Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Прогноз и особенности течения рака эндометрия на фоне метаболического синдрома
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Оглавление диссертации Чернышова, Алена Леонидовна :: 2009 :: Томск
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. Обзор литературы.
1.1. Эпидемиологические аспекты рака эндометрия.
1.2. Современные концепции патогенеза рака эндометрия.
1.3. Роль возраста и антропометрических факторов в онкогенезе рака эндометрия.
1.4. Метаболический синдром и рак эндометрия.
1.4.1. Определение и критерии метаболического синдрома.
1.4.2. Ожирение как составляющий компонент метаболического синдрома, взаимосвязь с состоянием репродуктивной системы.
1.4.3. Метаболический синдром, влияние на развитие пролиферативных процессов в эндометрии.
1.5. Прогноз течения и эффективности лечения рака эндометрия.
1.6. Иммуногистохимические маркеры рака эндометрия.
1.6.1. Рецепторы эстрогенов и прогестерона в клетках рака эндометрия.
1.6.2. Маркеры пролиферативной активности при раке эндометрия.
1.6.3. Молекулярные маркеры апоптоза, как прогностический фактор рака эндометрия.
1.6.4. PTEN и рак эндометрия.
1.6.5. Маркеры ангиогенеза-в прогнозе метастазирования и рецидивирования рака эндометрия.
1.7. Система инсулиноподобных факторов роста и рак эндометрия.
1.8. Клетки APUD-системы: в неизмененном эндометрии, при гиперпластических процессах и раке эндометрия.
1.8.1. Структурно-функциональная организация APUD-системы эндометрия.
1.8.2. Особенности клеток APUD-системы в эндометрии при гиперпластических процессах и раке эндометрия.
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования.
2.1. Клиническая характеристика больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия.
2.1.2. Характеристика больных раком эндометрия на фоне метаболического синдрома.
2.1.3. Характеристика больных раком эндометрия без метаболических нарушений.
2.1.4. Характеристика больных с гиперпластическими процессами эндометрия на фоне метаболического синдрома.
2.1.5. Характеристика больных с гиперпластическими процессами без метаболических нарушений.
2.2. Методы исследования.
2.2.1. Клиническое обследование больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия.
2.2.2. Ультразвуковое исследование малого таза больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия.
2.2.3. Морфологическое и иммуногистохимическое исследования клеток эндометрия у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия.
2.2.4. Определение уровня ИФР-I, IGFBP-3 и РАРР-А в цитозолях опухолей эндометрия у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия.
2.2.5. Методика электронно-микроскопического исследования выявляемых клеток APUD-системы в эндометрии у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия
2.2.6. Оценка показателей углеводного, липидного и гормонального обмена у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома.
2.2.7. Оценка эффективности лечения больных РЭ.
2.2.8. Методика статистической обработки результатов исследований.
ГЛАВА 3. Анализ клинико-анамнестических, антропометрических и гормональных особенностей у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома.
ЗЛ.Клинико-анамнестические и антропометрические особенности у пациенток с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома.
3.2. Особенности менструальной и репродуктивной функций у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома.
3.3. Особенности гормонального статуса и уровня гормонов энергетического баланса у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома
ГЛАВА 4. Иммуногистохимическое определение рецепторов гормонов, пролиферативной активности, маркеров апоптоза и неоангиогенеза в гиперплазированном и малигнизированном эндометрии.
4.1.1. Содержание и уровень рецепторов эстрогена и прогестерона в эндометрии у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома
4.1.2. Рецепторные фенотипы эндометрия у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома.
4.2. Определение маркера пролиферативной активности Kiу больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома.
4.3. Определение молекулярных маркеров апоптоза р53 и bclу больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома.
4.4. Определение маркера ангиогенеза CD31 у больных гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома.
4.5.Определение экспрессии PTEN у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома
4.6. Корреляционный анализ между основными иммуногистохимическими параметрами у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрияна фоне метаболического синдрома, клинические примеры.
ГЛАВА 5. Результаты исследования ИФР-I, основного белка, связывающего инсулиноподобные факторы роста-3 и РАРР-А в эндометрии у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома.
ГЛАВА 6. Гистохимические и ультраструктурные характеристики эндокринных клеток в эндометрии у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома
6.1. Состояние клеток APUD-системы при гиперпластических процессах и раке эндометрия на фоне метаболического синдрома.
ГЛАВА 7. Результаты комбинированного лечения больных раком эндометрия на фоне метаболического синдрома.
7.1. Анализ непосредственных результатов лечения у больных раком эндометрия с метаболическим синдромом
7.2. Эффективность лечения больных раком эндометрия на фоне метаболического синдрома.
7.3. Прогностическая значимость клинико-анамнестических особенностей, показателей гормонального, энергетического статусов, рецепторов стероидных гормонов и регуляторных апоптотических белков у больных РЭ на фоне метаболического синдрома.
ГЛАВА 8. Прогнозирование течения и эффективности лечения гиперпластических процессов и рака эндометрия на фоне метаболического синдрома.
8.1. Математическая модель прогноза онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами эндометрия на фоне метаболического синдрома.
8.2. Математические модели прогнозирования течения заболевания у больных раком эндометрия.
Введение диссертации по теме "Онкология", Чернышова, Алена Леонидовна, автореферат
Рак эндометрия (РЭ), по данным мировой статистики, занимает лидирующие позиции в структуре онкогинекологической заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований. По данным М.И.Давыдова, Е.М. Аксель (2009), за период с 1996 по 2007 г. увеличилась доля больных с выявленными I—II стадиями процесса (61,6 %) и одногодичная летальность снизилась до 11,5 %. Больные с III и IV стадиями опухолевого процесса составляют 25,4 % и 11,9 % соответственно.
Рак эндометрия характеризуется гетерогенной природой, что проявляется на уровне как факторов риска, так и патогенеза. При этом эндокринные элементы составляют важную часть общей картины и взаимодействуют с комплексом молекулярно-генетических и иных факторов, чем должны определяться особенности формирования групп риска и путей профилактики данного заболевания [5,15,24].
В настоящее время сформулирована концепция метаболического синдрома X, согласно которой ожирение, преимущественно андроидного типа, артериальная гипертензия, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе являются звеньями единой цепи обменных расстройств, ведущим звеном в которой является инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия. Частота метаболического синдрома у взрослого населения составляет 15-20% [4,28,42]. Больные с метаболическим синдромом в большей степени, чем в популяции в целом, предрасположены к развитию ряда злокачественных новообразований [14,19,22,36]. Риск возникновения РЭ на фоне метаболического синдрома возрастает в 2—3 раза.
Это обусловлено усугублением инсулинорезистентности, возрастанием. продукции андрогенов яичниками, формированием стойкой ановуляции и, как следствие, прогрессированием патологических изменений в эндометрии
43,47,50]. Прогрессирование обменных нарушений может приводить к формированию или утяжелению сопутствующей экстрагенитальной патологии. При метаболическом синдроме отмечается накопление продуктов ю углеводного обмена, а также происходит изменение метаболизма стероидов и увеличивается соотношение эстрогены/андрогены [51,58,60]. Определена роль лептина как «метаболического сигнала», связующего звена между метаболическими нарушениями и репродуктивной системой, оказывающего влияние на колебания овариального стероидогенеза [67,94,123,170].
Вопрос о частоте метаболического синдрома у больных РЭ смыкается с целым рядом практических проблем: прогнозированием развития РЭ у больных с гиперпластическими процессами на фоне метаболического синдрома, особенностями клинического течения РЭ (рецидивирование, выживаемость), влиянием на выбор тактики и эффективность лечения. По данным литературы метаболический синдром повышает риск рецидивов и смертности при РЭ [6,13,31]. Это связано с угнетением иммунологической реактивности, противоопухолевой резистентности, более выраженным повреждением ДНК, влиянием на процессы ангиогенеза и метастазирования, а также индукцей дополнительной, ассоциированной с нарушениями углеводного обмена, коморбидности, включая сердечно-сосудистую и почечную патологии [30,38,44]. Кроме того, по данным ряда авторов, у больных раком тела матки отмечается менее благоприятная реакция на гормонотерапию за счет изменений в рецепторном статусе [51,52,57].
В развитии гиперпластических процессов и РЭ имеют значение как нарушения гормонального обмена в организме в целом, так и местные изменения тканевого метаболизма органа-мишени. В регуляции гомеостаза принимают участие не только эстрогены, но и биогенные амины и пептидные гормоны, вырабатываемые клетками диффузной эндокринной системы [77,88,93]. Однако роль этих биологически активных веществ в механизмах развития РЭ в сочетании с метаболическим синдромом изучена недостаточно.
Не менее важную роль в изучении как механизмов злокачественной трансформации клеток, так и биологического поведения уже возникшей опухоли играет ряд биологических маркеров, определяемых
11 иммуногистохимически [1,9,48,49]. Перспективным маркером пролиферации является антиген Ki-67, который экспрессируется практически во всех фазах митотического цикла и, соответственно, отражает величину пролиферативного пула. Пролиферативная активность прямо коррелирует со степенью гистологической злокачественности, размером опухоли, наличием метастазов; и служит, по данным ряда авторов, независимым прогностическим показателем возникновения рецидива, общей и безрецидивной выживаемости [100, 101]. По степени развития кровеносных сосудов, при определении антигена CD 31 в исследуемых опухолях, во многих случаях определяется риск возникновения,1 рецидива, развития метастазов и исход заболевания [71,102,104]. Кроме того; в опухолях эндометрия не изучена взаимосвязь между важными: белками, регулирующими клеточный цикл и апоптоз (Bcl-2, р53, PTEN), в том числе их экспрессия при сочетании РЭ и метаболического синдрома.
Важное значение в патогенезе РЭ отводят ростовым факторам и прежде всего инсулиноподобным факторам роста (ИФР): В настоящее время сформировано понятие о системе ИФР, в которую входят структурно похожие на инсулин ИФР-I, ИФР-Н, рецептор ИФР I типа, 6 белков, связывающих инсулиноподобные факторы роста (IGFBPs); и расщепляющие их протеиназы, в том числе белок, ассоциированный с беременностью — РАРР-А [84,86,90]! В то же время взаимосвязи компонентов ИФР системы с основными клинико-морфологическими параметрами, особенностями обменно-эндокринных нарушений с рецепторным статусом опухоли, с процессами пролиферации, апоптоза, неоангиогенеза остаются неисследованными.
