Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Радиочастотная термоаблация в комбинированном лечении злокачественных опухолей печени (показания, методология, результаты лечения)

Косырев Владислав Юрьевич

Радиочастотная термоаблация в комбинированном лечении злокачественных опухолей печени

(показания, методология, результаты лечения).

14.01.12 - онкология

14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 2 МАЙ 2011

Москва-2011

4846349

\

Диссертация выполнена в учреждении Российской академии медицинских наук Российском онкологическом научном центре им. H.H. Блохина РАМН (директор - академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов)

Научный консультант:

Доктор медицинских наук

САГАЙДАК Игорь Всеволодович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор НУДНОВ Николай Васильевич

Доктор медицинских наук, профессор ПЕТЕРСОН Сергей Борисович

Доктор медицинских наук, профессор ТАР АЗОВ Павел Гедельгараевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М.Сеченова

Защита диссертации состоится «_Щ_ » гАлП SL 2011 г. в | Q час. на заседании диссертационного совета Д 001.017.01 при Российском онкологическом научном центре им. H.H. Блохина РАМН (115478, г. Москва, Каширское шоссе, д.24)

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН

Автореферат разослан «S( »

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н. профессор

U^Q, 2011 г.

Ю.В. Шишкин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

Лечение больных со злокачественным опухолевым поражением печени остается до настоящего времени одной их наиболее сложных, спорных и окончательно нерешенных проблем клинической онкологии. Сегодня отмечается стойкая тенденция к увеличению уровня заболеваемости как первичным, так и метастатическим раком печени (Brown В. et al., 2006; Satake М. et al., 2008). Ежегодно в мире регистрируется около 700 000 вновь выявленных случаев первичного рака печени, заболеваемость которым в России составляет 6,6% и 4,1% на 100 000 населения среди мужчин и женщин, соответственно, и превышает 5% среди всех злокачественных опухолей (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009).

Метастатическое поражение печени встречается почти у каждого третьего онкологического больного, независимо от первичной локализации опухоли (Ferlay J. et al., 2005). Например, при раке толстой кишки, уже при первичном обращении метастазы в печени определяются более чем у 50% пациентов, и, именно этот факт оказывается причиной смерти подавляющего большинства (до 90%) больных колоректальным раком. Частота поражения печени при других первичных локализациях варьирует в широких пределах, но также остается высокой (Ferlay J. et al., 2005).

Прогноз у больных с нерезектабельными злокачественными опухолями печени крайне неблагоприятный и при симптоматическом лечении выживаемость составляет всего несколько месяцев (Sawaki М. et al, 2004; Singh А., Borden Е., 2005). Однако даже в операбельных случаях после радикальной резекции сохраняется высокий риск развития рецидивов, которые выявляются более чем у половины пациентов в течение 5 лет после операции (Nagasue N.

etal, 1993).

Вместе с тем, низкая операбельность, которая по сводным данным не превышает 15-20% (С1ау1еп Р. й а1., 2007; ИогШ^ег В., 2008; Патютко Ю.И.,

2009), диктует необходимость поиска иных, нехирургических способов противоопухолевого воздействия, которые сегодня представлены, помимо химио- и лучевого лечения, широким спектром малоинвазивных внутри- и внесосуди-стых интервенционно-радиологических вмешательств. Это химио-\радиоэмболизация и различные виды локального разрушающего воздействия на опухоль: лазерная, микроволновая, ультразвуковая, радиочастотная (РЧА) аблация, криодеструкция, фотодинамическая терапия, химический и электрохимический лизис. Во многих случаях больший эффект достигается при комбинации нескольких способов.

В ряду технологий локальной деструкции при лечении больных с соли-тарными или единичными злокачественными опухолями печени все более широкое применение находит метод РЧА. Он привлекает относительной простотой выполнения, хорошей управляемостью и кратковременностью воздействия, малой травматичностью, возможностью деструкции большого объема опухолевой ткани (Poon R. et al., 2004; Goldberg S. et al., 2005; Lencioni R. et al., 2009)

Однако, возрастающий интерес к РЧА, вызванный обнадеживающими результатами предварительных исследований ее эффективности, порождает большое количество вопросов относительно применения данной технологии в онкологии. Сегодня нет единого мнения в определении показаний и противопоказаний к применению этого метода при злокачественном опухолевом поражении печени (Seror О. et al., 2008; Ikeda К. et al., 2009). Продолжается активное обсуждение технических и тактических вопросов применения РЧА.

Особенность методики РЧА заключается в том, что подвергнутая гипертермической деструкции опухолевая ткань (точнее - зона коагуляционного некроза) не удаляется из организма, как при хирургическом вмешательстве, а остается в нем и претерпевает ряд биологических трансформаций, постепенно замещаясь фиброзной тканью. Это обстоятельство порождает ряд вопросов: Как достоверно определить отсутствие продолженного роста опухоли в зоне

РЧА? В каких ситуациях мы вправе говорить о достигнутом в результате РЧА полном некрозе опухоли, а в каких нет? И на эти вопросы зачастую крайне сложно ответить, потому, что пока еще не разработан объективный способ доказательной оценки эффективности радиочастотного воздействия на опухоли при РЧА печени (Hellman R.S. et al., 2007; Wen Y.L., 2008; Imai Y. et al., 2010). В арсенале интервенционного радиолога, для оценки полноты деструкции опухоли имеется небольшой набор диагностических приемов, позволяющих лишь косвенно и без достаточной точности высказывать суждение об эффективности аблации, поскольку, даже многократная негативная пункционная биопсия тканей в зоне интереса в данной ситуации не гарантирует отсутствия сохранивших жизнеспособность опухолевых клеток в зоне РЧА (Gervais D.A. et al, 2008).

Достоверная оценка эффективности радиочастотного воздействия представляется важнейшей нерешенной задачей, от которой во многом, зависит выбор дальнейшей тактики лечения.

Ключевым вопросом применения любого метода лечения остается влияние этого метода на выживаемость больных. В современной литературе данные о безрецидивной и общей выживаемости больных со злокачественным поражением печени в результате применения РЧА малочисленны и противоречивы, а, например, при метастазах колоректального рака в печень - практически отсутствуют.

Безусловным достоинством РЧА является ее малая травматичность, однако, несмотря на это, методике свойственны осложнения, которые, в ряде случаев, требуют выполнения экстренного хирургического вмешательства (Mulier S. et al., 2010).

Объективный анализ причин, частоты развития, характера и выраженности этих осложнений, разработка эффективных способов предупреждения и устранения в случае возникновения позволят существенно снизить их частоту.

Одним из основных показателей эффективности РЧА является частота полных некрозов опухоли (т.е. полного отсутствия жизнеспособных опухолевых клеток в зоне воздействия). По данным разных авторов, этот показатель варьирует в пределах 30 - 100% (Ikeda К. et al., 2007; Lencioni R. et al., 2007; Goldberg S.N. et al., 2009; Poon R.T. et al., 2010). Противоречивость этих данных объясняется, с одной стороны, различием подходов к оценке изменений в зоне воздействия, с другой - существованием ряда объективных причин, не позволяющих произвести деструкцию опухоли в полном объеме (теплоотво-дящее действие кровеносных сосудов, различие в теплопроводности тканей и т.д.) (Chen M.S. et al., 2006; Curley S.A. et al., 2008). Очевидно, что актуальными являются поиск путей и разработка способов уменьшения влияния этих факторов на результат лечения, что позволит повысить эффективность радиочастотного воздействия.

Таким образом, несмотря на очевидные достоинства, метод РЧА до настоящего времени не сумел занять надлежащее место в арсенале средств противоопухолевого лечения из-за недостаточной изученности: а) причин, негативно сказывающихся на его эффективности; б) способов повышения полноты разрушающего воздействия на опухоль; в) путей достижения гарантированной точности при оценке результата РЧА, а также из-за отсутствия статистически достоверных данных о непосредственных и отдаленных результатах лечения больных с применением метода РЧА.

Решению этих задач и посвящена данная работа.

Цель работы

Улучшение результатов лечения больных со злокачественными первичными и метастатическими новообразованиями печени путем радиочастотной термоаблации последних.

Задачи исследования

1. Определить оптимальный способ лучевой навигации при выполнении РЧА опухолей печени.

2. Определить чувствительность, специфичность и диагностическую точность УЗКТ, РКТ и МРТ при оценке эффективности радиочастотной деструкции опухолей печени.

3. Определить оптимальный способ мониторинга больных после применения метода РЧА у больных со злокачественным поражением печени.

4. Оценить частоту полных некрозов первичных либо метастатических опухолей печени в результате РЧА.

5. Изучить непосредственные результаты лечения с применением метода РЧА у больных со злокачественными новообразованиями печени.

6. Изучить отдаленные результаты комбинированного лечения с применением метода РЧА у больных с метастазами колоректального рака в печени.

7. Оптимизировать показания к проведению РЧА при злокачественных опухолях печени.

8. Выработать пути улучшения результатов РЧА при злокачественных опухолях печени.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые всесторонне изучены важные методологические и клинические аспекты применения технологии РЧА в онкологии: проведена оценка частоты полных некрозов опухолей в зависимости от их диаметра, выполнено сравнительное исследование чувствительности, специфичности и точности УЗКТ, РКТ И МРТ при оценке эффективности РЧ-деструкции первичных и метастатических опухолей печени.

В работе проведен анализ уникального клинического материала, который позволил впервые оценить вклад методики РЧА в увеличение выживае-

мости больных с метастазами колоректального рака при комбинированном лечении.

На основании полученных в работе результатов, впервые выявлен оптимальный способ мониторинга больных после применения метода РЧА и определен оптимальный способ лучевой навигации при выполнении РЧА опухолей печени.

Впервые в группе больных с метастазами колоректального рака в печени оценены отдаленные результаты лечения с применением метода РЧА.

Впервые определена роль метода РЧА в структуре комбинированного лечения больных со злокачественным опухолевым поражением печени.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Научно-практическую значимость работы определяет высокая востребованность эффективных малоинвазивных технологий локальной деструкции опухолей, позволяющих улучшить результаты лечения онкологических больных с опухолевым поражением печени. Работа позволила получить ответы на ряд нерешенных вопросов, возникающих при применении технологии РЧА опухолей печени, а именно:

Какой из диагностических методов предпочтителен для оценки эффективности РЧА и последующего мониторинга больных со злокачественными опухолями печени в разные сроки после РЧА?

Каковы факторы влияния на эффективность деструктивного радиочастотного воздействия и увеличение частоты полных некрозов опухолей печени?

В работе также уточнены показания к проведению РЧА злокачественных опухолей печени и определены пути снижения частоты осложнений после чрескожной РЧА злокачественных опухолей печени.

Полученные в результате проведенного исследования данные положены в основу усовершенствованной медицинской технологии «Радиочастотная

термоаблация первичных и метастатических опухолей печени аппаратами Cool-Tip Valleylab и RITA».

