Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Противовоспалительная активность нового кремнийсодержащего производного триазола

£

^ МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

^Г РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

^ ПЕРВЫЙ ТАШКЕНТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННОЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

ЗАКИРОВА Азиза Шавкатовна

/

•УДК 615.276—015.4

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ НОВОГО КРЕМНИЙСОДЕРЖАЩЕГО ПРОИЗВОДНОГО ТРИАЗОЛА

14.00.25 — фармаквлогия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Ташкент — 1997 г.

Работа выполнена во Вторам Ташкентском Государственном медицинском институте.

Кандидат медицинских наук Ш. Д. РАДЖАПОВА.

1. Доктор медицинских наук, профессор X. У. АЛИЕВ.

2. Доктор медицинских наук, профессор

С. К. САИДКАРИМОВ.

Ведущее учреждение — Ташкентский педиатрический медицинский институт.

Защита состоится часов

на заседании специализнройанного совета Д. 087.01.01 в Первом Ташкентском Государственном медицинском институте по адресу: 700047, Ташкент, ул. Хамзы, 103.

Научный руководитель:

Официальные оппсненты:

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного совета к.м.н., ст.н.с.

КАРИМОВ

ОБШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Атсгуальносгь темы. В патогенезе ряда заболеваний и патологических процессов ведущая роль принадлежит воспалению, в связи с чем для их профилактики и лечения широко используются противовоспалительные средства отдельно или в сочетании с другими лекарственными препаратами. В настоящее время они прочно занимают третье место вслед за антибиотиками и сердечно-сосудистыми препаратами в структура потребления отдельных групп лекарственных средсгд в промншленно развитых странах (Г.Я. Шварц, 1988; Б.М.Клебанов, 19У2; М.Д.Машковский, 1997; T.G. Kantor, ¡992; М. Nussinovitch et al.. 1996; J.L.Wallace, 1997 ).

Однако, при использовании этих препаратов не всегда проявляется зыражшный терапевтический эффект, довольно часто наблюдаются различные нежелагельпыг явления и тяжелые осложнения, что во многом ограничивает их успешное применение в клинике.(Е.Л.Насонов, Ю.К.Зимин, 1993; А.И.Михалев с соавт., 1996; М.Д.Машковский, 1997; C.M.Adeyeyt et al., 1996; N.P. Mur-roni et al., 1996; A.Lanaset al., 1997).

При этом побочные явления и осложнения у нестероидных противовоспалительных препаратов относительно менее выражены и протекают более благоприятно, чем у стероидных противовоспалительных средств. К тому же в процессе лечения к ним не развивается привыкание, они не вызывают эйфорию и лекарстзенную зависимость (М.Д.Машковсжй, 1997).

Более того, в последнее время в литературе появились сведения о наличии у отдельных препаратов этой группы стимулирующего дейсгиия на регенеративные процессы, что подтверждалось их применением в лечении язвенно - некротических заболеваний. (М.М. Азимов о ссгшт., 19F8; N.Mcnti et al., 1992).

В езязи с этим изыскание и изучение высокоэффективных, мало-тохеиччых и имеющих преимущество перед известными средствами аналогичного действия противовоспалительных средств среди новых химических рядов нестероидной структуры является актуальной проблемой фармакологии (Б.М.Клебанов, 1992; JI.A. Балтинас соавт., 1996; Д.Д.Некрасов с соавт., 1997}» В этом плане значительный интерес представляют исследования, проводимые сотрудниками кафедр фармакологии и общей и биоо; тонической химии Первого и Второго Ташкентских медицинских институтов по созданию более совершенных противовоспалительных средств среди новых оригинальных произзодиых триазола, пиразола и бензойной кислоты. Б результате два новых производных триазола - фенилтриазолин и дихлотазол - внедрены в практику здраво-

- £ -

охранения Республики Узбекистан в качества новы:; противовоспалительных препаратов.

Паша работа является частью этого комплексного исследования.

Цель и задачи исследования. Цель работы заключалась в изу-1 чснии противовоспалительной активности и токсичности нового кремшшсодержащего производного триазола ( шифр К-94), механизма его специфического эффекта и некоторых других фармакологических свойств.

