Психотропные и нейропротекторные свойства новых гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов

Иванова, Ольга Викторовна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Психотропные и нейропротекторные свойства новых гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Иванова, Ольга Викторовна Пятигорск 2011 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 14.03.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Психотропные и нейропротекторные свойства новых гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов

На правах рукописи

ИВАНОВА ОЛЬГА ВИКТОРОВНА

ПСИХОТРОПНЫЕ И НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА НОВЫХ ГЕТЕРИЛСОДЕРЖАЩИХ ОКСИМОВ ГЕКСАГИДРОБЕНЗОФУРАНОНОВ

14.03.06 фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

о з [.¡АР 2011

ПЯТИГОРСК 2011

4856608

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Тюренков Иван Николаевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Колодийчук Елена Владимировна

кандидат фармацевтических наук, доцент Лысенко Татьяна Александровна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Пермская государственная

фармацевтическая академия Росздрава»

Защита состоится «15» февраля 2011 г. в 900 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.069.01 при ГОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Росздрава» (357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Росздрава» (357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11).

Автореферат разослан «, » 1 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Психотропные лекарственные средства являются базовыми в лечении психических и многих соматических заболеваний, поэтому поиск новых эффективных и малотоксичных препаратов этой группы по-прежнему остается актуальной задачей фармакологов и химиков.

Природные и синтетические производные бензофурана отличаются высокой биологической активностью. У гетероциклов данного ряда найдена антидепрессантная [Тарасик М.М., 1975; Gaszner Р, Miklya I., 2005], анксиолитическая [Галенко-Ярошевский П.А., 1977], антипсихотичесикая активность [Fox G.B., Esbenshade Т.А., Pan J.B., Radek R.J., 2005], ноотропные, противосудорожные свойства [Галенко-Ярошевский П.А., 1977; Gaszner Р, Miklya I., 2005; Fox G.B., Esbenshade Т.А., Pan J.B., Radek R.J., 2005; Esbenshade T.A., Fox

G.B., Krueger K.M. et al., 2005].

В нейрохимических исследованиях показана способность бензофуранов изменять холинергаческую [Гринев А.Н., Архангельская Н.В., Урецкая Г.Я. и др., 1979; Boess F.G., De Viy J., Erb С. et al., 2007], адренергическую нейропередачу, угнетать моноаминоксидазы [Тарасик М.М., 1975], взаимодействовать с гистаминовыми [Esbenshade Т.А., Fox G.B., Krueger K.M. et al., 2005], дофаминовыми [Dubuffet Т., Newman-Tancredi A., Cussac D. et al., 1999; Audinot V., Newman-Tancredi A., Gobert A., J. et al., 1998] и серотониновыми рецепторами [Тарасик М.М., 1975, Галенко-Ярошевский П.А., 1977; Dubuffet Т., Newman-Tancredi A., Cussac D. et al., 1999; Audinot V., Newman-Tancredi A., Gobert A., J. et al., 1999]. В ряде отечественных и зарубежных работ описана способность производных бензофурана вызывать регрессию нейродегенеративных процессов при болезни Альцгеймера [Бачурин С.О., 2001; Howlett D.R., Репу А.Е., Godfrey F. et al., 1999;

H.D. Choi, P.J. Seo, B.W. Sonl, В. W. Kang, 2004].

Исходя из вышеизложенного, представляется целесообразньм изучение психотропной и нейропротекторной активности в ряду производных гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов, впервые синтезированных

на кафедре органической химии Российского государственного педагогического университета им. А.И. Герцена.

Цель исследования - поиск в ряду новых гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов соединений, обладающих выраженным нейропсихотропным действием.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести скрининговый отбор соединений в ряду новых гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов, обладающих психотропной и нейропротекторной активностью.

2. Определить острую токсичность для наиболее активных соединений и провести изучение зависимости их нейропсихотропного действия от дозы.

3.. Провести углубленное изучение нейропсихотропных эффектов и нейропротекторного действия наиболее активных соединений с использованием специфических тестов в сравнении с эталонными препаратами.

4. Определить вероятные нейрохимические механизмы действия изучаемых соединений, обладающих наибольшей психотропной и нейропротекторной активностью с использованием агонистов и антагонистов к различным типам рецепторов.

5. Изучить влияние наиболее активных веществ на обмен моноаминов и нейроактивных аминокислот в структурах мозга.

Научная новизна исследования

Впервые проведено сравнительное исследование психотропных свойств десяти новых гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов и выявлен широкий спектр их психотропного действия, проанализирована зависимость между химической структурой и нейропсихотропными эффектами. В результате скрининга выявлено вещество РГПУ-201 с высокой антидепрессивной, анксиолитической и ноотропной активностью, перспективное для дальнейшего доклинического изучения, определен диапазон его эффективных доз и острая токсичность.

Впервые получены данные о нейропротекторном действии десяти новых гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов в условиях стресса, ишемии мозга и судорожного повреждения.

Впервые определен возможный серотонинергический механизм антидепрессивного действия пиридинсодержащего оксима

гексагидробензофуранона соединения РГПУ-201, а также ГАМК-ергический и холинергический компонент в его анксиолитическом и ноотропном действии.

Научно-практическая ценность работы и реализация результатов исследования

Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы кафедры фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета и утверждена на заседании Ученого совета (Протокол №3 от 11 ноября 2009 года).

Результаты проведенного исследования нейропсихотропной активности новых гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов являются обоснованием целесообразности дальнейшего поиска веществ с психотропным и нейропротекторным действием среди гетероциклов данного ряда. Выделенное новое пиридинсодержащее производное гексагидробензофуранона соединение РГПУ-201, обладающее выраженной антидепрессивной активностью, а также анксиолитическими и ноотропными свойствами, является перспективным для дальнейшего углубленного изучения.

Полученные в ходе исследования результаты используются в учебном процессе на кафедре фармакологии (акт о внедрении от 13.12.2010), на кафедре фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ, а также в научно-исследовательской работе кафедры фармакологии и биофармации ВолГМУ (акт о внедрении от 13.12.2010) и лаборатории психофармакологии НИИ фармакологии ВолГМУ (акт о внедрении от 10.12.2010). Полученные данные о зависимости структура-активность изучаемых соединений используются химиками-синтетиками Российского государственного педагогического университета им. А.И. Герцена для проведения

дальнейшего целенаправленного поиска в ряду гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов новых веществ с нейропсихотропным действием. Положения, выносимые на защиту

1. Изученные гетерилсодержащие оксимы гексагидробензофуранонов обладают широким спектром нейропсихотропного действия: седативным, анксиолитическим, антидепрессантным, ноотропным, противогипоксическим, противосудорожным.

2. Наиболее активным в исследуемом ряду является соединение РГПУ-201, проявляющее выраженное антидепрессивное, анксиоседативное и ноотропное действие.

3. Полученные данные позволяют считать, что соединение РГПУ-201 обладает дофаминомиметическим, серотониномиметическим, Н-холиномиметическим и ГАМКл-миметическим механизмом действия.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на следующих научно-практических конференциях: 67-ой и 68-ой открытых научно-практических конференциях молодых ученых и студентов с международным участием-Волгоград, 2009 г., 2010 г., межвузовской научной конференции, посвященной памяти профессора Владислава Васильевича Пичугина и 75-летию КГМУ - Курск,

2009 г., V Международной (XIV Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых - Москва, 2010 г, II Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых- Волгоград,

2010 г.

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 9 работ (из них 1 в журнале, рекомендуемом ВАК).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 3 главы собственных исследований, обсуждение результатов, научно-практические рекомендации, выводы, список литературы, содержащий 136

источников, из них. 58 отечественных и 78 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 25 рисунками и содержит 29 таблиц.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование выполнено на 430 крысах-самцах линии Вистар массой 180-220 г и 229 мышах-самцах и самках линии BALB/c массой 20-25 г. В настоящей работе исследовано 10 новых соединений ряда гетерилсо держащих оксимов гексагидробензофуранонов с лабораторными шифрами: РГПУ-201, РГПУ-209, РГПУ-210, РГПУ-211, РГПУ-212, РГПУ-213, РГПУ-214, РГПУ-219, РГПУ-220 и РГПУ-221. Все вещества синтезированы на кафедре органической химии Российского государственного педагогического университета им. А.Н. Герцена (Санкт-Петербург, Россия)*.

На этапе скрининга вещества вводились в дозах, составляющих 1/10 от молекулярной массы (мг/кг): РГПУ-201 - 24 мг/кг, РГПУ-209 - 32 мг/кг, РГПУ-210

- 34 мг/кг, РГПУ-211 - 41 мг/кг, РГПУ-212 - 30 мг/кг, РГПУ-213 - 31 мг/кг, РГПУ-214 -39 мг/кг, РГПУ-219 - 24 мг/кг, РГПУ-220 - 26 мг/кг, РГПУ-221 - 28 мг/кг, а при углубленном исследовании в широком диапазоне доз. В качестве препаратов позитивного контроля использовались: фенибут и фенотропил — 25 мг/кг (синтезированы на кафедре органической химии Российского государственного педагогического университета им. А.Н. Герцена (Санкт-Петербург, Россия), пирацетам - 400 мг/кг («Ратиофарм», Россия), анальгин - 100 мг/кг (ОАО «Дальхимфарм», Россия), диазепам - 1 мг/кг (Simplex pharma Pvt. Ltd.), мелипрамин

- 15 мг/кг (Egis Pharmaceuticals, Венгрия), амитриптилин - 10 мг/кг («Никомед»,

Россия), флуоксетин - 20 мг/кг (ЗАО-Здоровье, Россия), коаксил - 12,5 мг

(Лаборатория Сервье, Франция), афобазол - 10 мг/кг («Мастерфарм», Россия).