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы отделения рент-генохирургических методов диагностики и лечения РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. Разработанная методика радиочастотной термоаблации опухолей печени применяется в практической деятельности других лечебных учреждениях г. Москвы и других городов России: Владикавказа, Казани, Санкт-Петербурга, Самары, и др. Результаты диссертационной работы включены в учебно-образовательные программы профильных кафедр Первого Московского государственного медицинского университета имени И. М. Сеченова, Российского государственного медицинского университета и Российской медицинской академии последипломного образования.

Апробация диссертации

Основные результаты диссертационной работы были доложены на совместной научной конференции отдела лучевой диагностики и рентгено-хирургических методов лечения, хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы, хирургического отделения проктологии, отделения химиотерапии НИИ КО, кафедры онкологии ММА им. И.М.Сеченова, кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии и медицинской физики РМАПО, состоявшейся 21 декабря 2010 г.

Материалы диссертации доложены на форумах:

1) Конференция «Щадящие методы лечения в хирургии», Москва, 2003 г. Доклад: «Применение радиочастотной термоаблации в лечении вторичных опухолей печени».

2) Европейская школа по онкологии «Диагностическая и интервенционная радиология в клинической онкологии». Суздаль, 2003 г. Доклад: «Радиочастотная термоаблация опухолей печени».

3) Научная конференция «Новые технологии в диагностике, интервенционной радиологии и хирургии печени и поджелудочной железы». Санкт-Петербург, 8-10 июня, 2005г. Доклад: «Осложнения радиочастотной термоаб-лации опухолей».

4) Заседание Московского Онкологического Общества. Москва, 17 ноября 2005г. Доклад: «Радиочастотная термодеструкция злокачественных новообразований печени».

5) Заседание Общества радиологов. Москва, 26 декабря 2005. Доклад: «Опыт применения радиочастотной термоаблации в РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН».

6) IV Съезд онкологов и радиологов стран СНГ. Баку, 28 сентября - 1 октября 2006. Доклад: «Радиочастотная Аблация Метастазов Колоректально-го Рака в печень».

7) Российский онкологический Конгресс. Москва, 21-24 ноября. 2006. Доклад: «Радиочастотная аблация опухолей в клинической практике».

8) The First Congress for the Jordanian Society of Russian-Speaking Physicians. Amman, November 29-30, 2006. Доклад: «Radiofrequency Thermoablation».

9) Заседание Московского Онкологического Общества «Мировой опыт и анализ собственных наблюдений». Москва, 21 декабря 2006г. Доклад: «Радиотермоаблация в онкологии».

10) The Society for Surgery of the Alimentary Tract, 48th annual meeting, USA, Washington May 19-23, 2007. Доклад: «Current role of radiofrequency ablation for the treatment of colorectal liver metastases».

11) 3-й Международный специализированный форум Медицина 2007. Москва, 6-8 июня 2007г. Доклад: «Радиотермоаблация опухолей печени».

32) CIRSE 2007. Athens, Greece, September 8-12. Доклад: «Mode of anasthesia in percutaneous radiofrequency thermoablation».

13) II образовательный курс «Онкология для студентов медицинских вузов». Минск, 5-12 июля, 2009г. Доклад: «Интервенционная радиология в диагностике и лечении злокачественных новообразований».

14) The 2-nd International Congress of the Jordanian Society of Russian-Speaking Physicians. Amman, 10-12 May, 2009. Доклад: «Efficiency of radiofrequency ablation for colorectal liver metastasizes».

15) Всероссийская научная школа для молодежи «Современные достижения в онкологии». Москва, 2 октября, 2009. Доклад: «Лучевые методы диагностики оценки эффективности радиочастотной термоаблации».

16) Ш-я научно-практическая конференция по интервенционной радиологии в онкологии «Внутри- и внесосудистые интервенционные радиологические вмешательства в онкологии». Москва, 27 мая, 2010. Доклад: «Результаты лечения больных с опухолями легких методом чрескожной радиочастотной аблации».

Публикации

По теме диссертации опубликованы 42 печатные работы, 16 из которых - в журналах, рецензируемых ВАК. В числе работ - монография «Радиочастотная термоаблация опухолей печени», а также усовершенствованная медицинская технология «Радиочастотная термоаблация первичных и метастатических опухолей печени аппаратами Cool-Tip (Valleylab) и RITA».

В 2009г, при непосредственном участии автора, на киностудии Медин-формфильм РАМН создан фильм- видеопособие по проведению радиочастотной термоаблации «Радиочастотная термоаблация в онкологии».

В 2009г Президиум Российской Академии Медицинских Наук постановлением № 193 от 23 сентября 2009 года присудил коллективу исследователей, в числе которых был автор диссертации, премию РАМН имени Н.Н.Петрова за лучшую научную работу в области онкологии в 2009 году за

цикл работ: «Антеградные эндобилиарные вмешательства в онкологии. Радиочастотная термоаблация опухолей печени».

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 234 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав, отображающих результаты проведенного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 245 источников, 17 из которых отечественных, а 228 - зарубежных авторов.

Диссертация иллюстрирована 49 рисунками, содержит 32 таблицы.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материал и методы

Диссертационная работа выполнена в отделении рентгенохирургических

методов диагностики и лечения отдела лучевой диагностики и рентгенохирургических методов лечения (зав. отделом - член-корр. РАМН, профессор, д.м.н. Б.И. Долгушин) НИИ Клинической онкологии РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН (директор - Заслуженный деятель науки РФ, академик РАН и РАМН, профессор, д.м.н. М.И. Давыдов).

В исследование включены клинические наблюдения 522 больных, которые в период с 2003г по 2009гг в РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН по поводу первичных и метастатических злокачественных новообразований печени получали специальное противоопухолевое лечение, на одном из этапов которого:

116 больным выполнена РЧА опухолей печени (в 103 случаях - чре-скожно, в 13 - интраоперационно, с одномоментной резекцией печени);

298 больным (с метастазами колоректального рака) выполнены различные объемы резекции печени в сочетании с адъювантной химиотерапией либо без нее;

108 больных (с метастазами колоректального рака) получали современные режимы полихимиотерапии (Folfox, Folfíri, Folfox/Xelox + авастин).

481 (92,1%) из 522 больных получали лечение по поводу метастазов колоректального рака в печени. 35 (6,7%) - по поводу метастазов неколорек-тального рака. 6 (1,2%) - по поводу первичного рака печени.

РЧА выполнена 75 (14,4%) из 522 пациентов с метастазами колоректального рака в печени (13* больным аблация произведена при лапаротомии, 62 -чрескожным доступом), 35 (6,7%) из 522 - по поводу метастазов неколорек-тального рака и 6 (1,2%) из 522 - по поводу первичного рака печени.

108** (22,5%) из 481 больного с метастазами колоректального рака получали современные режимы полихимиотерапии (Folfox, Folfíri, Folfox/Xelox + авастин). 298* (62%) из 481 больного выполнены резекции печени различного объема в сочетании с адъювантной химиотерпией либо без нее.

Таблица №1.

Общая характеристика больных группы анализа по полу и возрасту (п=103).

Возраст больных Мужчины Женщины

7-30 лет 2 4

31-40 лет 4 5

41-50 лет 11 8

51-60 лет 21 20

61-76 лет 11 17

Всего 49 (47,6%) 54 (52,4%)

Итого 103 (100%)

* клинические случаи включены в работу и проанализированы с согласия проф. Патютко Ю.И.

**клинические случаи включены в работу и проанализированы с согласия дм.н. Базина И.С.

Таким образом, чрескожная РЧА опухолей печени была проведена 103 больным, которые составили группу анализа.

В таблице 1 представлена общая характеристика больных группы анализа в зависимости от пола и возраста.

РЧА выполнена больным в возрасте от 7 до 76 лет (средний возраст составил 53+2,09). Большинство больных (69) были в возрастной группе старше 50 лет - 66,9% против 33,1% в группе до 50 лет (34 больных). Количество больных женского - 49 и мужского пола - 54 было сопоставимо, а тендерное соотношение составило 1/1,1.

В таблице 2 представлены данные о распределении больных группы анализа, в зависимости от нозологической формы заболевания, ставшего причиной метастатического поражения печени, а также данные о первичных опухолях органа.

Более половины больных группы анализа (п=103), включенных в исследование - 62 (60,2%) имели метастазы колоректального рака в печень. Первичная опухоль печени диагностирована у 6 (5,8%) больных: в 5 случаях гепа-тоцеллюлярный рак и у одного больного - ПЭКома печени с внутриорганны-ми метастазами.

У остальных 35 (34%) больных радиочастотная деструкция выполнена по поводу метастатического рака печени при других первичных локализациях (рак молочной железы - 9 больных (8,8%), карциноид тонкой кишки - 3 (2,9%), нейроэндокринный рак поджелудочной железы - 5 (4,9%), карциноид червеобразного отростка - 1 (1,0%), рак яичников - 3 (2,9%), рак желудка - 2 (1,9%), рак почки - 2 (1,9%) , нефробластома - 1 (1,0%), рак фатерова соска - 2 (1,9%), злокачественная тимома средостения - 1 (1,0%), злокачественная фиброзная гистиоцитома - 1 (1,0%), рак желчного пузыря - 1 (1,0%), лейомиосар-кома - 2 (1,9%), гастроинтестинальная стромальная опухоль желудка - 2 больных (1,9%)).

Таблица №2.

Распределение больных группы анализа по нозологическим формам.

Характер опухолевого поражения печени N больных (%)

МТБ колоректального рака 62 (60,2%)

МТБ нейроэндокринного рака поджелудочной железы 5 (4,9%)

МТБ рака молочной железы 9 (8,8%)

МТ8 рака желудка 2(1,9%)

МТБ рака почки 2(1,9%)

МТБ нефробластомы 1 (1,0%)

МТБ карциноида тонкой кишки 3 (2,9%)

МТ8 карциноида червеобразного отростка 1 (1,0%)

Гепатоцеллюлярный рак печени 5 (4,9%)

МТ8 рака яичников 3 (2,9%)

МТБ лейомиосаркомы 2 (1,9%)

МТБ рака желчного пузыря 1 (1,0%)

МТБ рака фатерова соска 2(1,9%)

МТБ злокачественной тимомы средостения 1 (1,0%)

МТБ злокачественной фиброзной гистиоцитомы 1 (1,0%)

МТБ гастроинтестинальной стромальной опухоли желудка 2(1,9%)

ПЭКома печени, внутриорганные метастазы 1 (1,0%)

Всего: 103 (100%)

Всего у 103 больных было выявлено 153 опухолевых узла, первично подвергнутых РЧА. Диаметр опухолей колебался в пределах от 0,8 см до 6,5 см (средний - 3,2см +1,2 см): до 1 см в диаметре - 13 (8,5%), от 1 до 2 см - 56 (36,6%), от 2 до 3 см - 51(33,3%), от 3 до 4 см - 15 (9,8%), от 4 до 5 - 14 (9,2%) и свыше 5 см в диаметре - 4 (2,6%) опухолевых узла. Их 153 узлов, 84 (54,9%) имели диаметр более 2 см (таблица 3).