Для . ^стижсния .. .ой цеди были поставлены следующие задачи:

1. Изучить влияние К-94 на асептические артриты, вызванные различными раздражающими (флогогенными) агентами, а также на отдельные фазы (экссудативную и "ролиферативную) воспаления в гпавнешш с некоторыми известными противовоспалительными средствами.

2. Изучить влияние К-94 на течение адыовантного артрита.

3. Выявить некоторые стороны механизма противовоспалительного действия К-94.

4. Изучить влияние К-94 на порог болевой чувствительности и температуру тела.

5. Изучить острую и хроническую токсичносп. К-94.

Научная новизна работ;-:. Впервые подробно изучены противовоспалительные свойства и механизмы действия нового кремнпйсо-держашего производного триазола, а также его некоторые фармакологические эффекты и токсичность.

Научно-практическая ценность работы. Результаты проведенных исследований показали, что новое соединение проявляет сильный протнаоаоспалительный эффект, механизм которого сложен и состоит из многих компонентов. По способности подавлять развитие артршов (в том числе н адъювантных артритов), обусловленных введением различных аген. в, и по антиэкссудап.вной и ашнпролиферативпой активности оно значительно сильнее бута-диона и несколько превосходит (в некоторых случаях соотиегстау-ег) индометацин и вольтарен, являющиеся наиболее эффективными современными противовоспалительными средствами. К-94 имеет низкую токсичность и значительную широту противовоспалительного действия. При многократном применении препарат не уг-нс^-ает кроветворение и не нарушает целостности слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Более того, он оказыват благоприятное влияние на течение язв желудка, вызванных стрессовым воздействием. По этим показателям К-94 имеет существенное преимущество перед многими известными антифлогисти-

чески ми средствами д в качестве потенциального прогивоиоспали-тепьного препарата представляет практический интерес.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Обоснование противовоспалительных свойств К-94 на различных моделях воспаления и некоторых сторон механизма этого эффекта в сравнении с нзвесгными противовоспалительными средствами.

2. К-94 проявляет болеутоляющее и жаропонижающее свойства.

3. К-94 имеет низкую токсичность и значительную широту противовоспалительного ДСЙС1ВИЯ.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на III научно-практической конференции II ТашГосМИ и на межкафедральной научной конференции II ТашГосМИ.

Публикация. По теме диссертации опубликовано 5 работ .

Объем и стуктура диссертации. Она изложена на 113 страницах, содержит 19 таблиц и 11 рисунков и состоит из введения, обзора литерату; м, материала и методов исследования, собственных исследований, заключения, выводов (6 пунктов), указателя литературы,' включающего 166 источников, в том числе 100 на русском языке.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Испытуемое нами новое кремнийсодержащее производное триазола (К-94) синтезировано на кафедре общей и биоорганц-чсской химии \ ТашГосМИ д.х.н. А.Д.Джураевым. В химическом отношении оно является 1,Г-дифенил-5,5'-бис- (0-бром бензоилок-С1!Мтгил)-4,4'-диметил склен-бис-1,2,3-триазолом и представляет собой порошок без вкуса и запаха, плохо растворимый в воде, но хорошо растворимый в органических растворителях. Поэтому в своих исследованиях мы применяли его в виде взвеси на 3% ном крахмачьном клейстере.

В общей сложности эксперименты проведены на 758 белых крысах массой 150-250 г , на 64 белых мышах массой 18-23 г и на 140 крошках массой 2500-4000 г.

Для сравнения были взяты наиболее эффективные известные противовоспалительные средства: бутадион (100 мг/кг), индомега-цин <15 мг/хг) и вольтарен (10 мг/кг). Выбор доз этих препаратов обусловлен тем, что, по данным литературы и результатам наших предварительных исследований, именно в этих количествах они проявляют вырахсенный противовоспалительный эффект. Все используемые вещества вводили через рот с помощью металлического зонда.

При изучении противовоспалительного действия К-94 опыты проводились вначале на моделях асептического и адъювантного артритов.

