Пролонгированная фармакотерапия глаукомной оптической нейропатии

Швец, Нелли Николаевна

Диссертации по медицине → Глазные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Пролонгированная фармакотерапия глаукомной оптической нейропатии

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Швец, Нелли Николаевна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Пролонгированная фармакотерапия глаукомной оптической нейропатии

0034 гиг^о

На правах рукописи

ШВЕЦ Нелли Николаевна

ПРОЛОНГИРОВАННАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ ГЛАУКОМНОЙ ОПТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ

- з ОКТ 2009

14.00.08 - Глазные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009

003478743

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Егоров Алексей Евгеньевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Алексеев Игорь Борисович доктор медицинских наук, профессор Рябцева Алла Алексеевна

Ведущая организация: Московский НИИ глазных болезней

имени Гельмгольца

Защита состоится 3 ноября 2009 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д.208.071.03 в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» по адресу. 123995, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Российской медицинской академии последипломного образования по адресу: 125445, Москва, ул. Беломорская, д. 19.

Автореферат разослан «23 » ¿¿^ Р^)/^ 2009 г.

Ученый секретарь Мосин И.М.

диссертационного совета:

Общая характеристика работы

1. Актуальность темы

Глаукома - одно из наиболее тяжелых заболеваний в офтальмологии, занимающее лидирующее место среди причин слепоты и слабовидения [54,85,138]. Ежегодно в России заболевают глаукомой 50 тысяч человек, общее число больных составляет в настоящее время более 750 тысяч, при этом еще столько же не знают о своей болезни и еще меньший процент больных получает адекватное лечение [82]. Распространенность глаукомы увеличивается с возрастом. Так, в 40-45 лет первичной открытоугольной глаукомой страдает 0,1% населения, в 50-60 лет - 1,5%-2%, а в 75 лет и старше - около 10% [85].

В настоящее время все чаще приводится определение, данное I. Р1аттег (2001): «Глаукома - это прогрессирующая оптическая нейропатия, характеризующаяся экскавацией диска зрительного нерва и соответствующим ей снижением чувствительности сетчатки» [54,138].

Глаукомная оптическая нейропатия (ГОН) рассматривается как мультифакторное заболевание. К факторам риска, влияющим на скорость апоптоза ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) при глаукоме, относят следующие: степень повышения внутриглазного давления (ВГД), возраст, наличие сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, гипертонии, особенно с эпизодами ночной гипотонии, прием гипотензивных препаратов, а также нарушения гемодинамики и метаболизма. Патогенез ГОН заключается в дегенеративном процессе, поражающем нервную ткань, как в подкорковых центрах, так и в аксонах, а затем и в теле ГКС, и связан с нарушением аксонального транспорта; на него оказывают влияние механический и сосудистый факторы, которые, в свою очередь, являются продолжением каскада патологических метаболических реакций [78,133,144,153,211].

Таким образом, лечение, направленное на коррекцию патогенетических факторов, является необходимым у больных глаукомой с компенсированным офтальмотонусом [54,138].

Однако для того чтобы оказать лечебное действие, любое лекарственное вещество должно проникнуть через физиологические защитные структуры глаза, в частности - через гематоофтальмический барьер (ГОБ). Основным препятствием для проникновения лекарств внутрь глаза является пигментный эпителий сетчатки (ПЭС), который соединен плотными межклеточными соединениями (зональными зажимами) с эндотелием сосудов. Существование этого препятствия значительно затрудняет диффузию лекарственных веществ через стенку капилляров, в результате чего снижается положительный лечебный эффект и повышается риск развития побочных реакций [39,125,198,202,212].

Наиболее распространенные для терапии ГОН периокулярные инъекции отличаются малой эффективностью ввиду активной абсорбции препарата в системный кровоток; кроме того, возможны такие осложнения, как ретробульбарная гематома, абсцесс, повреждение оболочек глаза инъекционной иглой [70,95]. Системное введение вазоактивных препаратов, направленное в большей степени на расширение сосудов, часто является недостаточным для улучшения кровообращения, а иногда даже усугубляет ишемию глаза за счет развития синдрома обкрадывания[70,47,149,151].

Различные модификации субтеноновой имплантации коллагеновой инфузионной системы отличаются достаточно высокой эффективностью, но связаны с необходимостью стационарного лечения больного, а наличие инфузионной трубочки обусловливает опасность инфицирования и снижает качество жизни пациента в период лечения [77,79,91,97].

лекарственных препаратов в депо стекловидного тела. Кроме того, воздействие лазера запускает каскад реакций, приводящих к выработке организмом собственных биологически активных веществ, благотворно влияющих на сосудистый тонус и уровень метаболизма. Клинические исследования показывают высокую эффективность использования данной методики: лечение с её помощью больных с глаукомной оптической нейропатией позволяет добиться стойкого улучшения состояния зрительных функций.

Однако данная методика не позволяет сократить количество инъекций, что значительным образом ухудшает качество жизни пациентов. Возможность применения пролонгированных препаратов при лечении ГОН с использованием зон повышенной проницаемости ПЭС позволила сформулировать цель нашей работы.

2. Цель и задачи исследования

Целью работы явилась разработка методики депонирования лекарственных препаратов при субтеноновом введении для адресной доставки в задний отрезок глазного яблока через зоны повышенной проницаемости в пигментном эпителии сетчатки и оценка ее эффективности в лечении глаукомной оптической нейропатии.

Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Разработать методику депонирования пролонгированных лекарственных форм при субтеноновом введении для адресной доставки в задний отдел глазного яблока через зоны повышенной проницаемости в пигментном эпителии сетчатки.

2. Экспериментально оценить степень накопления новых лекарственных форм по сравнению с традиционными в депо стекловидного тела.

3. Разработать и оценить клиническую эффективность новых лекарственных форм у пациентов с глаукомной оптической нейропатией.

4. Провести сравнительное исследование их безопасности и эффективности.

5. Разработать схему практического применения данной технологии и клинические рекомендации

3. Научная новизна

Разработана методика депонирования пролонгированных лекарственных форм в заднем отрезке глазного яблока при субтеноновом введении лекарственного вещества с использованием зон повышенной проницаемости пигментного эпителия сетчатки.

Впервые в эксперименте с помощью радиоизотопов изучена эффективность новых пролонгированных лекарственных форм по сравнению с традиционными.

Клинически установлено и изучено пролонгированное нейропротекторное действие и его безопасность смеси ретиналамина с гидроксипропилметилцеллюлозой у пациентов с глаукомной оптической нейропатией.

Разработана схема практического применения смеси ретиналамина с гидроксипропилметилцеллюлозой с использованием зон повышенной проницаемости пигментного эпителия сетчатки. *

4. Основные положения, выносимые на защиту

Применение пролонгированных форм лекарственных препаратов при субтеноновом введении с использованием «окон» в пигментном эпителии сетчатки на фоне инсталляции вазоконстрикторов позволяет достичь терапевтически значимых концентраций препаратов в депо стекловидного тела на более длительный срок по сравнению с традиционными формами.

Клинический эффект данной методики заключается в повышении зрительных функций у больных с глаукомной оптической нейропатией, который достигает максимума через 1 месяц после вмешательства и остается стабильным до 6 месяца наблюдений, постепенно снижаясь к 9 месяцу наблюдений.

Смесь ретиналамина с гидроксипропилметилцеллюлозой, приготовленная ex tempore, оказывает пролонгированное нейропротекторное действие, что позволяет уменьшить количество инъекций.

Разработана, экспериментально обоснована и внедрена в клиническую практику методика местного введения пролонгированной формы ретиналамина в качестве препарата, обладающего нейропротекторным действием у пациентов с глаукомной оптической нейропатией. 5. Практическая ценность работы

Разработана и внедрена в клиническую практику новая патогенетически ориентированная методика депонирования лекарственных препаратов для лечения пациентов с глаукомной оптической нейропатией.

Изучена эффективность применения пролонгированных лекарственных форм по сравнению с традиционными.

Применение пролонгированных препаратов позволяет достичь терапевтически значимых концентраций в заднем отделе глазного яблока на более длительный срок.

Разработана методика введения ретиналамина в смеси с вискоэластиком на основе 2% гидрокипропилметилцеллюлозы через зоны повышенной проницаемости в пигментном эпителии сетчатки.

Составлены рекомендации по применению новой методики пролонгированной фармакотерапии глаукомной оптической нейропатии с

использованием принципа временного повышения проницаемости

гематоофтальмического барьера.

6. Внедрение результатов работы

Результаты проведенных исследований внедрены в клиническую практику кафедры офтальмологии лечебного факультета ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава» и использованы в стационарных и амбулаторных условиях 13 и 15 глазных отделений, в клинико-диагностическом центре и Московском городском глаукомном центре на базе ГКБ № 15 им. О.М. Филатова г. Москвы.

7. Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены на следующих офтальмологических конференциях:

1. V Всероссийская школа офтальмолога (г. Москва, 2006)

2. IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (г. Москва, 2006)

3. Конференция «Актуальные вопросы офтальмофармакологии» (г. Санкт-Петербург, 2006)

4. Научно-практическая конференция кафедры глазных болезней РГМУ и врачей 15 ГКБ (Москва, 2006).

5. VI Всероссийская школа офтальмолога (г. Москва, 2007)

6. X Юбилейный российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (г. Москва, 2007)

7. VII Всероссийская школа офтальмолога (г.Москва,2008) (

8. Конференция «Актуальные вопросы офтальмофармакологии» (г. Санкт-Петербург, 2008)

8. Публикации

По теме диссертации автором опубликовано 5 работ, из них в центральных рецензируемых изданиях - две работы (журнал «Вестник РГМУ», журнал «Клиническая офтальмология», 2006 г.).

9. Объем проведенных исследований

Экспериментальные исследования проведены на 30 кроликах (60 глаз) породы шиншилла. Клинические наблюдения выполнены на 90 больных (168 глаз). Обработка материала проводилась с использованием стандартных методов медико-биологической статистики при помощи программы «Statistika 6,0» на ПЭВМ IBM PC/AT. Для анализа полученных результатов в каждой группе на разных этапах динамического исследования применялся непараметрический метод Фридмена с анализом всех исследуемых параметров каждого участника в начале наблюдения, через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев, для сравнения результатов между группами применялся критерий Стьюдента с поправкой Бонферони.

10. Объем и структура работы

Работа изложена на 121 странице машинописи; иллюстрирована 30 рисунками, 10 таблицами. Список использованной литературы включает 224 источника, из них 119 отечественных и 105 иностранных авторов.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, содержащих данные собственных исследований и обсуждение полученных результатов; выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ, МЕТОДЫ И МАТЕРИАЛЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для выполнения поставленных задач были проведены экспериментальные и клинические исследования.

1. Характеристика экспериментального материала

Экспериментальная часть работы проводилась в радиоизотопном блоке Института биоорганической химии им. Ю.А.Овчинникова и М.М.Шемякина на кроликах породы шиншилла. Всего использовалось 30 особей (60 глаз) обоего пола, половозрелого возраста.

