Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Психические расстройства, возникающие в условиях дефицита йода

Вступление.

глава 1. Обзор литературы.

1.1. Роль щитовидной железы в процессе жизнедеятельности организма. Психические расстройства, ассоциированные с заболеваниями щитовидной железы.

1.2. Патогенез психических расстройств, возникающих в условиях дефицита йода.

1.2.1. Внутриутробное развитие.

1.2.2. Неонатальный период.

1.2.3. Период детства и отрочества.

1.3. Клиническая характеристика психических расстройств, рассматриваемых как задержки развития, вызванных патологией щитовидной железы в условиях дефицита йода.

1.3.1. Кретинизм.

1.3.2.Непрерывный спектр влияния или эффект «все или ничего».

1.3.3. Пограничные задержки психического развития.

глава 2. Материалы и методы.

2.1. Характеристика анализируемой группы больных

2.2. Скрининговое исследование уровня интеллекта.

2.3. Клинико-психопатологическое и экспериментально-психологическе обследование

глава 3. Результаты.

3.1. Результаты скринингового исследования уровня К^).

3.2. Результаты клинического обследования.

глава 4. Обсуждение результатов.

глава 5. Рекомендации. 147 Заключение 158 Выводы 181 Приложение 1. 184 Приложение 2. 203 •Приложение 3. 227 Приложение 4. 241 Приложение 5. 243 Список литературы. вступление

Оценка влияния дефицита йода на здоровье человека проводилась неоднократно и на различных уровнях, потому возникают сомнения в целесообразности подобного исследования. Но при более доскональном рассмотрении возникает ряд вопросов, как например: преимущественно монодисциплинарный подход к проблеме. Как правило, и это вполне объяснимо, проблема изучается специалистами-эндокринологами и прочими специалистами соматической медицины, что привело к недоучету или неправильной оценке последствий дефицита йода на психическое здоровье населения. Например, наиболее ярким появлением дефицита йода считается гипотиреоз в различных формах, в том числе и эндемический кретинизм, проявляющийся тяжелой и необратимой умственной отсталостью; однако, влияние дефицита йода на здоровье человека включает в себя и более мягкие состояния, которые и составляют основную массу расстройств, связанных с дефицитом йода. Одним из важных вопросов остается следующее: страдает ли умственное развитие и формирование психики (вероятно, в меньшей степени: на уровне пограничной задержки психического развития) у населения йоддефицитных областей в целом. Остается актуальным вопрос, сказывается ли дефицит йода на становлении когнитивных функций и психическое здоровье в целом. Кроме того, следует помнить об эндокринопатиях, возникновение которых в той или иной степени связано с дефицитом йода. Поэтому для полноценной оценки влияния дефицита йода на психическое здоровье следует учесть психические расстройства, возникающие и в этих случаях.

Учитывая все вышесказанное, фраза о сохраняющейся актуальности изучения проблемы дефицита йода и его влияние на здоровье человека перестает звучать банально. Целесообразность мультидисциплинарного подхода к проблеме становится особенно понятной, если учесть, что для коррекции возникающих расстройств психики, по сути, часто являющихся основным последствием дефицита йода, необходимо участие психиатров и психологов, в том числе и детских. Резкое возрастание интереса к проблеме йодного дефицита в последнее время объясняется распространенностью заболеваний внутренних органов и ЦНС, вызываемых снижением функциональной активности щитовидной железы и объединяемых общим названием «йоддефицитные заболевания», которые угрожают многим миллионам людей во всем мире. Высокая частота этих заболеваний в мире объясняется экологическими факторами, определяемыми нехваткой йода в биосфере Земли. Территории 118 стран мира признаны йоддефицитными, около 30% населения планеты проживают в условиях экологически обусловленного дефицита йода.

Йоддефицитные заболевания характеризуются широким спектром клинических проявлений и последствий. Эндемический зоб является наиболее распространенным из этих расстройств и выходит на первое место среди неинфекционных заболеваний; его распространенность коррелирует со степенью йодной недостаточности. Однако основную проблему здравоохранения в связи с йодной недостаточностью составляет не очевидное проявление последней (зоб), а негативное влияние дефицита йода на интеллектуальный потенциал населения, проживающему в районах с экологически обусловленным дефицитом йода. Главной проблемой йоддефицитных заболеваний является влияние дефицита этого элемента на развивающийся мозг плода и ребенка, дифференцировку тканей, особенно ЦНС, что может привести к различным проявлениям интеллектуальной недостаточности. Крайняя степень такого эффекта клинически проявляется эндемическим кретинизмом - глубоким нарушением умственного и физического развития. Однако и меньшие степени йодной недостаточности, влияя на гомеостаз тиреоидных гормонов в системе мать-плод, могут нарушать развитие мозга.

Согласно данным ВОЗ, более 40 млн. человек страдают умственной отсталостью вследствие дефицита йода. В начале 90-х годов прошедшего столетия Международным комитетом по контролю за йоддефицитными заболеваниями (ICCIDD) совместно с ЮНИСЭФ и ВОЗ была выработана стратегия развития национальных программ по предотвращению заболеваний, связанных с дефицитом йода, и контролю за ними, и была поставлена задача ликвидировать йодный дефицит глобально во всем мире, включая Европу, к 2000 г. Результаты эпидемиологических исследований йоддефицитных заболеваний в Западной и Центральной Европе, подведенные в 2002 г., показали, что к этому периоду дефицит йода сохранялся в 13 странах Западной Европы. Проблема не утрачивает актуальности также в государствах Восточной Европы и Центральной Азии, включая 12 стран СНГ. Некоторые страны близки к устранению этих заболеваний, и тем не менее цель, в соответствии с которой их планировалось полностью ликвидировать к 2000 г., не была достигнута. Для России медико-социальная значимость проблемы йоддефицитных заболеваний особенно остра, так как более половины ее территории традиционно считается йоддефицитной, а прекращение йодной профилактики в начале 70-х годов XX века имело следствием рост частоты и степени выраженности как эндемического зоба, так и врожденного и приобретенного гипотиреоза.

Одной из задач, поставленных в процессе настоящего исследования, является определение основных теоретических и практических позиций, которые сложились в науке по указанному вопросу к настоящему времени. Сама проведенная работа должна ответить на несколько вопросов, в том числе: страдает ли умственной отсталостью (выраженной, вероятно, на уровне пограничной задержки психического развития) и та часть населения йоддефицитных областей, которая лишена признаков кретинизма; каковы статистические показатели по данной проблеме на территории Российской Федерации, отражают ли эти данные общемировые показатели; какие меры решения данной проблемы (в том числе и профилактического характера) предлагаются в зарубежных и отечественных работах.

В целом, как будет указано ниже, сложность в решении проблемы заключается, прежде всего, в ее масштабах, а не в специфичности отклонений и заболеваний. В данной работе акцент переведен на выявление последствий йодной недостаточности у детей, начиная с их внутриутробного существования и заканчивая школьным возрастом, т.к. это как раз те периоды в жизни человека, когда он в наибольшей степени подвержен неблагоприятным воздействиям из вне и в этот период профилактические меры видятся наиболее эффективными.

Структура работы целиком подчинена логике исследуемой проблемы. В обзоре рассматриваются психические расстройства, возникающие в условиях дефицита йода, в том числе и свойственные заболеваниям, вызванным дефицитом йода (гипотиреоз). Отдельное внимание уделено особенностям развития и задержкам психического развития. Основная часть работы построена по первым периодам жизни ребенка: отражены процессы формирования головного мозга в период беременности матери, общие факторы влияния йодной недостаточности в данный период, затем продемонстрированы результаты исследований детей младшего и школьного возрастов. Настоящее исследование является комплексным и изучает влияние дефицита йода на психическое здоровье для разработки методик и программ коррекции последствий указанного состояния. Эта цель диктует довольно обширные задачи, которые можно сгруппировать так:

1. Обобщить и проанализировать существующие к настоящему времени данные, касающиеся психических расстройств, возникающих в условиях йодного дефицита.

2. Разработать схему комплексной диагностики психических расстройств, возникающих в условиях дефицита йода, которая должна в себя включать клинико-психиатрическое и психологического обследование и различные тестовые методики.

3. Оценить спектр психических расстройств, возникающих в условиях дефицита йода, в частности, определить особенности развития психики детей в условиях дефицита йода и оценить психопатологию йоддефицит-ных эндокринопатий.

4. Рекомендовать схему коррекции и мер профилактики психических расстройств, возникающих в условиях дефицита йода.

ГЛАВА обзор литературы

В настоящее время является общепризнанным влияние йода на формирование и развитие плода и ребенка. Детальная характеристика этой проблемы, тем не менее, затруднительна в виду объема материала, с одной стороны, и разнонаправленности и как следствие сложности в структурировании с другой. Йод является абсолютно необходимым субстратом для формирования, развития и деятельности щитовидной железы. Сколько-нибудь значительных данных, указывающих на прочее значение йода в организме человека к настоящему временивыявлено не было. Именно поэтому, в нашем представлении, абсолютно логичным и обоснованным является рассмотрение вопросов о взаимосвязи не только йода, но и функционирования щитовидной железы с психикой человека. Для удобства изложения предлагается рассмотреть материал в следующей последовательности: роль щитовидной железы в процессе жизнедеятельности, влияние гормонов щитовидной железы на психическое состояние, влияние дефицита йода на развитие плода и ребенка, и только после этого охарактеризовать наиболее значимые в насточщий момент расстройства психики, вызванные дисфункцией щитовидной железы в условиях дефицита йода.

1.1. Роль щитовидной железы в процессе жизнедеятельности организма. Психические расстройства, ассоциированные с заболеваниями щитовидной железы.

Щитовидная железа продуцирует тиреоидные гормоны - тироксин (Т4), трийодтиронин (ТЗ) и тиреокальцитонин. Выделение тироксина и трийодтиронина стимулируется тиреотропным гормоном, вырабатываемым в передней доле гипофиза. В норме щитовидная железа продуцирует в среднем 80% тироксина и 20% трийодтиронина. Исходными продуктами биосинтеза тиреоидных гормонов являются аминокислота тирозин и йод. Последний особо необходим для синтеза этих гормонов. Так, тироксин состоит из йода на 65%, трийодтиронин - на 59%. Дефицит йода в организме влечет за собой снижение функциональной активности щитовидной железы и уровня тиреоидных гормонов. Рекомендуемый уровень потребления йода для нормального функционирования щитовидной железы колеблется в зависимости от возраста. Так, детям до 5 лет рекомендуемая доза потребления йода составляет 90 мкг/сут, от 6 до 12 лет - 120 м кг/сут, для подростков и взрослых - 150 мкг/сут; во время беременности потребление йода увеличивается до 200 мкг/сут [WHO, UNICEF and ICCIDD, 2001].

Вырабатываемые щитовидной железой тиреоидные гормоны действуют почти на все процессы обмена и функции органов и тканей: повышают основной обмен и влияют на температуру тела; стимулируют синтез белка и способствуют процессам роста; повышают метаболизм углеводов, активируя как анаэробные, так и аэробные процессы; усиливают липолиз, действие катехоламинов, стимулируют синтез холестерина; влияют на водный обмен, повышая выделение воды из организма.

Влияние на развитие ЦНС заключается в участии этих гормонов в закладке мозга в период эмбриогенеза и в дифференцировке больших полушарий, в росте и дифференцировке нервной ткани, становлении статики и моторики, соотношениях процессов возбуждения и торможения, повышении чувствительности к медиаторам симпатической и парасимпатической нервной системы. Наиболее полно изучены и описаны в психиатрии проявления тяжелого йодного дефицита - эндемического кретинизма, характеризующегося сочетанием умственной отсталости, мутизма, глухоты и спастической диплегии. Второй вариант - микседематозный, или гипотиреоид-ный, кретинизм - характеризуется тяжелым гипотиреозом в сочетании с низкорослостью. Встречаются и смешанные формы. В последние годы все более пристальное внимание уделяется и другим, более «легким» формам психических расстройств.

Психические изменения, возникающие в условиях йодной недостаточности, как отмечают многие исследователи, полиморфны [R.R. Cavalieri, L.A. Gavin, R.Cole, J. DeVellis, 1986 и др.]. В случае эндокрино-патий их развитие подчиняется определенным закономерностям. Эти закономерности сводятся к развитию на ранних стадиях и при относительно доброкачественном течении болезни так называемого психоэндокринного, или психопатоподобного [М. Bleuler, 1954]; по мере прогрессирования заболевания этот синдром постепенно переходит в психоорганический (ам-нестико-органический). На фоне указанных синдромов, обычно в связи с нарастанием тяжести эндокринного страдания (но не всегда), могут развиваться острые или затяжные психозы. Своеобразие психических нарушений при отдельных заболеваниях определяется главным образом преобладанием тех или иных расстройств в структуре синдрома.

Психопатоподобный синдром (эндокринный психосиндром). Для психопатоподобного синдрома характерны снижение психической активности, изменение влечений, инстинктов и настроения. Снижение психической активности может быть выражено в различной степени — от повышенной истощаемости и пассивности в рамках астенических состояний до полной аспонтанности со значительным сужением круга интересов и примитивизацией контактов с окружением, когда состояние приближается к апатико-абулическому, что подробно описано В. Malamos с соавт. [В. Ма-lamos, D.A. Koutras, Р. Kostamis, G.A. Rigopoulos, N.S. Zerefos, X.A. Yata-ganas, 1967].

Изменения влечений и инстинктов выражаются в понижении или усилении полового влечения, аппетита, жажды; в исследованиях отмечается, что встречается тип больных, которые стремятся к уходам из дому (бродяжничеству) [J. Rovet, R. Ehrlich, D. Sorbara, 1987], другие, напротив, оставаться в пределах привычной обстановки, у них изменяется потребность в сне, тепле и т. п. Эндокринопатиям более свойственно количественное, чем качественное изменение влечений. У таких больных редко бывают извращения (например, гомосексуализм и др.). Возможна диссоциация с повышением одних и понижением других влечений [J. Wilson, J.N. Walton, 1959].

Нарушения настроения разнообразны и имеют разную выраженность в сторону, как повышения, так и понижения. В аффективных нарушениях при эндокринных заболеваниях преобладают смешанные состояния — депрессии с дисфорией, маниакальные и депрессивные состояния со злобностью и чувством ненависти, депрессивно-апатические состояния, астенические депрессии и др. Бывают состояния тревоги и страха. Аффективные нарушения при психоэндокринном синдроме отличается также лабильность настроения [М. Marín-Padilla, 1970]. Свойственные классическим аффективным синдромам изменения мышления и двигательной сферы (заторможенность при депрессии и гиперактивность при маниакальных состояниях) для эндокринных нарушений не характерны [R. Fierro-Benitez, R. Cazar, J.B. Stanbury, 1988]. Напротив, нередко наблюдаются диссоциированные расстройства, например приподнятое настроение с полной бездеятельностью и двигательной заторможенностью. Аффективные расстройства при психопатоподобном синдроме эндокринного типа бывают то длительными, то эпизодическими, пароксизмальноподобными.

Амнестико-органический синдром развивается при длительном и особенно тяжелом течении эндокринных заболеваний. Он характеризуется глобальным нарушением психических функций, которое касается всех сторон личности и значительно нивелирует ее индивидуальные особенности. В наиболее тяжелых случаях развивается деменция [напр., G.R. Delong, 1989; S.A. Stein. Р.М. Adams, D.R. Shanklin, M.B. Palnitkar, 1991].

В клинической картине психических нарушений при микседеме тесно переплетаются проявления обоих эндокринных синдромов - психопатопо-добного и амнестико-органического. При микседеме более, чем при всех других эндокринных болезнях, проявляются расстройства памяти и интеллекта, т.е. нарушения органического типа. Эти расстройства определяют выраженность слабоумия от легкой дебильности до идиотии. Интеллектуальное снижение при микседеме существенно не отличается от олигофре-ний другого генеза. При тяжелой микседеме у взрослых основными психическими нарушениями становятся снижение памяти, замедленность и персеверация мышления (брадифрения) и речи, утрата прежних навыков, способностей и интересов, резкое снижение интеллектуальной и моторной активности, апатичность и повышенная утомляемость. Поведение больных становится еще более своеобразным из-за тугоухости, свойственной этому заболеванию. В более легких случаях возможны только замедленность речи и мышления, аспонтанность, утомляемость. В таких случаях больные могут выглядеть более глупыми, чем на самом деле, из-за заторможенности и характерных изменений лица (одутловатость и т.п.). Хотя память больных слабеет и им трудно на чем-либо фиксировать внимание, все же они сознают свое болезненное состояние, высказывают много соматических жалоб и нередко очень тщательно описывают свои ощущения.

Изменения влечений и настроения при микседеме также достаточно выражены. На первый план выступает повышенная потребность в тепле (в данном случае она может рассматриваться и как психический, и как соматический феномен, ибо обменные сдвиги и изменения кожных покровов в ее генезе играют большую роль). Наблюдаются сонливость, снижение полового чувства. Картина нарушений настроения при микседеме в значительной мере зависит как от соматических, так и от интеллектуально-мнестических нарушений. При выраженном гипотиреоидном слабоумии больные эмоционально тупы, равнодушны к окружающему или монотонно благодушны. При микседеме меньшей тяжести отмечаются индифферентность и апатичность. Такие больные редко смеются или плачут. Иногда, однако, возможны раздражительность, вспышки немотивированного гнева и агрессии, ворчливо-подавленное настроение и депрессивные состояния. Поведение больных микседемой в целом однообразно.

На фоне перечисленных хронических психических изменений могут возникать как экзогенно-органические психозы, так и приближающиеся по структуре к эндогенным психозам - шизофрении, маниакально-депрессивному психозу и т.п. Описаны делириозные и делириозно-галлюцинаторные состояния (с преобладанием слуховых галлюцинаций), тревожно-депрессивные состояния, "ворчливые" депрессии, шизофренопо-добные психозы с кататоническими явлениями и возбуждением, а также шизофреноподобные параноидные психозы. При развитии шизофренопо-добных состояний у больных с выраженным слабоумием клиническая картина болезни имеет все особенности пропфшизофрении. Встречаются также реактивно окрашенные психозы, обычно возникающие вслед за незначительной психогенией и нередко включающие в свою структуру катато-нические проявления. В генезе и патопластике психозов большую роль могут играть нарушения слуха. Редко при микседеме встречаются эпилептические припадки, приступы каталепсии и нарколепсии. Столь же редко больные гипотиреозом злоупотребляют алкоголем или лекарственными веществами (такие случаи описаны только на ранних стадиях болезни, когда больные стремились "взбодрить" себя и согреться).

Психика больных кретинизмом определяется прежде всего умственной отсталостью от дебильности до идиотии с характерной торпидностью всех психических проявлений. Уже в возрасте 2-3 мес. у ребенка обнаруживаются необычная вялость, сонливость, отсутствие реакций на свет и звук. Со временем становится явным отставание в психическом развитии. При кретинизме отсутствуют свойственные нормальным детям живость и подвижность моторики и аффекта, острота внимания. Отмечается также нарушение развития речи. В тяжелых случаях дети вообще издают только нечленораздельные звуки. Есть предположение о связи расстройств речи у больных кретинизмом с тугоухостью. Все интеллектуальные процессы, особенно усвоение нового, у больных кретинизмом замедлены, способность к запоминанию ослаблена. Круг сведений у них очень ограничен, и в тяжелых случаях это лишь неясные представления о самых элементарных потребностях. Многим больным все же доступны простые навыки, однако в работе они медлительны, часто прерывают ее и нуждаются в стимулировании. Кругозор и интересы во всех случаях резко ограничены и примитивны. Торпидность характеризует и эмоциональную сферу: больные обычно апатичны и равнодушны; аффективные взрывы у них редки и быстро истощаются. При кретинизме наблюдаются также выраженные снижение или полное отсутствие полового чувства, сонливость, повышенная потребность в тепле.

Психика больных кретинизмом, помимо указанных основных черт, имеет и ряд своеобразных особенностей. Большинство исследователей отмечают, что эти больные замкнуты, скрытны и недружелюбны. Они с трудом вступают в контакт, но если он налаживается, то могут стать более откровенными, несколько навязчивыми, говорить о себе с мельчайшими подробностями. Ворчливостью, поведением и манерой держаться они напоминают старичков. Как характерные черты личности при кретинизме описывались также эгоизм, недоверчивость и склонность к параноидным и депрессивным реакциям. Больные иногда проявляют выраженную раздражительность и легко впадают в ярость, но вместе с тем могут положительно реагировать на ласку и похвалы. С трудностью усвоения нового связывают черты консервативности, стремление к внешнему порядку и аффективные реакции страха тогда, когда этот порядок нарушается.

В литературе есть указания на раннее старение больных кретинизмом и возможность развития в некоторых случаях преждевременной старческой деменции [Bleuler М., 1954; Скалицкова О. и др., 1962].

Каких-либо специфических психозов при кретинизме не существует. Сведения о частоте других психозов при этом заболевании противоречивы. E.Kraepelin в свое время отмечал, что при кретинизме нередко встречается маниакально-депрессивный психоз. В некоторых эндемических очагах кретинизма было отмечено повышенное число случаев депрессивных состояний со склонностью к самоубийству, психозов (особенно шизофрении) и тяжелых психопатий [Скаличкова О. и др., 1962]. М.В1еи1ег считал, что психозы при кретинизме развиваются очень редко. По его наблюдениям, они чаще протекают с преобладанием кататонических явлений. Описывались и шизофренические состояния (их принадлежность к пропфши-зофрении или атипичным психозам обсуждается). При аффективных расстройствах, как правило, речь идет не об истинном маниакально-депрессивном психозе, а о циркулярных колебаниях настроения, свойственных психоэндокринному синдрому. Указывается на возможность реактивных психозов при кретинизме. Как и у больных микседемой, в патогенезе психозов при кретинизме большую роль может играть тугоухость.

Психические нарушения при гипотиреозе занимают большое место в клинической картине заболевания, в значительной мере определяя ее своеобразие. В самом начале заболевания и в относительно легких случаях может быть только психическая вялость. При наиболее тяжелом течении болезни наступает глубокое слабоумие. В клинической картине психических нарушений при синдроме гипотиреоза тесно переплетаются проявления обоих эндокринных синдромов — психопатоподобного и амнестико-органического. При гипотиреозе остро проявляются расстройства памяти и интеллекта, т. е. нарушения органического типа [А. ЛЫеге, I. Байта!:, 1976]. При врожденной патологии развития эти расстройства определяют выраженность слабоумия (олигофрении) — от легкой дебильности до идиотии. Интеллектуальное снижение при гипотиреозе существенно не отличается от олигофрении другого генеза. При тяжелой форме гипотиреоза у взрослых основными психическими нарушениями становятся снижение памяти, замедленность и персеверация мышления (брадифрения) и речи, утрата прежних навыков, способностей и интересов, резкое снижение интеллектуальной и моторной активности, апатичность и повышенная утомляемость. В более легких случаях возможны только замедленность речи и мышления, аспонтанность, утомляемость. Хотя память больных слабеет и им трудно на чем-либо фиксировать внимание, все же они сознают свое болезненное состояние, высказывают много соматических жалоб и нередко очень тщательно описывают свои ощущения [J. Davenport, Т. Dorcey, 1972].

