Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Простагландин Е2 у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом и обоснование клинического применения вазопростана

;:-го о л

1 4 НЮ/1 1^7

На правах рукописи

Бикмаева Альфия Рауфовна

ПРОСТАГЛАНДИН Е2 У БОЛЬНЫХ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКОЙ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ И ОБОСНОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ВАЗОПРОСТАНА

14.00.05.-внутретше болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа-1997

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней №3 Башкирского государственного медицинского университета.

Научный руководитель-Научный консультант -

доктор медицинских наук, профессор P.M. Фазлыева доктор медицинских наук, профессор Д.Х. Хунафина.

Официальные оппоненты-

доктор медицинских наук, профессор P.A. Давлетшин доктор медицинских наук, профессор H.H. Крюков.

Ведущая организация - Московская медицинская

академия им. И.М. Сеченова

Защита диссертации состоится ¿■¿¿-^¿-¿■¿-£--1997 г на

заседании диссертационного совета К084.35.05 в Башкирском государственном медицинском университете по адресу : 450000, г. Уфа, ул.Ленина , 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Башкирского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан " 1997 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Т.Б. Хайретдинова

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы . Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом является распространенным вирусным природноочаговым заболеванием. На европейской части России наиболее крупный и активный очаг инфекции расположен на территории Республики Башкорто-стан(А.Е.Ткаченко с соавт.,1991). По данным Республиканского центра Госсанэпиднадзора РБ(1994-1996 г.г.) заболеваемость в регионе регистрируется ежегодно на высоком уровне, превосходя показатели по России в 20-25 раз.

С момента первого описания этого заболевания и выделения его в самостоятельную нозологическую форму, к ГЛПС приковано внимание многих исследователей. Столь высокий интерес к этой проблеме не случаен. Он обусловлен тяжестью течения инфекционного процесса, наличием тяжелых осложнений (токсикоинфекционный шок, острая почечная недостаточность, ДВС-синдром , разрывы почек и т.д.), поражением , как правило, лиц молодого трудоспособного возраста, преимущественно мужчин, что несомненно наносит большой социальный и экономический ущерб(В.И.Рощугааш,1970; И.М.Загидуллин, 1991). Сложность специфической профилактики и отсутствие этиотропной терапии определяет необходимость усовершенствования патогенетической терапии, что, в свою очередь, возможно лишь при углублении знаний о патогенезе ГЛПС.

Несмотря на полувековое систематическое изучение ГЛПС в нашей стране и за рубежом роль простагландинов и тромбоксана в патогенезе ГЛПС практически не раскрыта. Имеющиеся единичные работы

( Д.Х.Хунафнна,1995; Е.А.Стребкова,1996), посвящённые изучению системы простаноидов, носят фрагментарный характер и не позволяют разработать конкретные рекомендации по лечению ГЛПС препаратами про-станоидного ряда.

Цель нсслсдопаннп . Целыо настоящей работы явилось изучение активности простагландина Ег для уточнения частного звена патогенеза

ГЛПС, разработка дополнительных критериев для прогнозирования тяжести течения болезни и обоснование коррегирующей терапии ГЛПС с использованием вазопростана. Задачи исследования.

1.Уточнить уровень ПГЕг в зависимости от формы и периода заболевания.

2.Изучить характер корреляционных взаимосвязей между уровнем ПГЕг и показателями азотемии и гемостаза.

3.Исследовать прогностическое значение ПГЕг в развитии различных форм ГЛПС.

4.0босновать клиническое примените в терапии больных ГЛПС вазопростана .

5.0ценить эффективность использования вазопростана в комплексной терапии больных ГЛПС.

Научная новизна работы. Получены данные о дисфункции проста-гландина Ег у больных ГЛПС, показана диагностическая значимость про-стагландаша Ег. Выявлены закономерности изменения ПГЕг в зависимости от формы и периода заболевания. Установлена взаимосвязь между ПГЕг и показателями азотемии и гемостаза. Разработан способ лечения и доказана клиническая эффективность применения вазопростана в комплексной терапии ГЛПС.

Практическая значимость работы. 1.Обоснован дополнительный критерий для прогнозирования тяжести течения заболевания.

2.Разрабогана схема и практические рекомендации по применению вазопростана в комплексной терапии больных ГЛПС.

