Автореферат и диссертация по медицине (14.01.03) на тему:Пути оптимизации лечения больных с острой хирургической патологией органов брюшной полости, осложненной разлитым перитонитом

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

і'і'б ОД - 4 окт ю

ЛОЗЕНКО ЛЮДМИЛА ВАЛЕНТИНІВНА

УДК 616.381-002-031.81-07-089-085.37

ШЛЯХИ ОПТИМІЗАЦІЇ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ З ГОСТРОЮ ХІРУРГІЧНОЮ ПАТОЛОГІЄЮ ОРГАНІВ ЧЕРЕВНОЇ ПОРОЖНИНИ, УСКЛАДНЕНОЇ РОЗЛИТИМ ПЕРИТОНІТОМ

14.01.03 - хірургія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Дніпропетровськ, 1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України.

Науковий керівник:доктор медичних наук, професор, Заслужений діяч науки і техніки України Бондаренко Микола

Матвійович, Дніпропетровська державна медична академія, завідуючий кафедрою хірургічних хвороб.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Ярешко

Володимир Григорович, Запорізький державний інститут удосконалення лікарів, завідуючий кафедрою хірургії № 2.

доктор медичних наук, Лауреат державної премії України, професор Десятирик Володимир

Іванович, Дніпропетровська державна медична

академія, завідуючий кафедрою хірургії, травматології і ортопедії ФПО.

Провідна установа: Інститут клінічної та експериментальної хірургії АМН

України, відділ хірургії псчінкі та портальної

гіпертензії, м. Київ.

Захист відбудеться 1999р. о ^годині, аудит.на

засіданні спеціалізованої вченої ради Д08.601.01 у Дніпропетровській державній медичній академії за адресою: 320044, м.Дніпропетровськ,

вул.Дзержинського, 9.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДДМА за адресою: м.Дніпропетровськ, вул.Дзержинського, 9. . .

Автореферат розісланий " _1999р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, доцент

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. В нинішній час досягнуті значні успіхи в діагностиці та комплексному лікуванні гострої хірургічної патології органів черевної порожнини. Однак, тяжкість перебігу гострої хірургічної патології, висока летальність пояснюють те, що дана проблема постійно знаходиться в центрі уваги хірургів, які надають невідкладну допомогу (М.І. Кузін, 1996; О.А. Вільцанюк, 1996; П.І. Гордійчук, 1996; В.М. Демідов та співавт.,1996).

Відомо, що перебіг та наслідок гострих запальних захворювань органів черевної порожнини багато в чому залежить ві д імунологічної реактивності організму. При адекватному стані імунних факторів захисту захворювання наб у-ває сприятливого перебігу, а при зниженні або спотворенні імунних реакцій н а-ростає небезпека генералізації запального процесу, виникнення септичних ус к-ладнень та смерті хворих (О.Н. Спіцин та співавт., 1996; В.А. Шор, Е.Е. Грищенко, 1993; В.І. Ковальчук і співавт., 1991).

Традиційний комплекс лікувальних заходів, який включає антибактеріальну терапію, на основі використання антибіотиків широкого і надширок о го спектру дії, далеко не завжди приводить до бажаних результатів. Тому уд о-сконалення лікувальної допомоги хворим з гострою хірургічного патологією є найбільш актуальною проблемою. Принципово важливим є дослідження та раціональне використання нових, більш ефективних засобів місцевої та загальної дії, направлених на підвищення імунного захисту організму та акт и-вацію репаративних процесів.

В останні роки особлива увага приділяється препаратам, які здатні впливати на імунорегуляційні процеси, зокрема, цитокінам.

Однак, широкому впровадженню в практику перешкоджу є, перш за все, дороговизна комерційних рекомбінантних цитокінів. Крім того, синтетичні ци-токіни мають виражені побічні дії. •

Аналіз сучасних публікацій показав, що в останній час розробляються нові підходи до цитокінотерапії - аутоцитокінотерапія, суть якої полягає в активації внутрішних регуляційних резервів природних імунокомпетентних клітин (Л.В. Ковальчук і співавт., 1996; В.В. Новіков і співавт., 1995; А. Раух-фаус і співавт., 1996). Інформації про даний підхід до імунотерапії хворих з гострою хірургічною патологією ми не знайшли.

Науково-практичне вирішення цієї проблеми висвітлено в запропоно ваній роботі.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Дисертація виконана у відповідності з планом науково-дослідних робіт Українського НДІ гастроентерології і є фрагментом досліджень, які виконувались впродовж останніх 5 років у відділенні хірургії органів травлення за тематикою: "Розробка нової медичної технології, профілактики, ранньої діагностики і різних варіантів реабілітаційного лікування порушень травлення після операцій на шлунку і позапечінкових жовчних протоках", шифр теми ОК.91.81. № держреєстрації УА 01001749.

Мета і задачі дослідження. Підвищити ефективність хірургічного лікування хворих з гострою хірургічною патологією органів черевної порожнини, ускладненою розлитим перитонітом, шляхом виявлення та корекції клінічно значимих порушень імунного статусу.

Для досягнення цієї мети поставлені такі задачі:

1. Оцінити імунний статус у хворих з гострою хірургічною патологією органів черевної порожнини до операції і в ранньому післяопераційному періоді (110 діб).

2. Вивчити взаємозв’язок між характером клінічного проявлення захворювання та варіантами порушень імунного статусу, особливостями формування неспецифічної резистентності організму, і на їх основі розробити критерії прогнозу перебігу раннього післяопераційного періоду.

3. Розробити спосіб імунопрофілактики та імунокорекції гнійно-септичних ускладнень з боку органів черевної порожнини.

Наукова новизна одержаних результатів

Вперше у хворих з гострою хірургічною патологією органів черевної порожнини виявлені порушення регуляційних механізмів імунітету, зокрема, порушення медіаторної функції.імунокомпетентних клітин. Встановлено, що ви-раженість порушень імунорегуляції корегує з тяжкістю патологічного процесу, що свідчить про патогенетичну значимість виявлених відхилень.

