Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Прогрессирование рака поджелудочной железы и выживаемость больных при разных методах его лечения
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.27
Оглавление диссертации Березовский, Игорь Владимирович :: 2006 :: Барнаул
Введение
Глава 1. Проблемы выживаемости больных раком поджелудочной железы при современных методах его лечения. Миграционная и метастатическая активность клеток рака поджелудочной железы. (Обзор литературы).
Глава 2. Характеристика больных и методы исследования
2.1. Общая характеристика больных
2.2. Методы исследования
2.3. Объекты и методики экспериментального исследования
Глава 3. Выживаемость больных раком поджелудочной железы при разных методах лечения
Глава 4. Миграционная и метастатическая активность клеток рака поджелудочной железы, ангиогенез в опухоли в зависимости от наличия альфа - 6/бета - 4 интегрина и О-б. 1 тетраспанина в эксперименте
4.1 Миграционная активность клеток рака поджелудочной железы и ангиогенез в опухоли
4.2 Метастатическая активность клеток рака поджелудочной железы в зависимости от наличия альфа-6/бета-4 интегрина и Об. 1 тетраспанина в эксперименте
Глава 5. Влияние антител к альфа-6/бета-4 интегринам и Э 6.] тетраспа-нинам на миграционную и метастатическую активность клеток рака поджелудочной железы в эксперименте
Введение диссертации по теме "Хирургия", Березовский, Игорь Владимирович, автореферат
Рак поджелудочной железы является заболеванием с очень неблагоприятным прогнозом [54]. Оно составляет 3% среди всех злокачественных опухолей [27]. Рак поджелудочной железы стоит на 5 месте среди наиболее частых причин смертности от злокачественных новообразований брюшной полости [27]. Одной из проблем данной патологии является поздняя диагностика и невозможность проведения в дальнейшем радикального лечения [22]. При лечении рака поджелудочной железы используются следующие методы лечения: хирургический, химиотерапевтический, лучевая терапия и сочетание этих методов. Оперативное лечение можно подразделить на радикальные и паллиативные вмешательства. Необходимость паллиативных операций обусловлена тем, что у таких больных в большинстве случаев возникает механическая желтуха [143]. Хирургическое формирование желчеотводящих анастомозов позволяет быстро купировать механическую желтуху [27].
Среди радикальных операций преобладает гастропанкреатодуоденальная резекция [29]. Радикальное лечение возможно только у 10-30% больных [72]. Послеоперационная летальность после таких операций составляет до 22%, а 5 летняя выживаемость от 5 до 12 % [1, 15, 18, 27,29].
При химиотерапии рака поджелудочной железы в настоящее время стал использоваться препарат гемцитабин (гемзар) [22,40, 126,]
Лучевая терапия не приносит желаемого эффекта [112]. Одним из направлений улучшения результатов при лечении рака поджелудочной железы является сочетание лучевой терапии и перспективных противоопухолевых лекарств [51, 55, 60]. В целом, несмотря на применение современных лекарственных препаратов, совершенствование хирургической техники выживаемость больных раком поджелудочной железы остается на низком уровне. 5 - летняя выживаемость всех больных составляет от 1 до 5% [52, 71, 117, 128]. Если имеются уже метастазы умирают пациенты большей
частью в течении первого года после постановки диагноза. Неблагоприятный прогноз при лечении рака поджелудочной железы обусловлен тем, что опухолевые клетки очень рано метастазируют и происходит прогрессирование процесса [71, 159]. На процесс миграции влияют адгезионные клеточные молекулы альфа-6/бета-4 интегрины и Об. I тетраспанины [65, 95, 109].
Представляется целесообразным изучить выживаемость больных раком поджелудочной железы при различных методах его лечения и оценить в экспериментальных условиях влияние альфа-6/бета-4 интегринов и 06.1 тетраспанинов на процесс распространения клеток рака поджелудочной железы в брюшной полости и возможность их блокирования.
Цель исследования:
Оценить выживаемость больных раком поджелудочной железы при различных методах лечения. Изучить инвазивную и метастатическую активность экспериментального рака поджелудочной железы, и возможные пути ее снижения.
Задачи исследования:
1. Проанализировать выживаемость больных при паллиативных, радикальных оперативных вмешательствах, химиолучевом методе лечения.
2. Изучить миграционные особенности клеток рака поджелудочной железы в эксперименте.
3. Изучение влияния альфа-6/бета-4 интегринов и 06.1 тетраспанинов на инвазию клеток рака поджелудочной железы.
4. Изучить влияние ангиогенеза в опухоли на метастазирование клеток рака поджелудочной железы.
5. Разработать в условиях эксперимента возможные пути блокирования распространения клеток рака поджелудочной железы, при помощи введения антител.
Научная новизна:
Впервые в экспериментальных условиях показаны механизмы распространения клеток рака поджелудочной железы, значение влияния альфа-6/бета-4 интегринов и D6.1 тетраспанинов на ангиогенез в опухоли и раннее метастазирование клеток рака поджелудочной железы. Разработаны механизмы блокирования распространения клеток рака поджелудочной железы при помощи введения антител к альфа-6/бета-4 интегринам и D6.1 тетраспанинам.
