Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Прогноз и исходы хронического гепатита C на фоне различных схем интерферонотерапии

На правах рукописи

БЕЛИКОВА ЕКАТЕРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

ПРОГНОЗ И ИСХОДЫ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА СНА ФОНЕ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ИНТЕРФЕРОНОТЕРАПИИ

14.01.09 - инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005016168

3 УАЗ 2012

Саратов 2012

Г

005016168

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный консультант: Попов Сергей Федорович - доктор медицинских наук

Официальные оппоненты: Шульдяков Андрей Анатольевич - доктор

медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой инфекционных болезней.

Притулина Юлия Георгиевна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО Воронежская медицинская академия им. H.H. Бурденко Минздравсоцразвития России, заведующая кафедрой инфекционных болезней.

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится 16 мая 2012 года в 10 часов на заседании диссертационного Совета Д.208.094.02 при ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, д.112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан «/^ »¿^^/¿^-^-ЙОПг.

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

Козлова И.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

HCV-инфекция представляет собой одну из серьезных медико-социальных проблем в мире, что обусловлено ее повсеместной распространенностью, высоким уровнем заболеваемости, а также существенными экономическими затратами на лечебный и диагностический процессы. В настоящее время в мире, по оценочным данным, общее число инфицированных вирусом гепатита С составляет около 500 млн. человек, т.е. около 3% населения Земли [World Health Organization, 2007; Liver International, 2009; Ferenci Р., 2009]. В Российской Федерации насчитывается более 5 миллионов больных хроническим гепатитом С. Неуклонный рост заболеваемости, значительный процент хронизации, высокая стоимость противовирусных препаратов определяют необходимость поиска путей оптимизации терапии хронического гепатита С (ХГС).

Протоколы фармакотерапии больных с хроническим вирусным гепатитом С предусматривают применение рекомбинантных й- интерферонов в комбинации с аналогами нуклеозидов. Данная схема является основным принятым во всем мире стандартом зтиотропного лечения хронического гепатита С с доказанной эффективностью. В последние 10 лет (с 2001 года) в мире и в России используются пегилированные интерфероны, которые более удобны в применении, а по противовирусной активности превосходят короткоживущие аналоги [Бакулин И.Г., 2010; McHutchison, J.G. 2009; Manns М.Р., 2010]. Применение этих препаратов сопряжено с большим количеством нежелательных последствий и побочных реакций, а и ряде случаев использование даже дорогих препаратов не приводит к вирусологической и биохимической ремиссии. К тому же высокая стоимость такого лечения в нашей стране делает его труднодоступным для многих пациентов. В настоящее время проводятся клинические испытания новых препаратов для лечения хронического гепатита С - ингибиторов протеазы (телапревир, боцепревир) и ингибиторов полимеразы вируса (мерицитабин), оказывающих непосредственное воздействие на вирус HCV; присоединение их к стандартной противовирусной терапии позволит улучшить ее эффективность [Cordon S.C., 2011; Jacobson, Jolm G., McHutchison, 2011].

HCV имеет 6 основных генотипов: la,lb,2a,2b,3,4, 5 и 6 [Simmonds Р., 1993]. Генетическая неоднородность вируса оказывает значительное влияние на длительность и эффективность противовирусной терапии, в связи с чем определение распространенности генотипов в регионе играет важную роль как для эпидемиологического контроля, так и для планирования затрат на лечение. Для пациентов с 1-м генотипом вируса эффективно использова-

ние пегилированных форм интерферонов, а также ингибиторов протеазы и полимеразы вируса, что связано с большими затратами на лечение [Bacon B.R., Cordon S.C., 2011].

Согласно данным ряда исследований, особое влияние на прогнозирование эффективности терапии у пациентов преимущественно с 1-м генотипом вируса оказывают генетические факторы, в частности, полиморфизм гена интерлейкина- 28 [Thomas D.L.,2009; Clark P.J., 2011; Lin C.Y., 2011].

В последние годы в практической медицине широко используется метод оценки экономической целесообразности применения различных препаратов в лечении [Серпик В.Г.,2009; Петров В.И.,2010]. Выбор эффективных и менее затратных схем противовирусной терапии позволяет наиболее рационально использовать финансовые ресурсы при реализации национального проекта «Здоровье».

Все вышеизложенное определяет актуальность проведения настоящего исследования и позволяет сформулировать его основные цели и задачи.

V

Цель исследования

Изучить клинико-эпидемиологические особенности хронического гепатита С в Волгоградской области и установить возможность прогно- : зирования течения хронического гепатита С у пациентов с генотипами HCV За и 2 при использовании отечественных препаратов интерфероно-вого ряда.

Задачи исследования

1. Оценить распространенность хронического гепатита С в Волгоградской области; изучить генотипический пейзаж в регионе и распределение генотипов в зависимости от возраста, путей передачи HCV-инфекции.

2. Оценить эффективность короткоживущего ét-интерферона (лайф-ферон®) у больных со 2-м и 3-м генотипами HCV на фоне монотерапии и в комбинации с аналогами нуклеозидов.

