Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Психофармакотерапия в комплексном лечении психических расстройств пограничного уровня у больных эпилепсией

РГБ ОД

На правах рукописи

2 О

ЖЕЛЕЗНОВА Елена Валерьевна

ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ ПОГРАНИЧНОГО УРОВНЯ У БОЛЬНЫХ ЭПИЛЕПСИЕЙ

Специальность: 14.00.18— Психиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 1997

Работа выполнена в Научно-исследовательском институт Психиатрии ГНЦ психиатрии и наркологии МЗ РФ.

Научный руководитель — доктор медицинских наук Э. Л. Максутова.

Официальные оппоненты — доктор медицинских наук Г. Г. Незнамов, доктор медицинских наук В. Ф. Войцех.

Ведущая организация — Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В. П. Сербского.

Защита диссертации состоится » , _1997тод

часов на заседании специализированного Совета по защт кандидатских диссертаций (К 084.41.01) в Московском научн( исследовательском институте психиатрии МЗ РФ (107258, Москв ул. Потешная, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке институт Автореферат разослан Си/У/^г-С^^-л года.

Ученый секретарь специализированного Совета кандидат медицинских наук

Т. В. Довжен!

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Распространенность эпилепсии, хроническое течение болезни с нарастанием личностных изменении и высокий процент инвалидизации -делают социально -значимыми исследования, направленные па дальнейшее совершенствование принципов и методов терапии этого заболевания.

Известно, »по психические нарушения являются существенным компонентом клиники эпилепсии, усложняя ее течение. По данным M.Trimble (1983), A. Möller, W. Momboucr et al.(1992) существует тесная зависимость между тяжестью болезни и психическими нарушениями, встречающимися значительно чаще при неблагоприятном течении эпилепсии.

В последние годы псе большее значение в развитии когнитивных нарушений и поведения в целом у больных эпилепсией отводится терапевшческому (медикаментозному) фактору. Отмечаемая

"фармако! еиная" аппппаппя клинической карпшы, особенно н условиях политерапии противоэнилептнческнми препаратами, находит отражение не только в полиморфизме собственно нароксизмальпых расстройсп), по и и характере ряда форм психических нарушений, среди которых наибольший удельный вес занимают расстройства пограничного уровня ( Тец И.С., 1977; Карлов В.А., 1990; Громов С.П., Лобзин B.C., 1993 Федотепкова Т.Н., 1994 и др.). При этом прослеживается юсная связь негативных .эффектов терапии аптпкопвудьсашами с частотой психических нарушений. Так, по данным Карлова В.А., при неэффективности терапии антнконвульсантами психические paceipoíícma встречаются в 2,5 раза чаще, чем у больных с положительным эффектом про тивосудорожной терапии,- Транзиторные и затяжные аффективные расстройства непсихошческого уровня при терансв! ически резистентной эпилепсии описаны рядом авторов ( Болдырев А.И., 1990; Максутова Э.Л., 1992; Васплепок В.А., 1993 и др.).

Песмшря на многообразие пограничных психических нарушений у больных эпилепсией, до сих пор отсутствует их клиническая сиаемашка. Имеются сущей венные расхождения как в понимании характера клинических проявлений указанных расстройств, так и их íeiieia. Так, по мнению одних исследователей ( Janz D., 1969; Wolf P.. 1980; Голоден Р.Г.,1979; Афанасьев Ю.И., 1980; Максутова Э.Л., 1992 и др.). ряд paccipoiíci» треножного и депрессивного cneicipa обнаруживают 01чегливую связь с припадками. Другие авторы основное значение придают характеру реакции больного на факт заболевания с формированием по механизмам фиксации 'княжны* форм певрокшодобиых состннпп (Болдырев А.П.. 1971, 1980; Яблонских П.М., 1980 и др.).

Между тем правильная квалификация и оценка факторов, влияющих на становление и развитие пограничных психических нарушении в клинике эпилепсии, имеет принципиальное значение, особенно для пелен терапии.

Исследования терапевтического плана, освещающие направленное применение iicnxoi роимых препаратов у (iojii.ni.ix эпилепсией с пепенхот ичеекпми психическими нарушениями, немногочисленны (Авербах Я.К., 1969; Висневская Л.Я.,1970 ; Афанасьев Ю.И., 1980; Болдырев А.П. и 1984 др.).

Преобладают работы по пенхофармакотеранпн острых и затяжных эпилептических психозов ( Post 1985; Robertson, 1987; Barsac, 1988; Казаковцев Б.А., 1985 и др.). OiMCMaeicsi при ним высокая чувствительное! ь к психотропным средствам у больных симптоматической эпилепсией. Чаще освещаются общие показания к назначению нейролептических препаратом для купирования продуктивной психопатологической сими гоматикн. Лини, в единичных работах психотронная терапия обсуждается с учетом струю уры психопатологического синдрома и его святи с нарокензмальпымп расстройствами (Dill А., 1991; Mombouer W, 1994; Голоден Р.Г., 1987; Максутова Э.Л. 1993 и др.).

Применение пенхофармакотерапии в условиях мопо- или политерапии антпконвульсантами требует известной осторожности в святи с возможным потенцированнем пли антагонизмом их действия. Однако в существующей литературе пока еще недостаточно освещен вопрос о взаимодействии психотропных средств и аптикоивульсаптов (Wolf Р. 1980; Froscher W„ 1992, 1994; Majkovvskj J., 1994; и др.). По мнению Вольфа М.Ш. (1991), имеются существенные различия фармакотерапии так называемых эндогенных и "экзогенных" форм эпилепсии, что обусловлено наличием органического поражения моиа и риском побочных реакций.