Получены данные сравнительной оценки выживаемости больных раком поджелудочной железы при современных различных подходах к его лечению.
Практическая значимость:
При дальнейшей разработки возможно применение антител к альфа-6/бета-4 интегринам и D6.1 тетраспанинам в клинической практике и тем самым улучшить выживаемость больных раком поджелудочной железы.
Полученные данные о выживаемости больных раком поджелудочной железы при паллиативном и радикальном хирургическом лечении, химиолучевой терапии способствуют выбору адекватного метода лечения.
Внедрение в практику:
Новый метод учета выживаемости больных при хирургическом, химиолучевом, симптоматическом лечении, а также пробной лапаротомии при решении вопроса о тактики лечения больных раком поджелудочной железы внедрен в МУЗ „ Городская больница №5 " г. Барнаула, в Алтайском филиале ГУ „ Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина РАМН ", г. Барнаула.
Основные пи, южен ни, выносимы« на линии:
1. Необходимость при выборе тактики в лечении больных раком поджелудочной железы руководствоваться данными об их выживаемости при различных методах лечения, приоритетным применением радикальных хирургических оперший, использованием в сложных случаях для диагностики процесса и решения вопроса об операбельное™ пробных лапаротомнй, без риска уменьшения выживаемости больных.
2. Важность учета в оценке мигрирующей способности клеток экспериментального рака поджелудочной железы в брюшной полости наличия в их структуре альфа-б/бега-4 интегринон, а в ангиогеиезе в опухоли - 06.1 тетраспанинов,
3. Целесообразность осуществлять прогнозирование выраженной метастатической активности клеток рака поджелудочной железы, ирогресснрование опухоли в эксперименте с учетом наличия в структуре опухолевых клеток сочетание альфа-б/бетв-4 интегрннов н 06.1 тетраспанинов
4. Возможность подавления в эксперименте миграционной и метастатической активности клеток рака поджелудочной железы применением антител к альфа-6/бетя-4 «ктЕгркнан и 06.1 тетрасланннам.
Автор выражает благодарность научным руководителям доктору медицинских наук, профессору, член - корреспонденту РАМН, Шойхету Я Н , доктору медицинских наук, профессору, Лазареву А.Ф.; коллегам по работе „Алтайского государственного медицинского университета", Алтайского филиала государстнеииого учреждения „ Российский онкологический научный центр нм. Н.Н. Блохина РАМН А также выражает свою признательность Германской службе академических обменов. Германскому центру по исследованию рака (г. Гейдельберг) и лично заведующей отделением опухолевой прогрессии и защиты профессору, доктору медицинских наук Margot Zoeller, за предоставленную возможность по набору материала экспериментальной части работы. 8
Заключение диссертационного исследования на тему "Прогрессирование рака поджелудочной железы и выживаемость больных при разных методах его лечения"
Выводы
1. Выживаемость больных раком поджелудочной железы при паллиативном, хирургическом лечении, хнмнолучевон терапии выше, чем при симптоматической терапии в первые 3 месяца после лечения, а при радикальном хирургическом лечении - на протяжении 2-х лет наблюдения. При радикальном хирургическом лечении выживаемость больных выше, чем при паллиативном в I год наблюдения после лечения. Пробная ланаротомня не укорачивает выживаемость больных по сравнению с симптоматическим лечением на протяжении 2-х лет наблюдения.
2. Клетки экспериментального рака поджелудочной железы, ■экеп реагирующие альфа-б/бета-4 интегрнны способны крепко фиксироваться на брюшине, менять свою форму, перемещаться но брюшнне, прикрепляться к сосудистой стенке с последующим проникновением внутрь сосуда, поражать забрюшнпные лимфатические умы,
3. Клетки экспериментального рака поджелудочной железы, экспрессирующне 06.1 тстраспаннны, способны образовывать на брюшине конгломераты раконых клеток, в которых в последующем образуются капилляры.
4. Экспрессия клетками рака поджелудочной железы альфа-б/бега-4 интегрннов и [>6.1 тетраспанинов в эксперименте способствует ангногенезу в раковых конгломератах в брюшной полости, миграции раковых клеток в сосуд, мегасгазнрованню в печень.
5. Применение антител к альфа-б/бста-4 ннтегринам и 06.1 тетраспанинам способствует блокированию миграции клеток экспериментального рака поджелудочной железы путем стабилизации формы опухолевых клеток, возможности нх перемещения по брюшнне, уменьшению адгезионных способностей клетки и се проникновению в просвет сосуда. Антитела к Об. I тетраспаиинам тормозят образование роковых конгломератов в брюшной полости, онтогенез в них, формирование асцигнческон жидкости. При сочетанием введения антител к альфа-6/бета-4 ннтегрннам и Об. I теграспаиинам л экспериментальных условиях блокируется распространение и метастаэнрование клеток рака поджелудочной железы в брюшной полости.
Практические рекомендации
1. Принимая во внимание, что пробная лапаротомня по сравнению с симптоматической терапией при раке поджелудочной железы не укорачивает выживаемость больных, она должна шире применяться при сомнениях » операбсльностн процесса.