Показано, що значне зниження у крові головних показників Т-системи імунітету, дизбаланс регуляційних субпопуляцій Т-лімфоцитів, їх медіаторної функції, є несприятливими клініко-діагностичними і прогностичними показниками, які створюють можливості для розвитку гнійно-септичних ускладнень у ранньому післяопераційному періоді.

Вперше виявлені варіанти зміни функціонального стану імунної системи, характерні для гострої хірургічної патології органів черевної порожнини, показана їх залежність від стану компенсаційних можливостей організму, які обу-

з

мовлюють тяжкість патологічного процесу, що дозволяє проводити індивідуальну оцінку імунного статусу кожного хворого.

Доведено можливість використання окремих показників імунітету як об’єктивного критерію тяжкості перебігу гострої хірургічної патології органів черевної порожнини, ускладненої перитонітом, а також показано важливу роль їх в прогнозуванні перебігу раннього післяопераційного періоду.

Застосування багатофакторного аналізу отриманих даних дало можливість одержати нову інформацію про патогенетичні механізми виявлених порушень: перш за все, розбалансованість між ефекторним і регуляційним факторами імунітету лежить в основі механізму переходу компенсованих варіантів порушень імунного статусу в декомпенсовані і свідчить про необхідну таким хворим імунокорекцію.

Розроблено новий метод імунокорекції у хворих з гострою хірургічною патологією органів черевної порожнини, ускладненою перитонітом - аутоци-токінотерапія. Удосконалено способи введення аутоцитокінів безпосередньо в осередок ураження. Показана висока ефективність і безпечність методу.

Практичне значення одержаних результатів

1. Показано необхідність комплексного імунологічного обстеження хворих з гострою хірургічною патологією для виявлення порушень імунітету.

2. Розроблено і запропоновано для використання в практиці охорони здоров'я спосіб визначення тяжкості гострого розлитого перитоніту та прогнозування його перебігу у післяопераційному періоді (позитивне рішення на видачу патенту № 97115655 від 12.10.1998).

3. Запропоновано критерії прогнозу вірогідності виникнення ускладнень гнійно-септичного характеру в ранньому післяопераційному періоді. До найбільш несприятливих ознак віднесено: збереження на протязі 3-х діб після операції глибокої Т-лімфопенії, зниження кількості Т-хелперної і Т-супресорної субпопуляцій, В-лімфопенію, пригнічення медіаторної активності лімфоцитів.

4. Запропоновано метод індивідуальної оцінки імунного статусу з виділенням 5 варіантів діпбалансу ефекторного та регуляторного механізмів імунітету.

5. Розроблено і впроваджено в клініку метод аутоцитокінотерапії у хворих з гострою хірургічною патологією (патент № 17733).

6. Удосконалено метод введення аутоцитокінів (патент № 21140,

раціоналізаторська пропозиція №36).

Дані дисертаційної роботи впроваджені в практику хірургічних відділень м. Дніпропетровська і Дніпропетровської області (Клінічне об'єднання швидкої

медичної допомоги, акти впровадження №№ 17, 20, 21, 24 від 1998 р.), відділень та лабораторій УкрНДІ гастроентерології (акти впровадження №№ 5,

6, 7 від 1999 р.). Одержані результати використовуються в програмах лекційних курсів і практичних занять Дніпропетровської державної медичної академії.

Особистий внесок здобувана

Представлені в роботі матеріали є особистим вкладом автора в проблему. Під керівництвом наукового керівника - завідуючого кафедрою хірургічних хвороб Дніпропетровської державної медичної академії, доктора медичних наук, професора М.М. Бондаренка визначені напрямки досліджень, сформульовані мета і завдання роботи. Патентно-інформаційний пошук, огляд літератури, набір та обробка фактичного матеріалу, клінічні обстеження, розподіл хворих на групи, виконання оперативних втручань, теоретичне узагальнення одержаних результатів і практичне застосування отриманих положень, формулювання висновків і практичних рекомендацій, статистична обробка матеріалу виконані автором самостійно. Імунологічні дослідження виконані на базі лабораторії мікробіології та імунології Українського НДІ гастроентерології (завідуюча лабораторією - головний науковий співробітник, доктор медичних наук Шамшон-кова Т.П.). Результати клінічних досліджень викладено в 14 друкованих публікаціях, представлено в доповідях на конгресах та конференціях. В спільних друкованих працях автору належить понад 85% ідей та розробок.

Апробація результатів дисертації

Матеріали дисертації були повідомлені, обговорені та схвалені на Першому Українському конгресі гастроентерологів (Дніпропетровськ, 1995); Другому конгресі хірургів України (Донецьк, 1998), науково-практичних конференціях (Дніпропетровськ 1991, 1995, 1996; Крівий Ріг 1990, 1998; Харків 1995, 1998; Одеса 1996; Вінниця 1998); засіданні Дніпропетровського обласного товариства хірургів (1998-1999), засіданнях вченої ради Дніпропетровської державної медичної академії (1998).

Публікації

За матеріалами дисертації автором опубліковано 14 наукових статей. З них 1 самостійна у фаховому виданні, 3 у співавторстві у фахових виданнях, 10 в збірниках наукових праць, в матеріалах і тезах конференцій. Отримано Патент № 17733А (Україна) на винахід "Спосіб профілактики та лікування

післяопераційних гнійно-запалювальних ускладнень"; Патент № 21140А (Україна) на винахід "Спосіб лікування гострого розлитого перитоніту"; рішення на видачу патенту на винахід № 97115655 (Україна) "Спосіб визначення тяжкості

гострого розлитого перитоніту та прогнозування його перебігу у післяопераційному періоді".

