Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Ранние изменения мочевой системы при сахарном диабете I типа у детей, методы их коррекции

На правах рукописи

0031В5В1В

Бобров Михаил Анатольевич

РАННИЕ ИЗМЕНЕНИЯ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 1 ТИПА У ДЕТЕЙ, МЕТОДЫ ИХ КОРРЕКЦИИ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Воронеж-2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия имени H.H. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ» (ГОУ ВПО «ВГМА им Н Н. Бурденко Росздрава»)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Настаушева Татьяна Леонидовна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Неретина Алла Федоровна доктор медицинских наук, профессор Ледяев Михаил Яковлевич

Ведущая организация:

ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава», г.Москва.

Защита диссертации состоится « »_2008 г. в__часов на

заседании диссертационного совета Д 208.009.02 при ГОУ ВПО «ВГМА им НН Бурденко Росздрава» по адресу: 394000, Россия, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава»

Автореферат разослан « »_2008 года

Ученый секретарь

диссертационного совета

Будневский A.B.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

В настоящее время одной из наиболее актуальных проблем как взрослой, так и детской эндокринной патологии является сахарный диабет (СД), с учетом быстрого роста заболеваемости и развития осложнений, приводящих к инвалидизации и укорачивающих жизнь пациентов (Касаткина Э П, 1999, Балаболкин М И, 2003). По данным ВОЗ, число заболевших диабетом в мире удваивается каждые 10-15 лет, а продолжительность жизни больных остается ниже, чем в общей популяции (Лебедев Н Б. с соавт, 1993, Балаболкин М.И., 1994).

Тяжелые специфические осложнения, приводящие к снижению трудоспособности, ухудшающие прогноз жизни больного, сделали СД 1 типа важнейшей медико-социальной и экономической проблемой современного общества (Дедов И И с соавт, 2003, Уильямз Г. с соавт., 2003)

Для пациентов, заболевших диабетом в детском возрасте эта проблема наиболее актуальна, так как у детей СД 1 типа протекает лабильно, с частыми декомпенсациями, что может способствовать более раннему развитию осложнений, таких как микроангиопатии (Дедов ИИ с соавт., 2003, Ыш&ег§ Б ег а1,1998).

Особый интерес среди грозных осложнений СД 1 типа представляет поражение почек, а именно диабетическая нефропатия (ДН), так как является одной из основных причин летальности среди этого контингента больных (Дедов И.И. с соавт., 2000, Кураева Т.Л. с соавт., 2003). Диабетическая нефропатия развивается в основном через 5-10 лет от начала болезни, значительно ухудшает качество жизни больного, способствует его инвалидизации и достаточно быстро приводит к хронической почечной недостаточности (ХПН). По данным Касаткиной Э.П (1999), Лисса В Л с соавт (2003) каждый четвертый-пятый больной СД 1 типа умирает от ХПН Лечение терминальной почечной недостаточности экстракорпоральными методами (диализ, трансплантация почки) ежегодно требует колоссальных капиталовложений, доходящих до нескольких миллиардов долларов, что ставит проблему патологии почек при диабете в ранг важнейших социально-экономических проблем (Дедов И.И., 2000, Балаболкин М.И., 2003)

Лейтмотивом современных подходов в борьбе с осложнениями СД является превентивная тактика, т.е. стремление специалистов любыми средствами предупредить или остановить на ранних стадиях уже начавшийся патологический процесс (Касаткина Э П., 2003). В соответствии с вышеизложенным, чрезвычайную актуальность приобретают вопросы ранней диагностики ДН у детей. При выявлении маркеров начального поражения почек своевременное подключение корригирующей терапии способствует отдалению сроков клинического проявления данного осложнения или даже предупреждает его развитие, что продлевает период трудоспособности больных в более зрелом возрасте и, главное, улучшает прогноз заболевания (Биэтаг Я. е! а1., 1994, Шестакова М В с соавт, 1995)

Таким образом, определение ранних (доклинических) маркеров поражения почек у детей с СД 1 типа и своевременное подключение корригирующей терапии приобретает большую медицинскую, социальную и экономическую значимость (Дедов ИИ с соавт., 2000, Шестакова МБ., 2003)

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: выявить ранние признаки поражения почек при СД 1 типа у детей и оценить эффективность ренопротективной терапии

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1 Изучить частоту, количественный и качественный состав протеинурии в динамике СД 1 типа у детей

2 Установить функциональные характеристики почек при СД 1 типа у детей

3. Выявить прогностические факторы развития и прогрессирования ДН у детей с учетом анализа анамнеза, клинических и лабораторных характеристик.

4 Оценить ренопротективную эффективность ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (и-АПФ) у детей с ДН при СД 1 типа.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Проведено комплексное исследование мочевой системы в динамике СД 1 типа у детей.

Новыми явились данные по различным типам уропротеинограммы (УПГ) и их изменениям с учетом сроков заболевания

Установлены сроки появления микроальбуминурии (МАУ), протеинурии и ее «патологических» типов у детей с СД 1 типа, установлены изменения не только со стороны гломерулярной, но и в первую очередь, тубулярной системы почек.

Определены сроки изменения функциональных характеристик почек -функции фильтрации, функционального почечного резерва (ФПР), функции концентрирования и почечной гемодинамики с учетом длительности заболевания

При проведении корреляционного анализа установлены четкие связи между показателями мочевой системы, которые увеличивались при большем сроке болезни - с 5 (при стаже диабета 3,96±0,23 лет) до 11 - при длительности заболевания более 6 лет.

Выявлены неблагоприятные прогностические факторы развития и прогрессирования ДН- старший возрастной контингент детей, мужской пол, увеличение индекса массы тела (ИМТ), повышение систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД), повышение холестерина, повышение /3 - липопротеидов ф - ЛП), снижение удельного веса мочи и снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ)

Установлено благоприятное влияние и-АПФ не только на количественный, но и качественный состав протеинурии при СД 1 типа у детей.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ;

1 При СД 1 типа у детей изменения мочевой системы возможны со 2-го года заболевания, заключающиеся в появлении транзиторной протеинурии и «патологических» типов УПГ

2 Нарастание протеинурии, альбуминурии и снижение функционального состояния почек отмечается при стаже СД более 5 лет

3 Старший возраст больных, мужской пол, увеличение ИМТ, повышение холестерина и ß - ЛП, повышение АД, снижение удельного веса мочи и функции фильтрации - являются прогностически неблагоприятными для развития и прогрессирования ДН.

4 Ренопротективная эффективность и-АПФ у детей с ДН при СД 1 типа характеризуется: уменьшением протеинурии, МАУ, нормализацией качественного состава белка мочи, уменьшением гиперфильтрации.

ДОСТОВЕРНОСТЬ И ОБОСНОВАННОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ обеспечены представительностью выборки, обширностью первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью исследовательских процедур, применением современных методов статистической обработки информации.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Ранние изменения мочевой системы при СД 1 типа у детей характеризуется увеличением СКФ, транзиторной протеинурией с появлением «патологических» типов УПГ

Факторами риска развития и прогрессирования ДН являются1 старший возрастной контингент детей, мужской пол, увеличение ИМТ, повышение САД, повышение ДАД, повышение холестерина, повышение ß - ЛП Прогрессирование ДН сопровождается снижением удельного веса мочи и СТСФ

Применение и-АПФ у детей с СД 1 типа при появлении протеинурии или МАУ и/или «патологических» типов УПГ позволяет нормализовать эти показатели.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Результаты работы внедрены и используются в лечебной деятельности эндокринологического и нефрологического отделений ГУЗ «ВОДКБ №1». Материалы исследования используются в учебно-педагогическом процессе на кафедре госпитальной педиатрии ВГМА им. H.H. Бурденко.