2, Операцией выбора при раке поджелудочной железы должно оставаться радикальное хирургическое вмешательство
123
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Березовский, Игорь Владимирович
1. Аглуллин, И Р. Панкреатодуоденальная резекция и клинической практике онкологического центра МЗ РТ. / И,Р. Аглулднн, P.M. Тазиев. А-Х Исмагило. // Сб.: Актуальные вопросы онкологии, -Барнаул, 1996.- С. 127-128.
2. Аутлев, K.M. Лечение мечанической желтухи при распространении опухоли на общий печеночный проток, / K.M. Аутлев // Сб.: Актуальные вопросы онкогастроэнтерологнн, Барнаул, 2003, -ТЛ.-С, 8-10,
3. Аутлев, K.M. Хирургическое лечение механической желтухи у больных раком паикреатобиллиарной области. I K.M. Аутлев, Г.К. Жерлов, ДВ, Зыкоа К Сб.: Актуальные вопросы онкогастроэнтсрологии, -Барнаул,2003.- ТЛ.-С. 10-12.
4. Балабанова, Н,Ю- Рак поджелудочной железы: некоторые вопросы медико-социальной экспертизы. / Н.Ю. Балабанова, Г.М, Гончарова, Н И. Кульбякика, Т.А. Сорокина. // Сб.: Актуальные вопросы онкогастроэнтерологнн. Барнаул, 2003, - ТЛ. - С. 30-33.
5. Барыков, В.Н. Диагностика и хирургическое лечение опухолей панкреатодуоденальной зоны, f В.Н. Барыков. Н Хирургия. 2000. -№10.-С. 20-23.
6. Блохнн, H.H. Рак поджелудочной железы н внепеченочных желчных путей. / H.H. Блохин, А.Б, Итнн, A.A. Клименко. И М-: Медицина. 1982. - С 272.
7. Бурнее, И. М- Днстальная резекция поджелудочной железы. / И.М. Бурцев, Р.З. Икранов. Н Анналы хирургической гепатологин. -1997. ~Т-2,-С. 136-138.
8. Гарин, A.M. Злокачественные опухоли пищеварительной системы. / A M Гарнн, И.С Базин. Н М 2003. - С 171-236.
9. Данилов, M.B. Пан крез ¡о дуоденальная резекция или тотальная панкреатзктомня ? / М.В. Данилов, Д.Ф. Благовндон, B.C. Помолов, П.Ф. Ганжз, П Вестник хирургии. 1981. - % 2. - С. 139-146.
10. Данилов, М.В, Методика панкреатодуоденальнои резекции и тотальной дуодснопанкреатэктомнн. / М.В. Данилов, B.C. Помелов, В А. Вишневский. // Хирургия. 1990.-М 10. - С. 94-100,
11. Дедков, И.П. Опыт лечения рака поджелудочной железы, / И.П. Дедков, В.А, Черный, В,А. Черниченко, И И, Смоланка, // Вопросы онкологии. Т. 31. - Jfe 4, - 19135.
12. Демин, Д.И. Пути улучшения лечения больных раком панкреатодуоденальной зоны. / Д.И. Демин, И-И. Минаев. А.Д. Карпенко, А.Р. Пропп. //Сб.: Актуальные вопросы онкологии -Барнаул, 3996. С. 156-157.
13. Евдокимов, С.Н. Комплексная диагностика заболеваний поджелудочной железы. / С.Н. Евдокимов, Е.М. Бердюгин, И.Н. Морозова н соант. // Сб.: Актуальные вопросы онкогастроэнтерологин, ■ Барнаул, 2003. — Т,1. С. 116-117.
14. Егнев. В,И. Панкреатодуоден&пьная резекция при пернампулярном раке. / В.И. Егиев, М.Н. Рудакова. // Анналы хирургической гепатологии. 1997. - Т.2.-С. 82-87.
15. Игнашев, А.М. Прогностические факторы, влияющие на результаты хирургического лечения при раке поджелудочной железы. / А.М, Игнашев, HJO. Коханеико, Б.Г. Лисочкин н соавт. И Вестник хирургии. 2001. - С. 33-36.
16. Касаткин, В.Ф. Тотальная дуоденопанкреатоенленэктомня в хнрургнн рака поджелудочной и желудка. / В.Ф. Касаткин, Д.В., Кучер, P.E. Громыко, // Хирургия 2005. - №11. - С. 28-31.
17. Касумьян, С,А, Хирургическое лечение рака поджелудочной железы и периамнулярной зоны. Анализ факторов прогноза выживаемости. / СЛ. Касумьян, P.A. Апибегов, A.B. Бельков. A.A.
18. Бескосныtl. //Анналы хирургической гепатологии. 2001. - Т.6. -J61.-C. 81-87,
19. Кубышкнн, В.А- Оценка методов завершения панкреатодуодснальной резекции, t В-А. Кубышкнн, В,А, Вишневский. М,В. Данилов, A.B. Вукоаон. // Хирургия. 2001. -т.- С. 46-50.
20. Кузин, М-И. Тотальная дуоденопанкреатэктомня. / М.И. Кузин, Д.Ф. Благоэнлов, Л.С, Саркисов. // Хирургия. -1982. № 6. - С. 137141.