Обсяг та структура роботи

Робота викладена на 136 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, 4 розділів результатів власних досліджень, аналізу і узагальнення, висновків, практичних рекомендацій та списку використаної літератури, який містить 257 літературних джерел (208 вітчизняних та 49 закордонних). Дисертация ілюстрована 3 рисунками, 27 таблицями, які займають 12 сторінок.

ОСНОВНА ЧАСТИНА РОБОТИ

Матеріали та методи. Спостереження проводились за 105 хворими, госпіталізованими в клінічне об’єднання швидкої медичної допомоги м.Дніпропетровська за період з 1992 по 1998 роки. Серед обстежених хворих перфоративна виразка шлунка спостерігалась у 31 хворого, перфоративна виразка дванадцятипалої кишки - у 13, перфорація жовчного міхура - у 5, деструктивний апендицит - у 13, прорваний абсцес черевної порожнини - у 5, гостра кишкова непрохідність - у 11, травма органів черевної порожнини - у 13. Крім того, 14 пацієнтів були після повторного операційного втручання з приводу ранньої спайкової кишкової непрохідності та прогресуючого перитоніту. Дифузний перитоніт супроводжував гостру хірургічну патологію у 33 пацієнтів (31%). Переважно це були хворі з деструктивним апендицитом, перфоративною виразкою шлунка та дванадцятипалої кишки. У решти хворих виявлено розлитий перитоніт. З них 35 пацієнтів (33%) надійшли до клініки в реактивній стадії розлитого перитоніту, а 37 (35%) - в токсичній. Аналіз контингенту хворих за віком свідчить, що 95% - особи працездатного віку. Чоловіки складали 84% хворих, жінки - 16%. .

Хворі підлягали комплексному обстеженню, яке включало поряд з загальноприйнятими методами і спеціальні, спрямовані на вивчення функціонального стану шлунково-кишкового тракту: рентгенографію,

фіброгастродуоденоскопію, лапароскопію. Імунологічні дослідження включали кількісну оцінку Т-лімфоцитів (акЕ-РУК, Е-РУК), В-лімфоцитів (ЕАС-РУК), хелперну (СД4+) і супресорну (Е45-РУК) субпопуляцій Т-лімфоцитів, рівень ^А, та Ц1К, НСТ-тест (Р.В. Петров і співавт., 1992). Медіаторну функцію лімфоцитів вивчено за їх здібністю рецептувати інтерлейкін-1 (ІЛ-1) та інтерлейкін-2 (ІЛ-2) в культурі клітин периферійної крові (Л.В. Ковальчук і співавт., 1986).

Для визначення ролі імунної системи в період реабілітації в ранньому післяопераційному періоді імунний статус вивчено в динаміці: на першу добу після операції - у 33 хворих, через 2-3 доби - у 42, через 5-7 діб - у 36 хворих. Всього проведено 113 досліджень.

З метою оптимізації досліджень і автоматизації процесів обробки і документування інформації всі вихідні дані за кожним хворим вводились в систему управління базами даних, збудовану за допомогою інтегрованого пакета програм Microsoft Works 4.0 на особистому компьютері IBM Pentium-133 під керуванням операційної системи MS-DOS 7.0 в середовищі Windows 95 OSR-2. Статистична обробка результатів досліджень і побудова математичної моделі процесів виконана методами варіаційної статистики, реалізованими стандартними пакетами програм статистичного аналізу STADIA 4.0 и STATISTICA FOR WINDOWS 5.0.

Результати власних досліджень.

Проведені до операції дослідження показали, що у обстежених нами хворих гостра хірургічна патологія органів черевної порожнини протікала на фоні глибоких відхилень імунного статусу. Найбільш характерними із виявлених відхилень була лімфопенія, особливо Т-лімфопенія. Паралельно мала місце активація антибактеріального захисту, що проявлялось лейкоцитозом за рахунок збільшення вмісту в крові поліморфноядерних нейтрофілів, палочкоядерних форм їх, активацією рецепторної функції лімфоцитів у відношенні ІЛ-1 та ІЛ-2, що може свідчити про напругу регуляційних механізмів імунітету. Зміна імунного гомеостазу в меншій мірі залежала від причинного фактору гострої хірургічної патології, а в більшій - від ступеня вираженості шокового стану, інтоксикації, тяжкості та поширення супутнього перитоніту у обстежених хворих. Найбільш глибокі відхилення виявлялись у хворих, які надійшли в токсичній стадії перитоніту. У них спостерігались ознаки тяжкого вторинного імунодефіциту: значне зниження Т- і В-популяцій лімфоцитів, Т-хелперної та Т-супресорної субпопуляцій. Кількісний дефіцит регуляційних субпопуляцій Т-лімфоцитів поєднувався з ослабленням медіаторної функції імунокомпетентних клітин, про що свідчить ослаблення рецепторної активності лімфоцитів у відношенні ІЛ-1 і ІЛ-2. Токсична стадія розлитого перитоніту характеризувалась напруженістю неспецифічних механізмів резистентності організму (фагоцитарної системи), наростанням рівня ЦІК в сироватці крові, що можливо розцінити як зрив компенсаційних можливостей організму.

Аналіз імунологічних показників у ранньому (1-10 діб) післяопераційному періоді показав, що на протязі перших трьох діб після операції

зберігався виражений кількісний дефіцит лімфоцитів, в основному Т-хелперної субпопуляції при активації їх медіаторної функції та неспецифічних факторів захисту. До п'ятої доби після операції відмічено тенденцію до нормалізації вивчених показників: зниження в крові рівня циркулюючих поліморфноядерних лейкоцитів, їх палочкоядерних форм; зростання об'єму циркулюючих лімфоцитів Т- та В-популяцій; нормалізація рецепторної функції лімфоцитів по відношенню до ІЛ-1. Рецепторна активність лімфоцитів по відношенню до ІЛ-2 залишалась підвищеною, що вказує на високу активність регуляторних субпо-пуляцій (Т-хелперів).