Изменения влечений и настроения при синдроме гипотериоза также достаточно выражены. На первый план выступает повышенная потребность в тепле (в данном случае она может рассматриваться и как психический, и как соматический феномен, ибо обменные сдвиги и изменения кожных покровов в ее генезе играют большую роль). Наблюдаются сонливость, снижение полового чувства. Картина нарушений настроения при гипотериозе в значительной мере зависит как от соматических, так и от интеллектуально-мнестических нарушений [W.G. Beamer, Е.М. Eicher, L.J. Maltalis, 1981]. Клинико-катамнестическое обследование больных с гипотиреозом, проведенное отечественными исследователями [Добржанская А.К., 1973], показало, что изменения в эмоциональной сфере идут в двух направлениях: одни больные становятся молчаливыми, замкнутыми, апатичными, тогда как у других появляются несвойственные им ранее ворчливость, назойливость, постоянное недовольство. Периодически возникают беспричинные колебания настроения по типу дистимий и дисфории. Описан «сквозной» астенический синдром, встречающийся при всех эндокринных заболеваниях [Добржанская А.К., 1973]. При выраженном гипотирео-идном слабоумии больные эмоционально тупы, равнодушны к окружающему или монотонно благодушны. При синдроме гипотериоза меньшей тяжести отмечаются индифферентность и апатичность.

В старой психиатрической литературе о психических нарушениях при заболеваниях щитовидной железы широко обсуждалась связь патологии этой железы с развитием шизофрении и маниакально-депрессивного психоза. Случаи шизофрении и маниакально-депрессивного психоза были описаны при гипертиреозе и после струмэктомии. Тем не менее, большинство исследователей склоняются к тому, что речь идет в этих случаях о выявлении истинных эндогенных психозов [напр. Н. Perrild, J.M. Hansen, К. Arnung, P.Z. Olsen, 1986; N.J. Cowan, L. Dudley, 1983; M.B. Murray, H.C. Towle, 1989].

Ряд зарубежных и отечественных авторов считают, что йодный дефицит и связанная с ним гипофункция щитовидной железы — одна из главных причин умственной отсталости в мире. Помимо непосредственного влияния йода на функционирование ЦНС и интеллектуальное развитие населения йоддефицитный районов, в последние годы весьма активно обсуждается значение других микроэлементов, в частности селена [Соп-tempre В., Dumont I.E., Ngo В. et al., 1991, Foster ff.D., 1993, Foster ff.D., 2002, GartnerR., Gasnier B.C.H., DietrichJ.W. et al., 2002, Goyens P., Golstein J., Nsombola B. et al., 1987, Liu N.Q., Xu Q., Hou X.L. et al.,2001, Vanderpas J.B., Contempre В., Duals N.L. et al., 1990]. Но роль йода считается общепризнанной и рассматривается зарубежными авторами как решающая в становлении высших психических функций в процессе эволюции человека [Dobson J.E., 2002].

Диапазон проявлений йодного дефицита и влияние его на ЦНС довольно широки и определяются периодом жизни, когда организм испытывал недостаток этого микроэлемента. Наиболее опасно влияние йодного дефицита на развитие плода и новорожденного.

1.2. Патогенез психических расстройств, возникающих в условиях дефицита йода.

Одним из наиболее тяжелых последствий йодного дефицита являются нарушения умственного и физического развития, что видно исходя из данных, представленных в таблице 1.1. Необходимо подробно остановиться на патогенезе данных нарушений. Если речь идет о тяжелейшем дефиците йода, который встречается в отдельных регионах мира, ответ на этот вопрос достаточно прост. Хронически существующий йодный дефицит может приводить к нарушению функции щитовидной железы, поскольку йод - неотъемлемый структурный компонент тиреоидных гормонов (тироксина и трийодтиронина). Тиреоиды играют огромную роль в формировании нервной системы (таблица 1.2), поэтому их явный дефицит имеет крайне тяжелые последствия [К.А. Strait, H.L. Schwartz, A.M. Perez-Castillo, J.H. Oppenheimer, 1990].

Таблица 1.1. Спектр йоддефицитной патологии [ВОЗ, 2001]. (данные в таблице приводятся по Leneman MJ, Buchanan L, RovetJ., 2001). внутриутробный период - аборты - мертворождение - врожденные аномалии - повышение перинатальной смертности - повышение детской смертности - неврологический кретинизм: умственная отсталость, глухонемота, спастическая диспепсия, косоглазие - микседематозный кретинизм: умственная отсталость, низкорословть, гипотиреоз - психомоторные нарушения новороэюденные - неонатальный гипотиреоз - неонатальный зоб дети и подростки нарушения умственного и физического развития взрослые - йодиндуцированный тиреотоксикоз - снижение репродуктивной функции - риск рождения ребенка с эндемическим кретинизмом все возраста - зоб - гипотиреоз - нарушения когнитивных функций - повышение поглощения радиоактивного йода при ядерных катастрофах

Сложнее дело обстоит с умеренным и легким йодным дефицитом, при которых снижение функции щитовидной железы (гипотиреоз) практически никогда не развивается. Собственно именно для предотвращения снижения функции щитовидной железы и формируется зоб, что на начальных этапах можно считать компенсаторной реакцией, направленной на обеспечение организма тиреоидными гормонами в условиях йодного дефицита. И все же, принято считать, что даже умеренный йодный дефицит может быть причиной снижения уровня интеллектуального развития примерно на 10 - 15% индекса IQ [N. Bleichrodt, 1989. Ответить на вопросы, касающиеся патогенеза данных расстройств, возможно благодаря работам последнего десятилетия. Причиной являются те физиологические изменения обмена тиреоидных гормонов во время беременности, которые в условиях йодного дефицита приобретают патологическое значение [F. Delange, 1998; С.М. Grossman, 1996; D. Glinoer, 1997]. Физиологические изменения обмена тиреоидных гормонов, происходящие во время беременности, приводят к тому, что щитовидная железа оказывается в условиях значительной гиперстимуляции.

Наиболее важна, в этом плане, гиперстимуляция щитовидной железы в 1 триместре беременности [Yasuda Т., Ohnishi Н., Wataki К., Minagawa М., Minamitani К., Niimi Н., 1999]. Закладка щитовидной железы у плода происходит на 4-5-й неделе внутриутробного развития, на 10-12-й неделе она приобретает способность накапливать йод и синтезировать йодтиро-нины, а к 16—17-й неделе щитовидная железа плода полностью дифференцирована и активно функционирует. Таким образом, развитие плода на протяжении как минимум 1 триместра беременности, в котором происходит формирование большинства структур нервной и других систем, обеспечивается исключительно тиреоидными гормонами беременной и как раз в это время продукция тиреоидных гормонов щитовидной железой женщины должна возрасти примерно на 30% [Chaouki M.L., BenmiloudM., 1994]. Однако это произойдет только при достаточном поступлении в ее организм йода, а в ситуации, когда щитовидная железа женщины еще до беременности функционировала, используя свои компенсаторные возможности, такого физиологического повышения уровня ти-реоидных гормонов не происходит. Эту ситуацию можно охарактеризовать как относительную функциональную гестационную гипотироксинемию, которая лежит в основе патогенеза большинства наиболее тяжелых ЙДЗ. У женщин, проживающих в йоддефицитной местности, во время беременности уровень свободного тироксина остается сниженным на 10-15% от такового до беременности [Б. СНпоег, 1997].

Таблица 2. Роль гормонов щитовидной железы в развитии головного мозга |7.11оуе1, 1999]. основные этапы развития головного мозга значение тиреоидных гормонов период жизни первичная нейрорегуляция ? 3-4-я неделя развитие переднего мозга ? 2-3-й месяц нейрональная пролиферация + + + 3-4-й месяц нейрональная миграция + + + 3-5-й месяц организация + + + 5-й месяц, годы постнатально миелинизация + + + рождение, годы постнатально

Наряду с описанными проблемами, на щитовидную железу во время беременности обрушивается мощный комплекс стимулирующих факторов, поэтому на фоне даже умеренного йодного дефицита у многих женщин к концу беременности формируется зоб. По данным работ бельгийских исследований [X). СНпоег], выполненных в 90-е годы, в регионе с умеренным дефицитом йода объем щитовидной железы у женщин к концу беременности увеличивался на 30%, при этом у 20% всех беременных объем щитовидной железы составил 23-35 мл (нормальный объем щитовидной железы не превышает 18 мл). Зоб, развившийся во время беременности, подвергается лишь частичному обратному развитию после родов, следовательно беременность - один из факторов, обусловливающих повышенную распространенность патологии щитовидной железы у женщин по сравнению с мужчинами (табл. 1.3).

Таблица 1.3. Увеличение объема щитовидной железы по данным УЗИ у беременных женщин в регионах с умеренным йодным дефицитом [Р.вПпоег, 1997]

Регион Число обследованных Увеличение объема щитовидной железы, % от исходного не получавшие йодную профилактику получавшие йодную профилактику

Италия 35 16 <

Дания

Бельгия

По мнению Б. ОНпоег [Б. ОНпоег, 1992; Б. ОНпоег, 1995; Б. ОНпоег, 1997], изменения функции щитовидной железы у женщины во время беременности, как и у плода, могут рассматриваться как математическая модель, в которой числителем являются возрастающие гормональные потребности, а знаменателем - йодное обеспечение.

Таблица 1.4. Суточная потребность в йоде [рекомендации ВОЗ, 2001]

Группы людей Потребность в йоде, мкг/сут дети дошкольного возраста (от 0 до 59 мес) дети школьного возраста (от 6 до 12 лет) взрослые и дети старше 12 лет беременные и женщины в период грудного вскармливания

По рекомендации ВОЗ [ВОЗ, 2001], суточная потребность взрослого составляет 150 мкг йода в день и 200 мкг йода в день для беременных (табл. 1.4).

Практически вся территория Российской Федерации, по данным исследований последнего десятилетия, относится к регионам эндемичным по дефициту йода. Для западных регионов России более характерен легкий йодный дефицит, для восточных - легкий и умеренный [Коваленко Т.В., 2000]. На всей территории России реальное потребление йода составляет не более 40-80 мкг в день. В аналогичной ситуации находятся большинство регионов мира и отсутствие в той или иной стране йодного дефицита связано практически исключительно с использованием эффективных методов йодной профилактики [D. Glinoer, 2000].

Восполнение дефицита йода, начиная с ранних сроков беременности, ведет к коррекции указанных расстройств и практически полностью предупреждает формирование зоба как у матери, так и у плода [Щеплягина JI.A, 1998]. Поскольку беременность относится к критическим периодам формирования наиболее тяжелой йоддефицитной патологии, наряду с использованием йодированной соли рекомендуется индивидуальная йодная профилактика - прием препаратов, содержащих физиологические дозы йода (150-200 мкг в день) [ВОЗ, 2001].

Механизмы влияния йода на интеллект и развитие ребенка обусловлены его эссенциальной ролью в формировании, созревании и функционировании ЦНС [N.O. Davidson, L.M. Powell, S.C. Wallis, J. Scott, 1988].

Иод играет центральную роль в физиологии щитовидной железы (ЩЖ), являясь основной составляющей тиреоидных гормонов (тироксина и трийодтиронина).

1.2.1. Внутриутробное развитие.

Роль гормонов щитовидной железы в созревании и становлении функций мозга заключается в обеспечении временной координации различных звеньев, связанных с дифференцировкой клетки и экспрессией генов в разных областях мозга [Bernal J., Nunez J., 1995]. Тиреоидные гормоны, взаимодействуя с рецепторами в клетках мозга плода, регулируя экспрессию нейрональных генов, активируют чувствительные к этим гормонам гены и стимулируют синтез белков, являющихся критическими для развития нервной системы [Iniguez М.А., Rodriguez-Pena A., Ibatrola N. et al., 1992]. ТЗ-контролируемыми протеинами ЦНС принято считать: микроту-булин-ассоциированные протеины (МАР5), изотубулины Ь-4, основной протеин миелина (МВР), миелин-связанный гликопротеин (MAG), калбин-дин, инозитол-1,3, 5-трифосфат рецептор (IP3), протеин-2 клеток Пуркинье (РСР2): фактор роста нервов (NGF); эпидермальный фактор роста (EGF); синапсин I, протеин RC-3 (участвует в клеточных механизмах памяти и научения) [P.Pharoah, K.Connoly, 1995].

Следует заметить, что адекватное развитие головного мозга в неона-тальном периоде во многом зависит от интрацеребрального уровня Т4, который напрямую коррелирует с уровнем свободного Т4 плазмы. Тиреоидные гормоны, особенно трийодтиронин, связываясь с ядерными рецепторами, регулируют экспрессию ряда нейрональных генов, обеспечивающих развитие центральной нервной системы и синтез ряда специфических белков. Одним из таких белков является RC3 или нейрогранин, который функционирует как "третий мессенджер" в каскаде протеинкиназы С, которая обеспечивает синаптическое ремоделирование в нейронах. При дефиците тиреоидных гормонов содержание нейрогранина в головном мозге уменьшается. Экспрессия генов рецепторов тиреоидных гормонов была обнаружена уже на 8 неделе гестации [Iskaros J., Pickard М., Evans I. et al., 2000]. Таким образом, необходимым условием для нормального функционирования и созревания нервных клеток и развития нейрональных связей является достаточный уровень циркулирующего тироксина [Pharoah Р., Connolly К., Hetzel В. et ab, 1981].

Тироксин (Т4) является своего рода «прогормоном», и его дейодина-ция, происходящая в целом ряде тканей, является решающим моментом для поддержания локального уровня трийодтиронина (ТЗ) - активной формы. Развитие мозга ребенка преимущественно зависит от уровня сывороточного Т4, поскольку нейроны коры головного мозга около 80% необходимого им ТЗ получают при дейодизации Т4 in situ 5-дейодиназой 2-го типа (D2) в гли-альных клетках, таниоцитах третьего желудочка и астроцитах, которые захватывают Т4 из крови и выделяют ТЗ для использования его нейронами [J.S. Beebe, D.S. Darling, J. Burnside, 1991; Ка Strait, L. Zou, J.H. Oppenheimer, 1992]. Активность D2 является важным компонентом контроля за воздействиями Т4, поскольку она возрастает в случае недостатка Т4, поддерживая концентрацию ТЗ в головном мозге. Концентрация D2 мРНК у гипотиреоидных животных в постнатальном периоде возрастает в несколько раз по сравнению с нормальными значениями в релейных ядрах и корковых мишенях первичных соматосенсорных и аудиторных путей. Возможно, эти пути специфически защищены от недостатка Т4, что свидетельствует об участии ТЗ в формировании этих структур [S.A. Stein, J.A. Nici, М.Р. Ga-mache, 1991]. Дефицит йода приводит к характерным изменениям гормонального профиля: прежде всего отмечается снижение уровня Т4, при этом уровень ТЗ долгое время остается в пределах нормальных значений, так что клинически диагностируется эутиреоидное состояние. Только при тяжелом и длительном воздействии йодного дефицита наблюдается снижение ТЗ. Таким образом, поскольку достаточный уровень циркулирующего Т4 является решающим для развития и функционирования нервной системы, в условиях умеренного йодного дефицита даже при отсутствии клинических признаков гипотиреоидного состояния ЦНС уже испытывает состояние «тиреоидного голода» [С.К. Glass, J.M. Holloway, O.V. Devary, 1988].

Молекулярный механизм действия тиреоидных гормонов заключается в регуляции экспрессии генов через ассоциацию со специфическими хроматин-связанными рецепторами. Кроме того, тиреоидные гормоны могут связываться другими внутриклеточными структурами, участвующими в регуляции поступления ТЗ к нуклеарным рецепторам [Е. Laureau, M. Va-nasse, R. Hebert, 1986; S.A. Lewis, M. Gwo-Shu, N.J. Cowan, 1985]. Ассоциация ТЗ-рецепторов с хроматином обладает способностью к изменению структурной организации специфических генов и, в некоторых случаях, хроматина в целом. Связываясь в клетках-мишенях с нуклеарными рецепторами, тиреоидные гормоны регулируют экспрессию некоторых нейро-нальных генов, обеспечивающих синтез ряда специфических белков (мик-ротубулин-ассоциированные протеины, изотубулины (3-4, основной протеин миелина, миелин-связанный гликопротеин, калбиндин, протеин-2 клеток Пуркинье, фактор роста нервов, синапсин I, RC-3 протеин и др.)

Эффект трийодтиронина опосредуется через контроль специфических генов в различных типах клеток с целью экспрессии соответствующего фенотипа в соответствующее время в строго синхронизированной последовательности этапов развития, что привело к формированию представления о тиреоидных гормонах, как о своеобразном «таймере», обеспечивающем строгую последовательность событий в процессе формирования, созревания и функционирования головного мозга.

Таким образом, достаточный уровень циркулирующего Т4 является решающим для нормального функционирования и созревания нервных клеток и развития нейрональных связей [P. Pharoah, К. Connolly, 1995]. При дефиците тиреоидных гормонов у плода наблюдается уменьшение массы головного мозга и содержания в нем ДНК, а также ряд гистологических изменений [Hetzel B.S., 1994]. Эксперименты, проведенные на крысах, мартышках и овцах, показали влияние тяжелого гипотиреоза на созревание коры и мозжечка: уменьшение массы мозга с уменьшением числа нейронов, увеличение плотности клеток в коре головного мозга и снижение числа собственных клеток в мозжечке. Mussa G.C., Zaffaroni М. в экспериментах на гипотиреоидных крысах продемонстрировали гипоплазию нейронов, уменьшение ветвления дендритов и образования межнейрональ-ных связей; а также нарушение структуры и организации нейрональных интрацитоплазматических микротубул, биохимические дефекты синапто-сом и повреждение нуклеарных и цитоплазматических ТЗ-рецепторов.

Доказано влияние тиреоидных гормонов на деление нейробластов, нейрональную миграцию, созревание и дифференциацию нейронов, дифференциацию олигодендроглиоцитов, пролиферацию нейрональных отростков, формирование цитоскелета астроцитов, выработку нейротрофинов и образование рецепторов к ним, дифференциацию питуитарных лактотро-фов и соматотрофов, синаптогенез, миелинизацию, процессы апоптоза. [Ph. de Nayer, В. Dozin, 1999].

Кроме основных эффектов ТЗ, опосредуемых через нуклеарные рецепторы, Т4 имеет собственные эффекты в нервной системе, не вовлекающие систему нуклеарных ТЗ-рецепторов.

При рассмотрении взаимосвязей между степенью йодной обеспеченности и функционированием нервной системы необходимо учитывать не только различие эффектов ТЗ и Т4, но и периоды их воздействия на развивающийся мозг, которые обусловливают различия клинических проявлений. Созревание нервной системы может быть нарушено вследствие недостаточного поступления материнских гормонов или нарушения синтеза гормонов щитовидной железой плода.

С точки зрения роли тиреоидных гормонов в развитии нервной системы можно выделить три периода [М. Rutter, 1989; F.D. Horowitz, 1989]: 1. Период до начала синтеза щитовидной железой плода собственных гормонов (до 10-12 недели гестации). В течение этого периода уже происходит активный нейрогенез, возможно повреждение коры головного мозга вследствие тяжелого йодного дефицита и материнской гипотироксинемии.

2. Период, связанный с внутриутробным воздействием гормонов щитовидной железы и плода, и матери. В период до рождения тиреоидные гормоны влияют на продолжающиеся процессы созревания нейронов, нейрональной миграции и синаптогенеза; возрастает число ТЗ-рецепторов в ткани головного мозга.

3. Постнатальный период, когда уровень обеспеченности тиреоидными гормонами зависит от активности щитовидной железы новорожденного. В течение этого периода продолжаются процессы, начавшиеся во 2-м периоде; созревание нейронов, глиогенез, миелинизация.

В экспериментах выявлено значительное влияние фетальной тирои-дэктомии (на поздних сроках гестации) и выраженный эффект материнской тироидэктомии (в середине гестации) [Е. Pollitt, K.S. Gorman, Р. Engle, R. Martorell, J. Rivera, 1993]. Сочетание фетальной и материнской тироидэктомии приводит к схожему, но более выраженному эффекту по сравнению с йодным дефицитом. В свете современных представлений об эмбриогенезе головного мозга считается, что критическим периодом воздействия дефицита йода является второй триместр (14-18 неделя гестации), когда нейроны коры и базальных ганглиев сформированы и могут быть повреждены вследствие влияния дефицита йода на функцию материнской щитовидной железы [J.H. Lazarus, 1999]. Последние исследования доказали перенос материнского тироксина через плацентарный барьер на ранних сроках беременности [Yasuda Т., Ohnishi Н., Wataki К., Minagawa М., Minamitani К., Niimi Н., 1999]. При нарушении этого процесса развивается неврологический кретинизм. Нарушение функции щитовидной железы плода проявляется в 3-м триместре и усугубляет эффект материнской ти-роидной недостаточности. Изолированное нарушение функции ЩЖ плода может привести к гипотироидной форме кретинизма.

Таким образом, эффект йодного дефицита опосредуется через сочетание материнского и фетального гипотироидизма, причем воздействие материнского гипотироидизма предшествует началу тироидной секреции плода. Большинство исследователей считают «критическим» в отношении зависимости головного мозга от уровня тиреоидных гормонов период от поздних сроков гестации до 1 -2 лет. Последние открытия в области физиологии и молекулярной биологии привели к расширению представлений о периоде чувствительности головного мозга к специфическому воздействию тиреоидных гормонов от раннего эмбриогенеза до зрелого возраста [напр., Fu L.X., Chen Z.H., Deng L.Q. 1994; Pepe F, Pepe P., Donia A., Frillo S., Torrisi C., 1997; D. Glinoer, 2000].

Большинство исследователей отмечают эффективность назначения препаратов йода только до наступления беременности. Попытки повлиять на интеллектуальное развитие ребенка школьного возраста путем назначения различных форм препаратов йода не дали положительных результатов.

Так, в исследовании Bautista A., Barker P.A. 100 школьников с зобом в йоддифицитном районе получали 475 мг йодированного масла per os в течение 22 мес. Группа сравнения (100 детей) получали минеральное масло. В обеих группах отмечено уменьшение размеров зоба и повышение уровня йодурии. Различий по результатам тестов Стэнфорда-Бине и Бендера не было выявлено. Однако была выявлена достоверная взаимосвязь между уменьшением размера зоба и повышением IQ, преимущественно у девочек. [Bautista A., Barker P.A. , 1982]. Fu L.X., Chen Z.N., Deng L.Q. обследовали группу детей, не получавших йодной поддержки в течение пренатального и раннего детского периода (для оценки уровня интеллекта использовались тесты Стэнфорда-Бине). После 2-х лет стабильного йодного обеспечения не было отмечено положительной динамики в интеллектуальном развитии. Авторы пришли к выводу о необратимости нарушения интеллекта ребенка, связанного с йодной недостаточностью во внутриутробном и неонаталь-ном периоде [Fu LX, Chen ZN, Deng LQ, 1994].