Таким образом, в настоящее время в литературе имеются лишь разрозненные данные о роли метаболического синдрома в развитии РЭ и гиперпластических процессов. Отсутствует комплексный подход к изучению взаимосвязи метаболических нарушений и пролиферативных процессов в эндометрии. Имеются единичные работы о взаимосвязи метаболического
12 синдрома с прогнозом и эффективностью лечения РЭ [10,25,87]. В то же время в связи с увеличением удельного веса больных как с пролиферативными процессами эндометрия, так и метаболическим синдромом представляются актуальными дальнейшие исследования, позволяющие оценить прогностическую и предсказательную значимость и вовлеченность параметров метаболического синдрома в процесс канцерогенеза в эндометрии, что позволит выявить не только некоторые новые аспекты патогенеза РЭ, но и улучшить прогнозирование течения РЭ на фоне метаболического синдрома.
Цель и задачи исследования
Целью настоящей работы явилось изучение некоторых патогенетических аспектов РЭ на фоне метаболического синдрома, влияние метаболического синдрома на течение, прогноз и эффективность лечения РЭ и его значение в качестве предсказательного фактора онкологического прогноза у больных с гиперпластическими процессами эндометрия.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
1. Выявить анамнестические и фенотипические особенности у больных РЭ и гиперпластическими процессами на фоне метаболического синдрома.
2. Определить уровень гормонов энергетического баланса и половых гормонов у больных РЭ и гиперпластическими процессами с метаболическим синдромом.
3. Выявить взаимосвязь уровня стероидных гормонов с особенностями овариально-менструальной функции, клиническими и морфологическими особенностями у больных РЭ с метаболическим синдромом.
4. Оценить уровень маркера пролиферации Ki-67, рецепторный статус опухоли, уровень ангиогенеза, а также уровень экспрессии белков, вовлеченных в процессы пролиферации и апоптоза (bcl-2, р53 и PTEN) у больных РЭ и ГП на фоне метаболического синдрома.
5. Изучить уровень инсулиноподобных факторов роста, связывающих их белков и их протеиназ в эндометрии у больных с гиперпластическими процессами и РЭ на фоне метаболического синдрома.
6. Выявить особенности ультраструктуры клеток APUD-системы у женщин с гиперпластическими процессами и РЭ на фоне метаболического синдрома.
7. Изучить влияние метаболического синдрома на ближайшие, непосредственные и отдаленные результаты лечения РЭ.
8. С учетом выявленных наиболее информативных клинических, гормональных, иммуногистохимических и биохимических маркеров разработать математическую модель прогноза онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами эндометрия с метаболическим синдромом.
9. Разработать математическую модель прогноза течения и эффективности противоопухолевого лечения больных РЭ с метаболическим синдромом.
Научная новизна
Впервые проведена комплексная оценка клинических, гормональных, морфологических, биохимических параметров у больных с ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома. При этом у больных с метаболическим синдромом определены факторы, формирующие предиспозицию к развитию
ГП и РЭ в различные периоды онтогенеза: при рождении - масса более 4 кг, роды от 3-4-й беременности, возраст родителей старше 28 лет, искусственное вскармливание; в пубертатном периоде — избыточная масса тела, раннее начало полового созревания, менархе до 12 лет; в репродуктивном периоде — продолжительный менструальный цикл, отсутствие родов, бесплодие, гормональные нарушения, нарушения углеводного и липидного обмена, ожирение; в перименопаузальном периоде — наличие пролиферативных процессов в эндометрии, возраст менопаузы старше 55 лет. Впервые у
14 больных ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома выявлены нарушения гормонального и энергетического баланса: гиперхолестеринемия, гипергликемия, высокий уровень атерогенных фракций липидов, низкий уровень антиатерогенных фракций липидов, гипертестостеронемия, гиперпролактинемия, гиперлептинемия, гиперинсулинемия, снижение базального уровня ФСГ, SHBG, повышение индекса ЛГ/ФСГ.
Впервые проведено исследование уровня маркера пролиферации Ki-67, рецепторного статуса эндометрия, уровня ангиогенеза, уровня экспрессии белков, вовлеченных в процессы пролиферации и апоптоза (Вс1-2, р53 и PTEN) у больных ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома. Выявлено, что уровень экспрессии ER и PR в опухолях больных с метаболическим синдромом оказался значительно выше, a Ki-67 и уровень ангиогенеза — ниже, чем у больных без метаболических нарушений. Уровень экспрессии всех изученных маркеров (ER, PR, Ki-67, р53, CD31, Bcl-2 и PTEN) у больных РЭ как с наличием метаболического синдрома, так и без него в значительной степени зависит от дифференцировки опухоли и стадии заболевания: глубины инвазии в миометрий, распространения на цервикальный канал.
Установлено, что в опухолях эндометрия по сравнению с гиперплазированным эндометрием отмечается высокий уровень ИФР-1, IGFBP-3 и РАРР-А с максимальными показателями у больных РЭ на фоне метаболического синдрома. Уровень РАРР-А в опухолях эндометрия варьировал и зависел от рецепторного статуса опухоли, а уровень ИФР-1 -от экспрессии PTEN. У больных РЭ с метаболическим синдромом определены взаимосвязи состояния ИФР-системы с показателями углеводного и липидного обмена.
Выявленные особенности ультраструктуры клеток APUD-системы у женщин с ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома позволили заключить, что у больных РЭ с метаболическими нарушениями отмечено достоверное увеличение количества выявляемых апудоцитов по сравнению с больными
15
РЭ без метаболического синдрома, с выраженными ультраструктурными изменениями: увеличением объема ядра, объема рибосом, пластинчатого комплекса Гольджи, лизосом, включений, диаметра секреторных гранул; уменьшением объема гиалоплазмы, митохондрий, гранулярной эндоплазматической сети, секреторных гранул.
Впервые выявлены особенности проведения комбинированного лечения у больных РЭ с метаболическим синдромом. Показано достоверное увеличение продолжительности пред- и послеоперационного периодов, интервала между оперативным лечением и началом лучевой терапии, увеличения частоты послеоперационных осложнений, ранних лучевых реакций и поздних лучевых повреждений по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений. Показатели общей и безрецидивной 3-летней выживаемости у больных РЭ на фоне метаболического синдрома не достоверно, но были лучше, а показатели 5-летней безрецидивной выживаемости достоверно хуже, чем у больных РЭ без метаболического синдрома.
Впервые проведенный сравнительный анализ клинических, антропометрических, гормональных, биохимических, морфологических особенностей РЭ на фоне метаболического синдрома и без метаболических . нарушений позволил выявить дополнительные объективные прогностические критерии и с их помощью разработать математические модели прогноза развития РЭ у больных с гиперпластическими процессами и течения заболевания у больных РЭ на фоне метаболического синдрома.
Практическая значимость
Выявленные факторы предиспозиции к развитию РЭ на фоне метаболического синдрома в различные периоды онтогенеза необходимо учитывать при диспансеризации женского населения в качестве дополнительных критериев риска развития этой патологии.
Разработана математическая модель онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами на фоне метаболического синдрома,
16 включающая возраст, анамнестические параметры: массу при рождении, вид вскармливания, возраст появления вторичных половых признаков; антропометрические данные: окружность талии и бедер, саггитальный диаметр; гормонально-метаболические показатели: уровень лептина, прогестерона в сыворотке крови, уровень ХС-ЛПНП и гликемии; особенности менструальной функции: продолжительность менструации, длительность нарушения менструального цикла, а также наличие экспрессии PTEN в эндометрии, и обладающая чувствительностью 89 %, специфичностью 82%.
С учетом изученных особенностей разработана математическая модель прогнозирования течения заболевании для больных РЭ без метаболических нарушений, в которую вошли возраст, анамнестические параметры (вид вскармливания, возраст менархе), антропометрические (окружность бедер), гормонально-метаболические (уровень пролактина, триглицеридов сыворотки крови), а также количество абортов, уровень РАРР-А в опухоли и степень дифференцировки опухоли. Чувствительность составила 87 %, специфичность 89 %.
Разработана математическая модель прогнозировании течения заболевания для больных РЭ на фоне метаболического синдрома с чувствительностью 78 % и специфичностью 83 %, включающая антропометрические параметры - объем висцеральной жировой ткани; гормонально-метаболические — уровень эстрадиола, триглицеридов, SHBG сыворотки крови, инсулинорезистентность; гинекологические — возраст начала полового развития, возраст начала половой жизни, первичное бесплодие, длительность нарушений менструального цикла, возраст менопаузы, а также уровень РАРР-А в опухоли и стадию заболевания. Особенностью разработанной модели явилось то, что наряду со стадией процесса в модель включены гормонально-метаболические параметры, характеризующие обменно-эндокринные нарушения у больных РЭ с метаболическим синдромом.
Положения, выносимые на защиту
1. В различные периоды онтогенеза факторами, создающими предиспозицию к развитию РЭ являются: в неонатальном периоде — макросомия, возраст родителей старше 28 лет, 3-4-й порядковый номер родов, искусственное вскармливание; в пубертатном — избыточная масса тела, раннее начало полового развития, менархе до 12 лет, в репродуктивном — продолжительный менструальный цикл, бесплодие, нарушение липидного обмена, инсулинорезистентность, ожирение, в перименопаузальном — поздний, возраст наступления менопаузы, сахарный диабет, нарушения липидного обмена.
2. Уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов в опухоли эндометрия у больных с метаболическим синдромом выше, а индекс пролиферации, уровень ангиогенеза, встречаемость мутантного гена р53 и PTEN ниже, чем у больных без метаболических нарушений и зависит от степени дифференцировки опухоли, глубины инвазии в миометрий и распространения на цервикальный канал.
3. Математическая модель прогноза онкологического риска у больных ГП с ' метаболическим синдромом включает анамнестические, антропометрические, гормонально-метаболические и иммуногистохимические параметры и обладает чувствительностью 89%, специфичностью 82%.
4. В опухолях у больных РЭ на фоне метаболического синдрома по сравнению с гиперплазированным эндометрием выявлен высокий уровень показателей системы инсулиноподобных факторов роста и определена взаимосвязь с рецепторным статусом опухоли и экспрессией PTEN.
5. Показатели 5-ти летней безрецидивной выживаемости у больных РЭ на фоне метаболического синдрома достоверно хуже, чем у больных без метаболических нарушений.