Всем животным проводилась трофическая транссклеральная лазерциклокоагуляция (ТТЛЦК), на 3 день после которой вводилась

радиоактивная метка на фоне вазоконстрикции, вызваной инсталляцией 10% раствора фенилэфрина за 30 минут до введения метки.

Трофическая транссклеральная лазерциклокоагуляция проводилась при помощи диодного лазера «АЛОД-01-АЖОМ» с длиной волны 810 нм.

Техника операции. Кроликам выполнялась премедикация 1% раствором димедрола и инсталляционная анестезия 0,25% раствором дикаина, после которой животные фиксировались в станке. Лазерциклокоагуляция проводилась с помощью контактного лазерного зонда: в 3 мм от лимба наносилось 8-12 лазерных коагулятов в шахматном порядке в 3-4 ряда в зоне между нижней и наружной прямыми мышцами (на 8-7 часах для правого глаза и 4-5 часах для левого глаза). Режим работы лазера: мощность 0,4 Вт, экспозиция 3 с.

На третий день после вмешательства кролики помещались в радиоизотопный блок, где в зону нанесения лазерных коагулятов субтеноново в каждый глаз кролика вводился раствор объёмом 0,2 мл, содержащий 800 мкг КН2РО4, с радиоактивностью 1млн у-импульсов в минуту. Перед инъекциями проводилась инсталляционная анестезия 0,25% раствором дикаина.

Левый глаз использовался для контроля, правый для опыта.

В левый глаз (контрольный) вводился радиоактивный фосфат, разведенный в физиологическом растворе до 0,2 мл (ЗОмкл радиоактивного Р32 + ЗОмкл «холодного»Р32 + 140мкл NaCL).

В правый глаз (опыт) вводился радиоактивный фосфат, разведенный в 30% вискоэластика до 0,2 мл (ЗОмкл радиоактивного Р32 + ЗОмкл «холодного» Р32 + 80мкл NaCL + 60 мкл вискоэластика).

Перед введением раствор вискоэластика перемешивался для достижения более равномерного распределения метки. Все инъекции проводились на фоне вазоспазма, полученного в результате инсталляций 10% ирифрина за 30 мин. до введения радиоактивной метки и каждые полчаса после введения в течение 6 часов до конца эксперимента.

Затем животных выводили из опыта путем введения в ушную вену 20 мл воздуха, и производилась энуклеация глаз. Выведение из опыта происходило по 2 особи по следующей схеме: через 30 мин, 1 час после инъекции, через 2, 4 и 6 часов.

Энуклеированные глаза препарировались, выделялось стекловидное тело, зрительный нерв, сетчатка с хориоидеей, которые в пробирках помещались в гамма-счетчик «TRI-CARB 2100 TR Liquid Scintillation Analyzer» фирмы «Packard» (Германия), где производилось измерение радиоактивности. Полученные данные обсчитывались по стандартной формуле расчета радиоизотопных разбавлений для радиоактивного Р32.

2. Характеристика клинического материала

Клинические исследования проводились на кафедре офтальмологии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ на базе 15 ГКБ им. О.М. Филатова г. Москвы. Всего под наблюдением находилось 90 больных (168 глаз), из них 62 женщины (69%) и 28 мужчин (31%) с начальной, развитой и далекозашедшей стадиями первичной открытоугольной глаукомы и нормализованным офтальмотонусом.

Возраст больных находился в пределах 52-74 лет. Глаза пациентов имели достаточно прозрачные оптические среды, позволяющие производить исследование глазного дна. Сроки наблюдения составили от месяца до года. Уровень ВГД по Маклакову находился в пределах от 16 до 22мм рт.ст. У всех пациентов острота зрения с коррекцией была не ниже 0,1.

Таблица 1

Распределение пациентов в исследовании по способу вмешательства и

полу:

Группы пациентов Всего пациентов, количество Пол М Пол Ж

Основная (Ретиналамин + гидроксипропилметилцеллюлоза) 30 11 19

Промежуточная (Ретиналамин) 30 10 20

Контрольная 30 7 23

Всего 90 28 62

Таблица 2

Распределение пациентов с ПОУГ в исследовании

Группа СтадшГ\. Контрольная Промежуточная Основная Итого

Начальная 10 12 9 31

Развитая 15 16 18 49

Далекозашедшая 5 2 3 10

Всего 30 30 30 90

Учитывая задачи исследования, все пациенты были разделены на 3 группы.

Группа 1. Контрольная группа, состоящая из 30 человек (40 глаз), страдающих глаукомной оптической нейропатией с нормализованным ВГД, которым провели трофическую транссклеральную лазерциклокоагуляцию с помощью диодного лазера.

Группа 2. Состояла из 30 человек (52 глаза), страдающих глаукомной оптической нейропатией с нормализованным ВГД. Пациентам также была проведена трофическая транссклеральная лазерциклокоагуляция, через 5 дней после которой было назначено ежедневное субтеноновое введение ретиналамина курсом в 10 инъекций. Инъекции проводились на фоне вазоспазма, вызванного при помощи 2-х кратных инсталляций 10% раствора фенилэфрина за 30 мин перед инъекцией и через 15 мин после.

Группа 3. Состояла из 30 человек (54 глаза), страдающих глаукомной оптической нейропатией с нормализованным ВГД, которым через 5 дней после проведения ТТЛЦК было назначено субтеноновое введение смеси ретиналамина и 1% раствора гидроксипропилметилцеллюлозы, приготовленной ex tempore, курсом 2 инъекции за 10 дней (промежуток между инъекциями составлял 5 дней). Инъекции проводились на фоне вазоспазма, вызванного при помощи 2-х кратных инсталляций 10% раствора фенилэфрина за 30 мин перед инъекцией и через 15 мин после. Далее фенилэфрин 10% назначался на весь курс печения 2 раза в день.

Техника операции. Перед операцией проводилась ретробульбарная анестезия 2% раствором лидокаина и инсталляция в конъюнктивальную полость 0,25% раствора дикаина. Наконечник световода устанавливался перпендикулярно в проекции плоской части цилиарного тела в 5-6 мм от лимба с небольшим вдавлением в склеру. Аппликации производились с мощностью 0,8 Вт и экспозицией 3 сек в 3 -4 ряда в шахматном порядке в нижнем сегменте глазного яблока. Общее количество коагулятов составляет 8-12 на один глаз. В послеоперационном периоде больным назначался 0,1% раствор диклофенака натрия 3 раза в день в течение 5 дней.

Методика введения лекарственных препаратов в зоне повышенной проницаемости плоской части цилиарного тела

Через 5 дней после ТТЛЦК во 2-ой и 3-ей группах проводился курс лечения согласно схеме исследования.

Во 2-й группе вводился раствор ретиналамина 5,0 мг по 0,5 мл субтеноново в зоне нанесенных коагулятов. Содержимое флакона перед введением растворяли в 1,0 мл физиологического раствора. Для редукции кровотока инсталлировали 10% раствор фенилэфрина («Ирифрин», Промед Экспорте) за 30 минут до и через 15 минут после инъекции.

В 3-й группе субтеноново в зону нанесения коагулятов вводился раствор ретиналамина 5,0 мг с вискоэластиком по 0,5 мл, приготовленный ex tempore. Для этого смешивали 0,5 мл вископротектора Appavisc (Appasamy Ocular Devices), содержащего 2% гидроксипропилметилцеллюлозу, и 0,5 мл физиологического раствора, получая, таким образом, 1,0 мл 1% раствора гидроксипропилметилцеллюлозы, которым разводили 5,0 мг ретиналамина. После проведения данных манипуляций 0,5 мл этой смеси вводили субтеноново на фоне вазоспазма. Для редукции кровотока инсталлировали 10% раствор фенилэфрина («Ирифрин», Промед Экспорте) как в дни проведения инъекций (за 30 минут до и через 15 минут после них), так и в течение 10 дней всего курса лечения дважды в день.

Все пациенты проходили комплексное офтальмологическое обследование до вмешательства, на следующий день после него, а также через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев после проведенного лечения.

3. Методы обследования

Методы обследования включали в себя определение остроты зрения, биомикроскопию переднего отрезка, гониоскопию, тонометрию по Маклакову, офтальмоскопию в прямом и обратном виде, кинетическую периметрию (выполнялась на сферопериметре фирмы Carl Zeiss) и статическую периметрию (проводилась на компьютерном автоматическом сферопериметре "Периком" с использованием программы обследования "Глаукома" (132 точки), а также на компьютерном периметре «Octopus-lOl» в качестве контрольного эталонного метода), реоофтальмографию, исследование критической частоты слияния

мельканий (КЧСМ), сканирующую лазерную поляриметрию на лазерном поляриметре вБх УУС.

Результаты экспериментально-клинических исследований

В результате произведенных измерений были получены следующие данные, которые обсчитывались по стандартной формуле расчета радиоизотопных разбавлений радиоактивного Р32.

После субтенонового введения Р32 в зоне коагулятов пик накопления радиоактивности в стекловидном теле отмечался через 30 минут в контрольной группе и через 2 часа в опытной, значения его составляли в среднем до 60±7 у-имп/мин и 48±9 у-имп/мин (р<0,05). Из этого следует, что максимальная концентрация фосфора в контрольной группе наблюдается через 30 минут после введения, после чего происходит её снижение, проявляющееся в постепенном уменьшении радиоактивности. В опытной же группе пик накопления смещается во времени: максимум радиоактивности приходится на 2 час эксперимента, затем отмечается более медленное, нежели в контрольной группе, выведение метки из глаза.

Полученные данные позволяют сделать вывод о более быстром проникновении маркерного вещества и относительно быстрой элиминации метки в контрольной группе, тогда как более длительное нарастание концентрации Р32 и более медленное его снижение в опытной группе свидетельствует о пролонгирующем действии гидроксипропил-метилцеллюлозы на поступление маркерной субстанции в витреальное депо.

В образцах сетчатки и хориоидеи опытной группы также наблюдается более длительное накопление метки в тканях глаза. Так, в опытной группе максимальные показатели радиоактивности наблюдаются через 4 часа после субтенонового введения маркерного вещества (в контрольной группе - через 1 час) и достигают более высоких значений по сравнению с группой, где не

использовалась пролонгированная форма раствора радиоактивной метки (в среднем 57±7 у-имп/мин и 41±9 у-имп/мин (р<0,05)).

При анализе результатов средних значений радиоактивности образцов внутриглазной части зрительного нерва опытной группы выявлено, что максимальное значение сцинтилляций приходится на 6 часов и в среднем достигает 26±10 у-имп/мин (р<0,05), тогда как в контрольной группе составляет лишь 16± 10 у-имп/мин (р< 0,05).

Таким образом, в опытной группе отмечается постепенное нарастание концентрации метки, более высокие значения сцинтилляций на протяжении всего опыта, начиная с 1 часа, и лролонгированная элиминация маркера из тканей глаза. В зависимости от времени забора материала количество Р32 в опытной 1руппе превышает контроль: в стекловидном теле - в 1,0-1,57 раза (р< 0,05); в сетчатке и хориоидее - в 1,1-1,5 раза (р< 0,05), в зрительном нерве - в 1,4-1,7 раза (р< 0,05).