З метою виявлення найбільш характерних відхилень, які передують розвитку гнійно-септичних ускладнень, нами проведено аналіз динаміки найбільш значимих імунологічних показників на протязі перших 3-х діб після операції. І групу склали 24 хворих, які надійшли до стаціонару в реактивну стадію перитоніту, із них у 16 хворих перебіг післяопераційного періоду був благополучним, у 8 - ускладненим. II групу склали 23 хворих , які надійшли в токсичній стадії перитоніту (у 7 перебіг післяопераційного періоду був благополучним, у 16 - ускладненим). Встановлено, що як прогностично несприятливі слід ураховувати відносну та абсолютну Т- і В-лімфопенію. Так, через 3 доби після операції у хворих II групи з ускладненим перебігом захворювання абсолютне число (хІО9 кл/л) лімфоцитів складало 0,98±0,2 проти 1,56+0,21 у таких же хворих з неускладненим перебігом захворювання, при нормі 1,8±0,09, р<0,05.

Відмічалось також зниження рівня Е-РУК - відповідно 0,12+0,02 проти

0,29±0,11, при нормі 0,88±0,05, р<0,001. Найбільш характерним критерієм ускладненого перебігу післяопераційного періоду було суттєве зниження не тільки Т-хелперної субпопуляції лімфоцитів, а і Т-супресорної - відповідно 0,08±0,04 проти 0,15+0,05, при нормі 0,31±0,03, р<0,05. Дефіцит В-клітинного імунітету також являється прогностично несприятливим фактором, передуючим розвитку гнійно-септичних ускладнень. Так, у хворих з ускладненим перебігом захворювання на третю добу післяопераційного періоду рівень В-клітин (хІО^ кл/л) знизився до 0,07±0,02 проти 0,41±0,10, р<0,01, у таких же хворих з благополучним перебігом післяопераційного періоду. У хворих, які надійшлили в реактивній стадії розлитого перитоніту, благополучному перебігу раннього післяопераційного періоду передувала активація В-клітинного імунітету, що проявлялось збільшенням відносного числа (%) В-клітин (25,2±3,2 проти 17,3±1,0 в нормі, р<0,05), рівня імуноглобулінів класу А (відповідно 3,47±0,69 проти 1,42±0,3, р<0,05) і М (відповідно 1,8±0,35 проти 1,42±0,3, р<0,05). Розвитку ускладнень, як правило, передували низькі цифри означених показників.

Розвитку ускладнень в ранньому післяопераційному періоді передує також порушення медіаторної функції лімфоцитів. Так, коли неускладнений перебіг поєднувався з високою рецепторною активністю лімфоцитів у відношенні ІЛ-1 і ІЛ-2, то ускладнений - з ослабленням рецепторної активності, особливо у хворих в токсичній стадії розлитого перитоніту: середні показники (ум.од.) рецепції до 3-ї доби знижувались у них більше ніж в 2 рази у відношенні до ІЛ-1 (з 0,94+0,17 в першу добу до 0,44±0,12, р<0,05) і ІЛ-2 ) відповідно з 1,68±0,21 до 0,8±0,27, р<0,05).

Проведений поглиблений статистичний аналіз одержаних результатів, методом статистично зважених синдромів (А.В. Івшина і співавт., 1995) дозволив розробити і запропонувати спосіб визначення тяжкості гострого розлитого перитоніту та прогнозування його перебігу у післяопераційному періоді (позитивне рішення на видачу патента № 97115655 від 12.10.1997). Суть способу полягає в тому, що в процесі послідовного дискримінантного аналізу одержаних показників було виявлено п'ять параметрів, найбільш значимих для диференціювання ступеня тяжкості стану хворого. До них було віднесено: загальну кількість лейкоцитів, палочкоядерних нейтрофілів, лімфоцитів, величини рецепції ІЛ-1 і ІЛ-2. Значення цих показників було математично оброблено і розраховано класифікаційні коефіцієнти кожної ознаки при різному ступені тяжкості захворювання. Для кожного показника розраховували дискримінантні функції, по максимальному зміщенню яких визначали ступінь тяжкості захворювання, а по динаміці зміщення максимального значення - прогноз перебігу захворювання. Даний спосіб був випробуваний на 85 хворих з гострою хірургічною патологією і дозволив прогнозувати тяжкість перебігу і вихід захворювання з високим ступенем вірогідності - 68,9%.

Відомо, що при значній варіабельності імунологічних показників у нормі та при патології, оцінити імунний статус в кожному конкретному випадку важко. Враховуючи той факт, що у обстежених хворих порушення, головним чином, стосувалися регуляційного (Т-хелпери і Т-супресори) й ефекторного (В-лімфоцити, фагоцитарна система) ланцюгів імунітету, нами було запропоновано метод індивідуальної оцінки імунного статусу на основі урахування ступеня збалансованості цих ланцюгів. Виділено п'ять варіантів порушень імунного статусу. Перший варіант характеризувався активацією ефекторних ланцюгів імунітету: співвідношення регуляційних субпопуляцій Т-лімфоцитів було в нормі. Індекс співвідношення Тх/Тс був в межах 1,8-4,0. Другий варіант характеризувався активацією ефекторних ланцюгів імунітету (В-клітин, фагоцитарної системи) на фоні інверсії регуляційних субпопуляцій Т-клітин. Індекс Тх/Тс

був нижче 1,8. Третій варіант характеризувався активацією ефекторних ланцюгів на фоні суттєвого зниження Т-супресорів. Індекс Тх/Тс був вище 4,0. Четвертий варіант характеризувався пригніченням В-клітинного імунітету на фоні дизбалансу регуляційних субпопуляцій Т-лімфоцитів. П’ятий варіант характеризувався значним зниженням кількості і функціональної активності В-лімфоцитів, Т-хелперів, Т-супресорів, що розцінювалось як ознаки повторного імунодефіциту.