3. Провести фармакоэкономический анализ использования отечественных препаратов интерферонового ряда в сравнении с импортными аналогами для выбора наиболее рациональных схем терапии хронического гепатита С.

4. Определить зависимость частоты стойкой вирусологической ремиссии у пациентов с хроническим гепатитом С и показателей раннего и быстрого вирусологического ответа при лечении отечественными коротко-живущими й-интерферонами.

Научная новизна

Впервые была изучена распространенность генотипов вируса гепатита С в Волгоградской области в период с 2001 по 2011 гг. Определено, что наиболее часто встречающимися в регионе являются За и lb ге-

4

нотипы вируса. Впервые выявлено, что за последние 5 лет изменилось соотношение частоты встречаемости генотипов на территории г. Волгограда и области в пользу увеличения доли генотипа 1. Выявлено, что в период с 2001 по 2005 гг. генотипы За и 1 регистрировали приблизительно с равной частотой (в 36,7% и 38,0% соответственно). В период с 2006 по 2011 гг. отмечено изменение генотипического спектра за счет увеличения доли генотипа 1 до 46,8% (подтип 1а -6,2%, 1Ь-40,6%); подтип За встречался с частотой 29,3%.

Впервые был проведен анализ зависимости генотипа вируса НСУ и установленных путей передачи инфекции в регионе. Выявлено, что генотип 1Ь чаще регистрируется у лиц старшего возраста, в анамнезе которых отмечены неоднократные парентеральные вмешательства и гемотрансфу-зии, а также у больных с неустановленным фактором инфицирования, что может указывать на другие, возможно, неартифицированные пути передачи НСУ-инфекции. Субтип За встречается преимущественно среди лиц молодого возраста, инфицированных при нанесении татуировок, а также у пациентов, в анамнезе у которых были зафиксированы парентеральное употребление наркотических средств и половые контакты с зараженными.

Показана вирусологическая и фармакоэкономическая эффективность применения препарата ИФН-а - лайфферон® в комплексной терапии хронического гепатита С у больных с генотипами 2 и За. Проведена сравнительная оценка фармакоэкономической эффективности отечественного ИФН-а (лайфферон® ), ИФН-а зарубежного производства (реаль-дирон®) и ПегИФН-а (Пегасис®) в лечении хронического гепатита С.

На основании данных УВО определена возможность использования показателей БВО и РВО в качестве предикторов эффективности противовирусной терапии при использовании стандартных интерферонов у пациентов с генотипами 2 и За.

Практическая значимость

Обоснована целесообразность включения отечественного препарата а-интерферона лайфферон® в схемы лечения больных ХГС с учетом оценки клинико-вирусологической и фармакоэкономической эффективности в условиях ограниченных ресурсов. Определена возможность использования показателей быстрого и раннего вирусологического ответа как предикторов устойчивого вирусологического ответа при лечении пациентов с генотипами 2 и 3.

Положения, выносимые на защиту

1. На территории Волгоградской области наиболее распространены генотипы НСУ - За и 1Ь. В период с 2006 по 2011 годы отмечается изменение процентного соотношения между генотипами вируса гепатита С за счет увеличения доли генотипа 1Ь.

С учётом данных генотипирования и сопоставления результатов с данными эпиданамнеза выявляются преобладание генотипа 2 у больных с неустановленным фактором инфицирования, подтипа 1Ь у пациентов с парентеральными немедицинскими вмешательствами, субтипа За среди пациентов-потребителей инъекционных наркотиков в анамнезе.

2. При использовании отечественного а-интерферона (лайфферон®) как в режиме монотерапии, так и в комбинации с аналогами нуклеози-дов, достижение раннего полного вирусологического ответа позволяет прогнозировать частоту устойчивого вирусологического ответа при лечении пациентов с генотипами вирусов 2 и За.

3. Применение отечественного а — интерферона (лайфферон®) в комплексной терапии ХГС оправдано с позиции фармакоэкономического подхода, а данные соотношения «затраты-эффективность» сопоставимы с таковыми при использовании препаратов Л - интерферона импортного производства.

Апробация работы

Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях: Тринадцагая Российская конференция «Гепа-тология сегодня» (Москва, 2008), III Юзкнороссийская научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России» (Сочи, 2008); Российская научно-практическая конференция «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2008); 66-я открытая науч-но-практичеекая конференция с международным участием (Волгоград, 2008); III Е» :егодный Всероссийский Конгресс по инфекционным болезням (Москва, 2011); 69-я открытая научно-практическая конференция молодых З'ченых с международным участием (Волгоград, 2011). Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр: инфекционных болезней с; эпидемиологией и тропической медициной, детских инфекционных болезней, фтизиопульмонологии, факультетской терапии, госпитальной терапии, иммунологии и аллергологии, пропедевтики внутренних болезней ВолгГМУ 21 февраля 2012 г. (протокол №5).

Внедрение в практику

Материалы и полученные результаты диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней с эпидемиологией и тропической медициной ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России. Изученные схемы лечения хронического гепатита С рекомендованы к применению в государственных и муниципальных лечебно-профилактических учреждениях г. Волгограда и Волгоградской области.