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам выполненных исследований опубликовано 6 работ, в том числе 1 - в издании, рекомендованном ВАК РФ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации обсуждены на III Конгрессе педиатров-нефрологов России (г. Санкт-Петербург, 2003 г.), на научно-практической конференции, посвященной 85-летию Воронежской государственной медицинской академии имени Н.Н. Бурденко (г. Воронеж, 2003 год), на V Российском Конгрессе по детской нефрологии (г Воронеж, 2006 г )

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4-х глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Иллюстративный материал представлен 44 таблицами, 5-ю рисунками и 1-й схемой Указатель литературы включает 199 источников, из которых 100 отечественных и 99 зарубежных

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Исследование проводилось в течение 2003 - 2006 гг на базе кафедры госпитальной педиатрии ГОУ ВПО «ВГМА им. Н Н Бурденко Росздрава» (ректор - д.м.н., профессор И.Э. Есауленко, зав кафедрой госпитальной педиатрии - д.м.н., профессор Т Л Настаушева) и эндокринологического отделения ГУЗ «ВОДКБ №1» (главный врач - д м.н А П. Швырев).

В ходе исследования под наблюдением находилось 186 детей, страдающих СД 1 типа. Дети наблюдались проспективно в течение 4-х лет, а также ретроспективно до 2003 года На всех пациентов были заполнены карты, в которых фиксировались анамнестические, клинико-лабораторные показатели и их динамика, а также характер проводимой терапии и ее продолжительность.

Всем больным с СД 1 типа наряду с клиническим осмотром проведено обследование мочевой системы, общий анализ мочи, экскреция форменных элементов в 1 мл мочи (по Нечипоренко), исслелование концентрации белка в моче и суточная протеинурия, качественная оценка протеинурии - метод уропротеинограммы и анализ суточной мочи на МАУ, трехкратные посевы мочи Функцию концентрирования оценивали по пробе Зимницкого, клубочковую фильтрацию - по величине клиренса эндогенного креатинина с перерасчетом на стандартную поверхность тела (1,73 м2) - проба КОК, также исследовался ФПР Кроме того, всем пациентам определение СКФ проводилось расчетными методами по формулам G.J. Schwartz и Cockcroft-Gault Всем детям проводилось ультразвуковое сканирование почек, у 15 детей проведено допплерографическое исследование сосудов почек. Неоднократно исследовались клинические и биохимические анализы крови, показатели кислотно-основного состояния

Статистическая обработка результатов исследований проводилась на ПЭВМ Pentium (R) 4 - 3,00 GHz, с использованием пакетов

программ Microsoft Office - "Excel 2003" и Stat Soft Statistica for Windows ver. 6 0 компании SPSS Inc., с использованием параметрических и непараметрических критериев Для сбора первичных данных был создан первичный модуль в среде программы Stat Soft Statistica.

Использовались параметры описательной статистики1 математическое ожидание, стандартная ошибка, эксцесс, асимметрия, минимальное значение ряда данных, максимальное значение ряда данных Для оценки вариационных рядов количественных показателей рассчитывалось среднее арифметическое наблюдаемой переменной (М), стандартная ошибка среднего арифметического (m), среднее квадратическое отклонение (¿¡) В таблицах и рисунках значения по группам представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего (M ± ш)

Парный двухвыборочный t-тест Стьюдента использовался для проверки гипотезы о различии средних для двух выборок данных Для анализа качественных признаков использовался двусторонний точный критерий Фишера.

Для всех видов анализа проводилась оценка репрезентативности полученных результатов При проверке статистических гипотез значимыми считались значения р от <0,05

Связи между показателями выявлялись корреляционным анализом по методу Пирсона и Спирмэна, а также различными регрессионными моделями Для определения прогностических критериев развития и прогрессирования ДН у детей с СД 1 типа, нами проводился анализ 24 показателей анамнеза жизни, заболевания и течения диабета с применением методов ANOVA (однофакторный параметрический дисперсионный анализ) и MANOVA (многофакторный параметрический дисперсионный анализ). Нами высчитывался процент статистической значимости по группам, стандартная ошибка вычислений, Durbin-Watson-тест После указанных манипуляций определялась статистическая значимость влияния каждого признака в отдельности на показатели, имеющие значение для развития ДН - протеинурию, САД, ДАД и креатинин

Г*»»ЛПТТ ni"! nrtrtr папттптт rrrt Ä ГГТЛ ТТЛ»»1»Я 11 ллт/\па«чттт Т1 ж лтттхтп туллт пттиппма

ivpvixri Jtt 0WO livpriv/j, llUVJXlU^Vli'lA ^WWX VUW£/1J.JU11V1 V'lXllUVAVVW

признака, если значение p-value в его случае было ниже 0,05, соответственно доверительный интервал (ДИ) - 95% и более

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По полу дети делились следующим образом: 93 мальчика и 93 девочки. Возраст детей колебался от 4,08 до 18,0 лет, в среднем он составил 13,81±2,85 лет Стаж СД 1 типа от впервые выявленного до 16 лет, средняя продолжительность болезни - 4,94±3,27 лет.

У 71 пациента был семейный тип диабета (38,17 %), у 115 -спорадический (61,83 %) У 22 детей (11,83 %) заболевание протекало лабильно, с декомпенсациями более 2-х раз в году, у остальных — относительно стабильно - с декомпенсациями 2 и менее раз в году В

анамнезе у 19 больных (10,21 %) были комы, в 16 случаях кетоацидотическая и в 3-х - гипогликемическая У 8 пациентов кетоацидотическая кома зарегистрирована в дебюте СД; в остальных случаях - при стаже диабета от 1 до 9 лет, у 3-х пациентов из этой группы она отмечалась дважды.

При поступлении в стационар все дети находились в стадии декомпенсации углеводного обмена, в 19,36 % случаев у пациентов отмечался кетоз. Уровень гликозилированного гемоглобина (НЬА1с) при поступлении в стационар в среднем составил - 12,16±3,57 % На момент проведения специальных методов исследования ни у кого из обследованных пациентов кетоза не было

Уровень среднесуточной гликемии по данным суточного гликемического профиля составлял от 2,5 до 28,1 ммоль/л, среднее значение 13,29±4,8 ммоль/л

Все больные получали генно-инженерные человеческие инсулины в базис - болюсном режиме Потребность в инсулине определялась из расчета суточной дозы инсулина на килограмм массы тела, при выписке больного из стационара, в стадии относительной или полной клинико-лабораторной компенсации Суточная доза инсулина у обследованных детей составила от 6,2 до 82 ЕД/сут (в среднем 43,97±15,23 ЕД/сут), а потребность 0,27 - 1,67 ЕД/кг в сутки (в среднем 0,93±0,21 ЕД/кг в сутки).

Кроме инсулинотерапии дети получали следующие группы препаратов ноотропы (пирацетам, фезам, пантогам); средства, улучшающие мозговое кровообращение (винпоцетин, циннаризин), поливитамины; витамины группы В; гиполипидемические и липотропные средства (холестирамин, липоевая кислота), ферменты; антибактериальные препараты. С ренопротективной целью 49 пациентов получали и-АПФ - эналаприл, моноприл, рамиприл - в дозе от 2,5 до 10 мг/сут в 1-2 приема, длительность применения от 3-х месяцев до 1,5 лет, динамика клинико-лабораторных показателей в течение 3-х месяцев - 1 года прослежена у 37 пациентов

С учетом длительности СД при анализе проведенных исследований, нами были выделены следующие группы больных (табл. 1):

Таблица 1.