Проведений індивідуальний аналіз імунного статусу показав, що практично у всіх хворих (95,2%) гостра хірургічна патологія протікає на фоні дизбалансу регуляційних процесів імунітету, а у половини (51,4%) обстежених суттєві порушення регуляційних механізмів поєднувались з глибоким В-клітпнним дефіцитом. Встановлено, що частота та характер виявлених порушень знаходились в залежності від тяжкості гострої хірургічної патології, поширення перитоніту і визначали особливості перебігу раннього післяопераційного періоду. Так, 1 і 2 варіанти порушень імунного статусу з помірно вираженими порушеннями регуляційних процесів на фоні активації ефекторного ланцюга імунітету виявлялись у половини (50,0±8,6%) обстежених хворих з дифузним перитонітом, у 36,1±8,0% хворих, поступивших в реактивну стадію розлитого перитоніту і тільки у 5,7±3,9% - в токсичній стадії перитоніту (р<0,001). В той же час, найбільш глибокі відхилення імунного статусу за тіь пом повторного імунодефіциту (5 варіант порушень) виявлялись майже у половини обстежених (48,6±8,5%), вступивших в реактивну стадію (22,2±6,9%, р<0,05) і в 4 рази частіше, ніж у хворих з дифузним перитонітом (11,8±5,5%, р<0,05).

Слід відмітити, що дефіцит В-клітшшого імунітету в два рази частіше виявлявся у хворих з розлитим перитонітом (62,0±5,8%) в порівнянні з хворими, у яких перитоніт був дифузним (29,4±7,8%), р<0,01. Це може бути однією з причин розвитку тяжких гнійно-септичних ускладнень у ранньому післяопераційному періоді у хворих з розлитим перитонітом.

Неускладнений перебіг раннього післяопераційного періоду у більшості випадків (48,9%) поєднується з 1 і 2 варіантами порушень імунного статусу. Виникнення ускладнень у вигляді обмеженого запального процесу частіше (61,4%) відбувалось на фоні активації В-клітинного імунітету і показників неспецифічної резистентності організму (1-2-3 варіанти). Розвитку тяжких гнійно-септичних ускладнень, як правило (61,7%), передував 5 варіант порушень.

Таким чином, запропонований нами облік ступеня розбалансованості між ефекторним та регуляторним ланцюгами імунітету дозволяє проводити

індивідуальну оцінку імунного статусу в кожному конкретному випадку і орієнтуватися у виборі імунокорегуючої терапії.

Хворі, які знаходилися під наглядом, підлягали комплексному лікуванню, яке включало оперативне втручання, спрямоване на усунення септичного осередка, сапування і дренування черевної порожнини, корекцію параметрів гомеостазу, проведення дезінтоксикаційних заходів, раціональну антибактеріальну терапію. Враховуючи, що зміни імунного статусу у більшості обстежених хворих характеризувались порушенням регуляційних механізмів, особлива увага приділялась імунотропним препаратам, що сприяло системному впливу на регуляційні процеси. Подібними властивостями володіють цитокіни -медіатори імунної системи, які беруть участь у багатьох фізіологічних і патофізіологічних процесах, зокрема, у розвитку та завершенні запальної реакції. Але їх використання з метою лікування може привести до ускладнень токсичного або алергічного характеру, тому нами застосовувався метод аутоци-токінотерапії, сутність якого полягала у стимуляції ендогенних цитокінів, індукуючих імунорегуляційні механізми, що призводить до імунокорекції.

Співставлення динаміки імунологічних показників у ранньому післяопераційному періоді проводили у трьох групах хворих: 1 група (30 чоловік) одержувала стандартну терапію; 2 група (19 чоловік) на фоні традиційних лікувальних заходів отримувала тімалін у дозі 1,0 на протязі 7-10 днів; 3 група (24 чоловік), в якій, окрім стандартного лікування, проводилась аутоцитокінотерапія.

Дослідження показали, що ранній післяопераційний період у хворих 1 групи проходив на фоні глибокої імуносупресії. На 5-10 добу після операції суттєво (р<0,05) збільшувалась лише абсолютна кількість (х 109 кл/л) Е-РУК: з

0,20+0,01 в першу добу після операції до 0,44±0,08 в наступні дні. Була відсутня динаміка імунологічних показників. У хворих, які одержували тімалін, спостерігалась позитивна динаміка ряду імунологічних показників. На 5-7 добу суттєво зріс об'єм (х109 кл/л) акЕ-РУК - відповідно з 0,28±0,06 до 0,50+0,10, р<0,05; СД4-РУК - відповідно з 0,26±0,04 до 0,46±0,07, р<0,05. Нормалізувався рівень ^А й в сироватці крові. Але рівень Т-лімфоцитів, зокрема, Т-хелперів залишився низьким. Зберігався високий рівень ЦІК та висока рецепторна активність лімфоцитів по відношенню до ІЛ-2.

З 24 чоловік, які одержували аутоцитокінотерапію, шістьом хворим ауто-цитокіни вводились підшкірно в ділянку післяопераційної рани в дозі 100 мкг/мл; десятьом хворим застосовано удосконалений нами спосіб введення ау-тоцитокінів (Патент №211140), суть якого міститься у передбрюшинному вве-

денні аутоцитокінів в дозі 100 мкг/мл в першу добу після операції і далі через день до настання клінічного ефекту; восьми хворим аутоцитокіни вводились трансумбілікально. Застосування аутоцитокінів призводило до нормалізації майже усіх вивчених показників (рис.1, 2). Відзначався позитивний перебіг запального процесу, у зв'язку з чим скорочувалась тривалість післяопераційного стаціонарного лікування.

Таким чином, запропонований нами метод аутоцитокінотерапії є ефективним засобом усунення післяопераційної імуносупресії: він ліквідує дисбаланс регуляційних субпопуляцій Т-лімфоцитів, активує антибактеріальний захист і відвертає розвиток ускладнень загального характеру у післяопераційному періоді.