Публикации

По материалам, изложенным в диссертации, опубликовано 11 работ, в том числе 3 публикации в журналах, рекомендуемых ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 126 страницах компьютерного набора, состоит из 6 глав (обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литера!уры, включающего 258 источников (141 отечественный и 117 зарубежных). Текст содержит 22 таблицы, 16 рисунков.

Личный вклад автора -Автором работы проведены комплексное обследование и лечение 126 пациентов с хроническим гепатитом С, проходившими стационарное и амбулаторное лечение. Выполнен анализ 675 результатов генотипирова-ния вируса по данным диагностических лабораторий г. Волгограда. Проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по теме исследования.

По научной работе осуществлялось планирование, обобщение данных, проведение математического статистического анализа полученных результатов с компьютерной обработкой данных, формулировка выводов и практических рекомендаций.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования В период с 2007 по 2010 гг. на базе Областной клинической инфекционной больницы №1 г. Волгограда, Волгоградского диагностического центра (ВДЦ), клинической поликлиники № 4 проводили обследование пациентов с хроническим гепатитом С, проходивших стационарное и амбулаторное лечение; проанализированы данные генотипирования HCV, полученные в Волгоградском диагностическом центре (ВДЦ), Волгоградском научно-исследовательском Противочумном институте, ЗАО медицинском научно-производственном объединении «.Движение» в период с 2000 по 2011гг.

В открытое, рандомизированное, клиническое исследование были включены 126 пациентов (93 мужчины и 33 женщины) в возрасте от 18 до 57 лет, страдающие ХГС. Диагноз хронического вирусного гепатита С основывался на эпидемиологических данных, клинической картине, обнаружении антител к вирусу гепатита С методом ИФА; устанавливали наличие HCV-RNA методом ПЦР с определением генотипа и вирусной нагрузки. Оценку активности процесса проводили с помощью биохимических тестов

и УЗИ [Балаян М.С., 1995; Подымова С.Д., 1996; Яковлев А .А. и соавт., 1996; Покровский В.И. и соавт. 1996; Соринсон С.Н. и соавт., 1996; Рахманова А.Г. и соавт 1998; Титов В.Н. и соавт., 1999; 1ат1оош С. еЛ. а!., 1999; Воиуег-АНаэ М.е1 а1., 2002].

Критерии включения в исследование - наличие у больного хронической НСУ-инфекции; возраст не моложе 18 лет и не старше 60 лет; ранее не проводимая противовирусная терапия; повышение активности АлАТ в сыворотке крови; 2-й или 3-й генотипы вируса; минимальная и средняя степень активности гепатита.

Критериями исключения из исследования были беременность и грудное вскармливание; наличие сопутствующих соматических заболеваний в стадии декомпенсации; психические расстройства; выраженные изменения гемограммы (тромбоцитопения <90х109, лейкопения <3,0х109); генотипы НС V 1 и 4; ранее проводимая противовирусная терапия.

Все пациенты были разделены на 3 группы методом случайной выборки. Пациенты первой группы (32 человека) получали лайфферон® (отечественный альфа-2Ь интерферон, «Вектор-Медика», Новосибирск, Россия) в режиме монотерапии. Препарат назначали внутримышечно в стандартной дозировке по общепринятой схеме: по 3 млн. МЕ в сутки трижды в неделю.

Пациентам второй группы (62 человека) назначали комбинированную терапию: лайфферон® совместно с пероральным ежедневным приемом ри-бавирина (Веро-рибавирин, ЗАО «Верофарм», Россия) в суточной дозе 8001200 мг в зависимости от массы тела.

В третьей группе было 32 пациента, получающих комбинированную терапию (реаферон-ЕС®, ЗАО «Вектор- Медика», Новосибирск, Россия) по общепринятой схеме - по 3 млн. 3 раза в неделю внутримышечно совместно с пероральным приемом рибавирина в суточной дозе 800-1200 мг в зависимости от массы тела.

Распределение пациентов по генотипам вируса представлено в таблице 1.

Таблица 1

Структура по полу и возрасту больных ХГС в зависимости от генотипа вируса

Показатель Генотип 2 (п=16) Генотип За (п=110) Всего (п=126)

абс. % абс. % абс. %

Мужчины 9 56,3 78 70,9 87 69,0

Женщины 7 43,7 32 29,1 39 31,0

Средний возраст больных 32,0±3,85 100 29,1±8,2 100 30,6±6,03 100

Клинические обследование проводили до начала терапии, а также в ходе лечения, по его окончании и спустя б месяцев после завершения курса ПВТ.

Общий анализ крови выполняли по общепризнанной методике; он включал в себя определение количества эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов (с подсчетом лейкоцитарной формулы), СОЭ, тромбоцитов; из биохимических исследований крови - определение билирубина, АлАТ, тимоловой пробы, общего белка и белковых фракций.