Характер органического повреждения (дисфункции) мозга находит отражение и в реакции на антидепрессанты. Особенно это касается нарушений аффективного спектра, среди которых наиболее широко в клинике эпилепсии представлены депрессия и тревога.

Отмечаемый многими авторами современный патоморфоз ряда психических заболеваний с атипией течения депрессий с усилением тревожного компонента (Колточпик А.Е., 1970; Краснов В.П., 1987; Вертоградова О.П., 1989, 1990; Мосолов С.Н.,1994, 1996; Калинин В.В., 1994 и др. ) прослеживается н в клинике экзогенпо-органических расстройств, в том числе эпилепсии.

Между тем отсутствуют исследования по принципам терапии указанного круга больных.

При характерной для современного этана лечения н профилактики эндогенных психозов, в том числе с фазным течением, тенденции к

широкому использованию антнкопвульсашов (карбамазешша и препараюв вальироевой кислоты) лог аспект в клинике эпилепсии, протекающей с аффективными нарушениями, специально не анализировался.

Очевидна необходимость направленного изучения указанных препаратов и отношении их нормотимического действия у больных эпилепсией с аффективными расстройствами.

Нуждакнся и уточнении клинические показания к применению и других психотронных препаратов в эпилептологической практике с учетом структуры психопатологических расстройств.

Цель и задачи исследования.

Цель работы - изучение эффективности препаратов ат (¡депрессивного и протнвотревожного действия в клинике эпилепсии, протекающей с пограничными психическими расстройствами, и разработка на этой основе эффективных методик терапии больных с указанными расстройствами.

Основные задачи:

ККлшшко-психопатологическое изучение структуры и динамики психических нарушении невротического уровня у больных эпилепсией.

2. Оценка места и взаимоотношений пограничных психических рассфонств и пароксизмальных феноменов.

3.Изучение эффективности отдельных противоэпилентических препаратов у больных эпилепсией с пограничными психическими нарушениями.

4. Разработка клинических показаний к дифференцированному использованию препаратов антидсирссснвного и протнвотревожного дейс!вия в клинике эпилепсии.

Научная новизна.

Новым является комплексный подход к изучению психических рассгройав при эпилепсии с оценкой межеипдромальпых взапмоотошенпп в клинике болезни. Установлены некоторые клииико-паюгепешческие завнсимосш при формировании пограничных психических рнссфойетв. На этой основе впервые разработана клиническая пшологпя психических нарушении пеисихогнческого уровня при эпилепсии и обоснованы принципы и методы !ерапии больных с указанной формой патологии.

Пракшчсскин ценность работы.

Практическая значимое!)» диссертации определяется терапевшческой направленностью работы, тогом которой явилась разрабопса клинических показании к дифференцированной испхофармако юрашш больных эпилепсией с пограничными

психическими расстройствами. На основе предложенной клинической типологии отдельных форм нарушении невротического уровня п личных по изучению эффективности антнконвульсантов и отдельных психотропных препаратоп разработай ряд. методик лечения, позволяющих достичь ремиссии эпилептических припадков и редукции сопутствующих пограничных психических нарушении, а также повысшь качеспю жизни больных.

Инсдрсиис результатов работы.

Результаты исследования используются в практике работы клиники экютенпо-оргапических психических нарушении и эпилепсии Московского НИИ психиатрии МЗ РФ, клинических отделений (3 и 20-е) Городской клинической психиатрической больницы им. П.Б.Ганпушкпна и других лечебно-профилактических учреждении г.Москвы. Результаты исследования по диагностике и терапии используются в педагогической работе ( циклы повышения квалификации в области эпилептологии и экзогенно-органических психических расстройств), регулярно проводимых в Московском НИИ психиатрии МЗ РФ.

Апробации работы.

Материалы диссертации доложены па научно-практической конференции Московского НИИ психиатрии МЗ РФ и городской клинической психиатрической больницы N4 им. П.Б.Ганнушкина в 1095 году, а также па заседании проблемной комиссии "Терапии психических заболеваний" Московского НИИ психиатрии МЗ РФ 26 декабря 1906 года.

Обьс.м и структура работы.

Диссертация изложена па ..... страницах машинописного текста и

состоит из введения, обзора литературы, главы, освещающей характеристику материала и методы исследования, и трех глав, в которых содержатся результаты клинического изучения больных, данные динамического ЭЭГ-каргирования и обоснование принципов и методов терапии больных эпилепсией с пограничными психическими расстройствами. Список литературы включает ....отечественных и ....иностранных источников.

Публикации материалов исследовании.

Результаты исследования отражены в 11 научных статьях, 8 из которых опубликованы и 3 приняты к печати.

Характеристика материала и мет одов исследовании.

Психопатологическая квалификация нарушений невротического уровня в клинике эпилепсии проводилась в соответствии с современными

представлениями о раесфонствах пограничного уровня (Семке В.В., 1975; Александровский Ю.А., 1993; Незнамов Г.Г., 1993; Апедисова A.C., 1995 и др.).

Верификация диагноза у обследованных больных осуществлялась на основе результатов клинико-неврологнческого и динамического ЭЭГ обследования. OiGop больных для исследования проводился по диагностическим критериям МКБ-10 (раздел "Органические психические нарушения" F06 ). Исключались больные с психотическими и грубыми дефицптарными расстройствами (психоорганический синдром, слабоумие и др.).

Для опенки клинических симптомов и эффективности терапии использовались стандартизованные карты, содержащие наряду с клиническими, клинико-иснхопатологп четкими, неврологическими и рядом параклинических показателей оценку эффективное!!! отдельных нсихофоиных препаратов и протвосудорожных средств.