Апробация работы
Основные результаты работы доложены на Всероссийской конференции
Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии», Томск, 2003;
18 на Всероссийском конкурсе молодых ученых «Актуальные вопросы онкологии», Москва, 2003; на V Международном конгрессе молодых ученых «Науки о человеке», Томск 2004; на X Национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2003; на III Съезде онкологов СНГ, Минск, 2004, на Всероссийской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии», Томск, 2004; на региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкогинекологии», Кемерово, 2004; на научно-практической конференции «Экстрагенитальная патология и репродуктивное здоровье женщин», Томск, 2004; на Всероссийском конкурсе молодых ученых «Современные аспекты онкологии», Новосибирск, 2005; на 9 Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии», Ленинск-Кузнецкий, 2005; на Всероссийской научно-практической конференции «Постменопаузальный метаболический синдром», Томск, 2007; на Всероссийской научно-практической конференции «Современные аспекты этиопатогенеза, диагностики и лечения рака эндометрия», Томск, 2007; на регионарной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкологии», Абакан, 2008; на регионарной научно-практической конференции «Новые технологии в онкологии», Кызыл, 2008.
Публикации результатов исследования
Основные результаты диссертации опубликованы в 46 печатных работах, в том числе 11 статей в отечественных реферируемых журналах, 10 из которых — в рекомендованных ВАК изданиях. Материалы исследования использованы при написании 2 монографий: «Клинико-морфо-биохимические аспекты гиперпластических процессов и рака эндометрия» (Коломиец Л.А., Чернышева А.Л., Крицкая Н.Г., Бочкарева Н.В., 2003); «Метаболизм и рецепция эстрогенов при гиперпластических процессах и раке эндометрия» (Коломиец Л.А., Бочкарева Н.В., Кондакова И.В., Гуляева
Л.Ф., Чернышева A.JI., Красильников С.Э., Крицкая Н.Г., Герасимов А.В., Стуканов СЛ., 2007).
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования используются в процессе обучения студентов и клинических ординаторов при изучении вопросов, посвященных патогенетическим аспектам, диагностике и лечению гиперпластических процессов и рака тела матки, на кафедре онкологии СГМУ, а также внедрены в работу гинекологического отделения НИИ онкологии и хирургического отделения Томского областного онкологического диспансера с целью объективизации формирования групп повышенного онкологического риска по раку эндометрия и уточнения прогноза течения заболевания у больных РЭ.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, восьми глав, заключения, выводов,
Заключение диссертационного исследования на тему "Прогноз и особенности течения рака эндометрия на фоне метаболического синдрома"
ВЫВОДЫ
1. У больных РЭ и ГП на фоне метаболического синдрома выявлена в 71% гипопрогестеронемия, в 65% — гипертестостеронемия, в 81% — гииеринсулинемия, в 88% — гииерлептинемия. Отмечается снижение базального уровня ФСГ до 40,86±9,59 ЕД/мл, с повышением индекса ЛГ/ФСГ до 0,39±0,035, по сравнению с больными ГП и РЭ без метаболических нарушений — 64,66±1,5 и 0,26±0,069 соответственно (р<0,05).
2. Больные РЭ и ГП с метаболическим синдромом были рождены в основном от 3-4-й беременности, от родителей старше 28 лет, имели макросомию при рождении - 4100±506,9 кг, в 75% были на искусственном вскармливании и имели избыточную массу тела в пубертатном периоде — 27,19±6,67 кг/м2. Антропометрические показатели у больных с пролиферативными процессами на фоне метаболического синдрома характеризовались избыточной массой тела — 105,51±20,2 кг, преимущественно абдоминального характера с увеличением объемов ВЖТ - до 9,45±2,9 кг и ПЖТ — до 31,51±13,2 кг. У больных ГП и РЭ без метаболических нарушений эти показатели были 65,4±16,8 кг; 3,42±0,89 кг; 9,26±3,7 кг соответственно (р<0,05).
3. У больных с ГП и РЭ на фоне метаболического синдрома уровень лептина коррелировал с концентрацией эстрадиола (г=0,327, р<0,05) и с глубиной инвазии опухоли в миометрий (г=-0,308, р<0,05). Уровень инсулина в эндометрии ассоциировался с содержанием прогестерона (г=0,320) и SHBG (г=0,384), степенью дифференцировки опухоли (г=0,354, р<0,05), а у больных с гиперпластическими процессами эндометрия - с количеством беременностей ( г=0,325), абортов (г=0,329) и концентрацией SHBG (г=-0,342).
4. У больных РЭ с метаболическим синдромом в 42,8% встречался рецепторный фенотип — ER+PR+, без метаболических нарушений — в
16,6% случаев, р<0,05. Опухоли эндометрия у больных с
274 метаболическим синдромом отличались более низким индексом пролиферации - 43,6±11,7%, плотностью микрососудов 45,9±11,7%, встречаемостью мутантного р53 — 36±11,8% и PTEN - 31±9,7%, по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений — 52,4±18,2%; 61,9±21,7; 48±11,7%; 35±8,8%, соответственно (р<0,05). Потеря экспрессии PTEN и Bcl-2 у больных с ГП на фоне метаболического синдрома в эндометрии ассоциировалась с высоким риском перехода в рак.
5. Уровень ИФР-I, IGFBP-3 и РАРР-А в опухолях эндометрия был достоверно выше по сравнению с гиперплазированным эндометрием с максимальными значениями показателей у больных РЭ с метаболическим синдромом. Уровень РАРР-А в рецептор-положительных опухолях составил 9,89±1,60 нг/мг белка, а в рецептор-отрицательных опухолях - 2,44±0,54 нг/мг белка, р<0,05. Уровень ИФР-1 в PTEN-позитивных опухолях составил 0,33±0,05 нг/мг белка, в PTEN-негативных - 0,51±0,08 нг/мг белка, р<0,05. У больных - РЭ с метаболическим синдромом выявлены положительные корреляционные связи показателей ИФР-системы с возрастом, менопаузальным статусом, стадией заболевания: распространением опухолевого процесса на цервикальный канал и глубиной инвазии опухоли в миометрий, степенью дифференцировки, показателями углеводного и липидного обмена.
6. У больных РЭ по сравнению с больными ГП отмечено достоверное увеличение количества выявляемых апудоцитов (120±78,3 и 96±56,72, р<0,05) с выраженными ультраструктурными изменениями: увеличением объема ядра (0,46±0,19, р<0,05), объема рибосом (0,17±0,06), пластинчатого комплекса Гольджи (0,079±0,021), лизосом (0,055±0,013), включений (0,013±0,004), диаметра секреторных гранул (577,41±17,67), уменьшением объема гиалоплазмы (0,019±0,011), митохондрий (0,051±0,013), гранулярной эндоплазматической сети (0,023±0,011, р<0,05), секреторных гранул (0,044±0,021, р<0,05).
7. У больных РЭ на фоне метаболического синдрома выявлено достоверное увеличение продолжительности периода предоперационной подготовки 18±5,1дней, частоты послеоперационных осложнений 36%, интервала между оперативным лечением и лучевой терапией 23±5,2дней, частоты ранйих лучевых реакций 54%, и поздних лучевых повреждений 26%, по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений (4±1,4дней; 14%; 12,4±3,1дней; 29%; 12%, соответственно).
8. Общая трехлетняя (97,7±3,8%) и безрецидивная (92,1±2,5%), а также общая пятилетняя выживаемость (79±3,3%) у больных РЭ на фоне метаболического синдрома достоверно не отличались от таковых у больных РЭ без метаболических нарушений (91,9±6,4; 82,9±4,6; 89±5,2 соответственно). Безрецидивная пятилетняя выживаемость была достоверно хуже у больных РЭ на фоне метаболического синдрома (67,1±4,9%) по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений (78±4,5%), (р<0,05).
9. Разработана математическая модель прогноза онкологического риска у больных с ГП эндометрия с метаболическим синдромом, наиболее информативными показателями явились: возраст, обхват талии и>бедер, саггитальный диаметр туловища, вид вскармливания, масса при рождении, возраст появления вторичных половых признаков, продолжительность менструации и длительность нарушения менструального цикла, уровень лептина и прогестерона сыворотки крови, наличие патологии ЖКТ, уровень ХС-ЛПНП и гликемии, а также наличие экспрессии PTEN в эндометрии. Чувствительность и специфичность разработанной модели составили 89% и 92% соответственно.
10.Разработана модель прогноза течения РЭ для больных на фоне метаболического синдрома, включающая следующие критерии: инсулинорезистентность, уровень триглицеридов сыворотки крови, уровень SHBG сыворотки крови, возраст начала полового развития,
276 уровень РАРР-А в опухоли, возраст менопаузы, возраст начала половой жизни, наличие первичного бесплодия, длительность нарушения менструального цикла, стадия заболевания, объем висцеральной жировой ткани, уровень эстрадиола сыворотки крови. Чувствительность и специфичность разработанной математической модели составили 78% и 83% соответственно.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При формировании групп повышенного риска по развитию РЭ у больных с ГП на фоне метаболического синдрома необходимо учитывать анамнестические, антропометрические, гормонально-метаболические, иммуногистохимические параметры. С учетом этих показателей рассчитывается прогноз у больных с ГП с использованием линейных дискриминантных функций:
У1=6,72*Х1+22,39*Х2+3,57*Хз+0,28*Х4+7,04*Х5+1,32*Х6+7,76*Х7+12,38 *Х8+2,65*Х9
10,46*Xio+12,02*X1I+30,08*Xi2+0,02*X13+6,21*Xi4+10,83*X15+27,57*X16 -1791,51 у2=6,17*Х1+19,85*Х2+2,48*Х3+0,15*Х4
10,76*Х5+1,12*Х6+6,03*Х7+10,30*Х8+1,22*Х9-6,59*Х]0+1 l,60*Xii+27,08*Xi2+0,02*Xi3+5,37*Xi4+9,93*X]5+24,57*Xi6 -1527,06, где Хг обхват талии Х2- саггитальный диаметр .
Х3- длительность нарушения менструального цикла Х4- уровень лептина сыворотки крови Х5- наличие патологии ЖКТ (1 — патология есть, 2 — нет) Х6- возраст
Х7- продолжительность менструации
Х8- уровень ХС-ЛПНП
Х9- уровень гликемии натощак
Х10- уровень прогестерона сыворотки крови
Хц- обхват бедер
Х]2- вид вскармливания (1-грудное, 2-исскусственное)
Х13- вес пациентки при рождении
Х14- уровень тестостерона сыворотки крови
Х15- возраст появления вторичных половых признаков
Х]6- экспрессия PTEN в эндометрии (1 - экспрессия есть, 2 — экспрессии нет)
Процедуру отнесения объекта к классу необходимо проводить в 2 этапа. На первом этапе рассчитываются значения yt и у2 с использованием значений показателей у исследуемого объекта. Далее объект относят к одному из классов. Если yi>y2 , то объект относится к первому классу (рак эндометрия с МС), с уровнем значимости р<0,05, что означало, что риск развитии РЭ у данной пациентки составляет 95%. Если yi<y2 , то объект относится ко второму классу (гиперплазия с МС), с уровнем значимости р<0,05, что означало, что риск развития РЭ у данной пациентки составляет менее 5%.