Выявление генома HCV (РНК) и генотипирование проводили, методом обратной транскрипции и ПЦР с электрофоретической детекцией продуктов амплификации в агарозном геле. Применялась тест-система «АмплиСенс HCV-Eph», производства ЦНИИЭ (Россия). Инструментальное обследование внутренних органов пациентов для оценки размеров и структуры печени, селезенки, поджелудочной железы, желчевыде-лительной системы включало в себя ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

Эффективность терапии оценивали по динамике клинико - лабораторных показателей, а также развитию быстрого вирусологического ответа (БВО), раннего вирусологического ответа (РВО) и устойчивого вирусологического ответа (УВО); определяли частоту развития и характер нежелательных явлений в ходе терапии.

Фармакоэкономическая целесообразность применяемых схем противовирусного лечения была рассчитана с использованием коэффициента «затраты/эффективность». Расчет данного показателя определялся стоимостью прямых затрат на 1 больного в группах сравнения. Затраты, предшествующие лечению, считались одинаковыми для всех исследованных нами схем терапии. Критерием эффективности терапии считали процент достижения УВО по каждой из изучаемых групп (согласно результатам, полученным нами в ходе исследования, а также литературным данным).

Полученные данные подвергали вариационно-статистической обработке. Результаты обрабатывали при помощи пакетов программ MICROSOFT EXCEL 2007. Использовали следующие статистические показатели: M - средняя арифметическая; а - среднее квадратичное отклонение; m - средняя ошибка средней арифметической; р - показатель достоверности, определяемый по методу Стьюдента либо с использованием непараметрических критериев оценки различий по методикам Манна-Уитни и Вальда-Вольфовица, г - коэффициент корреляции. Полученные результаты выражали в единицах СИ.

Основные результаты исследования

В ходе исследования установлено, что в Волгоградской области по-прежнему сохраняется наметившаяся в начале десятилетия тенденция к преобладанию хронических форм гепатита над острыми, особенно за счет

хронического гепатита С. Так, соотношение впервые выявленных в период с 2006 по 2010 гг. острых форм гепатита В к хроническим составляет 1:4; а соотношение аналогичных показателен для гепатита С — 1:19,7.

При анализе генотипического пейзажа г. Волгограда и области выявлено, что преобладающими генотипами НСУ являются генотипы За и 1Ь, значительно реже встречаются генотип 2 и подтип 1а. В период с 2001 по 2005 гг. генотип За и генотип 1Ь регистрировали примерно с равной частотой (36,7% и 32,4% соответственно); генотип 1а встречался в 5,6% случаев, а доля генотипа 2 составляла 17,0%. Микст - субтипы (1Ь+1а, За+1а, 1Ь+За) отмечались у 3,2% обследованных; неопределяемый генотип составил 5,1% (ввиду отсутствия тест-систем для генотипов 4,5,6 данные генотипы не регистрировали). Из 335 пациентов с хроническим гепатитом С были 213 мужчин (63,6%) и 122 женщины (36,4%). Генотип 1а регистрировали практически в равных соотношениях у 10 мужчин и 9 женщин (52,6% и 47,4% соответственно). Среди обследованных пациентов генотип 1Ь выявляли у 109 пациентов; из них мужчин было 74 (67,9%) р<0,05. Генотип 2 был зарегистрирован у 54,5% мужчин и у 45,6% женщин, р >0,05. Из 123 пациентов с генотипом За мужчин было 75,6%. Среди пациентов с неустановленным генотипом соотношение мужчин и женщин было практически равным (56,2% и 43,8 соответственно).

В период с 2006 по 2010 годы, согласно данным исследования, отмечается изменение процентного соотношения между генотипами вируса гепатита С за счет увеличения доли генотипа 1. Так, согласно результатам анализа генотипического спектра генотип 1а составил 6,2%, 1Ь - 40,6%, генотип 2 регистрировался у 14,2%, генотип За встречался с частотой 29,3%, Микст-субтипы (1Ь+1а, За+1а, 1Ь+За) составили 4,4%, на долю неопределяемых генотипов пришлось 5,3%. Из 340 пациентов с хроническим гепатитом С - 201 мужчина (59,1%) и 139 женщин (40,9%). Генотип 1а регистрировался практически в равных соотношениях у 12 мужчин и 9 женщин (57,1% и 42,9 % соответственно). Среди обследованных пациентов генотип 1Ь выявлялся у 138 пациентов, из них мужчин было 73 (52,9%) и женщин 65 (47,1%). Генотип 2 был зарегистрирован у 31 мужчины (64,6%). и 17 женщин (35,4%). Из 100 пациентов с генотипом За мужчин было 69%. Среди пациентов с неустановленным генотипом соотношение мужчин , иженщин было равным.

При анализе корреляционных связей между генотипом вируса и факторами инфицирования выявлено, что генотип 2 чаще обнаруживается у больных с неустановленным фактором инфицирования, что может указывать на другие, возможно, неартифицированные пути передачи НСУ. Суб-тип 1Ь ассоциирован с заражением в ходе медицинских манипуляций, а также регистрируется в случаях с неустановленными путями инфицирования. Субтип За чаще связан с артифицированными путями распространения НСУ. Достоверных данных о корреляции генотипа и возможного пути

инфицирования при сочетанных вариантах генотипов, а также при неустановленных вариантах вируса выявлено не было.