Проводилась оценка динамики (полной или частичной редукции) эпилептических припадков и пограничных психических нарушении.

При оценке эффекпишости терапии использовалась психофармакологическая шкала (Авруцкий Г.Я, Зайцев С.Г., 1972). Дополнительно применялись оценочные шкалы депрессии Гамильтона и Бека.

Полученные данные подвергались статистической обработке по методу Фишера и дисперсионному анализу (П.А.Плохинскнй). За единицу сгатнсшческого учет принимался курс терапии, которым обозначался период непрерывного применения одного или комбинации препаратов продолжительностью не менее одного месяца. Присоединение и/или отмена одного активного препарата регистрировались как следующий курс.

Элекфоэицефалографическое обследование включало как визуальную оценку, так и пейрокартированпе с компьютерным анализом ряда нараморов биоэлектрической активности мозга но программе "Brainloe".*

У половины больных (50 человек) с целью верификации диагноза проводилась компьклерная и магии шо-резонансная томография, » том числе у 32 больных - повторная, а также другие метды, направленные на объективизацию характера повреждения (дисфункции) мозга. При определении формы болезни и структуры ведущего пароксизмальпого синдрома использовалась современная классификация эпилепсии и эпилептических припадков (Киото, Япония, 1991)

*")ЭГ'- топографическое каршроваппе проводилось в лаборатории нейрофизиологии (руководи!ель д.б.н. Т.С.Мельникова)

Результаты исследования.

Согласно статистической отчетности по копшнгептам больных спеииали зпрованного (л шлент «логического) стационара

Московского НИИ психиатрии МЗ РФ та 3 года (1993-1995 г.г.) - доля пациентов с пограничными психическими раса роист нами соаанпла 29%. В соответствии с диагностическими кртсриямп МКЬ-10 по "Эпилепсии н эпилептическим синдромам" (С40) среди обследонанпых (Зольных криитогепная локально обусловленная эпилепсия имела место у 47% больных, генерализованная симптоматическая - у 34% , фокальная симптоматическая - у 19%.

В зависимости от харакчера иароксишальпыч синдромов обследованные больные были разделены па 2 группы: с мопоморфпымп (40%) и полиморфными припадками (60%).

Преобладание больных с полиморфизмом припадков, и основном обусловлено многолетним течением болезни (65% больных с данностью более 5 лег, их пих 21% - с давностью болезни более 15 лет).

В группе больных с полиморфными припадками типичным было сочетание генерализованных и парциальных форм (37%). В группе с мопоморфпымп припадками число пациентов с парциальными и генерализованными формами оказалось примерно равным (21% и 19% соответственно). По частоте припадков преобладали большие, у которых припадки имели место пе реже I раза в неделю, и том числе достигая частоты до 10 раз в день (79%>) или протекавших по типу серии п статусов (9%> и 1% соответственно).

Клиническая характеристика включала феноменологическую оценку и характер течения пограничных форм психических расстройств.

Феноменологически пограничные психические расстройства у наблюдавшихся нами больных были представлены 3 типами состоянии :

- депрессивное расстройство в виде депрессий и субдеирессий;

- обсессивно-фобическое расстройство;

- другие аффективные расстройства.

Расстройства депрессивного спектра включали следующие варианты:

1. Тоскливые депрессии и субдснрессии наблюдались у 47,8% больных. Преобладающим в клинике здесь был тревожно-тоскливый аффект со стойким снижением настроения, нередко сопровождающийся раздражительностью. Больные отмечали душевный дискомфорт, тяжесть в груди. У некоторых больных прослеживалась связь указанных ощущений с физическим недомоганием: головной болыо, неприятными ощущениями за грудиной и сопровождались моторным беспокойством, реже -сочетались с адинамией.

2. Адинамнческнс депрессии и субдснрессии наблюдались у 30% больных. Этих больных отличало течение депрессии на фойе адинамии и

гипобулни. Они большую часть времени находились в постели, с трудом выполняли несложные функции по самообслуживанию, характерными были жалобы на быструю утомляемость и раздражительность.

3. Ипохондрические депрессии и субдеирессин наблюдались у 13% больных с постоянным ощущением физического ущерба, болезнями сердца. В клинической картине болезни ведущее место занимали ипохондрически окрашенные фобии с опасениями, что во время приступа может наступить внезапная смерть или им вовремя не окажут помощь. Редко трактовка фобий выходила за рамки указанной фабулы. Ипохондрической фиксацией отличались сенестоиатии, особенностью которых была частота их ингракраниальной локализации, а также различные вестибулярные включения (головокружения, атаксия). Реже основу сеиестопатий составляли вегетативные нарушения.

Вариант ипохондрической депрессии был более характерен для межприступпого периода, особенно в условиях хронификашш указанных расстройств. Однако транзиторные их формы нередко отмечались в раннем посгикгальном периоде.

4. Тревожные депрессии и субдепрсссии имели место у 8,7% больных. Тревога как компонент приступа (реже межприступпого состояния) отличалась аморфной фабулой. Больные чаще не могли определнп, мотивы тревоги или наличие каких-либо конкретных опасении и сообщили, что испытывают неопределенный страх или беспокопсшо, причина которого им непонятна. Кратковременный тревожный аффект (несколько минут, реже в пределах 1-2 часов), как правило, свойственен варианту фобии как компоненту припадка (в рамках ауры, самого приступа пли посгирипадочного состояния).