Контрольные группы животных получали 2% крахмальную слизь в эквивалентном

объеме. Исследуемые вещества, а также 2% крахмальную слизь контрольным

группам животных вводили внутрижелудочно за 45 минут до проведения

*- приносим искреннюю благодарность зав. кафедрой органической химии Российского государственного педагогического университета им. А.И. Герцена (Санкт-Петербург, Россия) з.д.н. РФ, д.х.н., профессору A.M. Берестовицкой и старшему научному сотруднику, к.х.н. О.С. Васильевой, предоставившим исследуемые вещества для нашей работы.

экспериментов. Для изучения нейропсихотропной активности соединений использовались следующие психофармакологические тесты: тест «открытое поле» (ОП) [Хаунина P.A., Лапин И.П. 1976 г., Воронина Т.А. 1982; Гельман В.Я., Кременевская С.И., 1990]; тест «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ) [Pellow S. et al., 1985]; тест «условная реакция пассивного избегания» (УРПИ) [Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П., 1991; Воронина Т.А., Островская Р.У., 2000], «тест экстраполяционного избавления» (ТЭИ) [Бондаренко H.A., 1992.], «горизонтальный экран-сетка» [Калуев A.B., 2002; Nagatani T. et al., 1987]; «принудительное плавание с грузом» [Суркова В.В., Тюренков И.Н., 1979; Воронина Т.А., Островская Р.У., 2000]; «методика конфликтной ситуации» (вариант Vogel) [Воронина Т.А., Середенин С.Б., 2000]; тест «темно-светлая камера» (ТСК) [Воронина Т.А., Середенин С.Б., 2000]; «модель пролонгирования снотворного действия барбитуратов» [Воронина Т.А., Неробокова JI.H., 2000]; тест термического раздражения хвоста путем погружения в воду температурой 58°С [Судаков С.К. и др., 1995]; тест раздражения лап электрическим током до вокализации [Гузеватых JI.C., Валуйских Д.В., Воронина Т.А., 2005]; тест подвешивания мышей за хвост (ПМХ) [Stem L. et al., 1985] и методика принудительного плавания по Порсолту [Porsolt R.D. et. al., 1977].

Изучение нейропротекторного действия соединений проводилось с использованием следующих моделей нейропсихопатологии:

- модели хемоиндуцированного эпилептогенеза вызванного введением пикротоксина (2,5 мг/кг) [Воронина Т.А., Неробокова Т.Н., 2000];

- модели острых генерализованных судорог, вызванных воздействием максимального электрошока (МЭШ) [Воронина Т.А., Неробокова Т.Н., 2000];

- модели хронического стресса, вызванного пятикратной 24-х часовой депривацией парадоксальной фазы сна [Воронина Т.А. и др., 1990; Jouvet et al. 1964]. Животные на 24 часа лишались полноценного сна с перерывом 24 часа, цикл повторяли 5 раз. Стресспротекторное действие соединений оценивалось по влиянию на психоневрологический статус животных в тестах ОП, ПКЛ, ТЭИ, УРПИ;

- моделей острой генерализованной гипоксии', нормобарической гипоксии с

гиперкапнией и гемической гипоксии, вызванной нитритной интоксикацией (нитрит натрия 250 мг/кг подкожно) [Воронина Т.А., Островская Р.У., 2000];

- модели глобальной ишемии, вызываемой гравитационной перегрузкой в кранио-каудалъном векторе с помощью специально разработанной центрифуги [Гаевый М.Д., 2000] с ускорением 9g. Степень психоневрологического дефицита у ишемизированных животных оценивали с помощью шкалы McGrow в модификации И.В. Ганнушкиной [1996] и тестов ОП, УРПИ и ТЭИ;

- модели ишемии головного мозга, вызываемой необратимой одномоментной билатеральной окклюзией общих сонных артерий у крыс [Мирзоян Р.С, 2000] с последующим изучением влияния соединений на перекисное окисление липидов (ПОЛ) и активность антиоксидантной системы (АОС)*.

Углубленное изучение антидепрессивной активности соединения РГПУ-201 проводилось с использованием модели экспериментальной депрессии, вызванной введением резерпина в дозе 4 мг/кг внутрибрюшинно [Андреева Н.И., 2005] и модели «выученной беспомощности» [Андреева Н.И., 2005], индуцированной неизбегаемым электрокожным раздражением в течении 14 дней с последующей оценкой «поведенческого дефицита» в тестах ОП, ПКЛ, принудительного плавания по Порсолту.

Нейрофармакологический анализ возможных механизмов действия соединения РГПУ-201 проведен в соответствии с требованиями "Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ" - Фармакологический государственный комитет, МЗ РФ, Москва, 2005. Влияние вещества РГПУ-201 на содержание моноаминов и их метаболитов определялось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией (ВЭЖХ/ЭД) на хроматографе LC-304T (BAS, 3West Lafayette, США) с инжектором Rheodyne 7125 с петлёй на 20 мкл для нанесения образцов [И.И.Мирошниченко, 1988]**.

* - автор приносит искреннюю благодарность зав. кафедрой теоретической биохимии с курсом клинической биохимии Волгоградского государственного медицинского университета д.м.н. Островскому О.В. за помощь в проведении исследования

Статистическую обработку результатов исследования осуществляли с помощью следующих пакетов программ: Microsoft Office Exel 2007 (Microsoft, США), Statistica 6,0 (StatSoft, Inc., США) и BioStat 2008 Professional 5.1.3.1. В зависимости от характера данных использовались метод рангового однофакторного анализа Крускала-Уоллиса, критерий Данна для множественных сравнений, непараметрический U-критерий Манна-Уитни, критерий хи-квадрат, пробит-анализ 1 выживаемости, t-критерий Стьюдента. Статистически значимыми расценивались эффекты при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Скрининговое изучение психотропных и нейропротекторных свойств новых гетерилсодержащих оксимов гексагндробензофуранонов

В тесте ОП (рис. 1) у животных на фоне введения всех изучаемых оксимов гексагидробензофуранонов (за исключением РГПУ-212) статистически значимо по сравнению с контрольной группой снижалась двигательная активность, под действием РГПУ-210, РГПУ-213, РГПУ-220 и, в меньшей мере, РГПУ-209, РГПУ-211, РГПУ-214 и РГПУ-221 - ориентировочно-исследовательская активность.

а двигательная активность (число лересеченниых квадратов) |

Ш ориентпровочно-исследовательская активность (стойки+загдядывания в отверстая)]

Обозначения: * - р<0,05; ** - р<0,01~ достоверность различий по сравнению с контрольной группой животных (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Данна для множественных сравнений, непараметрический U- критерий Манна-Уитни) Рисунок 1 - Влияние новых гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов на поведение животных в тесте «открытое поле»

Помимо этого, соединение РГПУ-201 достоверно повышало количество заходов в

** - выражаем искреннюю благодарность за консультации и помощь в проведении исследования зав. Лабораторией нейрохимической фармакологии НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН к.м.н. Кудрину B.C.

I / и

центральную зону ОП, уменьшало число актов груминга и фекальных болюсов, то ' есть проявляло анксиолитическую активность. По результатам теста ОП можно сделать вывод о том, что все исследуемые вещества проявляют седативное действие, соединение РГПУ-201 проявляет анксиолитическую активность.

В тесте УРПИ (рис. 2) у животных, получавших перед обучением РГПУ-201, латентный период первого захода в темный отсек был достоверно больше, а количество заходов меньше, чем у животных контрольной группы, что свидетельствует о положительном влиянии на память и наличии ноотропных | свойств. Соединение РГПУ-209 проявило тенденцию к улучшению выработки и [ закрепления условных рефлексов, но большинство показателей не имели статистической значимости.

Е1 воспроизведение через 24 часа ЕЗ воспроизведение через 7 суток И воспроизведение через 30 суток]

Обозначения: как на рис. 1 I Рисунок 2 - Влияние соединений на латентный период первого захода в темный отсек в тесте «условная реакция пассивного избегания»

В условиях хемоиндуцированной скополаминовой амнезии соединение РГПУ-

I 201 проявило выраженный антиамнестический эффект в тесте УРПИ - достоверно по сравнению с показателями животных контрольной группы увеличивало латентный период первого захода в темный отсек и снижало количество зашедших в ■ него животных, превосходя по выраженности эффекта пирацетам и фенибут и незначительно уступая фенотропилу. Таким образом, можно сделать вывод о том, что соединение РГПУ-201 проявляет ноотропную активность.

В тесте ТЭИ под влиянием производного гексагидробензофуранона РГПУ-201

I достоверно снижался латентный период подныривания (скорость решения экстраполяционной задачи) как на этапе обучения навыку, так и на этапе его

воспроизведения, что свидетельствует о положительном влиянии вещества на

обучаемость и память животных и подтверждает наличие ноотропной активности, выявленной в предыдущих экспериментах. Время иммобилизации (поведенческий коррелят депрессии) на этапе обучения животных снижалось под действием РГПУ-201, РГПУ-209 и РГПУ-214, соединение РГПУ-201, кроме того, увеличивало количество прыжков (активных попыток избежать аверсивной среды), что указывает на наличие антидепрессантных свойств у данных веществ.