Среди пациентов, включенных в исследование по оценке эффективности противовирусной терапии, на основании клинико-анамнесггических данных выявлено преобладание лиц с небольшой давностью заболевания -до 5 лет (72,2% обследуемых). Средняя продолжительность болезни у пациентов 1-й группы - 3,2±1,4 года (р>0,05); среди пациентов 2-й группы -3,6±1,6 года (р>0,05), в 3-й группе - 2,9±1,4 года (р>0,05). У большинства инфицированных острый период заболевания протекал бессимптомно, у 4% пациентов в острой стадии заболевания отмечались проявления интоксикационного, диспепсического синдромов. Биохимические показатели пациентов, включенных в исследование, приведены в таблице 2.

Таблица 2

Биохимические показатели крови до начала терапии

Группа пациентов Лабораторные показатели

Билирубин общий (мкмоль/л) (М±ш) АлАТ(ммоль/ лч) (М±ш) Тимоловая проба (Ед) (М±ш) Общий белок (г/л) (М±ш)

Монотерапия лайффероном (п=32) 21,3±2,91** 1,72±0,32** 4,0±1,63 71,7±9Д

Лайфферон+ри- бавирин (п=62) 22,4±3,96* 1,93±0,14*** 4,4±1,32*** 72,5±10,8

Реафе- рон+рибавирин (п=32) 22,8±4,30* 1,46±0,76* 4,8±1,71 77,4±9,4

Примечание:

* различия достоверны (р<0,05) при сравнении пациентов в группах, получавших лайфферон с рибавирином и реаферон с рибавирином;

♦♦различия достоверны (р<0,05) при сравнении групп моно- и комбинированной терапии.

В группе больных ХГС, получавших монотерапию лайффероном, БВО достигнут у 14 пациентов (43,8%) от всех обследованных. РВО регистрировали в 59,4% случаев; у 7 (36,8%) из ответивших отмечен полный РВО. УВО получен у 12 человек (38,7% обследованных). На фоне монотерапии лайффероном нормализацию показателей АлАТ спустя 4 недели от начала терапии зафиксировали у 15 (46,9%) пациентов. После 12 недель лечения у половины больных этой же группы была достигнута нормализация показателей АлАТ. Через 48 недель от начала терапии биохимический ответ

был отмечен у 10 пациентов(32,3%). Анализ частоты развития нежелательных явлений противовирусной терапии у больных 1-й группы показал, что преобладающим побочным действием был гриппоподобный синдром (93,8%). Нейтропению отмечали у больных в 53,1% случаев, количество лейкоцитов периферической крови у пациентов не снижалось <1,5*109 в ходе лечения; данные изменения не требовали снижения доз интерферона или отмены препарата. Анемию легкой степени (до 100 г/л) наблюдали у 15,4 % больных 1-й группы (р<0,05). Незначительная тромбоцитопения отмечена у 28,1 % больных.

Далее проводили анализ эффективности лечения больных с применением комбинированной терапии короткоживущим интерфероном — лайффероном® в сочетании с рибавирином (2-я группа). БВО был зарегистрирован у 38 человек (61,3% случаев). РВО наблюдали у 51 пациен-та(82,3%). При этом полный РВО был достигнут у 39 больных (76,4%), снижение вирусной нагрузки на 2 log и более отмечали у 12 человек (в 23,6%). У ВО спустя 6 месяцев после окончания курса лечения регистрировали у 42 (72,4%) больных. Нормализация показателей АлАТ после первого месяца комбинированной противовирусной терапии была зафиксирована у 32 (51,6%) пациентов. Динамика АлАт в ходе лечения приведена на рисунке I. После 12 недель лечения нормальные значения тран-саминаз были зарегистрированы у 48 (77,4%) больных. Спустя 6 месяцев после окончания ПВТ биохимическую ремиссию выявляли у 39 (67,2%) пролеченных. Изучена частота развития нежелательных явлений на фоне данной схемы лечения. Гриппоподобный синдром наблюдали в первые недели терапии и регистрировали с частотой 85,5%. Нейтропению на фоке комбинированной терапии отмечали в 58,1% случаев. Количество лейкоцитов периферической крови у пациентов не снижалось <1,5*109 в ходе лечения; изменения не требовали снижения доз интерферона или отмены препарата. Анемию наблюдали у 26 (41,9%) пациентов, у 6 человек (9,7%) при этом показатели гемоглобина находились в интервале от 60 г/л до 90 г/л, коррекция анемии заключалась в снижении дозы рибавири-на на 200 мг/сутки до нормализации лабораторных показателей. Тромбо-цитопению легкой степени регистрировали с частотой 22,6%.