2. Для разработки вероятного прогноза течения РЭ необходимо проведение комплексной оценки основных клинико-морфологических показателей - стадии заболевания, гистотипа и степени дифференцировка опухоли, антропометрических, клинико-анамнестических данных, показателей гормонального статуса, в т.ч. гормонов энергетического обмена; лабораторных показателей, отражающих особенности липидного и углеводного обмена, уровня отдельных показателей системы инсулиноподобных факторов роста в опухолевой ткани, иммуногистохимических маркеров опухоли и показателей электронной микроскопии апудоцитов в опухолях эндометрия. С учетом этих показателей рассчитываются следующие линейные дискриминантные функции: у1=0,556*Х1+2,774*Х2+0,145*Х3+13,438*Х4 +0,177*Х5+6,526*Х6+9,938*Х7+36,15 0*Xg+(-0,881 )*Х9 +3,589*Xio+3,817*X11+0,012*Xi2 -407,350 у2=-2,1 79*Xi+1,987*Х2+0,186*Х3+14,173 *Х» +0,027*Х5+6,846*Х6+9,622*Х7+38,367*Х8+(-1,094)*Х9 - +1,756*Х,о+3,399*Х„+0,005*Х12 -416,584, где Хг инсулинорезистентность (1 - инсулинорезистентность есть, 2 — инсулинорезистентности нет) Х2- уровень триглицеридов сыворотки крови
Х3- уровень SHBG сыворотки крови Х4- возраст начала полового развития Х5- уровень РАРР-А в опухоли Х6- возраст менопаузы Х7- возраст начала половой жизни
Х8- наличие первичного бесплодия (1 - бесплодия нет, 2 — бесплодие есть)
Х9- длительность нарушения менструального цикла
Хю- стадия заболевания (1 - Са in situ, IA или IB стадия, 2 - 1С, II или III стадия)
Xji- объем висцеральной жировой ткани Xi2- уровень эстрадиола сыворотки крови
При расчете дискриминантных функций объект (больную РЭ с МС) относят к одному из классов. Если у]>у2 , то объект относится к первому классу ( неблагоприятный прогноз) с уровнем значимости р<0,05, что означает, что риск развития плохого исхода у данной больной составляет 95%. Если у1<уг , то объект относится ко второму классу (благоприятный прогноз) с уровнем значимости р<0,05, что значит, что риск развития благоприятного исхода составляет 95%.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Чернышова, Алена Леонидовна
1. Абраменко, И.В. Оценка параметров апоптоза в диагностике онкологических заболеваний, их прогнозе и оптимизации схем терапии Текст. / И.В .Абраменко, А.А.Фильченков // Вопросы онкологии. -2003.-49(1).—С.21-30.
2. Александровский, Я.А. Молекулярные механизмы взаимовлияния патологических процессов при совместном протекании сахарного диабета и рака. Научные и клинические аспекты Текст. // Биохимия. — 2002. -Т.67 (12). С.1611-1631.
3. Алиев, Т. К. Разработка эффективных способов получения лептина человека Текст. : Т.К.Алиев, В.Ф. Кривцов, Ю.А. Панков; Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии.: Материалы II науч. конф. Новосибирск, 2002.- С.202.
4. Анцифиров, М. Б. Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диабет 2 типа. Текст. : М.Б. Анцифиров ; под ред. академика РАМН И. И. Дедова. М. : 2000 : С. 53-61.
5. Артымук, Н. В. Молекулярно-генетические аспекты рака эндометрия у женщин с нейроэндокринными нарушениями Текст. : Н.В. Артымук, Л.Ф. Гуляева, Е.В. Иленко [и др.] ; Сибирский онкологический журнал; приложение №1, 2007, С. 5-8.
6. Ашрафян, JI.A. Гинекологические аспекты в тенденциях заболеваемости и смертности от рака органов репродуктивной системы Текст. : Л.А.Ашрафян, Е.Г.Новикова // Журн. акуш. и женских бол. -2001.-Вып. 1.-С. 27-33.
7. Багирова, Х.Ф. Рецепторы женских половых гормонов и простагландины серии Е при новообразованиях матки. Автореф. дис.докт. мед. наук. М., 2000. - 53 с.
8. Баринов, В. В. Мировые стандарты и результаты лечения рака эндометрия //Матер. V ежегодной Российской онкол. конференции. — М., 2002. С. 82-83.
9. Барышников, А.Ю. Иммунологические проблемы апоптоза. М.гУРСС, 2002.- С.18-37.
10. Берек, Д.Г. Гинекология по Эмилю Новаку.- Пер. с англ.-М.: Практика, 2002.- 896с.11 .Белушкина, Н.Н. Молекулярные основы патологии апоптоза /
11. Н.Н.Белушкина, С.Е.Северин //Архив патологии,- 2001.-№1.- С.51-60. И.Беляков, Н.А. Ожирение. Текст. : СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2003,311с.
12. Берштейн, JI.M. Активность ароматазы, тканевое содержание эстрогенов и особенности течения рака тела матки Текст. : JI.M. Берштейн, А.Е. Чернобровкина, В.Б. Гамаюнова и др. Вопросы онкологии - 2003.-Т.49(1) - с.55-59.
13. Берштейн, J1.M. Возраст, факторы внешней среды и гормональный канцерогенез Текст. : Л.М.Берштейн,- Вопросы онкологии, 2001, Том 47, №2, С.148-153.
14. Берштейн, JI.M. Онкоэндокринология: традиции, современность и перспективы. Текст. : Л.М.Берштейн; Санкт-Петербург «Наука», 2004, 340с.
15. Берштейн, JI.M. Популяционный анализ сочетания'рака и сахарногодиабета: частота и особенности. Текст. : Л.М.Берштейн, В.М.
16. Мерабишвили, Н.В.Семенова, И.А.Карпова, А.Ю.Ковалевский //
17. Вопросы онкологии.-2007, Том 53, №3, С.285-290.
18. Берштейн, JI.M. Сахарный диабет у онкологических больных: как этовлияет на их лечение и его результаты? Текст. : Л.М.Берштейн,282
19. А.Д.Васильев, В.М. Мерабишвили // Тр. 10-го Росс. Онкол. Конгр.-М.: 2006.-С.32-35.
20. Бурлеев, В.А. Факторы роста и их роль в регуляции репродуктивной функции у больных с синдромом поликистозных яичников. Текст. : Бурлеев В.А., Гаспаров А.С., Аванесян Н.С. // Проблемы репродукции.- 1998.-N3.-C.17-25.
21. Бутрова, С. А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. Текст. : РМЖ. 2001; 9 (2): С. 56-62.
22. Бутрова, С.А. Лечение ожирения: рекомендации для врачей. Текст. : М.Медицина, 2002. 21с.
23. Вайнтрауб, Б.Д. Молекулярная эндокринология. Фундаментальные исследования и их отражение в клинике. М.:Медицина.-2003.-С.191-233.
24. Вишневская, Е.Е. Особенности организма и опухоли у больных молодого возраста при раке эндометрия. Текст. : Е.Е.Вишневская //Вопросы онкологии.-2004.-Том 50.-№4.- С.440-443.
25. Вишневская, Е.Е. Предопухолевые заболевания и злокачественные опухоли женских половых органов. Текст. : Минск «Высшая школа», 2002,416 с.
26. Зб.Глазкова, О.Л., Динамика метаболического синдрома у больных сжелезисто-кистозной гиперплазией эндометрия на фоне гормональнойтерапии. Текст. : О.Л. Глазкова, И.В. Топольская, Н.М. Подзолкова. 284
27. Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. Сб. науч. матер.; под ред. В.И.Кулакова, В.Н.Серова -2002; 1 (1): С.146-147.
28. Горделадзе, А.С. Серозная папиллярная аденокарцинома эндометрия Текст. : А.С.Горделадзе, В.В.Андреев // Архив патологии.- 2002. -№ 3. С.53-55.
29. Гранов, A.M. Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии. Текст. : А.М.Гранов, В.Л.Винокуров.- Санкт-Петербург «Фолиант», 2002,350с.
30. Григорян, О.Р. Современные принципы коррекции метаболического синдрома у женщин в период постменопаузы Текст. : Consilium Medicum Том 7 N 9 - 2005.
31. Давыдов, М.И., Опухоли женской репродуктивной системы Текст. : М.И.Давыдов, В.П.Летягина, В.В.Кузнецова. — медицинское информационное агентство, Москва, 2007, 373с.
32. Давыдов, М.И. Лекции по онкогинекологии Текст., - М.И.Давыдов, В.В.Кузнецов, В.М.Нечушкина. — Москва, «Медпресс-информ», 2009, 427 с.42Дедов, И.И. Текст. : И.И.Дедов, Г.А.Мельниченко, В.В.Фадеев.-Эндокринология. -2003.- М.: Медицина.
33. Залесский, В.Н., Апоптоз адипоцитов и механизмы лептин-зависимой регуляции ожирения и избыточной массы тела (состояние, проблемы и перспективы). Текст. : В.Н.Залесский, Н.В.Великая — Проблемы питания 2004; №3, С.26-33.
34. Инг Пэнси Г., ОМэлли Берт У. Суперсемейство рецепторов стероидных гормонов: молекулярные механизмы действия Текст. : Молекулярная эндокринология, 2003 .-М.:Медицина.-С. 191-208.
35. Кеачееская, Ю.О. Особенности рака эндометрия при синдроме инсулинорезистентности Текст. : дисс. канд. мед. наук Санкт-Петербург - 2000, 162с.
36. Киселев, В. И. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов Текст. : В.И. Киселев, А. А. Ляшенко М.: "Димитрейд График Групп", 2005. -348с.
37. ЪА.Киселев, В. И. Роль метаболитов эстрогенов в канцерогенезе репродуктивных органов Текст. : В.И. Киселев, Е.Л.Мужейник.-Акушерство и гинекология.- №3.-2006.-С.1-4.
38. Коломиец, Л. А. Клинико-морфо-биохимические аспекты гиперпластических процессов и рака эндометрия Текст. : Л.А.Коломиец, А.Л.Чернышова, Н.Г. Крицкая, Н.В .Бочкарева — НТЛ -Томск 2003 - 114 с.