5. Депрессии с дспсрсшгл.тизиционными нарушениями наблюдались у 0,5% больных. При лом варианте доминирующими были ощущения измененное!!! восприятия собстенного тела, нередко с чувством отчужденное!и. Изменялось также восприятие окружающего, времени. Так , больные наряду с чувством адинамии, пшотимин отмечали периоды, когда "изменялась" окружающая обстановка, "ускорялось" время, казалось, что увеличивается голова, руки и т.д. Указанные переживания в отличие от истинных пароксизмов деперсонализации характеризовались сохрапноаыо сознания с полной ориентировкой и носили отрывочны» характер.

Психопатологические синдромы с преобладанием тревожного аффект сое) «шили преимущественно "Обссссшшо-фобнчсские

раса ройава". Анализ арупуры укачанных расстройств показал, что прослеживаются их тесные связи практически со всеми компонентами припадка, начиная с предвестников, ауры, собственно приступа и пост припадочного состяппя, где тревога выступает как компонен т указанных состоянии. Тревога в форме пароксизма, предшествующая или

сопровождающая приступ, проявлялась внезапно возникающим страхом, чаще неопределенного содержания, которую больные описывали как "надвигающуюся угрозу", усиливающую беспокойство, рождающую желание что-то срочно предпринять или искать помощи у окружающих. Отдельные пациенты четко указывали на страх смерти от приступа, страх наступления паралича, сумашествня н т.д. В нескольких случаях имели место симптомы кардиофобии, агорофобий, реже имели место социофобические переживания (страх упасть в присутствии сотрудников на работе и т.д.). Нередко в интериктальном периоде указанные симптомы переплетались с расстройствами истерического круга. Ошечалась тесная связь обсессивпо-фобических расстройств с вегетативным компопешом, достигая особой остроты при висцеро-вегетатпвпых припадках. Среди других обсессивпо-фобических расстройств наблюдались навязчивые состояния, навязчивые действия, мысли.

В отличие от нарокеншалмюн тревоги тревожный аффект в ремиссиях приближается по форме к классическим вариантам в виде немотивированных опасений за свое здоровье, здоровье близких и т.д. У ряда пациентов отмечается склонность к формированию обсессивпо-фобических формирований с навязчивыми опасениями, страхами, поступками, действиями и т.д. В некоторых случаях имеют место защитные механизмы поведения со своеобразными мерами противодействия болезни, типа ритуалов и т.д. В плане терапии наиболее неблагоприятным вариантом является сложный симптомокомплекс, включающий обсессивно-фобпческие расстройства, а также депрессивные образования.

Третий тип пограничных форм психических расстройств в клинике эпилепсии составили аффективные нарушения, обозначенные нами как "Другие аффективные расстройства".

Будучи феноменологически близкими, здесь имели место незавершенные или абортивные проявления аффективных расстройств в виде аффективных колебаний, дисфории и др.

Среди этой группы пограничных расстройст в, выступающих как в форме пароксизмов, так и пролонгированных состояний, чаще наблюдались эпилептические дисфории. Дисфории, протекающие в форме коротких эпизодов, чаще имели место в структуре ауры, предшествуя эпилептическому приступу или серии припадков, однако наиболее широко они были представлены в интериктальном периоде. По клиническим особенностям и тяжести в их структуре преобладали астено-ипохондрнческие проявления, раздражительность, аффект злобы. Нередко формировались протестиыми реакции. У ряда больных имели место агрессивные действия.

Синдром эмоциональной лабильности отличался значительной амплитудой аффективных колебаний (от эйфории до гневливости), однако без заметных нарушений поведения, свойственных дпефорням.

Среди других форм аффективных расстройств, преимущественно в виде коротких эпизодов, имели место реакции слабодушия, проявляющиеся в форме недержания аффекта. Они обычно выступали вне рамок оформленного депрессивного или тревожного расстройства, представляя самостоятельный феномен.

При сравнительном анализе клиники указанных расстройств и структуры припадков выявились некоторые зависимости (см. таблицу 1 и 2).

Таблица N 1,2

Соотношение клиники пограничных психических нарушений со структурой припадков в зависимости от моно- и полиморфизма ир/шадков (п=40, п=60).

Психопатологнч. Всего Гепер. Гепер. Пари,

синдром % судор.

Обсессивпо-

фобпческое 30,0 5,0 р-во

Пари.

бессуд. прост. сложи. 5,0 17,5 2,5

Депрессивное/ субдепрес.р-во

Другие аффективные р-ва

27,5 42,5

7,5 27,5

2,5 5,0

12,5

5,0 10,0

Всею

Дискриминанта 0=(25,0+12,5)

100

40,0 О 2 р>0,999

12,5

30,0 ЭО

17,5 00

Психопат ол. с-м

Обсссснвпо-фобическос р-во

Депрессивное/ субдеирсс. р-во

Другие аффективные р-ва Всею

Всею Гепер. судор. Гепер. н Геи.судор,

% и ген. бессуд. пярцнал. б/суд., пари.

11,6

36,7

51,7

100

1,6 5,0

15,0

21,6

6,7 25,0

30,0

61,7

3,3 6,7

6,7

16,7

¡Дискриминанта 0=2

0=(33,3+16,7) 0=0 р>0,999 0=0

Как видно из таблиц, имеюкя отчетливые различия в характере и частоте встречаемости отдельных форм пограничных психических расстройств в зависимости от моно- или полиморфизма припадков, отражающие тенденции течения болезни. Наиболее высокий удельный вес (51,7%) в условии полиморфизма приступов занимает сборная группа синдромов аффективного ряда. Следующими по частоте встречаемости являются депрессии, которые также коррелируют с полиморфными припадками (36,7%). В отношении же обсессивио-фобнческого синдрома выявляется его большая частота при мономорфных приступах (30%).