Распределение опухолевых узлов по сегментам печени было приблизительно равномерным за исключением Б I - 1 узел и Б - III - 14 узлов. В месте с тем, отмечается преобладание опухолевого поражения правой доли: 99 узлов (65%) против 54 узлов (35%) в левой доле. Наибольшее количество аблациро-ванных узлов пришлось на 8У11 - 30, наименьшее - на БI левой доли печени -1узел.

Таблица №3.

Характеристика опухолевых узлов, первично подвергнутых РЧА (п=153), в зависимости от размеров и локализации относительно сегментов печени.

Размеры опухолей Сегменты печени по Couinaud - Всего узлов

I п III IV V VI VII VIII Абс. %

<1 см 0 0 1 2 2 3 1 4 13 8,5

1.1 - 2.0см 1 5 3 8 10 9 11 9 56 36,6

2.1 -3.0см 0 10 7 6 3 9 11 5 51 33,3

3.1 -4.0см 0 1 2 3 2 2 2 3 15 9,8

4.1 -5.0см 0 0 1 3 2 5 3 0 14 9,2

> 5см 0 0 0 1 0 0 2 1 4 2,6

Всего узлов 1 17 14 22 19 28 30 22 153 100

Количество аблацированных опухолевых узлов у одного пациента варьировало от 1 до 4 (таблица 4).

Из 66 солитарных узлов 39 (59,1%) были представлены метастазами ко-лоректального рака в печень, 25 (37,9%) - метастазами других первичных локализаций и 2 (3,0%) - первичные злокачественные опухоли печени (39, 25 и 2 больных соответственно). Среди 83 единичных (2 - 3) опухолевых узлов метастазами колоректального рака были 47 (56,6%) (у 22 больных, из них у 19 и у 3

были по 2 и 3 метастатических узла, соответственно). Среди 35 больных с метастазами неколоректального рака в печени, у 2 и у 8 были по 2 и 3 опухолевых узла, соответственно. Так же по 2 опухолевых узла было у 4 больных с первичной опухолью печени. У единственного больного с 4 опухолевыми узлами последние представляли собой метастазы колоректального рака.

Таким образом, у 62 (60,2%) больных с метастазами колоректального рака имелись 90 (58,9%) опухолевых узлов, у 35 (34,0%) больных с метастазами неколоректального рака в печени имелись 53(34,6%) узла и у 6 (5,8%) больных с первичным злокачественным поражением печени - 10 (6,5%) опухолевых узлов.

Таблица №4.

Количество первично подвергнутых РЧА опухолевых узлов, в печени у одного больного.

Количество опухолевых узлов, подвергнутых РЧА у одного больного Количество больных Общее количество опухолевых узлов в наблюдениях группы анализа

Абс. % Абс. %

1 66 64,1 66 43,1

2 25 24,3 50 32,7

3 11 10,7 33 21,6

4 1 0,9 4 2,6

Всего 103 100 153 100

В 99 (96,1%) из 103 клинических наблюдений диагноз был морфологически подтвержден (без детализации и уточнений - БДУ). Цитологическая верификация проводилась после чрескожной пункционной аспирационной бипсии опухолевых узлов в печени иглами 18 — 21 G. Гистологическое исследование выполнялось после получения материала полуавтоматическим биопсийным инструментом Cook диаметром 16 -18 G.

В 4 (3,9%) случаях, у больных с метастатическим поражением печени при карциноиде червеобразного отростка (1), раке яичников (2) и у одного больного с метастазами гастроинтестинальной стромальной опухоли желудка диагноз метастатического поражения не был верифицирован морфологически, а основывался на данных анамнеза и комплексного обследования в динамике.

У 77 (74,8%) из 103 пациентов опухолевые узлы в печени представляли собой аденокарциному разной степени дифференцировки, в остальных 26 (25,2%) случаях - метастазы нейроэндокриных опухолей (8), гепатоцеллюляр-ный рак (5), ПЭКома печени (1), метастаз злокачественной фиброзной гис-тиоцитомы (1), метастазы лейомиосаркомы (2), метастаз светлоклеточного рака почки (1), метастаз нефробластомы (1), метастазы гастроинтестинальной стромальной опухоли желудка (1), метастаз злокачественной тимомы средостения (1), метастаз злокачественной фиброзной гистиоцитомы (1).

Из 97 больных с метастатическим поражением печени, в 96 случаях (99,0%) первичный очаг был удален, за исключением одного пациента (1%) с метастазом злокачественной тимомы средостения в печени, когда эффективной в отношении первичной опухоли оказалась химиотерапия.

Оборудование

Для проведения РЧА в работе использовались две монополярные системы для радиочастотной коагуляции опухолей: Cool-Tip® RF System, Valleylab® и RITA® Medical. Каждая система для РЧА состоит из генератора, работающего в радиочастотном диапазоне электромагнитных волн и набора электродов. Принципиальным отличием систем является конструкция электродов: одиночные игольчатые электроды с внутренним принудительным охлаждением для Cool-Tip® RF System и одиночный многоигольчатый электрод с выдвигающимися зубцами для RITA® Medical. Сводные данные о примененных в работе РЧ системах приведены в таблице 5.

Таблица №5.

Основные технические характеристики примененных РЧ - систем.

Параметр Система

Cool-Tin* Valleylab RITA® Medical

Мощность генератора (Вт) 200 250

Конфигурация электрода Одноигольчатый, кластерный Многоигольчатый

Диаметр электрода (мм) 1,4 2,2

Среднее время воздействия (мин) 12 25

Максимальный диаметр коагулята (см) 5,5 7,5

Контроль температуры \количество термопар Да\1 Да\5

Таблица №6.

Данные о примененных электродах для РЧ - систем.

РЧ-система и типы электродов Количество РЧ-аппликаций

Абс. Отн.

Cool-Tip® Valleylab Одиночный 1 см 11 4,0%

Одиночный 2 см 7 2,5%

Одиночный 3 см 198 72%

Кластерный 15 5,5%

RITA® Medical Starburst* XL 34 12,4%

Starburst* Flex 10 3,6%

Всего: 275 100%

Для проведения 275 радиочастотных аппликаций в работе использовали все виды электродов системы Соо1-ИртУа11еу1аЬ, из которых в 198 (72%) случаях применили одиночный электрод с длиной активной части 3 см. Кластерный электрод применяли в 15 (5,5%) случаях, одиночные с длиной активной части 1 и 2 см - в 11 (4,0%) и 7 (2,5%) случаях, соответственно. Система ЫТАтМесИса1 использовалась для проведения 44 аппликаций, 34 (12,4%) из которых выполнено электродами типа 81агЬиг$1® ХЬ и 10 (3,6%) -81агЬигз1®Р1ех (таблица 6).

Режимы химиотерапии

Специальное лекарственное лечение больных с колоректапьными метастазами в печени проводилось по одной из следующих схем:

I. 5FU + LV -5FU по 600 мг/м в день 96-часовая в/а инфузия + Лей-коворин (LV) по 100 мг/м в день в/а струйно (4 дня). Через 2 недели системная химиотерапия: 5FU по 500 мг/м2 в день в/в + Лейковорин (LV) по 100 мг/м2 в день в/в (3 дня).

Для проведения послеоперационной регионарной химиотерапии выполняли катетеризацию чревного ствола по методике Сельдингера катетером со специально сформированной верхушкой диаметром 5-6 F и длиной 65 см. Катетер фиксировали на бедре пациента и на период инфузии химиопрепарата пациенту назначали постельный режим.

П. FOLFOX - Оксалиплатин 100 мг/м2 в/а 2 часа + 5FU 400 мг/м2 в/а струйно + Лейковорин (LV) 200 мг/м + 5FU 2400 мг/м 48-часовая инфУЗКТя. Через 2 недели проводилась системная химиотерапия по той же схеме.

III. FOLFIRI - Иринотекан 180 мг/м2 в/а 2 часа + 5FU 400 мг/м2 в/а струйно + Лейковорин (LV) 200 мг/м + 5FU 2400 мг/м 48-часовая инфУЗКТя. Через 2 недели проводили системную химиотерапию по той же схеме.

IV.

A). FOLFOX4 + авастин.

Оксалиплатин 85 мг/м2 1-й день в/в капельно в 400 мл 5% глюкозы в течение 2-х часов.

Лейковорин 200 мг/м2 1, 2 дни в/в капельно в 400 мл физиологического раствора в течение 2-х часов.

5 фторурацил 400 мг/м2 в/в струйное введение 1, 2 дни;

5 фторурацил 600 мг/м2 в/в инфузия 22 часа 1,2 дни;

авастин в дозе 5 мг/кг в/в в 400 мл физиологического раствора 1-й день.

Циклы повторяли каждые 2 недели.

Б). XELOX + авастин.

Оксалиплатин 85 мг/м2 1-й день в/в капельно в 400 мл 5% глюкозы в течение 2-х часов.

Кселода 2500 мг/м2/сутки per os суточная доза разбивается на 2 приема каждые 12 часов 1-7 дни.

Авастин в дозе 5 мг/кг в/в в 400 мл физиологического раствора 1-й день.

Лучевая навигация

Для определения оптимальной траектории проведения электрода к зоне

аблации проводилось полипозиционное сканирование печени. Первый этап исследования выполнялся, как правило, на аппаратах экспертного класса (Acuson Antares) в стандартном B-режиме с применением конвексных датчиков с частотой сканирования от 2 до 6 МГц и линейных датчиков с частотой сканирования от 4 до 9 МГц (для осмотра субкапсулярных зон передней поверхности печени). Для уточнения характера и степени васкуляризации очагов использовалась методика цветового доплеровского картирования. У пациентов с гиперстеническим типом сложения для улучшения визуализации исследование дополнялось технологией тканевой гармоники.

На втором этапе в ходе введения электрода, УЗКТ использовалась как метод навигации. Основываясь на данных предварительного осмотра, проводил-, ся окончательный выбор доступа, расчет траектории электрода. Для этих целей применялся ультразвуковой прибор Panther 2002 В/К Medikai с конвекс-ными датчиками с частотой сканирования 2,5,3,5 и 5 МГц.

Чрескожную РЧА опухолей печени под контролем РКТ-флюроскопии выполняли на аппарате "Somatom Sensation 4" (Siemens, Erlangen).

Результаты исследования и их обсуждение

Сравнение эффективности УЗКТ и РКТ-флюроскопии, как методов лучевой навигации при чрескожной РЧА опухолей печени.

Из 103 больных 80 (77,7%) больным РЧА выполнено под контролем УЗКТ, 23 (22,3%) - под контролем КТ-флюроскопии.

Для чрескожной РЧА 191 опухолевого узла (153 узла, первично подвергнутых РЧА и 38 резидуальных опухолевых узлов) потребовалось выполнить 275 аппликаций, из которых 207 (75,3%) - под контролем УЗКТ, а оставшиеся 68 (24,5%) - под контролем РКТ-флюроскопии.