21. Лазарев, А.Ф. Гсмзар в паллиативном лечении больных с распространенным раком поджелудочной железы. / А.Ф- Лазарев, В.Д. Петрова, H.A. Перина. Е.Л. Секержкнская. // Сб.: Актуальные вопросы онкогастроэнтерологин. Барнаул. 2003. - Т.1. - С. 200202.
22. Лапкнн, К.В, Билнопанкреатодуодснаяьный рак. / К,В, Лапкин, Ю,Ф. Паутин. // М,, издательство УДФ. 1991. - С, 112,
23. Москвнтина, Л.Н. Механическая желтуха опухолевого генеза. / Л.Н. Москвитииа, Г.М. Инговатова, А.Н. Шпнготскнй. // Сб.: Актуальные вопросы онкогастроэнтерологин, — Барнаул, 2003. -Т,1.-С, 251-253.
24. Паттотко, Ю.И. Рак поджелудочной железы: диагностика и хирургическое лечение на современном этапе. / Ю.И. Патютко, А.Г, Котельников. // Анналы хирургической гепатологни. 1998. - Г. 3. -№1.-С, 96-111.
25. Патютко, Ю.И. Диагностика и хирургическое лечение рака поджелудочной железы. / Ю.И. Патютко, А.Г. Котельников. И Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологни« колопроктологии. -1997. № 5. - С. 67-72.
26. Самойленко, В,М, Опухоли бнлнопанкреатодуодсналъной зоны: справочник по онкологии / под редакцией Н,Н. Трапезникова, И,В, Поддубной, справ. / В.М. Самойленко, // Библиотека врача, вып. 4. -М., «КАППА», -1996, С. 309-319.
27. Стнпа, Ф. Лечение опухолей пернампулярной зоны. / Ф, Стипа, Г. Лукандрн, М. Канал или и соавт. // Анналы хирургической гепатологни. 2001, - Т. 6, - №1. - С. 69-80.
28. Тарасов, В.А. Роль и перспективы тотальной панкреагжтомнн в лечении рака поджелудочной железы. / В.А. Тарасов, Е.С. Побегалоа, В.В. Ставровиецкнй, М Б. Блюм. // Практическая онкология. 2004. - Т. 5. - № 2, - С. 115-125.
29. Трапезников. Н.Ю. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1996 г. / НЮ. Трапезников, Е М. Аксель// М. 1997.
30. Устинов, Г,Г, Щадящие операции при опухолях поджелудочной железы. / Г.Г. Устинов, Я Н. Шойхет, АХ Смирнов. // Анналы хирургической гепататологнн, 1998. - Т. 3. - №3. - С. 245-246.
31. Файнигтейи, И. А, Хирургическое лечение местнораспространенного рака тела и хвоста поджелудочнойжелезы. / И.А. Файнштейн, М.И. Нсчушкнн, Ю-С. Сергеев // А«налы хирургической гематологии. Т. 10, - №1. - С. 104-106.
32. Шалимов, А.А, Хирургия печени н желчных путей, t А.А. Шалимов, Б.В. Доманский, Г,А. Клименко, С,А- Шалимов, ft Киев: Здорон'я. (975. - С. 408.
33. Шевченко. Т. В. Оценка резектабельности и отдаленные результаты хирургического при раке головки поджелудочной железы: Автореф. Дне, на еоиск, уч. степ, канд. мед. наук. Ин-т хирургии РАМН. / Т.В. Шевченко. И Москва. 2003, - 32 с.
34. Янишевскнй, В.И. Рак поджелудочной железы, печени, желчного пузыря н внепечелочных протоков. Ранняя диагностика рака. / В.И, ЯнншевскиЙ. // М. -1948 С. 95-107.
35. Янкнн, А-В, Современные взгляды на лечение рака поджелудочной железы, / А,В. Янкин, АЛ*, Барышев it Кубан. науч, мед. Вестник. -2005, №1-2.- С. 103-106.
36. Ahlgrcn, J.D. Pancreatic cancer. In "Chemotherapy of advanced disease." / J.D. Ahlgrcn. // Eds, Ahlgrcn J, a Macdonald J. 1992, - P. 227-235.
37. Акнмасо, H, Хирургическое лечение н онкологические проблемы рака поджелудочной железы, / Н, Акнмасо. (t Анналы хирургической гепатолопш. 2001. - Т. 6, - №1. - С. 59-68.
38. Aleina, J. II. Portal vein resection in patients undergoing pancreatoduodenectomy for carcinoma of the pancreatic head. / J.H., Alema, M.E. Reinders, M.E. Gulik // Brit. Surg. 1994. - №11. - Vol. 81.-P. 1642-1846.
39. Amano, H Five year results of a randomized study of postoperative adjuvant chemotherapy For resected pancreatic biliary carcinomas. / H. Amano, T. Takadu, H. Kate et al. //Proc. ASCO. - 1999. - ab. 1049.
40. Aziz, D.C- Use and interpretation of laboratory tests in oncology, / D.C. Aziz. //1999. P. 55-56.
41. Bates S.E. ft Ann, Intern, Med. 1991, - Vol, U 5. - P623 - 628.
42. Beck, K, Structure and function of Eantinin: anatomy of a multidomain glycoprotein,/ K, Beck, L Hunter, J. Engel // FASEB J. 1990. Vol, 4. -P. 148-160.