ВИСНОВКИ

1. Гостра хірургічна патологія органів черевної порожнини у переважної більшості обстежених (95,2%) протікає на фоні дискоордінації регуляційних механізмів імунітету. Вираженість та направленість виявлених відхилень корелює з тяжкістю стану хворого, що свідчить про високу інформативність для клініки вивчених показників і необхідність виявлення до операції хворих з порушеннями імунорегуляції.

2. Зміна імунного статусу у хворих з гострою хірургічною патологією має фазний характер і залежить від ступеня вираженості запалення та інтоксикації: протягом першої доби (реактивна стадія перитоніту) виявлені відхилення характеризуються підвищенням напруги регуляційних реакцій, ак-тивацією ефекторних функцій імунітету; наступна (токсична стадія) - пригніченням окремих ланцюгів імунітету, а в тяжких випадках - розвитком ознак вториіь ного імунодефіциту.

3. Клінічний перебіг раннього післяопераційного періоду (1-10 діб) визначається тяжкістю й поширенням перитоніту, а також глибиною післяопераційної імуносупресії. Благополучний перебіг раннього післяопераційного періоду поєднується з помірною Т-лімфопенією, змеїь шенням кількості Т-хелперних (СД4+) клітин з практично незмінним числом Т-супресорів, активацією медіаторної функції лімфоцитів, неспецифічних факторів захисту з нормалізацією виявлених відхилень на 5-7 добу. Розвиток ускладненого перебігу проходить на фоні глибокої Т-лімфопенії; зменшення кількості не тільки хелперної, а й супресорної субпопуляції Т-клітин, порушення імунологічних функцій Т-лімфоцитів; ослаблення медіаторної активності лімфоцитів, зниження резервних можливостей неспецифічних факторів захисту.

і

і

—D

-!

їП НІ TT-J- “ r 1 t—

1 1 “ 1 і і іі і ji 1Lrm 1 l£JJ

НДо лікування □Тімалін

ъ:

О

CL

Ш

is

go

©Q-

=r

s

Ui

о

с;

>s

о

X

Рис.1. Порівняння з контрольними (межі норми: 0±1) основних імунологічних показників в залежності від одержуваного лікування

H.

tA

/> □Легка □Середня □Важка

Ї : : = :

[■ . .. ... . .

t-

—

4 ff —Iі -:1 t

*r- етт-игІ-^г лЛ -=rri

4~ Щ I” 11 '■ » • » ,,,.LHU 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 —i r

' ^ 60 §0 Зо Бо ~ ^ — 1* І? * -Q- . >s d с О

<2g2S2g2 І ї і =

шо

о.

Рис.2. Порівняння з контрольними (межі норми: 0±1) основних імунологічних показників в залежності від ступеня тяжкості захворювання

4. Частота та характер виявлених ускладнень в ранньому післяопераційному періоді в більшості випадків обумовлені станом імунного статусу в перші З доби після операції. Появі ускладнень в формі обмеженого запального процесу найчастіше передує активація В-клітинного імунітету і показників неспецифічної резистентності організму, розвитку тяжких гнійно-септичних ускладнень передує глибока Т-лімфопенія, В-лімфопенія, пригнічення функціональної активності Т-лімфоцитів.

5. Імунний статус у більшості випадків обумовлений станом внутрішніх взаємозв'язків між окремими параметрами імунітету. Зокрема, ступінь вираження розбалансованості внутрішньосистемних зв'язків визначає стан компенсаційних можливостей імунітету, тяжкість перебігу захворювання, частоту та характер ускладнень в ранньому післяопераційному періоді.

6. На основі обліку збалансованості між ефекторним і регуляційним ланцюгами імунітету виділено 5 варіантів порушень імунного статусу, що дозволяє проводити індивідуальну оцінку в кожному конкретному випадку і назначити адекватну імунокоригувальну терапію.

7. Метод імунокорекції - аутоцнтокінотерапія, спрямований на мобілізацію еіь догенних регуляційних факторів хворого, є безпечним і високоефективним засобом профілактики післяопераційної імуносупресії і дозволяє усунути розвиток тяжких ускладнень в ранньому післяопераційному періоді.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Діагностика гострої хірургічної патології органів черевної порожнини, уск-

ладненої розлитим перитонітом, окрім традиційних клінічних, лабораторних та інструментальних методів дослідження, повинна засновуватися на результатах імунологічних тестів, котрі дозволяють найбільш повно проводити лікувальні заходи. .

2. Активація В-клітинного ланцюга імунітету та показників неспецифічної резистентності організму є достовірним фактором, передуючим розвитку у ранньому післяопераційному періоді ускладнень у вигляді обмеженого запального процесу, що вказує на необхідність проведення відповідної імунокоригувальної терапії.

3. Глибока Т- і В-клітинна лімфопенія, пригнічення функціональної активності Т-лімфоцитів, визначені в ранньому післяопераційному періоді, є факторами, передуючими розвитку тяжких гнійно-септичних ускладнень і потребують негайного реагування.

4. Розбалансованість між ефекторним і регуляційним ланцюгами імунітету, яка виражається індексом співвідношення Т-хелперів і Т-супресорів, дозволяє

визначити 5 варіантів порушень імунного статусу, що дає можливість проведення індивідуальної оцінки імунного статусу кожного конкретного хворого, а також оптимального вибору імунокоригувальної терапії.

5. Метод аутоцитокінотерапії заключається в підшкірному введенні в ділянку післяопераційної рани аутоцитокінів в дозі 100 мкг/мл і дозволяє уникнути розвитку гнійно-септичних ускладнень у хірургічного хворого.