В тестах принудительного плавания по Порсолту и ПМХ (рис.3) подтвердилось наличие антидепрессантной активности у соединений РГПУ-201 и РГПУ-209, так как они статистически значимо по сравнению с контрольной группой уменьшали время иммобилизации животных. В наибольшей степени этот эффект был выражен у РГПУ-201 (превосходящий препарат сравнения мелипрамин).

Обозначения: как на рис. 1

Рисунок 3 - Влияние соединений «а время иммобилизации животных в тестах принудительного плавания по Порсолту и «подвешивания мышей за хвост»

В тесте ПКЛ подтвердилось наличие анксиолитической активности у

соединения РГПУ-201, также указанный эффект был выявлен у веществ РГПУ-209,

РГПУ-210, РГПУ-212 и РГПУ-214, поскольку перечисленные соединения j

достоверно увеличивали время пребывания животных в открытых рукавах

лабиринта по сравнению с контрольной группой.

Изучение влияния соединений на поведение животных в тесте «конфликтная

ситуация» (вариант Vogel) (рис. 4) показало, что на фоне введения веществ РГПУ- г

201, РГПУ-209, РГПУ-210, РГПУ-211, РГПУ-212 и РГПУ-214 статистически

значимо по отношению к контролю увеличивалось число наказуемых взятии воды

из поилки, что доказывает наличие у них специфической анксиолитической активности. По выраженности анксиолитического действия вещества можно расположить в следующей последовательности (в порядке убывания): РГПУ-201 >РГПУ-209 > РГТТУ-210, РГПУ-212 > РГПУ-214 > РГПУ-211, при этом все исследуемые соединения по активности уступали препарату сравнения диазепаму.

Обозначения: как на рис. 1

Рисунок 4 - Влияние соединений на количество наказуемых взятий воды из поилки в тесте «конфликтная ситуация» (вариант Vogel)

Указанный эффект косвенно подтверждается наличием у данных соединений

способности потенциировать и пролонгировать снотворный эффект производного

барбитуровой кислоты тиопентала натрия, свойственной большинству

анксиолитических и седативных средств.

При изучении нейропротекторной активности в условиях острой

генерализованной гипоксии соединения РГПУ-209, РГПУ-210 и, в большей степени,

РГПУ-201 проявили противогипоксическую активность при однократном введении.

Десятидневное курсовое профилактическое введение соединения РГПУ-201

приводило к увеличению антигипоксического эффекта в условиях нормобарической

гипоксии с гиперкапнией по сравнению с показателем, полученным при

однократном введении вещества. При этом исследуемое соединение превосходило

по выраженности эффекта препараты сравнения пирацетам, фенибут и фенотропил.

В условиях генерализованных судорог, вызванных введением пикротоксина,

соединения РГПУ-201 и РГПУ-209 вызывали достоверное по сравнению с

показателем контрольной группы увеличение латентного периода наступления

судорог, снижение продолжительности клонической, тонической фаз и общей продолжительности судорог, а также количества летальных исходов.

Противосудорожная активность вещества РГПУ-209 подтвердилась на модели максимального электрошока, РГПУ-201 при воздействии МЭШ специфического противосудорожного действия не оказало, но достоверно снижало длительность тонической фазы судорожного синдрома, характеризующейся наибольшей тяжестью в течении данного патологического процесса, а также продолжительность комы и латентный период восстановления двигательной активности, что является подтверждением его нейропротекторной активности (в данном тесте незначительно уступающей фенибуту) (таб. 1).

Таблица 1 - Влияние соединений РГПУ-201 и РГПУ-209 на выраженность судорожного синдрома, вызванного максимальным электрошоком_

Группы Значения показателей (М ± ю)

КФ ТФ опс ДК ЛПДА

Контроль 24,13±2,22 28,63±2,75 52,75±3,26 109±5,6 269,3 8±27,56

Фенибут 26,88±2,33 17,3 8±1,68** 44,25±2,27 55,38±6,84** 207,5±25,55

РГПУ-201 26,38±3,23 17±1,15** 43,38±3,47 86,13±3,08** 227±22,82

РГПУ-209 15±1,36** 24±2,53 38,5±2,9* 104,63±5,87 268,63±31,43

Обозначения: * - р<0,05;** - р<0,01 - достоверность различий по сравнению с контрольной группой животных (непараметрический V- критерий Манна-Уитни)

Таким образом, на этапе скрининга было выделено соединение РГПУ-201 (пиридинсодержащий оксим гексагидробензофуранона), обладающее наиболее перспективными для дальнейшего изучения фармакологическими свойствами: выраженной антидепрессантной активностью, а также анксиолитическим, ноотропным и нейропротекторным действием.

Изучение острой токсичности соединения РГПУ-201 При энтеральном пути введения соединения РГПУ-201 не выявлено случаев острой (в течение 24 ч) и отсроченной (в течение 7 дней) летальности в дозах до 2000 мг/кг включительно. Дальнейшее увеличение испытуемой дозы не представлялось возможным вследствие плохой растворимости вещества в воде и, согласно существующим нормативным требованиям, ограничению объема жидкости, вводимой в желудок.

ЛД50 вещества РГПУ-201 при внутрибрюшинном введении составила 717±74 мг/кг. Разница ЛД50 при двух путях введения, вероятно, обусловлена медленным или

неполным всасыванием веществ при энтеральном введении. По результатам проведенного исследования можно заключить, что вещество РГПУ-201 относится к классу малотоксичных [Саноцкий И.В., Уланова И.П., 1975].

Изучение зависимости доза-эффект соединения РГПУ-201

Изучение зависимости доза-эффект соединения РГПУ-201 проводилось в дозах 8, 24 и 72 мг/кг с использованием стандартных психофармакологических тестов (ОП, ГЖЛ, ТЭИ, УРПИ, ТCK, методики конфликтной ситуации (вариант Vogel) и теста принудительного плавания по Порсолту) в сравнении с антидепрессантами различных групп: амитриптилином, мелипрамином, флуоксетином, коаксилом и афобазолом.

У соединения РГПУ-201 во всех исследуемых дозах отмечалось однонаправленное действие (рис. 5,6) (антидепрессивное и анксиоседативное) с различной степенью выраженности. В дозе 8 мг/кг проявилось умеренное антидепрессивное действие, уступающее амитриптилину и мелипрамину, но сопоставимое с эффектами флуоксетина, коаксила и афобазола, а также слабая анксиолитическая активность, по совокупности показателей уступающая всем эталонным препаратам. В средней дозе (24 мг/кг) проявлялась максимальная выраженность антидепрессивного и анксиолитического эффекта, добавились ноотропные свойства, умеренное седативное действие. По антдепрессивной активности в указанной дозе РГПУ-201 было сопоставимо с амитриптилином и мелипрамином, и значительно превосходило флуоксетин, коаксил и афобазол, по анксиолитическому действию - превосходило амитриптилин, мелипрамин, флуоксетин, коаксил и было сопоставимо с афобазолом. В тестах, направленных на изучение ноотропной активности, в дозе 24 мг/кг исследуемое вещество превосходило все используемые антидепрессанты. С увеличением дозы до 72 мг/кг возрастало седативное действие соединения (превышая показатели эталонных препаратов) и снижался анксиолитический и антидепрессивный эффект (был выражен значительно слабее, чем у всех препаратов сравнения).

Количество ншюуемых шт в иск "кофейной

Обозначения: как на рис. 1

Рисунок 5 - Влияние соединения РГПУ-201 в различных дозах и препаратов сравнения на поведение животных в тестах: А) «приподнятый крестообразный лабиринт»; Б) «конфликтная ситуаций» (вариант Vogel)

Обозначения: как на рис. 1

Рисунок 6 - Влияние соединения РЩУ-201 в различных дозах и препаратов сравнения на поведение животных в тесте принудительного плавания по Порсолту: А) продолжительность иммобилизации; Б) количество прыжков

Таким образом, изучение зависимости эффективности вещества РГПУ-201 от

дозы показало, что наиболее перспективной для дальнейшего изучения является

доза 24 мг/кг (1/30 от ЛД50), в которой вещество обладает наиболее оптимальным

спектром фармакологической активности: выраженным антидепрессивным

действием, анксиолитическими и ноотропными свойствами.

Углубленное изучение антидепрессивной и нейроиротекторной активности

соединения РГПУ-201

В тесте принудительного плавания, проведенном через 4 часа, а также через

сутки после введения резерпина, профилактическое введение РГПУ-201 достоверно

сокращало время иммобилизации и увеличивало количество прыжков, приближая

показатели активности животных к уровню интактных (рис. 7). Кроме того, под

действием изучаемого соединения снижалась выраженность блефароптоза и угнетающее действие резерпина на двигательную активность животных.

Ш через 4 часа после введения резерпина через 24 ч после введения резерпина

через 4 часа после введения резерпина через 24 часа после введения резерпина

Обозначения: * - р<0,05; ** - р<0,01~ достоверность различий по сравнению с группой животных контроль-депрессия; # - р<0,05; ## - р<0,01- достоверность различий по сравнению с группой животных контроль интактный (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Данна для множественных сравнений, непараметрический ¡7- критерий Манна-Уитии) Рисунок 7 - Влияние соединения РГПУ-201 в различных дозах и препаратов сравнения на поведение животных в тесте принудительного плавания по Порсолту на модели резерпиновой депрессии: А)продолжительность иммобилизации; Б) количество прыжков По выраженности эффектов на модели резерпиновой депрессии РГПУ-201

превосходило препараты позитивного контроля флуоксетин, коаксил, афобазол и

было сопоставимо с активностью амитриптилина и мелипрамина.