43. Beglova, N. Cysteine-rich module structure reveals a fulcrum for intcgrin rearrangement upon activation, t N. Beglova. S.C. Blacklow, J. Takagi, T.A. Springer. // Nat, Street. Biol. 2002. - Vol, 9, P, 282-287.
44. Berditchevski, F- Complexes of tetraspanins with intcgrins: more than meets the eye, / F, Berditchevski. If J. Cell Sei. 2001, - Vol. 114. - P. 4143-4151.
45. Bouchetx, C, Tetraspanins. / C. Boucheix, E. Rubinstein.// Cell. Mol. Life Sci, -2001.- Vol. 58, P. 1189-1205.
46. Brakebuch, C. Integrins in invasive growth. / C. Brakebuch, D. Bouvard. F, Stanchi et al. // J. Clin, Invest. 2002. - Vol. 109. P. 999-1006.
47. Brierley, J, A phase I study of radiation therapy and gemcitabine in patients with locally advanced pancreatic carcinoma. / J. Brierley, A. Oza, A Patnaik et al, // Proc. ASCO. 1999 - ab. 713.
48. Buechler, M.W, Pancreatic fistula after pancreatic head resection. / M.W Buechler, H, Fries, M, Wagner et aJ. // Br. J. Surg. 2000. - Vol. 87. - P. 883-889.
49. Carter, S.K, The integration of chemotherapy into a combined modality approach for cancer treatment. / S.K. Carter, R.L. Com is It Cane. Treat-Rev.- 1975. Vol, 2,-P. 193-214.
50. Chappnis Pierre. O- The role of genetic factors in the etiology of pancreatic adenocarcinoma: An update. / O. Chappnis Pierre, Ghadirian Pal vis, Foulkes William D. //Cancer Invest, 2001. - 19 (1). - P. 65-75.
51. Childs, H- Phase t study of combined UFT plus leucovorin and radiation therapy in pancreatic cancer Proc. / H. Childs, S, Spencer, D. Raben et al. //ASCO 1999. ab. 956.
52. Claas, C. Association between the rat homologuc of CO-029, a metastasis associated tctraspanin molecule and consumpltion coagulopathy. / C. Claas, // J.Cell- Biol, - 1998. - Vol. 141. - P. 267280,
53. Conlon, K- Long-term survival after curative resection of pancreatic ductal adenocarcinoma: clinicopalhologic analysis of 5-ycar survivors, / K Conlon, D, Klimstra, M Brennan. // Ann, Sui^ 1996, - №3. - Vol, 223. P. 273-280.
54. Dallon, RR. Carcinoma of the body and the Tail of the pancreas: is curative resection justified? / R.R. Dalton, M G. Saar, J.A, van Heerdcn, T V- Colby // Surgery. 1992. - Vol. 111. - P. 489-494,
55. Davids, P.M.P. Randomized trial of self-expanding metal stents for malignant bile duct obstruction. / P.M.P. Davids, A.K- Goren, E.A, Rauws. // Lancet. 1992. - Vol. 340. - P. 1488-1492.
56. De Caprio, J,A. Fluorouracil and high-dose leucovorin in previously untreated patients with advanced adenocarcinoma of the pancreas:
57. Results of a phase II trial. / J .A. De Caprio, R.J. Mayer, R. Gonin // J. clin. Oncol. 1991-^ Vol. 9, - P. 2128-2133,
58. De Ledinghen, V. Prevention of biliary stent occlusion by ursodeoxycholic acid plus norfloxacin: a mult teenier randomized trial. 1 V. De Ledinghcn, B, Person, J,L. Legoux et aL I! DigDis. Sci. 2000r Jan.-Vol- 45,-P. 145-150,
59. De Luca, M. Polarized integrin mediates human keratinocyte adhesion to basal lamina. / M. De Luca, R.N. Tomura, S. Kajiji et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - Vol. 87. - P. 6888-6892,
60. Lbimpoaano no Douglass, H.O. Neoplasm of the exocrine pancreas / H O Douglass, S.Y. Kim, N.J. Meropol. // In "Cancer Medicine" Eds, Holland №. 1997, Baltimore. - P. 1989-2017,
61. Daemi, N. Anti-beta 4 integrin antibodies enhance migratory and invasive abilites of human colon adenocarcinoma cells and their MMP-2 expression, / N. Daemi, N. Thomasset, J.C, Lissitzky el al. // Int. J.Cancer. 2000. - Vol. 85. - P. 850-856.
62. Eds Esicve, 1. Facts and figures of cancer in the European community, / I, Eds Esteve. // Lyon. 1993- - P.26,
63. Falcioni, R. Expression of tumor antigen correlated with metastatic protential of Lewis lung carcinoma and melanoma clones in mice. / R. Falctoni, S.J. Kennel, P. Giacomini et al.// Cancer Res. 1986. - Vol. 46. -P. 5772-5778.
64. Ferrari, A-P. Brush cytology during ERCP for the diagnosis of biliary and pancreatic malignancies. / A.P. Ferrari, D,R, Lichtenstein, A. Sivka. // Gastr. Endogc -1994. Vol, 40. - P, 140.