В работе проведена оценка эффективности УЗКТ и РКТ-флюроскопии в навигации при РЧА.

Для сравнительной оценки эффективности лучевых методов навигации (УЗКТ и РКТ-флюроскопии) при проведении чрескожной радиочастотной аб-лации (РЧА) опухолей печени были исследованы следующие критерии: -средний размер опухолевых узлов; - частота осложнений в течение первых 30 сут после РЧА; - частота успешных позиционирований электродов; - среднее время позиционирования; - частота полных некрозов.

Таблица №7.

Сравнительные данные УЗКТ и РКТ-флюроскопии, как методов лучевой

навигации при чрескожной РЧА опухолей печени.

Критерий оценки Метод навигации Р

УЗКТ (80 больных, 207 аппликаций) РКТ-флюроскопии (23 больных 68 аппликаций)

Средний размер опухолевых узлов 3,4+0,31 см 2,7+0,16 см

Частота осложнений в течение первых 30 сут после РЧА 5,8% 0% 0,019

Частота успешных позиционирований электродов 87% 91% 0,55

Среднее время позиционирования 7 мин 5 мин

Частота полных некрозов 37% ■ 41% 0,27

Сводные данные о проведенной сравнительной оценке эффективности УЗКТ и РКТ-флюроскопии, как методов лучевой навигации при чрескожной РЧА опухолей печени представлены в таблице 7.

Наиболее значимое и статистически достоверное (р=0,019) различие между двумя методами навигации заключалось в полном отсутствии осложнений в ходе РЧА и в течение первых 30 дней после выполнения чрескожной РЧА под контролем РКТ-флюроскопии в отличие от УЗКТ наведения (5,8%). Час-

тота полных некрозов, была несколько выше у больных, которым вмешательство проводилось под контролем РКТ-флюроскопии. Этот показатель составил 41% и 37%для РКТ-флюроскопии и УЗКТ, соответственно (р=0,27). Статистически значимого различия в частоте полных некрозов опухолей выявлено не было. Следует подчеркнуть, что средний диаметр опухолей, подвергнутых РЧА под УЗКТ наведением был несколько больше, чем под контролем РКТ-флюроскопии - 3,4 см и 2,7 см, соответственно. Кроме того, позиционирования электрода занимало больше времени при УЗКТ навигации, по сравнению с РКТ - 7 и 5 мин, соответственно.

Таким образом, было выявлено статистически достоверное преимущество РКТ-флюроскопии, как более прецизионного метода навигации при проведении чрескожной РЧА, при котором не наблюдалось ни одного случая развития тяжелых осложнений. Не выявлено статистически значимого различия при сравнении основного показателя эффективности РЧА - частоты полных некрозов, в группах УЗКТ и РКТ-флюроскопии этот показатель составил 37% и 41%, соответственно (р=0,27).

Дополнительная лучевая нагрузка на интервенционного радиолога и на больного и, отсутствие в ряде случаев визуализации метастазов в печени при РКТ исследовании без контрастного усиления, ограничивают более широкое применение РКТ-флюроскопии.

Исследование диагностической эффективности методов лучевой диагностики в определении полноты деструкции.

В анализ были включены только наблюдения пациентов, которым выполнены одинаковые методы лучевой диагностики до и после РЧА.

В плане предоперационного обследования всем больным (100%) до РЧА выполнялось УЗКТ печени без контрастного усиления. Из исследования были исключены больные, которым до и после РЧА в сроки до 6 и более месяцев выполнялось только УЗКТ исследование. Остальные больные, в зависимости

от того, какие лучевые методы диагностики использовались, были разделены на 3 группы, в которых применили более одного метода исследования (УЗКТУРКТ; УЗКТЛМРТ; УЗКТ\РКТЛМРТ, 20, 35,44 больных, соответственно). Всего, до и после РЧА было выполнено: УЗКТ - 103 , РКТ - 46, МРТ - 79 больному. В таблице 8 представлены данные о распределении больных в зависимости от примененных лучевых методов динамической оценки эффективности РЧА (п=103) до и в период от 12 часов до 180 суток после воздействия.

Таблица №8.

Распределение наблюдений по методам динамической оценки эффективности РЧА (п=103) до и после воздействия.

Методы диагностики Группы по видам лучевых методов диагностики Всего:

УЗКТ (п=4) УЗКТ\ РКТ (п=20) УЗКТ\ МРТ (п=35) УЗКТ\РКТ\ МРТ (п=44)

УЗКТ 4 20 35 44 103

РКТ - 4 - 10 14

РКТ* - 16 - 16 32

МРТ - - 7 5 12

МРТ* - - 28 39 67

*- исследование выполнялось с внутривенным контрастным усилением Основными показателями диагностических возможностей метода явля-

ются чувствительность, специфичность и точность.

Эти показатели были рассчитаны по следующим формулам:

1). Чувствительность = (ИП/ИП+ЛО)хЮО%, где ИП - истинно положительный результат; ЛО - ложно отрицательный результат,

2). Специфичность = (ИО/ИО+ЛП)хЮО%, где ЙО - истинно отрицательный результат; ЛП - ложно положительный результат.

3). Точность =((ИП+ИО)/(ИП+ЛП+ЛО+ИО))хЮО%

В работе оценивались возможности ранней диагностики резидуальных опухолей в период от 12 часов и до 180 дней после проведения РЧА.

Учитывая данные, полученные при исследовании изменений в зоне РЧА в динамике был произведен анализ чувствительности, специфичности и точности УЗКТ, РКТ и МРТ при выявлении резидуальных опухолей после РЧА.

При УЗКТ исследовании 103 больных за период до 180 дней после РЧА ложноположительный результат был отмечен в 5 случаях, когда неоднородность структуры тканей в зоне аблация была расценена как продолженный рост опухоли. Этот показатель существенно не отличался во всех группах и был минимален (1) при МРТ. Истинно отрицательный результат диагностирован у 15 больных в группе УЗКТ, что было подтверждено цитологически. Наименьшее значение этого показателя было в группе РКТ без внутривенного контрастного усиления. Специфичность УЗКТ, РКТ и МРТ без усиления, РКТ и МРТ с контрастным усилением составила 75,0%, 33,3%, 81,9%, 75,0%, 85,7%, соответственно (таблица 9).

Таблица №9.

Данные о чувствительности, специфичности и точности УЗКТ, РКТ и МРТ при выявлении резидуальных опухолей после РЧА.

Результат исследования УЗКТ (п=103) РКТ (п=14) • РКТ* (п=32) МРТ (п=12) МРТ* (п=67)

Чувствительность (%) 61,4 9,1 71,4 85,0 94,3

Специфичность (%) 75,0 33,3 81,9 75,0 85,7

Точность (%) 64,1 14,3 75 66,7 92,5

* - исследование выполнено с внутривенным контрастным усилением

Частота истинно положительных результатов колебалась от 1 в группе РКТ без усиления до 51 в группе УЗКТ. Чувствительность методов при УЗКТ, РКТ и МРТ без усиления, РКТ и МРТ с контрастным усилением составила 61,4%, 9,1%, 71,4%, 85,0%, 94,3%, соответственно.

Точность метода оказалась максимальной - 92,5% при выполнении МРТ с контрастным усилением. Для других методов диагностики этот показатель составил: 64,1%, 14,3%, 66,7% и 75% для УЗКТ, РКТ, МРТ без усиления и РКТ с контрастным усилением, соответственно.

Таблица №10.

Характерные признаки изменений в зоне РЧА опухоли печени, выявленных при УЗКТ, РКТ, МРТ в разные сроки после аблации.

Метод исследования Характерные признаки полной аблации Характерные признаки резидуальной опухоли

УЗТ Однородная гипер-либо изоэхогенная зона Неправильной формы гипо-эхогенная зона с неровными контурами.

РКТ Однородная гипо- либо изо-денсная зона. Контуры четкие, ровные Нет накопления контрастного вещества. Постепенное уменьшение размеров зоны РЧА. Однородная гиподенсная зона Контуры нечеткие, неровные Активное накопление контрастного вещества по периферии Постепенное увеличение размеров резидуальной опухоли.

МРТ Гипо- либо изоинтенсивный МР-сигнал в Т2 Контуры четкие, ровные Нет накопления контрастного вещества. Постепенное уменьшение размеров зоны РЧА. Гиперинтенсивный МР-сигнал в Т2 Контуры нечеткие, неровные Активное накопление контрастного вещества по периферии в артериальную фазу. Постепенное увеличение размеров резидуальной опухоли.

Таким образом, наиболее чувствительным и специфичным методов выявления резидуальных опухолей после РЧА оказывается МРТ исследование с внутривенным контрастным усилением. Этот же метод исследования продемонстрировал и максимальную точность. Практически не имеет смысла выполнять РКТ без контрастного усиления. УЗКТ имеет низкую чувствительность 62,5%, но по специфичности сопоставимо с МРТ, но без контрастного усиления.

Полученные в ходе исследования данные позволили определить и систематизировать основные характерные признаки изменений в зоне РЧА опухоли печени, выявленных при УЗКТ, РКТ, МРТ в разные сроки после аблации (таблица 10).

Характер и частота осложнений после чрескожной РЧА опухолей печени

Во всех клинических наблюдениях в целом была отмечена хорошая переносимость вмешательства.

Из 103 больных, тяжелые осложнения после чрескожной РЧА опухолей печени были отмечены у 6 пациентов, что составило 5,8%.

Осложнения были связаны с механической травмой печени и прилежащих к ней органов электродом - 4 больных (3,9%), либо с гипертермическим воздействием на прилежащие органы - 2 больных (1,9%).

Из 6 оговоренных осложнений, экстренное оперативное вмешательство потребовалось в двух случаях (1,9%). Показаниями к экстренным операциям было внутрибрюшное кровотечение и перитонит. В первом случае источником кровотечения стало повреждение капсулы печени в области введения электрода. Следует отметить, что пациенту непосредственно перед РЧА выполнили двукратную чрескожную биопсию опухоли в зоне планируемой аблации полуавтоматическим инструментом диаметром 18G, что могло стать причиной травмы печени.

В другом случае поводом к экстренной операции стал перитонит, причиной которого была перфорация петли тонкой кишки. В ходе интраоперацион-ной ревизии выявлено перфоративное отверстие диаметром до 3 мм в петле тонкой кишки, подпаянной к краю печени.

Описанные случаи свидетельствуют о необходимости детально исследовать брюшную полость и зону планируемой аблации до вмешательства, учитывать факт и объем ранее перенесенной операции и возможность плотного

прилегания петель кишки либо других органов к капсуле печени вследствие спаячного процесса. Кроме того обязательным является проведение тщательной коагуляции пункционного канала при извлечении электрода. Это необходимо как с целью профилактики кровотечения так и с точки зрения абластики. Данные о частоте и характере осложнений представлены в таблице 11.

Таблица №11.

Характер и частота тяжелых осложнений при чрескожной РЧА опухолей печени (п=103).

Характер осложнения Частота осложнения Тактика Исход

Внутрибрюшное кровотечение 1(0,97%) Экстренная операция. Ушивание капсулы печени. Выздоровление.