3.Показана эффективность применения вазопростана у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом.

Основные положения диссертации выносимые на защиту. 1.Изменение уровня ПГЕг связано с тяжестью течения и периодом ГЛПС, что указывает на участие ПГЕг в патогенезе заболевания.

3. Количественное определите фнбронектнна- иммуиоферментным методом (НИИ гематологии и переливания крови РАМН).

Исследование системы фибринолиза включало определение суммарной фибринолитической активности крови по методу В.А.Монастырского N=96-100%. При изучении влияния вазопростана на течение ГЛПС

больные распределялись на две группы: 1-ая группа- наблюдения, состоящая из 25 больных ГЛПС, получавших в комплексном лечении вазо-простан, и 2-ая группа - контрольная, имевшая в составе также 25 человек. При сравнении результатов лечения между группами больных учитывали возраст, пол, тяжесть ГЛПС, клинико-лабораторные показатели до лечения. Оценка эффективности лечения проводилась по клинической картине заболевания, динамике азотемии и показателей гемостаза.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью стандартных и самостоятельно разработанных программ на IBM PC. Программа обработки реализована в Microsoft Word 6.0, Microsoft Excel 5.0

Результаты собственных исследований и их обсуждение.

Уровень ПГЕ: в плазме крови в зависимости от степени тяжести и периода исследовали у 89 больных ГЛПС в возрасте от 17 до 60 лет. Больных лёгкой формой ГЛПС было 11 человек, среднетяжёлой - 40, тяжёлой -38. Контрольную группу составили 25 практически здоровых лиц. Концентрация ПГЕг в плазме крови у здоровых составила 143,89+2,608 пг/мл. Уровень ПГЕэ в плазме крови у больных ГЛПС в зависимости от периода и тяжести заболевания представлены в таблице 1 и на рисунке 1.

Полученные нами данные свидетельствуют об изменении содержания ПГЕ2 при ГЛПС и показывают его зависимость от тяжести и периода заболевания. Так, снижение уровня ПГЕг наблюдалось у всех больных

Таблица 1.

Уровень ПГЕ2 (пг/мл) в плазме крови у больных ГЛПС в зависимости от периода и тяжести заболевания, (М±ш)

Форма ГЛПС Период болезни

доолигурический олигоанурнческий полиурическин

Лепсая (11) 111,61+9,199 — ...

Р р<0,01

Средней тяжести (40) 43,760±1,308 23,4+0,997 57,25±1,467

Р <0,001 <0,001 <0,001

Р1 <0,001 <0,001 <0,001

Тяжелая (38) 23,665+0,983 13,045+0,923 32,695±1,3495

Р <0,001 <0,001 <0,001

Р2 <0,001 <0,001 <0,001

Контроль (25) 143,828±2,608

Примечание : р - различие с контрольными данными

р 1 - различие с данными при олигурии р2 - различие с данными при полиурии. В скобках число обследованных.

ГЛПС уже в конце доолигурического или лихорадочного периода (р < 0,001).При этом средний уровень ПГЕг у больных лёгкой, среднетяжёлой и тяжёлой формами был ниже чем в контрольной группе в 1,3; 3,29 и 6,0 раза соотвественно. Анализ результатов исследования показал, что у больных среднетяжёлой формой ГЛПС показатели ПГЕг плазмы крови в оли-гурическом периоде достоверно были ниже нормальных значений в 6,1 раза (р< 0,001).

В процессе развития болезни, в полиурическом периоде отмечалось повышение уровня ПГЕг (р< 0,001), однако показатели отставали от контрольных в 2,5 раза, что говорит о незавершенности патологического процесса.

У больных тяжёлой формой ГЛПС изменения показателей ПГЕ2 были аналогичными среднетяжёлой форме, однако при этом уровень ПГЕг в олигурическом и полиурическом периодах был достоверно ниже по сравнению с больными среднетяжёлой формой (р< 0,01).

Резкое снижение уровня ПГЕг в олигурическом периоде наблюдалось у больных с острой почечной недостаточностью и выраженным геморрагическим синдромом.