65. Folkman, J- Fundamental concepts of the angiogenic process. / J, Folkman M Curr. Mol. Med. -2003. Vol. 3. - P. 643-65L
66. Folkman, J, Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis. / J, Folkman. // Semin. Oncol. 2002. - Vol. 29. - P. 15-18.
67. Friess, H. Molecular aspects of pancreatic cancer and future perspectives-! H. Friess, J. Kleeff, M. Kors, M. W. Buechlcr, //Dig. Surg, 1999. - Vol. 16 - P. 281-290,
68. Friess, H Tlie role of diagnostic laparoscope in pancreatic and periampullary malignancies. / H. Friess, J. Kleeff, J.C. Silva et ah H J. Am Coll, Surg. -1998. Vol. 186. - P. 675-682.
69. Gesierich, S. Colocahzation of the tetraspanins, CO-029 and CD 151 with integrins in human pancreatic adenocarcinoma: impact on cell motility, / S- Gesierich et al. // Clin. Cancer Res. 2005. -Vol II.- P. 2840-2852.
70. Go, V.L.W,, Taylor W.F., Di Magno E.P. Efforts at early diagnosis of pancreatic cancer. The Mayo Clinic Experience, / V.L.W. Go. W.F. Taylor, E.P. Di Magno. //Cane. 1981. - Vol. 41.- P. 1698.
71. Greenlee, R.T. Cancer statistics, 2001. / R.T. Greenlee, M.B. НШ-Harmon, T, Murray, M. Tliun . // CA Cancer J.Clin. 200!, - Vol. 51. -P. 15-36.
72. Gvenetadze, Т. Паллиативное хирургическое лечение при раке головки поджелудочной железы- / Т. Gvenctadze, N. Grigolia, G, Lobjanidze et а!7/ Georg. J. Radiol. 2001. - №2. - P 44-47.
73. Gudjonsson, B. Cancer of the pancreas: 50 years of surgery, f B. Gudjonsson, // Cane. 1987, - Vol. 60. - P. 2284-2303.
74. Guevara, S. Ambulatory treatment with 5-Fu in prolonged continuous infusion for advanced adenocarcinoma, / S.Guevara el al. If Proc. ESMO 1996.-ab. 247.
75. Haglund, C. Tumor markers CA-19-9 and Ca 50 in digestive tract malignancies, t C, Haglund, P.J. Roberts, H, Jalanko, P. Kuusela. it Scand. J. Gastr. 1992. - Vol. 26, - P. 169-173,
76. Han Yue, Prognostic factors in patients with pancreatic carcinoma. / Han Yue, Nan Ke-jun, Sui Cheng-guang, Ruan Zhi-ping. U J. Nanjing Med. Univ, 2004. - 18. - №3. - P. 154-157,
77. Hcmler, M.E. Tetraspanin proteins mediate cellular penetration, invasion and fusion events and define a novel type of membrane microdomain. / M.E. Hemler. U Airnu. Cell. Dev. Biol. * 2003. Vol. 19. - P. 397-422.
78. Hcmler, M.E. Specific tetraspanin functions, t M.E. I lemler // J» Cell. Biol -2001--Vol. 155,-P. 1103-1107.
79. Herlevsen, M. The association of tetraspanin D6.IA with the alpha6beta4 integrin supports cell motility and liver metastasis formation. / M. Herlevsen, D.S. Schmidt, K. Miyazaki, M, Zoeller, if J.CelL Set.-2003.- VoL 116,-P. 4373-4390.
80. Hermanek, P. International Union Against Cancer. Classification of isolated tumor cells and micrometastasis. / P. Hermanek, R.V. Huterr, L.H. Sobin, C Wittekind. // Cancer. 1999. - Vol 86. - P. 2668-2673.
81. Hortcn, J. Dominant symptoms and signs of pancreatic carcinoma. / J. Horten // Curr. Cone, In OncoL 1989. - Vol. I. - P.37,
82. Hynes, R.Q. Integrins; bidirectional, allosteric signaling machines.- / R O, Hynes,HCell, -2002, Vol. 110.-P.673-687.
83. Hynes, R.O. Integrins: a family of cell surface receptors. / R.O. Hynes. It Cell. 1987, - Vol, 48. - P 549-554,
84. Hyoty, M.K, Intraoperative fine needle aspiration cytologic«. examination of pancreatic lesions, t M.K- Hyoty, JJ. Manila, K. Safo, It Surg, Gyn, Obst. 1991. - Vol. 173. - P, 193 -197.
85. Hughes, P.E. Breaking the integrin hinge. Л defined structural constraint regulates integrin signaling / P.E. Hughes, F. Diaz-Gonzalez, L. Leong etal. // J. Biol- Chcm, 1996.-Vol. 271.-P. 6571-6574.
86. Ikeda, M. A phase II study of sequential methotrexate and 5-fluorouracil in metastatic pancreatic cancer. I M. Ikeda. S, Okada, H. Ueno If Proc. ASCO 1999- -ab, 1101.