39. Коломиец, Л.А. Метаболизм и рецепция эстрогенов при гиперпластических процессах и раке эндометрия Текст. : Л.А.Коломиец, Н.В .Бочкарева, Л.Ф. Гуляева, А.Л.Чернышова и др.— НТЛ Томск - 2007 - 184 с.
40. Кондриков, Н.И. Структурно-функциональные изменения эндометрия под воздействием стероидных гормонов. Текст. : Практическая гинекология, 1999; 1: СЛ.
41. Крапивина, Н. А. Оптимизация лечения ожирения у женщин репродуктивного возраста Текст. : дис. канд. мед. Наук : Кемерово -2005, 163с.
42. Крикунова, У7.И. Лучевая терапия тела матки Текст. : Л.И.Крикунова // Практическая онкология.- 2004.- Т.5.-№1.- С.33-37.
43. Кузин, А. И. Метаболический синдром: клинические и популяционные аспекты. Текст. : А.И. Кузин, Ю.А. Ленгин : Челябинск. -Издательство "ЗАО "Челябинская Межрайонная типография" 2001.
44. Кузнецова, И.В. Патогенез гиперпластических процессов эндометрия в репродуктивном периоде Текст. : И.В. Кузнецова, М.В. Томи лова -Вопр. гинекол., акуш. и перинатол 2006; 4 (5): С.58-63.
45. Макацария, А.Д. Применение низкомолекулярного гепарина при тромбофилических состояниях в акушерской практике Текст. : А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, Д.Х. Хизроева Рус. мед. журн. 2005; 13 (17): 1130-8.
46. Макацария, А.Д. Метаболический синдром и низкомолекулярные гепарины Текст. : А.Д. Макацария, Е.Б.Передеряева, Т.Б.Пшеничн -Consilium Medicum Том 8 N 6 - 2006г.
47. Макацария, АД. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике Текст. : А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе М.: Триада-Х, 2003.
48. ПА.Максимов, С.Я. Минимальный рак эндометрия Текст. : С.Я.Максимов // Практическая онкология.-2005.-Т.5.-№5.~№1.-С.60-67.
49. Максгшов, С.Я. Факторы риска возникновения злокачественных новообразований органов репродуктивной системы женщин Текст. : С.Я.Максимов, К.Д.Гусейнов и др. // Вопросы онкологии.- 2003.- Т.49.-№4.- С.496-501.
50. Манухин, И.Б. Метаболические нарушения у женщин с синдромом поликистозных яичников Текст. : И.Б. Манухин, М.А. Геворкян -Пробл. Репродукции 1999; 4: С. 7-13.
51. Мардынский, Ю.С. Рак эндометрия. Клиника, диагностика, лучевое и комплексное лечение. Текст. : Ю.С.Мардынский, В.А.Титов, Л.И.Крикунова // Обнинск,-2002,- 104 с.
52. Моисеенко, В.М. Инсулиноподобный фактор роста I, связывающий белок-3 и инсулин: взаимосвязь с клинико-морфологическими особенностями колоректального рака: Автореф. дис.канд.мед.наук. СПб., 2003, 22с.
53. Моисеенко, В.М. Возможности моноклональных антител в лечении злокачественных опухолей Текст. : Практ. онкол. — 2002. Т. 3, №4. -С. 253-261.
54. Моисеенко,В.М. Моноклональные антитела в лечении злокачественных опухолей Текст. : Практ. онкол. 2003. - №3. - С. 148-156
55. Никитина, В.П. Состояние эндокринной системы у больных раком тела матки Текст. : // дис.докт. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2005, 26с.
56. Палъцев, М. А. Введение в молекулярную медицину Текст. : М.:Медицина, 2004.- 496с.
57. Петунина, Н.А. Современные подходы к лечению ожирения Текст. : Н.А.Петунина//Гинекология.- 2002.- Т.4, №1.- С.32-35.
58. Подзолкова, Н.М. Формирование метаболического синдрома после гистерэктомии и возможность его профилактики Текст. : Н.М. Подзолкова, В.И.Подзолков, Е.В.Дмитриева, Т.И.Никитина Гинекология Том 6 N 4 - 2004.
59. Подзолкова, Н.М. Симптом, синдром, диагноз. Дифференциальная диагностика в гинекологии Текст. : Н.М. Подзолкова, О.Л.Глазкова.- М., ГЭОТАР-МЕД, 2003.- 447с.
60. Пожарисский, КМ. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний Текст. : К.М.Пожарисский, Е.Е.Леенман.- Архив патологии. -2000.-Вып. 5.-С. 3-11.
61. Пожарисский, К.Ш. Иммуногистохимические маркеры в качестве прогностических критериев в онкогинекологии Текст. : К.М.Пожарисский, В.Л. Винокуров, Г.М.Жаринов и др. // Вопросы онкологии, 2008, Том 54, №4, С.463-470.
62. Пожарисский, К.Ш. Иммуногистохимический профиль эндометриоидной аденокарциномы тела матки: ER, PR, HER2, Ki-67 и их прогностическое значение. Текст. : К.М.Пожарисский, Е.А.Самсонова, В.П.Тен // Архив патологии.- 2005.- Вып.2.- С.13-17.
63. Порывкина, О.Н. Метаболический синдром: терапевтические возможности и перспективы. Текст. : Consillium Medicum 2005; 7 (9): С.725-733.
64. Попов, Л. С. Генетически программированная смерть клеток (апоптоз) Текст. : Л.С.Попов, Л.И.Корочкин.- Генетика.-2004.-№40(2).- С.149-166.
65. Прилепская, В.Я. Практическая гинекология: клинические лекции: Лечение ожирения как аспект улучшения демографической ситуации Текст. : В.Н. Прилепская, Е.В.Цаллагова Consilium Medicum - Том 9 - N 6 - 2007г.
66. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных, 2002.
67. Ревской, С.Ю. Онкосупрессор bcl-2 как возможный предвестник между генотоксическим стрессом и нарушением гормонального гомеостаза//Вопросы онкологии.-200l.-T.47(2).- С.224-229.
68. Самсонова, Е.А Экспрессия рецепторов эстрогенов, прогестерона, онкобелка HER2 как показателей клинического течения и исхода эндометриоидной аденокарциномы тела матки (иммуногистохимическое исследование). Текст. : Е.А. Самсонова,
69. A.Ф. Урманчеева, К.М. Пожарисский Вопросы онкологии. - 2004. -Т. 50.-№ 2.-С. 196-201.
70. Сафронникова, Н.Р.Профилактика и ранняя диагностика гинекологического рака Текст. : Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ.- Минск, 2004.- С.215-216.
71. Серов, В.Н. Гинекологическая эндокринология Текст. : В.Н. Серое,
72. B.Н. Пршепская, Т.В.Овсянникова М.: МЕДпресс-информ. - 2004;
73. C. 139-53, 155-8, 274-5, 285-330.
74. Серов,В.Н. Ожирение и репродуктивное здоровье Текст. : В.Н. Серов, Н.И. Кан Проблемы репродукции — 2004 ; №3: с. 16-19.
75. Соколов, ЕЖ: Гормональная дезинтеграция при метаболическом синдроме Текст. : Е.И.Соколова, Е.К.Миронова, А.А.Зыкова,-Кггиническая медицина, №2, 2008, С.52-57.
76. Старинский, В.В. IX Всероссийская научно-практическая конференция (пленум правления ассоциации онкологов России) Текст. : В:В.Старинский, Б.Н.Ковалев, «Гормонозависимые опухоли» //Российский онколог, журн. 2003. - №1. — С.54.
77. Степанова, Е.В. Оценка ангиогенеза опухолей человека Текст. : Е.В.Степанова, А.Ю.Барышников, М.Р.Личиницер.- Успехи современной биологии, 2000.- №120(6).- С.599-604.
78. Тетерин, А.С. Эндокринно-метаболические показатели у женщин с эпителиальными опухолями тела матки и ожирением Текст. :
79. A.С.Тетерин, В.Г.Селятицкая, С.В.Одинцов // Бюллетень СО РАМН.-2002.- №3.- С.24-28.
80. Тетерин, А. С. Избыточная масса тела и ожирение у женщин с эпителиальными опухолями матки Текст. : А.С.Тетерин,
81. B.Г.Селятицкая // Сибирский Консилиум.- 2002.- №2(26).- С.31-33.
82. Тиканова, В.В. Дифференцированное лечение больных с нарушениями менструального цикла на фоне ожирения. Текст. : дис. . канд. мед. наук М. - 2005.
83. TNM. Классификация злокачественных опухолей. Шестое издание. /Перевод и редакция, проф. Н.И. Блинова. СПб.: «Эскулап». - 2003. -243 с.
84. Топольская, И.В. Дифференцированная гормональная терапия гиперпластических процессов эндометрия у больных с метаболическим синдромом. Текст. : дис. . канд. мед. наук. М. — 2002, 142с.
85. Улърих, Е.А, Редкие формы тела матки Текст. : Е.А.Ульрих, Э.Л.Нейштадт.- Практич. онкол. -2004.-Т.5, №1.-С. 68-76.
86. Улърих, Е.А. Клинико-морфологические особенности серозно-папиллярного рака эндометрия. Текст. : Автореф. дисс.канд. мед. наук. СПб, 2002. - 24 с.
87. Урманчеева, А.Ф. Практическая онкогинекология: избранные лекции.- Текст. : А.Ф.Урманчеева, С.А.Тюляндин, В.М. Моисеенко -«Центр ТОММ»- Санкт-Петербург 2008 - 400с.
88. Урманчеева, А.Ф. Серозно-папиллярный рак эндометрия (клинико-морфологические особенности) Текст. : Е.А.Ульрих., Э.Л.Нейштадт и др. //Вопр. онкол. -2002. Т. 48, № 6. -С.679-683.
89. Филъченков, А.А. Лептин, адипоциты и ожирение организма. Текст. : А.А.Фильченков, В.Н.Залесский Биотерапия, №3, 2007, С.30-37.
90. Ходжгшба, А.С. Характеристика клинического течения заболевания и эндокринно-обменных нарушений при рецепторнонегативном раке эндометрия. Текст. : Автореф. дис. канд. мед. наук.- СПб, 2003.- 27с.
91. Цаллагоеа, Е.В. Роль снижения избыточной массы тела в восстановлении функции репродуктивной системы женщины. Текст. : Е.В. Цаллагова, В.Н. Прилепская Гинекология - 2005; 1 (7): С.51-53.
92. Чазова, И.Е. Метаболический синдром Текст. : И.Е. Чазова И.Е., В.Б. Мычка Consilium medicum - 2002; 4 (11): с.587-592.