6. Застосування аутоцитокінів, які вводили передчеревно та трансумбілікально в дозі 100 мкг/мл в першу добу після операції і в наступні дні, дозволяє нормалізувати практично всі основні імунологічні показники, а, отже, зменшити частоту гнійно-септичних ускладнень у хворих з поширеними формами псріь тоніту.

7. Облік показників 5 параметрів: кількості лейкоцитів, нейтрофілів і лімфоцитів, а також показників рецепції ІЛ-1 і ІЛ-2, та розрахування за їх допомогою (за запропонованими формулами) дискримінантних функцій дозволяють прогнозувати перебіг післяопераційного періоду по динаміці зміщення величини дискримінантної функції, зокрема, при зміщенні показника у бік легкого ступеня захворювання - сприятливий перебіг, а при зміщенні у бік тяжкого ступеня - несприятливий перебіг захворювання, можливість розвитку гнійно-септичних ускладнень.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Роль сенсибилизации организма в развитии перитонита в эксперименте / Кутовой А.Б., Кременчуцкий Г.Н., Гавриленко А.И., Лозенко Л.В., Молчанов Р.Н.// Клин, хирургия.- 1992.- № 2.- С. 19-22.

2. Кутовой А.Б., Лозенко Л.В. Экспериментальная модель разлитого перитонита // Клін. хірургія,- 1995.- № З,- С. 38-39.

3. Оценка иммунологических показателей у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости, осложненными перитонитом / Бондаренко Н.М., Лозенко Л.В., Шамшонкова Т.П., Вчерашняя Н.Н., Кудрявцева В.Е., Сыченко И.В. // Клін. хірургія.- 1996,- № 2-3.- С. 12.

4. Лозенко Л.В. Клініко-імунологічні зіставлення у хворих в ранньому післяопераційному періоді з приводу гострої хірургічної патології, ускладненої гострим перитонітом // Медичні перспективи.- 1998.- Т. III.- С. 50-54.

5. Кутовой А.Б., Молчанов Р.Н., Лозенко Л.В. Влияние активной специфической иммунизации на инфицирование почек при внутрибрюшинном заражении животных // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины,- Кривой Рог, 1990,- С. 28-29.

6. Кутовой А.Б., Лозенко Л.В., Вчерашняя Н.Н. К вопросу о местном и системном иммунитете при разлитом перитоните // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины,- Кривой Рог, 1990,- С. 31-32.

7. Кутовой А.Б., Милейковский М.Ю., Лозенко Л.В. Психовегетативные корреляции у больных разлитым перитонитом // Актуальные вопросы медицины и биологии.- Днепропетровск, 1995.- С. 82.

8. Бондаренко М.М., Лозенко Л.В., Бондаренко Ю.М. Оцінка імунологічного статусу у хворих з перфоративною виразкою шлунка та дванадцятипалої кишки // Актуальні проблеми післядипломної освіти,- Кривий Ріг, 1998,-С. 73.

9. Способ определения тяжести острого разлитого перитонита и прогнозирования его течения в раннем послеоперационном периоде / Бондаренко

Н.М., Лозенко Л.В., Шамшонкова Т.П., Ивасюк А.И., Крекнин А.Ф. // Актуальные вопросы неотложной хирургии органов брюшной полости,-Харьков, 1998,- С. 76-77.

10.Кутовой А.Б., Лозенко Л.В. Влияние предварительной сенсибилизации крыс на обсеменение брюшины и паренхиматозных органов золотистым стафилококком при внутрибрюшинном инфицировании животных // Актуальные проблемы экспериментальной хирургии: Мат. науч.-практ. конф., посвященной 75-летию ДМИ,- Днепропетровск, 1991.- С. 33-34.

11.Бондаренко Н.М., Лозенко Л.В., Кутовой А.Б. Изменение уровня рецепции интерлейкина-1 у хирургических больных, оперированных по поводу острого аппендицита и перфоративной язвы гастродуоденальной зоны, осложненных разлитым перитонитом // Гнойно-септические осложнения в неотложной хирургии: Тез. докл. науч.-практ. конференции хирургов Украины,- Харьков, 1995,- С. 88-90.

12.Особливості змін імунного статусу та рівня рецепції інтерлейкінів-1 і -2 (ІЛ-1, ІЛ-2) у хворих з перфоративною виразкою гастродуоденальної зони і гострим апендицитом, ускладненими розлитим перитонітом / Бондаренко М.М., Лозенко Л.В., Вчорашня Н.М., Кудрявцева В.Є. // Перший Український конгрес гастроентерологів: Тез. доп.- Дніпропетровськ, 1995.-С.103.

13.Аутоцитокинотерапия - новый подход к лечению гнойно-воспалительных осложнений у хирургических больных / Бондаренко Н.М., Шамшонкова Т.П., Лозенко Л.В., Березницкий В.Я. // Матеріали II конгресу хірургів України,- Київ-Донецьк, 1998,- С. 13-15.

14.Применение аутоцитокинотерапии при лечении больных с перфоративной язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, осложненных разлитым перитонитом /Бондаренко Н.М., Лозенко Л.В., Бондаренко Ю.Н., Король

В.В., Кот М.А. // Матеріали VI Всеукраїнської наук.-практичної навчально-методичної конференції зав. каф. загальної хірургії мед. вузів У країни.-Вінниця, 1998,- С. 56-57.

СПИСОК ВИНАХОДІВ

1. Патент № 17733А Україна. Спосіб профілактики та лікування

післяопераційних гнійно-запалювальних ускладнень / Шамшонкова Т.П., Бондаренко І.М., Вчорашня Н.М., Тропко Л.В., Чернякова В.І., Лозенко Л.В., Крекнін О.Ф., Григор’євих Є.О. (Україна). Заявл. 20.У.97.

2. Патент № 21140А Україна. Спосіб лікування гострого розлитого перитоніту / Лозенко Л.В., Шамшонкова Т.П., Крекнін О.Ф., Бондаренко М.М. (Україна). Заявл. 04.ХІ.97.