сумма радиоактивности

время

Диаграмма№1. Сумма радиактивности всех образцов (сетчатки и хориоидеи, стекловидного тела и зрительного нерва) в контроле и опыте

В результате наших экспериментов можно сделать вывод о том, что использование пролонгированных форм препаратов на фоне локальных зон повышенной проницаемости гематоофтальмического барьера в сочетании с местной вазоконстрикцией позволяет создавать депо лекарственных веществ в стекловидном теле.

Депонирование вещества и его постепенное поступление с витреальным током в область заднего отрезка глаза позволяет достичь длительного лечебного эффекта. По литературным данным, скорость метаболических процессов у кроликов в 2,8-40 раз выше, чем у человека (П.С. Авдеев и соавт., 1982 г., А.Д. Климов и соавт., 2000 г.). В своих расчетах мы опирались на среднее значение этого показателя, равное 20. Поэтому, имея данные о накоплении радиоактивной метки в структурах глазного яблока у кроликов в течение 6 часов после инъекции, можно с достаточной уверенностью спрогнозировать фармакодинамику введенного препарата у человека в течение 20*6 часов = 120 часов, что составляет 5 суток. Таким образом, мы считали необходимым и достаточным выполнять инъекции лекарственного препарата 1 раз в 5 дней при стандартном курсе лечения, составляющем 10 суток.

Эти предпосылки позволяют сделать заключение, что для поддержания стабильных концентраций препарата в заднем отрезке глазного яблока в клинической практике достаточно вводить препарат субтеноново в зоне локального нарушения гематоофтальмического барьера с применением местной вазоконстрикции дважды с промежутком в 5 дней.

Следовательно, используя предложенную методику, можно достичь терапевтически эффективной концентрации, сохраняющейся в течение -длительного времени. Данный способ отличается малой травматичностью и сравнительно легко может быть осуществлен в амбулаторных условиях.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ

Лечение оказалось наиболее эффективным у пациентов 2 и 3 группы. В группе контроля, которой проводили только ТТЛЦК, улучшение функций зрения отмечались сразу же после операции, в последующем функции возвращались на исходный уровень.

Сравнительный анализ остроты зрения во 2 и 3 опытных группах исследования выявил, что её повышение в них более значительное по сравнению с контрольной группой.

Острота зрения во 2 группе увеличивается по сравнению с исходными данными в среднем на 2,5±0,05 строки по таблице Снеллена, при этом статистически достоверное её изменение наблюдается вплоть до. 3 месяца наблюдения, к 6 месяцу возвращаясь к исходному уровню. В опытной группе, где применялся пролонгированный способ фармакотерапии ГОН, острота зрения также повышается на 2,5±0,05, однако разница изменений показателей остроты зрения сохраняет свою статистическую достоверность вплоть до 9 месяца наблюдения, и это при том, что инъекции в этом случае выполнялись всего лишь два раза за весь курс лечения.

Показатели изменений поля зрения улучшились во всех группах проводимого исследования, однако в группе контроля уменьшение скотом незначительное, статистически достоверное только сразу же после лечения, в последующий период наблюдения статистически достоверной разницы количества скотом по сравнению с началом исследования выявлено не было.

Во 2 и 3 группе нами были зарегистрированы значительные улучшения результатов статической периметрии. Выраженное снижение количества скотом как 2 порядка, так и абсолютных отмечается в обеих опытных группах. Расширение полей зрения происходило за счет перехода абсолютных скотом в относительные, скотом 2 порядка в скотомы 1 порядка, а также за счет исчезновения скотом, что свидетельствует об улучшении функциональных показателей, в частности, о повышении светочувствительности сетчатки.

Необходимо отметить, что в расчет принимались усредненные значения этого показателя, несмотря на то, что в исследовании встречались пациенты, количество скотом 1 порядка у которых увеличивалось вследствие изменения плотности скотом, то есть перехода, например, скотом 2 порядка в скотомы 1 порядка.

Во 2 группе максимальное снижение количества скотом 1 и 2 порядка, а также абсолютных скотом приходится на первый месяц наблюдений и остается неизменным до 3 месяца наблюдений (р<0,05), возвращаясь к 6 месяцу эксперимента на исходный уровень (р>0,05). В 3 группе отмечается более плавная кривая накопления скотом: количество их резко уменьшается сразу после лечения и остаётся практически на одном уровне через 1, 3 и 6 месяцев, увеличиваясь лишь к 9, но не достигая, тем не менее, первоначального значения (р<0,05). К 12 месяцу разница в количестве сохраняется, хотя она статистически недостоверна (см. диаграмму №2).

Диаграмма №2. Изменение суммы скотом на протяжение всего периода наблюдения

Анализ сканограмм лазерной поляриметрии объективно позволил оценить положительную динамику проводимого лечения. Основной параметр данного исследования ИНВ (индикатор нервных волокон) улучшил свои показания с 52 до 42 (норма 1-30), показатель симметрии с 0,44 до 0,54 (норма

0,9-1). График, отображающий толщину слоя нервных волокон сетчатки, приобрёл более симметричную форму, повысилась его модуляция.

Сравнительный анализ реоофтальмографических показателей позволил более точно определить эффективность проведенной терапии во всех анализируемых группах. Результаты реографии помогли также оценить дефицит кровоснабжения глаза. Изменение средних величин реографического коэффициента 11(2 показателей периферического сопротивления сосудов (А/а мм/с) подтвердили значительное улучшение гемоциркуляции после проведенного лечения во 2 и 3 группе, в группе контроля улучшение отмечалось лишь сразу после лечения. Однако в каждой группе статистически достоверной разницы до лечения и после на протяжении всего периода наблюдений выявлено не было.

Показатели КЧСМ не противоречат предыдущим методам исследования. Во 2 и 3 группах регистрируется их увеличение в среднем на 3-4 Гц, что свидетельствует об улучшении светочувствительности сетчатки благодаря действию ретиналамина в обычной и пролонгированной формах. Таким образом, метод исследования КЧСМ, несмотря на техническую простоту, дешевизну оборудования и быстроту выполнения данного исследования, может применяться не только в качестве вспомогательного метода при постановке диагноза глаукомы, но и виде субъективного метода контроля за проведенньм лечением.

Следовательно, можно сделать заключение, что использование инъекций пролонгированных форм лекарственных препаратов в область зон повышенной проницаемости является эффективным, безопасным и малотравматичным методом лечения глаукомной оптической нейропатии.

Достижение терапевтической концентрации лекарственного вещества при небольшом количестве инъекций способствует длительному и равномерному поступлению медикаментозных средств и биологически активных веществ из депо стекловидного тела и обеспечивает продолжительное воздействие на

задний отрезок глазного яблока, что приводит к улучшению состояния зрительных функций у большинства больных с глаукомной оптической нейропатией.

ВЫВОДЫ

1. Разработана и внедрена в клиническую практику методика депонирования пролонгированной формы ретиналамина при субтеноновом введении для адресной доставки в задний отдел глазного яблока с использованием зон повышенной проницаемости пигментного эпителия сетчатки.

2. Проведенные экспериментальные исследования показали более высокую концентрацию маркерных веществ в опытной группе на протяжении всего опыта. В зависимости от времени забора материала количество Р32 в опытной группе превышает контроль: в стекловидном теле - в 1,0-1,57 раза (р< 0,05); в сетчатке и хориоидее - в 1,1-1,5 раза (р< 0,05), в зрительном нерве - в 1,4-1,7 раза (р< 0,05).

3. Клинические исследования продемонстрировали высокую эффективность смеси ретиналамина с гидроксипропилметилцеллюлозой в лечении пациентов с глаукомной оптической нейропатией. Инъекции выполнялись субтеноново в зону предварительно сформированных при помощи диодного лазера лазеркоагулятов в области плоской части цилиарного тела на фоне вазоконстрикци. Применение данного метода позволяет достичь улучшения состояния полей зрения у 94% пациентов и повышения остроты зрения на 0,2-0,3.

4. При использовании данной методики выявилась тенденция к пролонгации эффекта. Улучшение зрительных функций сохранялось в среднем до 9 месяца наблюдений, несмотря на то, что инъекции проводились 2 раза в

неделю, что в 5 раз меньше, чем в группе, где применялся раствор ретинал амина.

5. Стабильность состояния зрительных функций в течение длительного времени, отсутствие значимых осложнений позволяет рекомендовать введение нового способа лечения глаукомной оптической нейропатии в клиническую практику. Рекомендованная периодичность лечения составляет 1-2 раза в год.

6. Учитывая хорошую переносимость операции пациентами, послеоперационное течение, не требующее постоянного наблюдения, уменьшение количества инъекций и высокую клиническую эффективность, данную методику возможно применять в амбулаторных условиях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основании результатов проведенных исследований были сформулированы практические рекомендации по применению методики пролонгированной фармакотерапии глаукомной оптической нейропатии с использованием зон повышенной проницаемости пигментного эпителия сетчатки.

1. Показаниями к применению данного метода лечения является глаукомная оптическая нейропатия с компенсированным офтальмотонусом. К противопоказаниям относится наличие в оперируемом глазу острого или хронического воспаления оболочек глазного яблока, эрозии роговицы, декомпенсации ВГД, интраокулярного онкологического заболевания, а также аллергических реакций на применяемый препарат.

2. Данная методика заключается во введении пролонгированной формы ретиналамина через сформированные «окна» в пигментном эпителии сетчатки - главном препятствии на пути лекарственного препарата к пораженным сетчатке и зрительному нерву. Для создания зон повышенной проницаемости использовалось излучение инфракрасного

лазера ближнего диапазона (810 нм), которое поглощается пигментным эпителием плоской части цилиарного тела, вызывая его термическое разрушение и асептическое воспаление и запуская каскад реакций, приводящих к выработке организмом собственных биологически активных веществ, благотворно влияющих на обменные процессы в сетчатке и зрительном нерве.

3. Учитывая хорошую переносимость операции пациентами, легкое послеоперационное течение, не требующее постоянного наблюдения врачебным персоналом, на третий день после вмешательства пациентам назначаются субтеноновые инъекции в проекции лазерного воздействия.

4. В качестве лекарственного препарата можно использовать раствор ретиналамина 5,0 мг с гидроксипропилметилцеллюлозой, приготовленный ex tempore. Для этого смешивали 0,5 мл вископротектора Appavisc (Appasamy Ocular Devices), содержащего 2% гидроксипропилметилцеллюлозу, с 0,5 мл физиологического раствора, получая 1,0 мл 1% раствора гидроксипропилметилцеллюлозы, которым разводили 5,0 мг ретиналамина. После проведения данных манипуляций 0,5 мл полученной смеси вводили субтеноновое пространство на фоне вазоспазма. Для редукции кровотока инсталлировали 10% раствор фенилэфрина («Ирифрин», Промед Экспорте) за 30 минут до и через 15 минут после инъекции. В последующем назначали инсталляции этого препарата 2 раза в день в течение всего курса лечения.

5. Наиболее рациональным применением пролонгированной формы ретиналамина является выполнение 2 инъекций с перерывом в 5 дней. Предложенный курс лечения рекомендуется проводить больным с ГОН с кратностью 1-2 раза в год. Вместо ретиналамина могут быть применены другие лекарственные вещества, обладающие нейропротекторным действием.