Асептические артриты зызывати различными раздражающими (флогс.гешшми) агентами - каррагенинсм (1% раствор), формалином (2%). декегграном (б0/»), гистамиг.ом (0,1%), серотонином (0,2%) и простагландином Е: (0,1%) . Растворы этих флогогенных веществ вводили в количеств» 0,1-С',2 чл в тыльную поверхность апоневроза голеностопного сустава крыс. Противовоспалительную активность г •'снгратоз определяли онкоыетрически по разности объема лапок до начала опытов и в момент максимального развития отека", в зависимости от х ар акт") а флогогл ного агента. Измерение объема .апок проводилось с помощью водяного плешзмомеяра до и через каждые 30 минут в течение первых 4 часов, а затем через 6 н 24 часа после инъекции растворов флогогенных веществ.

В специальной серии экспериментов изучали влияние К-94 на течение артритов инфекционного происхождения. С этой целью мы вызывали адыозантнын артрит субплан тарным введением крысам полного адъюванта Фрсйндн (0,1 мл 0,1 % ной взвеси в вазелиновом масле мшеобахтерий вакцины БЦЖ, убитых нагревани-ем)(А.С.Саратиков и соавг., 19КЗ). Начиная со дня индукции адъюванта, животные наблюдались в течение 30 дней. Объем лапки измеряли онкометрически до и спустя сутки, на 6 день и через каждые 4 дня после инокуляции адъюванта. Учитывали количество пораженных конечностей и межпозвоночных сочленений. Тяжесть поражения суставов рептстрировали комплексно в баллах (С.В .Сибиряк, I9S7). Исследуемые вещества вводили ежедневно до инокуляции адъюванта по 14-й день при изучении профилактического ' применения и с десятого по 22-й де"ь при изучении лечебного действия. Эффект испытуемых веществ оценивала на 14-й день (профилактический) и на 22-й день(лечебный) наблюдения.

Для изучения влияния К-94 отдельно на экссудатиьпую фазу воспаления у крыс вызывали перитонит путем введения в брюшную полость 0,5 мл 0.2% раствора серебра mnpava. Антазкссуда-тивную активность препарата определяли по разности количества п^ритониальной жидкости у контрольных и подопытных животных.

Влияние препарата одновременно на экссудативную и лроли-феративную фазы воспаления изучали по методу Майера и соавт. (1950). Для этого в подкожную клетчатку спины крыс имплантировали ватные шарики (cotlon pellet). Препараты вводили за 1 час до и по 1 разу в течение 7 дней после имплантации. На 2 день животных забивали, извлекали ватные шарики и определяли их массу

во влажном виде, затем высушивали при температуе 70°С до постоянной массы и снова взвешивали в сухом виде. Массу образовавшейся грануляционной ткани определяли по разности масс высушенной гранулемы и имплантированного ватного шарика.

Для выявления некоторых сторон механизма противовоспалительного действия К-94 в специальных сериях экспериментов изучали его влияние на вослале- 'е у адреналэктомированных крыс (по методу Н.М.Кабака, 1943;, на проницаемость капилляров (на кроликах по методу К.Н.Монаковой, ¡954), на активность кини-новой системы сыворотки крови (на крысах и кроликах по методу Г.С.Пасхиной, 1970) и на активность фермента гиапуронидаэы (на кроликах по методу Н.Ш.Матусиса, 1950), на перекисное окисление пипидоп (А.И.Андреева и соавт., 1968; Ю.А.Владимиров, Л.И.Арчаков, 1972) на фоне адъювантного артрита. Препараты вводили крысам за 1 час, а кроликам - за 72, 48, 24 и 2 часа до начала экспериментов.

Бли ше К-94 на порог болезой чувствительности изучали методом механического раздражения, хвоста крыс (А.К.Сангайло, J 962).

Влияние препарата на температуру тела изучали как у интакт-нь:х крыс, так и у крыс с лихорадочной реакцией, вызванной внутримышечным введением коровьего молока. Ректальную температуру измеряли электротермометром через каждые 60 минут в течение 5 часов. Препараты вводили на фоне максимального повышения температурь: (примерно через 2 часа после инъекции молока).