93. Чепик, О.Ф. Морфогенез гиперпластических процессов эндометрия Текст. : Практическая онкология Том 5- №4 -2004.- С.9-15.
94. Черноглазова, Е.В. Молекулярные механизмы опухолевого ангиогенеза Текст. : Е.В.Черноглазова, Ж.Н.Дбар, Е.В.Степанова // Успехи современной биологии.- 2004.- №124(5).- С.480-488.
95. Чернуха, Г.Е. Ожирение как фактор риска нарушений репродуктивной системы у женщин Текст. : Consilium Medicum Том 9 N 6 - 2007г.
96. Чиссов, В.И. Состояние онкологической помощи населению России в 2007г. Текст. : В.И. Чиссов, В.В. Старинский -Москва, 2008.- 176с.
97. Шацева, Т. А. Антиген Ki-67 в оценке опухолевой пролиферации. Его структура и функции. Текст. : Т.А.Шацева, М.С.Мухина.-Вопросы онкологии.-2004.-Том 50.-№2.- С.157-163.
98. Эллиниди, В.Н. Морфология и морфогенез эндометриоидной аденокарциномы тела матки (гистологическое и цитологическое исследование). Текст. : Дисс. канд. мед. наук. СПб, 2000.
99. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. Текст.: В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев.-Спб: ВМедА, 2002.-266с.
100. Alcazar J.L., Galan M.J., Jurado М., Lopez-Garcia G. Intratumoral blood flow analysis in endometrial carcinoma: correlation with tumor characteristics and rise for recurrence //Gynecol. Oncol. 2002. - Vol. 84. -P. 245-251.
101. Alectiar K.M., McKee A., Lin O. et al. The significance of the amount of myometrial' invasion in patients with stage lb endometrial carcinoma //Cancer. -2002. Vol. 95. - P. 316-321.
102. Altaras M.M., Bernheim J., Zehavi T. et al. Papillary serous carcinoma of the peritoneum coexisting with or after endometrial carcinoma //Gynecol. Oncol. 2002. - Vol. 84. - P. 540-544.
103. Aoki J., Kase H., Watanabe M. et al. Stage III endometrial cancer: analysis of prognostic factors and failure patterns after adjuvant chemotherapy//Gynecol.0ncol.-2001.-Vol. 83.-P. 1-5.
104. Atasoy P, Bozdogan O, Erekul S, Bozdogan N, Bayram M. Fasmediated pathway and apoptosis in normal, hyperplastic, and neoplastic endometrium. Gynecol Oncol 2003; 91: 309-17.
105. Athanassiadou P., Petrakakou E., Liossi A. et al. Prognostic significance of p53, bcl-2 and EGFR in carcinoma of the endometrium //Acta Cytol. 1999. - Vol.43.-P. 1039-1044.
106. Ayhan A., Tuncer S., Ruacan S., Kucukali T. Abnormal p53 expression, proliferation markers & DNA ploidi in endometrial carcinoma: role in cancerogenesis, clinicopathological implications //Endometrial Cancer. 2000. -Vol. 10.-P. 65-71.
107. Bai X, Mi R. Expression of VEGF, bFGF and ER in endometrial carcinoma //Zhonghua Zhong Lin Za Zhi. 2001. - Vol. 23. - P. 211-213.
108. Baracat R.R. Contemporary issues in the managment of endometrial cancer // С A- Cancer J.Clin. -1998.- Vol.48.- P. 299 314.
109. Barth A., Romer W., Oettel M. II Arch. Toxicol. 2000. Vol. 74. P. 366371.
110. Bellino R., Arisio R., D'Addato F. et al. Pathologie features of endometrial carcinoma in elderly women //Anticancer Res. 2001. - Vol. 21. -P. 3721-3724.
111. Ben-Shahar S., Komlosh A., Nadav E. et al. 26S proteasome-mediated production of an authentic major histocompatibility class I-restricted epitope from an intact protein substrate // The J. of Biol. Chem. 1999. - Vol. 274, No. 31.-P. 21963-21972.
112. Bermont L, Fauconnet S., Lamielle F„ Adessi G.L. Cell-associated insulin-like growth factor bindingproteins inhibit insulin-like growth factor-I-induced endometrial cancer cell proliferation//Cell. Mol. Biol-2000.-Vol.46.-P. 1173-1182.
113. Bjomtorp P., Rosmond R. Hypothalamic origin of the metabolic syndrome X // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 1999.- Vol. 892.- P. 297 - 307.
114. Burroughs K.D., Dunn S.E., Barrett 1С, Taylor J.A. Insulin-like growth factor I: a key regulator of human cancer risk // J. Nat. Cancer Inst -1999. Vol. 91,-P. 579 — 581.
115. C. Bilbao, G. Rodriguez, R. Ramirez et al. The relationship between microsatellite instability and PTEN gene mutations in endometrial cancer //International journal of cancer.-2006,vol. 119, n°3, pp. 563-570.
116. C. Zhou, V.L. Bae-Yump, Y.E. Whang et al The PTEN tumor supressor inhibits telomerase activity in endometrial cancer cells by decreasing hTERT m RNA levels.// Gynecologic Oncology.-2006.-Vol. 101(2).-P.305-310.
117. Camacho-Hubner C., McCusker R.H., Clemmons D.R. Secretion and biological actions of insulin-like growth factor binding proteins in two human tumor-derived cell lines in vitro. //J. of Cellular Physiology.-2005.-Vol.l48(2).-P.281-289.
118. Capobianco G., Cherclii P.L., Demirtas P. et al. Prognostic value of p53, c-erbB-2 and MD3-1 in endometrial carcinoma //Int. J. of Gynecol. Cancer. 2003. -Vol. 13.-P. 81-84.
119. Caprio M, Fabbrini E, Andrea M, Isidori et al. Trends Endocrin Met 2001; 12 (2): 65-72.
120. Cass L Baldwin RL, Karlan BY: Molecular advances in gynecologic oncology // Current Opinions in Oncol.-1999.-Vol. 11(5).- P. 394-400.
121. Cherchi P.L., Marias V., Capobianko G. et al. Prognostic value of p53, c-erbB-2 and MIB-1 in endometrial carcinoma //Europ. J. Gynaecol. Oncol. 2001. -Vol. 22.-P. 451-453.
122. Dahlmann B. Role of proteasomes in disease. //BMC Biochemistry. -2007.-Vol.8(l).-S3.
123. Dahmoun M., Backstrom Т., Boman K., Cajander S. Apoptosis, proliferation and hormon receptors endometrial carcinoma: resullts depending on methods of analysis //Int. J. Oncol. 2003. - Vol. 22. - P. 115122.
124. Douketis ID., Feightner J.W., Atria J., Feldman W.F. with the Canadian Task Force on Preventive Health Care. Periodic health examination 1999 update: Detection, prevention and treatment of obesity // C.M.A.J. -1999.- P. 513 525.
125. Elgar F.J. et al. Validity of self-reported height and weight and predictors of bias in adolescents. Journal of Adolescent Health, 2005, 37:371-375.
126. Erhan Y., Zekioglu O., Nart D. et al. The profile of p53, c-erbB-2, Ki-67, estrogen and progesterone receptor expression of the endometrial carcinoma //Endometrial Cancer. 2000. - Vol. 10. - P. 70-71.
127. FIGO staging classifications and clinical practice guidelines in the management of gynecologic cancers. FIGO Committee on Gynecologic Oncology // Int. J. Gynaecol. Obstet- 2000 Vol. 70(2).-P. 209-262.
128. Firth S.M., Baxter R.C. Cellular action of the insuline-like growth factor binding proteins. // Endocrine reviews.-2002.-Vol.23(6).-P.824-854.
129. Fiumicino S., Ercoli A., Ferrandina G. et al. Microsatellite instability is an independent indicator of recurrence in sporadic Stage I-II endometrial adenocarcinoma // J. of Clinical Oncology.-2001.-Vol.19,N4.-P. 1008-1014.
130. Folsom A.R., Demissie Z., Harnack L. Glycemic Index, Glycemic Load, and Incidence of Endometrial Cancer: The Iowa Womens Health Study \\Nutr.Cancer.-2003.- Vol.46.-P.l 19-124.
131. Furberg A.S., Thune I. Metabolic abnormalities (hypertension, hyperglycemia and overweight), lifestyle (high energy intake and physical inactivity) and endometrial cancer risk in a Norwegian cohort \\ Int.J. Cancer.-2003.- Vol.104,- P.669-676.
132. G. Pentheroudakis, N. Pavlidis & M. Castiglione On behalf of the ESMO Guidelines Working Group Cancer, fertility and pregnancy: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 19 (Supplement 2): 108-109, 2008.
133. G.L. Mutter, M.-C. Lin, J.T. Fitzgerald et al. Changes in endometrial PTEN expression throughout the human menstrual cycle. // J. of clinical endocrinology & metabolism.-2000.-Vol.85,N6.-P. 2334-2338.
134. Gale Susan, M. Energy homeostasis, obesity and eating disorders: resent advances in endocrinology/ M.Gale Susan,V.D. Castracane, C.S. Mantzoros// J. Nutr. 2004.- V.134.- P.295-298.
135. Gassel A.M., Backe J., Krebs S., Schon S. et al. Endometrial carcinoma: immunohistochemically detected proliferation index is a prognosticator of long-term outcome. //J. Clin. Pathol. -1998. Vol. 51. - P. 25-29.
136. Geisler J.P., Geisler H.E., Wiemann M.C. P53 expression as a prognostic indicator of 5-year survival in endometrial cancer //Gynecol. Oncol. 1999. -Vol. 74.-P. 468-471.
137. Giatromanolaki A., Survidis E., Brekken R. et al. II Cancer. 2001. Vol. 92, № 10. P. 2569-2577.
138. Girnita L., GirnitaA., Larson O. Mdm-2-dependent ubiquitination and degradation of the insulin-like growth factor 1 receptor. //PNAS.-2003.-Vol.l00(14).-P.8247-8252.
139. Gortchew G., Stajkov G. The Place of iliac lymphadenectomy in the surgical treatment of endometrial carcinoma//Endometrial Cancer. 1999. -Vol. 12. - P. 92-95.
140. Clinical Endocrinology & Metabolism.-2002.-Vol.87.-P.2359-2366.
141. H. Kappes, С. Goemann, A. Bamberger et al. PTEN expression in breast and endometrial cancer: correlations with steroid hormones receptor status // Pathobiology.-2001.-Vol.69(3).-P.136-142
142. H.B. Salvesen, O.E. Iversen, L. Akslen // J. of Clinical Oncology.-1999.-Vol. 17(5).-P. 13 82-1390
143. Hale G.E., Hughes C.L., Cline J.M. Endometrial cancer: hormonal factors, the perimenopausal «window of risk», and isoflavones \\ J .Clin.Endocrinol .Metabol.-2002.- Vol.87.- P.3-15.