Касаясь отдельных форм эпилепсии, установлена более широкая представленность пограничных психических расстройств при генерализованной эпилепсии. При этом достоверно выше их частота в условиях полиморфизма приступов и основном при сочетании разных форм генерализованных или парциальных припадков. Это позволяет считать, что риск формирования аффективных нарушений, ассоциированных с припадками, выше при генерализованной эпилепсии, а также в условиях полиморфизма припадков.

По отношению к отдельным фазам приступа частота ассоциированных с ним пограничных психических расстройств представлена следующим образом: в структуре ауры - 3,5%, в структуре приступа - 22,8%, в иостпрппадочпом периоде - 29,8%; в иптериктальном -43,9%.

Таким образом, на основе данных катамнеза, терапевтической динамики, характеристики органического процесса у наблюдаемых нами больных, как отмечалось выше, можно условно обозначить так называемый первичный механизм формирования пограничных расстройств, тесно связанных с собственным эпплептогенезом, и вторичный, где связь между указанными психопатологическими синдромами и припадком носит опосредованный характер (53,4% и 46,6% соответственно). Здесь больше выступают вторично-реактивные, личностные и иные механизмы их развития.

Касаясь клинической характеристики так называемых вторично-реактивных нарушений, к ним нами отнесены многообразные психологически понятные реакции на болезнь, возникающие при эпилепсии. При этом побочные явления па терапию, а также ряд профессиональных ограничений и другие социальные последствия болезни, - включают как транзиторпые, так и пролонгированные состояния. Они чаще проявляются в форме фобичеекпх, обсессивно-фобнческих и других симптомов, в формировании которых большая роль

принадлежит индивидуально-личностным особенностям пациента и дополнительным исихогепиям.

При этом клиника -затяжных форм в широком плане ситуационных (реактивных) симптомов в -значительной мере определяется характером церебральных (дефицптарпых) изменений, что придает им ряд особенностей, связанных с органическим фоном. На клинике формирующихся вторично-реактивных расстройств отражается и степень личностных (эпитимных) изменений.

•"Указанное разграничение имеет принципиальное значение при определении терапевтической кист кн.

ЭЭГ- обследование проведено у группы больных (30), из них 18 женщин и 12 мужчин, средний возраст которых составил 30,5 лет.. При компьютерном анализе ЭЭГ по программе "Вгаш1ос" установлено, что при первично-генерализованной эпилепсии с полиморфизмом приступов имели место кик односторонние, та к и двусторонние очаги с вовлечением глубоких структур. У больных же с парциальными (преимущественно сложными) припадками при картировании чаще выявляются очаги генерализации в правой височной области. При компьютерном анализе разрядной активности выявлены преимущественно два типа изменений в виде эппочагов в нерхнестволокых образованиях в сочетании с фокусом в глубинных структурах правой височной доли, либо с очагом в височпо-лобной, в сочетании с источником разрядной активности в мезодиэнцефальпой области. В отдельных наблюдениях прослежены более значимые зависимости топики очага с клиническими особенностями пароксизмальных расстройств, что учитывалось как в диагностике, так и для целей терапии.

Принципы п мет оды лечении.

В соответствии с поставленными задачами в терапевтическом разделе исследования нами проведено сравнительное изучение результатов применения двух типов антиконвульсантов, обладающих тимолептическим действием (карбамазепин и препараты вальпроевой кислоты).

Показанием к применению финлепенпа являлось наличие' в клинической картине болезни ассоциированных с припадками (преимущественно простых и сложных парциальных, а также вторично-генералк-юванных) депрессивных эпизодов, дисфорнческих состоянии и депрессивно-ипохондрических расстройств.

На фоне замены ранее применявшихся других протнвоэпилептнческих препаратов на финлепсин (в адекватных дозах) или первичного назначения указанного препарата, по данным балльной оценки выраженности аффективных нарушений, имело место достоверно значимое (р<0,05) уменьшение тяжести оцениваемых расстройств.

Позитивные сдвиги были отмечены уже к 4-5 дню терапии. При этом среднесуточные дозы составляли от 500 до 700 мг.

При сравнении основной и контрольной групп пациентов выявился более быстрый темп редукции простых и сложных парциальных припадков (р<0,01) с постепенным (к 10-му дню терапии) улучшению настроения, снижением тревоги и уменьшением ипохондрических переживаний. Нормализация аффективной сферы опережала полное купирование парокензмальиых феноменов (в среднем к концу 3 недели и 4-5 недели соответственно).

Доказательством положительного результата присоединения финлеиенна служили н данные по редукции только аффективных компонентов приступа у тех пациентов, где произошло лишь частичное улучшение состояния, без полного купирования пароксизмов. В пользу избирательного влияния на расстройства депрессивного спектра при применении финлепсина свидетельствует его стабилизирующий психическое состояние эффект у больных в интериктальном периоде. Стабилизация психического состояния на фойе купирования припадков или их редукция наступила к концу третей недели терапии (что в 1,5 раза опережало темп редукции указанных расстройств в контрольной группе). В дальнейшем, в условиях поддерживающей терапии, предпочтительность применения финлепсина у больных эпилепсией с ассоциированными с припадками депрессивными и дисфорическими расстройствами, была подтверждена и данными катамнеза (от 6 мес. до 2-х лет).

Кроме финлепсина, нами проведена оценка результатов применения других антпконвульсантов, обладающих тимолеитическим действием, относящихся к группе производных вальнроевой кислоты (депакин, конвулекс, энкорат: дипромаль).

Клинико-фармакотерапевтический анализ свидетельствует о том, что после замены ранее применяемого протнвоэпилсптического средства, как базового аптиконвульсанта, па один из препаратов вальнроевой кислоты или первичного его назначения, - наряду с редукцией и(нли) купированием приступов, наступало заметное послабление тяжести ряда аффективных расстройств, в первую очередь, депрессивного спектра, ассоциированных преимущественно с бессудорожными

генерализованными припадками (простые и сложные абсансы, миоклопические, астатические припадки, а также первично-генерализованные топико-клоничеекпе приступы).