Данные, полученные в ходе моделирования ситуации «выученной беспомощности» (таб. 2), позволяют заключить, что однократное и 14-дневное лечебное введение РГПУ-201 вызывает достоверное по отношению к стрессированной контрольной группе уменьшение выраженности тревожно-депрессивного поведения крыс. А именно - снижение числа актов груминга и фекальных болюсов в ОП и увеличение времени пребывания в открытых рукавах ПКЛ, что является показателем анксиолитической активности вещества, а также

уменьшение продолжительности периода иммобилизации и увеличение количества прыжков в ситуации неизбегаемого плавания, что указывает на снижение выраженности депрессивноподобного поведения животных. При этом активность соединения РГПУ-201 по совокупности показателей в обоих случаях была сопоставима с эталонным препаратом мелипрамином.

Таблица 2 - Влияние соединения РГПУ-201 на поведение животных после моделирования

ситуации «Выученной беспомощности»

Группы Исследуемые показатели (М±т)

«открытое поле» «приподнятый крестообразный лабиринт» принудительное плавание по Порсолту

АГ | ФБ Вор Вим | КП

Однократное введение соединения РГПУ-201

Контроль интактный 1,5±0,35 2,25±0,56 53,67±2,07 27±3,91 4,5±0,45

Контроль-депрессия 2,5±0,19## 3,88±0,64## 32,5±3,25# 55,88±4,7б## 1,25±0,41##

Мелипрамин+ депрессия 1±0,27** 2,38±0,68 69,67±3,3б* 29,13±3,3** 5,13±0,3**

РГПУ-201 +депрессия 1±0,33** 1±0,5** 51,67±5,3* 27,5±2,3б** 4,63±0,53**

Курсовое лечебное введение соединения РГПУ-201

Контроль интактный 1±0,37 2±0,5 48±5,56 13,75±1,18 3,13±0,48

Контроль-депрессия 1,25±0,25 4,13±0,55# 15,5±2,75# 47±4,15## 1,63±0,26#

Мелипрамин+ депрессия 0#* 4,25±0,31## 108,67±7,54#* 14,13±2,1** 8±0,68##**

РГПУ-201+депрессия 0,13±0,13#* 1,75±0,45* 95,2±6,15#* 19,5±3,25** 5,5±0,57##**

Обозначения: в тесте ОП - АГ-количество актов груминга; ФБ-количество фекальных болюсов; в тесте ПКЛ- Вор - время пребывания в открытых рукавах (сек.); в тесте принудительного плавания- Вим - время иммобилизации, сек; КП - количество прыжков;* - р<0,05; ** - р<0,01-достоверность различий по сравнению с группой животных контроль-депрессия; # - р<0,05; М -р<0,01- достоверность различий по сравнению с группой животных контроль интактный (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Данна для множественных сравнений, непараметрический 17- критерий Манна-Уитни)

Таким образом, РГПУ-201 как при однократном, так и при курсовом лечебном

введении сопоставимо с препаратом сравнения мелипрамином корректирует «дефицит поведения» животных, вызванный моделированием ситуации «выученной беспомощности», оказывая выраженное антидепрессантное, а также анксиолитическое действие.

В условиях депривации парадоксальной фазы сна курсовое профилактическое введение соединения РГПУ-201 вызывало выраженное нейропротекторное действие, препятствуя развитию психоневрологических нарушений у животных в постстрессорном периоде и уменьшая степень их выраженности. По степени

нейропротекторного действия в условиях хронического стресса РГПУ-201 превосходило пирацетам, фенибут и фенотропил.

На модели гравитационной ишемии соединение РГПУ-201 также проявило нейропротекторное действие, что проявлялось в достоверном улучшении показателей когнитивной и мнестической функций, локомоторной активности у животных в тестах УРПИ, ТЭИ и ОП, а также снижении степени неврологического дефицита (по шкале МсОго\у) (таб. 3). При этом по совокупности эффектов изучаемое соединение превосходило препарат сравнения пирацетам.

Таблица 3 - Влияние соединения РГПУ-201 на выраженность психоневрологического дефицита, вызванного гравитационной ишемией__

Группы Исследуемые показатели (М±т)

Тест ОП Тест УРПИ Тест ТЭИ индекс McGrow

ДА ЛПто ЛПп балл

Иптакт 22,85±1,38 164,5±15,5 11,9±1,37 0

Ишемия 7,4±0,83## 55,4±21,08# 62,7±6,29## 8,5±0,31##

Пирацетам+ишемия 7±0,89## 70,3±18,76# 50,2±1,83## 7,6±0,22##*

РГПУ-201+ишемия 10,4±0,72##* 109,6±9,44#* 43,8±3,76* 6,6±0,54##*

Обозначения: ДА-двигателъная активность в тесте «открытое поле» (ОП); ЛПю-латентный период захода в темный отсек в тесте «условная реакция пассивного избегания» (УРПИ); ЛПп -латентный период решения экстраполяционной задачи (сек.) в тесте «экстраполяционного избавления» (ТЭИ);* - р<0,05;** - р<0,01 - достоверность различий по сравнению с контрольной группой животных (непараметрический U- критерий Манна-Уитни)

При изучении влияния соединения РГПУ-201 на показатели состояния

процессов ПОЛ и антиоксидантной системы в условиях ишемии, вызванной необратимой окклюзией общих сонных артерий, было выявлено, что соединение РГПУ-201 уменьшает проявления окислительного стресса, снижая уровень ДК (на 19,67%) и МДА (на 19,48%), однако не влияет на показатели антиоксидантной системы.

На заключительном этапе работы был выполнен анализ возможных нейрохимических механизмов психотропного действия соединения РГПУ-201 с использованием нейрофармакологических и нейрохимических методов. Проведенный in vivo анализ взаимодействия РГПУ-201 с основными нейромедиаторными системами головного мозга показал, что соединение, вероятно, обладает Н-холиномиметическим, ГАМКА-миметическим и

серотониномиметическим механизмом действия. Кроме того, выявлено отсутствие

взаимодействия с центральными адренергическими рецепторами и М-холинорецепторами.

При изучении влияния РГПУ-201 на содержание моноаминов и их метаболитов (таб. 4,5) установлено статистически значимое влияние РГПУ-201 на содержание серотонина и его метаболита 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в стриатуме, а также - на содержание серотонина во фронтальной коре. Кроме того, было выявлено влияние изучаемого соединения на обмен дофамина (ДА): увеличение уровня метаболитов ДА (3,4-диоксифенилуксусной кислоты (ДОФУК) -во фронтальной коре (на 15,3%), гомованилиновой кислоты (ГВК) - в стриатуме на 10,7%, в гиппокампе - на 46%). В то же время, под влиянием РГПУ-201 комплексные показатели - отношение ГВК/ДА и ДОФУК/ДА, характеризующие скорость кругооборота дофамина, увеличивались в различных структурах мозга.

При изучении эффектов нового пиридинсодержащего оксима гексагидробензофуранона РГПУ-201 на содержание в структурах мозга нейроактивных кислот обнаружено увеличение уровня глицина во фронтальной коре и гиппокампе (структурах, задействованных в формировании эмоционального поведения) на 12,43 и 13,58% соответственно, а также снижение концентрации таурина (на 10,53%) и аспартата (на 16,23%) в стриатуме.

Неоднородное влияние вещества на различные нейротрансмиттерные системы мозга, очевидно и объясняет широкий спектр его психотропного действия. Выявленные компоненты механизма действия дают возможное объяснение наличия у РГПУ-201 антидепрессантной активности за счет усиления дофамин- и серотонинергической нейропередачи, а также ноотропных и нейропротекторных свойств - вследствие влияния соединения на холинергическую и ГАМК-ергическую нейропередачу.

Таблица 4 - Влияние соединения РГПУ-201 на содержание моиоаминов и их метаболитов в различных структурах мозга крыс (% к контролю)________________

Группа НА ДА ДОФУК ГВК 5-ОТ 5-ОИУК ДОФУК/ДА ГВК/ДА 5- ОИУК /5-ОТ

Фронталь ная кора контроль 100,0 ± 7,0 100,0 + 9,3 100,0 + 6,0 100,0 ±19,1 100,0 + 3,6 100,0 + 3,8 100,0 + 5,6 100,0 ±13,9 100,0 + 5,7

РГПУ-201 88,6 ± 8,6 93,5 + 5,3 115,3+6,4 63,2 ± 8,0 90,6 + 1,8* 102,1 ±3,6 122,9 ±10,9 71,1 ±11,5 111,8 + 4,8

Стриатум контроль 100,0 ± 14,7 100,0 + 8,4 100,0 ± 10,6 100,0 ±10,7 100,0 ±3,6 100,0 ±3,3 100,0 ±3,0 100,0 ± 7,2 100,0 + 5,4

РГПУ-201 93,0 ± 9,9 94,4 ± 7,2 102,4 + 7,1 110,7 + 9,6 85,5+2,8** 88,5 + 3,5* 110,2 ±2,5 115,9 + 3,7* 102,7 + 3,3

Гиппокамп контроль 100,0 ±6,3 100,0+13,7 100,0 ±16,4 100,0 + 25,0 100,0 ±3,1 100,0 ± 5,5 100,0 ±16,9 100,0 + 29,1 100,0 + 6,2