Применение данной методики дает возможность повысить эффективность лечения больных с глаукомной оптической нейропатией.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Егоров А.Е., Кац Д.В, Товстенко Н.Н (Швец). Пролонгированные лекарственные средства в офтальмологии // V Всероссийская школа офтальмолога: сб. науч. тр. - Москва, 2006. - С. 213-217.

2. Егоров А.Е., Кац Д.В, Товстенко Н.Н (Швец). Применение пролонгированных лекарственных препаратов в офтальмологии с использованием зон повышенной проницаемости пигментного эпителия сетчатки // Клиническая офтальмология. - 2006. - Том 7, № 3.- С. 89-90.

3. Нестеров А.П., Егоров Е.А., Егоров А.Е., Кац Д.В., Шрамко Ю.Г., Товстенко Н.Н (Швец). Ограниченное регулируемое воспаление -метод лечения ишемических и гипоксических заболеваний заднего сегмента глаза // Вестник РГМУ. - 2006.- №4 (51).- С. 75-79.

4. Егоров А.Е., Кац Д.В., Швец H.H. Предварительные клинические данные пролонгированного лечения ГОН с использованием зон повышенной проницаемости пигментного эпителия сетчатки // VI Всероссийская школа офтальмолога: сб. науч. тр. - Москва, 2007. - С. 100-104.

5. Егоров А.Е., Кац Д.В, Швец H.H. Пролонгированная нейропротекция ГОН // Клиническая офтальмология. - 2008. - Том 9, № 2,- С. 49-51.

Заказ № 287. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Оглавление диссертации Швец, Нелли Николаевна :: 2009 :: Москва

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Патогенез глаукомной оптической нейропатии.

1.1.1. Диск зрительного нерва и слой нервных волокон сетчатки.

1.1.2. Апоптоз.

1.1.3. Метаболические факторы.

1.2. Методы лечения глаукомной оптической нейропатии.

1.3. Гематоофтальмический барьер.

1.3.1. Папиллярная система.

1.3.2. Радужка и цилиарное тело.

1.3.3. Хориоретинальная система.

1.3.4. Пигментный эпителий.

1.4. Применение вискоэластиков в офтальмологии.

1.4.1. Пролонгированные лекарственные формы.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика экспериментального материала.

2.2. Материалы и методы клинического исследования.

2.2.1. Методика введения лекарственных препаратов в зоне повышенной проницаемости плоской части цилиарного тела.

2.2.2. Методы обследования.

Глава 3. Результаты экспериментального исследования.

Глава 4. Результаты клинического исследования.

Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Швец, Нелли Николаевна, автореферат

Глаукома - одно из наиболее тяжелых заболеваний в офтальмологии, занимающее лидирующее место среди причин слепоты и слабовидения [54,85,138]. Ежегодно в России заболевают глаукомой 50 тысяч человек, общее число больных составляет в настоящее время более 750 тысяч, при этом еще столько же не знают о своей болезни и еще меньший процент больных получает адекватное лечение [82]. Распространенность глаукомы увеличивается с возрастом. Так, в 40-45 лет первичной открытоугольной глаукомой страдает 0,1% населения, в 50-60 лет — 1,5-2%, а в 75 лет и старше - около 10% [85].

В настоящее время все чаще приводится определение, данное I. Наттег (2001): «Глаукома - это прогрессирующая оптическая нейропатия, характеризующаяся экскавацией диска зрительного нерва и соответствующим ей снижением чувствительности сетчатки» [54,138].

Однако для того чтобы оказать лечебное действие, любое лекарственное вещество должно проникнуть через физиологические защитные структуры глаза, в частности - через гематоофтальмический барьер (ГОБ). Основным препятствием для проникновения лекарств внутрь глаза является пигментный эпителий сетчатки (ПЭС), клетки которого соединены плотными межклеточными соединениями (зональными зажимами). Существование этого препятствия значительно затрудняет диффузию лекарственных веществ через стенку капилляров, в результате чего снижается положительный лечебный эффект и повышается риск развития побочных реакций [39,125,198,202,212].

Наиболее распространенные периокулярные инъекции отличаются малой эффективностью ввиду активной абсорбции препарата в системный кровоток, кроме того, возможны такие осложнения, как ретробульбарная гематома, абсцесс, повреждение оболочек глаза инъекционной иглой [70,95]. Системное введение вазоактивных препаратов, направленное в большей степени на расширение сосудов, часто является недостаточным для улучшения кровообращения, а иногда даже усугубляет ишемию глаза за счет возможного развития синдрома обкрадывания[70,47,149,151].

Патогенетически обоснованное лечение, разработанное А.П. Нестеровым и А.Е. Егоровым, заключается в формировании «окон» в пигментном эпителии сетчатки - главном препятствии гематоофтальмического барьера [82,83]. С помощью диодного лазера с длиной волны 810 нм получают полупроницаемые мембраны — «окна» - в пигментном эпителии плоской части цилиарного тела, через которые осуществляется проникновение субтеноново введенных лекарственных препаратов в депо стекловидного тела. Кроме того, воздействие лазера запускает каскад реакций, приводящих к выработке организмом собственных биологически активных веществ, благотворно влияющих на сосудистый тонус и уровень метаболизма. Клинические исследования показывают высокую эффективность использования данной методики: лечение с её помощью больных с глаукомной оптической нейропатией позволяет добиться стойкого улучшения состояния зрительных функций. Однако это не позволяет сократить количество инъекций, что крайне ухудшает качество жизни пациентов. Возможность применения пролонгированных препаратов при лечении ГОН с использованием зон повышенной проницаемости ПЭС позволила сформулировать цель нашей работы.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАДАЧИ:

1. Экспериментально оценить степень накопления радиоактивного фосфора в смеси с вискоэластиком на основе 2% гидроксипропилметилцеллюлозы в стекловидном теле, сетчатке и хориоидее, внутриглазной части зрительного нерва при субтеноновом введении радиоактивной метки через сформированные лазером зоны повышенной проницаемости в пигментном эпителии сетчатки.

2. Разработать и внедрить в клиническую практику методику применения пролонгированной формы ретиналамина, приготовленной ех tempore.

3. Оценить клиническую эффективность применения пролонгированной формы ретиналамина, приготовленной ex tempore, у пациентов с глаукомной оптической нейропатией.

4. Провести сравнительное исследование эффективности пролонгированной формы ретиналамина по сравнению с традиционной.

5. Разработать схему практического применения предложенной нами технологии и клинические рекомендации.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Разработана методика депонирования пролонгированных лекарственных форм в заднем отрезке глазного яблока при субтеноновом введении лекарственного вещества с использованием зон повышенной проницаемости пигментного эпителия сетчатки.

2. Впервые в эксперименте с помощью радиоизотопов изучена эффективность новых пролонгированных лекарственных форм по сравнению с традиционными.

3. Клинически установлено и изучено пролонгированное нейропротекторное действие и его безопасность смеси ретиналамина с гидроксипропилметилцеллюлозой у пациентов с глаукомной оптической нейропатией.

4. Разработаны схема практического применения смеси ретиналамина с гидроксипропилметилцеллюлозой с использованием зон повышенной проницаемости пигментного эпителия сетчатки и клинические рекомендации.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Применение пролонгированных форм лекарственных препаратов при субтеноновом введении с использованием «окон» в пигментном эпителии сетчатки на фоне инсталляции вазоконстрикторов позволяет достичь терапевтически значимых концентраций препаратов в депо стекловидного тела на более длительный срок по сравнению с традиционными.

2. Клинический эффект данной методики заключается в повышении зрительных функций у больных с глаукомной оптической нейропатией, который достигает максимума через 1 месяц после вмешательства и остается стабильным до 6 месяца наблюдений, постепенно снижаясь к 9 месяцу.

3. Смесь ретиналамина с гидроксипропилметилцеллюлозой, приготовленная ex tempore, оказывает пролонгированное нейропротекторное действие, что позволяет уменьшить количество инъекций.

4. Разработана, экспериментально обоснована и внедрена в клиническую практику методика местного введения пролонгированной формы ретиналамина в качестве препарата, обладающего нейропротекторным действием у пациентов с глаукомной оптической нейропатией.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

В результате внедрения нового метода значительно повысилось качество жизни пациентов с глаукомной оптической нейропатией, снизились материальные затраты на лечение каждого больного в связи со снижением количества препаратов, уменьшением числа инъекций и осложнений после них, а также с уменьшением пребывания в стационаре и возможностью лечения в амбулаторных условиях.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертационной работы доложены на следующих офтальмологических конференциях:

1. V Всероссийская школа офтальмолога (г. Москва, 2006);

2. IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (г. Москва, 2006);

3. конференция «Актуальные вопросы офтальмофармакологии» (г. Санкт-Петербург, 2006);

4. научно-практическая конференция кафедры глазных болезней РГМУ и врачей 15 ГКБ (г. Москва, 2006);

5. VI Всероссийская школа офтальмолога (г. Москва, 2007);

6. X Юбилейный российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (г. Москва, 2007);

7. VII Всероссийская школа офтальмолога (г.Москва, 2008);

8. конференция «Актуальные вопросы офтальмофармакологии» (г. Санкт-Петербург, 2008).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, 2 из них в центральной печати.

Автор работы выражает глубокую благодарность научному руководителю профессору Алексею Евгеньевичу Егорову, заведующему кафедрой глазных болезней лечебного факультета РГМУ академику РАМТН и РАЕН, профессору Евгению Алексеевичу Егорову, доценту кафедры глазных болезней лечебного факультета РГМУ Татьяне Михайловне Волобуевой, доценту кафедры глазных болезней лечебного факультета РГМУ Дмитрию Васильевичу Кацу за помощь в выполнении экспериментальной и клинической частей диссертации.

Глубокую благодарность автор выражает заместителю директора института биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова академику РАН Анатолию Ивановичу Мирошникову за помощь в организации экспериментальной части работы.

Заключение диссертационного исследования на тему "Пролонгированная фармакотерапия глаукомной оптической нейропатии"

Выводы

1. Проведенные экспериментальные исследования показали более высокую концентрацию маркерных веществ в опытной группе на

32 протяжении всего опыта. Количество Р в опытной группе превышает контроль: в стекловидном теле - в 1,0-1,57 раза (р<0,05); в сетчатке и хориоидее - в 1,1-1,5 раза (р<0,05), в зрительном нерве - в 1,4-1,7 раза (р<0,05).

2. Разработана и внедрена в клиническую практику методика депонирования пролонгированной формы ретиналамина при субтеноновом введении для адресной доставки в задний отдел глазного яблока с использованием зон повышенной проницаемости пигментного эпителия сетчатки.

3. Клинические исследования продемонстрировали высокую эффективность смеси ретиналамина с гидроксипропилметилцеллюлозой в лечении пациентов с глаукомной оптической нейропатией. Применение данного метода позволяет достичь улучшения состояния полей зрения у 94% пациентов и повышения остроты зрения на 0,2-0,3.