В отдельной серии экспериментов изучали влияние К-94 на течение нервно-рефлекторных язв желудка, вызванных известным методом насильственной иммобилизации крыс, предварительно голодавших в течение 24 часов (С.В.Аничков, И.С.Заводская, 1965). Препарат вводили перед иммобилизацией. При этом определяли степень (среднее количество язв) и площадь изъязвления слизистой оболочки желудка, а также видоизмененный индекс Паульса. (процент крыс, у которых имеются язвы, умножали на площадь изъязвления).

Резсрбтивное действие и острую токсичность изучали на белых мышах в течение 24 часов.

Хроническую токсичность К-94 изучали н* крысах. Его вводили ежедневно в течение 6 месяцев. Внимание Ьыло уделено на картину периферической крови, патоморфологию внутренних органов (особенно на слизистую желудочно-кишечного тракта) и на массу тела животных.

1'сзультаты исследований подвергали математической обработке с применением методов вариационной статистики и критерия Стыодеитп.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИИ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Специфическое противовоспалительное действие нового креи-нинсодсржащсго производного триазола начинали изучать с его влияния на течение артритов, вызванных различными раздра-жающцмн (флогогенными) агентами.

! ¡::р легло, что асептические артриты, вызываемые каррагени-ном, л,,око используются в экспериментальной фармакологии для гмяг.ления алтифлогистичсского свойства новых соединений, так как по характеру они ближе к воспалительному процессу, наблюдаемому у человека.

Исследования, проведенные на крысах, показали, что под влиянием испытуемого соединения К-94 интенсивность развития ар-трлтоп значительно задерживается. Так, если у животных контрольной группы при инъекции им каррагенина средний прирост объема лапок составляет 110,14%, то у крыс, профилактически получавших К-94 в количествах 25, 50 и 100 мг/кг, средний прирост объема ланок равняется соответственно 57,97; 52,23 и 44,11%. В аналогичных условиях при введении бутадиона, индэметащща и вольтарепа прирост объема лапок составляет 76,47; 68,11 и 62,31% соответственно.

Произведенные расчеты свидетельствуют о том, что противовоспалительный эффект К-94 и указанных выше дозах равняется т7,4; 52,6 и 60,0%, а бухадкона, индометацина а вольгсрена - 30,6; 38,1 и 43,5" о соответственно (табл. 1).

При сопоставлении этих данных выявлено, что К-94 по способное™ подавлять каррагспиновое воспаление сильнее бутадаона ирь.м^-рио в ?., ишометацина в 1,6 и --пльтарена в 1,4 раза.

как видно кз приведенных в Сводной таблице 2 результатов, приблизительно такие ;ке соотношения в активности испытуемых препаратов обнаруживаются и в других сериях опытов, хде изучали влияние их па артриты, обусловленные формалином, дскс-трамом, гистамином и серотоником. В то ке время К-94 не достоверно подавляет вызванные простагдандиноы Ег артриты. В этих случаях препараты сравнения проявляют выраженный противовоспалительный эффект.

1 ¡месте с тем, испытуемый препарат оказывает благоприятное влияние и на течение артрита инфекционного про' вхождения. Так, яри профилактическом применении К-94 у крыс было отмечено, что он отчетливо задерживает развитие адъювантиого артрита и

Таблица 1

Влияние К-94, бутадиока, шщомстаципа и вольтаг -на на каррагенииовое воспалите

Препарат Доза в Количество живот- Средний объем лапок крыс п мл Средний прирост объема лапок по отношению к исходному о Противовоспалительный эффект в Р

мг/кг ных в групп« в норме через 4 часа после введения карра-геинна мл % %

Контроль - 8 0,69 1,45 0,76+0,04 110,14 0 -

К-94 25 8 0,69 1,09 0,40+0,03 57,97 47,4 <0,01

К-94 50 8 0,67 1,02 0,35+0,02 52,23 52,6 <0,01

К-94 •00 8 0,68 0,98 0,30+0,02 44,11 60,0 <0,01

Бутадион 100 8 0,68 1.2 0,52+0,03 76,47 30,6 <0,05

Ивдометацин 15 8 0,69 1,16 0,47+0,02. 68,11 38,1 <0,05

Вольтарен 10 8 0,69 1,12 0,43+0,02 62,31 43,5 <0,01

Таблица 2

Влияние К-94, бутадиопа, ивдометацина и вольтарена на воспаление, вызванное различными флогогениыми агентами (п=8; р< 0,05)