87. Kaneiaka K. Possible involvement of tetraspanin C0029 tn hematogenous intrahepatic metastasis of liver cancer cells. / K. Kaneiaka ei at. Ill Gastroenterol Hepatol. 2003. - Vol 18. - P. 1309-1314.
88. Kure, J.E, Combined Modality treatment for unrccectable pancreatic carreer. / I.E. Kunz, G-M, Jung, S. Rohr et al. // Proc. ASCO. 1999. -ab. 1112,
89. Levy, S. The tetraspanin web modulates immune-signalling complexes. / S. Levy, T. Shoham. // Nat Rev. Immunol. 2005. - Vol. 5.-P. 136-148.
90. Leung, J.W.C. Clogging of biliary stents: Mechanisms and possible solutions, t J.W.C. Leung, V.P .Banez. // Dig, Endosc. 1990. - Vol. 2. -P. 97-104,
91. Lygidakis, N.J. Reconstruction of Alimentary Continuity after Subtotal Duodenopancreatectomy. i NX Lygidakis // Hepatogaslrocnterology, 1996. - Vol. 43. - P. 971-979.
92. Makary, MA Implications of peritoneal cytology for pancreatic cancer management. / M.A. Makary, A.L. Warshaw, B.A. Ccnteno et al, // Arch, Suig 1998. - Vol. 133. - P. 361-365.
93. Martin, G.R. Laminin and other basement membrane components. / G.R. Martin, R. Timp. // Annu. Rev. Cell. Biol. 1987. - Vol. 3. - P. 5785.
94. Malesci, A. Determination of Ca-19-9 antigen in serum and pancreatic juice for differencial diagnosis of pancreatic adenocarcinoma from chronic pancreatitis. / A. Malesci, M.A. Tommasini, C Bonato. tt Gastroent. 1989, - Vol. 92- - P. 60-67.
95. McGinn, C.J. A phase I trial of radiation dose escalation with full dose gemcitabinc in patients with pancreatic cancer. / C.J, McGinn, I, Shureiqi, J.M. Robertson et al., // Proc. ASCO. 1999. - ab. 105L
96. Milone, L. Laparoscopic surgery for pancreatic tumors, an update. / L, Milone, P. Turner, M. Gamer. U Minerva Chir. 2004, - 59. - №2. -P. 165-173.
97. Mukhopadhyay, R. Increased levels of a!pha6 intcgrins are associated with the metastatic phenotype of human breast cancer cells, / R,
98. Muir, C. Cancer Incidence in Five continents v 5. / C. Muir, J. Waierhouse, T. Mack, II JARS Publ. 88. - 1988.
99. Neoptolemas, J,P, Adjuvant chemoradio therapy and chemotherapy in resectable pancreatic cancer; a randomized controlled trial. / J.P, Neoptolemas, J.A. Dunn. D.D. Stocken el at., // Lancet. 2001. - Vol. 358.-P. 1576-1585.
100. Nitecki, S-S. Long-term survival after resection for ductal adenocarcinoma of pancreas. Is it really improving? ! S.S. Nitecki. M.G. Sarr, T,V, Colby, // Ann. Surg. 1995. - Vol. 221. - P. 59-66.
101. Nordback, I- H, Unresectable hilar cholangiocarcinoma; percutaneous versus operative palliation. /1. H. Nordback, H.A. Pitt, J. Coleman, ti Surgery. 1994 - Vol. 115. - P. 597-603.
102. Ocada, S. Pancreatic cancer: medical aspects. / S. Ocada, M. Yoshimori, T. Kakizoc, it Pancreas. 1998, - X*3, - Vol 16. - P. 349354.
103. Okada. S. Phase U trial of docetaxel (taxotere) as first-line chemotherapy in patients with metastatic pancreatic cancer: a Japanese cooperative study. / S. Okada, T. Taguchi- U Proc. ASCO. 1998. - ab. 1019.
104. Parker, S-L. Cancer statistics. / S.L. Parker, T. Tong, S. Bolden, U CA Cancer J. Clin. 1997. 1997. - Vol. 47, - P. 5-27.
105. IS. Parkin. D M. Estimates of the worldwide incidence of eighteen major cancers in 1985. / D.M. Parkin, P. Pizani, J. Ferlay. // Int J. Cane. -1993. -Vol. 54. -P. 594-606.
106. Plcskow, D.K. / D.K. Pleskow, HJ. Beryer, J. Gires et al. // Ann. Intern. Med. 1989. - Vol. 110. - P. 704 - 709.
107. Pradere, B, Pancreatectomies gauches avec conservation de la rate sans son pedicle, t B. Pradere, C.H. Mia, h Rimailho, E. Bloom. H Ann. Chir. 1992. - №7. - Vol. 46. - P. 620-624.
108. L PTeusser, P. Phase II study of Docetaxel as first line chemotherapy in metastatic adenocarcinoma of pancreas, / P. Preusser, N. Niederie, A. Harstrick et at. // Proc, ASCO. 1999. - ab, I142
109. Rodriguez-Boulan, E, Morphogenesis of the polarized epithelial cell phenotypc. i E. Rodriguez-Boulan, W. Nelson. // Science (Washington D.C.). 1989. - Vol. 245,- P. 718-725.