Проведен анализ эффективности лечения больных, получавших комбинированную противовирусную терапию с использованием реаферона и рибавирина (3 группа). На фоне лечения БВО достигнут у 19 (59,4%) пациентов. РВО выявлен у 26 (81,2%) человек. УВО получен у 21 (75,0%) больного. Биохимический ответ в первый месяц лечения регистрировали у 13 (40,6%) пациентов данной группы. После 12 недель терапии нормальные значения АлАТ были зафиксированы у 22 (68,7%) больных. Устойчивый биохимический ответ отмечали у 19 (61,8%) пролеченных. Анализ частоты нежелательных явлений выявил также преобладание гриппоподобного синдрома (87,5%). Среди гематологических осложнений выявлено сниже-

ние уровня лейкоцитов периферической крови на фоне лечения в 59,4% наблюдений. Количество лейкоцитов не снижалось <1,5*109 в ходе лечения; изменения не требовали снижения доз интерферона или отмены препарата. У половины больных при лечении реафероном в комбинации с рибавири-ном на фоне лечения отмечали признаки анемии, а коррекцию дозы риба-вирина (снижение на 200 мг/сутки) проводили 6 пациентам (18,8%). Сни жение показателей тромбоцитарного звена выявлено у 25% обследованных. На 16-й неделе противовирусного лечения терапия была прервана у одного пациента из группы получавших реаферон в сочетании с рибавирином вследствие тяжелой степени тромбоцитопении.

100 -|

1 мес

3 мес

6 мес

6 мес после окончания лечения

Щ Монотерапия

лайффероном ШЛайфферон+

рибавкрин □ Реаферон+ рибавирин

Рис. 1. Частота нормализации АлАТ в процессе лечения лайфферомом (в режиме монотерапии и в комбинации с рибавирином) и реафероном в комбинации с рибавирином

Выявлено, что в группе пациентов, пролеченных лайффероном в режиме монотерапии, из 14 человек с БВО у 35,7% отмечен УВО.

Во второй группе частота УВО среди пациентов с БВО составила 63,2% (из 38 больных с БВО в данном группе УВО выявлен у 24 человек).

В третьей группе частота УВО среди больных, ответивших на противовирусное лечение в течение первого месяца, составила 68,4% (из 19 пациентов с БВО у 13 человек зарегистрирован УВО).

Среди больных с РВО на фоне приема лайфферона в режиме монотерапии УВО на лечение был зафиксирован у 12 человек (63,2%). Во второй группе из 51 пациента с ранним вирусологическим ответом УВО был достигнут у 42 больных, что составило 82,3%. У пациентов третьей группы, получавших реаферон в сочетании с рибавирином и обнаруживших ранний вирусологический ответ, УВО регистрировали с частотой 80,7%. Таким об-

разом, при использовании комбинированной схемы интерферон + аналоги нуклеозидов возможно получение УВО с частотой 81-82,3%.

Проведен анализ фармакоэкономической эффективности различных схем лечения ХГС, целью которого было выявление наиболее оптимальной схемы терапии по соотношению «стоимость-эффективность».

Учет непрямых затрат не проводили, так как протокол клинического исследования не предполагал сбор информации о затратах на оплату больничных листов, стоимость производственных потерь и т.д. Фармакоэкономиче-ский анализ осуществляли на основании данных о стоимости лекарственных препаратов в аптеках, представленных в Интернете на сайте www.medlux.ni. а также на основании данных о ценах препаратов 67 аптек г. Волгограда (табл. 3). В качестве сравнения использовали литературные данные о стоимости и эффективности комбинированной схемы лечения с применением импортного препарата короткоживущего а-интерферона реальдирон (TEVA Pharmaceutical, Израиль). По результатам ряда исследований эффективность данной схемы при 2-м и 3-м генотипах составила 68,3% [Ивашкин В.Т., 2009]. Рассматривали соотношение «стоимость-эффектив-ность» при использовании «золотого стандарта» лечения ХГС — Пегасиса® (Roche, Франция).

Таблица 3

Средняя стоимость препаратов, используемых в терапии ХГС.

Название препарата Средняя стоимость упаковки (руб.) Средняя стоимость 1-й инъек-ции/табл. (руб.) Средняя курсовая стоимость (руб.)*

Реаферон (по 3 млн.МЕ 3 раза в неделю) 1218 243,6 18270

Лайфферон (по 3 млн.МЕ 3 раза в неделю) 1110 220,0 16500

Реальдирон (по 3 млн.МЕ 3 раза в неделю) 3520 704,0 50688

Пегасис (180 мкг 1 раз в неделю) 10500 10500 252000

Примечание:

* расчет проводили для курса терапии в течение 24 недель (генотипы вируса За и 2).

Данные фармакоэкономического анализа отчетливо демонстрируют различия в затратах при терапии лайффероном, реафероном и зарубежными аналогами.