На фоне терапевтических доз указанных препаратов (средняя суточная доза депакппа от 750 до 1500 мг, конвулекса до 1200 мг, дипромаля от 600 до 1200 мг в сутки, энкората от 600 до 1200 мГ) к 7-10 дню наряду с купированием (редукцией) пароксизмов, отмечалось отчетливое уменьшение депрессивных проявлений, дисфорпческих расстройств, наступала нормализация сна, повышалась психическая активность. К концу третей недели, в сравнении с контролем (р<0,05)

имела место стабилизация психического состояния, с нормализацией настроения.

При сравнительной оценке указанных эффектов по отдельным препаратам вальпроевой кислоты, выявились некоторые преимущества депакина-хропо, как средства с медленным высвобождением субстанции, что делает его безопасным в применении.

Результативным оказалось продолженное лечение депа*кииом в амбулаторных условиях у больных, где аффективные расстройства по механизмам следовых реакций проявлялись и в межпароксизмальном периоде.

Таблица N3. Сравнительная эффективность производных вальпроевой кислоты у больных эпилепсией с депрессивными, дисфорическими и друг ими аффективными нарушениями

| препарат | всего ; пол- ; час- ' отсут- ',

N редукция j курсов : на» ! Т11М1ШЯ jствне

п/н ома в % г 1

1. конвулекс 19 ¡47,4 | 31,6 i 21,0

2. !депакин- 1 ;

хроио ; 19 73,7 1 15,8 ; 10,5

3. дипромаль i 19 i 42,1 : 42,1 | 15,8

4. эикорат : 19 ,'36,9 42,1 ! 21,0

Таблица N4.

Сравнительная частота побочных действий препаратов вальпроевой кислоты

N п/н ; Препарат ; Побочное действие в % ,

1. : Конвулекс ! 31,5

2. депакгш-хроно 5,3 '

3. ;дипромаль 26,3 '4. энкорат 21,0

Таким образом, в отношении больных эпилепсией, в клинической картине которых имеют место пограничные расстройства депрессивного спектра, выявлены преимущества применения карбамазепина и препаратов вальпроевой кислоты, клинические показания к назначению которых регламентированы характером ведущего иароксизмальиого расстройства.

Иные показания, по результатам сравнительного изучения, установлены в отношении противотревожного действия клоназепама (антелепсина), относящегося к числу эффективных противоэпнлептических препаратов.

Как известно, препарат отличается выраженным избирательным действием в отношении различных форм абсансов, в том числе с вегетативным компонентом, а также бессудорожных припадков, сопровождающихся аффектом страха, тревоги и другими аффективными нарушениями.

Нами проведено изучение эффективности клоназепама, по результатам сравнительной оценки 42-х курсов продолжительностью от 2 до 6 месяцев у 30 больных эпилепсией, преимущественно с абсансными формами припадков с различными проявлениями аффекта тревоги в клинике болезни. При замене других антиконвульсантов на клоназепам или при его первичном применении выявилось его противотрсвожное действие, в основном, на ассоциированные с припадком проявления указанного аффекта.

Наряду с воздействием па пароксизмальпые проявления клоназепам оказал положительное влияние на больных с нарушениями поведения, типа истероформных реакций, а также на пациентов с психопатическими реакциями возбудимого типа, склонных к конфликтам. При сравнительной оценке эффективности этого препарата до назначения и после у одного и того же пациента, у 72% анализируемой группы, на 5-7 день терапии при среднесуточной дозе от 2 до 5 мг, имело место отчетливое уменьшение тревоги, а также сопутствующих вегетативных проявлений. Полное купирование припадков и стабилизация эмоциональных реакций наступала па 2-3 неделе терапии. Более высокие результаты терапия клоназепамом имели место при ассоциированных с припадками тревожных нарушениях. При обсессивно-фобическнх синдромах эффект был незначительный.

Среди побочных реакций у 9 больных отмечалась слабость, сонливость, головокружения, дискоординация движений. При снижении доз указанные явления подвергались обратной динамике.

Отдельной задачей терапевтической части исследования являлась сравнительная оценка эффективности ряда апгпдеиресеаптов в клинике эпилепсии, про текающей с пограничными психическими нарушениями.

Несмотря па широкое использование амнгриптнлипа в качестве препарата для лечения больных с различными формами аффективных расстройств, применение последнего в связи с частотой развития побочных эффектов (холииолитические реакции), имеет известное ограничение. Показаниями к применению амитриитилипа являлись тревожные (ажтпировапные) депрессивные расстройства в клинической картине болезни. При анализе труппы (п= 30) выявилось положи юлыюе влияние указанного препарата при обсессивио-фобических

рассфойапах. Среднесуточные доты в диапазоне 75-150 мг редко сопровождались побочными реакциями (6,6%).

Показаниями к применению, мелиирамина являлись больные эпилепсией с депрессивными расстройствами торнндиого типа, с преобладанием адинамии, вялости, брадипсихии. В процессе терапии мелннрампном (в среднесуточных дозах- 75-150 мг) постепенно редуцировалась депрессивная симптоматика, улучшался аппетит, оживлялись интересы, моторика, повышалась активность. Следует отметить значительное уменьшение вегетативных пароксизмов на фоне терапии мелипрамипом. Отмечаемая в литературе провокация указанным препаратом абеапсоп и других форм припадков нами не подтвердилась. Однако частота побочных реакций здесь была выше но сравнению с другими антндепрессантамн (11,8%).