Таким образом, при различных формах ГЛПС чётко прослеживаются три закономерности:

а) в лихорадочном периоде снижение уровня ПГЕ: наблюдается при всех формах, степень снижения зависит от формы ГЛПС;

б) в периоде олигурии уровень ПГЕг при тяжелом течении ниже, чем при среднетяжелом;

в) содержание ПГЕг при тяжелой и среднетяжелой форме нарастает в периоде полиурии, после восстановления диуреза.

Корреляционный анализ, проведенный между уровнем ПГЕг/креатшшна и ПГЕг/мочевины, показал наличие сильной отрицательной связи (г=-0,88±0,127, р<0,01; г=-0,78±0,085; р<0,05 ). Изучение

корреляции между ПГЕ2 и фибронектином, уровень которого снижается у больных ГЛПС при ДВС-синдроме, показало наличие положительной связи средней силы (г=0.51; р<0,01).

Следовательно, снижение уровня ПГЕг может служить показателем глубины поражения почечной паренхимы, катаболизма, развития у больных ГЛПС ДВС-синдрома и, тем самым, быть дополнительным критерием, позволяющим судить о тяжести течения болезни.

Проведенный анализ динамики концентрации ПГЕг в плазме крови при различных формах ГЛПС позволил сделать следующее заключение: динамика ПГЕг отражает течение патологического процесса при ГЛПС, свидетельством чего является наличие зависимости содержания ПГНз от формы, периода заболевания. При этом необходимо отметить следующее: 1) снижение уровня ПГЕг в конце лихорадочного периода в 1,3; 3,3 и 6,0 раз позволяет прогнозировать дальнейшее течение болезни; 2) в период наиболее выраженных клшшческих проявлений изменение уровня ПГЕг (существенное снижение) имеет однонаправленный характер при тяжёлой и средиетяжёлой формах болезни; 3) восстановление функции почек в политическом периоде не сопровождается нормализацией ПГЕ2, что свидетельствует о незавершенности патологического процесса; 4) уровень ПГЕг может служить показателем глубины поражения почек при ГЛПС.

Итак, определение содержания ПГЕг у больных ГЛПС позволяет не только углубить представление о патогенезе ГЛПС, но и использовать данный параметр для оценки тяжести течения и прогноза заболевания. Исходя из полученных данных участие ПГЕг в патогенезе ГЛПС представляется следующим образом. Несомненно, что инициальным фактором ГЛПС является вирус. Инфицирование вирусом вызывает специфическую реакцшо организма, от адекватности которой зависит как судьба вируса, так и выраженность патологических изменений в макроорганизме.

Наши данные согласуются с мнением Е.А.Стребковой (1996), что в инкубационном периоде, активация системы простаноидов носит характер саногенеза . В частности, ПГЕг, воздействуя на область macula densa, препятствует снижению почечного кровотока и клубочковой фильтрации, нивелируя сосудосуживающее действие ренина, ангиотензина-П, катехо-ламинов.. Вазотропное действие вируса, активация каллекреин-кининовой системы, образование в условиях избытка вирусных антигенов патогенных иммунных комплексов имеет наибольшее значение в механизме нарушений сосудистой проницаемости в начальном периоде ГЛПС.

Результатом вазопатии является плазморрея в ткани с последующим нарушением мгасроциркуляции. В процессе развития болезни, характеризующимся венозным застоем как в корковом, так и в мозговом слое почек, по- видимому, нарушается высвобождение простагландинов группы Е из мозгового слоя в корковый. Возможно, нарушение высвобождения простагландина Е2 происходит из-за значительного снижения уровня цАМФ у больных ГЛПС, о чем свидетельствуют результаты исследований А.А.Суздальцева (1992), поскольку цАМФ занимает центральное место во внутриклеточных регуляторных механизмах, опосредуя гормональную информацию и превращая её в специфический ответ клетки. Как следствие этого нарушения усиливается полнокровие пирамид, возможно из-за местного воздействия ПГЕг , повышается активность ренин- ангиотензин Н-альдостероновой системы , развивается ишемия коры почек, происходит падение клубочковой фильтрации, уменьшается диурез.

Дальнейшее усиление сосудистой проницаемости, венозно-геморрагический отек интерстиция почек, приводящие к некрозу пирамид, вероятно, вызывают нарушение синтеза простагландинов группы Е , что еще более усугубляет течение болезни. Возникает, так называемый, " порочный круг".