Практические рекомендации

1. Показаниями к применению данного метода лечения является глаукомная оптическая нейропатия с компенсированным офтальмотонусом. К противопоказаниям относится наличие в оперируемом глазу острых или хронических воспалений оболочек глазного яблока, эрозии роговицы, декомпенсации ВГД, интраокулярного онкологического заболевания, а также аллергических реакций на применяемый препарат.

2. Данная методика заключается в введении пролонгированной формы ретиналамина через сформированные «окна» в пигментном эпителии сетчатки — главном препятствии на пути лекарственного препарата к пораженным сетчатке и зрительному нерву. Для создания зон повышенной проницаемости использовалось излучение инфракрасного лазера ближнего диапазона (810 нм), которое поглощается пигментным эпителием плоской части цилиарного тела, вызывая его термическое разрушение и асептическое воспаление, запуская каскад реакций, приводящих к выработке организмом собственных биологически активных веществ, благотворно влияющих на обменные процессы в сетчатке и зрительном нерве.

3. Учитывая хорошую переносимость операции пациентами, легкое послеоперационное течение, не требующее постоянного наблюдения врачебным персоналом, на пятый день после вмешательства пациентам назначаются субтеноновые инъекции в проекции лазерного воздействия.

4. В качестве лекарственного препарата можно использовать раствор ретиналамина 5,0 мг с гидроксипропилметилцеллюлозой, приготовленный ex tempore. Для этого 0,5 мл вископротектора Appavisc фирмы Appasamy Ocular Devices, содержащий 2% гидроксипропилметилцеллюлозу, смешивали с 0,5 мл физиологического раствора, получая 1,0 мл 1% раствора гидроксипропилметилцеллюлозы, которым разводили 5,0 мг ретиналамина. В результате проведенных манипуляций 0,5 мл смеси вводили субтеноново на фоне вазоспазма. Для редукции кровотока инсталлировали 10% раствор фенилэфрина («Ирифрин», Промед Экспорте) за 30 минут до и через 15 минут после инъекции. В последующем назаначали инсталляции этого препарата 2 раза в день в течение всего курса лечения.

Таким образом, применение данной методики дает возможность повысить эффективность лечения больных с глаукомной оптической нейропатией.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Швец, Нелли Николаевна

1. Азнабаев Б.М., Семесько С.Г., Кидралеева С.Р. Применение вископротекторов в офтальмологии // Методические рекомендации.-Уфа,2000.-24с.

2. Аксенов А.О., Багров С.Н., Ронкина Т.И. и др. Клинико-экспериментальное обоснование применение вископротектора Визитон в хирургии катаракты // Офтальмохирургия.-1996.-№2.-С. 17-21.

3. Александрова Ж.Л. Использование мягких контактных линз с лечебной целью // VII съезд офтальмологов России: Тез.докл.-М.,2000.-4.1.-С. 324-325.

4. Алиев А.-Г.Д., Мухамед Hyp H.A., Исмаилов М.И. и др. Методика дозированного введения лекарственных веществ в субтеноново пространство // Офтальмохирургия.-1999.-№2.-С. 81-83.

5. Алябьева Ж.Ю. Современные методы мониторинга состояния диска зрительного нерва и некоторые особенности глаукомной оптической нейропатии при нормотензив-ной глаукоме // Вестн. офтальмологии. — 2003. -№5.-С. 11-14.

6. Архипова М.М. Изучение роли оксида азота в патогенезе сосудистых заболеваний глаз: Автореф. дис. канд. мед. наук. — М., 2000. 24 с.

7. Астахов Ю.С., Бутин Е.В., Морозова Н.В. и др. Оценка нейропротекторного действия ретиналамина в лечении больных с ПОУПУ Ретиналамин. Нейропротекция в офтальмологихб.науч.ст.-СПб.: Наука,2007.-С.З 8-46.

8. Ашмарин И.П., Левицкая Н.Г., Каменский АЛ., Мясоедов Н.Ф. Семаксновое лекарственное средство для коррекции кровообращения мозга, гипоксических состояний и повышения умственной трудоспособности // Вопр. фармакотерапии. — 1997. — №4. — С. 32-33.

9. Баланин СВ. Применение азопта в лечении больных первичной открытоугольной глаукомой // Глаукома. — 2003. — №2. — С. 20-23.

10. Басинский С.Н. Способ адресной доставки лекарственных препаратов в лечении дистрофических состояний глаз // Клиническая офтальмология. — 2004 Том 5 - № 1 — С. 5-8.

11. Басинский С.Н., Штилерман А.Л. Применение амплипульсфореза у пациентов с частичной атрофией зрительного нерва // Вестн. офтальмологии. 2000. - №1. - С. 18-20.

12. Братцев В.А., Кодина Г.Е., Малинин А.Б. Физические и химические аспекты разработки РФГ. М.: Мед.радиология,1989.-Т.34,№10,- С. 54-60.

13. Бунин А .Я., Бабижаев М.А., Супрун A.B. Об участии перекисного окисления липидов в деструкции дренажной системы глаза при первичной открытоугольной глаукоме // Вестн. офтальмологии. — 1985.2. —С. 13-16.

14. Бунин А .Я. Микроциркуляция глаза / Бунин А.Я., Кацнельсон Л. А., Яковлев A.A. Москва: Медицина - 1984. - С. 121-131.

15. Бунин А.Я. Метаболические факторы патогенеза первичной открытоугольной глаукомы / Бунин А.Я. // Глаукома. Материалы

16. Всероссийской научно-практической конференции «Глаукома на рубеже тысячелетий: Итоги и перспективы». — Москва, 1999. — С. 9-12.

17. Волков В.В., Бржевский В.В., Ушаков Н.А. Офтальмохирургия с использованием полимеров.- М.: Гиппократ, 2003.-414с.

18. Волков В.В., Бржевский В.В., Гладких и др. Полимерные соединения в протезировании слезной пленки // Пятое Всесоюз.совещ. по полимерным оптическим материалам: Тез.докл.-JI.l991.-С.56-57

19. Волков В.В. Глаукома при псевдонормальном давлении — М.: Медицина, 2001. — 350 с.

20. Волков В.В., Журавлев А.И., Симакова И.Л. Морфометрические исследования диска зрительного нерва при глаукоме и передней ишемической оптиконейропатии // Матер. VI съезда офтальмологов России. — М., 1994. С. 214.

21. Волков В.В. Дополнительное обоснование предлагаемой для обсуждения классификации открытоугольной глаукомы на основе представлений о патогенезе ее прогрессирования // Вестник офтальмологии,2007Том 123№4,с.40-45.

22. Волобуева Т.М. Применение метилцеллюлозы для защиты заднего эпителия роговицы // Физиология и патология внутриглазного давления. М.,1987.-С.-129-131.

23. Гендролис А.-Ю.А. Глазные лекарственные формы в фармации.-М.:Медицина,1988.-256с.

24. Гусев Ю.А., Трубилин В.Н., Королькова М.С. Вискохирургия в лечении развитой и далекозашедшей глаукомы // Современные технологии лечения глаукомы Сб.науч.ст.-М.,2003.-С.-225-230.

25. Гусев Ю.А., Трубилин B.C., Семин С.Б. Вискохирургия -современные технологии // Матер.Междунар.конф. «Офтальмология на рубеже веков».-СПб.,2001.-С.352-353.

26. Даниличев В.Ф., Иванчев С.С., Ушаков H.A. и др. Лечебные мягкие контактные линзы на основе полимерных гидрогелей// Глаз №5,2006.-С.11-17.

27. Даниличев В.Ф. Современная офтальмология. — СПб.: Питер,2000.-С. 21-27.

28. Даниличев В.Ф., Максимов И.Б. Травмы и заболевания глаз: применение ферментов и пептидных биорегуляторов.- Минск: Наука и техника, 1994.-223 с.

29. Днепровская А.И., Харинцева C.B. Влияние пептида из сетчатки на состояние гемостаза, иммунитета и течение экспериментальных ретинопатий // Цит0медины.-Чита,1998.-С.33-35

30. Джалавян К.Э., Батманов Ю.Е., Курченко С.И. Результаты применения терапевтических мягких контактных линз // VII съезд офтальмологов России: Тез.докл.-М.,2000.-Ч.2.-С.13.

31. Егоров А.Е. Управляемое локальное воспаление как новый подход к лечению глаукомной оптической нейропатии. // Дисс. д.м.н., Москва, 2003, 165 с.

32. Егоров Е.А., Румянцева O.A. Динамика изменений диска зрительного нерва при экспериментальном повышении внутриглазного давления // Военно-мед. журн. 1977.- N 11 - С. 49-52.

33. Егоров Е.А. Рациональная фармакотерапия в офтальмологии»// М.: Литтера.- 2004.- С.677-688.

34. Егоров Е.А., В.Н. Алексеев, Е.Б. Мартынова, А.О. Харьковский «Патогенетические аспекты лечения первичной открытоугольной глаукомы». // Москва 2001

35. Ерошенко Т.М.,Титов С.А., Лукьянова Л.Л. Каскадные эффекты регуляторных пептидов. М.:ВИНИТИ, 1991.-204с.

36. Жерновой М.В. // Морфо функциональная характеристика пигментоцитов сетчатки глаза человека: дисс. . канд.мед.наук. -Владивосток. -2000. 135 с.

37. Зайко Н.Н, Минц С.М., Гудаковская М.М., Влияние нервной системы на проницаемость сосудов и тканей глаза. // Офтальмол. ж. -1955.-№ З-С. 148-151.

38. Ивашина А.И., Борисова Л.М., Райкова Т.Я. и др. Глазные капли пролонгированного действия // Клинико-инструментальные и физические методы диагностики и лечения посттравматических изменений органа зрения: Тез.докл.науч.-практ.конф.-М.,1998.-С.141.

39. Кацнельсон Л.А., Танковский В.Э. Увеиты. М.: 4-й филиал Воениздата,1998.-С.5-22.

40. Качанов А.Б. Основные эффекты лазерной трассклеральной контактной циклокоагуляции // Тезисы докладов VII съезда офтальмологов России. Москва. 2000. - С. 140-141.

41. Коваленко В.Н. и др. Системная энзимотерапия: опыт и перспективы. — Санкт-Петербург, 2004. С. 78-81.

42. Козлов В.И. Кровообращение глаз и циркуляция водянистой влаги в норме и при глаукоме: Автореферат докторской диссертации. — Москва, 1974.

43. Краснов М.М. К анализу особенностей внутриглазной гемодинамики и возможности терапевтического воздействия на нее при глаукоме и дефиците кровоснабжения. // Вестн. офтальмол. 1989. - №6. — С. 3643.

44. Краснов М.М., Шмырева В.Ф., Мостовой E.H. Декомпрессионные операции на зрительном нерве при глаукоматозной атрофии // Актуальные вопросы патологии заднего отдела глаза. Тезисы докладов. Одесса. — 1989. — С. 159-160.

45. Краснов М.М., Шмырева В.Ф., Переверзина O.K., Шершнев В.В. Перспективы применения декомпрессионных операций на зрительном нерве при атрофиях сосудистого генеза // Вестн. офтальмол. — 1990. -№4. С.22-24.

46. Краснов М.М., Наумиди Л. П. Морфологическое исследование цилиарного тела при контактной транссклеральной лазерной циклокоагуляции на глазах человека и кролика // Вестн. офтальмол. 1988. - №5. - С. 11 - 13.