Возвращаясь к влиянию тиреоидных гормонов на развитие, необходимо отметить, что в эмбриональном периоде развития ТГ обеспечивают процессы нейрогенеза, в том числе и кортикального, и миграции нейроцитов, т.е. активно участвуют в формировании основных структур мозга, определяющих важнейшие церебральные функции человека. Фактически в этот период развития закладываются основы интеллектуальных возможностей человека в будущем [J.L. Leonard, P.R. Larsen, 1985]. В эти же сроки под влиянием ТГ дифференцируется улитка, т.е. формируются слух и те церебральные структуры, которые отвечают за моторные функции человека. В силу этого выраженный дефицит ТГ в данный период внутриутробной жизни может быть причиной формирования неврологического кретинизма, характеризующегося, помимо значительного дефекта интеллектуального развития, сенсоневральной глухотой (и немотой) и тяжелыми моторными нарушениями. Менее выраженный дефицит гормонов в этот период приводит к развитию более легких психомоторных нарушений, тугоухости и дизартрии (неврологический субкретинизм) [М. Chacón, S.R. Мах, J.A. Kirshner, J.T. Tildón, 1985, Bourdoux Р., 1990, Glinoer D., 2001, Bates JM, 1999; Campos-Barros A, 2000; Faris JS, 2000; Shailam R, 2000].

Описаны основные формы эндемического кретинизма — неврологический, микседематозный и смешанный. Клиническая картина эндемического кретинизма обусловлена взаимодействием патофизиологических процессов, причиной которых является йодная недостаточность, действующая в разные периоды созревания плода и новорожденного.

В основе патогенеза эндемического кретинизма лежит влияние тяжелого дефицита йода на эмбрион [Boyages S.C., Collins J.K., Maberfy G.F. et al., 1989]. Поражение нервной системы при всех типах эндемического кретинизма происходит в равной степени, что свидетельствует о реализации негативного влияния недостатка тиреоидных гормонов на нервную систему в пренатальном периоде [Rajatanavin R., Chailurkit L., Winichakoon Р. et al., 1997]. Основными проявлениями неврологического синдрома служат умственная отсталость, тугоухость и глухонемота [Briel/ Т., West С.Е., Hautvast J.G. et al., 2001], пирамидные и экстрапирамидные симптомы, а также специфические нарушения походки. Неврологическая симптоматика эндемического кретинизма является следствием воздействия йодной недостаточности в определенной стадии внутриутробного развития. При дефиците йода страдают в основном слуховая, двигательная и интеллектуальная функции, что свидетельствует о поражении аппарата улитки, коры головного мозга и базальных ганглиев. Эти нейроанатомические структуры формируются преимущественно во II триместре беременности, когда происходят размножение и миграция нейронов. Улитка образуется на 10-18-й неделе внутриутробного развития плода, размножение и миграция основной массы нейронов коры головного мозга отмечаются на 14-18-й неделе, а нейрогенез и миграция нейронов базальных ганглиев — на 12-18-й неделе. В это же время происходит и становление функции щитовидной железы плода. Таким образом, прослеживается взаимосвязь развития щитовидной железы и мозга в онтогенезе на протяжении II триместра беременности. Именно в этот период развивающийся мозг наиболее чувствителен к дефициту йода.

Хотя нервная система при всех типах эндемического кретинизма страдает в равной степени, в клинической картине неврологического и миксе-дематозного кретинизма существуют различия, касающиеся как внешнего вида больных, так и выраженности микседемы, степени отставания в росте, незрелости скелета и задержки полового созревания, что обусловлено тяжестью и продолжительностью постнатальной недостаточности тиреоид-ных гормонов [Boyages Б.С., На1регп 1.Р., 1993]. Таким образом, именно постнатальный, а не пренатальный гипотиреоз формирует клинические различия между микседематозным и неврологическим типами эндемического кретинизма.

Результаты исследований зарубежных авторов свидетельствуют о том, что нарушения развития мозга и интеллектуальных функций не ограничиваются проявлениями, наблюдаемыми в случаях явного кретинизма. Вызываемые дефицитом йода проблемы, связанные с нарушением интеллектуального развития, оказываются гораздо серьезнее, чем считалось раньше.

Помимо выраженных форм умственной отсталости, дефицит йода обусловливает снижение интеллектуального потенциала всего населения, проживающего на территориях йодной недостаточности. Исследования последних лет, проведенные в разных странах мира, выявили, что средние показатели умственного развития населения, проживающего в регионах йодной недостаточности, достоверно ниже, чем у жителей регионов без дефицита йода. Эта разница составляет 10-15 единиц IQ. Таким образом, легкий дефицит ТГ, не вызывая серьезных ментальных нарушений, все же может помешать реализации генетического уровня интеллектуальных возможностей ребенка.

Хорошо известно, что щитовидная железа плода начинает активно функционировать лишь со второй половины беременности. Из этого следует, что такой важный для человека тиреоидный эффект в первой половине беременности, определяющий формирование и функционирование важнейших функций мозга, целиком зависит от уровня ТГ у матери, т.е. уровня функционирования ее щитовидной железы. Первые сообщения о рождении детей с дефектами интеллектуального развития у женщин с патологией щитовидной железы появились в литературе еще в начале XX столетия. На основании этих данных было сделано предположение о влиянии ТГ матери на формирование мозга плода. В 70-е годы было впервые доказано, что уровень ТГ в крови беременных женщин, родивших детей с ментальными отклонениями, был снижен и тяжесть этих нарушений коррелировала с уровнем циркулирующих в крови беременной женщины ти-реоидных гормонов [A.B. Holt, D.B. Cheek, G.R. Kerr, 1973]. Однако и после этих сообщений еще в течение нескольких лет продолжали обсуждать вопрос о возможности трансплацентарного переноса ТГ от матери к плоду. И только в конце XX столетия группа авторов [M.J. Obregon и соавт., G. Escobar и соавт., J. Haddow и соавт. и др.], обобщив и проанализировав данные литературы и собственных исследований, подвела итог этим спорам и высказалась четко относительно возможности трансплацентарного переноса ТГ и роли материнских гормонов в формировании мозга плода.

Благодаря исследованиям последних десятилетий, длительное время принятый факт о непроницаемости плаценты млекопитающих для тиреоидных гормонов признан несостоятельным. По современным представлениям плацента частично проницаема для тиреоидных гормонов, и тироксин определяется в амниотической жидкости еще до того, как начинает функционировать щитовидная железа плода. Через плаценту не проникает ТТГ, легко проникают йод, тиролиберин (ТРГ), тиреостатики (мерказолил, пропилтио-урацил) и антитела. Веским аргументом в пользу частичной проницаемости плаценты для тиреоидных гормонов является нередко нормальный и завершенный органогенез у плода при врожденном гипотиреозе, обусловленном дефицитом тиреоидной пероксидазы, при котором невозможен адекватный синтез тиреодных гормонов у плода. Кроме того, тиреоидные гормоны определяются в тканях плода уже к 12-й неделе внутриутробного развития, когда фетальная щитовидная железа еще не способна в полной мере обеспечить плод тиреоидными гормонами. Тем не менее, напрямую через плаценту проникают лишь ограниченные количества Т4 и ТЗ, а принципиальное значение в обмене йодтиронинов и йода между матерью и плодом имеет функционирование плацентарных дейодиназ. В организме человека функционирует как минимум три типа ферментов, которые обеспечивают дейодирование тиреоидных гормонов. Активность дейодиназы 1-го типа на протяжении беременности не изменяется. Дейодиназа 2-го типа экспресси-рована в плаценте и осуществляет превращение Т4 в ТЗ, обеспечивая локальное компенсаторное повышение уровня ТЗ при снижении уровня Т4 в крови беременной. Плацента содержит большие количества дейодиназы 3-го типа (5-йод-тиронин-дейодиназы внутреннего кольца 3-го типа), которая осуществляет трансформацию Т4 в реверсивный ТЗ (гТЗ), а также ТЗ в Т2 (дийодтирозин), т.е. превращает тиреоидные гормоны в биологически неактивные метаболиты. Принципиальной функцией дейодиназы 3-го типа является снижение концентрации ТЗ и Т4 в крови у плода (уровень последнего на момент родов составляет у плода около 50% от уровня такового у матери). Важной функцией дейодиназы 3-го типа является обеспечение плода дополнительным количеством йода, за счет дейодирования йодтиронинов матери [G.Burrow, 1994]. В условиях дефицита йода дейодирование тиреодных гормонов матери за счет значительного возрастания активности плацентарной дейодиназы 3-го типа может стать дополнительным подспорьем в обеспечении йодом плода. Для этого фетоплацентарным комплексом используются дополнительные количества тиреоидных гормонов беременной, что приводит к увеличению потребности в них и дополнительной стимуляции щитовидной железы [Pepe F, Pepe P., Donia A., Frillo S., Torrisi C., 1997]. Следует отметить, что если активность плацентарной дейодиназы 2-го типа сохраняется постоянной, то активность дейодиназы 3-го типа прогрессивно увеличивается на протяжении всей беременности. Все перечисленные изменения носят физиологический характер и имеют критическое значение для развития плода.

Доказательством важной роли ТГ в формировании мозга и материнского происхождения этих гормонов в эмбриональной стадии развития плода являются следующие факты. В эксперименте на животных доказано, что в период активного нейрогенеза, когда собственная щитовидная железа еще не функционирует, в ткани мозга эмбриона обнаруживают рецепторы к ТГ, дейодиназы и йодтиронины. В то же время ТГ не обнаруживаются в ткани эмбриотрофобласта и плаценты тех животных, у которых во время беременности была удалена щитовидная железа. У тиреоидэктомирован-ных животных и у плодов этих животных ТГ появляются лишь на том этапе развития, когда начинает функционировать фетальная щитовидная железа или в том случае, когда беременным животным вводятся гормоны [K.M. Davidson, D.S. Richards, D.A. Schatz, 1991].

В I триместре внутриутробного развития, в стадии эмбриогенеза полноценная анатомо-морфологическая закладка ЦНС обеспечивается гормонами материнской щитовидной железы [Ruiz de Опа С., Obregon М.}., Escobar del Key F. et al., 1988, Vermiglio F., Lo Presti V.P., Scaffldi Argentina G. et al., 1995], а последующее фетальное развитие тканей головного мозга, дифференцировка клеток и миелинизация компонентов межнейрональ-ных связей зависят уже от гормональной активности щитовидной железы плода. Определяющим фактором для адекватного снабжения развивающегося мозга тиреоидными гормонами, успешного протекания процессов становления и функционирования ЦНС является достаточное обеспечение организма матери физиологическим количеством йода [But В., Chart C.W., Chan f. et al., 2003, Glinoer D., De Nayer P., Delange F. et al., 1995, Thilly C.H., Delange F., Lagasse R. et al., 1978]. Дефицит йода приводит к характерным изменениям гормонального профиля. Прежде всего выявляется снижение уровня тироксина, при этом уровень трийодтиронина долгое время остается в пределах нормы и клинически диагностируется эути-реоидное состояние. Только при тяжелом и длительном воздействии йодного дефицита происходит снижение содержания трийодтиронина. Таким образом, в условиях умеренной йодной недостаточности, даже в отсутствие клинических признаков гипотиреоидного состояния, ЦНС плода уже испытывает дефицит тиреоидных гормонов. При этом мозг плода страдает от дефицита трийодтиронина [Calvo R., Obregon M.J., de Ona R.C. et al., 1990].

Дефицит ТГ на этом этапе формирования плода резко ухудшает процессы дифференциации мозга, приостанавливает его развитие, более того, мозг подвергается дегенеративным процессам, изменяется его архитектоника, уменьшаются размеры и масса со снижением числа нейронов [Ша-балов Н.П., 1997], а также ряд гистологических изменений: увеличивается плотность клеток в коре головного мозга, уменьшается число клеток в мозжечке, наблюдаются гипоплазия нейронов, уменьшение ветвления дендритов и образования межнейрональных связей, биохимические дефекты синапсов, повреждение нуклеарных и цитоплазм атических ТЗ-рецепторов [Mussa G.C., Zaffaroni М., Mussa F., 1989]. Эти процессы необратимы: введение адекватных доз тироксина беременным женщинам на более поздних сроках (вторая половина гестации) не ликвидирует дефекты развития, возникшие на ранних сроках гестации по причине материнской гипотироксинемии [U.D. McCann, Е.А. Shaw, М.М. Kaplan, 1984].

По данным исследований S. Boyages и соавт. [21], проведенных в Китае, у 72% молодых людей в возрасте 30-35 лет, родившихся в период тяжелого йодного дефицита, коэффициент интеллектуальности не достигал 70. Согласно результатам проведенного R. Ferro-Benitez и I. Ramirez в 1974 г. исследования умственного развития детей двух сельских местностей в Эквадорских Андах, коэффициент интеллектуальности IQ у детей, получавших йодированное масло, в среднем был на 10 пунктов выше, чем у детей, не получавших добавок йода.

Проведенный N. Bleichrodt и соавт. в 1987 г. в Голландии и Испании анализ показал отставание в умственном развитии детей из йоддефицитных районов от детей из обеспеченных йодом областей, начиная с рождения. Пытаясь оценить влияние йода на развитие, детям 4-10 лет — жителям района йодного дефицита в течение 32 мес давали препараты йода. Оказалось, что такая мера не способствует повышению уровня интеллекта. Введение йода не улучшало показателей интеллектуального развития, подтверждая гипотезу, согласно которой повреждение ЦНС возникает во внутриутробном периоде.

Таким образом, вызываемое выраженным дефицитом йода поражение ЦНС плода в период внутриутробного развития приводит к необратимым последствиям, проявляющимся как тяжелыми клиническими формами врожденного гипотиреоза (или эндемического кретинизма), так и генерализованным снижением интеллектуального развития населения районов с йодным дефицитом.

Впервые термины «гипотироксинемия беременных» и «транзиторная гипотироксинемия беременных» были использованы Е. Man и соавт. в серии работ (1971-1972 гг.) под общим названием «Тиреоидная функция у беременных женщин». По мнению данного автора, у беременных женщин (особенно в ранние сроки гестации) может иметь место легкое, иногда транзиторное снижение функциональной активности щитовидной железы без клинических и нередко даже без типичных биохимических признаков гипотиреоза. Единственным биохимическим признаков неблагополучия в щитовидной железе такой женщины является снижение циркулирующего в крови свободного тироксина (Т4) ниже 10 перцентили нормального уровня для здоровых беременных. При этом иногда употребляют термин «низкий нормальный уровень тироксина». В результате исследований таких ученых, как Rovet [Rovet J, 1999], Wiersma [Wiersma D, 2000], Kase [Kase BF, 1995], Tauber [Tauber MT, 1992], Montanelli [Montanelli L, 1999], стало очевидно, что уровни тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного трийодти-ронина (ТЗ) у этих женщин могут быть нормальными. Расценить эти биохимические признаки как признаки легкой гипотироксинемии позволяют следующие факты. Во-первых, именно у женщин с низким уровнем тироксина чаще рождаются дети с легкими психомоторными нарушениями. Во-вторых, именно у этих женщин имеется высокий индекс осложнений беременности, характерных для гипотиреоидных больных любого генеза: спонтанные аборты, преждевременные роды, перинатальная смертность, врожденные пороки развития, осложнения в родах.

Требует осмысления и другой факт, а именно сочетание у пациента низкого уровня свободного тироксина с нормальным (а не повышенным) уровнем ТТГ и нормальным или даже повышенным (!) уровнем ТЗ. Alvarez [Alvarez М, 1996], Dechaux [Dechaux Е., 1992], Forrest [Forrest D., 1992], Spencer [Spencer T, 1995] объясняли повышенный или нормальный уровень ТЗ в данной ситуации компенсаторной реакцией щитовидной железы в ответ на снижение синтеза тироксина. В тех случаях, когда увеличение размеров щитовидной железы не нормализует тиреоидный статус, включается еще один компенсаторный механизм - синтез более активного гормона (ТЗ). Компенсаторное повышение при этом ТЗ и нормализует уровень ТТГ. Подобный эффект компенсаторных реакций в тиреодологии хорошо известен [напр., Puga В, 1998; Rovet J., 1995]. В регионах зобной эндемии такие биохимические показатели тиреоидного статуса явление не редкое. Это обстоятельство значительно усложняет выявление самых легких доклинических форм гипотироксинемии.

Требует объяснения и факт формирования у детей этих женщин психомоторных нарушений и врожденных пороков развития на фоне нормального уровня в крови беременных женщин свободного активного гормона (ТЗ). И этому факту есть объяснение. Известно, что мозг и другие ткани плода пополняют клеточные запасы гормона (ТЗ) путем дейо-дирования тироксина, циркулирующего в крови матери, так как только тироксин способен экспрессировать ферментные системы -дейодиназы. Следовательно, только нормальная концентрация, циркулирующего в крови матери тироксина, может обеспечить нормальное содержание тканевого трийодтиронина у плода. В этой связи следует напомнить, что система ферментов, осуществляющая дейодирование тироксина и тем самым регулирующая поступление ТЗ в ткани плода, является главным механизмом, оберегающим ребенка от избыточного или недостаточного поступления материнских гормонов во время беременности. И все же исследования в этой области отмечают, что эти защитные механизмы не всегда способны оградить плод на ранних стадиях его развития от материнской гипотироксинемии [Gordon J.T., 1996; Valcana Т., 1995; Heinz А, 2002].

Возможность частого формирования гипотиреоидного состояния на фоне зоба именно у беременных женщин вполне объяснима [Л.Б. Нугма-нова, 2000], вполне объяснима. С первых недель беременности к щитовидной железе женщины предъявляются достаточно высокие требования. Это обусловлено тем, что щитовидная железа у эмбриона, когда происходят активные процессы эмбриогенеза и в связи с этим потребность в ТГ очень высока, еще не функционирует. Следовательно, мать будущего ребенка вынуждена снабжать его адекватным количеством собственных гормонов. Кроме того, и сама беременная, в связи с высоким уровнем обменных процессов, нуждается в дополнительных количествах ТГ [Rowan К.А., 1999; Simeoni L.A., 2002; Fisher D.A., 1994; Beck-Peccoz P., 1999]. В то же время возможности щитовидной железы даже у здоровых женщин с нормальной функцией щитовидной железы, а тем более у женщин с зобом в этот период достаточно ограниченны [Mayayo Dehesa Е, 1998]. Это обусловлено тем, что во время беременности, во-первых, усиливается экскреция йода с мочой и щитовидная железа испытывает недостаток йода, во-вторых, значительно увеличивается уровень тироксинсвязывающего глобулина, в связи с чем повышается уровень общего тироксина (связанного) и снижается уровень свободного (гормонально активного) тироксина. При этом даже у здоровых женщин с хорошими компенсаторными возможностями ЩЖ, проживающих в регионах с достаточным содержанием йода, может формироваться физиологическая транзиторная гестационная гипотироксине-мия [Maziukiewich UR, Burrow GN, 1999, Hershman J, 1999, Jamieson A, Semple CG, 2000]. Увеличение объема железы (в пределах нормы), возникающее в ответ на снижение уровня Т4, быстро нормализует тиреоидный статус здоровой беременной женщины. Однако у женщин с длительно существующим зобом, когда компенсаторные возможности железы снижены, увеличение объема зоба не в состоянии нормализовать тиреоидный статус, и асимптоматическая гипотироксинемия, как правило, сохраняется на протяжении всей беременности [Lazarus JH, Kokandi А, 2000].

Как отмечает Stanley с соавт. [Stanley E.L., Hume R., Visser T.J., Coughtrie M.W., 2001]. В регионах с достаточным содержанием йода в окружающей среде и у лиц с хорошими компенсаторными возможностями щитовидной железы в ответ на снижение уровня свободного тироксина повышается уровень ТТГ, увеличивается объем щитовидной железы, и тиреоидный статус беременной женщины быстро нормализуется. Однако в современных условиях существует огромное количество причин, снижающих возможности компенсаторных реакций и усиливающих тем самым гипотироксинемию у беременной женщины. Прежде всего, как отмечают A.A. Баранов, J1.A. Щеплягина с соавт. [Баранов A.A., Щеплягина JI.A., 1998] большинство территорий России являются йододефицитными, и в большинстве этих территорий не проводится адекватная систематическая йодная профилактика, поэтому население по-прежнему испытывает дефицит йода; ухудшается экологическая ситуация в стране, т.е. в окружающей среде увеличивается уровень антропогенных струмогенных факторов; растет заболеваемость аутоиммунным тиреоидитом. Все перечисленные факторы снижают функциональные возможности щитовидной железы и в связи с этим вызывают зобогенный эффект. Как указывают И.И. Дедов, Г.А. Герасимов, Н.Ю. Свириденко [Дедов И.И., Герасимов Г.А., Свириденко Н.Ю., 2000], наиболее часто зоб формируется на фоне пубертатного периода и прежде всего у лиц женского пола. Следовательно, девочки с увеличенной щитовидной железой в отсутствие системы своевременного выявления и лечения зоба будут пополнять ряды женщин фертильного возраста, у которых компенсаторные возможности щитовидной железы весьма ограничены.

1.2.2. Неонатальный период.

Во второй половине беременности и в ранние сроки неонатального периода также происходит очень важный для развития мозга процесс -миелинизация нервных волокон. Именно этот процесс позволяет сформировать проводящую систему ЦНС, ассоциативные связи и у человека -способность к абстрактному мышлению [Bernai J, Nunez J, 1995]. Миелинизация нервных волокон также происходит при обязательном и активном участии ТГ. В этот период внутриутробной жизни фетальная щитовидная железа уже способна синтезировать адекватные количества ТГ [Bautista А., Barker P.A., Dunn J.T., Sanchez M., Kaiser D.L, 1982]. Следовательно, процесс миелинизации происходит под контролем собственных гормонов плода [Sack J., Fix A., Siebner R., Kaiserman I., 1989, Щеплягина JI.А., 2000]. Снижение функциональной активности щитовидной железы плода, т.е. дефицит ТГ на этом этапе развития (врожденный гипотиреоз), нарушает процесс миелинизации. Однако благодаря тому, что миелинизация продолжается и в неонатальном периоде жизни, своевременное выявление и лечение врожденного гипотиреоза (первый месяц постнатальной жизни) может полностью восстановить процесс миелинизации [Karllson FA, 2002].

В то же время обращает на себя внимание, что примерно 10-15% детей с врожденным гипотиреозом, получающих адекватную терапию с первых дней постнатальной жизни, все же имеют задержку психического развития, на что указывают последние исследования Nakabaiashi [Nakabaiashi К., а также Matsumi H., Bhalla А., Bae J., Mosselman S., Hsu S.Y., Hsueh A.J., 2002]. Можно предположить, что в данном случае наряду с патологией щитовидной железы плода на эмбриональной стадии развития имела место материнская гипотироксинемия и, в силу этого, было нарушено формирование важнейших церебральных структур. Лечение тироксином в постнатальном периоде жизни, как известно, не может ликвидировать дефекты развития мозга, сформированные на ранних этапах развития. На это указывают как российские [напр., Утенина В.В., Боев В.М., Барышева Е.С., Карпенко И.Л., 2000], так и зарубежные ученые [напр., Fu L.X., Chen Z.N., Deng L.Q, 2001].

Имеются данные, полученные в результате исследований [Glinoer D., De Nayer Р., Delange F., 1995, Koostria L, Laane C, Vulsma T, Schelleckens JMH, Van Der Meere JJ, Kaiverboer AF, 1994] свидетельствующие о том, что материнские ТГ и во второй половине беременности способны преодолевать плацентарный барьер. В этот период внутриутробной жизни около 20% общего пула гормонов плода имеют материнское происхождение. В тех случаях, когда щитовидная железа плода сформирована правильно и синтезирует адекватное количество гормонов, материнская гипотирокси-немия на этом этапе развития не может ухудшить интеллектуальный прогноз ребенка. Однако, как справедливо указывает Hetzel [Hetzel B.S., 2000] в случае снижения функциональной активности фетальной щитовидной железы, материнские ТГ осуществляют протекторный эффект. Следовательно, высокая функциональная активность щитовидной железы женщины на всем протяжении беременности является гарантией нормального интеллектуального развития ее ребенка [Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев, 2000, Mussa G.C., Zaffaroni М., Mussa F. 1989, Pharaoah P., Connolly K. 1995, Hindmarsh P, 2002].