Таблица 4

Показатели соотношения «затраты/эффективность» при использовании различных вариантов противовирусного лечения

Препараты и комбинации Затраты лечения на 1 больного (руб.) Эффективность лечения(%) Коэффициент «стоимость-эффективность» (руб./ %)

24 недели 24 недели 24 недели

Лайфферон®(монотерапия) 16500 38,7 426,4**

Лайфферон®+ рибавирин * 80850 72,4 1116,7**

Реаферон®+ рибавирин * 82620 75,0 1101,6**

Реальдирон®+ рибавирин 115038 68,3 1684,3***

Пегасис®+ рибавирин 316350 86,7 3648,8**

Примечание:

* масса тела пациента менее 75 кг;

** статистически значимые различия по непараметрическим критериям Вальда-Вольфовица для независимых выборок по схеме монотерапии по отношению к комбинированным схемам р<0,001;

*** р>0,05 достоверных различий в сравнении с аналогичным параметром предыдущих групп не выявлено.

Как показал анализ, наиболее дорогостоящим и более эффективным было лечение с использованием пегасиса® и рибавирина. Наименьшим коэффициентом «затраты - эффективность» обладает схема с применением лайфферона в режиме монотерапии (табл.4), однако учитывая низкий процент достижения УВО, использование данного варианта лечения ограничено. Наиболее экономически выгодным оказалось лечение больных, получавших лайфферон® в сочетании с рибавирином в сравнении с коэффициентами «затраты-эффективность» для групп больных, получавших пегасис® с рибавирином и реальдирон с рибавирином в 3,0 и 1,2 раза соответственно. При сравнении клинико-вирусологической эффективности схем с применением отечественных й-интерферонов с импортными аналогами существенных различий не выявлено. В ходе работы выявлено, что частота достижения УВО при использовании отечественных интерферонов короткого действия для лечения пациентов со 2-м и 3-м генотипами вируса лишь незначительно ниже, чем при использовании пегасиса® с рибавирином (р>0,05), но вместе с тем требует значительно меньших экономических за-

трат. Данные фармакоэкономического анализа отчетливо демонстрируют различия в затратах бюджета при проведении терапии лайффероном и зарубежными аналогами. Таким образом, результаты фармакоэкономического анализа показывают различия в затратах на лечение пациентов со 2-м и 3-м генотипом НСУ при использовании импортных и отечественных препаратов интерферонового ряда.

ВЫВОДЫ

1. На территории Волгоградской области отмечено преобладание вируса генотипов За и 1Ь. В период с 2006 по 2011 годы выявлено изменение процентного соотношения между генотипами вируса гепатита С за счет увеличения частоты встречаемости генотипа 1 до 46,8% в сравнении с периодом с 2000 по 2005 гг., когда генотип 1 регистрировали с частотой 38,0%. Генотип 2 чаще выявляется у больных с неустановленным фактором инфицирования, что может указывать на другие, возможно, неартифициро-ванные пути передачи НСУ. Субтип 1Ь чаще ассоциирован с заражением в ходе медицинских манипуляций, а также регистрируется в случаях с неустановленными путями инфицирования. Субтип За чаще связан с артифици-рованными путями распространения НСУ.

2. У больных хроническим гепатитом С, получавших монотерапию лайффероном, УВО получен у 38,7% пациентов; биохимическую ремиссию регистрировали у 32,3%. Нейтропению на фоне лечения отмечали у больных в 53,1% случаев, изменения не требовали снижения доз интерферона или отмены препарата. Анемию легкой степени наблюдали у 15,4 % больных 1-й группы. Незначительная тромбоцитопения отмечена у 28,1% больных.

3. При лечении больных хроническим гепатитом С со 2 и 3 генотипом вируса комбинированной схемой с применением лайфферона и рибавирина УВО спустя 6 месяцев после окончания курса лечения регистрировали у 72,4% больных, биохимическую ремиссию отмечали у 67,2% пролеченных. Гематологические изменения в ходе лечения проявлялись в виде ней-тропении (58,1% наблюдений), анемии (у 41,9% пациентов), тромбоцитопе-нии (22,6 %).

4. При лечении пациентов со 2-м и 3-м генотипами НСУ комбинированной схемой с использованием реаферона и рибавирина УВО получен у 75% больных. Устойчивую биохимическую ремиссию отмечали у 61,8% пролеченных. Анализ нежелательных явлений на фоне терапии показал наличие анемии легкой степени у 50% обследованных; тромбоцитопению регистрировали у 25% пациентов данной группы, однако снижение показателей ниже 50-109 л, требующее отмены лечения, наблюдали только у 1 больного; достоверное развитие нейтропении отмечено у 59,4% пациентов.

5. Показатели клинико-вирусологической и фармакоэкономической: эффективности отечественного препарата интерферона-альфа (лайффе-рон®) при лечении больных с генотипами За и 2 сопоставимы с данными по вирусологической активности зарубежных препаратов той же группы (ре-альдирон®). Данные фармакоэкономического анализа показывают экономические преимущества в затратах бюджетных средств при лечении отечественными препаратами (лайфферон, реаферон) пациентов со 2-м и 3-м генотипами HCV.

6. На фоне приема лайфферона в режиме монотерапии УВО был зафиксирован у 35,7% больных с БВО и у 63,2% пациентов с РВО. Среди пациентов второй группы, получавших комбинированное лечение лайфферо-ном в сочетании с рибавирином, УВО был достигнут у 68,4% больных с БВО и у 82,3% с РВО. У пациентов третьей группы, получавших реаферон в сочетании с рибавирином, УВО регистрировали с частотой 68,4% среди пациентов с БВО и у 80,7% - с РВО.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Включение в схемы лечения пациентов со 2-м и 3-м генотипами HCV отечественного препарата а-ингерферона (лайфферон®) в стандартной дозировке 3 млн. ME в сутки 3 раза в неделю оправдано в связи с его противовирусной активностью.