47. Краснов М.М., Наумиди Л.П. Транссклеральная контактная лазерная коагуляция цилиарного тела и возможности ее использования при глаукоме // Вестн. офтальмол. 1988. - №2. - С. 35 - 40.

48. Краснов М.М. Хирургия глаукомы: развитие, современное состояние, возможности патогенетического воздействия / Краснов М.М. // Вестник офтальмологии. 1968. - № 3. - С. 3-8.

49. Курышева Н.И. Глаукомная оптическая нейропатия. — М.: МЕДпресс-информ,2006.-135с.

50. Курышева Н.И. Механизмы снижения зрительных функций при первичной открытоугольной глаукоме и пути их предупреждения: Автореф. дис. .д-ра мед. наук. — М., 2001. 38 с.

51. Курышева Н.И., Томипова И.К., Деев A.A., Назаров СБ. Оксид азота в патогенезе катаракты и глаукомы // Вестн. офтальмологии. 2001.- №5. - С. 5-7.

52. Курышева Н.И., Маркичева H.A., Деев А.И., Шилкин Г. А. Метаболическая концепция патогенеза глаукоматозной оптической нейропатии // Федоровские чтения-2003. Научно-практическая конференция «Современные технологии лечения глаукомы». М., 2003. - С. 87-96.

53. Курышева Н.И., Нагорнова Н.Д., Чигованина Н.П., Кадыкова E.JL Роль вазоспазма в патогенезе глаукоматозной оптической нейропатии // Глаукома. — 2004. — №2. С. 18-24.

54. Курышева Н.И., Асейчев A.B. Изучение антирадикальной активности современных антиглаукоматозных препаратов в свете их нейропротекторного действия //Глаукома. 2004. - №4. - С. 6-10.

55. Курышева Н.И., Деев А.И., Долгими М.Н. Псевдоэксфолиативная глаукома: особенности патогенеза и клинических проявлений //

56. Глаукома: проблемы и решения. Всероссийская научно-практическая конференция. 2004. - С. 102-105.

57. Курышева НЖ, Долгина Е.Н, Ганковская Л.В. Применение физиологических регуляторов репарации в хирургии глаукомы (кли-нико-иммунологическое исследование) // Вестник офтальмологии. — 2005.-№6. —С. 13-18.

58. Листопадова H.A. Глаукомная нейропатия зрительного нерва: ранняя и дифференциальная диагностика, особенности клиники и лечения: Автореф. дис. .д-ра мед. наук. М., 2000. - 38 с.

59. Максимов И.Б., Мошетова Л.К., Савостьянова С.А. Ретиналамин в комплексоном лечении инволюционных центральных хориоретинальных дистрофий. СПб.:ИПК БИОНЕТ,2006.-94с.

60. Максимов И.Б., Нероев В.В. Ретиналамин. Нейропротекция в офтальмологии. СПб. :Наука,2007.-152с.

61. Малюгин Б.Э., Верзин A.A. Вискоанестетик — новая фармацевтическая композиция для обезболевания при хирургии катаракты // VII съезд офтальмологов России: Тез.докл.-М.,2000.-Ч.1.-С.60.

62. Малюгин Б.Э., Верзин A.A., Семикова М.В. Использование фармацевтической композиции «Вискомидриатик» в ходе факоэмульсификации // VII съезд офтальмологов России: Тез.докл.-М.,2000.-Ч. 1 .-С.61.

63. Малюгин Б.Э. Медико-технологическая система хирургической реабилитации пациентов с катарактой на базе УЗ-факоэмульсификации с имплантацией ИОЛ: Автореф.дис. . .д-ра мед.наук.-М.,2002.-50с.

64. Марголис М.Г. Спазмолитические, сосудорасширяющие и гипотензивные средства в офтальмологии. // Вестн. офтальмол. 1980. - № 1 - С. 62-65.

65. Мартынова Е.Б. Экспериментально-клиническое обоснование применения нового антиоксиданта «Эрисод» в терапии открытоугольной глаукомы: дис. . канд.мед.наук. С.-Пб. - 1995.

66. Моисеев A.A., Иванов В.И. Справочник по дозиметрии и радиационной гигиене.-М. :Энергоатомиздат, 1990.-152с.

67. Морозов В.И., Яковлев A.A. Фармакотерапия глазных болезней. — М.:Медицина,2004.- С.28-63

68. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Новый класс биологических регуляторов многоклеточных систем цитомедины // Успехи современной биологии. -1983.—Вып. 3.-С. 339.

69. Мустафина Ж.Г., Джуматаева З.А. Глазные пленки «Клофеоптик» в лечении больных глаукомой // VII съезд офтальмологов России:Тез.докл.-М.,2000.-Ч. 1 .-С. 175.

70. Нестеров А.П., Басинский С.Н., Черкасова И.Н. Ретроспективный анализ показателей гемодинамики глаз у больных начальной открытоугольной глаукомой //т Вестник офтальмол. 1990. - №5. - С. 6-8.

71. Нестеров А.П., Басинский С.Н. Новый метод введения лекарственных препаратов в задний отдел теноново пространства // Вестн. офтальмол. -1991. №5. - С. 11-14.

72. Нестеров А.П. Первичная глаукома. М.: Медицина. - 1995. - С.251.

73. Нестеров А.П., Свирин A.B., Басинский С.Н., Исаев A.M. Применение коллагеновых губчатых препаратов в офтальмологии — Методические рекомендации — М. — 1998. 17 с.

74. Нестеров А.П. Глаукомная оптическая нейропатия // Вестн. офтальмол. 1999. - №4. - С.3-6.

75. Нестеров А.П. Лечение глаукоматозной оптической нейропатии. // Тезисы докладов. VI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М. - 1999. - С.208.

76. Нестеров А.П., Егоров Е.А., Егоров А.Е., Свирин A.B. Ограниченное и контролируемое воспаление как метод лечения ишемических и гипоксических заболеваний заднего сегмента глаза. // Клиническая офтальмология. — 2002. Т. 3 - №1. — С. 3-5.

77. Нестеров А.П. Глаукома — дискуссионные проблемы. Доклад на конференции «Актуальные проблемы глаукомы». // Клиническая офтальмология. 2004 - Том 5 - № 2 - с. 49-51.

78. Нестеров А.П. Глаукома: этапы ее развития, лечение и роль диспансеризации // Всероссийская школа офтальмолога VI.-2007-c.17

79. Платэ H.A., Либкин О.М. Макромалекулы в новых ролях.-М.: Сов.Россия, 1984.-96с.

80. Поволоцкая В.А., Должиков Ю.М., Чайка Л.А. и др. Новый вископротектор в офтальмохирургии // Тез.конгр.»Человек и лекарство».-М.,1995.-С.282.

81. Поволоцкая В.А., Чайка Л.А. Вископротекторы в офтальмохирургии // Офтальмохирургия.-1997.-№ 1 .-С.56-61.

82. Поволоцкая В.А., Чайка J1.A., Чудинова О.И. и др. Экспериментальное исследование вископротекторов на основе полиэтиленоксида // Офтальмохирургия.-1997.-№4.-С.-74-76.

83. Полунин Г.С, Нуриева СМ., БаяндинД.Л., Шеремет Н.Л. и др. Определение терапевтической эффективности нового отечественного препарата «Семакс» при заболеваниях зрительного нерва // Вестн. офтальмологии. 2000. - №1. - С. 15-18.

84. Свирин A.B., Милованова З.П., Странов Л.П., Анам З.А. Экспериментальная оценка имплантации препаратов на основе коллагена в теноново пространство глаза// Физиология и патология внутриглазного давления М. -1987. - С. 114-121.

85. Середа М.Г. Обработка гамма-спектров счетчика для измерения общей радиоактивности человека.- М.:Мед.радиология, 1968.-Т. 13,№1.-С.42-46.

86. Сенокосов A.B. Контактная коррекция зрения. — СПб.: Издательский дом Андреевский,2007-240с.

87. Сомов Е.Е. Первичная глаукома.- СПб.: С.Питер.мед.изд-во,2001,-- С.23-25.

88. Сидоренко Е.И., Некоторые реакции организма и глаза на внутриглазные операции. Дисс. канд. мед. наук. М. 1974. - 167 с.

89. Сидоренко Е.И., Филатов В.В., Павлова Т.В. // Городская науч.-практ. конф.: Медицинские технологии XXI века. М., 1999. - С. 40.

90. Сидоренко Е.И., Подыниногин Н.В. Ирригационная система «метуракол» в лечении дистрофических процессов заднего отрезка глаза // Вестн. офтальмол. —2000. №4. -С.30-31.

91. Ставицкая Т.В., Егоров Е.А. Изучение влияния нейропротекторных препаратов на электрофизиологические параметры в условиях пролонгированной ишемии // IV Всероссийская школа офтальмолога. — Мм 2005. С. 324-332.

92. Степанов М.А. Цитомедины как межклеточные регуляторы // Цитомедины.-Чита,1988.-С.-60-63.

93. Сычев Г.М., Федорова Т.Ф., Баранов JI.B., Баранова Е.В., Гаврилов

94. B.М. Обмен жидкости в стекловидном теле: экспериментальное исследование. Акт. пробл. офтальмологии: Мат. науч.-практ. конф., поев. 100-летию со дня рожд. М.А. Дмитриева. Красноярск. - 1997.1. C. 205-206

95. Трон Е.И. Заболевания зрительного пути. М., Медицина. - 1962. - Т. З.-Кн. 1.-С. 91-93.

96. Тулупов С.Б. Макроскопическая анатомия и топография зоны ресничного тела в разных сегментах глазного яблока. // Морфология. — 1999.-Т. 116. № 5 - С. 23-26.

97. Тюриков Ю.А. Модифицированная реваскуляризация сосудистой оболочки глаза // Вестн. офтальмол. 1982. - №2. - С. 46-47.

98. Ушаков H.A., Павлюченко В.Н., Муравьева Э.В. Фармакокинетика антибиотиков в мягких контактных линзах в зависимости от их влагосодержания // VII съезд офтальмологов России: Тез.докл.-М.,2000.-Ч.2.-С.332-333.

99. Федоров С.Н. Гемодинамика глаза при глаукоме в зависимости от формы, стадии и степени компенсации процесса / Федоров С.Н., Корчагин В.В., Шилкин Г.А. // Офтальмологический журнал. — 1979. — №6.-С. 347-350.

100. Федоров С.Н., Золотаревский A.B., Иоффе Д.И. и др. Состояние глазной гемодинамики у больных с окклюзирующими поражениямибрахиоцефальных ветвей дуги аорты // Вести, офтальмол. 1987. - №1. - С.27-29.

101. Хромов Г.Л., Майчук Ю.Ф. Биорастворимые полимерные глазные лекарственные пленки // Синтетические полимерньле материалы направленного физиологического действия.-М.,1980.-С.66-71.

102. Шалагин A.B., РыловП.М., Носов С.В. и др. Внутрикамерная анестезия комбинацией вискоэластика с лидокаином // VII съезд офтальмологов России: Тез. докл. М., 2000.-Ч.1., - С.83-84.