Еще раз веремся к тому факту, что в условиях легкого йодного дефицита наиболее серьезными последствия могут быть у новорожденных детей. Причиной особой чувствительности новорожденного к неблагоприятным воздействиям йодного дефицита является сочетание низкого содержания йода в его щитовидной железе с высоким уровнем обмена интратиреоидно-го йода. У взрослых жителей районов с невыраженным дефицитом йода существенного снижения уровня интратиреоидного йода не происходит. Иными словами, новорожденные дети наиболее чувствительны и уязвимы в отношении йодного дефицита, чем взрослые. ВОЗ рекомендует проводить динамический контроль содержания тиреотропного гормона при неона-тальном скрининге с целью оценки выраженности йодного дефицита и в качестве важнейшего критерия эффективности йодной профилактики [Delange F., 1992].

Тиреоиодная недостаточность может служить предпосылкой для не-онатальной тиреоидной дезадаптации или транзиторного неонатального гипотиреоза. Риск развития последнего у новорожденных усиливается с увеличением степени недоношенности. Продолжительность транзиторного гипотиреоза составляет от нескольких недель до нескольких месяцев после рождения ребенка, а последствия определяются снижением психического развития детей и сдвигом показателей интеллекта в сторону меньших значений.

Изучавшие последствия влияния перенесенного транзиторного гипотиреоза на нервно-психическое развитие зарубежные авторы [Calaciura F., Mendorla G., Distefano M. et al., 1995, Fuggle P. W., Grant D.B., Smith 1. et al., 1991, Glorieux J., Dussault J.H., Letarte J. et al., 1983] пришли к выводу, что дети, перенесшие неонатальный транзиторный гипотиреоз, к 5-7 годам жизни имели худшие показатели интеллектуального развития и моторные навыки.

Отечественные исследователи [Касаткина Э.П., Шилин Д.Е., Петрова JI.M. и др., 2001, Коваленко Т.В., 2001, Филимонова Н.А., Шилин Д. Е., Печора O.JI. и др., 2003] подтвердили неблагоприятное влияние последствий врожденного и транзиторного гипотиреоза на последующее нервно-психическое и речевое развитие. Были установлены отклонения в психическом развитии на первом году жизни ребенка и сохранение негативных тенденций с существенной распространенностью нарушений речевого развития в дошкольном возрасте (см. приложение 2).

В настоящее время в развитых странах ранняя диагностика врожденного гипотиреоза строится на базе лабораторных скрининг-программ, включающих исследование тиреотропных гормонов и тироксина у всех новорожденных детей и позволяющих выявлять не только спорадический первичный гипотиреоз, но и менее тяжелые нарушения функции щитовидной железы, в том числе наиболее часто встречающийся транзиторный гипотиреоз [Delange F., 1984,1994, Fisher D.A., Dussault J.H., Foley T.P. Jr. et al., 1979, Grant D.B. et al., 1988,1992,1993, Sava L., Delange F., Belflore A. et al., 1992, Tillotson S.L., Grant D.B., Ades A.E., 1992]. В России применяется не-онатальный тиреоидный скрининг с оценкой уровня тиреотропного гормона в цельной крови новорожденного [Йод и здоровье населения Сибири., 2002, Касаткина Э.П., Шилин Д.Е., Османова Э.И. и др., 2000]. У всех новорожденных на 4-5-й день жизни берут кровь из пятки и каплю ее наносят на специальную фильтровальную бумагу. В специализированной лаборатории в высушенных образцах крови определяют уровень тиреотропного гормона и при необходимости в максимально ранние сроки - с первых дней жизни проводят заместительную гормональную терапию.

Введенная в развитых зарубежных странах в начале 80-х годов прошлого века скрининг-программа, направленная на определение врожденного гипотиреоза, внесла весомую долю оптимизма в решение проблемы раннего начала заместительной гормональной терапии и нервно-психического развития детей. Вовремя начатая заместительная терапия адекватными дозами гормональных препаратов в ряде случаев действительно способствовала улучшению показателей интеллектуального развития детей с транзиторным неонатальным гипотиреозом [Heyerdahl S., Kase В.F., Lie S.O., 1991, Hülse J.A., 1983, Ilicki A., Larsson A., 1991, Komianou F., Makaronis G., Lambadaridis J. et al., 1988]. Но, как показали дальнейшие исследования, раннее начало заместительной терапии не всегда предотвращает поражение ЦНС и отставание ребенка в психическом развитии. У детей с уровнем тироксина плазмы при рождении менее 42,8 нмоль/л в дальнейшем наблюдалось существенное отставание психомоторного развития, несмотря на своевременность и адекватность заместительной гормональной терапии [40, 45, Tillotson S.L.,

Fuggle P. W., Smith I. et al., J994]. Коэффициент IQ у них оказался снижен в среднем на 10,3 пункта.

В то же время доказано, что уровень тироксина сыворотки новорожденного не всегда точно отражает реальную тяжесть гипотиреоза и потому может быть неинформативным для прогнозирования умственных способностей при врожденном гипотиреозе. Это объясняется тем, что возможный трансплацентарный перенос тироксина от матери к плоду непосредственно перед родами приводит к насыщению организма плода, и это позволяет обнаруживать гормон в циркулирующей крови в раннем неонатальном периоде даже в случае атиреоза [Virtanen М., Santavuori P., Hirvonen Е. et al., 1978].

В связи со сказанным логично считать, что единственным способом предотвращения нарушения психического развития новорожденного равно как и полноценной адаптации его тиреоидной системы служит адекватное обеспечение йодом на этапе внутриутробного развития [Касаткина Э.П., Ши-лин Д.Е., Петрова J1.M. и др., 2001]. Для полноценной реабилитации детей с врожденным гипотиреозом первоочередной мерой является внедрение принципиально важного комплексного подхода с привлечением в команду специалистов, ответственных за диспансерное наблюдение детей с врожденным гипотиреозом. Наряду с педиатром-эндокринологом в нем необходимо участие детского невролога, психиатра и педагога-психолога [Филимонова Н.А., Шилин Д. Е., Печора O.JI. и др., 2003].

1.2.3. Период детства и отрочества.

В детском и подростковом возрасте клинически выраженные формы гипотиреоза встречаются редко. Дисфункция мозга у детей в йоддефицит-ных регионах связана с дисфункцией эндокринной системы, в большей степени за счет субклинического гипотиреоза, или «гипотиреоидного состояния» [Краснов В.М., Шарапова О.В., 2001].

Субклинический гипотиреоз приводит к нарушению интеллектуальной деятельности, что проявляется в виде снижения как функциональных способностей ЦНС (нарушения динамики умственной работоспособности, памяти и внимания), так и способностей к обучению, усвоению нового материала, что существенно снижает школьную успеваемость и адаптацию ребенка в школе.

В ряде зарубежных исследований показано, что дети школьного возраста, проживающие в регионах Европы с умеренным йодным дефицитом, имеют явные нейропсихологические, моторно-перцептивные и интеллектуальные отклонения [Aghini L.F.A., Pinchera A., Antonangeli L. et al., 1995, Azizi F., Kalani H., Kimiagar M. et al., 1995, Delange F., 2001, Fenzi G.F., Giusti L.F., Aghini-Lombardi F. et al., 1990, Huda S.N., Grantham-McGregor S.M., Rahman Khan M. et al., 1990, Ostenveil D., Syndulko K., Cohen S.N. et al., 1992, Rovet J.F., Hepworth S., 2001]. Помимо нарушения когнитивных функций, у школьников, испытывающих дефицит йода, выявляются эмоционально-волевые нарушения, снижение уровня побуждений [Tiwari B.D., Godbole М.М., Chattopadhyay N. et al., 1996]. Добавление в пищу йодированного масла может улучшить интеллектуальные показатели при условии, если поражение ЦНС не произошло во внутриутробном периоде [Bautista A., Barker P.A., DunnJ.T. et al., 1982].

Отечественными исследователями подтверждено влияние йодного дефицита на снижение успеваемости у школьников, которое обусловлено нарушением познавательных процессов — показателей памяти, объема и концентрации внимания, расстройством логического мышления [Никитина И.Л., Бишарова Г.И., 2003].

Функциональная активность коры головного мозга при этом снижена, что подтверждается результатами электроэнцефалографических исследований с компьютерным анализом полученных данных.

Трудности в обучении у школьников, проживающих в районах йодного дефицита, обусловлены не только функциональными нарушениями ЦНС, но и более низким уровнем развития структурных зрительно-моторных функций и сформированности опознавательных и изобразительных навыков [Семенова Н.Б., 2002]. Выявлены особенности эмоциональных проявлений — эмоционально-волевая заторможенность, снижение потреб-ностно-мотивационного компонента психической активности, апатичность, инертность [Семенова Н.Б., 2002].

Применение новых инструментальных методов психофизиологического обследования (системы Ритмо-тест, Мнемо-тест, Бинатест) для исследования когнитивного статуса у дошкольников и детей младшего школьного возраста, проживающих в районах с умеренной степенью тяжести зобной эндемии, позволило выявить отклонения тех или иных параметров интел-лектуально-мнестической сферы у 85% из них [Щеплягина Л.А., Макулова Н.Д., Маслова О.Н., 2002].Среди этих детей у 30% имелись грубые нарушения большинства исследованных функций, у 55,5% определялся парциальный когнитивный дефицит различной степени выраженности. Даже у хорошо успевающих школьников был установлен дефицит внимания на 56%, восприятия на 30%, нарушения тонкой моторики на 17% и снижение темпа интеллектуальной деятельности на 20% по сравнению с нормой. Можно предположить, что в этих случаях достижение хорошей успеваемости было связано с мобилизацией всех компенсаторных возможностей организма, а это является фактором риска развития психоэмоциональных и соматических расстройств.

Нарушения становления высших психических функций, таких как внимание, восприятие, тонкая моторика, мышление, могут проявляться элементами дисграфии, дискалькулии, недостаточностью фонетико-фонематического восприятия, замедлением и затруднением усвоения новых навыков.

Таким образом, наиболее серьезные вплоть до необратимых проявления йоддефицитных заболеваний ассоциируются с поражением головного мозга. Вызываемые дефицитом йода проблемы, связанные с нарушением интеллектуального развития, оказались гораздо серьезнее, чем считалось ранее, поскольку, помимо выраженных форм умственной отсталости, он обусловливает снижение интеллектуального потенциала всего населения территорий йодной недостаточности. Негативное влияние дефицита йода на формирование ЦНС и интеллектуальной сферы есть результат не только дизонто-генеза высших психических функций, но и нарушения формирования этих функций в процессе роста и развития ребенка. Нарушения когнитивных показателей и снижение уровня побуждений могут служить основными проявлениями при субклиническом гипотиреозе. Поражения ЦНС плода и новорожденного при йодном дефиците потенциально предотвратимы. Но без адекватной профилактики в период внутриутробного развития и в раннем неонатальном периоде психические расстройства приобретают характер необратимых и переходят в разряд психиатрических [Ое1а

§е Б. 2001].

На протяжении всей последующей постнатальной жизни ТГ продолжают оказывать существенное влияние на функцию мозга. Повышая уровень обменных процессов, усиливая энергетический обмен, прессорный катехоламиновый эффект ТГ активизируют функциональную активность ЦНС, интеллектуальную работоспособность человека, способность к обучению. В связи с этим роль ТГ в детском возрасте, особенно важна, так как, повышая способность к обучению, интеллектуальную работоспособность, они во многом определяют уровень интеллекта взрослого человека [ТатеИ АР, БиЬогё-ТотаБеШ Б А, 1999]. Безусловно, снижение уровня ТГ, что отмечено в работах М.А. Жуковского, П.С. Ветшева [Жуковский М.А., Ветшев П.С., 1996] в постнатальном периоде жизни значительно снижает интеллектуальные возможности человека, но при этом адекватная заместительная гормональная терапия, если концентрация ТГ в период внутриутробной жизни была достаточной, всегда очень эффективна, уровень интеллекта восстанавливается полностью. В регионах зобной эндемии некоторое снижение интеллектуальной работоспособности (асимптоматическая гипо-тироксинемия на фоне зоба) у большого числа лиц, проживающих в этих регионах, может также отрицательно влиять на интеллектуальный потенциал населения в целом [Кузнецова Н.С., Щеплягина Л.А., 2000, МсСоп-пе11 8 К, 1995].

1.3. Клиническая характеристика психических расстройству рассматриваемых как задержки развития, вызванных патологией щитовидной железы в условиях дефицита йода.

Пристальный интерес именно к этой части психических расстройств, возникающих в условиях дефицита йода объясняется наибольшей социальной и популяционной значимостью именно этой группы расстройств. Об остальных заболеваниях, прежде всего гипотиреозе, уже упоминалось выше. Психопатологическая симптоматика в рамках этих расстройств хорошо изучена, а самое главное существуют принятые и эффективно действующие способы терапии подобных состояний. В настоящий момент исследования в этом направлении носят, прежде всего, прикладной харатер и как правило отвечают на вопросы, связанные с эффективностью использования тех или иных психофармакологических средств с учетом вновь появляющихся. Кроме того, по-прежнему остается довольно много неясного, связанного с группой пограничных форм задержек психического развития, связанных с патологией щитовидной железы.

В настоящей части предлается рассмотреть, прежде всего, вопросы клинического характера, а также отдельно остановиться на некоторых аспектах механизмов развития патологии.

1.3.1. Кретинизм.

На основании приведенных выше наблюдений можно заключить, что клиническая картина эндемического кретинизма обусловлена взаимодействием двух патофизиологических процессов; причиной обоих является йодная недостаточность, но они действуют в разное время созревания плода и новорожденного [На1регп, .Г.Р. е1 а1, 1991, Boyages, Б.С.; На1регп, 1.Р;

МаЬег1у, О.Р.; & а1., 1988, Boyages, Б.С.; На1регп, 1.Р.]. В основе патогенеза эндемического кретинизма лежит влияние йодной недостаточности на эмбрион. При всех типах эндемического кретинизма (микседематозном и неврологическом) нервная система поражается в равной степени. Это свидетельствует о том, что влияние недостатка тиреоидных гормонов на нервную систему реализуется в пренатальном периоде. Причиной пренатально-го гипотиреоза является гипотироксинемия матери и плода. Вторая детерминанта кретинизма - это тяжесть и продолжительность постнатальной недостаточности тиреоидных гормонов, которая обусловливает внешний вид страдающих эндемическим кретинизмом, определяя выраженность микседемы, степень отставания в росте, незрелость скелета и задержку полового созревания. Таким образом, именно постнатальный, а не прена-тальный гипотиреоз формирует различия между микседематозным и неврологическим типами кретинизма.

Неврологические проявления эндемического кретинизма характерны и специфичны. Хотя тяжесть и преобладание отдельных симптомов, а также общая степень неврологических нарушений у разных больных могут значительно различаться, характер таких нарушений постоянен. Основные проявления неврологического синдрома включают умственную отсталость, глухоту и глухонемоту, пирамидные и экстрапирамидные симптомы, а также специфическое нарушение походки [На1регп, .Г.Р. е! а1, 1991, НогпаЬгоок, ЯЖ, 1971, Бе1оп& 1989].

Неврологические симптомы эндемического кретинизма являются следствием воздействия гипотиреоза на определенной стадии внутриутробного развития мозга. При йодном дефиците страдают в основном слуховая, двигательная и интеллектуальная функции мозга, что указывает на поражение аппарата улитки, коры головного мозга и базальных ганглиев. Эти нейроанатомические структуры формируются преимущественно во втором триместре беременности, т.е. значительно позднее формирования самого мозга, которое происходит в течение первого триместра. Согласно модели Dobbing (1974), второй триместр - это время максимального роста мозга, когда происходит размножение и миграция нейронов. Образование улитки (10-18 неделя) и основной массы нейронов коры головного мозга (14-18 неделя), а также нейрогенез и миграция нейронов базальных ганглиев (12-18 неделя) - процессы, особенно чувствительные к эффектам йодной недостаточности [Delong, R.G., 1989, Morreale de Escobar, G.; Obre-gon, M.J.; Escobar del Rey, F., 1987]. Второй триместр - это и время становления функции щитовидной железы плода. Хотя щитовидная железа плода формируется сравнительно рано, примерно до 12-15 недели внутриутробного развития она не функционирует. Коллоид внутри клеток появляется около 10-ой недели, способность концентрировать йод - между 10 и 12 неделями, а продукция тироксина начинается примерно на 15-ой неделе внутриутробной жизни. Таким образом, развитие щитовидной железы и мозга в онтогенезе на протяжении второго триместра, по-видимому, взаимосвязано. Как показывает клиника эндемического кретинизма и данные, полученные в ходе йодной профилактики, именно в этот промежуток времени развивающийся мозг особенно чувствителен к дефициту йода.

Пытаясь разрешить противоречия относительно роли йодной недостаточности в этиологии кретинизма, Pharoah с соавт. [Pharoah P.O.D., Buttfield I.H., Hetzel B.S., 1972; Pharoah, P.O.D.; Connolly, K.J., 1987] двойным слепым методом исследовали влияние внутримышечного введения йодированного масла жителям деревни Джими в западной провинции Папуа Новая Гвинея. Исследование было начато в 1966 и закончено в 1972 г. Длительные катамнестические наблюдения не только подтвердили прежние данные авторов, согласно которым введение йода до зачатия предотвращает эндемический кретинизм, но показали также, что при этом снижается частота субклинических изменений интеллекта и нарушений двигательной функции [Pharoah, P.O.D.; Connolly, K.J., 1987; Pharoah, P.O.D.; Connolly, K.J., 1989; Connolly, K.J.; Pharoah, P.O.D., 1989]. Важно отметить, что была найдена корреляция между уровнем тиреоидных гормонов у матерей и выполнением тест-заданий у их потомства [Pharoah, P.O.D.; Connolly, K.J., 1989; Pharoah, P.O.D; Connolly, K.J.; Ekins, P.P.; Harding, A.G., 1984].

Данные об эндемическом кретинизме, полученные рядом исследователей [Boyages S.C., Halpern J.P, Maberly G.F., et al., 1988; Halpern J.P., Boyages, S.C., Maberly G.F., Collins J.K., Eastman C.J., Morris J., 1991; Hornabrook R.W., 1971], а также данные, свидетельствующие о генерализованном снижении показателей умственного развития у населения йодде-фицитных районов, убедительно доказывают тот факт, что первостепенная роль в патогенезе неврологических нарушений принадлежит недостаточности тиреоидных гормонов в пренатальном периоде. Дальнейшее повреждение ЦНС может поддерживаться тяжестью и продолжительностью по-стнатального гипотиреоза. Эти результаты имеют фундаментальное значение для мониторинга и профилактики ЙДЗ. Мониторинг женщин на ранних стадиях беременности (с использованием показателей тиреоидной функции) может обнаружить более специфичные и чувствительные признаки потенциального эффекта йодной недостаточности. Кроме того, полученные исследователями [Delong R.G., 1989; Dobbing J., 1974; Morreale de Escobar G., Obregon M.J., Escobar del Rey F., 1987] данные указывают на необходимость начала профилактических мероприятий уже с планирующих беременность женщин.

1. Клиническая картина эндемического кретинизма определяется йодной недостаточностью во время эмбрионального периода (когда повреждается развивающаяся нервная система) и во время постнатальной жизни (когда йодная недостаточность приводит к микседеме и задержке роста).

2. Неврологические повреждения характерны и специфичны, но их тяжесть и преобладание отдельных симптомов варьируются.

3. Временем, особенно чувствительным к йодной недостаточности, является период формирования улитки (10-18 недель) и коры головного мозга (14-18 недель).

1.3.2.Непрерывный спектр влияния или эффект «все или ничего».

Вашему вниманию представляется таблица 1.5, обощающая данные целого ряда исследований, посвященных проблематике вляния дефицита йода на интеллек. Всего в 21 работе было обследовано 2676 человек, причем количество обследованных колебалось от 20 в работе № 2 до 499 в работе № 4. Для каждой работы указано общее число обследованных как в основной, так и в контрольной группе. Возраст обследованных колебался от 2 месяцев до 45 лет. Однако почти во всех работах обследовались дети не старше 15 лет.

Таблица 1.5. Характеристика исследований, посвященных влиянию йодной недостаточности на умственное развитие (* - возраст в месяг(ах) страна N возраст (годы) ntecnt Ha HHrnenneKmyajibHOcmb r

Индонезия 102 13-20 Test Intelligensy Kollektip Indonesia 0.

Новая Гвинея 20 10-12 Pacific Design Construction Test 0.

Испания 97 2,5-5 McCarthy Scales of Children's Abilities 0.

Китай 499 7-14 Combined Raven's Test for Rural China 0.

Эквадор 32 3-5 Stanford-Binet Intelligence Scale 0.

Эквадор 46 6-10 Goodenough Draw-A-Man Test 0.

Эквадор 67 3,5-5,5 Stanford-Binet Intelligence Scale 0,

Испания 184 6-12 Cattell Culture Fair Intelligence 0.

Эквадор 124 3,5-5,5 Stanford-Binet Intelligence Scale 0.

Индонезия 143 6-12 Test Intelligent Anak 0.

Испания 74 2-30* Bayley Scale of Infant Development 0.

Китай 192 7-14 0.

Китай 99 25-45 0.

Индонезия 163 5-20 Raven Coloured Progressive Matrices 0.

Заир 138 4-23* Brunet-Lezine Scale 0.

Эквадор 50 6-10 Goodenough Draw-A-Man Test 0.

Чили 90 6-12 Wechler Intelligence Scale for Children. Revised 0.

Китай 94 0-7 0,

Эквадор 108 12-15 Wechler Intelligence Scale for Children 0,

Эквадор 154 8-12 Stanford-Binet Intelligence Scale 0.

Как видно из правого столбца таблицы 5, степень всех эффектов, выраженная в виде коэффициента корреляции, рассчитанного для каждой работы, была «положительной», т.е. средний показатель умственного развития в группах, не испытывающих дефицита йода, был выше, чем в «йодде-фицитных» группах. Часть из этих корреляций были значимыми (р < 0,01).

При изучении результатов исследований следует обратить внимание на те, число исследованных в которых достаточно велико, а значит степень доверия к результатам значительно повышается.

В 1999 году Nico Bleichrodt, Marise Ph. Born (Свободный Университет Амстердама, Нидерланды) провели метаанализ исследований по йоду и его связи с умственным развитием, осованный приблизительно на том же материале, что и в таблице 1.5. Данные приведены в таблице 1.6.