Группы больных с учетом длительности СД 1 типа_

№ группы Стаж заболевания Количество пациентов

1 Впервые выявленный СД (1-й год болезни) 34

2 2 - 3-й год 76

3 4 - 5-й год 72

4 6- 10-й год 76

5 более 10 лет 19

Для количественного анализа протеинурии проводилось исследование мочи, с определением суточного содержания белка и также определялась МАУ.

Протеинурия выявлена у 62-х из 186-и обследованных детей, т.е в 19,25 %. Согласно стажу СД, количество детей с протеинурией распределялось следующим образом: при длительности заболевания до 1 года (1 группа больных), протеинурия не отмечена ни у одного пациента; на 2-3-м годах заболевания (2 группа) количество пациентов с присутствием белка в моче транзиторного характера составляло 12,8 %, на 4-5-м годах болезни число детей с протеинурией оставалось на уровне 10 %, от 5 лет до 10 лет болезни протеинурия наблюдалась уже у 29,2 % больных и при стаже диабета свыше 10 лет более половины детей имели протеинурию (57,7 %). Среднее значение суточной протеинурии также увеличивалось с продолжительностью заболевания с 99,29±42,96 мг/сут на 2-3-м году до 165,15±95,39 мг/сут при стаже более 10 лет (табл 2)

Таблица 2.

Динамика протеинурии при СД 1 типа у детей с учетом длительности

заболевания

Параметры Группы больных

1 п=34 2 п=86 3 п=80 4 п=96 5 п=26

Число и % детей с протеинурией 0/0 11/12,8 8/10 28/29,2 15/57,7

Р 1-2<0,01, 1-3<0,05; 1-4<0,001; 1-5<0,001,2-4<0,05; 2-5<0,01; 3-4<0,05; 3-50,01.

Среднее значение протеинурии, мг/сут 0 99,29±42,96 73,29±21,46 155,15±97,54 165,15±95,39

р 1-20,001; 1-30,001; 1-40,001, 1-50,001,2-30,05; 2-40,01; 2-50,05, 3-40,01; 3-50,01

1 хримсчанйс.

- в данной таблице и последующих п - количество исследований;

- здесь и в последующих таблицах приведены лишь достоверные различия между показателями.

Как указано в таблице 2, увеличение детей с протеинурией транзиторного характера на 12,8 % отмечалось с 1-го по 3-й год болезни, на 16,4 % с 5-го по 10-й годы и на 28,5 % после 10-го года стажа СД 1 типа Достоверно чаще, по сравнению с 1-м годом заболевания, протеинурия выявлена у детей в последующие годы наблюдения Также достоверно чаще оказались различия в частоте протеинурии у детей с большим стажем СД (>10 лет), по сравнению с меньшими значениями (со 2-го по 10-й годы). Суточные цифры белка мочи были небольшими, максимальные значения составляли до 330 мг/сут, в среднем эти цифры при стаже диабета более 10 лет были до 260 мг/сут, т е. можно сказать, что протеинурия при развитии ДН

у детей сохранялась минимальной, до 1 грамма за сутки. Отмечена статистически достоверная разница в количестве белка мочи у пациентов с большим стажем диабета (>10 лет), по сравнению с меньшей продолжительностью болезни. Также отмечена достоверная разница в цифрах протеинурии во 2-ой, 3-й и 4-й исследуемых группах пациентов (табл. 2).

МАУ исследована у 65 наблюдаемых нами пациентов. Данные о частоте присутствия МАУ, ее количестве при различном стаже СД 1 типа у детей представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Динамика МАУ при СД 1 типа у детей с учетом длительности

заболевания

Параметры Группы больных

1 п=0 2 п=11 3 п=22 4 п=27 5 п=5

Кол-во детей сМАУ/% - 0/0 6/27,3 9 / 33,3 5/100

Р 2-3 <0,05; 2-4 <0,01, 2-5<0,001, 3-5 <0,001,4-5 <0,001.

Среднее значение МАУ, мг/л - 0 51±34,26 114,78±75,61 128±78,49

Р 2-3<0,001; 2-4<0,001; 2-5<0,001; 3-4<0,05; 3-50,001

В первый год СД 1 типа исследование на МАУ не проводилось До 3-го года заболевания она не выявлялась; МАУ присутствовала приблизительно у четверти детей со стажем СД 3-5 лет, с увеличением до 1Л больных при стаже 5-10 лет и определена у всех обследованных при стаже болезни более 10 лет. Установлены достоверные различия в частоте выявления МАУ между группами больных с различным стажем диабета (табл. 3). Среднее значение МАУ было лишь немного выше цифр здоровых детей (у здоровых значение альбуминов до 30 мг/л) в 3-й группе больных (стаж 3-5 лет), увеличиваясь более чем в 2 раза и 3 раза при продолжительности болезни >5 и >10 лет соответственно (4-я и 5-я группы) То есть, так же как и протеинурия, присутствие МАУ значимо увеличивалось каждые 3-5 лет

При сравнении суточной протеинурии и МАУ оказалось, что они различались в 3, 4 и 5-й группах на 22 мг, 41 мг и 37 мг соответственно, т.е. незначительно. Во 2-й группе больных (стаж СД 2-3-й годы) протеинурия (99,29±42,96 мг/сут), видимо, представлена в основном не альбуминовыми фракциями, а микроглобулинами («тубулярные» фракции), так как МАУ в этой группе не определялась ни у одного пациента (табл 3).

Нами изучена УПГ в динамике у 186 детей, всего проведено 322 исследования При распределении полученных результатов по анализируемым группам получены следующие данные, представленные в

таблице 4 В 1-й год болезни почти у половины пациентов определялся физиологический тип У111, т.е. выявлялись только альбуминовые фракции в количестве до 30 мг/л.

Таблица 4.

Типы УПГ у детей с СД1 типа в динамике _

№ группы тип УПГ 11руппа (1-й год СД) п/% 2 группа (2-3-й год СД) п/% 3 группа (4-5-й год СД) п/% 4 группа (6-10-й год СД) п/% 5 группа (более 10 летСД) п/%

Н 15/44,12 44/51,16 31/38,75 25/26,04 3/11,54

Г 4/11,76 11/12,79 19/23,75 26/27,08 7/26,92

Т 4/11,76 9/10,47 3/3,75 4/4,17 0/0

С 11/32,35 22 / 25,58 27/33,75 41 / 42,71 16/61,54

Р н-г-<0,01 н-т-<0,01 н-г-<0,001 н-т-<0,001 н-с-<0,01 н-г-<0,05 н-т-<0,001 г-т-<0,05 г-с-<0,001 н-т-<0,001 н-с-<0,05 г-т-<0,01 т-с-<0,001 н-с-<0,001 г-т-<0,01 т-с-<0,001

Примечание:

- в данной таблице Н - нормальный тип УПГ, Г - гломерулярный тип, Т -тубулярный тип, С - смешанный тип.