В полиурическом периоде, с момента восстановления почечных процессов, происходит возобновление синтеза ПГЕг , однако о незавер-

шенности патологического процесса свидетельствуют сохраняющиеся нарушения клубочкового и канальцевого аппарата почек, одним из проявлений которого является остающийся сниженный уровень ПГЕ2 в плазме крови больных ГЛПС.

Согласно данным литературы,нарушение функционирования про-стагландина Ег может способствовать : 1) развитию геморрагического синдрома( Р.М.Гланц, 1985; В.П.Балуда с соавт.,1990); 2) нарушению иммунного ответа при ГЛПС (Л.Н.Яркова с соавт.,1987; В.А.Шалаев с со-авт.,1989); 3) снижению сократительной способности миокарда (В.Г.Пинелис с соавт., 1980; Х.М.Марков с соавт.,1981) 4) повышенному образованию и выбросу гисгамина( НегхЬепп1ег, 1974); 5) образованию эрозий на слизистой желудка и кишечника(Е.Н.Панасюк, А.Я.Скляров, 1986)

В пользу данной гипотезы говорит и то, что при легкой форме ГЛПС , не сопровождающейся острой почечной недостаточностью и геморрагическим синдромом, мы не наблюдали выраженного снижения уровня ПГЕ; плазмы крови.

Таким образом, не претендуя на исчерпывающее представление о патогенезе ГЛПС, следует подчеркнуть, что в механизме развития заболевания все нейрогуморальные нарушения находятся в единой взаимосвязи и последовательности и было бы непростительным упрощением сводить патогенез ГЛПС к приоритетному значешло какого-либо из этих факторов. Однако, принимая во внимание необычайную универсальность действия простагландинов, нельзя отрицать их не последшою роль в механизме развития заболевания.

Учитывая результаты наших исследований, была предпринята попытка проведения патогенетической терапии ГЛПС простагландгшами. В качестве средства специфической терапии был использован препарат -вазопростан.

Вазопростан - синтетический аналог простагландина Е1 . В доступной литературе мы не встретили сведений о применении проста-гландинов для лечения вирусных заболеваний, в частности для лечения ГЛПС. Принимая во внимание эти обстоятельства, были разработаны сроки назначения препарата, его дозы, была проведена оценка эффективности вазопростана у больных среднетяжелой и тяжелой формами ГЛПС.

Вазопростан вводили внутривенно капельно по 20 мкг в течение 5 дней у больных среднетяжелой формой ГЛПС, и по 60 мкг в течение 5-7 дней у больных тяжелой формой ГЛПС. Тяжелых осложнений и аллергических реакций во время введения препарата не наблюдали. Отмечалось снижение артериального давления на 10 мм.рт.ст, которое не требовало дополнительных назначений и восстанавливалось после прекращения ин-фузии. Следует отметить, что наиболее выраженный эффект был достигнут при применении вазопростана с 4-6 дня болезни.

По данным клинических показателей установлено достоверное уменьшение продолжительности олигурического периода 5,4±0,3 дней и 6,9+0,7 дней (1X0,05) в опытной и контрольной группах соответственно.Не выявлено достоверной разницы в продолжительности лихорадочного периода 5,0±0,7 и,6±0,2 дня, что, очевидно, связано с поздними сроками поступления больных в клинику

Продолжительность болей в поясничной области в опытной группе была существенно меньше, чем в контрольной соответственно 10,0±0,7 и 13,3± 0,6 дней (р<0,001).

Исслсдоваш1е исходного уровня ПГЕг плазмы крови, показателей азотемии и гемостаза у больных опытной и контрольной групп выявило отсутствие статистического различия между показателями (24,480± 1,3518 пг/мл и 23,665±0,983 пг/мл -тяжелая форма ГЛПС; 42,63±1,832 пг/мл и 43,760+1, 308 пг/мл-среднетяжелая форма ГЛПС; р>0,5), что делало возможным проводить последующую сравнительную оценку влияния

вазопростаиа на течение заболевания. Динамика показателей креати-нина и мочевины на фоне лечения вазопростаном и общепринятой терапии представлены таблице 2,3.