110. Schnall, S. Chemotherapy of adenocarcinomaof the pancreas, t S. Schnall, J.S. Macdonatd. ti Scm. In Oncol- J 996, - 23 - 2. - P. 220' 228,
111. Sela, B,A, Colon carcinoma associated glycoproteins recognized by monoclonal antibodies CCM)29 and GA22-2. / B.A. Sela, Z. Steplewski, H. Koprowski, //Hybridoma. - 1989. - Vol. 8. - P, 481-491,
112. Soehendra. N. Palliative gallengangdrainage. / N. Soehendra, V, Reynders-Frcderix, // Dtsch. Med. Wochenschr. 1979. - Vol. 104. - P. 206-209.
113. Sonnerberg, A, The alpha6betal (VLA-6) and alpha6beta4 protein complexes: tissue distribution and biochemical properties, t A, Sonnerberg, CJ. Linders, J,M. Daams, SJ. Kennel, Hi, Cell Sci, 1990. -Vol. 96.-P. 207-217,
114. Steinberg, W.H. Cornporison of the sensitivity and specificity of the Ca-19-9 and carcinocmbryonic antigen assays in detecting cancer of the pancreas, / W.H, Steinberg, R. Gelfand, K.K, Anderson. // Gastrent. -1986.-Vol 90.-P. 343.
115. Traverso, L,W. What are the problems associated with the surgical treatment of patients with pancreatic cancer? / L.W. Traverso.//1. Hep. Bil. Pan, Surg. 1998 - 5. - №2. - P 138-142,
116. Trede, M. Survival after pancreaticoduodenectomy: 118 consecutive resections with hout an operative mortality. / M, Trede, G, Schwall, M. Saeger. ft Ann. Surg. 1990. - Vol. 221, - P. 721-733.
117. Verweij, J. Paclitaxel (Taxol TN) and doeetaxel (Taxotere) not simply two of a kind, t J. Verweij, N, Clavel, B- Chevalier, ii Ann, Oncol. -1994,- Vot,5,-P. 495-505,
118. Vogclmann, R. Intcgrin alphabbetal rote in metastatic behavior of human pancreatic carcinoma cells, t R Vogclmann, E,D. Kreuser, G. Adler, M.F. Lutz. it Int. J. Cancer, -1999, Vol. 80. - P, 791 -795.
119. Wagener, DJ. Phase 11 trial of CPT-ll in patients with advanced pancreatic cancer. An EORTC Early Clinical Trials Group study, t DJ. Wagener, H.E.R. Verdonk. LJt Dirix cl al, // Ann. Oncol. 1995. -Vol. 6.-P. 102-104,
120. Whiltakcr, C.A. Distribution and evolution of von Willebrand/intcgrin A domains: widely dispersed domains with roles in cell adhesion and elsewhere. ! C.A. Whittaker, R.O. Hynes. it Mol. Biol. Cell. 2002, -Vol, 13.-P. 3369-3387.
121. Wingo, P.A. Cancer statistics 1995. i P.A. Wingo, T. Tong, S. Botden, II Can.J. din. 1995. - Vol 45. - P. 8-30.
122. Wright, MO- Tt'iraspanin microdomains in immune cell signaling and malignant disease. ! M.D. Wright. G.W, Moseley, A.B. van Spriel. H Tissue Antigens. 2004. - Vol. 64. - P. 533-542.
123. Yauch, R.L, Direct extracellular contact between inlcgrin alpha3betal and TM4SF protein CDI51. / R.L. Yauch, A.R. Kazarov, B. Desal et al. U J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. - P 9230-9238.
124. Yeo, CJ. Pancreaticoduodenectomy for cancer of the head of the pancreas: 201 patients.! CJ- Yeo, J.K. Cameron, K,D. Lillcmoe. // Ann. Surg. 1995, - Vol. 22 L - P. 721-733.
125. Yeo, CJ. Prognostic factors in ductal pancreatic cancer. / C.J. Yeo, J.K, Cameron. // Lang. Arch. Surg. 1998. -№2. - Vol. 383. - P, 129133.
126. Yip, D. A phase II trial of calyx in the treatment of advanced pancreatic carcinoma. / D. Yip, S. Hatford, C. Karapetis et al. // Proe. ASCO.- 1999.-ab.1177,
127. Y untu. M. Tctraspaniri proteins as organizers of membrane microdomains and signaling complexes. / M. Yunta. P.A. Lazo. // Cell. Signal, 2003. - Vol, 15. - P. 559-564.
128. Yunta, M, Apoplosis protection and survival signal by the CD53 tetraspanin antigen, / M. Yunta, P,A. Lazo, // Oncogene, 2003, - Vol. 22.-P. 1219-1224,
129. Z'gtaggen, K., Biological implications of tumor cells in blood and bone marrow of pancreatic cancer patients. / K. Z'graggen, B.A. Ccntino, C. Fernandez del Castillo et al. // Surgery. - 2001. - Vol. 129. -P. 537-546.
130. Zhou, B. The palmitoylation of metastasis suppressor KAII/CD82 is important for its motility-and invasivencss-inhibitory activity. / B. Zhou, L, Liu, M. Reddivari, X,A. Zhang. // Cancer Res. 2004. - Vol. 64, ^ P. 7455-7463.