Гломерулярный и тубулярный типы наблюдались поровну и присутствовали только у единичных больных, достоверно реже, чем физиологический тип (р<0,01) Смешанный тип УПГ определен у трети детей Всего «патологических» типов УПГ выявлено у 55,88 % обследованных в первый год болезни (табл. 4) Во 2-й группе больных ситуация была следующей: также максимально часто определен нормальный тип белка мочи; достоверно реже гломерулярный и тубулярный типы. Смешанный тип определялся достоверно реже, чем физиологический и отмечен у четверти детей Всего в данной группе выявлено 48,84 %

ппттплтт/глп л //плтлтгАгтталшп тл тттв\т \/1 11 ' 1Т<1 глтюу Р ТТ 1 типа

ницсмшии V \\imiv4iviH ^чмхтх!^/ хшимчи * л.лл. хм» ■ ^ л»* Ш^ИА Л

более чем у трети больных определялся физиологический тип УПГ, достоверно реже гломерулярный и тубулярный типы Гломерулярный тип отмечен приблизительно у четверти детей из данной группы, он достоверно чаще встречался, чем тубулярный тип. Смешанный тип УПГ определен у трети детей Данный тип изменений отмечался достоверно чаще, чем тубулярный. На 4-5-м году СД выявлено 61,25 % детей с «патологическими» типами УПГ. В 4-й группе больных (стаж СД 1 типа - 6-10-й год) максимально определялся смешанный тип УПГ, достоверно чаще физиологического и тубулярного типов. Гломерулярный тип, также как и нормальный, наблюдался примерно у четверти пациентов. Тубулярный тип отмечался только у единичных больных и достоверно реже, чем физиологический и гломерулярный. Всего «патологических» типов УПГ выявлено у 73,96 % детей. В 5-й труппе больных более чем у половины

пациентов определялся смешанный тип УПГ. Гломерулярный тип наблюдался примерно у четверти пациентов. Тубулярный тип не зарегистрирован ни у одного пациента из данной группы. Таким образом, «патологических» типов УПГ выявлено у 88,46 % детей со стажем диабета более 10 лет (табл. 4).

Нами также проведен анализ каждого типа УПГ в исследуемых группах с учетом стажа СД 1 типа и отмечены следующие вариации, представленные на рисунках 1,2, 3,4.

При изучении нормального типа УПГ (рис.1) выявлен тренд (линия, отражающая динамику показателя во временном аспекте) в сторону уменьшения его частоты при большей длительности диабета. Максимальное количество детей с нормальной УПГ отмечалось в первых 2-х группах (стаж заболевания от впервые выявленного до 3-х лет) - максимально во 2-й группе (51,16 %). А затем этот тип снижался, обратнопропорционально стажу заболевания, с минимальными значениями при длительности СД 1 типа более 10 лет - 11,54 %. При анализе достоверности она отмечена в следующих группах: 1-5 группы - р<0,01; 2-4 группы - р<0,01; 2-5 группы -р<0,001; 3-5 группы -р<0,01.

3 100,00%

| 90,00%

а; 80,00%

,з 70,00%

1 60,00%

2. 50,00%

® 40,00%

8 30,00%

| 20,00%

о 10,00%

^ 0,00%

Рис. 1. Динамика нормального типа УПГ с учетом длительности СД.

Напротив, при анализе гломерулярного типа УПГ (рис. 2) нами получено увеличение частоты встречаемости данного типа белка мочи. Гломерулярный тип УПГ показал, что его частота в первые 3 года незначительна (от 11,76 % до 12,79 %), увеличение наблюдалось с 4-го года заболевания, с максимальными значениями при стаже СД 1 типа от 5 лет и более (27,08 %). Статистическая достоверность отмечена между показателями в следующих группах: 1-4 группы - р<0,05; 2-4 группы -р<0,05.

исследуемые группы

I

а

«г

>э

0

1

"О а>

5

и Э

Е о

100,00% 90,00% 80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа 5 группа исследуемые группы

Рис. 2. Динамика гломерулярного типа УПГ с учетом длительности СД.

Рисунок 3 отражает тубулярный тип УПГ, который встречался в минимальном проценте во всех анализируемых группах, но с большими значениями в первые 3 года болезни (максимально в 1-й группе - 11,76 %). С 4-го года болезни данный тип изменений практически не встречался, и отсутствовал при стаже СД 1 типа более 10 лет. Достоверные различия выявлены в следующих группах: 1-5 группы - р<0,05; 2-5 группах - р<0,01; 4-5 группах - р<0,05.

100,00% у

■и Е 90,00% --

1 80,00% - -

« >э 70,00% ■■

о £ 60,00% --

"О ш с 50,00% --

40,00% --

и о 30,00% +

р 20,00% --

о №4 10,00% --

0,00% +

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа 5 группа исследуемые группы

Рис. 3. Динамика тубулярного типа УПГ с учетом длительности СД.

На рисунке 4 представлен смешанный тип УПГ с учетом продолжительности заболевания. Его частота прямопропорциональна стажу СД 1 типа (что отображается линией тренда) и достигала наибольших значений при длительности диабета более 10 лет (61,54 %). При анализе

достоверности она определена в следующих группах: 1-5 группы - р<0,05; 24 группах -- р<0,05; 2-5 группах - р<0,01; 3-5 группах - р<0,05.

_ 100,00% | 90,00% 80,00% 70,00% | 60,00% §, 50,00% | 40,00% 8 30,00% | 20,00% о 10,00% 0,00%

Рис. 4. Динамика смешанного типа УПГ с учетом длительности СД.

Таким образом, при анализе качественного состава белка мочи установлено, что в первые 3 года болезни тип УПГ не отличался от здоровых у максимального числа детей. При продолжительности болезни более 3-х лет увеличивался смешанный, и гломерулярный тип белка мочи, особенно, с максимальными значениями смешанного типа при стаже СД 1 типа более 10 лет. Интересным является факт наличия тубулярного характера белка мочи в первые годы заболевания.

Функция фильтрации (по пробе КОК) оценена согласно стажу заболевания, то есть, в тех же исследуемых группах, что и при проведении анализа количественного и качественного состава белка мочи (табл. 5).

Таблица 5.

я а 1 1 я 1 .....- .. -~------ ~ -------------—. ,----..-----

Я1|-»У» А 1И1|д у ДЫЫ1 Ь. 1 ШТ1 ^шшюпцчн ^ДШМУРЙПЯИ

Параметр Группы больных

1 2 3 4 5

Среднее 164,81± 145,71± 158,16± 139,27± 114,25±

значение СКФ, 46,18 47,9 9,01 54,48 33,38

мл/мин/1,73 м2

Как указано в таблице 5, максимальные значения СКФ по пробе КОК определялись в 1-й группе исследуемых детей (1-й год болезни) - 164,81± 46,18 мл/мин/1,73 м2. Со 2-го по 3-й годы болезни (2-я группа) наблюдалось некоторое ее снижение, с последующим увеличением в 3-й группе больных. После 5-го года СД 1 типа вновь отмечалось снижение показателей фильтрационной функции почек, с минимальными значениями СКФ при

исследуемая группа

стаже диабета более 10 лет (5 группа) - 114,25±33,38 мл/мин/1,73 м2, хотя в среднем результаты соответствовали норме

Исследование ФПР проводилось у 15 пациентов с СД 1 типа, из них 5 девочек (33,33 %) и 10 мальчиков (66,67 %). Средний возраст обследуемого контингента детей составил 14,24±3,96 лет, при стаже заболевания 6,88±3,8 лет Среднее значение СКФ по пробе КОК до проведения данного исследования в анализируемой группе составило - 155,2±10,1 мл/мин/1,73 м2. Кроме того, в данной группе детей учитывалась гликемия, так как доказанным является тот факт, что высокие цифры глюкозы способны вызывать повышение СКФ за счет осмотического диуреза Среднее значение глюкозы крови в анализируемой группе составило - 13,23±4,58 ммоль/л. Также учитывались показатели АД. САД и ДАД - их средние значения составили 114,67 ±7,19 и 71,0 ±8,28 мм рт. ст соответственно

При анализе ФПР получены следующие результаты: у 8 детей (53,33 %) зафиксировано снижение или отсутствие ФПР в ответ на белковую нагрузку, что свидетельствует о наличии внутриклубочковой гипертензии и косвенно отражает состояние гиперфильтрации в функционирующих нефронах.