Субкапсулярная гематома печени 1 (0,97%) Консервативная терапия. Выздоровление.

Абсцесс печени 1 (0,97%) Чрескожное дренирование под И^-Ту контролем, антибактериальная терапия. Выздоровление.

Абсцесс печени с формированием би-лиарной стриктуры и умеренной желчной гипертензией 1 (0,97%) Чрескожное дренирование под К^-Ту контролем, антибактериальная терапия. Холангиосто-мия. Выздоровление.

Перфорация тонкой кишки. Перитонит 1 (0,97%) Экстренная операция. Ушивание дефекта в кишке. Выздоровление.

Перфорация толстой кишки с формированием наружного толстокишечного свища 1 (0,97%) . Через 3 месяца - ушивание дефекта в кишке через минилапаротомный доступ. Выздоровление.

Всего: 6 (5,8%)

Оценка выживаемости больных, перенесших РЧА опухолей печени

В подавляющем числе наблюдений - 97 (94,2%) из 103 чрескожных РЧА, комбинированное лечение с применением метода РЧА проводилось в связи с проявлениями гематогенного метастазирования опухолей различных локали-

заций в печень. В 6 (5,8%) случаях лечение проводилось по поводу первичного рака печени.

В работе проведена оценка безрецидивной выживаемости, в зависимости от предшествовавшего метода лечения больных, подвергшихся в дальнейшем чрескожной РЧА. Этот показатель был рассчитан для всей когорты больных, перенесших РЧА и для группы больных с метастазами колоректального рака в печени. Результаты представлены в таблице 12.

Таблица №12.

Медиана безрецидивной выживаемости больных, перенесших чрескож-

ную РЧА по поводу злокачественных опухолей печени.

Предшествовавшее лечение: Безрецидивная выживаемость (медиана), мес,

Метастазы колоректального рака (п=62) Неколоректальные метастазы (п=35) Первичный рак печени (п=б)

Химиотерапия (дооперационная)+ Хирургическое лечение (различные объемы резекции) 9,1 8,3 12,8

Хирургическое лечение +химиотерапия (послеоперационная) 10,3 10,1 -

Химиотерапия (системная) ■ 8,7 7,6 -

Химиотерапия + химиоэмболизация - 10,3 -

Химиоэмболизация - - 23,1

Лечение не проводилось 12,4 9,5 13,0

Общее: 10,1 9,2 16,3

Наибольший безрецидивный период 16,3 мес. был достигнут в группе больных (п=6) с первичным опухолевым поражением печени. В этой же группе больных была отмечена наибольшая медиана (23,1 мес) после РЧА, проведенной с предварительной химиоэмболизацией, которая является синергич-ным ишемизирующим фактором при РЧА богато васкуляризированных опухолей.

Медиана безрецидивной выживаемости в двух других группах, несмотря на их разнородность, отличалась несущественно: 10,1 мес. и 9,2 мес. при метастазах колоректального и не колоректального рака соответственно (р=0,19). Максимальный безрецидивный период в группе больных с метастазами колоректального рака в печень составил 37 месяцев.

При сравнении медианы безрецидивной выживаемости при первичном раке печени и при метастазах колоректального и неколоректального рака печени, статистически достоверных различий не было выявлено (р=0,07 и р=0,12, соответственно).

Полученные результаты свидетельствуют о большей эффективности технологии РЧА при лечении больных с первичным (гепатоцеллюлярным) раком печени по сравнению с результатами лечения метастатического рака печени, независимо от локализации первичной опухоли. Однако результаты статистически не достоверны из-за малой презентативности наблюдений больных с первичным раком печени (рис. 1-3).

100-

§ 75-

50-

0

О 4 8 12 16 20 24 Месяцы

Рис. 1. Безрецидивная выживаемость в группе больных после РЧА первичных опухолей печени (медиана 16,3 мес).

40

Рис. 2. Безрецидивная выживаемость в группе больных после РЧА метастазов колоректального рака в печени (медиана 10,1мес).

100

? 75

0

2

§ 50

В

№

1 25

о.

ш

оЧ-1-;-г-

О 4 8 12

Месяцы

Рис. 3. Безрецидивная выживаемость в группе больных после РЧА метастазов неколоректального рака в печени (медиана 9,2 мес).

Как уже отмечалось выше, кроме 103 пациентов, которым была выполнена чрескожная РЧА, 13 больным РЧА проводилась интраоперационно. Из 116 больных, подвергшихся РЧА, 75 (64,7%), лечились по поводу метастазов колоректального рака в печени.

В работе проведена сравнительная оценка общей и безрецидивной выживаемости этих пациентов в зависимости от доступа при РЧА (чрескожный либо интраоперационный). Данные представлены в таблице 13.

1-,2-,3- и 5-летняя выживаемость больных этой группы (с метастазами колоректального рака в печени) составила: 80,6+3,7%, 56,5+4,1%, 33,9+5,5% и 6,5+5,8%, соответственно.

Таблица №13.

Общая и безрецидивная выживаемость больных с метастазами колорек-тального рака в печени после их чрескожной РЧА и интраоперационной РЧА с одномоментной резекцией печени.

Выживаемость Число Выживаемость (%) Медиана

больных 1год 2 года 3 года 5лет мес Р

Общая (чрескожные РЧА) 62 80,6+3,7 56,5+4,1 33,9+5,5 6,5+5,8 25,6 00

Общая (интраопера-ционные РЧА + резекция) 13 100 58,3+14,2 41,7+14,2 31,3+14,0 29 г~ о о"

Безрецидивная (чрескожные РЧА) 62 35,5+4,5 18,0+4,9 5,0+5,7 0 10,1

Безрецидивная (интраопера-ционные РЧА + резекция) 13 42,0+14,3 42,0+14,3 31,5+14,0 31,5+14,0 12 о'

При сравнении общей выживаемости у больных с метастазами колорек-тального рака в печени, которым выполнена чрескожная РЧА и интраопераци-онная РЧА с одномоментной резекцией печени, отмечается существенно большая 5-летняя выживаемость в последней группе (31,3+14,0 против 6,5+5,8) и увеличение медианы с 25,6 до 29 мес. Однако, различие статистически не достоверно (р=0,078).

При сравнительной оценке выживаемости больных в зависимости от объема опухолевого поражения печени при солитарных и единичных метастазах колоректального рака после их чрескожной РЧА, получено статистически значимое увеличение медианы общей выживаемости в группе больных с соли-тарным поражением печени (р=0,031) (табл. 14).

Таблица №14.

Общая выживаемость больных с метастазами колоректального рака в печени после чрескожной РЧА в зависимости от объема поражения печени (со-литарные либо единичные метастазы).

Число больных Общая выживаемость (%) Медиана

1 год 2 года 3 года 5 лет (мес) Р

Солитарные МТС 39 94,9+5,2 61,5+7,6 46,2+7,8 7,7+9,2 28,73

Единичные МТС 23 56,5+9,1 47,8+9,9 13,1+10,2 4,3+11,5 22,4 0,031

В работе проведена сравнительная оценка выживаемости при применении различных методов лечения у больных с метастазами колоректального рака в печени. Сводные данные представлены в таблице 15.

Результаты хирургического лечения (в комбинации с химиотерапией), при котором 1-, 3- и 5-летняя выживаемость больных оказалась равной 98,6± 1,6, 68,7±5,2, и 42,6±5,7, соответственно (медиана - 54 месяца), достоверно отличаются от иных методов воздействия, подтверждая, что этот метод остается «золотым» стандартом лечения больных с метастазами колоректального рака в печени.

В то же время, метод РЧА, как при чрескожном, так и при интраопераци-онном доступе, статистически достоверно увеличивает медиану общей выживаемости, по сравнению с химиотерапией (25,6 и 29,0 против 17,0, р=0,015 и 0,003, соответственно) при некотором увеличении 1-летней выживаемости.

Следует особо подчеркнуть, что увеличение выживаемости больных, перенесших чрескожную РЧА, достигнуто в группе неоперабельных пациентов.

Таблица №15.

Сравнение выживаемости при применении различных методов лечения больных с метастазами колоректального рака в печени.

Количество больных Выживаемость

Группы Метод лечения 1-летняя (%) 3-летняя (%) 5-летняя (°/о) Медиана (мес)

1 Чрескожная РЧА+ химиотерапия 62 80,6+3,7 33,9+5,5 6,5+5,8 25,6

Резекция печени+

2 интраоперационная РЧА+ химиотерапия 13 100 41,7+14,2 31,3+14,0 29,0

3 Хирургический +химиотерапия 212 98,6±1,6 68,7±5,2 42,6±5,7 54,0

4 Химиотерапия 108 77,6+2,4 18+7,1 - 17,0

р 1/3 = 0,002

р 2/3 = 0,011

р 2/4 = 0,003

р 1/4 = 0,015

ВЫВОДЫ

1. Полный некроз опухолей печени в результате РЧА достигнут в 47,1% случаев, при этом успешность вмешательства обратно коррелирует с размерами опухолевых узлов: при диаметре узлов менее 2 см частота полных некрозов 78,5%, против 21,5% при опухолях более 2 см в диаметре (различие статистически достоверно).

2. РЧА - малоинвазивный и относительно безопасный метод локального лечения злокачественных опухолей печени. Частота нефатальных и контролируемых осложнений не превышает 5,8%. Летальность - 0%.

3. Наибольшими специфичностью, чувствительностью и точностью при оценке эффективности РЧА опухолей печени, в ряду лучевых методов диагностики (УЗКТ, РКТ и МРТ), обладает МРТ с внутривенным контрастированием - 94,3%, 85,7% и 92,5%, соответственно, против 75,0%, 63,4%, 64,1% и 75,0%, 85,0%, 75,0% для УЗКТ и РКТ с контрастным усилением, соответственно.

4. При применении РКТ-флюроскопического наведения отмечено полное отсутствие осложнений и небольшое увеличение частоты полных некрозов - 41%, против 37% при УЗКТ-наведении, однако, достоверных различий в результатах лечения с применением метода РЧА под УЗКТ либо КТ-флюроскопическим контролем не выявлено.

5. В разные сроки после РЧА опухолей печени, наиболее достоверные данные о наличие резидуальной опухоли, позволяет получить МРТ с в/в контрастированием. Определение уровня опухолевых маркеров, пунк-ционная цитобиопсия, не являются приоритетными методами оценки эффективности РЧА, но имеют важное дополнительное диагностическое значение.

6. При метастазах колоректального рака у неоперабельных больных, комбинированное лечение с применением метода РЧА, позволяет достоверно (р=0,015) увеличить медиану общей выживаемости, по сравнению с химиотерапией (25,6 мес против 17,0 мес).

7. Применение метода РЧА в комбинации с артериальной жировой эмбо-лизацией имеет двоякий эффект: при богатоваскуляризированных опухолях позволяет редуцировать кровоток, при метастазах колоректального рака позволяет улучшить визуализацию таргетных опухолей.