В отличие от вышеназванных тимолеитических препаратов, опыт использования которых в клинике эпилепсии известен, данных в отношении эффектов сравнительно нового препарата трнциклнческого ряда - кломинрамипа у больных эпилепсией в доступной нам литературе нет. В этой святи нами впервые проведено сравнительное изучение клинического действия кломинрамипа (анафранила). Препарат назначался первично больным с указанными формами аффективных расстройств в условиях постепенной отмены ранее применявшегося без эффекта иною аптиденрессанта ( в основном, амптриптилина или мелиирамина).

Использовались среднесуточные дозы от 75 до 250 мг. В зависимости от выраженности депрессивных и тревожно-фобических расстройств применялись парентеральный и пероральный способы введения. Предпочтительной оказалась методика в виде начального короткого курса (3-6 процедур) внутривенных капельных вливаний с последующим переводом на пероральный прием. При этом суточная доза составила 75-200 мг, а поддерживающая - 50 мг/суткн.

У больных с субдепрессивными и депрессивными расстройствами, сочетающимися с тревожными проявлениями, к 7-10 дню терапии выявлялись существенные сдвиги в психическом состоянии в виде уменьшения проявлений депрессивного регистра, купирования тоски, улучшения настроения (р<0,01).

Препарат обнаружил положительный эффект и у больных с обсессивно-фобическими расстройствами, как ассоциированных с припадками, так и формирующихся в интерикталыюм периоде (р<0,01).

Каких-либо особенностей в характере клинического действия кломинрамипа в зависимости от структуры базисных пароксизмальиых расстройств нами не выявлено.

Ниже приводится сравнительная оценка эффективности применяемых нами трех представителей трициклических антидепрессаптов у больных эпилепсией.

Оценка эффективности 3-х препаратов антидепрессивного действия (в %)

Таблица N5.

Психопатол. Анафраннл Дмитрии ги.пш Мелнпрамии 'синдром 1п—24 п=18 п=12

| 3 2 10 3 2 10 3 2 10

! Депрессивное ; 83,3* ,72,2 :58,3

¡/субдепресс. [ 12,5 5,6 8,3

¡расстройство 4,2 ' 16,6 16,7**

; 0** ;; 5,6 ; 16,7

! ' '

! Обсссспвпо- ; 86,6 :63,6 9, I **

; фобическое ; 0 : 18,2* ; 27,3

расстройство I 6,7 I 9,1 45,5**

| I 6,7* 9,1 18,1

| кол-во п=15 п=11 п=11

!курсов ; ;

Примечание: цифры 3-2-1-0 означают оценку признака в баллах. * - означает р<0,05 ; ** - р<0,01

Как видно из таблицы, в целом все три препарата обнаруживают максимально высокий эффект при депрессивной симптоматике в клинике эпилепсии. Амитриптилип значительно уступает апафраинлу в отношении обсессивно-фобических расстройств. Аиафрапил обнаруживает более высокие результаты при терапии больных с депрессивными (83,3%) и обсессивпо-фобическими расстройствами (86,6%). Достоверно значимые различия касаются в основном мелинрамина при обсессивно-фобических и депрессивных расстройствах с самой низкой эффективностью лечения по сравнению с другими препаратами.

Наряду с вышеописанными психотропными препаратами нами впервые проведено исследование эффективности фепазепама (ампулированной формы) у 26 больных эпилептологического стационара, получавших курсовое лечение указанным препаратом (продолжительность курса 3 недели), путем сравнительной оценки двух групп: основной и контрольной.

Основную группу составили пациенты с первично-

генерализованными судорожными и бессудорожиыми приступами (20) и парциальными со вторичной генерализацией (6).

Методика применения феназенама в виде 0,1% раствора в дозе (-3 мг включала ежедневные внутримышечные инъекции.

По результатам клинической эффективности установлено следующее. Урежение частоты пароксизмов наступало не позднее 5-7 дня терапии. Последующее купированием приступов отмечалось к концу второй педели (92%). Наиболее высокие результаты имели место при вегетативных пароксизмах и сложных абсансах у больных, в клинической картине заболевания которых большой удельный вес занимали те или иные неврозоиодобкыерасстройства.

Фармакокинетические показатели*' свидетельствовали о линейной зависимости между клиническим эффектом препарата и его концентрацией в плазме крови больных. Подобная закономерность была установлена путем сравнения аналогичных показателей у больных с теоретической концентрацией препарата, рассчитанной па основании данных фармакокинетических детерминантов однократного его введения.

К числу наиболее "типичных" реакций на препарат отнесены повышенная сонливость в первые дни (у 15 больных), которая исчезала обычно через 3-4 дня. Кроме того имели место преходящие состояния головокружения.

Общая эффективность оказалась значительной и составила 92%, но данным 3-х недельного наблюдения. Выявлена связь между эффективностью фепазепама и характером припадков. Так, наиболее высокие результаты при лечении больных имели место при первично-геперализоваппых приступах с вегето-висиеральным компонентом. Наряду с антипароксизмальиым действием отчетливыми являлись транквилизирующие, анксиолигические и вегетостабилизиру ющие эффекты, аналогичные при применении таблетированной форма указанног о препарата.

^Исследование проведено совместно с лабораторией фармакокинетики Института фармакологии РАМН.

В I»! В О Д 1.1

1. Феноменологически пограничные психические расстройства п клинике эпилепсии представлены неврозонодобными синдромами в форме нарушений депрессивного (33%) и тревожного (19%) спектра, которые в зависимости от отношения к базисным расстройствам (припадкам) выступают в двух вариантах в виде ассоциированных с припадками и связанных с ними опосредованно (53,4% и 46,6% соответственно). Указанные психопатологические расстройства наиболее широко представлены в клинике локально обусловленной криитогенпой эпилепсии - 47%, генерализованной симптоматической - 34% и реже -локально обусловленной симптоматической -19%.