144. Halperin R., Zehavi S., Habler L., Hadas E. et al. Comparative immunohistochemical studi of endometrioid and serous papillary carcinoma of endometrium //Eur. J. Gynecol. Oncol. 2001. - Vol. 22. - P. 122-126.
145. Haluzik. M. The influence of short-term fasting on serum leptin levels, and selected hormonal and metabolic parameters in morbidly obese and lean females / M.Haluzik., M.Matoulek, S.Svacma// Endocr.Res.-2001.-V.27, № 1-2.-P.251-260.
146. Harder T. et al. Duration of breastfeeding and risk of overweight: a meta-analysis. American Journal of Epidemiology, 2005, 162:397-403.
147. Haunter H. The impact of pharmacotherapy on weight managment in type 2 dibetes // Int J.Obes. -1999.-Vol. 23 (suppl).-R 12-17.
148. Hayashi S., Sacamoto Т., Inoue A., Joshida N. Et al. Estrogen and growth factor signaling pathway: basic approaches for clinical application. //J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2003. - Vol. 86. - P. 433-442.
149. Henderson B.E., Feigelson H.S. Hormonal carcinogenesis \\ Carcinogenesis.- 2000.- Vol.21.- P.427-433.
150. Horikoshi H., Hashimoto Т., Fujiwara T. Troglitazone and emerging litazones: new avenuesfor potential therapeutic benefits beyond glycemic control I I Prog, rug Res. -2000- Vol.54-P. 191-212.
151. Horn L.C., Schmidt D. Recomendations for the oncologic pathology report and morphologic factors assotiated with prognosis in endometrial carcinoma//Zentral. Gynecol.-2002.-Vol. 124.-P. 36-44.
152. Ikarashi Т., Takeuchi S. Immunohistochemical localization of placental proteins and tumor-associated antigens in endometrial cancer and endometrial hyperplasia. //Nippon Sanka.-1987.-Vol.39(9).-P.1634-1640.
153. Ikarashi Т., Takeuchi S. Immunohistochemical localization of placental proteins and tumor-associated antigens in endometrial cancer and endometrial hyperplasia. //Nippon Sanka.-1987.-Vol.39(9).-P. 1634-1640.
154. Iwai K., Fukuda K., Hachisuga I., Mori M et al. Prognostic significance of progesterone receptor immunohistochernistry for lymph node metastasis in endometrial carcinoma //Gynecol. Oncol. 1999. - Vol. 72. -P. 351-359.
155. J. V. Lacey, J. George,L. Mutter et al. PTEN Expression in endometrial biopsies as a marker of progression to endometrial carcinoma // Cancer Res.-2008;68(14):6014—20.
156. Jamazawa K., Seki K., Matsui H. et al. Prognostic factors in young women with endometrial carcinoma: a report of 20 cases and review of literature //Int. J. Gynecol. Cancer. 2000. - Vol. 10. - P. 212-222.
157. Johannsson E. et al. Tracking of overweight from early childhood to adolescence in cohorts born 1988 and 1994: overweight in a high birth weight population. International Journal of Obesity, 2006, 30:1265-1271.
158. Jobo Т., Ohkawara S., Sato R., Kuramoto H. Histopathological analysis of endometrial hyperplasia and stage la adenocarcinoma //Endometr. Cancer. -2000. -Vol. 10.-P. 69-72.
159. Joffe O.B., Papadimetrou J., Drachenberg C.B. Correlation of proliferation indices apoptosis and related overexpression (bcl-2 and c-erbB-2) and p53 in proliferative, hyperplastic and malignant endometrium //Hum. Pathol. 1998. -Vol. 29.-P. 1035-1038.
160. K. Yamada, M. Araki. Tumor suppressor PTEN: modulator of cell signaling, growth, migration and apoptosis. //J. of cell science.-2001.-Vol.l 14.-P.2375-2382.
161. Kim H.S., Hong S.R., Kim Y.J., Chun Y.K. et al. Prognostic significance of expression of MIB-1 and DNA ploidi in endometrial carcinoma //Ibid. 2000. — Vol. 12.-P. 64-67.
162. Konnelis S., Kapranos N., Kouri E., Coppola D. et al. Immunohistochemical profile of endometrial adenocarcinoma: a study of 61 cases and review of the literature. //Mod. Pathol. 2000. - Vol. 13: - P. 379388.
163. Koshiama M., Konishi J., Fujii S. Pathology, hormonal aspects, and molecular genetics of the two types of endometrial cancer //Cancer J. 1998. -Vol. 11. - P. 277-283.
164. Kuramoto H., Jobo Т., Ohkawara S., Hata H. et al. Endometrial carcinoma: one disease? //Endometr. Cancer. 2000. - Vol. 10. - P. 69-70.
165. Kuwashima Y. Correlation between histological grading and growth factors in human endometrial adenocarcinomas //Clin. Exp. Obstet. Gynecol. — 1999. -Vol. 26.-P. 174-177.
166. Laffargue F., Sobierajski J., Giacalone P.L. The prognostic factors in endometrial cancers III 1 International Meeting of Gynaecological Oncology, ESGO II.- 1999.-P. 15-18.
167. Laurie Barclay, Glycemic Index and Load Linked to Risk for Colorectal and Endometrial Cancer; Valid for credit through June 17, 2009.
168. Lax S.F. Dualistic model of molecular pathogenesis in endometrial carcinoma//Zentralbl. Gynakol. 2002. - Vol. 124.-P. 10-16.
169. Leong K.S., Wilding J.P. Obesity and diabetes // Bailiieres Best Pract Res. Clin.Endocrinol. Metab. -1999.- Vol. 13(2).- P. 221-327.
170. Leslie K.K., Kumar N.S. Endocrine cancer risks for women during the penmenopaiise and beyond // Semia Reprod. Endocrinol. 1999.™ Vol 17(4)-P. 359-370.
171. Liao C.K., Rosenblatt K.A., Schwartz S.M., Weiss N.S. Endometrial cancer in Asian migrants to the United States and their descendants \\ cancer Causes Control.- 2003.- Vol.14.- P.357-360.
172. Lobstein Т., Baur L., Uauy R. for the IASO International Obesity Task Force. Obesity in children and young people: a crisis in public health. Obesity Reviews, 2004, 5(Suppl. 1):4-104.
173. Lukanova A., Lundin E., Micheli A. et at Circulating levels of sex steroid hormones and risk of endometrial cancer in postmenopausal women \\ Int.J.Cancer.-2004.- Vol.108.-P.425-432.
174. М М. Baekelandt & М. Castiglione On behalf of the ESMO Guidelines Working Group Endometrial carcinoma: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up Annals of Oncology 19 (Supplement 2): 19-20, 2008
175. Maiorano E., Loverro G., Viale G. et al. Insulin-like growth factor-I expression in normal and diseased endometrium. //Int.J. of Cancer.-1999.-Vol.80(2).-P. 188-193.
176. Manavi M., Bauer M., Baghestanian M. et al. Oncogenic potencial of c-erbB-2 and its assotiation with c-K premalignant and malignant lesions of the human uterine endometrium //Tumor Biol. 2001. - Vol. 22. - P. 299309.
177. Mandice, A. Endometrial cancer: Importance of tumor infiltrating lymphocytes as a prognostic factor Arch Oncol 2004; 12(4):215-6.
178. Mangili G., Dc Marzi P., Vigano R. et al. Identification of high risk patients with endometrial carcinoma. Prognostics assesment of endometrial cancer //Eur. J. Gynecol. Oncol. -2002. Vol. 23. - P. 216-220.
179. Mangili G., Dc Marzi P., Vigano R. et al. Identification of high risk patients with endometrial carcinoma. Prognostics assesment of endometrial cancer//Eur. J. Gynecol. Oncol. -2002. Vol. 23. - P. 216-220.
180. Maria Rosaria Raspollini, Gian Luigi Taddei; Differential Diagnosis between Uterine Carcinosarcoma versus Carcinoma with Sarcomatous Metaplasia: An Immunohistochemical and Ultrastructural Case Study Ultrastructural Pathology, 29:149-155, 2005
181. Masahiro Sasaki, Loulia Kotcherguina, Abhipsa Dharia, Seiichiro Fujimoto, and Rajvir Dahiya. Cytosine-Phosphoguanine Methylation of Estrogen Receptors in Endometrial Cancer, CANCER RESEARCH 61, 3262-3266, April 15,2001.
182. Michel G., Morice P., Castaigne D. et al. Prognostic factors in cancer of the endometrium and therapeutic implications //Contracept. Fertil. Sex. — 1998.-Vol. 26.-P. 452-6.
183. Monika Paul, Krzysztof Cholewa, Urszula Mazurek, Andrzej Witek, Tadeusz Wilczok Estrogen Receptor b#6 (ERb#6) Isoform in Human Endometria Hyperplasia and Adenocarcinoma CANCER INVESTIGATION
184. Moradi Т., Weiderpass E., Signorello L.B., Persson L, Nyren O., Adami И.О. Physical activity and postmenopausal endometrial cancer risk // Cancer Causes Control. -2000-Vol. 11(9).-P. 829-837.
185. N. Terakawa, Y. Kanamori, S. Yoshida. Loss of PTEN expression followed by Akt phosphorylation in a poor prognostic factor for patients with endometrial cancer //Endocrine-realted Cancer.-2003.-Vol.l0(2).-P.203-208.
186. Nadasi E.A., Botti C, Natali P.G. et al. Immunohistochemical evaluation of KER2, p53, Fas and Fas ligand in breast cancer and multiple adjacent nonneoplastic breast tissues //Breast Cancer. 2000. 7 Vol. 11. — P. 35-39.
187. Nieto J. J., Gornall R., Toms E. et al. Influence of omental biopsy on adjuvant treatment field in clinical Stage I endometrial carcinoma //BJOG. -2002. Vol. 109.-P. 576-578.
188. Nisha Bansal; Vimala Yendluri; Robert M. Wenham. The Molecular Biology of Endometrial Cancers and the Implications for Pathogenesis, Classification, and Targeted Therapies Cancer Control: Journal of the Moffitt Cancer Center, 2009; 16(1):8-13
189. Niva K., Murase Т., Morishita S. et al. P53 overexpression and mutation in endometrial carcinoma: inverted relation with estrogen andprogesterone receptor status //Cancer Detect. Prev. 1999. - Vol. 23. - P. 147-154.