РГПУ-201 84,2 ± 7,8 104,7 + 11,3 99,9 ±21,9 146,0 + 17,3 90,0 ± 4,9 100,0 ±5,9 94,7 ±21,1 154,3 ±25,1 100,9 + 5,3

Обозначения: НА-норадреналип, ДА-дофамин, ДОФУК-3,4- диоксифенилуксусной кислоты, ГВК-гомованилиновая кислота,5-ОИУК-5-оксииндолуксусная кислота; *- р<0,05 - достоверность различий по сравнению с контрольной группой животных (^критерий Стьюдента) Таблица 5 - Влияние соединения РГПУ-201 па содержание нейротрансмнттерцых аминокислот в различных структурах мозга крыс

Группа Азр СТи СТу Таи САВА

Фронтальная кора контроль 100,0 ±2,336 100,0 + 13,882 100,0 ±4,005 100,0 ±2,228 100,0 ±2,713

РГПУ-201 94,762 + 2,749 111,188 ±3,065 112,428 + 3,602* 98,927 ±4,151 96,713 ±3,634

Стриатум Контроль 100,0 + 3,773 100,0 + 2,357 100,0 ±3,6 100,0 ± 1,122 100,0 ±4,646

РГПУ-201 83,773 + 4,646* 86,763 ± 3635 96,664 ± 5,572 89,472 ± 2,936* 89,828 ± 6,224

Гиппокамп Контроль 100,0 + 2,081 100,0 ±1,822 100,0 ± 1,992 100,0 ±2,225 100,0 ±2,6

РГПУ-201 93,383 + 0,791* 99,557 ±2,232 113,58 + 4,407* 98,17 ±3,896 121,02 + 12,146

Обозначения: Аэр-аспартат, СЫ-глутамат, 01у-глицин, Таи-таурин, ОАПА-ГАМК; *-р<0,05 - достоверность различий по сравнению с контрольной группой животных (I-критерий Стьюдента).

ВЫВОДЫ

2. Соединение РГПУ-201 проявляет антидепрессивное, анксиоседативное, ноотропное и нейропротекторное действие. По антидепрессивному действию соединение РГПУ-201 сопоставимо с амитриптилином и мелипрамином и превосходит флуоксетин, коаксил и афобазол.

3. Наличие пиридинового заместителя в третьем положение молекулы гексагидробензофуранона (соединение РГПУ-201) обеспечивает наиболее выраженное по отношению к остальным изучаемым веществам антидепрессантное и анксиолитическое, ноотропное и нейропротекторное действие.

4. Соединения, имеющие индольный заместитель в третьем положении при отсутствии заместителей у его иминогруппы и наличии метальных групп у С6-атома гексагидробензофуранового кольца отличаются выраженным анксиолитическим, но слабым антидепрессантным действием.

5. Соединение РГПУ-201 является малотоксичным (ЛД50 при внутрибрюшинном введении составляет 717±74 мг/кг, при пероральном - более 2000 мг/кг). Данное вещество наиболее выраженное антидепрессивное, ноотропное, нейропротекторное и анксиоседативное действие как при однократном, так и при курсовом введении проявляет в дозе 24 мг/кг, составляющей 1/30 от ЛД50.

6. Антидепрессантное действие соединения РГПУ-201, очевидно, обусловлено его стимулирующим влиянием на дофаминергическую, серотонинергическую нейропередачу, ноотропные свойства - влиянием на Н-холинергическую и ГАМК-ергическую нейропередачу.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные данные указывают на перспективность дальнейшего поиска в ряду оксимов гексагидробензофуранонов веществ с различными психотропными и нейропротекторными свойствами. Следует продолжить дальнейшее доклиническое исследование соединения РГПУ-201 с целью разработки на его основе нового оригинального антидепрессанта с выраженной анксиолитической, ноотропной и нейропротекторной активностью.

2. Полученные в диссертационном исследовании результаты могут быть полезными для химиков, осуществляющих направленный синтез веществ с психотропным и нейропротекторным действием.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Яценко, О.В. Изучение психотропных свойств новых производных бензофуранона - соединений РГПУ-209 и РГПУ-214 / О.В. Яценко // 67-ая открытая научно-практическая конференция молодых ученых и студентов с международным участием: материалы ... - Волгоград, 2009.- С. 186-187.

2. Изучение дозозависимого влияния гетероциклического соединения РГПУ-201 на поведение белых крыс в тесте «темно- светлая камера» / И.Н. Тюренков [и др.] // Человек и лекарство: тез. докл. XVI Рос. нац. конгр. - Москва, 2009.- С.752.

3. Изучение анксиолитического действия нового производного гексагидробензофуранона / И.Н. Тюренков [и др.] // Актуальные вопросы фармакологии и фармации: сб. науч. тр. - Курск, 2009.- С.338-339

4. Иванова, О.В. Изучение анксиолитической активности новых производных бензофуранона / О.В. Иванова // X междунар. конгр. «Здоровье и образование в XXI веке»: сб. науч. тр. -Москва, 2009,- С. 787-788.

5. Иванова, О.В. Влияние производного бензофуранона на снотворный эффект тиопентала натрия / О.В. Иванова, Е.С. Остроглядов // V Международная (XIV Всероссийская) Пироговская научная медицинская конференция студентов и молодых ученых: материалы... - Москва, 2010 г.- С. 493.

6. Изучение противосудорожной активности нового гетерилсодержащего оксима гексагидробензофуранона соединения РГПУ-211 / И.Н. Тюренков [и др.] // Человек и лекарство: тез. докл. XVII Рос. нац. конгр. - Москва, 2010 г.- С.729-730.

7. Иванова, О.В. Влияние нового гетерилсодержащего производного бензофуранона на депрессивное поведение животных в ситуации «выученной беспомощности» / О.В. Иванова, A.A. Никоноров // XI Международный конгресс «Здоровье и образование в XXI веке»: сб. науч. тр. - Москва, 2010.- С. 358-359.

8. Иванова, О.В. Влияние новых гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов РГПУ-210 и РГПУ-211 на стрессиндуцированное депрессивное поведение животных / О.В. Иванова, В.В. Багметова // II Всероссийский научно-практический семинар для молодых ученых «Методические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии»: материалы...-Волгоград, Вестник ВолГМУ,- 2010,- С.89-90.

9. Анксиоседативные свойства гетерил(арил)содержащих гексагидробензофуранононов / И.Н. Тюренков [и др.] //Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011,- Т. 74,- №1.- С. 6-8.

ПСИХОТРОПНЫЕ И НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА НОВЫХ ГЕТЕРИЛСОДЕРЖАЩИХ ОКСИМОВ ГЕКСАГИДРОБЕНЗОФУРАНОНОВ

Иванова Ольга Викторовна

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Подписано в печать 11. 01 .2011 г. Заказ № 3 . Тираж 100 экз. Печ. л. 1,0 Формат 60 х 84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная.

Типография ИУНЛ Волгоградского государственного технического университета. 400131, г. Волгоград, просп. им. В.И. Ленина, 28, корп. №7

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» 357532, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11

Оглавление диссертации Иванова, Ольга Викторовна :: 2011 :: Пятигорск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОФУРАНА.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Экспериментальные методы, использованные для проведения скрининга нейропсихотропной активности соединений.

2.2 Методы изучения острой токсичности исследуемых веществ.

2.3 Модели и методы изучения нейропротекторного действия соединений.

2.4 Модели и методы углубленного изучения антидепрессантного действия соединений.

2.5 Методы изучения возможных механизмов действия исследуемых соединений.

ГЛАВА 3. СКРИНИНГОВОЕ ИЗУЧЕНИЕ НЕЙРОПСИХОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ ГЕТЕРИЛСОДЕРЖАЩИХ ОКСИМОВ ГЕКСАГИДРОБЕНЗОФУРАНОНОВ.

3.1 Изучение влияние соединений на психоэмоциональный статус животных.

3.2 Изучение влияния соединений на когнитивную и мнестическую функцию животных.

3.3 Изучение анксиолитической активности новых соединений.

3.4 Изучение антидепрессантной активности соединений.

3.5 Изучение влияния соединений на болевую чувствительность.

3.6 Изучение влияния соединений на физическую работоспособность.

3.7 Изучение противогипоксической активности соединений.

3.8 Изучение противосудорожной активности соединений на модели хемоиндуцированного эпилептогенеза.:.

3.9 Изучение острой токсичности соединения РГПУ-201.

3.10 Изучение дозозависимого спектра действия соединения РГПУ-201, сравение с препаратами позитивного контроля.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Иванова, Ольга Викторовна, автореферат

Актуальность проблемы

Психотропные лекарственные средства являются базовыми в лечении психических заболеваний и находят широкое применение в комплексной терапии больных соматической патологией, поэтому поиск новых эффективных и малотоксичных препаратов этой группы по-прежнему остается актуальной задачей фармакологов и химиков.

Природные и синтетические производные бензофурана отличаются высокой биологической активностью [Galal S. A., Abd El-All A. S., Abdallah М. М. et al., 2009; Mane В. Y., Agasimundin Y.S., Shivkumar В., 2009; Mafhu R., Karvekar M.D., 2010]. У гетероциклов данного ряда найдена антидепрессантная [Gaszner Р, Miklya I., 2005; de Paulis Т., 2007; Rickeis К.; Athanasiou М.; Reed С., 2009], анксиолитическая, антипсихотичесикая активность [Fox G.B., Esbenshade Т.А., Pan J.B., Radek R.J., 2005], ноотропные, противосудорожные свойства [Gaszner Р, Miklya I., 2005; Fox G.B., Esbenshade T.A., Pan J.B., Radek R.J., 2005; Esbenshade T.A., Fox G.B., Krueger K.M. et al., 2005].