Оценка функции концентрирования почек проводилось по пробе Зимницкого Более точная оценка данной функции возможна при проведении пробы с сухоедением Однако, у больных с СД 1 типа мы не могли проводить эту пробу, с учетом возможного развития обезвоживания и повышения глюкозы крови. Полученные данные также были распределены на 5 исследуемых групп (табл 6).

Таблица 6

Максимальный удельный вес мочи по пробе Зимницкого при СД 1 типа _у детей с учетом длительности заболевания______

Параметр Группы больных

1 2 3 4 5

Среднее значение удельного веса мочи 1 АО/Ц_ X \ZAT-J- 3,92 1ЛТ/1 0 1 л. X ^Т,^ 3,23 1Л11 ОСл. 3,66 1П1Л 0/1-1. 4,16 тис ¿си. XVI 5,01

Р 1-4<0,01; 1-5<0,001, 2-40,001, 2-50,001; 3-40,01; 3-50,001, 4-50,05

Суточный диурез, мл/сут 1369,4± 274,0 1387,1± 230,6 1406,0± 153,7 1393,8± 186,2 1410,7± 168,3

В таблице 6 представлено изменение удельного веса мочи с учетом длительности СД 1 типа. Как следует из данной таблицы, в первые 5 лет диабета (1-3-я группы) значения удельного веса мочи оставались приблизительно на одинаковом уровне. Его достоверное снижение наблюдалось с 6-го года заболевания, достигая минимальных значений при

стаже диабета более 10 лет - 1016,69±5,01 При этом цифры суточного диуреза достоверно не отличались при различном стаже СД.

Исследование почечного кровотока проведено у 15 пациентов. При анализе почечной гемодинамики по данным допплерографического исследования сосудов почек, получены следующие результаты, нормальные значения были зафиксированы только у 1-го пациента, в остальных 14-ти случаях (93,3 %) зарегистрировано усиление почечной гемодинамики при увеличении резистентности сосудистой стенки. В таблице 7 представлены количественные (линейные) уголнезависимые параметры, характеризующие почечный кровоток у детей с усилением почечной гемодинамики

Таблица 7.

Количественные параметры почечного кровотока у детей с усилением _почечной гемодинамики_

Параметр Среднее значение показателя

Пиковая систолическая скорость (м/сек) - почечная артерия - сегментарная артерия - дуговая артерия 1,25±0,13 0,71±0,09 0,46±0Д 1

Конечная диастолическая скорость, м/сек 0,152±0,014

Индекс резистентности 0,88±0,08

Пульсационный индекс 0,78±0,05

Систоло-диастолическое 3,93±0,24

соотношение

Корреляционный анализ методом Пирсона проведен с включением параметров состояния мочевой системы, а именно: удельный вес мочи, СКФ, протеинурия, УПГ, МАУ, креатинин крови и мочевина. В анализ также включены показатели, которые могут быть связаны с состоянием мочевой системы - пол, возраст пациентов, масса при рождении, вид вскармливания, стаж заболевания, кетоз, ИМТ, глюкоза крови, САД и ДАД. Общее количество параметров равнялось 17-и.

Обследуемый контингент детей с СД 1 типа был разделен на 3 группы (табл 8)

Таблица 8

Характеристика исследуемых групп детей с СД 1 типа при проведении

корреляционного анализа

Параметр 1 группа п=186 2 группа п=85 3 группа п=51 Р

Возраст, лет 13,18±0,22 14,18±0,24 14,82±0,28 1-2<0,05; 1-3<0,01

Стаж заболевания, лет 3,96±0,23 5,49±0,28 6,65±0,38 1-2<0,05, 1-3<0,001

В группе больных со стажем заболевания до 4-х лет выявлено 12 корреляционных связей - из них 5 значимых для показателей, отражающих состояние мочевой системы (табл 9)

Таблица 9

Корреляционная матрица для 1-й группы больных_

Возраст ИМТ САД ДАД

Стаж 0,34

ИМТ 0,57

Креатинин 0,32

САД 0,56 0,5

ДАД 0,52 0,38 0,69

Протеинурия 0,37 0,33 0,59 0,45

Примечание- в данной таблице и таблицах 10, 11 приведены только значимые коэффициенты корреляции

Обращает на себя внимание, что протеинурия в 1-й группе не связана с показателями функционального состояния почек (что вероятно может свидетельствовать об отсутствии органического поражения на территории нефрона), но отмечается связь с АД (как САД, так и ДАД) и ИМТ, вероятно, что протеинурия в этот период болезни имеет большую связь от данных показателей (табл 9).

При построении корреляционной матрицы для 2-й группы больных выявлено 11 связей. Для мочевой системы определено 6 достоверных корреляционных связей (табл 10)

Таблица 10.

Корреляционная матрица для 2-й группы больных _

Возраст ИМТ Мочевина САД ДАД КОК

ИМТ 0,53

ХТпавсгнипи П ЪА А 11 I

САД 0,44 0,43

ДАД 0,31 0,6

МАУ 0,31

Протеинурия . 0,61 . 0,3 0,49

Обращает на себя внимание появившаяся корреляционная связь протеинурии с функцией почек (в частности фильтрационной) и ДАД (в то время как в 1-й группе отмечалась связь протеинурии с САД) - вероятно, что в данный период заболевания выраженность протеинурии больше связана с ДАД. Также в данной группе отмечено появление корреляционной связи МАУ с возрастом (таблица 10).

При проведении корреляционного анализа для 3-й группы выявлено 17 связей, из них 11 отражают состояние мочевой системы (табл 11)

Таблица 11.

Корреляционная матрица для 3-й группы больных _

Возраст Кетоз Стаж ИМТ Мочевина Креатинин САД Уд. вес Проте-инурия

имт 0,43 -0,34

Глюкоза -0,33 • • • • •

Мочевина -0,40 0,3 -0,44 • •

Креатинин 0,43 • • • •

САД 0,48 . 0,41

ДАД 0,49 0,45 0,54

КОК -0,35

Проте-инурия • • • • -0,66 •

УПГ 0,5 0,42 . 0,38

В данной группе отмечено появление связей- протеинурии с удельным весом мочи (обратная корреляция), СКФ с функцией концентрирования (обратная корреляция); качественного состава белка мочи с длительностью заболевания, мочевиной и протеинурией (табл. 11).

Таким образом, по мере увеличения стажа СД 1 типа наблюдается большее количество корреляционных связей между показателями, отражающими состояние мочевой системы (с 5-ти в 1-й до 11 показателей в 3-й группе).

Нами проводилось определение СКФ не только по КОК, но и с помощью расчетных формул G J Schwartz и Cockcroft-Gault, между полученными значениями был проведен корреляционный анализ. Проведенный корреляционный анализ показал, что формулы G.J Schwartz и Cockcroft-Gault для расчета СКФ у детей при СД 1 типа не приемлемы, так как значимых коэффициентов корреляции не выявлено.

Для определения прогностических критериев развития и прогрессирования ДН у детей с СД 1 типа, нами проведен анализ 24 показателей, включающие анамнез жизни, заболевания и клинико-лабораторные параметры течения диабета, с применением методов ANOVA и MANOVA.

С учетом признаков ДН мы соответственно выделили протеинуршо, АД, креатинин крови - как зависимые величины Остальные показатели использовались в качестве независимых переменных, которые могли влиять на вышеуказанные признаки ДН.

Все значимые прогностические критерии развития и прогрессирования ДН, выявленные нами с помощью методов АЫОУА / МАИОУА за весь период наблюдения, представлены ниже в сводной таблице 12.

Таблица 12.