2. При мониторинге эффективности противовирусного лечения с применением короткоживущих ингерферонов у пациентов с генотипами вируса 2 и 3 целесообразно учитывать частоту БВО и РВО в качестве предикторов УВО.

3. При лечении хронического гепатита С рекомендуется ориентироваться не только на клиническую, но и фармакоэкономическую эффективность терапии. Применение отечественного препарата а-интерферона (лайфферон®) в комбинации с рибавирином у пациентов со 2-м и 3-м генотипами HCV вполне обосновано по параметрам «затраты-эффективность».

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Беликова, Е.А. Эпидемиологические особенности гепатита С в Волгограде / ЕА.Беликова// Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: Материалы 66-й открытой науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов с междунар. участием. — Волгоград: ВолгГМУ, 2008. — С. 132-133.

2. Беликова, Е.А. Применение лайфферона в лечении больных хроническим гепатитом С (ХГС) /Е.А. Иоанниди, Е.А.Беликова, С.Ф. Попов //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2008. — № 1. — С. 29.

3. Беликова, Е.А. Новые подходы к лечению хронического гепатита С / Е.А. Иоанниди, Е.А.Беликова // Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России, 2008:

Материалы III южнорос. науч.-практ. конф. с междунар.участием. -Сочи, 2008.-С. 26-27.

4,Опыт применения некоторых схем лечения больных хроническим гепатитом С / Е.А. Иоанниди, O.A. Чернявская, В.Г. Божко, Е.А. Беликова// Медлайн-Экспресс. - 2008. — №3. — С. 3-5.

5 . Лайфферон в лечении больных хроническим гепатитом С / Е.А. Иоанниди, С.Ф.Попов, Е.А.Беликова, O.A. Чернявская // Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения, 2008: Материалы Российской науч.-пракг. конф. -М., 2008-С. 101.

6. Принципы диагностики и лечения острых и хронических гемокон-тактных вирусных гепатитов/ Е.А. Иоанниди, Е.А.Беликова, Ó.B. Александров, А.В.Осипов// Лекарственный вестник . - 2010-Т.5. - С. 10-16.

7. Беликова, Е.А. Новое в лечении хронического гепатита С / Е.А.Беликова// Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины»: Материалы 69-й открытой науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов с междунар. участием. — Волгоград: ВолгГМУ, 2011. - С 166.

8. Применение лайфферона в лечении больных хроническим гепатитом С/Е.А. Иоанниди, В.Г. Божко, Т.Д. Кувшинова, Е.А.Беликова // Современные здоровьесберегающие технологии в обеспечении здоровья населения Волгоградской области. - Волгоград, — 2008. - С. 170-172.

9. Беликова, Е.А. Оценка эффективности препарата лайфферон в терапии хронического гепатита С /Е.А. Иоанниди, Е.А. Беликова, С.Ф. Попов// Вестник ВолГМУ. - 2008. - №3. - С.84-86.

10. Беликова, Е.А. Социальные аспекты и клннико-эпидемио-логическая характеристика ВИЧ/СПИДа в Волгоградской области / М.С.Тимонова, И.В. Макарова, Е.А.Беликова // Врач-аспирант. -2011. —№3. — С.104-108.

11. Эпидемиологические особенности гемоконтактных гепатитов в Волгоградской области /Е.А.Беликова, Е.А. Иоанниди, С.Ф. Попов, В.К. Левшин// Вестник ВолГМУ. - 2011. - №2. - С.88-90.

Список принятых сокращений

АлАТ — аланинаминотрансфераза АсАТ - аспартатаминотрансфераза

БВО - быстрый вирусологичский ответ- (снижение показателей вирусной нагрузки >2 log или отрицательный результат ПЦР, на 4-й неделе противовирусного лечения)

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения ИФА - иммуноферментный анализ

НВО - непосредственный вирусологический ответ (отрицательный результат ПЦР на момент окончания лечения (24 недели) ПВТ - противовирусная терапия ПЦР - полимеразная цепная реакция РВО - ранний вирусологический ответ:

НРВО — неполный ранний вирусологический ответ (снижение показателей вирусной нагрузки >2 log на 12-й неделе противовирусного лечения); ПРВО - полный ранний вирусологический ответ (отрицательный результат ПЦР на 12-й неделе противовирусного лечения) РНК - рибонуклеиновая кислота

УВО - устойчивый вирусологический ответ (авиремия спустя 24 недели после окончания противовирусного лечения) ХГВ — хронический гепатит В ХГС - хронический гепатит С HCV - вирус гепатита С HBV - вирус гепатита В

Подписано в печать 3.04.2012. Формат 60x84 1/16.

Усл.-печ. л. 1,0. Тираж 100. Заказ 87. ИПК ФГБОУ ВПО Волгоградский ГАУ «Нива». 400002, Волгоград, пр. Университетский, 26.