В нейрохимических исследованиях показана способность бензофуранов изменять холинергическую [Boess F.G., De Vry J., Erb С. et al., 2007], адренергическую нейропередачу, взаимодействовать с гистаминовыми [Esbenshade Т.А., Fox G.B., Krueger K.M. et al., 2005], дофаминовыми [Dubuffet Т., Newman-Tancredi A., Cussac D. et al., 1999] и серотониновыми рецепторами [Dubuffet Т., Newman-Tancredi A., Cussac D. et al., 1999; Audinot V., Newman-Tancredi A., Gobert A., J. et al., 1999]. В ряде отечественных и зарубежных работ описана способность производных бензофурана вызывать регрессию нейродегенеративных процессов при болезни Альцгеймера [Бачурин С.О., 2001; H.D. Choi, P.J. Seo, B.W. Sonl, В. W. Kang, 2004].

Исходя из вышеизложенного, представляется целесообразным изучение психотропной и нейропротекторной активности в ряду производных гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов, впервые синтезированных на кафедре органической химии Российского государственного педагогического университета им. А.И. Герцена.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

3. Провести углубленное изучение нейропсихотропных эфффектов и нейропротекторного действия наиболее активных соединений с использованием специфических тестов в сравнении с эталонными препаратами.

Научная новизна исследования

Впервые проведено сравнительное исследование психотропного действия десяти новых оригинальных гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов и выявлен широкий спектр их психотропного действия, проанализирована зависимость между химической структурой и нейропсихотропными эффектами. В результате скрининга выявлено вещество РГПУ-201 с высоким антидепрессивным, анксиолитическим, ноотропным эффектом, перспективное для дальнейшего доклинического изучения, определен диапазон его эффективных доз и острая токсичность.

Впервые определен возможный серотонинергический механизм антидепрессивного действия пиридинсодержащего оксима гексагидробензофуранона соединения РГПУ-201, а также ГАМК-ергический и холинергический компонент в его анксиолитическом и ноотропном действии.

Научно-практическая ценность работы и реализация результатов исследования

Результаты проведенного исследования нейропсихотропной активности новых гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов являются обоснованием целесообразности дальнейшего поиска веществ с психотропным и нейропротекторным действием среди гетероциклов данного ряда. Выделенное новое пиридинсодержащее производное гексагидробензофуранона соединение РГПУ-201, обладающее выраженной антидепрессивной активностью, а также анксиолитическими и ноотропными свойствами, является перспекивным для дальнейшего углубленного изучения.

3. Полученные данные позволяют считать, что соединение РГПУ-201 обладает дофаминомиметическим, серотониномиметическим, Н-холиномиметическим и ГАМКд-миметическим механизмом действия.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на следующих научно-практических конференциях: 67-ой и 68-ой> открытых научно-практических конференциях молодых ученых и студентов с международным участием-Волгоград, 2009 г., 2010 г., межвузовской научной конференции, посвященной памяти профессора Владислава4 Васильевича Пичугина и 75-летию КГМУ — Курск,

2010 г.

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 9 работ (из них 1 в журнале, рекомендуемом ВАК).

Структура и объем диссертации:

Заключение диссертационного исследования на тему "Психотропные и нейропротекторные свойства новых гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов"

выводы

4. Соединения, имеющие индольный заместитель в третьем положении при отсутствии заместителей у его иминогруппы и наличии метальных групп у С6-атома гексагидробензофуранового кольца, отличаются выраженным анксиолитическим, но слабым антидепрессантным действием.

6. Антидепрессантное действие соединения РГПУ-201, очевидно, обусловлено его стимулирующим влиянием на дофаминергическую, серотонинергическую нейропередачу, ноотропные свойства — влиянием на Н-холинергическую и ГАМК-ергическую нейропередачу.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные данные указывают на перспективность дальнейшего поиска в ряду оксимов гексагидробензофуранонов веществ с различными психотропными и нейропротекторными свойствами. Следует продолжить доклиническое исследование соединения РГПУ-201 с целью разработки на его основе нового оригинального антидепрессанта с выраженной анксиолитической, ноотропной и нейропротекторной активностью.

2. Приведенные результаты могут являться полезными для химиков, осуществляющих направленный синтез веществ с психотропным и нейропротекторным действием.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Иванова, Ольга Викторовна

1. Андреева, Л.И. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой / Л.И.Андреева, Л.А.Кожемякин, A.A. Кишкун // Лаб дело. 1988.- №11.- С.41-43.

2. Андреева, Н.И. Методические указания по изучению антидепрессантной активности фармакологических веществ / Андреева Н.И. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Ремедиум, 2005. - С.244-253.

3. Арушанян, Э.Б. Временная динамика принудительного плавания крыс как адекватный критерий оценки специфической активности антидепрессантов / Э.Б. Арушанян, Е. В. Щетинин, В.А. Ватутин // Фармакология и токсикология. 1990. - Т.53, №5. - С.64-67.

4. Бачурин, С.О. Медико-химические подходы к направленному поиску препаратов для лечения и предупреждения болезни Альцгеймера / С.О. Бачурин // Вопр. мед. химии.- 2001.- Т 47, № 2.-С. 155-197.

5. Морфологическая оценка эффективности бензофурокаина при экспериментальной ожоговой болезни / В.П. Бобрук и др. // Эксперим. и клин, фармакология. -1992.- Т 55, №4.-С. 63-64.

6. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Д.П. Хьюстон. М.: Высш. шк., 1991,- 399 с.

7. Болотова, E.B. Кардиоваскулярные свойства новых гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов: дис. . канд. мед. наук: 14.00.25 / Болотова Елена Владимировна,- Волгоград, 2009.-158с.

8. Ишемия головного мозга, вызванная гравитационной перегрузкой / М.Д. Гаевый и др. // Эксперим. и клинич. фармакология.- 2000.- Т 63, № 3.- С.63-64.

9. Галенко-Ярошевский, П. А. Психотропные и противосудорожные свойства некоторых производных бензофурана / П.А. Галенко-Ярошевский // Хим. -фармац. журн. 1977.- Т. 11, №12.-С. 55-60.

10. Морфологические изменения в миокарде при экспериментальном инфаркте, леченном бензофурокаином / H.H. Григорьева и др. // Врачеб. дело. 1988.-№8.-С.36-38.

11. Изыскание фармакологически активных соединений в ряду аминометильных производных 5-оксибензофурана / А.Н. Гринев и др. // Хим.-фармац. журн. -1979.- Т 13, №3.- С. 29-33.

12. Синтез и биологическая активность производных 3-арилбензофурана / А.Н. Гринев и др. // Хим.-фармац. журн. 1979.- Т 13, №8.-С. 39-45.

13. Гринев, А.Н. Новый лекарственный препарат феникаберан / А.Н. Гринев, Е.К. Панишева, A.A. Столярчук // Хим.-фармац. журн. -1979.- Т 13, №11 .-С. 118-121.

14. Синтез и биологическая активность аминометильных и других производных 5-оксибензофурана / А.Н. Гринев и др. // Хим.-фармац. журн. 1982.- Т 16, №12.-С. 62-66.

15. Гринев, А.Н. Синтез и биологическая активность производных 2-метил-5-метоксибензофурана / А.Н. Гринев, С.А. Зотова, Т.М. Гололобова // Хим.-фарм. журн. 1985.- Т 19, №4.- С. 427-430.

16. Анальгетическая активность дерморфина и его пролиновых аналогов / J1.C. Гузеватых и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2005,- Т.68, №2. - С. 810.

17. Отсутствие антидепрессантоподобной активности лигандов полиами-связывающих участков NMDA-рецепторов на моделях депрессии / Зиньковская Л.Я. и др. // Эксперим. и клинич. фармакология.- 2006.- Т 69, №1.- С. 3-5.

18. Синтез и биологическая активность замещенных сульфидов индола и бензофурана / С.А. Зотова и др. // Хим.-фармац. журн. — 1992. -Т 26, № 1. — С.52-55.

19. Ильюченок, Т.Ю. Фармакология некоторых производных индола и бензофурана / Т.Ю. Ильюченок, J1.M. Фригидова, A.A. Максименко // Фармакология и токсикология 1970.- Т 33, № 5. - С.576-581.

20. Калуев, A.B. Принципы экспериментального моделирования тревожно-депрессивного патогенеза / A.B. Калуев // Нейронауки. — 2006. №1. — С.34-56.

21. О.Козловский, B.J1. Влияние блокаторов кальциевых каналов на эффекты антидепрессантов / В.Л.Козловский, И.В.Прахье //Эксперим. и клинич. фармакология,- 1996.- Т 59, №5,- С. 9-11.

22. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк и др. // Лаб. дело. — 1988.- №1.- С.16-19.

23. Костюк, В.А. Простой и чувствительный метод определения активности супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кверцетина / Костюк В.А., Потапович А.И., Ковалева Ж.В. // Вопр. мед. химии.-1990.- Т 36, №2,- С.-88-91.

24. Куценко, С.А. Основы токсикологии / С.А. Куценко. СПб: Фолиант, 2004. -720 с.

25. Лапин, И.П. Модели тревоги на мышах: оценка в эксперименте и критика методики / И.П. Лапин / Эксперим. и клинич. фармакология.- 2000.- Т 63, №3.- С. 58-62.