3. Рішення про видачу патенту на винахід № 97115655 Україна. Спосіб визначення тяжкості гострого розлитого перитоніту та прогнозування його перебігу у післяопераційному періоді / Лозенко Л.В., Шамшонкова Т.П., Івасюк О.І., Крекнін О.Ф. (Україна). Заявл. 12.Х.98.

АНОТАЦІЯ

Лозенко Л.В. Шляхи оптимізації лікування хворих з гострою хірургічною патологією органів черевної порожнини, ускладненою розлитим перитонітом. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.03. - Хірургія. - Дніпропетровська державна медична академія, Дніпропетровськ, 1999.

Дисертація присвячена проблемам вивчення критеріїв оцінки тяжкості та прогнозування перебігу гострої хірургічної патології органів черевної порожнини, ускладненої розлитим перитонітом з урахуванням показників імунного статусу, а також вибору методу ефективної імунокорекції на основі отриманих результатів.

За допомогою статистичного аналізу розкрито патогенетичні механізми, які лежать в основі переходу компенсованих варіантів порушень імунного статусу в декомпенсовані у хворих з розлитим перитонітом.

Розроблено ефективний та безпечний метод імунокорекції - аутоціь токінотерапія, удосконалено способи введення аутоцитокінів.

Ключові слова: перитоніт, імунологія, рецепція інтерлейкінів-1 та -2, ау-тоцитокінотерапія.

АННОТАЦИЯ

Лозенко Л.В. Пути оптимизации лечения больных с острой хирургической патологией органов брюшной полости, осложненной разлитым перитонитом. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.03 - Хирургия. - Днепропетровская государственная медицинская академия, Днепропетровск, 1999.

Диссертация посвящена проблемам изучения критериев оценки тяжести и прогнозирования течения острой хирургической патологии органов брюшной полости, осложненной разлитым перитонитом и выбору метода эффективной иммунокоррекции на основании полученных результатов.

В динамике изучены изменения иммунного статуса в раннем послеоперационном периоде у 91 больного, оперированного по поводу распространенных форм перитонита, причинами которого являлись: перфоративная язва желудка, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, острый деструктивный аппендицит, острый деструктивный холецистит, острая кишечная непроходимость, вскрывшийся абсцесс брюшной полости, травма органов брюшной полости, а также у 14 больных, перенесших релапаратомию по поводу прогрессирующего перитонита и ранней спаечной кишечной непроходимости.

Иммунологические исследования проведены согласно методологическим рекомендациям (Петров Р.В. и соавт., 1992). Рецепция интерлейкинов-1 и -2 изучена в культуре клеток периферической крови, разделение мононуклеарных клеток на клетки-продуценты ИЛ-1 и ИЛ-2 проведено по методу Ковальчука Л.В. и соавт., 1986.

С помощью статистической обработки полученных данных раскрыты патогенетические механизмы, лежащие в основе перехода компенсированных вариантов нарушений иммунного статуса в декомпенсированные.

Установлено, что острая хирургическая патология органов брюшной полости у преобладающего числа обследованных (92,5%) протекала на фоне дис-координации регуляторных механизмов иммунитета, выраженность и направленность которых коррелировала с тяжестью состояния больного.

Клиническое течение раннего послеоперационного периода определялось тяжестью и распространенностью перитонита, а также глубиной послеоперационной иммуносупрессии. Установлено, что активация В-клеточного звена иммунитета и показателей неспецифической резистентности организма являлись достоверными фактами, предшествовавшими развитию в раннем послеоперационном периоде осложнений в виде ограниченного воспалительного процесса. Глубокая Т- и В-клеточная лимфопения, угнетение функциональной активности

Т-лимфоцитов являлись факторами, предшествовавшими развитию тяжелых гнойно-септических осложнений.

Учет сбалансированности между эффекторным и регуляторным звеньями иммунитета, выражающийся соотношением Т-хелперов и Т-супрессоров, позволил выявить 5 вариантов нарушений иммунного статуса, что дало возможность провести индивидуальную оценку иммунного статуса у конкретного больного и выбрать адекватную иммунотерапию.

Разработан новый эффективный и безопасный метод иммунокоррекции -аутоцитокинотерапия, направленный на мобилизацию эндогенных регуляторных механизмов защиты. Подкожное введение в область послеоперационной раны комплекса аутоцитокинов в дозе 100 мкг/мл позволило предотвратить развитие гнойно-септических осложнений у больных, оперированных на органах желудочно-кишечного тракта. Применение аутоцитокинов предбрюшинно и трансумбиликалыю в дозе 100 мкг/мл в первые сутки после операции и в последующие дни позволило нормализовать практически все основные иммунологические показатели и снизить частоту гнойно-септических осложнений у больных с распространенными формами перитонита.

Ключевые слова: перитонит, иммунология, рецепция интерлейкина-1, рецепция интерлейкина-2, аутоцитокинотерапия.

SUMMARY

Lozenko L.V. The ways of treatment optimisation of patients with acute surgical pathology of abdominal cavity organs, complicated with diffuse peritonitis. -Manuscript.

Thesis for a higher medical degree on a speciality 14.01.03. - Surgery. -Dniepropetrovsk state medical academy, Dniepropetrovsk, 1999.

The dissertation is devoted to the problems of criterion estimation study of severity and prognosing of course of acute surgical pathology of abdominal cavity organs, complicated with diffuse peritonitis regarding immune status and also selection of effective immunocorrection on the base of received results.

Pathogenetic mechanisms lying on the base of transition of compensated varients of immune status disturbance into decompensated in patients with diffuse peritonitis were revealed with the help of statistical analysis.

The new effective and safe method of immunocorrection has been worked out -autocytocinotherapy; the ways of autocytocine introducing were improved.

Key-words: peritonitis, immunology, reception of interleukin-1, reception of interleukin-2, autocytocinotherapy.