190. Noguchi Y. insulin resistance in cancer patients is associated with enhanced tumor necrosis factor-a expression in skeletal muscle // Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1998- Vol 253. - P . 887-892.
191. Overgaard M. 7!,S0rensen E.S., Stachowiak D. et al. Complex of pregnancy-associated plasma protein-A and the proform of eosinophil major basic protein //J. Biol. Chem.-2003.- Vol. 278, Issue 4.-P. 2106-2117.
192. Olech-Fudoli E., Chibowski D., Scomra D., Walczyna B. The expression analysis of the estrogen and progesterone receptors in endometrial carcinomas //Ann. Univ. Mariae Curie Sklodowska. 2001. -Vol. 56. -P. 319-325.
193. Orbo A., Rydningen M., Straume В., Lysne S. Significance of morfometric, DNA cytometric features, and other prognostic marcers on survival of endometrial cancer patients in Northen Norway //Int. J. Gynecol. Cancer. 2002. -Vol. 12. -P. 49-56.
194. Paul Terry, Alicja Wolk, Harri Vainio, and Elisabete Weiderpass. Fatty Fish Consumption Lowers the Risk of Endometrial Cancer: A Nationwide Case-Control Study in Sweden Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. Vol. 11, 143-145, January, 2002
195. Peiro G., Diebold J., Baretton G.B. et al. /Ant. J. Gynecool. Pathol. 2001. Vol. 20, № 4. P. 359-367.
196. Penault-Llorka F., Vincent-Salomon A., Mathieu M.C. et al. HER2 expression in first metastatic breast cancer (MBC) progression: preliminary data from the French National Epidemiological Studi (ESTHER) //Breast Cancer. 2000. -Vol. 1 l.-P. 49-52.
197. Pitson G., Colgan Т., Levin W. Et al. Stage II endometrial carcinoma: prognostic factors and risk classification in 170 patients //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-2002.-Vol. 53.-P. 862-867.
198. Pongkasem Worasethsin. Predicting factors of pelvic lymph node metastasis in endometrial cancer. Thai Journal of Obstetrics and Gynaecology June 2001, Vol.13, No.3, pp. 171-177.
199. Puente R., Guzman S., Israel E., Del Pozo M. The inevitable necessity of systematic pelvic and aortic lymphadenectomy in endometrial cancer //Endometrial Cancer. -2000. Vol. 10. -P.71-73.
200. Quantikine. Human IGF-I immunoassay: catalog number DG100.-Б.и.-15с.$
201. Review: Most obesity treatment methods are ineffective over the long termeditorial. //ACP J. Club.- 1999.- Vol. 130.- P. 20.
202. Rocha R.L., Hilsenbeck S.G., Jackson J.G. et al. IGFBP-3 and insulin receptor substrate-1 in breast cancer: correlation with clinical parameters and disease-free survival. // Clin. Cancer Res.-1997.-Vol.3.-P.103-109.
203. Rudolph P., Petters J., Lorerrz D. et al. Correlation between mitotic and Ki-67 labeling index in paraffin-embedded carcinoma specimens //Hum. Path. 1998. -Vol. 29.-P. 1216-1222.
204. Saegusa M, Kamata Y., Isono M. et al. // J. Pathol. 1996. Vol. 180, № 3. P. 272-275.
205. Sait K., Craighead P., Stuart G. et al. Management of agressive hystologic variants of endometrial carcinoma at the Tom Backer Cancer Centre (TBCC) between 1984 and 1994 //Endometrial Cancer. 1999. - Vol. 12. - P. 72-75.
206. Salvesen H.B. Prognostic significance of angiognesis and Ki-67, p53, and p21 expression: a population-based endometrial carcinoma study /
207. Santen RJ. Biological basis of carcinogenic effects of estrogens // Obstet. Gynecol. Surv. 1998.-Vol. 53 (suppl).-S. 18-21.
208. Santer F.R., Backer N., Moser B. et al. Nuclear insulin-like growth factor binding protein-3 induces apoptosis and is targeted to ubiquitin /proteasome-dependent proteolysis. // Cancer Res.-2006.-Vol.66(6).-P. 30243033.
209. Sardi J., Bermudez A., Diaz L., Vighi S. et al. Endometrial carcinoma: biomolecular progtics factors in young and old women //Endometr. Cancer.2000.-Vol. 10,- P. 66-69.
210. Sartori E., Gadduci A., Landoni F. et al. Pattern of recurrence in endometrial cancer: a retrospective CTF studi //Endometrial Cancer. 1999.- Vol. 12. P. 80-84.
211. Saygili U., Kava Z.S., Altunyurt S. et al. Omentectomy, peritoneal biopsy and appendectomy in patients with clinical stage I endometrial carcinoma//Int. J. Gynecol. Cancer. -2001.- Vol. 11. P. 471 -474.
212. Schwartz M. W., Kahn S.E. Insulin resistance and obesity // Nature. -1999. Vol. 402(6764).-P. 860-861.
213. Shang Y, Brown M. Molecular determinants for the tissue specifity of SERMs // Science.-2002.-Vol.295.-P.2465-2468.
214. Sherman M.E. Theories of endometrial carcinogenesis: a multidisciplinary approach \\ Mod.Pathol.-2000.-Vol.l3.-P.295-308.
215. Siegel S., Castellan NJ. Nonparametric Statistics for Behavioral Sciences. 2nd ed N. Y.: Mc Grow Hill, 1998. P. 437.
216. Silverberg S.G., Kurman R.J., Nodales F. et al. Pathology and Genetics of Tumors of the Breast and Female Genital Organs /Eds Tavassoli F.A., Deville P. -Lyon: IARS Press, 2003. -P. 217-256.
217. Silverman M.B., Roche P.C., Kho R.M. et al. Molecular and cytokinetic pretreatment risk assesment in endometrial carcinoma (see comments) //Gynecol. Oncol. 2000. - Vol. 77. - P. 1-7.
218. Sinosich M.J., Davey M., Sloss P. et al. Pregnancy associated plasma protein-A (PAPP-A) in human ovarian follicular fluid. //J. Clin. Endocrinol. Metab.-1984.-Vol.5-8.-P. 500-505.
219. Sivridis E., Giatromanolaki A., Koukourakis M., Anastasiadis P. Endometrial carcinoma: assotiation of steroid hormone receptor expression with low angiogenesis and bcl-2 expression //Virchows Arch. Abt. A. Path. Anat —2001. -Vol. 438.-P. 470-477.
220. Smith U., Axelsen M, Carvalho E., Eliasson В., Jansson PA, Wesslau-C. Insulin signaling and action in fat cells: associations with insulin resistance and type 2 diabetes // Ann. N.-Y. Acad. Sci.-1999.- Vol. 892.-R119-126.
221. Soler M, Chatenoud L, Negri E., Parazzini R, Franoeschi S., la Vecchia C. Hypertension and hormone-related neoplasms in women // Hypertension 1999- Vol.34(2) - P. 320 ~ 325.
222. Stoll B.A. New metabolioendocrine risk markers in endometrial cancer // Br. J. Obst. Gyn.-1999.-Vol. 106.- P. 402-406.
223. Susini Т., Rapi S., Massi D. et al. Preoperative evaluation of tumor ploidi in endometrial cancer: a new fool to identifi prior to surgeri patients at risk for extrauterine disease and recurrence //Endometrial Cancer. 1999. -Vol. 12.-P. 91-94.
224. Sykiotis K., Kondi-Patiti A., Giannaris D. et al. Uterine serous papillary carcinoma: clinical and immunopathlogical study of 9 cases //Eur. J. Gynecol. Oncol.-2001.-Vol. 22.-P. 456-458.
225. T. Daikoku, Y. Hirota, S. Tranguch et al. Conditional loss of uterine PTEN infailingly and rapidly induced endometrial cancer in mice //Cancer Research.-2008.-Vol.68(14).-P.5619-5627.
226. Tay EH. and Wardt B.G. The Treatment of uterine papillary serous carcinoma (UPSC) are we doing the right thing? //Endometrial cancer. -2000. —Vol. 10.-P. 68-71.
227. Theron C.N., Russel V.A., Taljard J.J. // Steroid Biochem. 1986. Vol. 25, №4. P. 585-591.
228. Tomioka Y., Kumagai S., Fujiyoshi K. et al. Adjuvant chemotherapy with cisplatin, adriamycin, and cyclophosphamide following surgery in pattients with high risk endometrial cancer //Ibid. 2000. - Vol 10. - P. 6971.
229. Utsunomiya H, Ito K., Suzuki T. et al. II Clin. Cancer Res. 2004. Vol. 10, № 17. P. 5850-5856.
230. Veral A., Zekioglu O., Nart D. et al. II Annals of Saudi Medicine. 2002. Vol. 22, № 3-4. P. 242-244.
231. Vollmer G. Endometrial cancer: experimental models useful for studies on olecular aspects of endometrial cancer and carcinogenesis Endocrine-Related Cancer (2003) 10, 23-42.
232. Vujkov Т., Ninei D., Komazec S. Tumor angiogenesis and endometrial cancer Archive of Oncology, 2002;10(2):79-81.
233. Wald N., Stone R., Cuckle H. S. et al. First trimestr concentrations of pregnancy associated plasma protein A and placental protein 14 in Down's syndrome. //BMJ.-1992.-Vol.305.-P.28-33.
234. Wang Y., Lobstein T. Worldwide trends in childhood overweight and obesity. International Journal of Pediatric Obesity, 2006, 1:11
235. Weiderpass E. Hormonal risk factors of cancer in humans: point of view of cancer epidemiologist. Proceedings of international conference
236. Hormonal carcinogenesis: mechanisms and prevention"; 2000 May 15-16; St-Peterburg, Russia. St-Pelerburg: Prof. N.N.Petrov Research institute of Oncology, 2000. R 22 - 24.
237. Whitelaw D.C., Gilbey S.G. Insulin resistance. Ana Clin. Biohcem. -1998.- Vol. 3 5 R 567-583.
238. Wu Y.X., Wang J.H., Wang H., Yang X.Y. Studi on expression of Ki-67, early apoptotic protein M30 in endometrial carcinoma and their correlation with prognosis //Zholonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2003. - Vol. 32.-P. 311-318.
239. Zehavi D., Schneider D., Halperin R., Habler L. Estrogen and progesterone receptor expression of endometrioid and
240. Zimmet P., Boyko E.J., Collier G.R., de Courten M. Etiology of the metabolic syndrome: potential role of insulin resistance, leptin resistance, and other players // Ann. N.-Y. Aca&Sci- 1999.-Vol. 892.-P. 25-44.