103. Шамшинова A.M., Волков В.В, Функциональные методы исследования в офтальмологии. — М.: Медицина, 1998. — 416 с.

104. Шефтель В.О. Полимерные материалы. Токсичные свойства: Справочник.-М. :Химия, 1982

105. Шилкин Г.А., Корчагин В.В. Непосредственные результаты вазореконструктивных операций // Актуальные вопросы современной офтальмохирургии. М. - 1977. - С.28-30.

106. Шилкин Г.А., Ким Чан Ин. Состояние кровообращения в эписклеральных сосудах глаза при различных стадиях открытоугольной ' глаукомы // Вестн. офтальмологии. — 1979. №8. - С. 483-485.

107. Шмырева В.Ф., Мостовой E.H., Шершнев В.В. Декомпрессионные операции на зрительном нерве как метод лечения атрофии зрительного нерва у больных глаукомой // Глаукома. — 1996. С.353-356.

108. Шпак Н.И. Новая техника операции реваскуляризации сосудистой оболочки глаза (при пигментной дегенерации сетчатки, тромбозе иатрофии зрительного нерва) // Офтальмол. журнал — 1978. №3. — С.224-227.

109. Шубин М.Г., Авдеева М.Г. Медиаторные аспекты воспалительного процесса. // Архив патологии. — 1997. т. 59. - №2 - С. 3-8

110. Якубова JI.B., Ефимова М.Н. Вазоспазм при глаукоме. Клиника, диагностика, лечение. // Глаукома на рубеже тысячелетий. Мат. всероссийской науч.-практ. конференции. М. - 1999. - С. 67-71.

111. Acheampong A., Breau A., Shackleton М. et al. Comparison of concentration-time profiles of levobunolol and timolol in anterior and posterior ocular tissues of albino rabbits // J. Ocul. Pharmacol. 1995. - Vol. 11.- №4. -P. 489502.

112. Agapova O.A., Ricard C.S., Salvador-Silva M. et al. Expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in human optic nerve head astrocytes//Glia. —2001.-Vol. 33. P. 205-216.

113. Anderson D.R., Hendrikson A. Effect of intraocular pressure on rapid axonaltransport in monkey optic nerve // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1974. -Vol. 13.-P. 771-783.

114. Assia E.,I.,Lim.et all Removal of viscoelastic material after experimental cataract surgery in-vitro // J.Cataract Refract Surg.-1992.- Vol 18.-P.19(151)

115. Balaz E.A. Sodium hyaluronate and viscosurgey // Miller D., Stegman R.,editors. Healon (Sodium hyaluronate) a guide to its in ophthalmic surgery. John Wiley& Sons.-1983.-P. 19 (152)

116. Balaz E.A. The introduction of elastoviscous hyaluronate for viscosurgery // Rosen E.S., editor. Viscoelastic materials.-Basic science and the clinical applications.-Pergamon Press.-1989.-P176.

117. Ban Y., Rizzolo L. J. Differential regulation of tight junction permeability during development of the retinal pigment epithelium. // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2000. - Vol. 279 - N 3 - P. 744-750.

118. Ban Y., Wilt S. D., Rizzolo L. J. Two secreted retinal factors regulate different stages of development of the outer blood-retinal barrier. // Brain. Res. Dev. Brain. Res. 2000. Vol. 119 - N 2 - P. 259-267.

119. Bothner H., Wik O. Rheology of intraocular solution // Viscoelastic materials.-Basic science and the clinical applications.-Pergamon Press.-1989.-P.3-22

120. Boulton. M., Dayhaw-Barker P. The role of the retinal pigment epithelium: topographical variation and ageing changes. Eye. 2001. Vol. 15.-Pt3-P. 384-389.

121. Broadway D., Drance S. Glaucoma and vasospasm // Br. J. Ophthalmol. -1998. Vol. 28. -P. 826-870.

122. Brossard D. Les qualities essentiellles des system viscoelastiques en ophthalmology // Therapeutique et Practique Hospitaliere.-1991.-№9.-P.7-10.

123. Chen If., Weber A. Brain-derived neurotrophic factor reduces TrkB protein and mRNA in the normal retina and following optic nerve crush in adult rats // Brain Reserch. 2004. - Vol. 1011.-P. 99-106.

124. Desmettre T. Hypothesis on role of nutritional factors in ocular hypertension and glaucoma// Jour. Francais d Ophthalmol. — 2005. —. Vol 28. -P. 312316.

125. Drance S.M. Primary chronic open-angle glaucoma:are vascular risk-actors // Klin. Monatsbl. Augenheik. -1996. Bd. 208. - S. 9-13.

126. DreherA., ReiterK., Weinreb R. Spatially resolved birefringence of the retinal nerve fiber layer assessed with a retinal ellipsometer // Appl. Opt. 1992. -Vol. 31.-P. 3730-3735.

127. Emery J.D., Landis D., Paton D. The lamina cribrosa in normal and glaucomatous human eyes // Trans. Amer. Acad. Ophthalm. 1974. - Vol.78 — N 2 - P. 290-297.

128. Flammer J. To what extent are vascular factors involved in the pathogenesis of glaucoma // In: Ocular blood flow. Glaucoma meeting. Basel, 1995. Ed. Karger. - 1996. - P. 2-40.

129. Flammer J., Haefliger I.O., Orgul S., Resink T. Vascular dysregulation: a principal risk factor for glaucomatous damage? // J. Glaucoma. 1999. — Vol 8.-N3-P.

130. Flammer J. Glaucoma. —Hans Huber, 2001.-416 p.

131. Fuchshofer R., Birke M., Welge- Lyssen U., Kook D. Transforming growth factor-beta modulated extracellular matrix component expression in cultured human optic nerve head astrocytes // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2005. Vol. 46. P. 568-578.

132. Goldberg L, Fracs F. The Hettinger vibration test, vasospasm and glaucoma // Surv. Ophthalmol. 1999. - Vol. 43(Suppl. 1). - P. 66-77.

133. Goldmann H. Some basic problems of simple glaucoma // Amer. J. Ophthal. 1959. - Vol. 48. - N 2 - P. 213-215.

134. Golubnitschaia O., Yeghiazaryan K., Liu R. et al. Increased matrix metalloprotemase gene-expression in mononuclear blood cells of normaltension glaucoma patients // J. Glaucoma. 2004. - Vol .13. - №1. - P. 66-72.

135. Graefe A. Ueber die Wirkug der Iridectomie bei Glaucom // Arch. Ophthalmol.-1857. Bd. 3. - S.456.

136. Greve E.L. Introduction. Report on the International Glaucoma Meeting, Basel, 1997 // Glaucoma abstracts international. MSD. - 1997. - Vol. 7. -N 3-P. 2-6.

137. Guo L., Moss S., Alexander R., Cordeiro M. Retinal ganglion cell apoptosis in glaucoma is related to intraocular pressure and lOP-induced effects on extracellular matrix // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005. - Vol. 46.-P. 175-182.

138. Haefliger I., Fleischhauer J., Flammer J. In glaucoma should enthusiasm about neuroprotection be tempered by the experience obtained in other neurodegenerative disorders? // Eye. — 2000. Vol. 14. - P. 464-472.

139. Hayreh S.S. Anatomy and physiology of the optic nerve head // J. Frans. Amer. Acad. Ophthal. Otolaryng. 1975. - Vol. 78. - N 2 - P. 240-254.

140. Hayreh S.S. The role of optic nerve sheath fenestration in managment of anterior ischemic optic neuropathy // Arch. Ophthalmol. — 1990. Vol. 108. -P. 1063-1064.

141. Hayreh S.S., Zimmerman M.B., Podhajsky P., Alward W.L. Nocturnal arterial hypotension and its role in optic nerve head and ocular ischemic disorders. // Am. J. Ophthalmol. 1994. - Vol. 117. - N 5 - P. 603-624

142. Henkind P., Lewitsry N. Angioarchitecture of the optic nerve. 1. The Papilla // Amer. J. Ophthal. 1969. - Vol. 68. - N 6 - P. 979-988.

143. Henkind P. Anatomy and pathology of the optic nerve head // Trans. Am. Acad. Ophthalmol. Otolaryngol.- 1976.-Vol.81.-N2-P. 192-196.

144. Hernandez M. et al // 2-nd Internetional Glaucoma Symposium.-Ierusalim,1998.-P.92.

145. Hitchings R.A. Target Pressure and Compliance Issues in Glaucoma /Book of Abstracts XXVIII th International Congress of Ophthalmology, Amsterdam. 1998. - P. 64.

146. Hollo G. Influence of intraocular pressure lowering medication on vascular supply // Glaucoma therapy. —London, 2003. —P. 151.

147. Jablons M.M., Glaser J.S., Schats NJ. et al. Optic nerve sheath fenestration for treatment of progressive ischemic optic neuropathy. Results of 26 patients // Arch. Ophthalmol. -1993. Vol. 111. - N 1 - P. 84-87.

148. Jonas J.B., Grundler A.E., Gonzales-Cortes J. Pressure-dependent neuroretinal rim loss in normal-pressure glaucoma // Am. J. Ophthalmol. -1998c.-Vol. 125-P. 137-144.

149. Kadoi C., Hiraki S., Hayasaka S., Ohtani O. Sites of disruption of the blood-aqueous barrier after application of prostaglandin E2 in pigmented rabbits. // Ophthalmic. Res. 1997. - Vol. 29. - N 6 - P. 365-373.

150. Kashii S., Takahashi M.t MandaiM. Dual actions of nitric oxide in N-methyl-D-aspartate receptor mediated neurotoxicity in cultured retinal neurons//Brain Res. — 1996. Vol .711.-P. 93-101.

151. Kendell K.t Quigley M., Kerrigan L. et al. Primary open-angle glaucoma is not associated with photoreceptor loss // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1995. -Vol. 36. - P. 200-205.

152. Lamb F., King C. Free radical-mediated endothe-lial damage in blood vessels after electrical stimulation // Am. J. Physiol. 1987. -Vol. 252.-P. 10411046.

153. Levin L. Direct and inderect approaches to the neuroprotective therapy of glaucomatous optic neuropathy // Surv. Ophthalmol. 1999. -Vol.43(Suppl.). -S. 98-101.

154. Levin L. Apoptosis signaling in neurons // World Glaucoma Congress— International Glaucoma Review. 2005. - Vol. 7. - P. 22.

155. Lindsay A. Aetiology of field loss in chronic glaucoma // Canad. J. Ophthal. 1971. - Vol. 6. - N 3 - P. 212-216.

156. Lipton S. Excitotory amino acids as a final common pathway for neurologic disorders//N.Engl. J. Med. 1994. - Vol. 333. -P. 613-662.

157. Lucas D., Newhouse J. The toxic effect of sodium L glutamate on the inner layers of the retina //Arch. Ophthalmol. 1957. - Vol. 58. -P. 193-201.

158. Martin K., Quigley H. Gene therapy for optic nerve disease // Eye. -2004. Vol. 18. -P. 1049-1055.

159. Matsuo T. Basal nitric oxide production is enhanced by hydraulic pressure in cultured human trabecular cells / Matsuo T. // British Journal of Ophthalmology. 2000. - 84. - P. 631-635.