8. Применение метода РЧА при злокачественном опухолевом поражении

печени в структуре комбинированного лечения оправдано. Метод РЧА

открывает дополнительные возможности многоэтапного подхода к лечению больных с билобарным поражением печени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1). Метод РЧА эффективен при применении его в составе комбинированного лечения у больных с метастазами колоректального рака в печень.

2). Для успешного проведения РЧА опухоль должна быть хорошо визуализируемой при УЗКТ либо PKT. В ряде случаев, при изоэхогенных опухолях может быть применен прием жировой эмболизации печеночной артерии для улучшения визуализации опухоли.

3). Лучшие результаты лечения удается получить при опухолях печени диаметром менее 2 см.

4). Для оценки эффективности деструкции, после РЧА опухолей печени, наиболее достоверные данные о наличие резидуальной опухоли позволяет получить МРТ с в/в контрастированием. Однако заключительный диагноз формируется на основании комплексного обследования, в том числе с учетом данных уровня опухолевых маркеров, пункционной цитобиопсии и т.д.

5). Для проведения чрескожной РЧА опухолей печени оптимальным способом обезболивания является местная анестезия с внутривенной седаци-ей.

г,

6). При выборе метода лучевой навигации следует руководствоваться личным опытом и возможностями медицинского учреждения, так как достоверных различий в частоте полных некрозов при применении УЗКТ и РКТ-флюроскопии в качестве навигации при РЧА опухолей печени получено не было.

7). Чрескожную РЧА опухолей печени следует проводить только в специализированных центрах, имеющих персонал высокой квалификации (интервенционных радиологов, абдоминальных хирургов, анестезиологов) и не-

обходимую аппаратно-инструментальную базу для проведения вмешательства, оказания адекватной помощи при развитии тяжелых осложнений и адекватного динамического контроля.

ПЕЧАТНЫЕ РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Список статей, опубликованных в журналах, рецензируемых ВАК:

1. Непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения больных раком желчного пузыря / Ю.И.Патютко, И.В.Сагайдак, В.Ю.Косырев, А.Г.Котельников и др. // Анналы хирургической гепатоло-гии. - 1997. - Т. 2. - С. 168.

2. Методы желчеогведения при механической желтухе опухолевой природы / Ю.И. Патютко, А.Г. Котельников, Б.И. Долгушин, В.Ю. Косырев и др. // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2002. - № 1. - С. 34-39.

3. Осложнения чрескожных чреспеченочных рентгеноэндо-билиарных вмешательств у больных с механической желтухой опухолевой этиологии (обзор литературы) / A.B. Кукушкин, Б.И.Долгушин, В.Ю.Косырев, В.А. Черкасов, Э.Р.Виршке // Медицинская визуализация. - 2003. - № 1. - С. 87-97.

4. Непосредственные результаты радиочастотной термоаблации метастатических опухолей печени / Б.И.Долгушин, Ю.И.Патютко, В.Ю.Косырев, В.Н.Шолохов // Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН. - 2004. - № 1. - С. 104-107.

5. Осложнения чрескожных чреспеченочных рентгеноэндобилиарных вмешательств у больных с механической желтухой опухолевой этиологии / A.B. Кукушкин, М.И. Давыдов, Б.И. Долгушин, В.Ю.Косырев и др. // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина. - 2004. - № 1-2. - С. 108-114.

6. - Острое повреждение миокарда и левого легкого - осложнение высокочас-

тотной чрескожной термоаблации солитарного метастаза рака почки в

печень / Д.А.Типисев, Е.С.Горобец, В.Ю.Косырев и др. // Анестезиология и реаниматология. - 2005. - № 5. - С. 28-30.

7. Радиочастотная аблация метастазов колоректального рака в печени / Б.И.Долгушин, В.Ю.Косырев, В.Н.Шолохов и др. // Колопроктология. -2007. - № 2. - С. 67-72.

8. Чрескожная радиочастотная аблация колоректальных метастазов в печень / Б.И.Долгушин, В.Ю.Косырев, В.Н.Шолохов и др. // Анналы хирургической гепатологии. - 2007. - Т. 12. - № 3. - С. 133.

9. Предварительные результаты чрескожной радиочастотной абляции опухолей легких / Б.И.Долгушин, В.Ю.Косырев, Г.В.Молчанов // Московский хирургический журнал. - 2008. -Т. 3. - № 3. - С. 40-42.

10. Лучевые методы диагностики в оценке изменений з зоне радиочастотной термоаблации опухолей печени / Б.И.Долгушин, С.Рампрабанантх, В.Ю.Косырев и др.// Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2008. - № 2.-С. 35-42.

11. Артериальная химиоэмболизация микросферами, переносящими доксо-рубицин (DC Bead™), в лечении больных гепатоцеллюлярным раком. Предварительные результаты / Б.И.Долгушин, И.А.Трофимов, В.Ю.Косырев // Анналы хирургической гепатологии. - 2009. - № 2. - С. 53-58.

12. Нейролизис в лечении хронической боли в онкологии / Б.И.Долгушин, М.Е.Исакова, В.Ю.Косырев и др. // Диагностическая и интервенционная радиология. - 2009. - Т. 3. - №4. - С. 86-89.

13. Лечение больных гепатоцеллюлярным раком печени с применением метода радиочастотной термоаблации. Обзор литературы / В.Ю.Косырев, Б.И.Долгушин // Медицинская физика. - 2011. - № 1. - С. 95-107.

14. Радиочастотная термоаблация в лечении больных с гепатоцеллюлярным раком и метастазами колоректального рака в печени. Обзор литературы / В.Ю.Косырев, Б.И.Долгушин // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2011. - № 3. - С. 68-81.

15. Особенности проведения радиочастотной термоаблации злокачественных опухолей печени. Обзор литературы / В.Ю.Косырев, Б.И.Долгушин // Медицинская визуализация. - 2011. - № 2. - С. 13-18.

16. Хирургическое и комбинированное лечение больных колоректальным раком с метастатическим поражением печени / Ю.И.Патютко, И.В.Сагайдак, В.Ю.Косырев и др. // Онкологическая колопроктология. -2011. -№ 1.-С. 24-30.

Монографии

М.И.Давыдов, Б.И.Долгушин, В.Ю.Косырев, Ю.И.Патютко, В.Н.Шолохов. Радиочастотная термоаблация опухолей печени. - М: Практическая медицина, -2007.- 192 С.

Усовершенствованная медицинская технология

Радиочастотная термоаблация первичных и метастатических опухолей печени аппаратами Cool-Tip Radionics (Valleylab) и RITA (усовершенствованная медицинская технология) / Б.И.Долгушин, В.Ю.Косырев, Ю.ИПатютко и др. // Усовершенствованная медицинская технология. -Москва. -2009.-16 С.

Статьи, тезисы

1. Применение радиочастотной термоаблации в лечении вторичных опухолей печени / Б.И.Долгушин, Ю.И.Патютко, В.Ю.Косырев, В.Н.Шолохов, В.А.Вишневский // Материалы конференции «Щадящие методы лечения в хирургии». - Москва, 2003. - С. 49.

2. Радиочастотная термоаблация печени / Б.И. Долгушин, В.Ю. Косырев // Материалы Европейской школе по онкологии «Диагностическая и интервенционная радиология в клинической онкологии». - Суздаль, 2003. - С. 72.

3. Применение пункционной биопсии под контролем УЗКТ на амбулаторном этапе обследования онкологических больных / Г.С.Алахвердян, В.В.Брюзгин, В.Ю.Косырев // Возможности современной онкологии в диагностике и лечении злокачественных заболеваний. - Москва, 2003. - С. 16-17.

4. Чрескожное пункционное дренирование и лечение под лучевым контролем послеоперационных абсцессов брюшной полости / Б.И. Долгушин,

В.А. Черкасов, Э.Р. Виршке, В.Ю.Косырев и др. // Материалы Юбилейной научно-практической конференции «Экстренная хирургия и терапия в онкологии». - Москва, 2004. - С. 95.

5. Новые технологии в медицине: радиочастотная термоаблация злокачественных опухолей / Б.И.Долгушин, В.Ю.Косырев, В.Н.Шолохов // Материалы "Научной сессии МИФИ-2004". - Москва, 2004, - С. 107-108.

6. Применение метода радиочастотной термоаблации в лечении метастазов печени / Б.И.Долгушин, Ю.И.Патютко, В.Ю.Косырев и др. // III съезд онкологов и радиологов стран СНГ. - Минск, 2004. - С. 63.

7. Первый опыт радиочастотной аблации в России. Непосредственные результаты. Российско-Американский Альянс гепатологов / Б.И.Долгушин, В.Ю.Косырев // Материалы международной конференции «Современные подходы к лечению опухолей печени». - Москва, - 2004. - С. 12.

8. Интервенционные радиологические подходы в лечении брюшных послеоперационных абсцессов у онкологических больных / Б.И. Долгушин, В.А. Черкасов, Э.Р. Виршке, В.Ю.Косырев // Второй Российский съезд интервенционных кардио-ангиологов. - Москва, 2005. - С. 34.

9. Осложнения радиочастотной термоаблации опухолей / Б.И.Долгушин, В.Ю.Косырев, В.Н.Шолохов // «Новые технологии в диагностике, интервенционной радиологии и хирургии печени и поджелудочной железы». Материалы научной конференции. - Санкт-Петербург, 2005. - С. 89.

10. Радиочастотная термодеструкция злокачественных новообразований печени / Б.И.Долгушин, В.Ю.Косырев, В.Н.Шолохов // Материалы заседания МОО. - Москва, 2005. - С. 3.

11. Опыт применения радиочастотной термоаблации в РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН / Б.И.Долгушин, В.Ю.Косырев, В.Н.Шолохов // Материалы заседания Общества радиологов. - Москва, 2005. - С. 2.

12. Радиочастотная Аблация Метастазов Колоректального Рака в печень / Б.И.Долгушин, В.Ю.Косырев, В.Н.Шолохов // IV Съезд онкологов и радиологов стран СНГ. - Баку, 2006. - С. 54-60.

13. Радиочастотная Аблация Опухолей в клинической практике/ Б.И.Долгушин, В.Ю.Косырев, В.Н.Шолохов и др. // Материалы Российского онкологического Конгресса. - Москва, 2006. - С. 25-27.

14. Radiofrequency Thermoablation / V.Kosyrev // The First Congress for the Jordanian Society of Russian-Speaking Physicians. - Amman, 2006. - P. 17.

15. Профилактика и лечение осложнений чрескожных чреспеченочных хо-лангиостомий (ЧЧХА) в онкологической практике / Б.И.Долгушин, Ю.И.Патютко, В.Ю.Косырев и др. // Медицинская технология. - Москва, 2006.-С. 37.

16. Радиотермоаблация в онкологии / Б.И.Долгушин, В.Ю.Косырев, В.Н.Шолохов // Мировой опыт и анализ собственных наблюдений. Заседание МОО. - Москва, 2006. - С. 2.