Прогностические критерии для поражения почек при СД1 типа у детей

Признак Прогноз для:

Старший возрастной контингент детей Т протеинурии, Т САД, Т ДАД, 1 креатинина крови

Мужской пол ! креатинина крови

Увеличение индекса массы тела 1САД, Т ДАД, t креатинина крови

Повышение ДАД Т протеинурии, Т САД

Повышение САД ТДАД

Повышение холестерина 1 САД, Т ДАД

Повышение § - липопротеидов tДAД

Снижение удельного веса мочи Т протеинурии, ТДАД

Снижение СКФ ! протеинурии

Из представленной таблицы, очевидно, что для развития ДН у детей при СД 1 типа важными являются следующие показатели: старший возрастной контингент, мужской пол, увеличение ИМТ, повышение АД, повышение холестерина, повышение 0 - ЛП, снижение удельного веса мочи и СКФ (табл 12).

Эффективность и-АПФ оценена в группе детей с протеинурией или МАУ и/или «патологическими» типами УПГ. Данный контингент больных был обследован до лечения и на фоне лечения и-АПФ через 3-12 месяцев Характеристика больных представлена в таблице 13 Течение диабета почти у половины пациентов было лабильным, у 5-ти из них в анамнезе отмечалась кетоацидотическая кома

Таблица 13

Хапактепистика больных пни печении и-АПФ

_■ ■ —-,-* --

Показатели До лечения и-АПФ На фоне лечения и-АПФ

п=37 п=37

Возраст, лет 14,52±2,09 15,18 ±1,93

Стаж диабета, лет 6,43±3,17 7,33 ±3,65

Лабильное течение, 17/45,95% 17 / 45,95 %

п/%

Кома, п/% 5 /13,5 % 5/13,5 %

Кетоз при поступлении в 13/35,14% 11/29,7%

стационар, п/%

Примечание1

- в данной таблице и последующих п - количество пациентов.

Средние показатели глюкозы крови, НЬА1с, холестерина, /3 - ЛП, мочевины и креатина крови, САД и ДАД не отличались у детей до лечения и-АПФ и на его фоне (табл 14)

Таблица 14

Динамика клинико-лабораторных показателей у больных при лечении

и-АПФ

Показатели До лечения и-АПФ п=37 На фоне лечения и-АПФ п=37

Глюкоза, ммоль/л 13,83±4,52 14,11±5,34

НЬА1с, % 11.84±3 02 12,84±3,49

Холестерин, ммоль/л 4,82±0,87 4,8±1,31

|8-ЛП,мг% 486±137,9 507,3±221,97

Мочевина, ммоль/л 5,43±1,01 5,6±1,12

Креатинин крови, мг% 0,92±0,15 0,9±0,12

САД макс , мм рт. ст. 115,6±8,6 117,55±7,76

ДАД макс, мм рт. ст. 70,3±9,4 73,87±9,28

СКФ (проба КОК), мл/мин/1,73 м2 162,1±11,3 136,48*27,42

Инсулин, ЕД/сут 45,68±13,48 51,25±12,03

Инсулин, ЕД/кг/сут 0,95±0,19 1,0±0,23

Обращает на себя внимание некоторое уменьшение СКФ на фоне лечения и-АПФ со 162,1±11,3 до 136,48±27,42 мл/мин/1,73 м2, что, по-видимому, было связано с уменьшением гиперфильтрации (табл. 14).

Анализ протеинурии показал уменьшение ее частоты с 62,2 % до 43,24% Снизилась суточная протеинурия - со 126,39 ±86,1 до 95,58±28,28 мг (табл. 15). Изменилась и качественная характеристика белка мочи. До лечения ни у одного больного не было нормального типа УПГ Максимально часто встречался смешанный тип УПГ, достоверно чаще других типов У четверти пациентов определялся гломерулярный тип УПГ, тубулярный - у десятой части детей. На фоне терапии и-АПФ уже 25 % детей имели физиологический тип УПГ, соответствующий здоровым детям, что статистически достоверно по сравнению с группой детей до лечения и-АПФ (р<0,001). Уменьшился в 2 раза тубулярный тип, почти на 25 % смешанный тип. Гломерулярный тип сохранялся почти в прежнем количестве. МАУ уменьшилась со 136 до 22 мг/л, т.е. до нормальных цифр (табл. 15).

Таким образом, лечение и-АПФ способствовало не только снижению уровня протеинурии и альбуминурии, но и достоверному изменению характера УПГ. Она нормализовалась у 25 % детей, снизился примерно на 25 % наиболее неблагоприятный - смешанный тип При этом не отмечено влияния и-АПФ в используемой дозировке на цифры АД

Таблица 15.

Динамика количественного и качественного состава белка мочи с _учетом лечения и-АПФ_

Показатели До лечения и-АПФ п=37 На фоне лечения и-АПФ п=37

Протеинурия, п/% 23 / 62,2 16/43,24

Среднее значение протеинурии, мг/сут 126,39 ±86,1 95,58 ±28,28

VIИ, количество исследований 37 60

Тип УПГ, п / %• 1. нормальный 2 гломерулярный 3. тубулярный 4 смешанный Р 0/0 9/24,32 4/10,81 24 /64,87 1-4<0,001; 2-40,05, 3-40,001; 1-20,01; 1-30,05 15/25 18 /30 3/5 24/40 1-30,05,2-30,05; 3-40,01

МАУ,п/% 4/10,8 11/29,7

Среднее значение МАУ, мг/л 136,5 ±81,3 22,82 ±17,0

Для сравнительной оценки эффективности терапии и-АПФ, нами была выделена группа больных по принципу «копия - пара», в которой учитывались те же самые клинико-лабораторные показатели в динамике без вышеуказанной терапии Группа сравнения включала 33 пациента с СД 1 типа (19 мальчиков - 57,6 % и 14 девочек - 42,4 %). Возраст, стаж диабета и результаты первого исследования качественного состава белка мочи в данной группе были приблизительно аналогичными группе больных, получавших и-АПФ. Характеристика группы сравнения представлена в таблице 16, 2-е исследование проводилось также через 3-12 месяцев, в среднем через 8 месяцев. Лабильное течение было отмечено у 2-х пациентов (6,06 %), у 4-х

пятлй / 1 "> 1 Л 0/_ Л лтттптлпл --------. ~л ...... , ..Л..Т1 Т. 1 V т.. rv.fl ..

7 и/ о ипшипх^^ иниь-иышил Аишл! а ¿,-Л

кетоацидотическая и в 2-х случаях - гипогликемическая (табл. 16).

Таблица 16

Характеристика группы сравнения с учетом длительности СД

Показатели 1-е исследование п=33 2-е исследование п=33

Возраст, лет 13,64±2,03 14,71±2,98

Стаж диабета, лет 6,51±2,58 7,49±2,59

Лабильное течение, п/% 2 / 6,06 2 / 6,06

Кома, п/% 4/12,12 4/12,12

Кетоз при поступлении в стационар, п/% 9/27,27 8/24,24

Средние показатели глюкозы крови, НЬА1с, холестерина, /3 - ЛП, мочевины и креатинина крови, САД и ДАД не отличались у детей в группе сравнения при 1-ми 2-м исследованиях (табл 17).