160. McDermontt M.L. et al/ Viscoelastic adherence to corneal endothelium follow phacoemulsification // J. Cataract Refract Surg.-1998.-Vol.24.-P.678-683.

161. McHenry J.G., Spor T.C. Optic nerve sheath fenestration for treatment of progressive ischemic optic neuropathy (letter, comment) // Arch. Ophthalmol. -1993. Vol.111. - P. 1601-1602.

162. Mehdom E., Laqua H. Durthblutungsstorungen der Netzhaut und des Sehnherven // Fortschr. Ophthalmol. 1990. - Suppl. 87. - S. 70-80.

163. Miller D., O"Conner P., Williams J. Use of Na-hyaloronate during intraocular lens implantation in rabbits // Ophthalmic Surg.-1980.-№ 11.-P. 19-22.

164. Mishuma S., Masuda K., Clinical pharmacokinetics of the eye. // Invest. Ophthalmol. 1979 - Vol. 21. - N 7 - P. 504-541.

165. MistlbergA., Liebmann J. Assesment of optic disk anatomy and nerve fiber layer thickness in ocular hypertensive subjects with normal short-wavelength automated perimetry // Ophthalmology. 2003. - Vol. 109. - P. 1362-1366.

166. Morgan J., WaldockA. Scanning laser polarimetry of the normal human retinal nerve fiber layer: a quantitative analysis // Am. J. Ophthalmol. 2000. -Vol. 129.-P. 76-82.

167. Morrison J., Johnson E., Cepuma W. Understanding mechanisms of pressureinduced optic nerve damage // Progress in Retina and Eye Research. -2005.-Vol. 24.-P. 217-240.

168. Nathanson J. Nitrovasodilators as a new class of ocular hypotensive agents. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992. - Vol. 26. - №6. -P. 503-513.

169. Neufeld A. New conceptual approaches for pharmacological neuroprotection in glaucomatous degeneration // J. Glaucoma. — 1998. -Vol. 20. №6. - P. 434-414.

170. Neufeld A. Nitric oxide synthase in glaucoma // Internationa. Glaucoma Review. 2005. -Vol. 7.-P. 21.

171. Nilsson S. The significance of nitric oxide for parasympathetic vasodilation in the eye and other orbital tissues in the cat // Exp. Eye Res. 2000. - Vol. 70. - №1. - P. 61-72.

172. Niwa Y, Harris A., Kagemann L. A new system to supply carbon dioxide safely to glaucoma patients // Jpn. J. Ophthalmol. 1999. -Vol. 43. -№1. - P. 16-19.

173. Okisaka S., Murakami A., Misukava A. Apoptosis in retinal ganglion cell decrease in human glaucomatous eyes // Jpn. J. Ophthalmol. — 1997. — Vol. 4.-№l.-P. 84-88.

174. Oku H. Function of nitric oxide in the retina // Neuro Ophthalmology Japan. 2002. -Vol. 19. - P. 213-219.

175. Osborne N., Cazevtelle C, Wood J. et al Flupirtine, a nonopioid centrally acting analgesic, acts as an NMDA antagonist // Gen. Pharmacol. 1998. -Vol. 50. -P. 255-263.

176. OsbornN., UgarteM., ChidlowG., WoodJ. Neuroprotection in relation to retinal ishemia and relevance to glaucoma // Surv. Ophthalmol.1999. -"Vol. 43(Suppl.)- S. 102-129

177. Osborne N., Chidlow G., Layton C, WoodJ. Optic nerve and neuroprotection strategies // Eye. — 2004. Vol. 18. - P. 1075-1084.

178. Oz O., Gurelik. G., Hondur A. A short duration transient ischemia induces apoptosis in retinal layers: an experimental study in rabbits // Europ. J. of Ophthalmology. — 2005. — Vol. 15. P. 233-238.

179. Panda S., Jonas J. Decreased photoreceptor count in human eyes with secondary angle-closure glaucoma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -1992. -"Vol. 53. P. 2532-2536.

180. Pang L, Johnson E., Hellberg M., Morrison J. Evaluation of inducible nitric oxide synthase in glaucomatous optic neuropathy and pressure-induced optic nerve damage // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005. - \bl. 46. -P. 1313-1327.

181. Papastathopoulos K.T., Jonas J.B. Fluorescein angiographic correlation of ophtnalmoscopic narrowing of retinal arterioles in glaucoma //Br. J. Ophthalmol. 1998. - Vol. 82. -P. 48-50.

182. Pena J., Agapova O. Increased elastin expression in astrocytes of the lamina cribrosa in response to elevated intraocular pressure // Invest. Ophthalmol. Vis Sci. 2001. - Vol.42. -P. 2303-2314.

183. Peng Y, Distribution of glutamate receptor subtypes in the vertebrate retina // Neuroscien-ce. 1995. - \bl. 66. - № 3. - P. 483-497.

184. Quigley H.A., Enger C, Katz J-, Sommer A., Scott R., Gilbert D. Risk factors for the development of glaucomatous visual field loss in ocular hypertension // Arch Ophthalmol. -1994. Vol. 112. - P. 644-649.

185. Quigley H., Vitale S. Models of open-angle glaucoma prevalence and incidence in the United States // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 1997. -Vol. 38. -№1. P. 83-91.

186. Ravalico G., Togenetto D., Baccara F. et al. Corneal endothelial protection by different viscoelastic during phacoemulsification // J. Cataract Refract. Surg.-1997.-Vol.23.-P.433-439.

187. Read R., Spaeth G. The practical clinical appraisal of the optic disk in glaucoma// Simposium: Glaucoma. 1974. - Vol. 78. - P. 255-273.

188. Remessy A., Khalil L Neuroprotective effect of cannabidiol in N-methyl-D-aspartate-induced retinal neurotoxicity: involvement of peroxynitrite // Am. Jour, of Pathology. — 2003. Vol. 163. - P. 19972008.

189. Rizzolo L.J. Polarity and the development of the outer blood-retinal barrier. // Histol. Histopathol. 1997. Vol. 12. - N 4 - P. 1057-1067.

190. Ritch R. Potential role for Gingko biloba extract in the treatment of glaucoma // Med. Hypotheses. 2000. - Vol. 54. - P. 221-235.

191. SchmettererL., Strenn K., FindlO. etal. Effects of antiglaucoma drugs on ocular hemodynamics in healthy volunteers // Clin. Pharmacol. Ther. -1997. Vol. 61. - №5. - P. 583-595.

192. Schraermeyer U., Heimann K. Current understanding on the role of retinal pigment epithelium and its pigmentation. // Pigment Cell Res. 1999. - Vol. 12.-N4-P. 219-236.

193. Schuman J., Wollstein G., Farran T. Comparison of optic nerve head measurements obtained by optical coherence tomography and confocal scanning laser ophthalmoscopy // Am. J. Ophthalmol. 2003. - Vol. 135. - P. 504-512.

194. Soliman M., Van Den Berg T. Retinal nerve fiber layer analysis: relationship between optical coherence tomography and red-free photography // Am. J. Ophthalmol. 2002. - Vol. 133. - №2.-P. 187-195.

195. Spaeth G., Varma R. The Optic Nerve in Glaucoma. — Philadelphia: J.B.Lippincott Co., 1993. P. 105.

196. Spalton D., Hitchings R., Hunter P. Atlas of Clinical Ophthalmology. Chapter 2. — Edinburg, 1984. P. 172-173.

197. Stemevi U., Gwin T., Harfstrand A. et al. Demonstration of healonic acid binding to corneal endothelial cell in human eye-bank eyes // Eur J. Implant Reract.Surg.-1993.-5.-P.228-232.

198. Stegman R., Miller D. Use of Healon in the Implantation of pupalar plane lens // Healon (Sodium hyaloronate). A Guide to use in Ophthalmmic Surgery.-new York.-1983 .-P.79-89.

199. Stegman R.C. Viscocanalostomy // Internetional Congress of Ophtalmology.-18-th.-Amsterdam.-1998.-P.94.

200. Straubhaar M., Orgul S., Gukleta K. Choroidal laser doppler flowmetry in healthy subjects//Arch. Ophthalmol. 2000. - Vol. 118. -P. 211-215.

201. Stewart W.C. Sine C.Sutheriand S., Stewart J.A. Total cholesterol and high-density lipoprotem levels as risk factors for increased intraocular pressure // Am. J. Opthalmol. 1996. - Vol. 122. - P. 575-577.

202. Suleiman J., Abdal-Monaim M.M., Ashraf M. Morphological features of the retinal pigment epithelium in the toad, Bufo marinus. // Anat. Res. -1997.-Vol. 249.-N 1 P. 128-134.

203. Tezel G., Yang X. Caspase-independent component of retinal ganglion cell death, in vitro // Tnvcst. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004. -Vol. 45. - P. 40494059.

204. Tripathi R. Aqueous humor in glaucomatous eyes contains increased amounts of TGF-p // Invest Ophthalmol. Vis Sci. 1994. -Vol. 35. - №4. -P. 2741-2758.

205. Wamsley S., Gabelt B., Kaufinan P. Vitreous glutamate concentration and axonal loss in monkeys with experimental glaucoma // Arch, of Ophthalmol. -2005.-Vol. 123.-P. 64-70.

206. Wax M., Wax M., Barrett D., Pestronk A. Increased incidence of paraproteinemia and autoantibodies in patients with glaucoma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1994. - Vol. 117. -P. 561-568.

207. Wiederhold M., Sturn A„ Leppte-Wienhues A. Relaxation of trabecular meshwork and CM by release of NO // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1994. -VI. 35.-P. 1515-1520.

208. WoldeMussie E., Ruts G. Neuroprotective effect of memantine in different retinal injuri models in rats // J. of Glaucoma. 2002. - Vol. 11. -p 474-480.

209. Xia Y., Dawson V., Dawson T. et al. Nitric oxide synthase generates superoxide and nitric oxide in arginine-depleted cells leading to peroxyni-trite-mediated cellular injury//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol. 34. -P. 6770-6774.

210. Yimaz A., Adiguzel U., Tamer L. Serum oxidant/antioxidant balance in exfoliation syndrome // Clin, and Exp. Ophthalmol. -2005.-Vol. 33.-P. 6366.

211. Yucel Y. Histopathology underlying glaucomatous damage / In: «Glaucoma Diagnosis. Structure and function». — Kugler Publications, 2004. — P. 32-38.

212. Yucel Y., Gupta Q., Weinreb R. Memantin attenuates neuron atrophy in the latreral genuculate nucleus in experimental glaucoma // Exp. Eye Res. 2005. -Vol. 80. - P. 43-49.

213. Zangwill L. et al. Discriminating between normal and glaucomatous eyes using the Heidelberg Retina Tomograph, GDx Nerve Fiber Analyzer and Optical Coherence Tomograph // Arch. Ophthalmol. 2001. - Vol. 119. -№7. - P. 985-993.

214. Zhang J., Wu S. Effects of P-adrenergic blockers on glutamate-induced calcium signals in adult mouse retinal ganglion cells // Brain Research. -2003.-Vol. 959.-P. 11-119.