Таблица 1.6. Статистические показатели, использованные при метаанализе эффектов йодной недостаточности показатели значения количество работ число обследованных размер популяционного эффекта (взвешенный средний г) 0, значимость (р) 0, средняя стандартная разница 0,

95%-ный доверительный интервал 0,36 - 0, проверка гомогенности гомогенна

Значение вывода из метаанализа можно яснее себе представить, оценив d-кpитepий, который представляет собой разницу между двумя группами средних величин, разделенную на стандартное отклонение: d-критерии, равные 0,2, 0,5 и 0,8, отражают соответственно малый, средний и большой размер эффекта. При метаанализе влияния йодной недостаточности на умственное развитие d-кpитepий для большого размера эффекта составил 0,90. Конкретно это означает, что различия между средними показателями для двух обследованных групп - испытывающей и не испытывающей дефицита йода - равны 0,9 ББ, или 13,5 пунктов 1С). Иными словами, показатель 1С2 у типичного ребенка из группы без йодного дефицита оказывается выше, чем у 82% детей из группы с йодным дефицитом. В качестве заключения к метаанализу указывается, что d-кpитepий при большом размере эффекта был найден равным 0,90. Это означает, что средние показатели для йоддефицитной и контрольной групп разнились на 0,9 SD или 13,5 пунктов IQ.

Однако остается неясным, подчиняются ли показатели в йоддефицитной группе нормальному распределению: возможно, что либо низкие средние показатели в йоддефицитной группе определяются небольшим числом детей с «субкретинизмом», либо йодная недостаточность сдвигает все распределение умственных способностей в популяции в сторону меньших значений. Если пренатальные эффекты тяжелой йодной недостаточности одинаковы при всех типах эндемического кретинизма, то возникают ли они по принципу «все или ничего»? Иными словами, развиваются ли неврологические повреждения только при определенной степени дефицита тиреоидных гормонов (т.е. имеет ли такой эффект порог) или этот дефицит в пренатальном периоде оказывает «градуальное» влияние на созревание и дифференцировку мозга? Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что нарушения интеллекта и развития мозга не ограничиваются теми, которые наблюдаются в случаях явного кретинизма, но могут иметь место и у той части населения йоддефицитных регионов, которая считается здоровой [Dodge, P.R.; Palkes, Н.; Fierro-Benitez, R.; Ramirez, I., 1969; Fierro-Benitez, R.; Ramirez, I.; Estrella, E.; Stanbury, J.B. 1974; Trowbridge F.L., 1972; Greene, L.S., 1972; Bautista, A.; Barker, P.A.; Dunn, J.T.; Sanchez, M.; Kaiser, D.L., 1982; Bleichrodt, N.; Drenth, P.J.D.; Querido, A., 1980.]. Если это так, то создаваемые недостаточностью йода проблемы для здравоохранения гораздо серьезнее, чем считалось раньше. Кроме того, неизвестно, определяется ли умственная отсталость населения йоддефицитных районов суммой интеллектуальных дефектов у небольшого числа тяжело пораженных лиц или недостаток йода оказывает более широкое влияние на умственные способности данного населения. Цель указанных исследований заключалась в разработке этих вопросов путем мультидис-циплинарного подхода к оценке интеллектуальных возможностей и неврологических функций у сельского населения северных районов центрального Китая.

Многие исследователи считают, что йодная недостаточность оказывает на развитие мозга «градуальный» эффект, а не действует по принципу «все или ничего», причем в ряде работ предпринимались попытки доказать это предположение. Такие исследования сталкиваются с методологическими трудностями, касающимися использованных тестов и общего плана работы. В большинстве случаев надежность методов оценки интеллекта не проверялась. Одним из исключений являются работы Bleichrodt и др. [Bleichrodt, N.; Drenth, P.J.D.; Querido, А., 1980; Bleichrodt, N.; Garcia, I.; Rubio, С.; Morreale de Escobar, G.; Escobar del Rey, F., 1987; Bleichrodt, N.; Escobar del Rey, F.; Morreale de Escobar, G.; Garcia, I.; Rubio, C., 1989], в которой использовались тесты, уже стандартизованные в исследованиях, проведенных в Испании и Индонезии. Кроме того, во многих случаях при оценке эффектов йодной недостаточности не учитывалось влияние окружающих условий на результаты тестирования интеллекта и отсутствовал нужный контроль в отношении сельских и городских условий.

Тем не менее, даже с учетом всех этих ограничений, данные ряда исследований соответствуют точке зрения, согласно которой йодная недостаточность проявляется непрерывным спектром неврологических нарушений [Thilly, С.Н., 1981]. Самые ранние работы с систематическим использованием психомоторных тестов проводились Fierro-Benitez и др. [Fierro-Benitez, R.; Ramirez, I.; Estrella, E.; Stanbury, J.B. 1974] в Эквадорских Андах. Было обследовано население двух сельских местностей: Токачи, где жители получали йодированное масло, и Ла Эсперанца - в качестве контроля. Dodge и др. [Dodge, P.R.; Palkes, Н.; Fierro-Benitez, R.; Ramirez, I., 1969], применив для оценки умственного развития «рисуночный тест» Goodenough, нашли, что показатель IQ у детей первого селения в среднем на 10 пунктов превышал таковой у детей контрольного селения. Позднее Trowbridge [Trowbridge F.L., 1972] и Fierro-Benitez с соавт. [Fierro-Benitez,

R.; Ramirez, I.; Estrella, E.; Stanbury, J.В. 1974], определяя IQ с помощью теста Stanford-Binet, обнаружили разницу не только между жителями контрольного и «подопытного» селения, но и между отдельными жителями последнего, в зависимости от времени, прошедшего после введения йодированного масла. Наибольший эффект от йодной добавки отмечался у тех детей, матери которых еще до зачатия получали йодированное масло. Эти данные касаются не только неврологических нарушений. Thilly и др. [Thilly, С.Н.; Roger, С.; Ligasse, R.; et al., 1980] сообщили о сниженном коэффициенте умственного развития (по шкале Brunet-Lezine) у детей Убан-ги (Заир), матерям которых не проводили профилактику йодированным маслом.

Результаты этих исследований публиковались неоднократно [Boyages, S.C.; Collins. J.; Maberly, G.F-; Jupp, J.; Morris, J.; Eastman, C.J.; 1989; Boyages, S.C.; Halpem, J.P.; Maberly, G.F.; et al., 1989] и полезным будет приведение основных результатов. Исследования населения Байхайо, провинция Шанкси, показали, что неврологические последствия йодной недостаточности формируются не по принципу «все или ничего», а проявляются симптомами, выходящими за пределы клинической картины явного эндемического кретинизма. В 1948 г. HughNorris одним из первых обратил на это внимание, отметив, что в деревне Чисельборо (Сомерсет), не только большое число кретинов, но и большинство остального населения страдает нарушениями речи и отличается «тупостью». Исследования в Китае, в которых мерой неврологических нарушений служила интеллектуальная производительность, показали, что распределение показателей познавательной функции среди внешне здоровой части населения данной местности заметно отклоняется вниз (в сторону меньших значений IQ).

Попытки решения этого вопроса содержались и в некоторых прежних исследованиях, но в них имелись методологические недостатки, связанные с использованными тестами и общим планом работы.

По данным исследований, проведенных в Китае, у 72% взрослых лиц (родившихся в период тяжелой йодной недостаточности) коэффициент интеллектуальности не достигал 70, что свидетельствует о нарушении интеллектуальных способностей от умеренной до тяжелой степени. Такие показатели имелись всего у 43 % и менее чем у 10% жителей обеспеченных йодом сельских и городских районов соответственно [Boyages, S.C.; Collins. J.; Maberly, G.F-; Jupp, J.; Morris, J.; Eastman, C.J., 1989]. Несмотря на осуществление программ йодирования соли, школьники Байхайо по своим интеллектуальным способностям все еще значительно отстают от сверстников из контрольных сельских и городских районов. Эти данные подтверждаются клиническими наблюдениями (частота видимого на глаз зоба 15% и продолжающееся после внедрения йодной профилактики появление на свет детей-кретинов) [Boyages, S.C.; Collins. J.; Maberly, G.F-; Jupp, J.; Morris, J.; Eastman, C.J., 1989]. Интересно отметить, что у 23% детей умственная отсталость сочеталась с сенсоневральной глухотой, а у половины -неврологические нарушения выявлялись при клиническом обследовании. Другие признаки неврологической патологии были сходными (хотя и слабее выраженными) с таковыми при явном эндемическом кретинизме, что свидетельствует об их общем патофизиологическом механизме. Основная причина заключается, вероятно, в том, что из-за тяжелого дефицита йода был уменьшен трансплацентарный перенос материнского тироксина к плоду на ранних стадиях его внутриутробного развития. Различная степень гипотироксинемии у матерей могла бы объяснять наблюдаемые различия в тяжести неврологических нарушений. Кроме того, установлено, что гипо-тироксинемия у матерей, проживающих в йоддефицитных районах, коррелирует с плохим прогнозом в отношении умственного развития у потомства [Pharoah, P.O.D; Connolly, K.J.; Ekins, P.P.; Harding, A.G., 1984]. Транзи-торный гипотиреоз новорожденных, часто наблюдаемый в районах йодного дефицита, может нарушать созревание мозга и после рождения.

Нарушение умственных способностей, обнаруженное в этом исследовании, лишь частично объясняется влиянием йодной недостаточности, поскольку 1С) жителей всех сел, независимо от обеспеченности йодом, был ниже соответствующего показателя у городского населения того же возраста. Оторванность от культурных центров с сопутствующим ухудшением общего здоровья и питания снижает показатели умственного развития [Ап-аз1аз1, А., 1982]. Однако даже с учетом этого обстоятельства йодная недостаточность оказывает дополнительный эффект, снижая 1(2 не менее чем на 10-15 пунктов.

Во время проведения указанных исследований перед авторами возникала проблема: «При каком же уровне тяжести йодная недостаточность нарушает умственное и нейромоторное развитие?» [Boyages Б.С., На1регп .Г.Р., 1986]. Имевшиеся данные не позволяли ответить на этот вопрос, который имеет огромное значение не только для развивающихся стран, но и для определенных регионов Западной Европы, где йодная недостаточность продолжает оставаться проблемой здравоохранения (доклад Европейской Тиреоидной Ассоциации). В данном исследовании для оценки интеллектуальных способностей у страдающих кретинизмом и «здоровых» лиц использовались шкалы умственного развития Гриффитса и тест на обучаемость Хиски-Небраска.

Таким образом, из-за неадекватности существующих тестов и сложности их применения оценить роль йодной недостаточности в качестве причины относительно легких нарушений интеллектуальности трудно. Многие исследователи согласны с тем, что у населения йоддефицитных районов можно обнаружить снижение интеллекта помимо явных случаев кретинизма, а также с тем, что эффекты йодной недостаточности характеризуются непрерывным спектром, а не возникают по принципу «все или ничего». Эта концепция имеет очевидное и важное значение для здравоохранения.

1.3.3. Пограничные задержки психического развития.

В последние годы последствия тяжелого йодного дефицита, такие как эндемический кретинизм, были достаточно хорошо изучены. Бесперспективные для лечения, они представляют интерес лишь как классическая картина тяжелого дефицита. Для территории России эти тяжелые формы умственной отсталости не характерны. Умеренная и легкая степени йодного дефицита, распространенные в РФ, реально формируют высокий риск прогрессирующего снижения интеллекта в популяции в силу высокой степени биологической значимости йода для структурно-функционального развития мозга [Щеплягина Л.А, 1998]. Таким образом, роль дефицита йода велика не только в плане развития кренизма, но более «мягких» форм задержек психического развития. Поэтому, следует охарктеризовать и эту сторону.

К числу наиболее общих нарушений, характерных для пограничных состояний, вызванных недостатком йода, относятся следующие [Р.О.Б. РЬагоаЬ, 1972]:

1. Преобладание невротического уровня психопатологических проявлений;

2. Взаимосвязь собственно психических расстройств с вегетативными дисфункциями, нарушениями ночного сна и соматическими проявлениями;

3. Ведущая роль психогенных факторов в возникновении и декомпенсации болезненных нарушении;

4. Наличие в большинстве случаев «органической предиспозиции» (минимальных неврологических дисфункций мозговых систем), способствующих развитию и декомпенсации болезненных проявлений;

5. Взаимосвязь болезненных расстройств с личностно-типологическими особенностями;

6. Сохранение критического отношения к своему состоянию.

Наряду с этим пограничные состояния характеризуются отсутствием [Р.СШ. РЬагоаЬ, 1972]:

1. психотической симптоматики, определяющей психопатологическую структуру болезненного состояния;

2. прогредиентно нарастающего слабоумия;

3. личностных изменений, типичных для эндогенных психических заболеваний (шизофрения, эпилепсия и др.).

В последние годы появились данные, свидетельствующие о том, что дети, проживающие в районах легкого и умеренного дефицита йода, отстают от своих сверстников в усвоении школьных навыков [Коваленко Т.В., 2000]. Разработка адекватных мер профилактики и коррекции интеллектуальных нарушений у детей требует знания структуры и характера дефицита познавательных функций. Однако систематизированные обобщающие исследования [Боев В.М., Барышева Е.С, 2000], посвященные особенностям интеллектуального развития ребенка в условиях умеренного и легкого йодного дефицита, на настоящий момент практически отсутствуют. Единичные отечественные [напр., Г.В. Римарчук, Л.А. Щеплягина, 1998] и зарубежные исследования в этой области в основном базируются на методах исследования интеллекта, дающих его общую характеристику, и лишены возможности многосторонней количественной оценки высших психических функций, таких как восприятие, внимание, память, аналити-ко-синтетические процессы, сенсомоторная деятельность [Зернова Л.Ю., Коваленко Т.В., 1997; Э. СНпоег, 1997]. В то же время количественная характеристика составляющих когнитивной сферы может способствовать дифференциальной диагностике патологии, уточнению значимости различных факторов риска, в том числе и дефицита йода, и обоснованию адекватных методов профилактики и коррекции когнитивных нарушений у детей в районе зобной эндемии. Появление новых инструментальных методов оценки познавательной сферы ребенка (тестовых компьютерных систем «Ритмотест», «Мнемотест», «Бинатест», «Психомат») открывает реальные возможности для объективного детального изучения основных процессов познавательной деятельности и позволяет осуществить многостороннюю количественную оценку познавательной сферы и отдельных ее составляющих: внимания, слухового и зрительного восприятия, памяти, сенсомоторной деятельности, аналитико-синтетических процессов, оперативности принятия решений. Их использование приобретает особое значение для исследования состояния когнитивных функций у детей в районах экологического неблагополучия, где экологический фактор усугубляет действие других факторов риска нарушений интеллектуального развития, что отмечает М.Н. Григорьева [Григорьева М.Н., 1998]. Объективная количественная оценка когнитивной сферы позволит прогнозировать интеллектуальное развитие ребенка, даст возможность дифференцировать вклад различных факторов риска в развитие интеллектуальной недостаточности и определить методы профилактики и коррекции интеллектуальных нарушений у детей в районах зобной эндемии.

Для получения информации о состоянии когнитивной сферы детей в районе умеренной йодной недостаточности было проведено исследование, в ходе которого было обследовано 90 детей (50 детей младшего школьного возраста 7-9 лет и 40 дошкольников 5-7 лет), проживающих в районе с умеренной степенью тяжести зобной эндемии [Коваленко Т.В., 2000]. Из них 25 детей хорошо успевали в школе (группа успевающих школьников) и 25 детей имели трудности школьного обучения (группа неуспевающих школьников). Группу сравнения составили составили 52 практически здоровых ребенка того же возраста (30 школьников и 22 дошкольника), проживающих в регионе с достаточным содержанием йода в окружающей среде. Установлено, что 85,5% детей к йоддефицитном районе имеют отклонения-по тем или иным показателям интеллектуально-мнестической сферы. У 15 (30%) детей выявлены грубые нарушения по большинству исследованных функций. У 27 (55,5%) детей обнаружен парциальный когнитивный дефицит различной степени выраженности. У школьников младших классов в изучаемом районе выявлена выраженная недостаточность по основным познавательным функциям. При этом в группе успевающих школьников наиболее часто встречались нарушения внимания и аналити-ко-синтетических процессов, а в группе неуспевающих школьников - дефицит мелкой моторики и снижение оперативности мышления, эти же нарушения оказались «ведущими» по основной группе в целом. Установлено, что школьники младших классов в изучаемом районе имеют выраженную недостаточность по основным познавательным функциям. Даже хорошо успевающие дети имеют «задолженность» в сфере внимания на 56%, восприятия на 30%, тонкой моторной сфере на 17%, темп мыслительной деятельности снижен у них на 20% по сравнению с нормой.

Можно предположить, как предлагает Г.А. Мельниченко [Мельниченко Г.А., 2000], что в этих случаях достижение удовлетворительной успеваемости связано с мобилизацией всех компенсаторных возможностей организма, что безусловно является фактором риска состояний нарушенного развития, в т.ч. психоэмоциональных и соматических расстройств.

Проводились исследования группы детей дошкольного возраста и оценке динамики показателей когнитивной сферы в возрастном периоде 69 лет, т.е. в критический период, соответствующий переходу ребенка к школьному обучению. Были получены динамические показатели познавательных функций детей в йоддефицитном районе и в районе сравнения [Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В., 2000].

Было отмечено замедление формирования процессов познания у детей в йоддефицитном районе: внимания - в 3 раза, восприятия и мелкой моторики - в 2 раза, мышления - в 1,8 раза (р <0,05). Таким образом, дефицит йода оказывает негативное влияние на формирование интеллектуальной сферы ребенка не только в результате дизонтогенеза высших психических функций, но и в связи с нарушением формирования этих функций в процессе роста и развития ребенка (Л.А. Щеплягина, 2000). Эти нарушения особенно катастрофичны в критические периоды жизни, когда значительно возрастают нагрузки на нервную систему ребенка. Нарушение созревания таких процессов, как внимание, восприятие, тонкая моторика, мышление в процессе обучения, как отмечают И.И. Дедов и П.С. Ветшев [Дедов И.И., Ветшев П.С., 2000], могут проявляться в виде элементов дисграфии, дис-калькулии, недостаточности фонетико-фонематического восприятия, замедления и затруднения усвоения новых навыков. Парциальный дефицит когнитивных функций при удовлетворительной социально-педагогической помощи и высоких компенсаторных возможностях нервной системы может не приводить к снижению школьной успеваемости, однако в этих случаях компенсация осуществляется ценой перенапряжения относительно сохранных звеньев.

В процессе исследования проведено сопоставление показателей уровня тиреоидных гормонов, йодурии и объема щитовидной железы с объективными показателями когнитивных функций у школьников в районе зобной эндемии [Д.Е. Шилин, Н.В. Козобоева, 1986]. Были выявлены достоверные положительные корреляции между уровнем тиреотропного гормона и показателями аналитико-синтетических процессов (процессов мышления) (г = 0,40, р < 0,01). Уровень тироксина был положительно связан с такими показателями, как зрительное восприятие (г = 0,35; р < 0,05), уровень внимания (г = 0,31; р < 0,05), оперативность психомоторной деятельности (г = 0,30; р < 0,05); а также с показателями психоэмоционального состояния ребенка, характеризующих уровень тревожности (г = -0,35; р < 0,05), уровень активации нервной системы (г = 0,35; р < 0,05) и общей работоспособности (г = 0,31; р < 0,05). Исследование [Кобозева Н.В., Гуркин Ю.А., 1986] выявило достоверные отрицательные коррелятивные связи между объемом щитовидной железы и показателями произвольного внимания (г = -0,39, р < 0,05). Уровень йодурии был положительно связан с показателями тонкой моторики (г = 0,41, р < 0,05) и зрительного восприятия (г = 0,40, р < 0,05).

Для достоверной оценки влияния йодного дефицита на формирование когнитивных нарушений у детей были рассчитаны показатели атрибутивного риска фактора дефицита йода для нарушения отдельных познавательных процессов [Н.Ю. Свириденко, Г.А. Мельниченко, 2002]. Наибольшие показатели атрибутивного риска получены для таких «базисных» когнитивных функций, как внимание и тонкая моторика. Именно уровень внимания, характеризующий функциональное состояние нервной системы ребенка, является основой для усвоения навыков и формирования высших психических функций, влияя на эффективность механизмов восприятия, памяти, сенсомоторной и аналитико-синтетической деятельности. Следует отметить, что с возрастом относительный вклад дефицита йода в формирование таких сложно организованных психических функций, как мышление, оперативно-мыслительная деятельность, память, несколько снижается, но остается значимым (или даже возрастает) для функций внимания, восприятия и мелкой моторики [Дедов И.И., 2000].

С помощью метода пошаговой множественной регрессии [Краснов В.М., Григорьева М.Н., 1998], помимо дефицита йода, выделен еще ряд факторов, оказывающих воздействие на формирование познавательных способностей ребенка. Среди таких факторов отмечены: наличие перинатальной патологии, малая продолжительность грудного вскармливания, низкий социально-экономический статус семьи, наличие у ребенка хронических соматических заболеваний (таблица 1.7).

Показано, что в условиях дефицита йода основными факторами, нарушающими формирование процессов восприятия, внимания и памяти являются наличие хронических заболеваний и низкий социально-экономический статус семьи. Для развития памяти и аналитико-синтетических способностей решающее значение имеет продолжительность грудного вскармливания. На оперативность мыслительной деятельности оказывают отрицательное влияние патология перинатального периода. Подобный анализ позволяет более детально проанализировать истоки формирования когнитивных нарушений у детей, родившихся и развивающихся в условиях йодного дефицита. Полученные данные являются предпосылкой для формирования комплексной системы профилактики нарушений познавательной деятельности у детей в йоддефицитных районах, включающей наряду с мероприятиями по групповой йодной профилактике ряд мер, направленных на улучшение акушерско-гинекологической помощи, ранних этапов выхаживания новорожденных, социального обеспечения семей, укрепление соматического здоровья.

Таблица 1.7. Факторы, влияющие на интеллектуальное развитие ребенка в условиях дефицита йода приведены коэффициенты регрессии и станд. ошибки)

ПП ГВ ХСЗ СЭС внимание -0,48* (0,23) -0,41 (0,23) память 0,35** (0,14) 0,26* (0,13) 0,16(0,15) восприятие 0,45* (0,21) процессы анализа и синтеза -0,19(0,14) оперативность мышления 0,26* (0,13) -0,27* (0,13) тонкая моторика 0,35(0,17) - р меньше 0,05; ** - р меньше 0,

ПП - перинатальная патология; ГВ - длительность грудного вскармливания; ХСЗ - наличие хронических соматических заболеваний; СЭС - низкий социально-экономический статус семьи.

Среди психических расстройств, характерных для йодной недостаточности, исследователями в частности выделяется недоразвитие речи [Maurer R.A., 1982], т.е. нарушенное формирование всех компонентов речевой системы в их единстве (звуковой структуры, фонематических процессов, лексики, грамматического строя, смысловой стороны речи) у детей с нормальным слухом и первично сохранным интеллектом.

Речевое недоразвитие у детей достатком йода в организме может быть выражено в разной степени: от полного отсутствия речи или лепетного ее состояния до развернутой речи, но с элементами фонетического и лексико-грамматического недоразвития [Costa A., Cottino F., Mortara M., Vogliazzao V., 1964].

Исследователями отмечены следующие патологии речевых функций, возникновение которых возможно в условиях йодной недостаточности: алалия, парафазии, афазия, дизлексия, дисграфия.

Многие исследователи отмечают, что в условиях дефицита йода одним из ведущих психических расстройств, свойственных детям, является синдром дефицита внимания/гиперактивности у детей. Это заболевание детского возраста, которое обычно характеризуется такими серьезными и длительно сохраняющимися симптомами как сниженная способность к длительной концентрации внимания, слабый контроль над импульсами, гиперактивность (см. приложение 2).

1. Aboul-Khair SA, Crooks J, Turnbull AC, Hytten FE. The physiological changes in thyroid function duirng pregnancy. Clin Sci 1964; 27: 195-207.