Препарат Доза в мг/кг Противовоспалительный эффект С в %) П' ! введении:

формалина декстрана гнета мина серотонина проста-гландина Ег серебра нитрата

Контроль - 0 0 0 0 0 0

К-94 25 42,59 46,21 33,3 36,58 14.4* 46,8

К-94 50 53,23 51,43 48,66 48,58 12,3* 48,34

К-94 100 61,16 54,38 54,15 54,49 15,0* 50,82

Бутадион 100 32,1 29,35 28,11 24,07 31,3 28,7 .

Ипдометацин 15 45,1 41,2 39,38 31,1 40,4 32,79

Вольтарен 10 45,9 43,44 42,52 38,96 40,6 36,1

Примечание: * означает' недостоверность результатов (р>0,05)

способствует более легкому течению этой патологии. По этому показателю К-94 превосходит бутадион.

Вместе с тем у крыс, которым вводили К-94 и бутадион с лечебной целью, статистически достоверного эффекта отмечено не было.

Далее изучали влияние нового соединения на отдельные фазы восгаления. Удобной моделью для изучения экссудативной фазы воспаления является экспериментальный перитонит, вызываемый серебра нитратом.

Было отмечено, что К-94 отчетливо уменьшает количество пе-ритонеальной жидкости (табл.2), по сравнению с контролем. По антиэкссудативному ¿ффекту он оказался сильнее бутаднона n 1,8 раз, индомстацина в 1,5 раза и вольтарена в 1,3 раза.

Для изучения влияния препарата как на экссудативную, так и на пролиферативную фазы воспаления нами* был использован метод подкожной имплантации ватных шариков. В опьггвх на крысах было выявлено, что под влиянием К-94 в дозе 25 мг/кг прирост массы влажных гранулем, по сравнению с контролем, был ь..же на 33,8%, а в дозах 50 и 100 мг/кг соответственно - на 37,5 и 39,5 % . В идентичных условиях эталонные препараты снижали массы влажных гранулем менее выраженно и в этом отношении новое соединение превосходит бутадион в 2 раза, индометацин в 1,9 раз и вольтаген з 1,4 раза.

Сходные данные были получены при изучении влияния испытуемых препаратов и на увеличение массы сухих имплантантов.

Обобщение этих двух серий опытов г.оказало, что К-94 обладает огчетлипой антиэкссудативной и антипролиферативной активностью.

По современным представлениям, механизм действия не-стсрондных противовоспалительных средств сложен и к настоящему времени окончательно нг выяснен (Г.Я.Шварц , 1988; Б.М. Клебанов, 1990; М.Д.Машковский, 1997; J.I.More, 1992; M.J. Vilar, 1997 и др.)..

В частности, в этом процессе может принимать участие влияние их на гипофиэ-адргналовую систему, на провоспалительные эффекты медиаторов воспаления, на проницаемость сосудов, на активность гиалуронидазы, на перекисное окисление липидов и образование свободных радикалов, на миграцию лейкоцитов, на иммунные реакции и др. факторы.

Исследования некоторых сторон антифлогистического действия нопого соединения показало, что оно проявляет отчетливый антогонизм n отношении медиаторов воспаления, выразившийся в подавлении вызванного ими отека (табл. 2), хотя такая активность

1и -

вещества слабо выражена (р>0,05) в отношении простагландин. Е2. При сопоставлении результатов, приведенных в этой таблице, видно, что по силе антагонизма к гистамину и серотонину К-94 значительно превосходит эталонные препараты, в то же время по антипростагландиновому эффекту явно слабее их. Это различие действия нового препарата, с одной стороны, : препаратов сравнения - с другой, наводит на .мысль о том, что не все противовоспалительные средства в одинаковой мере угнетают провоспали-тельные эффекты медиаторов воспаления.