2. Ассоциированные с припадками аффективные расстройства представлены в разных фазах приступа в том числе - в постприпадочном состоянии - 29,8%, 22,8%- непосредственно в приступе и 3,5% - в ст руктуре ауры.

Среди неврозоподобных синдромов, коррелирующих с полиморфизмом припадков, доминируют депрессии (36,7%); обсессивно-фобичеекпе проявления ассоциируются в основном с мономорфными припадками (30,0%) преимущественно у больных с парциальными тинами приступов. Сборная группа аффективных расстройств иной структуры не обнаруживает значимых зависимостей от моно- или полиморфизма припадков.

3. Расстройства депрессивного круга проявлялись у больных эпилепсией в форме тоскливых - 47,8% и адинамических депрессий - 30%. Реже депрессивные расстройства протекали с ипохондрическими (13%), тревожными (8,7%) и деперсоиализационными (0,5%) включениями. Обсессивно-фобнческпе симптомы в клинике эпилепсии по частоте встречаемости занимают второе место. Менее структуированиой

. выступает сборная группа других аффективных расстройств, представленных аффективной лабильностью, дисфориями и аффективным недержанием.

4. Участие в формировании аффективных нарушений собственных механизмов эпилептогепеза получило подтверждение в данных клнпнко-элекгроэнцефалографических сопоставлений; установлена в основном правополушариая литерализация пароксизмальиых ЭЭГ- признаков, с заинтересованностью стиолово-диэпцефальпых, височных аруктур и других образовании лнмбико-ретикулириого комплекса.

5. Тесные зависимости коморбидпых с эпилептическим припадком пограничных психических расстройств являются определяющими в тактике терапии с приоритетным использованием аитнкоивульсапюв, обладающих тимолептическими эффектами, в том числе карбамазенииа и препаратов пальироевой кислош.

По отношению к неврокшодобным нарушениям, в гепезе которых большой удельный вес занимают вторично-реактивные механизмы, лучшие результаты лечения достигаются в условиях комбинированной терапии аптикопвульсаитоп и психотропных препаратов тимолентичеекого (амитришилпп, мелипрампп, кломиирамин) и ант нобсессивного (бензодназепипы) действия.

6. При сравнительной оценке фармакотераиевтпческих 'эффектов группы , трицпклпческих аптидспрессантов установлены преимущества кломппрампиа в опюшенни коморбидиых с припадками аффективных расстройств, а также обеесенвпо-фобических проявлений (преимущественно у больных с парциальными приступами).

7. При ассоциированных с абсапспыми формами приступов расстройствах тревожного спектра преимущество имеет клопаэеиам, обнаруживающий высокий эффект наряду с основным нрогпвоэнплепгпчеекпм деиствиом.

Список работ , опубликованных но теме диссертации:

1. Фармакокипетические характеристики феназепама у больных эпилепсией. // Жур. Экспериментальная и клиническая фармакология. М., 1994, N 2 - С. 12-16. (в соавт. с Э.Л.Максутовой, В.П.Жердевым, и др.)

2. The Peculiarity of the therapeutic Reaction of the epileptic patients on injectional form of Phenazepam. // Abstracts of the Second International Conference "Biological Basis of Individual Sensitivity to Psychotropic Drugs. -Moscow, 1993. - p. 62. (with A.Maxutova, T.Voronina).

3. Лечение аффективных расстройств в клинике эпилепсии. // Методические рекомендации. М., 1993. - 24 с. (в соавт. с Э.Л.Максутовой, А.И.Болдырев!,iM и др.)

4. К оценке пормогимическнх эффектов фмнлеисипа и производных вальпроевой кислоты при эпилепсии. // 2 Российский Национальный конгресс "Человек и лекарство". Тезисы докл. - М., - 1995. - С. 103.

5. К использованию финлепсина и производных вальпроевой кислоты при терапии резистентных форм парциальных припадков. // Тр. Российского съезда невропатологов в г. Н.Новгороде. - 1995. - С. 84. (в соавт. с Л.В.Соколовой).

6. Использование иммуно-ферментного метода для анализа фенобарбитала в крови больных, распределение пациентов по концентрациям препарата в крови. II Хнмико-фармацевтнческий жури., 1995. (сдана в печ. в соав г. с Э.Л.Максутовой, Н.И. Бекманом и др.)

7. Аффективные расстройства в клинике эпилепсии: структурно-топические зависимости. //Матер. Российского съезда психиатров и наркологов. М., - 1995. - с. 337 . (в соавт. с Э.Л.Максутовой, А.А.Земляной).

8. Непсихотические психические расстройства у больных эпилепсией: клиника, терапия. // Пособие для врачей. - 1995. - 20 с. (сдано в печать).

9. Лечение кломипрамином больных эпилепсией с пограничными психическими расстройствами. II Матер. IV Российского Национального конгресса "Человек и лекарство". - 1997. - с. 79. (в соавт. с Э.Л.Максутовой, Л.В.Соколовой, Т.А.Рогачевой).

10. Депакин - сироп при лечении резистентной к терапии эпилепсии. // Ж. Терапевтический архив, М.,- 1996, N10. - с. 72-74.

11. Psychopharmacothcrapy of Epilepsy and Social Functioning оГ the Patients. H 22 nd. International Epilepsy Congress Dublin - Ireland. - 1997 (coauthors: A.Maxutova, L.Socolova). (сдано в печать).