2. Achenbach T.M. Manual for the Child Behavior Checklist. Burlington, University of Vermont Department of Psychiatry, 1991

3. Aghini L.F.A., Pinchera A., Antonangeli L. et al. Mild iodine deficiency during fetal/neonatal life and neuropsychological impairment in Tuscany. J Endocrinol Invest 1995; 18: 57—62.

4. Allan WC, Haddow JE, Palomaki GE, et al. Maternal thyroid deficiency and pregnancy complications: implications for population screening. J Med Screen. 2000;7:127-130.

5. Alvarez-Marfany M, Roman SH, Drexler AJ, Robertson C, Stagnaro-GreenA. Long-term prospective study of post-partum thyroid dysfunction in women with insulin dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 1994; 79:10-16.

6. Anastasi, A. Psychological testing. Macmillan, New York; 1982.

7. Anastasi, A. Psychological testing. Macmillan, New York; 1982.

8. Ares S, Escobar-Morreale HF, Quero J, Duran S, Presas MJ, Herruzo R, Morreale de Escobar G. Neonatal hypothyroxinemia: effects of iodine intake and premature birth. J Clin Endocrinol Metab, 1997; 82: 1704-12

9. Azizi F., Kalani H., Kimiagar M. et al. Physical, neuromotor and intellectual impairment in non-cretinous schoolchildren with iodine deficiency. Int J Vitam Nutr Res 1995; 65: 199-205.

10. Bargagna S, Dinetti D, Pinchera A, Marcheschi M, Montanelli L, Prescuittini S, Chiovato L. School attainments in children with congenital hypothyroidism detected by neonatal screening and treated early in life. Eur J Endocrinol 1999; 140: 407-13

11. Bartalena L, Marcocci C, Bogazzi F, et al. Relation between therapy for hyperthyroidism and the course of Graves' ophthalmopathy. N Engl J Med. 1998;338:73-78.

12. Bartalena L, Marcocci C, Bogazzi F, Panicucci M, Lepri A, Pinchera A. Use of corticosteroids to prevent progression of Graves' ophthalmopathy after radioiodine therapy for hyperthyroidism. N Engl J Med. 1989;321:1349-1352.

13. Bauer M, Heinz A, Whybrow PC. Thyroid hormones, serotonin and mood: of synergy and significance in the adult brain. Mol Psychiatry 2002; 7: 14056

14. Bautista A., Barker P.A., Dunn J.T., Sanchez M., Kaiser D.L. The effects of oral iodized oil on intelligence, thyroid status, and somatic growth in school-age children from an area of endemic goiter // Am. J. Clin. Nutr., 1982; 35(1): 127-32.

15. Bautista A., Barker P. A., DunnJ.T. et al. The effects of oral iodized oil on intelligence, thyroid status, and somatic growth in school-age children froman area of endemic goiter. Am J Clin Nutr 1982; 35: 127-134.

16. Bautista, A.; Barker, P.A.; Dunn, J.T.; Sanchez, M.; Kaiser, D.L. The effects of oral iodised oil on intelligence, thyroid status, and somatic growth in school age children from an area of endemic goitre. Am. J. Clin.Nutr. 35:127-134; 1982.

17. Becker DV, Bigos ST, Gaitan E, et al. Optimal use of blood tests for assessment of thyroid function. Thyroid. 1993;3:353-354.

18. Benesova O., Krejci I., Pavlik A. Nootropic Drugs. Prague, Avicenum, 1991,202 p.

19. Bernal J, Nunez J. Thyroid hormones and brain development. Eur J Endocrinol 1995; 133: 390-398.

20. Bernal J., Nunez J. Thyroid hormones and brain development. Eur J Endocrinol 1995; 133: 4: 390-398.

21. Biology of human milk / Ed/ by Lars A. Hanson. New York. Raven Press. - 1988.-Vol.15.-231 p.

22. Biondi B, Fazio S, Cuocolo A, et al. Impaired cardiac reserve and exercise capacity in patients receiving long-term thyrotropin suppressive therapy with levothyroxine. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:4224-4228.

23. Biondi B, Palmier! EA, Fazio S, et al. Endogenous subclinical hyperthyroidism affects quality of life and cardiac morphology and function in young and middle-aged patients. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4701-4705.

24. Bleichrodt, N.; Drenth, P.J.D.; Querido, A. Effects of iodine deficiency on mental and psychomotor abilities. Am. J. Phys. Anthrop, 53:55-67, 1980.

25. Bleichrodt, N.; Drenth, P.J.D.; Querido, A. Effects of iodine deficiency on mental and psychomotor abilities. Am. J. Phys. Anthrop. 53:55-67, 1980.

26. Bleichrodt, N.; Garcia, I.; Rubio, C.; Morreale de Escobar, G.; Escobar del Rey, F. Developmental disorders associated with severe iodine deficiency.

27. Hetzel, B.S.; Dunn, J.T.; Stanbury.J.B., Eds. The prevention and control of iodine deficiency disorders. Elsevier, Amsterdam; 1987:65-84.

28. Bogazzi F, Bartalena L, Martino E. Color flow Doppler sonography of the thyroid. In: Baskin HJ, ed. Thyroid Ultrasound and Ultrasound-Guided FNA Biopsy. Boston: Kluwer Academic Publishers, 2000: 227-229.

29. Bolaris S, Margarity V, Valcana T. Effects of LiCl on triiodothyronine (T3) binding to nuclei from rat cerebral hemispheres. Biol Psychiatry 1995; 37: 106-11

30. Bongers Schokking JJ, Koot HM, Wiersma D, Verkerk P, Muinck Keizer Schrama S. Influence of timing and dose of thyroid hormone replacement on development in infants with congenital hypothyroidism. J Pediatr 2000; 136:292-7

31. Bourdoux P. Borderline iodine deficiency in Belgium. J Endocrinol Invest 1990; 13:77

32. Boyages S.C., Collins J.K., Maberfy G.F. et al. Iodine deficiency impairs intellectual and neurmotor development in apparently-normal persons. A study of rural inhabitants of north-central China. Med J 1989; 150: 12: 676682.

33. Boyages S.C., Halpern J.P, Maberly G.F., et al. A comparative study of neurological and myxoedematous endemic cretinism in Western China. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1988 - Vol. 67. - P. 1262 - 1271.

34. Boyages S.C., Halpern J.P. Endemic cretinism: Toward a unifying hypothesis. Thyroid (In press).

35. Boyages S.C., Halpern J.P. Endemic cretinism: toward a unifying hypothesis. Thyroid 1993; 3: 1: 59-69.

36. Boyages, S.C.; Halpern, J.P.; Maberly, G.F.; et al. Endemic cretinism: Possible role for thyroid autoimmunity. Lancet Vol. 2 - P. 529-532; 1989.

37. Boyages, S.C.; Halpern, J.P. Endemic cretinism: Toward a unifying hypothesis. Thyroid (In press).

38. Boyages, S.C.; Halpern, J.P.; Maberly, G.F.; et al. Endemic cretinism: Possible role for thyroid autoimmunity. Lancet ii:s529-532; 1989.

39. Boyages, S.C.; Halpern, J.P; Maberly, G.F.; et al. A comparative study of neurological and myxoedematous endemic cretinism in Western China. J. Clin. Endocrinol. Metab. 67:1262-1271; 1988.

40. Bradley DJ, Towle HC, Young WS. 3 Spatial and temporal expression of alpha- and beta- thyroid hormone receptor mRNAs, including the beta 2subtype, in the developingmammalian nervous system. J Neurosci 1992; 12: 2288-302.

41. Braverman LE, Utiger RD. Introduction to thyrotoxicosis. In: Braverman LE, Utiger RD. eds. Werner and Ingbar's The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 6th ed. Philadelphia: IB Lippincott Co, 1991: 645-647.

42. Briel/ T., West C.E., Hautvast J.G. et al. Mild iodine deficiency is associated with elevated hearing thresholds in children in Benin. Eur J Clin Nutr2001; 55: 9: 763-768.

43. Brunger AT. Structural insights into the molecular mechanism of calcium-dependent vesicle-membrane fusion. Curr Opin Struct Biol 2001; 11: 16373.

44. Bunevicius R, Kazanavicius G, Zalinkevicius R, Prange AJ Jr. Effects of thyroxine as compared with thyroxine plus triiodothyronine in patients with hypothyroidism. N Engl J Med. 1999;340:424-429.

45. Bunevicius R, Prange AJ. Mental improvement after replacement therapy with thyroxine plus triiodothyronine: relationship to cause of hypothyroidism. Int J Neuropsychopharmacol. 2000;3:167-174.

46. But B., Chart C.W., Chan f. et al. Consensus statement on iodine deficiency disorders in Hong Kong. Hong Kong Med J 2003; 9: 446-453.

47. Calaciura F., Mendorla G., Distefano M. et al. Childhood IQ measurements in infants with transient congenital hypothyroidism. Clin Endocrinol 1995; 43: 4: 473-477.

48. Calvo R., Obregon M.J., de Ona R.C. et al. Congenital hypothyroidism, as studied in rats. Crucial role of maternal thyroxine but not of 3,5,3'-triiodothyronine in the protection of the fetal brain. J Clin Invest 1990; 86: 3: 889-899.

49. Campos-Barros A, Amma LL, Faris JS, Shailam R, Kelley MW, Forrest D. Type 2 iodothyronine deiodinase expression in the cochlea before the onset on hearing. 2000; 97 (3): 1287-92

50. Caron P, Hoff M, Bazzi S. Urinary iodine excretion during normal pregnancy in healthy women living in the Southwest of France: correlation with maternal thyroid parameters. Thyroid 1997; 7: 749-54.

51. Cattell, R.B. Theory of fluid and crystallized intelligence: A critical experiment. J. Educ. Psychol. 54:1-22; 1963.

52. Cattell, R.B. Theory of fluid and crystallized intelligence: A critical experiment. J. Educ. Psychol. 54:1-22; 1963.

53. Chaouki M.L, Benmiloud M, Prevention of iodine deficiency disorders by oral administration of liplodol during pregnancy// Eur. J.EndocrinjL- 1994.-Vol.130, N 6. P. 547-551.

54. Characteristics of infantile hypothyroidism discovered on neonatal screening. J Pediat 1984; 104: 4: 539-544.

55. Chaudhury S, Bajpai M, Bhattacharya S. Differential effects of hypothyroidism on Na+-K+-ATPase mRNA alpha isoforms in the developing rat brain. J Mol Neurosci 1996; 7: 229-34.

56. Chaudhury S, Ismail-Beigi F, Gick GG, Levenson R, Edelman IS. Effect of thyroid hormone on the abundance of Na,K-ademosine triphosphatase alpha-subunit messenger ribonucleic acid. Mol Endocrinol 1987; 1: 83-9.

57. Cheng S-Y. Multiple mechanisms for regulation of the transcriptional activity of thyroid hormone receptors. In: Le Roith (ed). Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. Boston: D. L. Kluwer Academic Publishes, USA 2000; 9-18.

58. Chu JW, Crapo LM. The treatment of Subclinical hypothyroidism is seldom necessary. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4591-4599.

59. Colhns, J.K.; Jupp, J-J.; McCabe, M.P.; et al. The use of western intelligence tests in China. (Submitted).

60. Collins, J.K.; Jupp, J.J.; McCabe, M.P.; et al. The use of western intelligence tests in China. (Submitted).

61. Connolly, K.J.; Pharoah, P.O.D. Iodine deficiency, maternal thyroxine levels in pregnancy and development disorders in the children. In Delong, G.R.; Robbins, J.; Condliffe, P.G., Eds. Iodine and the brain. Plenum. New York; 1989:3 17-331.

62. Connolly, K.J.; Pharoah, P.O.D. Iodine deficiency, maternal thyroxine levels in pregnancy and development disorders in the children. In Delong, G.R.; Robbins, J.; Condliffe, P.G., Eds. Iodine and the brain. Plenum, New York; 1989:317-331.

63. Cooper DS. Clinical practice: Subclinical hypothyroidism. N Engl J Med. 2001;345:260-265.

64. Cooper DS. Treatment of thyrotoxicosis. In: Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner and Ingbar's The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 6th ed. Philadelphia: JB Lippincott Co, 1991:887-916.

65. Cooper E, Aickin CM, Burke CW. Serum concentration of 3, 3', 5-triiodothyronine (reverse T3) in normal pregnancy. Clin Chim Acta 1980; 106:347-9.

66. Cortelazzi D, Morpurgo PS, Zamperini P, Fisher DA, Beck-Peccoz P, Wu S-Y. Maternal compound W serial measurements for the management of fetal hypothyroidism. Europ J Endocrinol 1999; 141: 570-8.

67. Could E, Butcher LL. Developing cholingergic basal forebrain neurons are sensitive to thyroid hormone. JNeurosci 1989; 9: 3346-58

68. Danese MD, Ladenson PW, Meinert CL, Powe NR. Clinical review 115: effect of thyroxine therapy on serum lipoproteins in patients with mild thyroid failure; a quantitative review of the literature. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:2993-3001.

69. Darras VM, Hume R, Visser TJ. Regulation of thyroid hormone metabolism during fetal development. 1999; 151 (1-2): 37-47

70. Davis PJ, Davis FB. Nongenomic actions of thyroid hormone. Thyroid 1996; 6: 497-04

71. De Vijlder JJ, Veenboer GJ. Type II and type III deiodinase activity in human placenta as a function of gestational age. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2154-8.

72. Dedov I., Gerasimov G., Alexandrova G. et al. // The Radiological Consequences of the Chemobyi Accident / Eds A. Karaoyloy et al. -Brassel, 1996.-P. 813-816.

73. Delange F Screening for congenital hypothyroidism used as an indicator of the degree of iodine deficiency and of its control // Thyroid.- 1998. Vol.8, ?12. - P. 1185-1192.

74. Delange F, Bourdoux P, Chanoine JP, Ermans AM. Physiopathology of iodine nutrition during pregnancy, lactation, and early postnatal life. In: Berger H (ed). Vitamins and Minerals in Pregnancy (Vol.16). Raven Press, New York 1988; 205-14.

75. Delange F. // Hetzel B., Pandav C. SOS for a Billion. New Delhi, 1996. -P. 303-324.

76. Delange F. Iodine deficiency as a cause of brain damage. Postgrad Med J 2001;77:217-20

77. Delange F. Iodine deficiency as a cause of brain damage. Postgrad Med J 2001;77:217-220.

78. Delange F. Screening for congenital hypothyroidism used as an indicator of the degree of iodine deficiency and of its control. Thyroid 1998; 8: 12: 1185-1192.

79. Delange F. The disorders induced by iodine deficiency. Thyroid 1994; 4:1: 107-128.

80. Delange F., Benker G., Caron P. et al. // Eur. J. Endocrinol. 1997. - Vol. 136.-P. 180-187.

81. Delange F., Dalhem A., Bourdoux P. et al. Increased risk of primary hypothyroidism in preterm infants. J Pediat 1984; 105: 462—469.

82. Delange F., Dunn J. T., Glinoer D. Iodine deficiency in Europe. A continuing concern. New York: Plenum Press 1993; 1—491.

83. Dellovade TL, Kia HK, Zhu YS, Pfaff DW. Thyroid hormone coadministrations inhibits the elevation of preproenkephalin mRNA in female rat hypothalamic neurons. Neuroendocrinology 1999; 140: 5443-6

84. DeLong G.H. Effects of nutrition on brain development in humans // Am. J. Clin. Nutr. 1993, - Vol. 57, N 2. - P. 286-290.

85. DeLong R. // The Prevention and Control of Iodine Deficiency Disorders / Eds B. S. Hetzel et al. Amsterdam, 1987. - P. 49-62.

86. Delong R.G. Observations on the neurology of endemic cretinism. In: Delong, G.R., Robbins J., Condliffe P.G., Eds. Iodine and the brain. Plenum, New York; 1989:231-238.

87. Delong, R.G. Observations on the neurology of endemic cretinism. In: Delong, G.R.; Robbins, J.; Condliffe, P.O., Eds. Iodine and the brain. Plenum, New York; 1989:231-238.

88. Dobbing J. The later growth of the brain and its vulnerability. // Pediatrics. -1974. -Vol. 53.-P. 2-6.

89. Dobbing, J. The later growth of the brain and its vulnerability. Pediatrics 53:2-6; 1974.

90. Dobson J.E. Comment in reply: An interdisciplinary discourse on the role of iodine in human evolution. Geographical Rev 2002; 92: 97-103.

91. Dratman MB, Gordon JT. Thyroid hormones as eurotransmitters. Thyroid 1996;6:639-347

92. Duffy TE, Cavazzuti M, Cruz NF, Sokoloff L. Local cerebral glucose metabolism in newborn dogs: effects of hypoxia and halothane anesthesia. Ann Neurol 1982; 1:233-46.

93. Dunn J.T. Iodine supplementation and the prevention of cretinism // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1993. - Vol. 678. - P. 158-168.

94. Dussault JH, Walker P. Congenital Hypothyroidism (eds). New York: Marcel Decker 1983; 85-126.

95. Eayrs JT. Developmental relationships between brain and thyroid. In: Michael RP (ed). Endocrinology and Human Behavior. London: Oxford UP 1968;.331-63.

96. Elementary school performance of children with congenital hypothyroidism. New England Congenital Hypothyroidism Collaborative. J Pediat 1990; 116: 1:27-32.

97. Elnagar B, Eltom A, Wide L, Gebre-Medhin M, Karlsson FA. Iodine status, thyroid function and pregnancy: study of Swedish and Sudanese women. Europ J Clin Nutrition 1998; 52: 351-5.

98. Ermans AM. Endemic goiter. In: lngbar SH, Braverman LE (eds). The thyroid: a fundamental and clinical text (5th Edition). Lippincott, Philadelphia 1986; 705-21.

99. Falk S. Thyroid disease. Second edition. Lippincott-Raven, New-York, 1997.

100. Farwell AP, Braverman LE. Thyroid and antithyroid drugs. In: Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Oilman AG, eds. Goodman and Oilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. New York: McGraw-Hill, 1996:1383-1409.

101. Farwell AP, Dubord-Tomasetti SA. Thyroid hormone regulates the expression of laminin in the developing rat cerebellum. Endocrinology1999;140:4221-7

102. Fenzi G.F., Giusti L.F., Aghini-Lombardi F. et al. Neuropsychological assessment in schoolchildren from an area of moderate iodine deficiency. J Endocrinol Invest 1990; 13: 5: 427-^131.

103. Fernandez-Chacon R, Konigstorfer A, Gerber SH, Garcia J, Matos MF, Stevens CF, Brose N, Rizo J, Rosenmund C, Siidhof TC. Synaptotagmin I functions as a calcium regulator of release probability. Nature 2001; 410: 41-9.

104. Ferreiro B, Pastor R, Bernal J. T3 receptor occupancy and T3 levels in plasma and cytosol during rat brain development. Acta Endocrinol, 1990; 123 (1): 95-9

105. Fisher D.A., Dussault J.H., Foley T.P. Jr. et al. Screening for congenital hypothyroidism: results of screening one million North American infants. J Pediat 1979; 94: 5: 700-705.

106. Fisher DA, Larsen PR. Maternal and fetal thyroid function. N Engl J Med ' 1994;331:1072-8.

107. Forrest D, Erway LC, Ng L, Altschuler R, Curran T. Thyroid hormone" * receptor beta is essential for development of auditory function; Nat Genet1996; 13: 354-57.

108. Forrest D, Hallbook F, Persson H, Vennstrom B. Distinct functions for thyroid hormone receptors alpha and beta in brain development indicated by differential expression of receptor genes. EMBO J 1991; 10:269-75.

109. Forrest D, Ng L, Kelley M, Schneider M. Cochlear defects and deafness in mike lacking type II selenodeiodinase. Washington DC 2001.

110. Forrest D, Vennstrom B. Functions of thyroid hormone receptors in mice. Thyroid 2000; 10:41-52.

111. Foster ff.D. The iodine-selenium connection: its possible roles in intelligence, cretinism, sudden infant death syndrome, breast cancer and multiple sclerosis. Med Hypotheses 1993; 40:1: 61—65.

112. Foster H.D. Commentary: Neandertals and thyroid gland: the selenium connection. Geographical Rev 2002; 92: 89—94.

113. Fraichard A, Chassande O, Plateroti M, Roux JP, Trouillas J, Dehay C, Legrand C, Gauthier K, Kedinger M, Malaval L, Rousset B, Samarut J. The

114. T3R alpha gene encoding a thyroid hormone receptor is essential for postnatal development and thyroid hormone production. EMBO J 1997; 16: 4412-20.

115. Franklyn JA. The management of hyperthyroidism erratum in N Engl J Med. 1994;331:559. N Engl J Med. 1994;330:1731-1738.

116. Fuggle P. W., Grant D.B., Smith 1. et al. Intelligence, motor skills and behaviour at 5 years in early-treated congenital hypothyroidism. Eur J Pediat 1991; 150:8:570-574.

117. GartnerR., Gasnier B.C.H., DietrichJ.W. et al. Selenium supplementation in patients with autoimmune thyroiditis decreases thyroid peroxidase antibodies concentrations. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 4: 1687-1691.

118. Gerasimov C., Judenitch O., Dedov I. // Iodine Deficiency in Europe / Eds F. Delange et al. New York, 1993. - P. 347-354.

119. Gerasimov G. // IDD Newsletter, 1993. - Vol. 9. - P. 43-48.

120. Gerasimov G., Delange F. // Elimination of IDD in Central and Eastern Europe, the Commonwealth of Independent Scares, and the Baltic States: Proceedings of a Conference Held in Munich. Munich, 1997. - P. 7-11.

121. Gerasimov G., Haxton D. // Hetzel B., Pandav C. SOS fora Billion. New Delhi. 1996,-P. 257-271.

122. Gerasimov G., Schischkina A., Mayorova N. // IDD Newsletter. 1997. -Vol. 13, N1.-P. 3-6.

123. Gerasimov G., Sviridenko N. Delange F. // Iodine in Pregnancy / Eds J. Stanbury et al. New Delhi, 1998. - P. 171-180.

124. Gharib H, Mazzaferri EL. Thyroxine suppressive therapy in patients with nodular thyroid disease. Ann Intern Med. 1998; 128:386-394.

125. Ghorbel MT, Seugnet I, Hadj-Sahraoui N, Topilko P, Levi G, Demeneix B. Thyroid hormone effects on Krox-24 transcription in the post-natal mouse brain are developmentally regulated but are not correlated with mitosis. Oncogene 1999; 18: 917-24.

126. Glinoer D, De Nayer P, Delange F. A randomized trial for the treatment of iodine deficiency during pregnancy: maternal and neonatal effects. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 258-69.

127. Glinoer D, De Nayer P., Bourdoux P. Regulation of maternal thyroid function during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: 276-87.

128. Glinoer D, Delange F. The potential repercussions of maternal, fetal and neonatal hypothyroxinemia on the progeny. Thyroid 2004; 10: 871-87

129. Glinoer D, Rihai M, Gran JP, Kinthaert J. Risk of subclinical hypothyroidism in pregnant women with asymptomatic autoimmune thyroid disorders. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79: 197-4.

130. Glinoer D. // The Thyroid and Iodine. Stuttgart; New York, 1996. - P. 129-143.

131. Glinoer D. Autoimmune thyroid disorders, maternal hypotnyroxinemia, and its potential repercussions for the progeny // In "Thyroid and Environment" Petr F, Wiersinga W., Hostalek U. European Thyroid Symposium, Budapest, 2000. P. 121-133.