Повышенная проницаемость сосудов является одной из основных причин развития воспалительного процесса, особенно в ранней его стадии. Под влиянием антифлогисгаческих средств наблюдается понижение повышенной сосудистой проницаемости.

При изучении К-94 в этом плане (опыты на кроликах) было отмечено, что на фоне раздражающего вещества ксилола время появления синего пятна (окрашивания) на коже после введения трипанового синего существенно удлиняется по сравнению с Контролем. Это свидетельствует о том, что К-94 отчетливо подавляет проницаемость капилляров, и по данному показателю он активнее бутадиона и индометацина и равен вольтарену.

В опытах, поставленных также на кроликах, было выявлено, что К-94 очень сильно подавляет активность хининовой системы сыворотки крови (по ее влиянию на сосудистую проницаемость) и в этом отношении он превосходит бутадион в 8 раз, индометацин в 4 раза и вольтарен в 2 раза (табл.3).

Кроме того, К-94 обладаем вырах:екной способностью подавлять акп люсть гиапуронидаэы (у кроликов), участвующей в формировании защитной функции организма в ответ на р "»действие провоспалительного фактор?, и в то же время ответственной за проницаемость капилляров. По антигиалуронидазной активности он сильнее бутадиона примерно в 1,6 раз, индометацина и воль-тарена - в 1,4 раза.

Известно, что в раннем этапе воспалительного процесса усиливается пс-реки;ное окисление липидов и образование свободных радикслоа, что и предопределяет интенсивность его течошя. Результаты экспериментов, проведении:: па крысах с адъювант-ным артритом., показали, что К-94 существенно подавляет перекисное окисление липидов и уменьшает концентрацию малонового диальдегица почти до нормальных величин. В тех же условиях бутадион проявил менее выраженный эффект.

Следует заметить, что К-94 как у иптактных, так и у адпеналэктомированных крыс примерно в одинаковой степени угнетает формалиновое воспаление (при дозе 100 ыг/кг

Таблица 3

Влияние К-94, бутадиена, кндомстацина и вольтарена на преницаеместь сосудов, позышоннукз кшшнеодержащей сывороткой

Препарат Доза, мг/кт Количество животных в группе Появление синего окрашивания кожи в разведении сыворотки крыс

Контроль - б 1:50000

К-94 25 б 1:200

К-94 50 б 1:120

К-94 100 б 1:60

Бутаднон 100 б 1:480.

Индометацнн 15 б 1:240

Вольтарсн 10 б 1:120

соответственно 56,3 и 57,1%). Следовательно, в реализации противовоспалительного эффекта этого препарата не принимают участия гормоны коры надпочечников и в этом отношении он напоминает бутадион (соответственно 29,2 и 28,1%).

Таким образом, механизм противовоспалительного действия нового соединения многокомпонентен и в его формировании участвует антагонизм в отношении профлогогенных эффектов медиаторов воспаления, уменьшение проницаемости капилляров, активности гиалуронидазы, перекисного окисления липидов, и не связан с влиянием на кору надпочечников.

В связи с тем, что нестероидные противовоспалительные средства в той или иной степени обладают анапьгетическим и жаропонижающим свойствами, мы решили изучить К-94 в этом направлении.

Установлено, что препарат в дозах, вызывающих противовоспалительный эффект, отчетливо увеличивает порог болевой чувствительности и понижает температуру тела у крыс с лихорадочной реакцией (вызванной коровьим молоком). В то же время он не оказывает влияния на температуру тела интактных животных. Следовательно, новому препарату присущи, подобно другим противовоспалительным средствам, Г ^леутоляющее и жаропонижающее свойства.

Как было отмечено выше, подавляющее большинство противовоспалительных препаратов, наряду с основным эффектом, вызывают различные побочные явления и тяжелые осложнения, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта и крове-творени. .

В специальной серии экспериментов на крысах, был" показано, Что К-94 оказывает благоприятное влияние на течение язв желудка, вызванных стрессовым воздействием (насильственной иммобилизацией в сочетании с голоданием). Этим он выгодно отличается от многих известных противовоспалительных средств, в том числе от бутадиона и индомеггацина. Такое удачное сочегганче протововос-палительныг. и противоязвенного свойств нового соединения дает возможность успешно применять его при воспалительных процессах с эрозивно-язвенными явлениями.