Таблица 17

Динамика клинико-лабораторных показателей в группе сравнения с _учетом длительности СД _

Показатели 1-е исследование п=33 2-е исследование п=33

Глюкоза, ммоль/л 12Д±4,48 13,63±4,56

НЬА1с,% 14,88*1,6 13,25±3,39

Холестерин, ммоль/л 4,59±0,75 4,59±0,91

/3-ЛП, мг% 407,03±97Д8 444,55±114,76

Мочевина, ммоль/л 5,51±1,38 5,14±1,32

Креатинин крови, мг% 0,83±0,1 0,88±0,12

САД макс., мм рт ст. 112,88±8,2 114,0±6,81

ДАД макс, мм рт ст 68,33±7,14 68,5±7,27

СКФ (по пробе КОК), мл/мин/1,73 м2 123 48±33.82 133 46±44,76

Инсулин, ЕД/сут 36,46±16,15 43,08±15,01

Инсулин, ЕД/кг/сут 0,87±0,25 0,91±0,17

Таблица 17 показывает, что суточная доза инсулина и потребность в инсулине практически были одинаковыми Обращает на себя внимание некоторое увеличение СКФ по результатам 2-го исследования

Также в группе сравнения отдельно проведен анализ протеинурии. Как представлено в таблице 18, количество детей с протеинурией при 1-м и 2-м исследованиях было примерно одинаковым, но уровень белка мочи увеличился - с 51,61±15,13 мг/сут до 67,59±24,97 мг/сут соответственно. Качественный анализ белка мочи при 1-ом исследовании показал приблизительно тот же состав У111', что и у больных до назначения и-АПФ При проведении 2-го исследования в группе сравнения максимально частым сохранялся смешанный тип УПГ При сопоставлении результатов качественного состава белка мочи при 1-ми 2-м исследованиях в группе сравнения, обращает на себя внимание увеличение смешанного типа УПГ.

В 1-м исследование МАУ выявлялась только у одного пациента, и ее значение составило 32 мг/л. Во 2-м исследовании она была выявлена у 6 детей, и ее среднее значение составило 42,17±6,55 мг/л, т.е. отмечено увеличение частоты встречаемости МАУ (табл 18).

Таким образом, количественные и качественные показатели протеинурии на фоне терапии и-АПФ нормализовались у 20-25 % детей с СД 1 типа. В то время как в группе сравнения данные показатели сохранялись измененными

Таблица 18

Динамика количественного и качественного состава белка мочи в _группе сравнения с учетом длительности СД_

Показатели 1-е исследование п=33 2-е исследование п=33

Протеинурия, п / % 4/12,12 5/15,15

Среднее значение протеинурии, мг/сут 51,61±15,13 67,59±24,97

УПГ, количество исследований 33 40

Тип УПГ, п / %■ 1 нормальный 2 гломерулярный 3 тубулярный 4 смешанный Р 0/0 8/24,24 3 / 9,09 22/66,67 1-4<0,001; 2-4<0,05, 3-4<0,001, 1-2<0,01 1/2,5 8/20 1/2,5 30/75 1-4<0,001; 2-4<0,001, 3-4<0,001,1-20,05, 2-30,05

МАУ, п / % 1 / 3,03 6/18,18

Среднее значение МАУ, мг/л 32,0 42,17±6,55

Все вышеизложенное свидетельствует о положительном влиянии и-АПФ на суточную протеинурию, характер УПГ и показатели СКФ, что подтверждает их ренопротективный эффект при ДН у детей

ВЫВОДЫ

1 Последовательность изменений количественного и качественного состава белка мочи при СД 1 типа характеризуется следующим-появлением «патологических» типов УПГ на 1-м году заболевания, среди них нередким является тубулярный тип, транзиторной протеинурией на 2-м году болезни и на 4-м - МАУ Выявлено увеличение протеинурии и ее «патологических» типов при стаже болезни более 5 лет.

2. Функциональное состояние мочевой системы у детей с СД 1 типа в первые 5 лет характеризуется повышением СКФ. При стаже заболевания

^ ТГАТ РНПТРЩГР гЪгТ "ТГ-ТПЯТТЫ1Л ЛТТР И КПЫТТРМТПЯТШГШНПЙ

- ---. - »--- ——------— 'I----... . ^---—,----. -- ------»----1---1----------

способности почек, что свидетельствует о прогрессировании ДН.

3 Расчетные формулы ОТ.БсЬлуагЬг; и СосксгоИ-ваик не отражают истинное состояние функции фильтрации при СД 1 типа у детей

4. С увеличением стажа СД 1 типа у детей растет число связей между показателями, отражающими состояние мочевой системы, особенно в отношении качественного состава белка мочи

5 Прогностически неблагоприятными признаками для развития и прогрессировании ДН у детей являются, старший возраст больных, мужской пол, увеличение ИМТ, повышение холестерина и /3 - ЛП, повышение АД, снижение удельного веса мочи и функции фильтрации.

6 Ингибиторы АПФ, применяемые у детей с СД 1 типа, в дозе 2,5-10 мг/сут, при появлении МАУ или протеинурии и/или ее «патологических» типов, способствуют снижению протеинурии и нормализации ее состава,

уменьшению гиперфильтрации. Назначаемые с ренопротективной целью и-АПФ не оказывают влияние на цифры нормального АД

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для выявления раннего поражения мочевой системы при СД 1 типа у детей необходимы исследования. УПГ и протеинурии, начиная со 2-го года заболевания, МАУ с 4-го года болезни - ежегодно.

2 Функции почек подлежат тщательному контролю, начиная с 5-го года болезни. Не использовать расчетные формулы в ^Ытигайг и Сосксгой-Оаик для определения функции фильтрации

3. Для прогнозирования развития и прогрессирования ДН необходимо учитывать и четко фиксировать в истории болезни такие показатели анамнеза, клиники и лабораторных параметров как. возраст, пол, ИМТ, САД и ДАД, холестерин и /3 - ЛП, удельный вес мочи и СКФ.

4. При появлении протеинурии, МАУ, сохранении «патологических» типов УПГ (смешанного или гломерулярного) более года - рекомендуется лечение и-АПФ в дозе 2,5-10 мг/сут, на срок минимум 3 месяца

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Эффективность ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при нефропатиях у детей / Т.Л. Настаушева, В.П. Ситникова, Л.И Стахурлова, А С Настаушева, М А Бобров // Материалы 3 конгресса педиатров-нефрологов России. -СПб,2003 -С 137

2 Бобров МА Поражение почек у детей при сахарном диабете 1 типа / М А Бобров // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья - Воронеж, 2003.-С. 29-32.

3 Настаушева Т Л Динамика протеинурии при сахарном диабете 1 типа у детей / Т Л Настаушева, М.А Бобров, Н В. Габбасова // 5 Российский конгресс по детской нефрологии, сборник тезисов - Воронеж, 2006 - С 158-159

4. Влияние препаратов ингибиторов АПФ на качественно-количественный состав белка мочи при диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 1 типа / В.П. Ситникова, НВ Габбасова, АС Настаушева, МА Бобров // 5 Российский конгресс по детской нс^подогии сборник тезисов — Вопонеж 2006 — С. 220-223.

5 Настаушева ТЛ Оценка ренопротективной эффективности ингибиторов АПФ у детей с диабетической нефропатией при сахарном диабете 1 типа / Т.Л Настаушева, М.А Бобров, Т Г Стольникова // 6 Российский конгресс по детской нефрологии- сборник тезисов - М, 2007 - С 90

6 Анализ эффективности ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при сахарном диабете 1 типа у детей / Т Л Настаушева, В П Ситникова, Л И Стахурлова, МА. Бобров // Системный анализ и управление в биомедицинских системах - 2008 -Т 7,№1 -С 100-102

Подписано в печать 28 02.2008 Формат 60 х 84/16 . Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,4 Тираж 100 экз. Заказ № 412

Отпечатано в типографии Воронежский ЦНТИ - филиал ФГУ «Объединение «Росинформресурс» Минпромэнерго России

394730, г. Воронеж, пр. Революции, 30

Актуальность темы.

В настоящее время одной из наиболее актуальных проблем как взрослой, так и детской эндокринной патологии является сахарный диабет (СД), с учетом быстрого роста заболеваемости и развития осложнений, приводящих к инвалидизации или укорачивающих жизнь пациентов [7, 29, 35]. По данным ВОЗ, число заболевших диабетом в мире удваивается каждые 10-15 лет, а продолжительность жизни больных остается ниже, чем в общей популяции [6, 97].