132. Glinoer D. et al./ A randomized trial for the treatment of mild iodine deficiency during pregnancy: maternal and neonatal effects- J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1995.- V.80.-№1.- P.258-269.

133. Glinoer D. Maternal and fetal impact of chronic iodine deficiency. Clin Obstet Gynecol 1997; 40: 102-16.

134. Glinoer D. Pregnancy and iodine. Thyroid 2001; 11: 471-81.

135. Glinoer D. The regulation of thyroid function in pregnancy : pathways of endocrine adaptation from physiology to pathology. Endocr Rev 1997; 18: 404—33.

136. Glinoer D. The thyroid function during pregnancy: maternal and neonatal aspects. In: Beckers C, Reinwein D (eds). The Thyroid and Pregnancy. Schattauer: Stuttgart, New York 1991; 35-43.

137. Glinoer D., De Nayer P., Delange F. et al. A randomized trial for the treatment of mild iodine deficiency during pregnancy: maternal and neonatal effects. // J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995; 80 (1): 258-69.

138. Glinoer D., De Nayer P., Delange F. et al. A randomized trial for the treatment of mild iodine deficiency during pregnancy: maternal and neonatal effects. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 258—269.

139. Glinoer D., Delange F. The potential repercussions of maternal, fetal and neonatal hypothyroxinemia on the progeny. Thyroid 2000; 10: 10: 871-887.

140. Glinoer D./ Maternal and fetal impact of chronic iodine deficiency-Clinical Obstetrics And Gynecology.- 1997.- V.40.-P. 102-116.

141. Glinoer D./ Maternal and neonatal thyroid function in mild iodine deficiency- Merck European Thyroid Symposium «The Thyroid and Iodine».- Warsaw.- 1996.- P. 129-142.

142. Glorieux J., Desjardins M., Letarte J. et al. Useful parameters to predict the eventual mental outcome of hypothyroid children. Pediat Res 1988; 24: 6-8.

143. Glorieux J., Dussault J.H., Letarte J. et al. Preliminary results on the mental development of hypothyroid infants detected by the Quebec Screening Program. J Pediat 1983; 102: 1: 19—22.

144. Gorman CA, Offord KP. Therapy for hyperthyroidism and Graves' ophthalmopathy letter. N Engl J Med. 1998; 338:1546-1547.

145. Gorman CA. Therapeutic controversies: radioiodine therapy does not aggravate Graves' ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:340-342.

146. Gould E, Butcher LL. Developing choinergic basal forebrain neurons are sensitive to thyroid hormone. J Neurosci 1989; 9: 3347-58.

147. Goyens P., Golstein J., Nsombola B. et al. Selenium deficiency as a possible factor in the pathogenesis of myxoedematous endemic cretinism. Acta Endocrinol (Copenh) 1987; 114: 4: 497-502.

148. Grant D.B., Fuggle P. W., Smith I. Increased plasma thyroid stimulating hormone in treated congenital hypothyroidism: relation to severity of hypothyroidism, plasma thyroid hormone status, and daily dose of thyroxine. Arch Dis Child 1993; 69: 555-558.

149. Grant D.B., Smith I. Survey of neonatal screening for primary hypothyroidism in England, Wales, and Northern Ireland 1982—1984. Br Med i 1988; 296: 6633: 1355-1358.

150. Grant D.B., Smith J., Fuggle P.W. et al. Congenital hypothyroidism detected by neonatal screening: relationship between biochemical severity and early clinical features. Arch Dis Childhood 1992; 67: 87-90.

151. Greene, L.S. Physical growth and development, neurological maturation, and behavioural functioning in two Ecuadorian Andean communities in which goitre is endemic. Am. J. Phys. Anthrop. 41:139-152; 1973.

152. Greene, L.S. Physical growth and development, neurological maturation, and behavioural functioning in two Ecuadorian Andean communities in which goitre is endemic. Am. J. Phys. Anthrop. 41:139-152;1973.

153. Griffin JE. Hypothyroidism in the elderly. Am J Med Sci. 1990;299:334-345.

154. Griffiths, R. The abilities of babies: A study in mental measurement. Association for Research in Infant and Child Development, Amersham 1954 (reissued 1976). The abilities of young children. The Test Agency Ltd, High Wycombe; 1970.

155. Griffiths, R. The abilities of babies: A study in mental measurement. Association for Research in Infant and Child Development, Amersham 1954 (reissued 1976). The abilities of young children, The Test Agency Ltd, High Wycombe; 1970.

156. Grigorenko E.L. Developmental Dyslexia: an update on genes, brains and environments. J. Child Psychol. Psychiatr., 2001, Vol.42, pp. 91 -125

157. Grossman C.M., Morion W.E., Nussbaum R.H. Hypothyroidism and spontaneouse abortions among Hanford, Washington, downwinders // Arch. Environ. Health. 1996. - Vol. 51, N 3. - P. 175-176.

158. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neu-ro-psychological development of the child. N Engl J Med. 1999;341:549-555.

159. Hainan KE. The radioiodine uptake of the human thyroid in pregnancy. Clin Sci 1958; 17:281-290.

160. Halpern J.P., Boyages, S.C., Maberly G.F., Collins J.K., Eastman C.J., Morris J. The neurology of endemic cretinism. // Brain 1991 - Vol. 114.-P. 825 - 841.

161. Halpern, J.P.; Boyages, S.C.; Maberly, G.F.; Collins, J.K.; Eastman, C.J.; Morris, J. The neurology of endemic cretinism. Brain 114:825-841; 1991.

162. Hastings ML, Ingle HA, Lazar MA, Munroe SH. Post-transcriptional regulation of thyroid hormone receptor expressions by cis-acting sequences and a naturally occurring antisense RNA. J BiolChem 2000; 275: 11507-13

163. Hays MT, Nielsen KR. Human thyroxine absorption: age effects and methodological analyses. Thyroid 1994;4:55-64.

164. Hays MT. Colonic excretion of iodide in normal human subjects. Thyroid 1993;3:31-5.

165. Heherdahl S, Kase BF. Significance of elevated serum thyrodropin during treatment of congenital hypothyroidism. Acta Paediatr 1995; 84: 634-8

166. Helfand M, Redfern CC. Clinical guideline, part 2: screening for thyroid disease; an update. American College of Physicians erratum in Ann Intern Med. 1999; 130:246. Ann Intern Med. 1998;129:144-158.

167. Hershman JM. Human chorionic gonadotrophin and the thyroid: hyperemesis gravidarum and trophoblastic tumors. Thyroid 1999; 9; 653-7

168. Hetzel B.S. Iodine and neuropsychological development // J. Nutr., 2000; 130 (28 Suppl): 493-5.

169. Hetzel B.S., Pandav C.S. S.O.S. for a billion. The conquest of Iodine Deficiency Disorders. Dehli: Oxford University Press 1996; 1—466.

170. Hetzel B. S. II Lancet. 1983. - Vol. 2. - P. 26-29.

171. Heyerdahl S., Kase B.F., Lie S.O. Intellectual development in children with congenital hypothyroidism in relation to recommended thyroxine treatment. J Pediat 1991; 118: 6: 850—857.

172. Hida JT, Kaplan MM. Characteristics of thyroxine 5'-deiodination in cultured human placental cells: regulation by iodothyronines. J Clin Invest 1985; 76: 947-55.

173. Hindmarsh P. Optimization of thyroxine dose in congenital hypothyroidism Arch Dis Child 2002; 86: 73-5

174. Hiskey, M.S. Hiskey-Nebraska test of learning aptitude. Hiskey-Nebraska Test Publishers, Lincoln, NE; 1955.

175. Hiskey, M.S. Hiskey-Nebraska test of learning aptitude. Hiskey-Nebraska Test Publishers, Lincoln, NE; 1955.

176. Hormone Metabolism. New York: Marcel Decker 1986; 503-34.

177. Horn, J.L. Human ability systems. In Baltes P.B. Ed. Life-span development and behaviour, Vol. 1. Academic Press, New York; 1978.

178. Horn, J.L. Human ability systems. In Baltes P.B. Ed. Lifespan development and behaviour. Vol. 1. Academic Press, New York; 1978.

179. Hornabrook R. W. Neurological aspects of endemic cretinism in Eastern New Guinea. Institute of Human Biology. Papua-New Guinea. Monograph Ser. No. 1971:105-107.

180. Hornabrook, R.W. Neurological aspects of endemic cretinism in Eastern

181. New Guinea. Institute of Human Biology. Papua-New Guinea. Monograph Ser.No. 1971:105-107.

182. Hu X, Lazar MA. Transcriptional repression by nuclear hormone receptors. Trends Endocrinol Metab 2000; 11:6-10.

183. Huda S.N., Grantham-McGregor S.M., Rahman Khan M. et al. Biochemical hypothyroidism secondary to iodine deficiency is associated with poor school achievement and cognition in Bangladeshi children. J Nutrition 1999; 129: 980—987.

184. Hulse J.A. Outcome for congenital hypothyroidism. Arch Dis Childhood 1984; 59:23-29.

185. Ilicki A., Larsson A. Psychological development at 7 years of age in children with congenital hypothyroidism. Timing and dosage of initial treatment. Acta Paediat Scand 1991; 80: 2: 199—204.

186. Iniguez M.A., Rodriguez-Pena A., Ibatrola N. et al. Adult rat brain is sensitive to thyroid hormone. Regulation of RC3/neurogranin mRNA. J Clin Invest 1992; 90: 2: 554-558.

187. Isaacs E, Lucas A, Chong WK, Wood SJ, Jonhson CL, Marshall C, Vargah-Khadem F, Gadian DG. Hippocampal volume and everyday memory in children of very low birth weight. Pediatr Res 2000; 47: 713-20

188. Iskaros J., Pickard M., Evans I. et al. Thyroid hormone receptor gene expression in first trimester human fetal brain. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:7:2620-2623.

189. Itoh Y, Esaki T, Kaneshige M, Suzuki H, Cook M, Sokoloff L, Cheng S-Y, Nunez J. Brain glucose utilization in mice with a targeted mutation in the thyroid hormone a or P Receptor Gene. Proc Nail Acad Sci USA 2001; 98: 9913-18.

190. Joschi J.V., Bhandarkar S.D., Chadha M., Balaiah D., Shan R. Menstrual irregularities and lactation failure may precede thyroid dysfunction or goiter see comments. // J. Postgrad. Med. 1993. - Vol. 39, N 3. - P. 137-141.

191. Kaplan MM, Meier DA. Thyroid diseases in pregnancy. In: Gleicher N, ed. Principles and Practice of Medical Therapy in Pregnancy. 3rd ed. Stanford: Appleton and Lange, 1998:432-448.

192. Kaplan MM. Monitoring thyroxine treatment during pregnancy. Thyroid. 1992;2:147-152.

193. Kaplan MM. Monitoring thyroxine treatment during pregnancy. Thyroid 1992; 2: 147-52.

194. Kennedy C, Sakurada O, Shinohara M, Miyaoka M. Local cerebral glucose utilization in the newborn macaque monkey. Ann Neurol 1982; 12: 333-40.

195. Komianou F., Makaronis G., Lambadaridis J. et al. Psychomotor development in congenital hypothyroidism. The Greek screening programme. Eur J Pediat 1988; 147:3:275-278.

196. Kooistra L, Laane C, Vulsma T, Schellekens JMH, Van Der Meere JJ, Kalverboer AF. Motor and cognitive development in children with congenital hypothyroidism: A long-term evaluation of the effects of neonatal treatment. J Pediatr 1994; 124: 903-9

197. Koudo K., Levy A., Lightman S.L. Effects of maternal iodine deficiecy and thyroidectomy on basal neuroendocrine function in rat pups // J/Endocrlnol.-1997. V.152, N 3. - P. 423-430.

198. Koutras D.A. Disturbanses of menstruation in thyroid disease // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1997. - Vol. 816, - P. 280-284.

199. Koutras DA, Pharmakiotis AD, Koliopoulos N. The plasma inorganic iodine and the pituitary thyroid axis in pregnancy. J Endocrinol Invest 1978; 1:227-31.

200. Kragie L. Membrane iodothyronine transporters part I: review of psychology. Endocrine Research 1994; 20: 319-41

201. Larsen PR, Davies TF, Hay ID. The thyroid gland. In: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 9th ed. Philadelphia: WB Saunders Co, 1998: 389-515.

202. Larsen PR,~Silva JE, Kaplan MM. Relationships between circulating and intracellular thyroid hormones: physiological and clinical implications. Endocr Rev 1981; 2: 87-102.

203. Lazar MA, Hodin RA, Darling DS, Chin WWAIdentification of a rat c-erbA alpha-related protein which binds deoxyribonucleic acid but does not bind thyroid hormone. Mol Endocrinol 1988; 2: 893-901.

204. Lazarus J.H. Thyroid hormone and intellectual development: a clinician's view // Thyroid. 1999. -Vol. 9, N 7. - P. 659-660.

205. Lazarus JH, Kokandi A. Thyroid disease in relation to pregnancy: A decade of change. Clin Endoc 2000; 53: 265-78

206. Lee LR, Mortensen RM, Larson CA, Brent GA. Thyroid hormone receptor-alpha inhibitsretinoic acid-responsive gene expression and modulates retinoic acid-stimulated neural differentiation in mouse embryonic stem cells. Mol Endocrinol 1994; 8: 746-56.

207. Legrand J. Thyroid hormone effects on growth and development. In: Hennemann G (ed). Thyroid

208. Legrand J. Thyroid hormones and maturation of the nervous system. J Physiol (Paris) 1982; 78: 603-52

209. Leneman MJ, Buchanan L, Rovet J. Where and what visuospatial processing in adolescents with congential hypothyroidism. J Intern Neuropsyschool Soc 2001; 7: 556-62

210. Liberman CS, Pino SC, Fang SL, Braverman LE, Emerson C.H. Circulating iodide concentrations during and after pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:3545-9.

211. Lincoln S.R., Ke R.W., Kutteh W.H. Screening for hypothyroidism in infertile women // J. Reprod. Med, 1999, - Vol. 44, N 5. - P. 455-457.

212. Liu N.Q., Xu Q., Hou X.L. et al. The distribution patterns of trace elements in the brain and erythrocytes in a rat experimental model of iodine deficiency. Brain Res Bull 2001; 55: 2: 309-312.

213. Longecope C. The male and female reproductive systems in hypothyroidism. In: Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner and Ingbar's The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 6th ed. Philadelphia: IB Lippincott Co, 1991: 1052-1063.

214. Ma T., Lu T. // Hetzel B., Pandav C. SOS fora Billion. New Delhi, 1996. -P. 293-302.

215. Malone MA, Kershner JR, Swanson JM. Hemispheric processing and methylphenidate effects in attention-deficit hyperactivity disorder. J Child Neurol 1994; 9: 181-9

216. Mandel SJ, Brent GA, Larsen PR. Levothyroxine therapy in patients with thyroid disease. Ann Intern Med. 1993; 119:492-502.

217. Mandel SJ, Larsen PR, Seely EW, Brent GA. Increased need for thyroxine during pregnancy in women with primary hypothyroidism. N Engl J Med. 1990;323:91-96.

218. Mariotti S„ Barbesino G., Pinchers A. Thyroid hormones and the imrnun system. The Thyroid and Tissues. Merck European Thyroid Symposium.-Strasburg, 1994. - P. 129-138.

219. Martinez de Arrieta C, Morte B, Coloma A, Bernal J. The human RC3 gene homolog, NRGN contains a thyroid hormone-responsive element located in the first intron. Endocrinology 1999; 240

220. Maziukiewichz UR, Burrow GN. Hyperthyroidism in pregnancy, diagnosis and treatment. Thyroid 9, 1999; (7): 647-52

221. McConnell SK. Strategies for the generation of neuronal diversity in the developing central nervous system. JNeurosci 1995; 15: 6987-98

222. McDermott MT, Ridgway EC. Subclinical hypothyroidism is mild thyroid failure and should be treated. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4585-4590.

223. McEvoy GK. AHFS Drug Information 94. Bethesda, MD: American Hospital Formulary Service, 1994: 2101.

224. Mellstrom B, Naranjo JR, Santos A, Gonzalez AM, Bernal J. Independent expression of the alpha and beta c-erbA genes in developing rat brain. Mol Endocrinol 1991; 5: 1339-50.

225. Mirabella G, Perron A, Westall C, Perlman K, Asztalos E, Rovet J. Contrast sensitivity deficits in infants with thyroid hormone insufficiencies. International conference of infant studies, Toronto, Aril 2002

226. Mitchell AM, Manley SW, Rowan KA, Mortimer RH. Uptake of reverse T3 in the human choriocarcinoma cell line, Jar. Placenta 1999; 20 (1): 6570

227. Montanelli L., Pinchera A., Santini F., Cavaliere R., Vitti P., Chiovato L. Transient congenital hypothyroidism: physiopathology and clinica. // Ann. 1st. Super. Sanita, 1998. - Vol. 34, N 3. - P. 321-329.

228. Morreale de Escobar G., Obregon M.J., Escobar del Rey F. Fetal and maternal thyroid hormones. // Horm. Res. 1987. - Vol. 26. - P. 12-27.

229. Morreale de Escobar, G.; Obregon, M.J.; Escobar del Rey, F. Fetal and maternal thyroid hormones. Horm. Res. 26:12-27; 1987.

230. Mortimer RH, Galligan JP, Cannell GR, Addison RS, Roberts MS. Maternal to fetal thyroxine transmission in the human term placenta is limited by inner ring deiodination. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 2247-9

231. Mussa G.C., Zaffaroni M., Mussa F. Thyroid and growth: thyroid hormones and development of the nervous system // J. Endocrinol Invest, 1989; 12 (Suppi 3): 85-94.

232. Mussa G.C., Zaffaroni M., Mussa F. Thyroid and growth: thyroid hormones and development of the nervous system. J Endocrinol Invest 1989; 12: 8594.

233. Nakabayashi K, Matsumi H, Bhalla A, Bae J, Mosselman S, Hsu SY, Hsueh AJ. Thyrostimulin, a heterodimer of two new human glycoproteinhormone subunits, activates the thyroid-stimulating hormone receptor. J Clin Invest 2002; 109: 1445-52

234. Neves FA, Cavalieri RR, Simeoni LA, Gardner DG, Baxter JD, Scharchsmidt BF, Lomri N, Ribeiro RC. Thyroid hormone export varies among primary cells and appears to differ from hormone uptake. Endocrinology 2002; 143 (2): 476-83

235. Oppenheimer JH, Schwartz HL, Strait KA. Thyroid hormone action 1994: the plot thickens. Eur J Endocrinol 1994; 130: 15-24.

236. Oppenheimer JH, Schwartz HL. Molecular basis of thyroid hormone-dependent brain development. Endocr Rev 1997; 18: 462-75.

237. Ostenveil D., Syndulko K., Cohen S.N. et al. Cognitive function in non-demented older adults with hypothyroidism. J Am Geriat Soc 1992; 40: 4: 325-335.

238. Pepe F, Calvo G., Chirico E., Scavone F., Calvo A. Obstetric and perinatal implications of thyroid pathology In pregnancy. Review of the literature // Minerva. Gynecol. 1993. -Vol. 45, N 11. - P. 565-585.

239. Pepe F, Pepe P., Donia A., Frillo S., Torrisi C. Physiopathology of maternal and feto-neonatal thyroid In pregnant women with endemic goiter. // Minerva. Gynecol. 1997. - Vol. 49, N 4, - P. 153-160.

240. Pharaoah P., Connolly K. Iodine and brain development // Developmental Medicine and Child Neurology, 1995; 38: 464-9.

241. Pharoah P., Connolly K., Hetzel B. et al. Maternal thyroid function and motor competence in the child. Dev Med Child Neurol 1981; 23: 1: 76-82.

242. Pharoah P.O.D., Buttfield I.H., Hetzel B.S. The effect of iodine prophylaxis on the incidence of endemic cretinism. // Adv. Exp. Med. Biol. 1972 -Vol. 30 - P. 201-222.

243. Pharoah, P.O.D.; Buttfield, I.H.; Hetzel, B.S. The effect of iodine prophylaxis on the incidence of endemic cretinism. Adv. Exp. Med. Biol. 30:201-222; 1972.

244. Pharoah, P.O.D.; Connolly, K.J. A controlled trial of iodinated oil for the prevention of endemic cretinism: A long-term follow-up. Int. J. Epide-miol. 16:68-73; 1987.

245. Pharoah, P.O.D.; Connolly, K.J. A controlled trial ofiodinated oil for the prevention of endemic cretinism: A longterm followup. Int. J. Epidemiol. 16:68-73; 1987.

246. Pharoah, P.O.D.; Connolly, K.J. Maternal thyroid hormones and fetal brain development. In Delong, G.R.; Robbins, J.; Condliffe, P.O., Eds. Iodine and the brain- PlenumrNew York; 1989:333-354.

247. Pharoah, P.O.D.; Connolly, K.J. Maternal thyroid hormones and fetal brain development. In Delong, G.R.; Robbins, J.; Condliffe, P.G., Eds. Iodine and the brain. Plenum, New York; 1989:333-354.

248. Pharoah, P.O.D; Connolly, K.J.; Ekins, P.P.; Harding, A.G. Maternal thyroid hormone levels in pregnancy and the subsequent cognitive and motor performance of the children. Clin. Endocrinol. 21:265-270; 1984.

249. Pharoah, P.O.D; Connolly, K.J.; Ekins, R.P.; Harding, A.G. Maternal thyroid hormone levels in pregnancy and the subsequent cognitive and motor performance of the children. Clin. Endocrinol. 21:265-270; 1984.

250. Pickard MR, Sinha AK, Ogivie L, Leonard AJ, Ekins RP. Maternal thyroid status regulates placenta and liver glycogen level. J Endocrinol 2000; 164 (Suppl): OC2.

251. Polk DH, Revizsky A, Wu SY, Huang WS, Fisher DA. Metabolism of sulfoconjugated thyroid hormone derivates in deleveloping sheep. Am J Physoil 1994; 266: E892-6

252. Rajatanavin R., Chailurkit L., Winichakoon P. et al. Endemic cretinism in Thailand: amultidisciplinary survey. Eur J Endocrinol 1997; 137: 4: 349355.

253. Rami A, Patel AJ, Rabie A. Thyroid hormone and development of the rat hippocampus: morphological alterations in granule and pyramidal cells. Neuroscience 1986; 19: 1217-26.

254. Rochiccioli P, Roge B, Dechaux E, Tauber MT. School achievement in children with hypothyroidism detected at birth and search for predictive factors. HormRes 1992; 38:236-40

255. Roti E, Braverman LE. Thyroid hormone therapy: when to use it, when to avoid it. Drug Therapy. 1994;24:28-35.

256. Rovet J, Danean D. Congenital hypothyroidism: Paathophysiology, Treatment, and Outcome. Pediatr Drugs 2002 (in press)

257. Rovet J, Ehrlich RM. Long-term effects of L-thyroxine therapy for congenital hypothyroidism. J Pediatr 1995; 126: 380-6

258. Rovet J, Walker W, Bliss B, Buchanan L, Ehrlich R. Log-term sequelae ofhearing impairment in congenital hypothyroidism. J Pediatr 1996; 128: 776-83

259. Rovet J.F., Hepworth S. Attention problems in adolescents with congenital hypothyroidism: a multicomponential analysis. J Int Neuropsychol Soc 2001; 7: 6:734-744.