Важно подчеркнуть, что К-94 оказалось малотоксичным соединением. Так, при даче его внутрь даже в дозе 2000 мг/кг не наблюдалось гибели мышей. По данный литературы(А.Я.Сигидин и соавг., 1988; Г.Я.Шварц, 1988; Вгоо$,1988), при пероральном применении у мышей ЛДя> равна для бутадиона 430 мг/кг, дл нндомегаципа 47 мг/кг и вольтарена 370 мг/кг .Сопоставление этих данных показывает,что К-94 менее токсичен, чем бутадион в 4,6

раза, вольтарен в 5,4 раза и иидометации в 42,5 раза. Следовательно, по широте противовоспалительного действия К-94 значительно превосходит эталонные препараты.

К этому следует добавить, что при длительном (в течении 6 месяцев) применении у крыс К-94 не оказывает отрицательного влияния на . картину периферической крови, морфологию внутренних органов и не раздражает слизистую желудочно-кишечного тракта, что является несомненным достоинством нового соединения.

Таким образом, на основе выше изложенного можно заключить, что новое кремкийсодержащее производное триаэола обладает низкой токсичностью и высокой противовоспалительной активностью. По широте противовоспалительного действия он значительно превосходит бутадион, индометацин и. вольтарен. В качестве потенциального противовоспалительного препарата К-94 представляет практический интерес.

ВЫВОДЫ

1. Нивое кремнийсодержащее производное триазола (К-94) выражение подавляет воспаление (асептические и адъювантный артриты), вызванное различными флогсгенными агентами и по широте прогивовсслалит.%1ьного действия оно в несколько раз превосходит известные препараты - бутадион, индометацин и вольтарен.

2. К-94 проявляет отчетливое антиэкссудатап.чое и антипроли-фератипное действие и по этим показателям он сильнее известных противовоспалительных средств.

3. Механизм противовоспалительного действия К-94 многоком-. понентен и связан с уменьшением повышенной проницаемости ка-

пиллярор, актизносп: гиалуронидазы, перекисного окисления ли-пидоп, антагонизмом в отношении эффектов медиаторов воспаления (гистамина. сер(>тонина и очень сильно кинина) и не связан с вличниек: на кору надпочечников.

4. К-94 вызывает аналыч-гкческий и жаропонижающий эффекты, однако они зыражены в меньшей стспеьи, чем его противовос-палите-хьное дснстзие.

5. К-94 обладает низкой токсичностью. При длительном введении (в течении 6 месяцев) не оказывает отрицательного влияния на морфологию внутренних органов и тканей, в том числе на целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, состав периферической крови, чем он выгодно отличается о г многих противовоспалительных средств.

6. К-94 в связи с высокой активностью и малой токсичностью может представить практический интерес как потенциальное лекарственное противовоспалительное средство.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ • ДИССЕРТАЦИИ

1. Ш.Ж.Раджапова, А.Ш.Закирова. Противовоспалтельная активность новых производных триазола и пиразола бензойной кислоты // Материалы III научно-практической конференции 2-Таш ГосМИ "Актуальные вопросы медицины". -Ташкент, 1994. -С. 25.

2. А.Ш.Закирова. Исследование противовоспалительных свойств нового кремнийсодержащего производного триазола // Сб. научн. тр. Первого ТашГосМИ "Фармакология физиологически активных веществ". -Ташкент, 1994. -С.37-40.

3. А.Ш.Закирова. О некоторых фармакологических свойствах нового кремнийсодержащего производного триазола // Сб. научн. тр. Превого ТашГосМИ "Фармакология физиологически активных веществ".-Ташкент, 1994.-С.40-41.

4. А.Ш.Закирова. Изучение механизма противовоспалительного действия нового кремнийсодержащего производного триазола И Сб. научн. тр. Первого ТашГосМИ "Фсрмакотералия патологических процессов". -Ташкент, 1996. -С.49-50.

5. А.Ш.Закирова. К фармакологической характеристике препарата К-94 // Сб. научн. тр. Первого ТашГосМИ "Фармакотерапия патологических состояний". -Ташкент, 1997. -С.18-26.