Для пациентов, заболевших диабетом в детском возрасте эта проблема наиболее актуальна, так как у детей сахарный диабет 1 типа (СД 1 типа) протекает лабильно, с частыми декомпенсациями, что может способствовать более раннему развитию осложнений, таких как микроангиопатия [56, 72, 116].

Тяжелые специфические осложнения, приводящие к снижению трудоспособности, ухудшающие прогноз жизни больного, сделали СД 1 типа важнейшей медико-социальной и экономической проблемой современного общества [71, 83].

Особый интерес среди грозных осложнений СД 1 типа представляет поражение почек, а именно диабетическая нефропатия (ДН), так как является одной из основных причин летальности среди этого контингента больных [25, 98]. ДН развивается в основном через 5-10 лет от начала болезни, значительно ухудшает качество жизни больного, способствует его инвалидизации и достаточно быстро приводит к хронической почечной недостаточности (ХПН) - каждый четвертый-ггятый больной СД 1 типа умирает от ХПН [25, 35]. Лечение терминальной почечной недостаточности экстракорпоральными методами (диализ, трансплантация почки) ежегодно требует колоссальных капиталовложений, доходящих до нескольких миллиардов долларов, что ставит проблему патологии почек при диабете в ранг важнейших социально-экономических проблем [7, 23].

Лейтмотивом современных подходов в борьбе с осложнениями является превентивная тактика, т.е. стремление специалистов любыми средствами предупредить или остановить на ранних стадиях уже начавшийся патологический процесс [65]. В соответствии с вышеизложенным чрезвычайную актуальность приобретают вопросы ранней диагностики ДН у детей. При выявлении маркеров начального поражения почек своевременное подключение корригирующей терапии способствует отдалению сроков клинического проявления данного осложнения или даже предупреждает его развитие, что улучшает качество жизни детей с СД 1 типа, продлевает период трудоспособности больных в более зрелом возрасте и, главное, улучшает прогноз заболевания [93, 108, 116].

Таким образом, определение ранних (доклинических) маркеров поражения почек у детей с СД 1 типа и своевременное подключение корригирующей терапии приобретает большую медицинскую, социальную и экономическую значимость [23, 90]. Цель работы.

Целью данной работы явилось выявление ранних признаков поражения почек при СД 1 типа у детей и оценка эффективности ренопротективной терапии.

Для достижении намеченной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить частоту регистрации, количественный и качественный состав протеипурии в динамике СД 1 типа у детей.

2. Установить функциональные характеристики почек при СД 1 типа у детей.

3. Выявить прогностические факторы развития ДН у детей с учетом анализа анамнеза, клинических и лабораторных характеристик.

4. Оценить ренопротективную эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (и-АПФ) у детей с ДН при СД 1 типа.

Научная новизна работы.

Впервые проведен комплексный анализ состояния мочевой системы в динамике СД 1 типа у детей.

Новым являются данные по различным типам уропротеинограммы (УПГ) и ее изменению с учетом стажа заболевания.

Указаны сроки появления протеинурии, микроальбуминурии (МАУ) и ее «патологических» типов у детей с СД 1 типа, установлены изменения не только со стороны гломерулярной, но и тубулярной системы почек.

Определены сроки изменения функциональных характеристик почек — функции фильтрации, функционального почечного резерва (ФПР), функции концентрирования и почечной гемодинамики с учетом длительности заболевания.

При проведении корреляционного анализа установлены четкие связи с показателями мочевой системы, которые увеличивались при большем сроке болезни - с 5 (при стаже диабета 3,96±0,23 лет) до 11 - при длительности заболевания более 6 лет.

Научную новизну работе придают и выявленные неблагоприятные прогностические факторы развития и прогрессирования ДН: старший возрастной контингент детей, мужской пол, увеличение индекса массы тела (ИМТ), повышение систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД), повышение холестерина, повышение Р-липопротеидов (|3-ЛП), снижение удельного веса мочи и снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

Впервые установлено благоприятное влияние и-АПФ на количественный и качественный состав протеинурии при СД 1 типа у детей.

Практическое значение работы.

Для диагностики ранних, доклинических стадий ДН необходим комплексный анализ параметров, характеризующих состояние мочевой системы, таких как: СКФ, ФПР, удельный вес мочи, почечный кровоток, протеинурия, МАУ и УПГ.

Факторами риска развития ДН являются: старший возрастной контингент детей, мужской пол, увеличение ИМТ, повышение САД, повышение ДАД, повышение холестерина, повышение (3 - ЛП. О прогрессировании ДН можно думать при снижении удельного веса мочи и снижении СКФ.

Рекомендуется применение и-АПФ у детей с СД 1 типа при появлении протеинурии или МАУ и/или «патологических» типах УПГ. Публикация результатов исследования. По материалам выполненных исследований опубликовано 5 работ в центральной и местной печати, 1 работа принята для публикации в журнал, рекомендуемый ВАК. Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4-х глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Иллюстративный материал представлен 44 таблицами, 5-ю рисунками и 1-й схемой. Список литературы включает 199 источников, из которых 100 отечественных и 99 зарубежных.

ВЫВОДЫ

1. Последовательность изменений количественного и качественного состава белка мочи при СД 1 типа характеризуется следующим: появлением «патологических» типов УПГ на 1-м году заболевания, среди них нередок тубулярный тип; транзиторной протеинурии на 2-м году болезни и на 4-м - МАУ. Выявлено увеличение протеинурии и ее «патологических» типов при стаже болезни более 5 лет.

2. Функциональное состояние мочевой системы у детей с СД 1 типа в первые 5 лет характеризуется повышением скорости клубочковой фильтрации. При стаже заболевания более 5 лет отмечено снижение фильтрации, ФПР и концентрационной способности почек, что свидетельствует о прогрессировании ДН.

3. Расчетные формулы не отражают истинное состояние функции фильтрации при-СД 1 тцпа у детей.

4. С увеличением стажа СД 1 типа у детей растет число связей между показателями, отражающими состояние мочевой системы, особенно в отношении качественного состава белка мочи.

5. Прогностически неблагоприятными признаками для развития и прогрессирования ДН у детей являются: старший возраст больных, мужской пол, увеличение ИМТ, повышение холестерина и Р - ЛП, повышение АД, снижение удельного веса мочи и функции фильтрации.

6. Ингибиторы АПФ, применяемые у детей с СД 1 типа, в дозе 2,5-10 мг/сут, при появлении протеинурии или МАУ и/или ее «патологических» типов, способствуют снижению протеинурии и нормализации ее состава по фракциям, уменьшению гиперфильтрации. Назначаемые с ренопротективной целью и-АПФ не оказывают влияние на цифры нормального АД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления раннего поражения мочевой системы при СД 1 типа у детей необходимо использовать исследования: УПГ и протеинурии начиная со 2-го года заболевания, МАУ с 4-го года болезни — ежегодно.

2. Функции почек тщательно контролировать начиная с 5-го года болезни. Не использовать расчетные формулы для определения функции фильтрации.

3. Для прогнозирования развития и прогрессирования ДН необходимо учитывать и четко фиксировать в истории болезни такие показатели анамнеза, клиники и лабораторных параметров как: возраст, пол, ИМТ, САД и ДАД, холестерин и (3 - ЛП, удельный вес мочи и СКФ.

4. При появлении протеинурии, МАУ, сохранении «патологических» типов УПГ (смешанного или гломерулярного) более года -рекомендуется подключение и-АПФ в дозе 2,5-10 мг/сут, на срок минимум 3 месяца.