Анализируя полученные данные, можно отметить, что у больных, получавших в комплексном лечении вазапростан (1 группа), суточный диурез существенно не снижался и составил в олигурическом периоде 821,25±116,78 мл, а начиная с 9-10 дня болезни у этих больных развивалась полиурия; показатели креатшшна и мочевины в олигурическом периоде были достоверно ниже, чем у больных II группы (211,9±14,165 мкмоль/л, 10,2± 03<<1 группа; 408,0±23,435 мкмоль/л, 16,2±0,768 ммоль/л - II группа, р<0,001). При этом важно подчеркнуть, что у больных среднетяжелой формой четырехкратное введение вазопростаиа приводило к прогрессивному снижению уровня мочевины и креатшшна в венозной крови, который, начиная с полиурического периода, достоверно не отличался от такового у здоровых людей (р> 0,5).

У больных тяжелой формой ГЛПС изученные нами показатели восстанавливались медленнее, в связи с чем, вазопростан в дозе 60 мкг (3 амп.) вводили в течение 5-7 дней. Суточный диурез у больных тяжелой формой ежедневно увеличивался и с 10-ого дня болезни у больных развивалась полиурия. Концентрация креатшшна и мочевины повышалась у этих больных в олигурическом периоде, однако эти показатели были достоверно ниже, чем у больных, не получавших вазопростан (394,95±46,749 мкмоль/л и 755,0±31,506 мкмоль/л; 14,27±2,03 ммоль/л и 24,763±1,642 ммоль/л, р<0,001). Применение вазопростаиа в комплексной терапии больных с тяжелым течением ГЛПС и его эффективность позволили снять показания к гемодиализу, так как после введешш вазопростаиа, обычно на 3-5-е сутки восстанавливался суточный диурез, что приводило к нормализации показателей креатшшна и мочевины. Напротив, в контрольной группе двоим больным потребовалось проведение экстракорпорального, гемодиализа,

Таблица 2

Показатели креатшпша (мкмоль/л) и мочевины (ммоль/л) у больных среднетяжелой формой ГЛПС на фоне лечения вазопростаном (1-ая группа) п общепринятой терапии (2-ая группа) (М+т)

Показатели 1 -ая группа (п= 10) 2-ая группа (п= 10)

до о лигурический о лигурический п олнур ический до о лигурический олигурический полиуричсский

*** ** ** *** ***

креатинин 123,80±8,20 211,9±14,165 104,10±4,88 184,52±15,37 408,00+23,44 136,65+8,65

* *** * * *

мочевина 7,70+0,62 10,20±0,34 6,19+0,40 7,60+0,55 16,20+0,77 6,54±0,46

Примечание: в скобках - число обследованых,

* - Данные статистически не отличаются друг от друга

** - достоверность отличий р<0,01

*** - достоверность отличий р<0,001

Таблица 3

Показатели креатшшиа (мкмоль/л) и мочевины (ммоль/л) у больных тяжелой формой ГЛПС на фоне лечения вазопростаном (1-ая группа) н общепринятой терапии (2-ая группа) (М±ш)

Показатели 1-ая группа (11=15) 2-ая группа (п=15)

до олигурическнй олигурическнй полиурнческий доолигурический олигурическнй полиурнческий

* ** * ** **

креатннин 192,53±11,35 394,95±46,75 160,06±13,41 217,28±13,04 755,0±31,51 295,93±27,19

* ** * ** ***

мочевина 9,78±0,54 14,27+2,03 7,68±1,53 9,26+0,67 24,76±1,64 10,84±0,75

Примечание: в скобках - число обследованных,

* - Данные статистически не отличаются друг от друга

** - достоверность отлнчнй р<0,01

*** - достоверность отличий р<0,001

несмотря на проводимые в таких случаях терапевтические мероприятия. Положительный эффект вазопростана на течение и исход ОПН при ГЛПС, обусловлен, по-видимому, его влиянием на нейрогумо-ральные ренальные факторы, регулирующие функции почек. Очевидно, вазопростан модулирует степень вазоконстрикции и ишемии в почках, оказывая антагонистическое влияние на ренин, ангиотензин-Н, катехола-мины. Инфузия вазопростана усиливает вазодилататорный эффект кал-лекреин-кининовой системы, возможно способствуя, тем самым, не только увеличению общего кровотока почки, но и его перераспределению.

Вазопростан является одним из самых сильных дезагрегантов, о чем можно судить по восстановлению количества тромбоцитов в пq)ифepи-ческой крови в процессе лечения.Однако возрастание количества тромбоцитов наблюдалось в обеих группах, что можно объяснить тем, что больные контрольной группы получали в комплексной терапии дезагрегант трентал (табл.4).