ХУЛОСА

Закирова А.Ш." Триазолнинг кремний тутувчк -нги

унумининг яллипханишга карши фаоллиги" Яллигаанишга кдршл кулланилаётган дори воситалари-нинг купчилиги яхши терапевтик самарага эга эмас ва аксарият долларда улар и о жук таъекрллрни хамда салбий асоратаарни келтирий чикгради. Illy сабаоля янги, янада мукам"элро,х, бул-ган яллигланншга хдрши всситаларни излаш Еа урганиш козирги замон фармакологиясининг долзарб ьазифэларидан бириднр.

Ушбу ишда триазолнинг крепкий тутувчи яьги унумининг (К-94) яллигсанишга карши фаоллиги ва хугилиши иумкнн бул -ган за^арли хусусия!и урганилган.

Турли тажриба хайвонларида (куён, кал£.муш,сичкон) К-94 Х&р хил агентлар оркали чакирилган артрйтларнинг кечишини ва яллигланишнинг экссудатов ва пролифератив боскичлариш. сезиларли даражада сусайтиради. Бу "усусиятига кура у хозирги найтда кулланилаётган бутадиок,- индоыетацнн ва вольтарен

препаратларидан кучлирок, булиб чикди. Унинг яллигланишга Карши таъсирининг механизми яллигланиш медиаторларига булган антогонизмига, кон то мир лари девори утказупчанлигнн пасайтиришга, кон зардобидаги кинин тизими ва гиалуронидаза фермента фаоллигини хамда липидларнинг перекисли ок-сидланишини сусайтиришга асосланган ва буйрак усгги без и пустлок, кисмига богликэмас.

К-94 меъда ярасининг битишига ва коннинг пайдо були-шига сэлбш1 таъсир курсатмаслкги билан тиббиёт амалиётида кулланилаётган купчилик яллигланишга карши воситалардан фойдали томоига фар к килади. У кам захарли моддадир. 6 ой мобайнида узлуксиз юборилганида каламушлар ички аъзоларида салбий уэгаришлар! i чакирмади.

Шуидай килиб К-94 яллигланишга карши таъсирининг кенглиги буйича бутадион, индометацин ва вольтаренлардан ус-тун туради ва потенциал дори воситаси сифатида амалий ахдми-ятга эга.

SUMMARY

Zakirova A.Sh. The anti-inflammatory activity of Si contained thriazole

Anti-inflammatory preparation take up tiie stable third place after the antibiotic and cardiovascular medicines. While uzing Conventional anti-inflammatory agents fail to exert any marced theurapeutie effect frequently accompanied with side-effects and severe complications.

We have stadied the anti-inflammatory activity and toxicity of a new silicon-containing derivative of thriazole (K-94).

We carried out our experiments on rats, rabbits and micc. Antiinflammatory action of this drug we studied on the models arthritis caused by the different flogen agents. Besides, the influence of K-94 on exudative and proliferative phases of inflammation was determined. In comparison with the known anti-inflammatori remedies K-94 proved to be much more active than bu xiion, equal to voltaren and a little bit stronger tlK.n indometacine.

The. mccbanizm of the anti-inflammatory effekt of K-94 is determined, to a certain degree, by its antagonism with inflammation mc-o.atore, decrease in vascular permeability and hyalur nida^e ensyme activity and it is connected with the adrenal cortex.

Producing a marked anti-inflammatori effect, K-94 neither inhibit hemopoesis not irritate the mucoca of gastrointestinal tract and this respect it favorably differs from many known anty-inflammatory

agents. K-94 has quite a low toxicity. When give intemelly to white mice its LDso is 2000 mg/kg.

In continuous / during 6 month/ administration K-94 does not produce any negative effekts on the morphology of internal organs.

So K-94 is of much interest as a potential anti-inflammatory

diug.

Подписано в печать^ 7-

Формат '»0,</8-ii«. 06i.;m /, О г.. л. Тираж £О За.саэ ZV2.

Типография 1-ТашЛШ. 700018, Тгшкечт, ул. Хамзы, 103.