260. Rovet JF. Congential Hypothyroidism: Long-term outcome. Thyroid 1999; 9: 741-8

261. Rovet, Alvarez M. Thyroid hormone and attention in children with congenital hypothyroidism. J Pediatr Edocrinol Metab 1996; 9: 63-6

262. Ruiz de Ona C., Obregon M.}., Escobar del Key F. et al. Developmental changes in rat brain 5-deiodinase and thyroid hormones during the fetal period: the effects of fetal hypothyroidism and maternal thyroid hormones. PediatRes 1988; 24: 588—594.

263. Rusch A, Erway LC, Oliver D, Vennstrom B, Forrest D. Thyroid hormone receptor beta-dependent expression of a potassium conductance in inner hair cells at the onset ofhearing. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 1575862.

264. Sack J, Fix A, Siebner R, Kaiserman I. Maternal-fetal transfer of thyroxine. N Engl J Med 1989; 321: 1549-50

265. Sampson D, Pickard MR, Evans IM, Leonard AJ, Sinha AK, Ekins RP. Thyroid hormone status regulates the expression of a-internexin in neurons in culture. NeuroReport 2002; 13: 273-6.

266. Santini F, Chiovato L, Ghirri P. Serum iodothyronines in the humanfetus and the newborn: evidence for an important role of placenta in fetal thyroid hormone homeostasis. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 493-8

267. Sap J, Munoz A, Damm K, Goldberg Y, Ghysdael J, Leutz A, Beug H, Vennstrom B. The c-erb-A protein is a high-affinity receptor for thyroid hormone. Nature 1986; 324: 635-40.

268. Sap J, Munoz A, Schmidt J, Stunnenberg H, Vennstrom B. Repression of transcriptions mediated at a thyroid hormone response element by a v-erb-A oncogene product. Nature 1989; 340: 242-44.

269. Sattler, J.M. Assessment of children's intelligence. In Walker, C.E.; Roberts, M.C., Eds. Handbook of clinical child psychology. Wiley. New York; 1983.

270. Sattler, J.M. Assessment of children's intelligence. In Walker, C.E.; Roberts, M.C., Eds. Handbook of clinical child psychology. Wiley, New York; 1983.

271. Sava L., Delange F., Belflore A. et al. Transient impairment of thyroid function in newborn from an area of endemic goiter. J Clin Endocrinol Metab 1984; 59: 90-95.

272. Sawin CT, Geller A, Wolf PA, et al. Low serum thy-rotropin concentration as a risk factor for atrial fibrillation in older patients. N Engl J Med. 1994;331:1249-1252.

273. Schussler GC. The thyroxine-binding proteins. Thyroid 2000; 10: 141-9

274. Shaywitz B.A., Shaywitz S.E., Pugh K.R. et al. The neurobiology of dyslexia.// Clinical neuroscience research. 2001, Vol. 1, pp. 291-299

275. Sjoberg M, Venstrom B, Forrest D. Thyroid hormone receptors in chick retinal development: differential expression of mRNAs for N-terminal variant receptors. Devel 1992; 114: 39-47

276. Sokoloff L. Changes in enzyme activities in neural tissues with maturation and development of the nervous system. In: Schmitt FO (ed). The Neurosciences, Third Study Program. Cambridge, MA: MIT Press 1974; 885-98.

277. Sokoloff L. Energetics of functional activation in neural tissues. NeurochemRes 1999; 24: 321-9.

278. Sokoloff L. Localization of functional activity in the central nervous system by measurements of glucose utilization with radioactive deoxyglucose. J Cereb Blood Flow Metab 1981; 1: 7-36.

279. Spencer T, Biederman J, Wilens T, Buite J, Harding M. ADHD and thyroid abnormalities. J Child Psychol Psychiatr 1995; 36: 8709-85

280. Stagnaro-Green A. Postpartum thyroiditis: prevalence, etiology, and clinical implications. Thyroid Today. 1993; 16:1-11.

281. Stanley EL, Hume R, Visser TJ, Coughtrie MW. Differential expression of sulfotransferance enzymes involved in thyroid hormone metabolism during human placental development. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86 (12): 5944-55

282. Subclinical hyperthyroidism: position statement from the American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract. 1999;5:220-221.

283. Surks MI. Treatment of hypothyroidism. In: Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner and Ingbar's The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 6th ed. Philadelphia: JB Lippincott Co, 1991: 1099-1103.

284. Tallstedt L, Lundell G, Toning O, et al (Thyroid Study Group). Occurrence of ophthalmopathy after treatment for Graves' hyperthyroidism. N Engl J Med. 1992;326:1733-1738.

285. Tamaki H, Amino N, Takeoka K, Mitsuda N, Miyai K, Tanizawa O. Thyroxine requirement during pregnancy for replacement therapy of hypothyroidism. Obstet Gynecol. 1990;76:230-233.

286. The Thyroid and Environment: European Thyroid Symposium-Budapest,2000.-P.383.

287. Thilly C.H., Delange F., Lagasse R. et al. Fetal hypothyroidism and maternal thyroid status in severe endemic goiter. J Clin Endocrinol Metab 1978; 47: 354-360.

288. Thilly, C.H. Psychomotor development in regions with endemic goiter. In Hetzel, B.S.; Smith, R.M., Eds. Fetal brain disorders-Recent approaches to the problem of mental deficiency. Elsevier, Amsterdam; 1981:265-282.

289. Thilly, C.H. Psychomotor development in regions with endemic goiter. In Hetzel, B.S.; Smith, R.M., Eds. Fetal brain disorders-Recent approaches to the problem of mental deficiency. Elsevier, Amsterdam 1981:265-282.

290. Thompson CC, Potter GB. Thyroid hormone action in neural development. Cerebral Cortex 2000; 10: 939-45.

291. Thompson CC. Thyroid hormone-responsive genes in developing cerebellum include a novel syn-aptotagmin and a hairless homolog. J Neurosci 1996; 16:7832-40.

292. Thyroid Guidelines Committee. AACE clinical practice guidelines for the evaluation and treatment of hyperthyroidism and hypothyroidism. Endocr Pract. 1995; 1:54-62.

293. Tillotson S.L., Fuggle P. W., Smith I. et al. Relation between biochemical severity and intelligence in early treated congenital hypothyroidism: a threshold effect. BMJ 1994; 309: 440-444.

294. Tillotson S.L., Grant D.B., Ades A.E. Plasma total thyroxine and free thyroxine concentrations in congenital hypothyroidism before and during treatment. J Clin Pathol 1992; 45: 819-820.

295. Tiwari B.D., Godbole M.M., Chattopadhyay N. et al. Learning disabilities and poor motivation to achieve due to prolonged iodine deficiency. Am J Clin Nutr 1996; 63:782—786.

296. Toft AD. Clinical practice: Subclinical hyperthyroidism. N Engl J Med. 2001;345:512-516.

297. Trace elements in Nutrition of Children-11 / Ed. by Ranyit Kumar Chandra. New York. Raven Press. - 1991. - Vol.23- 232 p.

298. Trowbridge F.L. Intellectual assessment in primitive societies, with a preliminary report of a study of the effects of early iodine supplementation on intelligence. Adv. Exp. Med. Biol. 30:137-149; 1972.

299. Trowbridge, F.L. Intellectual assessment in primitive societies, with a preliminary report of a study of the effects of early iodine supplementation on intelligence. Adv. Exp. Med. Biol. 30:137-149; 1972.

300. Tunbridge WM, Evered DC, Hall R, et al. The spectrum of thyroid disease in a community: the Whickham survey. Clin Endocrinol (Oxf). 1977;7:481-493.

301. Uhrmann S, Marks KH, Maisels MJ. Thyroid function in the preterm infant: a longitudinal assessment. J Pediatr 1978; 92: 968-73

302. Utiger RD. Hypothyroidism. In: DeGroot LJ, ed. Endocrinology. Vol 1. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders Co, 1989:702-721.

303. Utiger RD. Maternal hypothyroidism and fetal development. New Engl JMed 1999; 341:601-2

304. Van Wassenaer AG. Thyroxine supplementation in very preterm infants. Thesis, University of Amsterdam 1996.

305. Vanderpas J.B., Contempre B., Duals N.L. et al. Iodine and selenium deficiency associated with cretinism in northern Zaire. Am J Clin Nutr 1990; 52: 1087-1093.

306. Vermiglio F., Lo Presti V.P., Scaffldi Argentina G. et al. Maternal hypothyroxinaemia during the first half of gestation in an iodine deficient area with endemic cretinism and related disorders. Clin Endocrinol (Oxf) 1995; 42: 4: 409-415.

307. Virtanen M., Santavuori P., Hirvonen E. et al. Multivariate analysis of psychomotor development in congenital hypothyroidism. Acta Pediat Scand 1989; 78:3:405-411.

308. Vitti P., Aghini Lombardi F, Antonangeli L., Rago T., Chiovato L., Pinchers A. Mild iodine deficiency in fetal/neonatal life and neuropsychological performances // Acta. Med. Austriaca. 1992. - Vol. 19. - P. 57-59.

309. Vulsma T, de Vijer JJM. Transplscental transfer of thyroid hormones. In: Pinchera A, Mann K, Hostalek U (eds). The thyroid and age. Stuttgart 1998; 39-47

310. Vulsma T., Gons M.H., de Vijlder J.J. Maternal-fetal transfer of thyroxine in congenital hypothyroidism due to a total organification defect or thyroid agenesis. NEJM 1989; 321: 13-16.

311. Weinberger C, Thompson CC, Ong ES, Lebo R, Gruol DJ, Evans RM. The c-erb-A gene encodes a thyroid hormone receptor. Naturel986; 324: 641-6.

312. Weiss RE, Refetoff S. Resistance to thyroid hormone. In: Le Roith D (ed). Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. Boston: Kluwer Academic Publishers 2000; 97-108.

313. Wheeler, L.R. A comparative study of the intelligence of East Tennessee mountain children. J. Educ. Psychoi. 33:321-334; 1942.

314. Wheeler, L.R. A comparative study of the intelligence of East Tennessee mountain children. J. Educ. Psychol. 33:321-334; 1942.

315. WHO, UNICEF and ICCIDD. Assessment of the Iodine deficiency Elisorders and monitoring their elimination. Geneva: WHO, WHO/Euro/NUT 2001; 1-107.

316. WHO: Indicators for Assessing Iodine Deficiency Disorders and their Control Programmes: Report of a Joint WHO/UNICEF/ ICCIDD Consultation. Geneva, 1993.

317. Wiersinga WM. Subclinical hypothyroidism and hyperthyroidism. I. Prevalence and clinical relevance. Neth J Med. 1995;46:197-204.

318. Wikstrom L, Johansson C, Salto C, Barlow C, Barros AC, Baas F, Forrest D, Thoren P, Vennstrom B. Abnormal heart rate and body temperature in mice lacking thyroid hormone receptor alphal. EMBOJ 1998; 17:455-61.

319. Williams GR. Cloning and characterization of two novel thyroid hormone receptor beta-isoforms. Mol Cell Biol 2000; 20: 8329-42.

320. Windisch M. Cognition-Enhancing (Nootropic) Drugs. In: Brain Mechanisms and Psycholropic Drugs. Eds. A.Baskys, G.Remington. New York et al„ 1996, pp.239-257

321. Wong R, Zhu XG, Pineda MA, Cheng S-Y, Weintraub BD. Cell type-dependent modulation of the dominant negative action of human mutant thyroid hormone beta 1 receptor. Mol Med 1995; 1: 306-19.

322. Wu Y, Koenig RI. Gene regulation by thyroid hormone. Trends Endocrinol Metab 2000; 11:207-11.

323. Xue-YI, C. Xin-Min J. Timing of vulnerability of the brain to iodine " deficiency in endemic cretinism. N Engl J Med 1993; 331; 1739-17

324. Yu F, Gome S, Wikstrom L, Forrest D, Vennstrom B, Larsson L. Effects of thyroid hormone receptor gene disruption on myosin isoform expression in mouse skeletal muscles. Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol 2000; 278:, R1545-54.

325. Zhang J, Lazar MA. The mechanism of action of thyroid hormones. Annu Rev Physiol 2000; 62: 439-66.

326. Ахутина T.B. Трудности письма и их нейропсихологическая диагностика.// Письмо и чтение: трудности обучения и коррекция. Москва-Воронеж, 2001, с. 7-20.

327. Ахутина Т.В., Семаго М.М., Семаго Н.Я., Светлова H.A., Береславская М.И. Психолого-медико-педагогическое обследование ребенка. Комплект рабочих материалов. Москва, 1999, 134 с.

328. Бадалян Л.О. Невропатология. Москва, издательский центр "Академия", 2000, 382 с.

329. Баранов A.A. Здоровье детей Росии: научные и организационные приоритеты. Рос педиат журн 1999; 4: 5—7.

330. Баранов A.A., Щеплягина J1.A., Римарчук Г.В., Корюкина И.П. и соавт. Медико-социальные аспекты проблемы йоддефицитных состояний: пособие для врачей. М., 1998. 31 с.

331. Баттерворт Дж., Харрис М. Принципы психологии развития. Пер. с англ. Москва, "Когито-центр", 2000, 350 с.

332. Беккер К.-П., Совак М. Логопедия. Москва, "Медицина", 1981, 288 с.

333. Ветшев П.С., Мельниченко Г.А., Кузнецов Н.С. и др. Заболевания щитовидной железы. М.: АО "Медицинская газета", 1996.

334. Гайтман Э./ Болезни щитовидной железы. /Под ред. Бравермана Л.И.; Пер. с англ.-М.,2000.-С.359-379.

335. Герасимов Г.А., Фадеев В.В., Свириденко Н.Ю., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Иододефицитные заболевания в России. Простое решение сложной проблемы. М., Адамантъ, 2002 .

336. Герасимов Г.А./ Эпидемиология, профилактика и лечение йод-дефицитных заболеваний в Российской Федерации Тироид Россия.-Сборник лекций.- Москва.- 1997 - С. 39-40.

337. Глезерман Т.Б. Мозговые дисфункции у детей. Москва, 1983, 239 с.

338. Глиноэр Д. Функция щитовидной железы матери и новорожденного при легкой йодной недостаточности // Тироид Россия. Дармштадт, 1997.-С. 19-26.

339. Дедов И. И., Герасимов Г. А., Александрова Г. Ф. и др. // Медицинские аспекты влияния малых доз радиации на организм детей и подростков. М., 1992. - С. 53-57.

340. Дедов И. И., Герасимов Г. А., Свириденко Н. Ю. Йоддефицитные заболевания в Российской Федерации: Метод, пособие. М., 1999.

341. Дедов И. И., Юденич О. Н., Герасимов Г. А. и др. // Пробл. эндокринол. 1992. - Т. 38, N 3. - С. 6-15.

342. Дедов И.И., Герасимов Г.А., Свириденко Н.Ю. Йоддефицитные заболевания в Российской Федерации // Методическое пособие. М., 2000. 30с.

343. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология (учебник для студентов медицинских вузов). М. Медицина, 2000.

344. Добржанская А. К. Психические и нейрофизиологические нарушения при эндокринных заболеваниях. М: Медицина 1973.

345. Егоров Т.Г. Психология овладения навыком чтения. Москва, 1953

346. Жуковский М.А. Детская эндокринология. М: Медицина 1982.

347. Жуковский М.А. Детская эндокринология. М.: Медицина, 1982.

348. Журба JI.T., Мастюкова Е.М. Нарушение психомоторного развития детей первого года жизни. Москва, "Медицина", 1981, 272 с.

349. Заваденко H.H. Как понять ребенка: дети с гиперактивностью и дефицитом внимания. Москва, 2000, 112 с.

350. Зельцер М.Е., Чувакова Т.К., Мезинова H.H., Базарбекова Р.Б., Кобзарь H.H. Особенности адаптации новорожденных, родившихся у матерей с эндемическим зобом//Проблемы эндокринологии. 1994. -N 5. - С.18-19.

351. Зернова Л.Ю., Коваленко Т В, Особенности развития детей, родившихся от матерей с эутиреоидной гиперплазией щитовидной железы // Российский педиатрический журнал. 1998. - N 5. - С. 19-22.

352. Ильин Д.Н. Девиантное поведение детей и подростков. С-Петербург. 1999

353. Информационное письмо N 8 Комитета здравоохранения г. Москвы / Касаткина Э. П., Петеркова В. А., Мартынова М. Ю. и др. М., 2000.

354. Йод и здоровье населения Сибири. Под ред. В.А. Труфакина. Новосибирск: Наука 2002.

355. Касаткина Э.П., Шилин Д.Е., Османова Э.И. и др. Оценка эффективности и оптимизации службы скрининг-диагностики врожденного гипотиреоза в Москве. Пробл эндокринол 2000; 5: 10-15.

356. Касаткина Э.П., Шилин Д.Е., Петрова JI.M. и др. Роль йодного обеспечения в неонатальной адаптации тиреоидной системы. Пробл эндокринол 2001; 3: 10-15.

357. Касаткина Э.П., Шилин Д.Е., Петрова JI.M. и др./ Роль йодного обеспечения " в неонатальной адаптации тиреоидной системы.-Проблемы эндокринологии. 2001 Т.47. №3. С. 10-15.

358. Касаткина Э.П., Шилин Д.Е., Федотов В.П., Белослудцева Т.М. Уровень тиреотропного гормона у новорожденных в условиях зобной эндемии и радиационного загрязнения среды // Проблемы эндокринологии. 1997. -т.43, N 5. - С.8-12.

359. Касаткина Э.П./ Диффузный нетоксический зоб.- Проблемы эндокринологии.-2001-Т.47.-№4.-С.З-6.

360. Кобозева Н.В., Гуркин Ю.А./ Перинатальная эндокринология. -Руководство для врачей.- Ленинград.- 1986. С. 128-163.

361. Ковалев В. В. Психиатрия детского возраста. М: Медицина 1995.

362. Ковалев Г.В. Ноотропные средства. Волгоград, 1990, 367 с.

363. Коваленко Т.В. Здоровье и развитие детей, рожденных в условиях зобной эндемии. Дисс. докт. мед. наук. Ижевск, - 2000, - 275 с.

364. Коваленко Т.В. Неонатальный транзиторный гипотиреоз: прогноз для здоровья и развития детей. Пробл эндокринол 2001; 6: 23-27.

365. Корнев А.Н. Дислексия и дисграфия у детей. Санкт-Петербург, "Гиппократ", 1995, 222 с.

366. Корнев А.Н. Дислексия и дисграфия у детей. Санкт-Петербург, 1995, 221 с.

367. Краснов В.М., Григорьева М.Н. Особенности формирования личности и интеллектуального развития детей, страдающих эндемическим зобом // Современные проблемы педиатрии: Материалы VIII съезда педиатров. М., 1998: 121.

368. Краснов В.М., Шарапова О.В. Йоддефицитные заболевания у детей и подростков. М: НЦЗД РАМП 2001.

369. Лечение и профилактика эутиреоидного зоба. Материалы Московской городской конференции эндокринологов. М., 1997.

370. Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека. Москва, МГУ, 1969, 504 с.

371. М.В. Велданова, М.Б. Анциферов «Клинические аспекты увеличения щитовидной железы у детей», М, 2001

372. Майорова Н. М., Герасимов Г. А., Свириденко Н. Ю. и др. // Пробл. эндокринол. 1997. -N 1. - С. 21-24.

373. Мастюкова Б.М. Основы психоневрологического понимания общего недоразвития речи.// Обучение и воспитание детей группы риска. Под. ред. В.М.Астапова, Ю.В.Микадзе. Москва, Институт практической психологии, 1996, с. 162-175.

374. Микроэлементы в грудном молоке: отчет о совместном коллаборативном исследовании ВОЗ/МАГАТЭ. Женева, 1991.- 135 с.

375. Минухин С., Фишман Ч. Техники семейной терапии. М, 1998

376. Никитина И.Л., Бишарова Г.И. Нейропсихологические и электрофизиологические параметры у детей с эндемическим зобом в йоддефицитном районе. Пробл эндокринол 2003; 3: 28—31.

377. Николаев О. В. Эндемический зоб. М., 1955.

378. Ньюкомб Н. Развитие личности ребенка. Пер. с англ. Санкт-Петербург, "Питер", 2002, 639 с.

379. Патология психического развития под. ред. академика A.C. Тиганова. М. Научный центр психического здоровья РАМН. 1998

380. Петрова И.Н. Особенности развития на первом году жизни детей с транзиторным неонатальным гипотиреозом: Автореф. дис.канд.мед.наук. Ижевск., 1999.

381. Потемкин В.В. Эндокринология. М: Медицина 1978,

382. Равич-Щербо И.В., Марютина Т.М., Григоренко Е.К. Психогенетика. Москва, 1999, 447 с.

383. Раттер М. Помощь трудным детям, М. Прогресс, 1987

384. Садовникова И.Н. Нарушения письменной речи и их преодоление у младших школьников. Москва, "Владос", 1997, 256 с.

385. Свириденко Н. Ю. // ВИНИТИ. Новости науки и техники. Сер. Мед. Вып. Клин, эндокринол. 1997. - N 5. - С. 1-4.

386. Свириденко Н. Ю. Йоддефицитные заболевания. Эпидемиология, методы диагностики, профилактики и лечения: Дис. д-ра мед. наук. -М., 1999.

387. Свириденко Н. Ю., Герасимов Г. А., Майорова Н. М. // Пробл. эндокринол. 1995. - N 6. - С. 8-11. .

388. Свириденко Н. Ю., Мельниченко Г. А. // Рус. мед. журн. 1999. - N 12.- С. 42-45.

389. Семенова Н.Б. Нервно-психическое развитие детей, проживающих в районе тяжелого йодного дефицита. Всероссийский конгресс педиатров, 1-й: Тезисы докладов. М 2002; 306.

390. Семенова Н.Б. Характеристика эмоционального состояния школьников, проживающих в регионе с дефицитом йода. Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири: Тезисы докладов научно-практической конференции. Красноярск 2002; 186188.

391. Симерницкая Э.Г. Нейропсихологическая методика экспресс-диагностики "Лурия-90". Москва, 1991, 48 с.

392. Справочник по психиатрии под ред. академика A.B. Снежневского. М. 1985

393. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз (руководство для врачей).- М., 2000

394. Филимонова H.A., Шилин Д. Е., Печора O.JI. и др. Интеллектуальное развитие детей с врожденным гипотиреозом. Пробл эндокринол 2003; 4: 26-32.

395. Шабалов Н.П. Неонатология. Ст-Петербург: Специальная литература 1997; 2.

396. Щеплягина JI.А. Медико-социальные последствия йоддефицитных состояний // Российский педиатрический журнал. 1998. - С. 33-37.

397. Щеплягина Л.А. Новые возможности профилактики нарушений здоровья детей в йоддефицитном регионе // Российский педиатрический журнал. 1999. -N 4.-С. 11-15.

398. Щеплягина Л.А. Рос. педиатр, журн. 1999; 4: 11-5.

399. Щеплягина Л.А., Макулова Н.Д., Маслова О.Н. «Йод и интеллектуальное развитие ребенка», М, 2000.

400. Щеплягина Л.А., Макулова Н.Д., Маслова О.Н. Йод и интеллектуальное развитие ребенка. РМЖ 2002; 7.