Кроме того, в процессе лечения вазопростаном отмечена отчетливая тенденция к снижению показателей внутрисосудистого свертывания крови, об этом можно судить по уровшо РФМК в плазме крови.Так, в о лигу-рнческом периоде было зарегистрирована высокая концентрация РФМК ( 5,936+0,142 г/л; N=3,5 г/л), но статистически достоверно ниже, чем в контрольной группе (8,0842±0,1095, р<0,001).

Вазопростан активировал тромболизис , повышал фибринолити-ческую активность фнбробластов. Так, значения фибринолитической активности с первых дней лечения имели тенденцию к повышению: 24,21010,9352 I группа, 16,706+0,534 - II группа (р<0,001), однако оставались сниженными по сравнению со здоровыми (р<0,001), что можно объяснить участием ФАК в инактивации микротромбов.

Таким образом, на фоне лечения больных ГЛПС вазопростаном происходит изменение течения патологического процесса, что проявляется более быстрой положительной динамикой клинических симптомов,

ГЛПС. На фоне введения вазопроетана нами ускоряется восстановление показателей, характеризующих внутрисосудистое свертывание крови.

5. Назначение указанного препарата в ранние сроки заболевания способствует более быстрой положительной динамике клшшческих симптомов и может быть рекомендовано в комплексную терапию больных ГЛПС тяжелой и среднетяжелой форм.

Практические рекомендации.

Для оценки тяжести течения и прогноза геморрагической лихорадки с почечным синдромом целесообразно исследовать уровень проста-гландина Ег плазмы крови в лихорадочном периоде у всех больных ГЛПС. Снижение уровня ПГЕа в начальном периоде ГЛПС в 1,5 раза позволяет прогнозировать легкое течение ГЛПС, в 3,5 раза - средней тяжести, в 6,0 раза - тяжелое течение ГЛПС.

В комплексную терапию больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом среднетяжелой и тяжелой формами рекомендуется включать вазопростан не позднее 5-7 дня заболевания внутривенно капельно по 20 мкг в течение 5 дней у больных среднетяжелой формой ГЛПС, и по 60 мкг в течение 5-7 дней у больных тяжелой формой ГЛПС.

Список опубликованных работ.

1 .Prostaglandin Ез in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS)./ A.R.Gabdrakhimova, D.Kh.Khunafina et al. // Inter. J. of immunorehabilitation.- 1996, may, №3,- p.66.

2. Method of diagnostics HFRS./ A.R.Bikmaeva, R.M.Faslieva, G.Kh.Mirsaeva.// Inter. J. of immunorehabilitation.- 1997, may, №4.- p.45.

3. К вопросу о патогенетической терапии больных ГЛПС./ Г.Х.Мирсаева, Р.М.Фазлыева, Д.Х.Хунафина, А.Р.Бикмаева с соавт.// Тез. докл. IV Российского национального конгресса " Человек и лекарство".- Москва, 1997, 8-12 апреля.-с.275.

4. Клинико-морфологическне параллели у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом (ГЛПС)./ Сб. научн. трудов " Актуальные вопросы современной вирусологии".- Екатеринбург.- 1995.-с.417-421.// В соавт. с Г.К.Макеевой, Г.В.Филипповой, В.А.Макаровой, А.А.Белкиной, Р.Х.Гафуровым,.

5. Содержание кортизола в сыворотке крови у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом (ГЛПС)./ Сб. статей АН РБ и НИИВС им. И.И.Мечникова.- Уфа, 1995.- с.58-61.// В соавт. с Л.А,Ибрагимовой, О.Л.Андрияновой, Г.Х.Мирсаевой, Р.Д.Габдрафиковой.

6. Плазменный фнбронектин у больных ГЛПС./ В сб. научн. трудов" Кафедре факультетской терапии-60 лет"- Уфа, 1995.-С.60-63.// В соавт. с Г.Х.Мирсаевой, Е.М.Шаминым.

7. Простаглапдин Ег при геморрагической лихорадке с почечным синдромом./ Там же.- с.54-57.// В соавт. с Р.М.Фазлыевой, Г.Х.Мирсаевой.