17. Current role of radiofrequency ablation for the treatment of colorectal liver metastases / V.Vorobiev, V.Kashnikov, V.Kosyrev et all. // The Society for Surgery of the Alimentary Tract. - Washington, 2007. - P. 72.

18. Радиотермоаблация опухолей печени / В.Ю.Косырев // 3-й Международный специализированный форум Медицина 2007. - Москва, 2007. - С. 45.

19. Mode of anasthesia in percutaneous radiofrequency thermoablation / B. Dolgu-shin, V.Sholohov, V.Kosyrev, S. Ramprabananth // CIRSE. - Athens, 2007. -P. 276.

20. Радиочастотная аблация в онкологии / Б.И.Долгушин, С.Рампрабанан, В.Ю.Косырев // Практическая онкология. - 2007. - Т. 8. - № 4. - С. 219227.

21. Предварительные результаты чрескожной радиочастотной абляции опухолей легких / Б.И.Долгушин, В.Ю.Косырев, Г.В.Молчанов //Московский хирургический журнал. - 2008. - Т. 3. - № 3. - С. 40-42.

22. Современные технологии в лечении первичных и метастатических опухолей печени / Б.И.Долгушин, В.Н.Шолохов, В.Ю.Косырев, С. Рампраба-нантх // Вместе против рака. - 2008. - № 2. - С. 27-33.

23. Интервенционная радиология в диагностике и лечении злокачественных новообразований / В.Ю.Косырев НII образовательный курс «Онкология для студентов медицинских вузов». - Минск, 2009. - Т. 1. - С. 230-254.

24. Efficiency of radiofrequency ablation for colorectal liver metastasizes / V.Kosyrev, B.I.Dolgushin // The 2-nd International Congress of the Jordanian Society of Russian-Speaking Physicians. - Amman, 2009. - P. 50.

25. Лучевые методы диагностики оценки эффективности радиочастотной термоаблации / В.Ю.Косырев // Всероссийская научная школа для молодежи «Современные достижения в онкологии». - Москва, 2009. - С. 3335.

26. Малоинвазивные технологии под ультразвуковой навигацией в современной клинической практике / А.В.Борсуков, Б.И.Долгушин, В.Ю.Косырев // Практическое руководство для последипломной профессиональной подготовки врачей. - Смоленск, 2009. - С. 68-69.

Подписано в печать о 9. о з. 11 Формат 60 х 84/16 Бумага офисная «Зуе1оСору». Тираж 100 экз. Заказ №327

Отпечатано на УМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Лечение больных со злокачественным опухолевым поражением печени остается до настоящего времени одной их наиболее сложных, спорных и окончательно нерешенных проблем клинической онкологии. Сегодня отмечается стойкая тенденция к увеличению уровня заболеваемости как первичным, так и метастатическим раком печени [1, 2]. Ежегодно в мире регистрируется около 700 ООО вновь выявленных случаев первичного рака печени, заболеваемость которым в России составляет 6,6% и 4,1% на 100 ООО населения среди мужчин и женщин, соответственно, и превышает 5% среди всех злокачественных опухолей [3].

Метастатическое поражение печени встречается почти у каждого третьего онкологического больного, независимо от первичной, локализации опухоли [4]. Например, при раке толстой кишки, уже при первичном обращении метастазы в печени определяются более чем у 50% пациентов, и, именно этот факт оказывается причиной смерти подавляющего большинства (до 90%) больных колоректальным раком. Частота поражения печени при других первичных локализациях варьирует в широких пределах, но также остается высокой [4].

Прогноз у больных с нерезектабельными злокачественными опухолями печени крайне неблагоприятный и при симптоматическом лечении выживаемость составляет всего несколько месяцев [5]. Однако даже в операбельных случаях после радикальной резекции, сохраняется высокий риск развития рецидивов, которые выявляются более чем у половины пациентов в течение 5 лет после операции [6].

Вместе с тем, низкая операбельность, которая по сводным данным не и превышает 15-20% [7-9], диктует необходимость поиска иных, нехирургических способов противоопухолевого воздействия, которые сегодня представлены, помимо химио- и лучевого лечения, широким спектром малоинвазивных внутри- и внесосудистых интервенционно-радиологических вмешательств. Это химио-/радиоэмболизация и различные виды локального разрушающего воздействия на опухоль: лазерная, микроволновая, ультразвуковая, радиочастотная аблация (РЧА), криодеструкция, фотодинамическая терапия, химический и электрохимический лизис. Во многих случаях больший эффект достигается при комбинации нескольких способов.

В ряду технологий локальной деструкции при лечении больных с солитарными или единичными злокачественными опухолями печени все более широкое применение находит метод РЧА. Он привлекает относительной простотой выполнения, хорошей управляемостью и кратковременностью воздействия, малой травматичностью, возможностью деструкции большого объема опухолевой ткани [10-12].

Однако, возрастающий интерес к РЧА, вызванный обнадеживающими результатами предварительных исследований ее эффективности, порождает большое количество вопросов относительно применения данной технологии в онкологии. Сегодня нет единого мнения в определении показаний и противопоказаний к применению этого метода при злокачественном опухолевом поражении печени [13, 14]. Продолжается активное обсуждение технических и тактических вопросов применения РЧА.

Особенность методики РЧА заключается в том, что подвергнутая гипертермической деструкции опухолевая ткань (точнее — зона коагуляционного некроза) не удаляется из организма, как при хирургическом вмешательстве, а остается в нем и претерпевает ряд биологических трансформаций, постепенно замещаясь фиброзной тканью. Это обстоятельство порождает ряд вопросов: как достоверно определить отсутствие продолженного роста опухоли в зоне РЧА? В каких ситуациях мы вправе говорить о достигнутом в результате РЧА полном некрозе опухоли, а в каких нет? И на эти вопросы зачастую крайне сложно ответить, потому что, пока еще не разработан объективный способ доказательной оценки эффективности радиочастотного воздействия на опухоли при РЧА печени [15-17]. В арсенале интервенционного радиолога, для оценки полноты деструкции опухоли имеется небольшой набор диагностических приемов, позволяющих лишь косвенно и без достаточной точности высказывать суждение об эффективности аблации, поскольку, даже многократная негативная пункционная биопсия тканей в зоне проведенной РЧА, в данной ситуации не гарантирует полного отсутствия сохранивших жизнеспособность опухолевых клеток [18].

Достоверная оценка эффективности радиочастотного воздействия представляется важнейшей нерешенной задачей, от которой во многом, зависит выбор дальнейшей тактики лечения.

Ключевым вопросом применения любого метода лечения остается влияние этого метода на выживаемость больных. В современной литературе данные о* безрецидивной и общей выживаемости больных со злокачественным поражением печени в результате применения РЧА малочисленны и противоречивы, а, например, при* метастазах колоректального рака в печень — практически отсутствуют.

Безусловным достоинством РЧА является ее малая травматичность, однако, несмотря на это, методике свойственны осложнения, которые, в ряде случаев, требуют выполнения' экстренного хирургического вмешательства [19, 34].

Объективный анализ причин, частоты развития, характера и выраженности этих осложнений, разработка эффективных способов предупреждения и устранения в случае возникновения позволят существенно снизить их частоту.

Одним из основных показателей эффективности РЧА является частота полных некрозов опухоли (т.е. полного отсутствия жизнеспособных опухолевых клеток в зоне воздействия). По данным разных авторов, этот показатель варьирует в пределах 30—100% [10-12]. Противоречивость этих данных объясняется, с одной стороны, различием подходов к оценке изменений в зоне воздействия, с другой — существованием ряда объективных причин, не позволяющих произвести деструкцию опухоли в полном объеме (теплоотводящее действие кровеносных сосудов, различие в теплопроводности тканей и т.д.) [20, 21]. Очевидно, что актуальными являются поиск путей и разработка способов уменьшения влияния этих факторов на результат лечения, что позволит повысить эффективность радиочастотного воздействия.

Таким образом, несмотря на очевидные достоинства, метод РЧА до настоящего времени не сумел занять надлежащее место в арсенале средств противоопухолевого лечения из-за недостаточной изученности: а) причин, негативно сказывающихся на его эффективности; б) способов повышения полноты разрушающего воздействия на опухоль; в) путей достижения гарантированной точности при оценке результата РЧА, а также из-за отсутствия статистически достоверных данных о непосредственных и отдаленных результатах лечения больных с применением метода РЧА. Решению этих задач и посвящена данная работа.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение результатов лечения больных со злокачественными первичными и метастатическими новообразованиями печени путем радиочастотной термоаблации последних.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить оптимальный способ лучевой навигации при выполнении РЧА опухолей печени.

2. Определить чувствительность, специфичность и диагностическую точность УЗКТ, РКТ и МРТ при оценке эффективности радиочастотной деструкции опухолей печени.

3. Определить оптимальный способ мониторинга больных после применения метода РЧА у больных со злокачественным поражением печени.

4. Оценить частоту полных некрозов первичных либо метастатических опухолей печени в результате РЧА.

5. Изучить непосредственные результаты лечения с применением метода РЧА у больных со злокачественными новообразованиями печени.

6. Изучить отдаленные результаты комбинированного лечения с применением метода РЧА у больных с метастазами колоректального рака в печени.

7. Оптимизировать показания к проведению РЧА при злокачественных опухолях печени.

8. Выработать пути улучшения результатов РЧА при злокачественных опухолях печени.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач в исследование включены клинические наблюдения 522 больных, которые в период с 2003 по 2009 гг. в РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН по поводу первичных и метастатических злокачественных новообразований печени получали специальное противоопухолевое лечение, на одном из этапов которого:

116 больным выполнена РЧА опухолей печени (в 103 случаях — чрескожно, в 13 — интраоперационно, с одномоментной резекцией печени);

298 больным (с метастазами колоректального рака) выполнены различные объемы резекции печени в сочетании с адъювантной химиотерапией либо без нее;

108 больных (с метастазами колоректального рака) получали современные режимы полихимиотерапии (ТоИЬх, БоШп, Ро11Ъх/Хе1ох + авастин).

481 (92,1%) из 522 больных получали лечение по поводу метастазов колоректального рака в печени. 35 (6,7%) — по поводу метастазов неколоректального рака. 6 (1,2%) — по поводу первичного рака печени.

РЧА выполнена 75 (14,4%) из 522 пациентов с метастазами колоректального рака в печени (13 больным аблация произведена при лапаротомии, 62 — чрескожным доступом), 35 (6,7%) из 522 — по поводу метастазов неколоректального рака и 6 (1,2%) из 522 — по поводу первичного рака печени.

108 (22,5%) из 481 больного с метастазами колоректального рака получали современные режимы полихимиотерапии (Folfox, Folfiri, Folfox/Xelox + авастин). 298** (62%) из 481 больного выполнены резекции печени различного объема в сочетании с адъювантной химиотерпией либо без нее.

Дополнительно, в работе проведено экспериментальное исследование, направленное на изучение воздействия радиочастотной энергии на органические ткани и изменений, развивающихся в зоне РЧА печени.