26. Лысенко, Т.М. Антидепрессивная активность и аспекты механизма действия новых производных аминоурацила: дис. . канд. мед. наук: 14.00.25 / Лысенко Татьяна Михайловна.- Волгоград, 2008.-26с.

27. Манвелян, Э.А. Половые различия в действии диазепама у крыс в тесте конфликтной ситуации / Э.А. Манвелян, В.А. Батурин // Эксперим. и клинич. фармакология. 2008. -Т.71, №4. - С. 11-13.

28. Машковский, М.Д. Фармакология антидепрессантов / М.Д.Машковский, Н.И. Андреева, А.И. Полежаева-М.: Медицина, 1983, с. 240.

29. Молодавкин, Г.М. Сравнительное изучение влияния амитриптилина, флуоксетина и тианептина на амплитуду транскаллозального ответа у крыс / Г.М. Молодавкин, Т.А. Воронина, O.K. Мелетова // Эксперим. и клинич. фармакология. 2007. - Т. 70, №1. - С. 3-5.

30. Амиодарон (Кордарон): место в современной антиаритмической терапии / Д.В. Преображенский и др. // Клиническая фармакология и терапия.- 1999. -Вып.8.-№4.-С.71-77.

31. Амиодарон (Кордарон): антиаритмический препарат с широким диапазоном клинического применения / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, О.В. Лебедева//Рус. мед. журн. -2008,- Т 16, № 25.- С. 1659.

32. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общ. ред. Р.У. Хабриева. — 2-изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2005. - 832 с.

33. Саенко, Н.Ю. Психофармакологический анализ антидепрессивных свойств эндогенных пиримидиновых нуклеозидов: дис. . канд. мед. наук: 14.00.25 / Саенко Наталья Юрьевна,- Ростов-н/Д., 1994.-18с.

34. Сергеев, A.A. Физиологические механизмы действия ускорений / A.A. Сергеев. -Л., 1967.-392с.

35. Степанюк, Г.И. Влияние бензофурокаина на течение острого экспериментального инфаркта миокарда / Г.И. Степанюк, H.H. Григорьева // Врачеб. дело. 1987, №10.-С. 50-53.

36. Влияние бензофурокаина на острое воспаление у крыс и активность простагландинсинтетазы in vitro / Г.И. Степанюк и др. // Фармакология и токсикология.- 1990.- Т 53, №2.-С. 60-62.

37. Степанюк, Г.И. Сравнительная оценка ранозаживляющего действия бензофурокаина, этадена и ксантинола никотината в эксперименте / Г.И. Степанюк, В.В. Орностай, В.Г. Козлов // Пат. физиология. -1992,- № З.-С. 16-18.

38. Генетические особенности анальгетического действия субстанции Р, брадикинина и тиролиберина у крыс двух инбредных линий / С.К. Судаков и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. — 1995. Т. 58, №5. — С. 13-15.

39. Суркова, В.В. Изучение действие ГАМК и некоторых ее производных на физическую работоспособность и ее восстановление / В.В. Суркова, И.Н. Тюренков //Тр. ВГМИ.- 1979.-Т. 31, вып.З. С. 133-136.

40. Тарасик, М.М. Изыскание нейротропных средств среди синтетических производных бензофурана: дис. . канд. мед. наук: 14.00.25 / Тарасик Мария Максимовна.-Ярославль, 1975.-25с.

41. Контроль перекисного окисления липидов / Ушкалова В.Н. и др..-Новосибирск.: Изд. НГУ, 1993. 181 с.

42. Хаунина, P.A. Фенибут — новый транквилизатор / P.A. Хаунина, И.П. Лапин // Хим-фармац. журн. 1976. - № 12. - С. 125-127.

43. Avogaro, P. Effect of the compound "chloridarol" on plasma lipids and apolipoprotein levels / P. Avogaro , C. Bittolo Bon , M. Fusello // Pharmacol. Res. Commun. -1983.-Vol.15, №7.-P. 655-60.

44. Two Novel Cytotoxic Benzofuran Derivatives from Brazilian Propolis / A.H. Banskota et al. // J. Nat. Prod.- 2000.- Vol. 63, №9.-P. 1277-1279.

45. Experimental studies on the hypolipidemic activity of chloridarol / F. Bernini et. al. // Pharmacol Res Commun.- 1983.- Vol.15, №2.-P. 201-215.

46. Bindoli, A. Protective action of a new benzofuran derivative on lipid peroxidation and sulphydryl groups oxidation / A. Bindoli // Pharmacol Res.- 1991.- Vol. 24, №4.-P.369-375.

47. Bourgery, G. Synthesis and Antiarrhythmic Activity of New Benzofuran Derivatives / G.J. Bourgery//Med. Chem.- 1981.-№ 24.-P. 159-167.

48. Randomised trial of outcome effect amiodarone on mortality after myocardial Infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarisations: C AMI AT / J. A. Cairns et. al. // Lancet.- 1997.- Vol.349, №9053.-P.675-682.

49. Synthesis of 2-(4-Hydroxyphenyl)benzofurans and Their Application to b-Amyloid Aggregation Inhibitor / H.D. Choi et. al. // Arch Pharm Res.- 2004.-Vol 27, № 1 P. 19-24.

50. HIV-Inhibitory and Cytotoxic Oligostilbenes from the Leaves of Hopea malibato / J.-R. Dai et. al. //J. Nat. Prod.- 1998.- Vol.61, №3.- P. 351-353.

51. Randomised trial of low-dose amiodarone in severe congestive heart failure / H.C. Doval et al. // Lancet.- 1994.- Vol.344, № 8921.-P. 493-498.

52. Novel benzopyrano3,4-c.pyrrole derivatives as potent and selective dopamine D3 receptor antagonists / T. Dubuffet [et al.] // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters.- 1999.-Vol. 9, № 14.- P. 2059-2064.

53. Stereoselective syntheses of substituted pterocarpans with anti-HIV activity, and 5-aza-/5-thia-pterocarpan and 2-aryl-2,3-dihydrobenzofuran analogues / T. A. Engler et. al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. -1996.-Vol. 4, № 10.- P. 1755-1769.

54. Fecik, R.A. Use of combinatorial and multiple parallel synthesis methodologies for the development of anti-infective natural products / R.A. Fecik, K. E. Frank, E. J. Gentry // Pure Appl. Chem.- 1999.- Vol.71, № 4.-P. 559-564.

55. Galal, S. A. Synthesis of potent antitumor and antiviral benzofuran derivatives / S. A. Galal, A. S. Abd El-All, M. M. Abdallah // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters.-2009.- Vol. 19, № 9.-P. 2420-2428.

56. Gammill, R.B. Khellin analogues. 1. general Topological Requirements for Lipid-' Altering Activity in Furochromones / Gammill R.B., Day C.E., Schurr P.E. // J. Med.

57. Chem.-1983.- № 26.-P. 1672-1674.

58. Gaszner, P. Major depression and the synthetic enhancer substances, (-)-deprenyl and R-(-)-l-(benzofuran-2-yl)-2-propylaminopentane / P. Gaszner, I. Miklya // Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry.- 2006.- Vol. 30, №1.-P. 5-14.

59. Gonzales, M. I. Evaluation of Selective NK1 Receptor Antagonist CI-1021 in Animal Models of Inflammatory and Neuropathic Pain / M. I. Gonzales // The J. of pharmacology and experimental therapeutics.- 2000.- Vol. 294, № 2.-P. 444-450.

60. Gundogdu-Karaburun, N. Synthesis and antifungal activities of some aryl 3-(imidazol-1-yl/triazol-l-ylmethyl) benzofuran-2-yl. ketoximes / N. Gundogdu-Karaburun // European J. of Medicinal Chemistry.- 2006.-Vol. 41, № 5.-P. 651-656.

61. Structure-effect relationships of amiodarone analogues on the inhibition of thyroxine deiodination / H.R. Ha et. al. // Eur. J. Clin. Pharmacol.-2000.- Vol.55.-P.807-814.

62. Three New Arylobenzofurans from Onobrychis ebenoides and Evaluation of Their Binding Affinity for the Estrogen Receptor / M. Halabalaki et. al. // J. Nat. Prod.-2000.-Vol.63, №12.-P. 1672-167.

63. Highly Selective k-Opioid Analgesics. 3. Synthesis and Structure-Activity Relationships of novel N-2-(l-Pyrrolidinyl)-4- or -5-substituted-cyclohexyl.arylacetamide Derivatives / P. R. Halfpenny [et. al] // J. Med. Chem.-1990.-№33.-P. 286-291.

64. Han, T.S. Benzofuran derivatives and the thyroid / T.S. Han, G.R.Williams, M.P.J. Vanderpump // Clinical Endocrinology.-2009.- Vol.70.-P. 2-13.

65. Hansen, C. The Effects of Intrathecal Gabapentin on Spinal Morfhine Tolerance in Rat Tail-Flick and Paw Pressure Tests / C. Hansen, I. Gilron, M. Hong. // Anesth. Analg. -2004. Vol. 99, №4. - P. 1180-1184.

66. Thienopyridine and benzofuran derivatives as potent anti-tumor agents possessing different structure-activity relationships / I. Hayakawa et. al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters.- 2004.-Vol. 14, №13.- P.3411-3414.

67. Study of the anti-inflammatory and analgesic effects of novel rigid benzofuran-3,4-dihydroxy chalcone by formalin, hot-plate and carrageenan tests in mice / M.R. Heidari et al. // Pak. J. Pharm. Sci.- 2009.-Vol. 22, №4.-P.395-401.