В работе применены следующие медицинские методики:

1) Диагностические: УЗКТ печени, РКТ печени с внутривенным контрастным усилением, МРТ печени с внутривенным контрастным усилением, рентгеновская артериография печени.

2) Лечебные: радиочастотная термоаблация опухолей печени, масляная и химиоэмболизация артерий печени, чрескожная чреспеченочная холангиостомия.

Клинические случаи включены в работу и проанализированы с согласия д.м.н. Базина И.С.

Клинические случаи включены в работу и проанализированы с согласия проф. Патютко Ю.И.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые всесторонне изучены важные методологические и клинические аспекты применения технологии РЧА в онкологии: проведена оценка частоты полных некрозов опухолей в зависимости от их диаметра, выполнено сравнительное исследование чувствительности, специфичности и точности УЗКТ, РКТ И МРТ при оценке эффективности РЧ-деструкции первичных и метастатических опухолей печени.

В работе проведен анализ уникального клинического материала, который позволил впервые оценить вклад методики РЧА в увеличение выживаемости больных с метастазами колоректального рака при комбинированном лечении.

На основании полученных в работе результатов, впервые выявлен оптимальный способ мониторинга больных после применения метода РЧА и определен оптимальный способ лучевой навигации при выполнении РЧА опухолей печени.

Впервые в группе больных с метастазами колоректального рака в печени оценены отдаленные результаты лечения с применением метода РЧА.

Впервые определена роль метода РЧА в структуре комбинированного лечения больных со злокачественным опухолевым поражением печени.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Научно-практическую значимость работы определяет высокая востребованность эффективных малоинвазивных технологий локальной деструкции опухолей, позволяющих улучшить результаты лечения онкологических больных с опухолевым поражением печени. Работа позволила получить ответы на ряд нерешенных вопросов, возникающих при применении технологии РЧА опухолей печени, а именно:

Какой из диагностических методов предпочтителен для оценки эффективности РЧА и последующего мониторинга больных со злокачественными опухолями печени в разные сроки после РЧА?

Каковы факторы влияния на эффективность деструктивного радиочастотного воздействия и увеличение частоты полных некрозов опухолей печени?

В работе также уточнены показания к проведению РЧА злокачественных опухолей печени и определены пути снижения частоты осложнений после чрескожной РЧА злокачественных опухолей печени.

Полученные в результате проведенного исследования данные положены в основу усовершенствованной медицинской технологии «Радиочастотная термоаблация первичных и метастатических опухолей печени аппаратами Cool-Tip Valleylab и RITA».

Результаты исследования внедрены в практику работы отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. Разработанная методика радиочастотной термоаблации опухолей печени применяется в практической деятельности других лечебных учреждениях г. Москвы и других городов России: Владикавказа, Казани, Санкт-Петербурга, Самары, и др. Результаты диссертационной работы включены в учебно-образовательные программы профильных кафедр Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова, Российского государственного медицинского университета и Российской медицинской академии последипломного образования.

МАТЕРИАЛЫ ДИССЕРТАЦИИ ДОЛОЖЕНЫ НА СЛЕДУЮЩИХ ФОРУМАХ:

1) Конференция «Щадящие методы лечения в хирургии», Москва, 2003 г. Доклад: «Применение радиочастотной термоаблации в лечении вторичных опухолей печени».

2) Европейская школа по онкологии «Диагностическая и интервенционная радиология в клинической онкологии». Суздаль, 2003 г. Доклад: «Радиочастотная термоаблация опухолей печени».

3) Научная конференция «Новые технологии в диагностике, интервенционной радиологии и хирургии печени и поджелудочной железы». Санкт-Петербург, 8-10 июня, 2005г. Доклад: «Осложнения радиочастотной термоаблации опухолей».

4) Заседание Московского Онкологического Общества. Москва, 17 ноября 2005 г. Доклад: «Радиочастотная термодеструкция злокачественных новообразований печени».

5) Заседание Общества радиологов. Москва, 26 декабря 2005 г. Доклад: «Опыт применения радиочастотной термоаблации в РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН».

6), IV Съезд онкологов и радиологов стран СНГ. Баку, 28 сентября — 1 октября 2006 г. Доклад: «Радиочастотная Аблация Метастазов Колоректального Рака в печень».

7) Российский онкологический Конгресс. Москва, 21-24 ноября. 2006 г. Доклад: «Радиочастотная аблация опухолей в клинической практике».

8) The First Congress for the Jordanian Society of Russian-Speaking-Physicians. Amman, November 29-30, 2006. Доклад: «Radiofrequency Thermoablation».

9) Заседание Московского Онкологического Общества «Мировой опыт и анализ собственных наблюдений». Москва, 21 декабря 2006г. Доклад: «Радиотермоаблация в онкологии».

10) The Society for Surgery of the Alimentary Tract, 48th annual meeting, USA, Washington May 19-23, 2007. Доклад: «Current role of radiofrequency ablation for the treatment of colorectal liver metastases».

11) 3-й Международный специализированный форум Медицина 2007. Москва, 6-8 июня 2007г. Доклад: «Радиотермоаблация опухолей печени».

12) CIRSE 2007. Athens, Greece, September 8-12. Доклад: «Mode of anasthesia in percutaneous radiofrequency thermoablation».

13) II образовательный курс «Онкология для студентов медицинских вузов». Минск, 5-12 июля, 2009 г. Доклад: «Интервенционная радиология в диагностике и лечении злокачественных новообразований».

14) The 2-nd International Congress of the Jordanian Society of Russian-Speaking Physicians. Amman, 10-12 May, 2009. Доклад: «Efficiency of radiofrequency ablation for colorectal liver metastasizes».

15) Всероссийская научная школа для молодежи «Современные достижения в онкологии». Москва, 2 октября, 2009. Доклад: «Лучевые методы диагностики оценки эффективности радиочастотной термоаблации».

16) Ш-я научно-практическая конференция по интервенционной радиологии в онкологии «Внутри- и внесосудистые интервенционные радиологические вмешательства в онкологии». Москва, 27 мая, 2010 г. Доклад: «Результаты лечения больных с опухолями легких методом чрескожной радиочастотной аблации».

ПУБЛИКАЦИИ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

По теме диссертации опубликованы 42 печатные работы, 16 из которых — в журналах, рецензируемых ВАК. В числе работ — монография «Радиочастотная термоаблация опухолей печени», а также усовершенствованная медицинская технология «Радиочастотная термоаблация первичных и метастатических опухолей печени аппаратами Cool-Tip (Valleylab) и RITA».

В 2009 г., при непосредственном участии автора, на киностудии Мединформфильм РАМН, создан фильм-видеопособие по проведению радиочастотной термоаблации «Радиочастотная термоаблация в онкологии».

В 2009 г. Президиум Российской Академии Медицинских Наук постановлением № 193 от 23 сентября 2009 г. присудил коллективу исследователей, в числе которых был автор диссертации, премию РАМН имени Н.Н.Петрова за лучшую научную работу в области онкологии в 2009 г. за цикл работ: «Антеградные эндобилиарные вмешательства в онкологии. Радиочастотная термоаблация опухолей печени».

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 234 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав, отображающих результаты проведенного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 245 источников, 17 из которых отечественных, а 228 — зарубежных авторов.

выводы

1. Полный некроз опухолей печени в результате РЧА достигнут в 47,1% случаев, при этом успешность вмешательства обратно коррелирует с размерами опухолевых узлов: при диаметре узлов менее 2 см частота полных некрозов 78,5%, против 21,5% при опухолях более 2 см в диаметре (различие статистически достоверно).

2. РЧА — малоинвазивный и относительно безопасный метод локального лечения злокачественных опухолей печени. Частота нефатальных и контролируемых осложнений не превышает 5,8%. Летальность — 0%.

3. Наибольшими специфичностью, чувствительностью и точностью при оценке эффективности РЧА опухолей печени, в ряду лучевых методов диагностики (УЗКТ, РКТ и МРТ), обладает МРТ с внутривенным контрастированием — 94,3%, 85,7% и 92,5%, соответственно, против 75,0%, 61,4%, 64,1% и 75,0%, 85,0%, 75,0% для УЗКТ и РКТ с контрастным усилением, соответственно.

4. При применении РКТ-флюроскопического наведения, отмечено полное отсутствие осложнений и небольшое увеличение частоты полных некрозов — 41%, против 37% при УЗКТ-наведении, однако, достоверных различий в результатах лечения с применением метода РЧА под УЗКТ либо КТ-флюроскопическим контролем не выявлено.

5. В разные сроки после РЧА опухолей печени, наиболее достоверные данные о наличии резидуальной опухоли, позволяет получить МРТ с в/в контрастированием. Определение уровня опухолевых маркеров, пункционная цитобиопсия, не являются приоритетными методами оценки эффективности РЧА, но имеют важное дополнительное диагностическое значение.

6. При метастазах колоректального рака у неоперабельных больных, комбинированное лечение с применением метода РЧА, позволяет достоверно (р=0,015) увеличить медиану общей выживаемости, по сравнению с химиотерапией (25,6 мес против 17,0 мес).

7. Применение метода РЧА в комбинации с артериальной жировой эмболизацией имеет двоякий эффект: при богатоваскуляризированных опухолях позволяет редуцировать кровоток, при метастазах колоректального рака, позволяет улучшить визуализацию таргетных опухолей.

8. Применение метода РЧА при злокачественном опухолевом поражении печени в структуре комбинированного лечения оправдано. Метод РЧА открывает дополнительные возможности многоэтапного подхода к лечению больных с билобарным поражением печени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Метод РЧА эффективен при применении его в составе комбинированного лечения у больных с метастазами колоректального рака в печень.

2. Для успешного проведения РЧА опухоль должна быть хорошо визуализируемой при УЗКТ либо PKT. В ряде случаев, при изоэхогенных опухолях может быть применен прием жировой эмболизации печеночной артерии для улучшения визуализации опухоли.

3. Лучшие результаты лечения удается получить при опухолях печени диаметром менее 2 см.

4. Для оценки эффективности деструкции, после РЧА опухолей печени, наиболее достоверные данные о наличие резидуальной опухоли позволяет получить МРТ с в/в контрастированием. Однако заключительный диагноз формируется на основании комплексного обследования, в том числе с учетом данных уровня опухолевых маркеров, пункционной цитобиопсии и т.д.

5. Для проведения чрескожной РЧА опухолей печени оптимальным способом обезболивания является местная анестезия с внутривенной седацией.

6. При выборе метода лучевой навигации следует руководствоваться личным опытом и возможностями медицинского учреждения, так как достоверных различий в частоте полных некрозов при применении УЗКТ и РКТ-флюроскопии в качестве навигации при РЧА опухолей печени получено не было.

7. Чрескожную РЧА опухолей печени следует проводить только в специализированных центрах, имеющих персонал высокой квалификации (интервенционных радиологов, абдоминальных хирургов, анестезиологов) и необходимую аппаратно-инструментальную базу для проведения вмешательства, оказания адекватной помощи при развитии тяжелых осложнений и адекватного динамического контроля.