68. Hohnloser, S.H. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation / S.H. Hohnloser, Crijns H.J., M. van Eickels // N. Engl. J. Med.- 2009.- Vol.360, №7.-P. 668-678.

69. Molecular Mechanism of Hepatitis C Virus Replicon Variants with Reduced Susceptibility to a Benzofuran Inhibitor, HCV-796 / A. Howe et al. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy.- 2008.- Vol. 52, № 9.-P. 3327-3338.

70. Howell, A. New developments in the treatment of postmenopausal breast cancer / A. Howell // Trends in Endocrinology and Metabolism.- 2005,-Vol. 16, №9.-P.420-428.

71. Howlett, D. R. Inhibition of fibril formation in b-amyloid peptide by a novel series of benzofurans / J. D. R. Howlett // Biochem. 1999.- Vol 340.-P.283-289.

72. Hughes, Z.A. Neurochemical evaluation of the novel 5-HT1A receptor partial agonist/serotonin reuptake inhibitor, vilazodone / Z.A. Hughes, K.R. Starr, C.J. Langmead//European J. of Pharmacology.-2005.- Vol 510.-P. 49-57.

73. Randomised trial of effect amiodarone on mortality in patients with left—ventricular dysfunction after recent myocardial infarction: EMIAT / D.G. Julian et al. // Lancet.-1997.- Vol 349,№9053 .-P.667-674.

74. Khodarahmi, G.A. Cytotoxic effects of some l-(benzofuran-2-yl)-phenylmethyl.-imidazoles on MCF-7 and Hella cell lines / G.A Khodarahmi // Reasearch in Pharmaceutical Sciences.-2007.- Vol 2.-P. 73-79.

75. Kramp, R.A. Distal permeability to urate and effects of benzofuran derivatives in the rat kidney / R.A. Kramp and R. Lenoir // American J. of Physiology.- 1975.-Vol 228, №3.-P. 875-883.

76. Luca, L. Some Recent Approaches to the Synthesis of 2-Substituted Benzofurans / L. de Luca, G. Nieddu, A. Porcheddu // Current medical Chemistry.- 2009.-№ 16.-P. 120.

77. Mafhu, R. Evalution and synthesis of 5-chloro benzofuran derivatives for antibacterial activity / R. Mafhu, M.D.Karvekar // Int. J. of Pharmacy and Pharm. Sci.-2010.-Vol. 2, № 3.-P.64-66.

78. Microwave-assisted synthesis of benzofuran analogs of fenamates as non steroidal anti-inflammatory agents / B.Y. Mane et al. // Chil. Chem.- 2009,- Vol 54, № 1.-P.77-79.

79. Martino, E. The Effects of Amiodaron on the Thyroid / E. Martino, L. Bartalena, F. Bogazzi // Endocrine Reviews.-2001.- Vol.22, № 2.-P.240-254.

80. Pharmacophore Searching of Benzofuran Derivatives for Selective CYP19 Aromatase Inhibition / S. Nagar et al. // Letters in Drug Design and Discovery.-2009.-Vol 6, №l.-P.38-45

81. Nivet, M. Action of a Benzofuran Derivative on Uricemia / M. Nivet // Bull Soc. Med. Hop. Paris.-1965,- Vol 116, №12.-P.l 187-1192.

82. Ohemeng, K. A. Synthesis and 5-Lipoxygenase inhibitory Activities of Some Novel 2-Substituted 5-Benzofiiran Hydroxamic Acids / K. A. Ohemeng, M. A. Appollina, V. N. Nguyen // J. Med. Chem.- 1994.- № 37.-P. 3663-3667.

83. Paulis, T. Drug evaluation: Vilazodone—a combined SSRI and 5-HT1A partial agonist for the treatment of depression / T. Paulis // The Investigational Drugs Journal.-2007.- Vol 10, №3 .-P. 193-201.

84. Synthesis and Biological Evaluation of Dihydrobenzofuran Lignans and Related Compounds as Potential Antitumor Agents that Inhibit Tubulin Polymerization / L. Pieters et. al. // J. Med. Chem.- 1999.- Vol.42, №26.-P.5475-5481.

85. Porsolt, R.D. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatment / R.D. Porsolt, M. Le Pinchon, M. Jalfre // Nature.-1977.-Vol. 266, №6504.-P. 730-732.

86. Powers, L. J. Chemistry and Antibacterial Activity of Nitrobenzofiirans / L. Powers //J. Med. Chem.- 1976.-Vol. 19, № 1.-P.57-62.

87. Radi, S. Syntesis and Analgesic Activity of Some Substituted 1-Benzofurans and 1-Benzothiophenes / S.Radi, P. Herzky, P. Konvicka // Collect. Czech. Commun.- 2000.-Vol.65.-P. 1093-1108.

88. Evidence for efficacy and tolerability of vilazodone in the treatment of major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial / K. Rickels et al. // The J. of Clinical Psychiatry.-2009.- Vol.70, №3.-P.326-333.

89. Rickels, K. Vilazodone, a novel, dual-acting antidepressant: current status, future promise and potential for individualized treatment of depression / K.Rickels, M. Athanasiou, C. Reed// Personalized Medicine.- 2009.-Vol. 6, № 2, P. 217-224.

90. Rida, S. M. Synthesis and In vitro Evaluation of Some Novel Benzofuran Derivatives as Potential Anti- HIV-1, Anticancer, and Antimicrobial Activities / S. M. Rida // Arch. Pharm. Res.- 2006.-Vol 29, № 1 .-P. 16-25.

91. M. Synthesis of Novel Benzofuran and Related Benzimidazole Derivatives for Evaluation of In vitro Anti- HIV-1, Anticancer and Antimicrobial Activities / S. M. Rida et al. // Arch. Pharm. Res.- 2006.-Vol 29, № 10.-P. 826-833.

92. Radl, S. Synthesis and Analgesic Activity of Some Substituted 1-Benzofurans and 1-Benzothiophenes / S. Radl // Collection of Czechoslovak Chemical Communications.-2000.- Vol. 65, №7.-P. 1093-1108.

93. Saberi, M. R. Benzofuran- and furan-2-yl-(phenyl)-3-pyridylmethanols: Synthesis and inhibition of P450 aromatase / M. R. Saberi, K. Shah, C. Simons // J. of Enzyme Inhibition and Medical Chemistry.- 2005.- Vol. 20, № 2.- P.135-141.

94. AMI theoretical study, synthesis and biological evaluation of some benzofuran analogues of anti-inflammatory arylalkanoic acids / L. Santana et al. // European J. of Pharmaceutical Sciences.-1999.-Vol. 7, № 2.-P.161-166.

95. Sim, I. Quantitative overview or randomized trials of amiodarone to prevent sudden cardiac death / I. Sim, K.M.Mc.Donald, P.W. Lavori // Circulation.-1997.- Vol. 96, №9.-P.2823-2829.

96. Singh, B. N. Dronedarone for Maintenance of Sinus Rhythm in Atrial Fibrillation or Flutter. Investigators / B. N.Singh, S.J. Connolly, Harry J.G.M. // N Engl J Med.-2007.-№357.-P.987-999.

97. Affinity profiles of novel delta-receptor selective benzofuran derivatives of non-peptide opioids / M. Spetea et al. // Neurochem-Res. -1998.- 23, №9.-P.1211-1216.

98. Steru, L. The tail suspension test: a new method for screening antidepressants in mise / L.Steru, R.Chermat, B.Thierry // Psychopharmacol. 1985. - Vol. 85, №3. - P. 367-370.

99. Tang, M.K. Salvanolic acid B inhibits fibril formation and neurotoxicity of amyloid beta-protein in vitro / M.K. T ang, J.T Zhang // Acta Pharmacologica Sinica.- 2001.-Vol.22, №4.-P.3 80-384.

100. Teo, K.K. Effects of prophylactic antiarrhythmic drug therapy in acute myocardial infarction. An overview of results from randomized controlled trials / K.K. Teo, S. Yusuf, C.D. Furberg //JAMA.- 1993.- Vol. 270,№ 13.-P. 1589-1595.

101. Benzofuran-substituted urea derivatives as novel P2Y(1) receptor antagonists / R. K. Thalji et. al. // Bioorganic and medicinal chemistry letters.- 2010.- Vol. 20, № 14.-P.4104-4107.

102. Hepatocellular Toxicity and Pharmacological Effect of Amiodarone and Amiodarone Derivatives / K. M. Waldhauser et. al. // J. of Pharm. and Exper. Therap.-2006.-Vol. 319, № 3.-P.1413-1423.

103. Wall, P.M. Methodological and conceptual issues in the use of the elevated plus-maze as a psychological measurement instrument of animal / Wall P.M., Messier C. // Neurosci. Biobehav. Rev. 2001. - Vol. 25, № 3. - P. 275-286.

104. Synthesis and Biological Evaluation of a Focused Mixture Library of Analogues of the Antimitotic Marine Natural Product Curacin / A P. Wipf et. al. // J. Am. Chem. Soc.- 2000.- Vol.122, №39.-P. 9391-9395.

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Психотропные и нейропротекторные свойства новых гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов

Автореферат диссертации по медицине на тему Психотропные и нейропротекторные свойства новых гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов

Оглавление диссертации Иванова, Ольга Викторовна :: 2011 :: Пятигорск

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Иванова, Ольга Викторовна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Психотропные и нейропротекторные свойства новых гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Иванова, Ольга Викторовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций