Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Прогностическое значение функциональной активности адренорецепторов эритроцитов в остром периоде инфаркта головного мозга в оценке течения и исхода инсульта

Дмитриев Алексей Олегович

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ ЭРИТРОЦИТОВ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИНФАРКТА ГОЛОВНОГО МОЗГА В ОЦЕНКЕ ТЕЧЕНИЯ И

ИСХОДА ИНСУЛЬТА

14.01.11 - Нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

25 ФЬВ 2015

Москва 2015

005559534

005559534

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздрава России.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Воробьева Ольга Владимировна

Официальные оппоненты:

Котов Сергей Викторович, доктор медицинских наук, профессор, руководитель неврологического отделения, заведующий кафедрой неврологии факультета усовершенствования врачей Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского».

Боголепова Анна Николаевна, доктор медицинский наук, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения российской Федерации.

Ведущее учреждение:

ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России.

Защита диссертации состоится « 2015 г. в ч. на

заседании Диссертационного совета Д 208.040.07 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, г. Москва ул. Трубецкая д.8 стр.2

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ Первого МГМУ им.И.М. Сеченова Минздрава России ( 117997, Москва, Нахимовский пр-т, д. 49) и на сайте Первого МГМУ им. И.М. Сеченова www.mma.ru

Автореферат разослан « г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор Дамулин Игорь Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Инсульт имеет статус приоритетной социомедицинской и экономической проблемы, поэтому чрезвычайно важным представляется правильное прогнозирование индивидуального исхода инсульта. Правильное представление об исходе заболевания каждого больного позволяет обоснованно ставить стратегические и тактические задачи ведения больного, планировать принятие решений по вопросам пребывания больного в стационаре, оптимизируя затраты ресурсов здравоохранения.

В последние годы фокус особого внимания исследователей смещается в сторону поиска надежных биомаркеров - предикторов тяжести инсульта и прогноза функционального исхода инсульта. Многочисленные данные проспективных исследований подтверждают гипотезу о влиянии нарушения вегетативного регуляторного баланса на неблагоприятные исходы инсульта в ранний и отдаленный периоды. Высока вероятность вторичного повреждения мозга в острый период инсульта за счет эффектов, связанных с неполноценным функционированием вегетативной нервной системы, например, повышением вариабельности артериального давления, нарушением церебральной ауторегуляции, сенситивностью барорефлекса, усилением симпатических влияний на сердечную мышцу. Поиски биомаркеров, ассоциированных с нарушением вегетативного баланса в острый период инсульта, могут быть полезны для долговременного прогноза цереброваскулярного заболевания. Важно, что функциональное состояние адренорецепторов на поверхности клеток - мишеней в значительной мере отражает активность симпатической нервной системы. В связи с этим актуальность исследования связи функциональной активности адренорецепторов эритроцитов периферической крови, отражающей состояние напряжения симпатической нервной системы, с исходом ишемического инсульта для клинической неврологии очевидна.

Цель исследования: изучение функциональной активности адренорецепторов эритроцитов на протяжении острого периода инсульта и анализ связи показателей адренорецепции эритроцитов с отдаленными исходами инсульта.

Задачи исследования

1. Оценка показателей функциональной активности адренорецепторов эритроцитов (Р-АРМ) в остром периоде инфаркта головного мозга.

2. Оценка ассоциации показателей Р-АРМ в остром периоде инфаркта головного мозга с индивидуальными характеристиками больного.

3. Оценка динамики аффективных и когнитивных расстройств на протяжении острого периода ишемического инсульта и их соотношения с показателями Р-АРМ.

4. Стратификация пациентов в зависимости от исходов инсультов через шесть месяцев наблюдения на основании динамики неврологического и функционального статуса в остром и отдаленном периоде ишемического инсульта.

5. Ретроспективный сравнительный анализ индивидуальных клинических характеристик и показателей Р-АРМ в остром периоде в зависимости от исходов инсульта

6. Разработка системы прогноза отдаленного исхода инсульта на основании выявленных биомаркеров и индивидуальных клинических характеристик больных в острый период.

Научная новгона исследования

Предложен способ прогнозирования вероятности летального исхода ишемического инсульта у пациентов без угнетения сознания (патент 1Ш 2466396 зарегистрирован в Государственном реестре изобретений 27.10.2011).

Впервые показано, что острейший период инсульта характеризуется патологическим повышением Р-АРМ у большинства пациентов. Более чем двукратное превышение верхней физиологической границы показателя Р-АРМ ассоциировано с тяжестью инсульта в острый период и негативным исходом инсульта.

Впервые определена прогностическая значимость (оценена сенситивность и специфичность) функциональной активности адренорецепторов эритроцитов в остром периоде инфаркта головного мозга для оценки исхода инсульта.

Впервые был проведен анализ показателей р-АРМ в остром периоде инфаркта головного мозга в зависимости от индивидуальных характеристик пациента. Показано, что формирование постинсультной депрессии в ранний период инсульта ассоциировано патологическими значениями р-АРМ на протяжении острого периода инсульта.

Практическая значимость работы

Результаты проведенного исследования показали, что функциональная активность адренорецепторов эритроцитов в острый период инсульта является надежным биомаркером прогноза исхода ишемического инсульта (сенситивность 77%; специфичность 60.5%), который может дополнять клинические прогностические характеристики. Разработанная система оценки прогноза отдаленного исхода инсульта на основании биомаркеров и индивидуальных клинических характеристик больного в острый период позволит на ранних этапах заболевания обоснованно планировать стратегические и тактические задачи дальнейшего ведения больного, оптимизируя затраты ресурсов здравоохранения.

Согласно результатам проведенного исследования на основании индивидуальной динамики показателя функциональной активности адренорецепторов эритроцитов в острый период инсульта с высокой долей вероятности (чувствительность 81.25%; специфичностью 70.59%) возможно прогнозировать развитие постинсультного депрессивного расстройства, что позволяет целенаправленно проводить профилактические мероприятия в группе риска.

Тестируемый с помощью показателя Р-АРМ чрезмерный нейроэндокринный ответ на острое нарушение мозгового кровообращения, в том числе неадекватное повышение катехоламинов, может рассматриваться как потенциальная терапевтическая цель для профилактики постинсультной депрессии и улучшения исходов инсульта.

Основные положения, выносимые на защиту диссертации:

1. Острейший период инсульта у большинства пациентов (80%) характеризуется снижением осморезистентности эритроцитов (патологическое повышение величины Р-АРМ), что вероятно отражает гиперадренергическое состояние больных, приводящее к снижению плотности распределения бета-адренорецепторов эритроцитов и уменьшению их связывания с бета-блокаторами.

2. Более чем двух кратное превышение верхней физиологической границы показателя Р-АРМ (более 50 усл.ед.) в острый период инсульта ассоциировано с тяжестью инсульта, летальностью и негативным прогнозом исхода инсульта, что согласуется с гипотезой о прогностически неблагоприятном эффекте выраженной симпатической активации в постинсультном периоде.

3. Стабильно высокие (50 усл.ед. и выше) на протяжении острого периода инсульта индивидуальные значения р-АРМ являются биологическим маркером развития постинсультного депрессивного расстройства (чувствительность 81.25%; специфичностью 70.59%). Избыточная и пролонгированная симпатическая активация в первые дни развития инсульта - один из возможных биологических механизмов формирования постинсультного депрессивного расстройства.

4. Определение функциональной активности адренорецепторов эритроцитов в острый период инсульта позволяет увеличить результативность прогноза отдаленных исходов инсульта, базирующуюся на клинических характеристиках. Показатель Р-АРМ больше 50 усл.ед. в остром периоде инсульта (1-3 день) является независимым биомаркером летальности (сенситивность 100%; специфичность 58%) и негативного исхода инсульта в целом (сенситивность 77%; специфичность 60.5%).

Протокол диссертационного исследования «Прогностическое значение функциональной активности адренорецепторов эритроцитов в остром периоде инфаркта головного мозга в оценке течения и исхода инсульта» был одобрен Межвузовским комитетом по этике, протокол № 12-12 от 20 декабря 2012 года.

Личный вклад автора

Все клинические наблюдения, методы исследования освоены автором и выполнялись им лично. Исследования, выполненные диссертантом: клиническое обследование пациентов с острым полушарным атеротромботическим инсультом, оценка функционального состояния с помощью модифицированной шкалы Рэнкина, психонейрометрическое обследование (тест Бека на выявление депрессии, краткая шкала оценки психического статуса). Уровень адренорецепции мембран эритроцитов мы оценивали экспресс методом с помощью набора реактивов «АРМ-АГАТ» - 89.

Статистическая обработка полученных данных проведена лично А.О. Дмитриевым. Полученные автором данные обработаны методом компьютерного анализа в соответствии с принципами медицинской статистики.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность неврологических отделений ГБУЗ ГКБ №4 ДЗ г. Москвы и ЦКБ №2 им. Н. А. Семашко ОАО «РЖД».

Апробация диссертации

Работа апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании сотрудников кафедры нервных болезней ИПО ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 25 сентября 2014 г.

Материалы диссертации были представлены и обсуждены на конференции «Вегетативные расстройства в клинике нервных и внутренних болезней» (Москва, 2011), на 5 международном конгрессе «Нейрореабилитация» (Москва, 2013), на международном конгрессе «The 2nd international conference on HEART & BRAIN» (Paris, France, 2014), на III Российском Международном Конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Казань, 2014).

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 3 работы - в журналах, рецензируемых и рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, получен Патент RU 2466396 С 1. - 27.10.2011. Способ прогнозирования вероятности летального исхода ишемического инсульта у пациентов без угнетения сознания.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена в одном томе, на 164 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 4 глав - обзор литературы, материал и методы исследования, результаты исследования, обсуждение результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы, приложения. Текст диссертации иллюстрирован 74 таблицами, 7 рисунками. Список использованной литературы содержит 85 отечественных, 107 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

Обследовано 89 человек, из них 49 женщин и 40 мужчин в возрасте от 45 до 87 лет (средний возраст 67,02+12,03 лет). Все пациенты были включены в исследование в период, включающий первые-вторые сутки от момента появления первых клинических симптомов острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), поступившие во 2 неврологическое сосудистое отделение ГКБ № 71 с сентября 2010 года по май 2011 года.

Критериями включения являлись установленный диагноз ишемического полушарного инсульта, острейший период инсульта (1-2 сутки от начала заболевания), уровень сознания пациентов при поступлении 13-15 баллов по шкале Глазко, бальная оценка по шкале Рэнкина от 1 до 4 баллов, мужчины и женщины в возрасте 45-90 лет на момент включения, способность выполнять процедуры исследования на всем его протяжении, пациент согласен на участие в исследовании, подписал информированное согласие.

Критериями исключения являлись геморрагический инсульт, ишемический стволовой инсульт, уровень сознания пациентов при поступлении 13-15 баллов по шкале Глазко, кардиоаритмические нарушения, онкозаболевание в анамнезе, отказ от выполнения процедур исследования, не соблюдение графика визитов.

Всем пациентам проводилось клинико-неврологическое обследование, которое заключалось в традиционном неврологическом осмотре (Гусев Е.И. и др., 1988), с детальной оценкой общемозговых и менингеальных симптомов, состояния черепных нервов, двигательной и чувствительной сферы, вегетативной нервной системы. Выраженность неврологического дефицита определялась при поступлении в стационар с использованием шкалы инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS)) (National Institutes of Health Stroke Scale, Brott Т., Adams H.P., 1989). Для оценки функционального состояния больного после инсульта использовали шкалу Рэнкина (UK-TIA Study Group, 1988).

Психонейрометрическое обследование включало тест Бека для выявления депрессии (Beck А.Т, Ward С.Н at el., 1961), краткая шкала умственного состояния-Mini Mental State Examination (MMSE) (Folstein M. Et al., 1975), позволяющая выявить и оценить степень интеллектуально-мнестических нарушений.

Уровень адренорецепции мембран эритроцитов мы оценивали экспресс методом с помощью набора реактивов «АРМ-АГАТ» (производственный выпуск ООО "Агат-Мед", Москва). Набор реагентов бета-АРМ-Агат предназначен для оценки уровня адренорецепции мембран эритроцитов в малом объеме венозной крови (0,2 мл) методом, основанным на изменении осмотической резистентности эритроцитов под влиянием бета-адреноблокатора. Эритроциты больного, помещенные в гипоосмотическую среду, подвергаются гемолизу, степень которого определяют по величине оптической плотности надосадочной жидкости при длине

волны 540 мн (контроль). В опытную пробу с аналогичным раствором гипоосмотического буфера добавляют раствор бета-адреноблокатора, который связывается с бета-рецепторами клеточной мембраны, снижая степень гемолиза. Поэтому после осаждения центрифугированием негемолизированных клеток надосадочный слой в опытной пробе окрашен слабее, чем в контрольной пробе. Чем больше свободных рецепторов на мембране, связывающихся с бета-адреноблокатором, тем меньше степень гемолиза и соответственно прозрачнее осадок. Величину оптической плотности надосадочной жидкости опытной пробы при длине волны 540 мн выражают в процентах от величины оптической плотности контрольной пробы; единицы процентов принимают за условные единицы бета адренореактивности мембран эритроцитов ф-АРМ (усл.ед.)). Величина (3-АРМ рассчитывается по формуле:

бета-АРМ = Ео1 + Ео2 / Ек1 + Ек2 х 100%, где: бета-АРМ - величина показателя адренореактивности, усл.ед.; Ео1 и Ео2 - оптические плотности опытных проб, ед. опт. плотн.; Ек1 и Ек2 — оптические плотности контрольных проб, ед. опт. плотн. Уровень адренореактивности мембран эритроцитов имеет границы физиологической нормы 2,0-20,0 усл.ед. и индивидуально стабилен в условиях привычного режима труда и отдыха.

Исследование было построение по проспективному дизайну. В первые три дня, на 8-10 и 17-20 дни и через 6 месяцев от начала инсульта пациентам проводилось клинико-неврологическое обследование, оценка функционального состояния, психометрическое исследование, оценка Р-АРМ. На протяжении последующих 6 месяцев с больными и их родственниками поддерживали телефонный контакт, часть больных (17 человек) прибыли на осмотр в стационар.

При рассмотрении катамнеза (через 6 месяцев наблюдения) все пациенты были разделены на 2 группы: группа А- пациенты с благоприятным постинсультным течением и группа В - больные с неблагоприятным течением заболевания. В группу с неблагоприятным течением вошли пациенты, у которых случился летальный исход, повторный инсульт, отмечалось сохранение или усиление исходной тяжести функционального состояния.

Сравнительный анализ полученных данных проводился после стратификации пациентов на группы.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета статистических программ SPSS for Windows и Statistica 7 на стандартном IBM-совместимом компьютере.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клиническая характеристика группы (общая характеристика, факторы риска)

Среди включенных в исследование 89 пациентов большинство 44.94% (40 человек) составили больные пожилого возраста (60-74 лет), приблизительно в равных долях были представлены больные среднего возраста (45-59 лет) 28.08% (25 человек) и пациенты старческого возраста (75-89 лет) - 26.96% (24 человека).

У наблюдаемой нами когорты пациентов доминирующим фактором риска развития инсульта была гипертоническая болезнь, диагностированная у 93% пациентов до развития острого инсульта. На момент включения в исследование у 24 (26.9%) пациентов наблюдался повторный инсульт, у остальных пациентов -первичный инсульт. У 15 (16,8%) пациентов острый инсульт развился на фоне сахарного диабета. У 18 (20 %) больных была выявлена гиперхолестеринемия, ожирение наблюдалось у 7 пациентов (7.8%).

У всех исследуемых пациентов отмечалось ОНМК в каротидном бассейне, с незначительным перевесом преобладали левополушарные инсульты (59.55%).

При оценке выраженности неврологического дефицита по шкале NIHHS оказалось, что у 85.39% больных (п=76) наблюдались неврологические нарушения легкой степени, у 14.6% больных (п=13) выявлены неврологические нарушения средней степени тяжести. Пациентов с тяжелыми неврологическими нарушениями в исследуемой группе не было.

Согласно модифицированной шкале Рэнкина большинство пациентов (39.3%) в острейший период инсульта имели умеренное нарушение жизнедеятельности (3 балла), 30 больных (33,69%) имели тяжелую степень функционального дефицита (4-5 баллов), 24 пациента (27,96%) имели легкое нарушение жизнедеятельности (1-2 балла).

Оценка показателя величины бета-адренорецепции мембран эритроцитов в острый период инсульта.

Величины показателя Р-АРМ у больных в острейший период инсульта находились в диапазоне 2,0-98,0 условных единиц (в среднем 47,89+ 27,58 усл.ед.). Медиана показателя Р-АРМ составила 46 усл.ед.. Среди обследованных нами пациентов в острейший период инсульта физиологические показатели Р-АРМ (<20,0 усл.ед.) были зафиксированы только у 20,2% пациентов. У остальных пациентов наблюдались патологические значения Р-АРМ (>20,0 усл.ед.). Почти у половины наблюдаемых нами пациентов (47.19%) показатель Р-АРМ был выше 50 усл.ед.

Гистограмма показателя Р-АРМ анализируемой нами выборки показала бимодальное распределение (Рисунок 1). Два пика гистограммы были сформированы диапазонами величин 10-30 усл.ед. и 60-80 усл.ед. Р-АРМ. Бимодапьность гистограммы предполагает, что исследуемая выборка состоит из двух разных субпопуляций больных.

Исходя из особенностей распределения показателя Р-АРМ в острый период инсульта в обследуемой когорте больных, в том числе учитывая бимодальную гистограмму, мы в дальнейшем проводили сравнительный анализ исходов инсульта у больных имеющих показатель Р-АРМ больше и меньше 50 уел ед..

1 4 1 2 1 О

6 4 2 О

Гистограмма

Рисунок 1 Гистограмма показателя 0-АРМ в острый период инсульта

Анализ связи преморбидных характеристик пациентов с исходным уровнем показателя Р-АРМ.

Мы проанализировали связь преморбидных характеристик (гипертоническая болезнь, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, ожирение, ОНМК в анамнезе, а также возраст) с исходным уровнем Р-АРМ.

Не было выявлено какой-либо достоверной связи между исходным уровнем Р-АРМ и факторами сердечно-сосудистого риска, за исключением возраста. У пациентов старше 71 года достоверно чаше наблюдались индивидуальные значения Р-АРМ более 50 усл.ед. (р=0.0022). Также мы не обнаружили достоверной связи между исходным уровнем Р-АРМ и приемом пациентами бета-адреноблокаторов (р>0.05).

Анализ связи клинических характеристик пациентов с исходным уровнем показателя Р-АРМ в острый период инсульта.

Пациенты с патологическим значением Р-АРМ достоверно чаще в острейшем периоде инфаркта мозга имели более тяжелые функциональные нарушения (3 степень и выше по шкале Рэнкина), чем пациенты с физиологическими значениями р-АРМ (р=0.0039) (Рисунок 2). Также были получены достоверные корреляционные связи между показателями р-АРМ и функциональными нарушениями в острый период инсульта (11=0.317, Р=0.0024).

100 90 ЕО 70 60 50 00 ЗО 20 10 О

Рисунок 2 Анализ зависимости показателя величины Р-АРМ в острый период инсульта от тяжести инсульта

Для оценки зависимости между степенью функционального дефекта и уровнем показателей р-АРМ. мы предприняли разделение пациентов в острейшем периоде инсульта на две группы: больные с исходным уровнем р-АРМ меньше 50 усл.ед. (от 2,0 до 50 усл.ед.) и больше 50 усл.ед. (от 51 усл.ед. и выше). В группе больных, имевших в острый период степень бета-адренорецепции свыше 50 усл.ед., достоверно чаще наблюдались пациенты с тяжелыми нарушениями функционирования после перенесенного инсульта (3 и выше степень по шкале Рэнкина) по сравнению с больными со степенью бета-адренорецепции ниже 50 усл.ед. (р=0.0022) (Рисунок 3).

Рисунок 3 Анализ зависимости функционального состояния в группах пациентов с показателями адренорецепции меньше или больше 50 усл.ед. в острейший период инсульта

39 пациентам из обследованной когорты больных на 17-20 сутки от начала инсульта проводился скрининг депрессии с помощью рейтинговой шкалы депрессии Бека и когнитивных нарушений на основе шкалы ММБЕ. У 46,2% человек к 17-20 дню заболевания наблюдалось постинсультное депрессивное расстройство. У пациентов, развивших депрессивную симптоматику, в острый период инсульта достоверно чаще наблюдались патологические значения показателя Р-АРМ (больше 20 усл.ед.) (р=0.018). В группе больных с постинсультной депрессией (ПИД) достоверно чаще встречались пациенты, имевшие в острейший период инсульта показатель Р-АРМ свыше 50 усл.ед. (Таблица 1). Прогностическая значимость показателя Р-АРМ свыше 50 усл.ед. в острой период инсульта в отношении развития ПИД оказалась высокочувствительной 72.2% и специфичной 71.4%.

Таблица 1 Анализ связи индивидуальных показателей Р-АРМ выше 50 усл.ед в период 1-3 суток инсульта и развития ПИД на 17-20 день заболевания (метод четырехпольных таблиц)

В-АРМ (1-3 сутки инсульта) ПИД нет ПИД есть Р

< 50 усл.ед. 15 5 0.0077

> 50 усл.ед. 6 13

Проведенный анализ методом четырехпольных таблиц показал, что ПИД достоверно чаще развивается у пациентов, имеющих на протяжении всего острого постинсультного периода (до 20 дня) стабильно высокие показатели бета-АРМ (> 50 усл.ед.) (р=0.0036) (Таблица 2). Анализ индивидуальной динамики активности адренорецепторов эритроцитов в двух точках (1-3 сутки и 18-20 сутки) острого периода инсульта показал ассоциацию между ПИД и стабильно высокими (более 50 усл.ед.) показателями р-АРМ. Стабильно высокие на протяжении острого периода инсульта индивидуальные показатели Р-АРМ можно рассматривать как биологический маркер развития ПИД, обладающий высокой чувствительностью (81.25%) и специфичностью (70.59%).

Таблица 2 Встречаемость ПИД у пациентов со стабильно высокими индивидуальными показателями Р-АРМ и у пациентов с умеренно повышенными и нормальными показателями бета-АРМ (метод четырехпольных таблиц)

В-АРМ (1-3 сутки инсульта) В-АРМ (18-20 сутки инсульта) ПИД нет ПИД есть Р

< 50 усл.ед. < 50 усл.ед. 12 3 0.0036

> 50 усл.ед. > 50 усл.ед. 5 13

Анализ связи когнитивных нарушений и показателя р-АРМ в остром периоде инфаркта головного мозга показал, что когнитивные нарушения у больных с инсультом не ассоциированы с патологическими значениями Р-АРМ в острый период заболевания.

Стратификация больных в зависимости от исходов инсультов через шесть месяцев наблюдения.

Через шесть месяцев наблюдения за обследованной в острый период инсульта когортой больных все пациенты были стратифицированы в две группы. У 71 пациента было полное восстановление или значимое улучшение функционального дефицита (уменьшение степени инвалидизации по шкале Рэнкина на один или более баллов) и эти пациенты составили группу с благоприятным исходом. Восемнадцать больных составили группу с неблагоприятным исходом, в этой группе наблюдался летальный исход, повторный инсульт, отмечалось усиление или сохранение исходной тяжести функционального состояния.

В течение периода наблюдения смерть наступила у восьми пациентов (8,99%). Большинство умерших пациентов составили лица старческого возраста (75%). У всех умерших больных в анамнезе отмечалась артериальная гипертензия. Из общего числа больных с летальным исходом, 37.5 % пациентов имели повторный инсульт. Повторный инсульт встречался чаще среди умерших больных, что еще раз подтверждает факт увеличения летальности при повторном инфаркте головного мозга.

Проведенный анализ показал высоко достоверную связь между летальностью и величиной р-АРМ свыше 50 усл.ед. в острый период инсульта (р=0.0017). Прогностическая значимость показателя «Р-АРМ свыше 50 усл.ед.» оказалась высокочувствительной (чувствительность 100%) и достаточно специфичной (специфичность 58%), что позволило рассматривать показатель бета-адренорецепции свыше 50 усл.ед. как возможный биомаркер летального исхода ишемического инсульта в первые шесть месяцев после перенесенного инсульта.

Анализ клинических характеристик пациентов, стратифицированных в зависимости от исходов инсульта.

Анализ преморбидных факторов риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипидемия, ожирение, ОНМК в анамнезе, а также возраст) у пациентов стратифицированных в зависимости от исходов инсульта, показал, что негативный исход инсульта ассоциирован только с возрастом старше 71 года (р=0.044).

Пациенты с благоприятным прогнозом имели в острейший период инсульта легкое и умеренное нарушение жизнедеятельности (средний балл по шкале Рэнкина

2.8+0.83), большинство пациентов группы с неблагоприятным исходом инсульта достоверно имели в острый период тяжелую степень функционального дефицита (средний балл по шкале Рэнкина 4.0+0.76) (р=0.0000001).

Анализ функционального статуса пациентов, стратифицированных в зависимости от исходов инсульта (Таблица 3), показал, что негативный исход инсульта ассоциирован с тяжестью инсульта в острый период (1У-У степень по шкале Рэнкина).

Таблица 3 Анализ функционального статуса пациентов, стратифицированных в зависимости от исходов инсульта

Факторы риска Группа с хорошим прогнозом (71 человек) Группа с плохим прогнозом (18 человек) Р

Шкала Рэнкина 4 балла Есть 16 9 0.02*

Нет 55 9

Шкала Рэнкина 5 баллов Есть 0 5 0.0002*

Нет 71 13

Примечание к табл.3: * - достоверные различия (р<0,05)

Сравнительный анализ показателя величины бета-адренорецепции мембран эритроцитов у пациентов с различными исходами инсульта.

Ретроспективный анализ показателей бета-адренорецепции в острый период инсульта в группах с благоприятным и неблагоприятным исходом показал, что большинство (78%) пациентов с неблагоприятным исходом имели показатель р-АРМ свыше 50 условных единиц, в то время только 39% пациентов с благоприятным прогнозом имели показатель Р-АРМ свыше 50 условных единиц. Среди пациентов, имевших в острый период инсульта показатель адренорецепции выше 50 условных единиц, достоверно чаще наблюдался неблагоприятный исход инсульта (р=0.0037).

В группе пациентов с неблагоприятным исходом не наблюдалось ни одного больного, который имел бы в острый период инфаркта мозга функциональный дефект по шкале Рэнкина 1 и 2 степень. В связи с этим, мы сравнивали пациентов с благоприятным и неблагоприятным течением, которые имели одинаковые

функциональные состояния (3,4,5 степень по шкале Рэнкина) в острый период инсульта (Рисунок 4).

■ Группа А (благоприятное течение)

■ Группа В (неблагоприятное течение)

Рисунок 4 Анализ зависимости неблагоприятного исхода инсульта от патологических значений Р-АРМ превышающих 50 условных единиц и тяжести инсульта

Оказалось, что в группе пациентов с показателями р-АРМ больше 50 условных единиц и тяжестью состояния 3-5 степени по шкале Рэнкина, в острый период инсульта достоверно чаще встречались больные, у которых в дальнейшем наблюдалось неблагоприятное течение цереброваскулярного заболевания (р=0.03).

Отсутствие связи между показателем Р-АРМ и основными преморбидными клиническими характеристиками позволяет рассматривать патологические значения показателя Р-АРМ, в частности превышение порога 50 условных единиц, в качестве относительно независимого маркера тяжести инсульта и неблагоприятного прогноза исхода инсульта.

Индивидуальный анализ динамики показателей В-АРМ в остром периоде инсульта в 3-х точках наблюдений (в первые три дня, на 8-10 и 17-20 день) показал, что у пациентов сохраняющих к 8-10 дню заболевания показатели р-АРМ больше 40 условных единиц, в дальнейшем чаще наблюдалось неблагоприятное течение цереброваскулярного заболевания (р=0.015).

78%

В-АРМ <50 уел ел В-АРМ> 50 усл.ед.

Разработка и проверка прогностической системы стратификации исхода инсульта в острый период.

Для оценки диагностической ценности выявленных в исследовании предикторов негативного исхода инсульта был проведен расчет чувствительности и специфичности каждого показателя (Таблица 4).

Таблица 4 Чувствительность и специфичность для предикторов негативного исхода инсульта

Предикторы негативного исхода инсультов Чу вствител ьность Специфичность

В-АРМ > 50 усл.ед. на 1-3 день заболевания 77% 60.5%

В-АРМ > 40 усл.ед. на 7-10 день заболевания 86.6% 46.4%

Возраст свыше 71 года 66% 59%

Шкала Рэнкина 4 балла 69% 77.4%

Шкала Рэнкина 5 баллов 45.4% 100%

Каждому фактору риска неблагоприятного исхода инсульта была присвоена бальная градация на основании показателя специфичности характеристики, уровня достоверности (показатель р) и экспертного мнения (Таблица 5).

Таблица 5 Ранжированные факторы риска неблагоприятного исхода инсульта

Показатель Балл

В-АРМ> 50 усл.ед. на 1-3 день заболевания 2

В-АРМ > 40 усл.ед. на 7-10 день заболевания 1

ШР 4 балла 2

ШР 5 баллов 3

Возраст старше 71 года 1

На основании гистограммы (Рисунок 5) распределения больных с различным исходом инсульта, построенных на основе индивидуальных суммарных баллов

ранжированных факторов риска, выделенных в ходе исследования, мы предположили, что при сумме индивидуальных факторов риска четыре и более балла высока вероятность неблагоприятного исхода инсульта. Для проверки предложенной стратификации мы оценили индивидуальный риск неблагоприятного исхода инсульта у обследованной когорты больных.

□ Пациенты с благоприятным неходом

в Пациенты с неблагоприятным неходом

О баллов 1 балл 2 балла 3 балла 4 балла б баллов б баллов "баллов

Рисунок 5 Гистограмма распределения больных обеих групп по индивидуальному риску неблагоприятного исхода инсульта

77% пациентов с неблагоприятным исходом инсульта прогностически имели высокий риск негативного исхода инсульта в острый период. Напротив. 73% пациентов с последующим хорошим регрессом заболевания в острый период имели прогностически низкий риск негативного исхода инсульта (р=0.0001) (Таблица 6).

Таблица 6 Расчет индивидуальных рисков неблагоприятного исхода инсульта в острый период больных обеих групп

Риск неблагоприятного исхода инсульта (баллы) Группа с благоприятным исходом Группа с неблагоприятным исходом Р

Низкий риск - 0-3 баллов 52 4 0.0001

Высокий риск - 4-7 баллов 19 14

Таким образом, предложенная нами система стратификации больных в зависимости от факторов риска неблагоприятного исхода инсульта (чувствительность 77%; специфичность 73%) позволяет в острый период инсульта прогнозировать его исход и более целенаправленно использовать активные терапевтические стратегии по профилактике негативного исхода инсульта.

Заключение.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что показатель ß-АРМ, превышающий уровень 50 у.е. в первые сутки инсульта, является надежным биомаркером неблагоприятного исхода инсульта, результативность которого сопоставима с традиционными клиническими факторами негативного прогноза инсульта. Превышающий нормативные значения показатель ß-APM отражает снижение осморезистентности мембран эритроцитов в результате снижении плотности распределения бета-адренорецепторов или их низкой чувствительности к бета-адреноблокатору. Разработчиками метода показано, что индивидуальные значения ß-APM коррелируют с уровнем катехоламинов. При увеличении активности симпато-адреналовой системы, циркуляции в крови ее медиаторов и, следовательно, десенситизации адренорецепторов клеточных мембран эритроцитов, значения ß-APM возрастают (Р.И. Стрюк, И.Г. Длусская., 2003). Согласно большинству исследований в условиях длительной или сильной стимуляции катехоламинами снижается количество рецепторов на мембране и меняется их функциональное состояние (Е.П. Гусева и др., 2005; J.F. Horga, J. Gisbert, J.C. De Agustín, 2000). Данное обстоятельство отражает единый принцип работы нейроэндокринной системы (принцип «обратной связи»): чем выше уровень катехоламинов в крови, тем меньше рецепторов на мембранах клеток (F. Bree, I. Gault, Р. d'Athis, J.P., 1984). При гиперадренергическом состоянии и снижении плотности распределения бета-адренорецепторов связывание их с бета-блокаторами уменьшается, снижая осморезистентность эритроцита (A.B. Курята, Е.В. Соя, 2004).

Ранние исследования на модели предоперационного стресса, продемонстрировавшие ассоциацию между показателем бета-АРМ выше 40 усл.ед. и клиническими признаками гиперадренергического (Р.И. Стрюк, И.Г. Длусская., 2003). Следовательно показатель ß-APM можно рассматривать как объективный количественный показатель, отражающий активность симпато-адреналовой системы.

Результаты проведенного нами исследования согласуются с гипотезой о преобладании симпатических влияний вегетативной регуляции на сердечнососудистую систему в острый период инсульта и других сосудистых катастроф. В острый период инсульта у подавляющего большинства обследованных нами пациентов показатель Р-АРМ значительно превышал верхнюю границу физиологической нормы. Более чем двух кратное превышение верхней физиологической границы показателя бета-АРМ (более 50 усл.ед.), по-видимому, отражает гиперадренергическое состояние, ассоциированное с тяжестью инсульта в острый период (3-5 степень по шкале Рэнкина) и негативным прогнозом исхода инсульта. Сохранение высоких патологических значений Р-АРМ (более 40 усл.ед.) в течение первой недели после развития инсульта, вероятно, отражает персистирование гиперадренергического состояния, что также прогностически неблагоприятно.

С клинической точки зрения исходная величина Р-АРМ в острый период инсульта позволяет наряду с оценкой функционального дефекта (шкала Рэнкина) более эффективно прогнозировать исход инсульта.

У подавляющего большинства пациентов с резвившейся депрессией показатели Р-АРМ в острый период превышали нормативные показатели более чем в два раза. Возможно, избыточная симпатическая активация в первые дни развития инсульта является одним из биологических механизмов формирования ПИД в острый период. Ранее уже сообщалось о симпатической активации связанной с депрессивным расстройством как на животных моделях (Bouzinova EV, Moller-Nielsen N, Boedtkjer DB, Broegger T, Wiborg O, et al. 2012), так и у больных депрессией (Sanchez-Gonzalez MA, May RW, Koutnik AP, Kabbaj M, Fincham FD. 2013). Кроме того, обращает на себя внимание ассоциация ПИД с индивидуальными стабильно высокими показателями бета-АРМ (более 50 усл.ед.) на протяжении всего острого периода инсульта (1-3 сутки и 17-20 сутки). По-видимому, для развития ПИД важен не только избыточный гиперадренергический ответ на развитие ОНМК, но и пролонгация этого ответа в виде персистирования гиперадренергического состояния. Не исключено, что именно избыточная и пролонгированная симпатическая активация в острый период инсульта лежит в основе формирования депрессии и ее негативного воздействия на течение постинсультного периода.

ВЫВОДЫ

1. Острейший период инсульта характеризуется патологическим повышением величины Р-АРМ у большинства пациентов (80%).

2. Патологические значения р-АРМ в остром периоде коррелируют с тяжестью инсульта независимо от исходной соматической отягощенности.

3. Показатель Р-АРМ больше 50 усл.ед. в остром периоде инсульта (1-3 день) является независимым биомаркером летального исхода инсульта (сенситивность 100%, специфичность 58%).

4. Более чем двукратное превышение верхней физиологической границы показателя Р-АРМ (>50 усл.ед.), отражает гиперадренергическое состояние, ассоциированное с тяжестью инсульта в острый период (Ш-У степень по Шкале Рэнкина) и негативным исходом инсульта.

5. Развитие постинсультной депрессии, коррелирует с высокими патологическими значениями Р-АРМ (>50 усл.ед.) в первые 1-3 день инсульта (чувствительность 72.2% и специфичной 71.4%) и стабильным сохранением этого патологического уровня Р-АРМ на протяжении всего острого постинсультного периода (17- 20 день) (чувствительность 81.25%; специфичностью 70.59%).

6. Наиболее значимыми предикторами негативного исхода инсульта являются возраст старше 71 года, тяжесть инсульта в острый период (1У-У степень по шкале Рэнкина), показатель р-АРМ больше 50 усл.ед. в остром периоде инсульта и сохранение высоких патологических значений Р-АРМ (>40 усл.ед.) до 7-10 сутки после развития инсульта.

7. Предложенная система стратификации отдаленного исхода инсульта в острый период заболевания (чувствительность 77%; специфичность 73%), базирующаяся на клинических характеристиках и выявленных биомаркерах, позволяет увеличить результативность прогноза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оценка функциональной активности адренорецепторов эритроцитов в первые сутки инфаркта головного мозга может быть полезной для прогноза отдаленного исхода инсульта, включая летальность и оценки риска развития постинсультной депрессии. Дополнительным аргументом использования показателя

Р-АРМ с прогностической целью является простота выполнения методики и низкие материальные затраты для определения показателя.

2. Рекомендуется динамическая оценка показателя Р-АРМ в нескольких точках (1-3 сутки; 8-10 сутки и 17-20 сутки) на протяжении острого периода для мониторирования степени симпатической активации.

3. Использование разработанной системы оценки прогноза отдаленного исхода инсульта на основании биомаркеров и индивидуальных клинических характеристик больного в острый период позволит на ранних этапах заболевания более обоснованно планировать стратегические и тактические задачи дальнейшего ведения больного, оптимизируя затраты ресурсов здравоохранения. Рекомендованная система стратификации исходов инсульта может быть применена в амбулаторной и стационарной клинической практике.

4. Рекомендуется использовать оценку показателя р-АРМ для формирования целевых групп, угрожаемых по развитию постинсультной депрессии, с целью проведения ранних профилактических мероприятий.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Дмитриев А.О., Воробьева О.В, Акарачкова Е.С. Оценка симпатоадреналовой активности у больных в острый период инсульта. // Сборник тезисов, IV научно-практическая конференция с международным участием «Вегетативные расстройства в клинике нервных и внутренних болезней», Москва, 2011.-С. 38-39.

2. Дмитриев А.О., Воробьева О.В., Акарачкова Е.С. Оценка адренореактивности в прогнозе выживаемости больных с инсультом без угнетения сознания. Материалы IV международного конгресса «Нейрореабилитация»: Тез. докл. -Москва, 2012.-С.32.

3. Воробьева О.В., Дмитриев А.О. Показатель адренореактивности в прогнозе исходов острого атеротромботического инсульта. Журнал Врач № 5, 2013.-С. 43-47.

4. Дмитриев А.О. Оценка значимости показателя адренореактивности для прогноза исходов острого атеротромботического инсульта. Материалы V

международного конгресса «Нейрореабилитация»: Тез. докл. - Москва, 2013. - С. 9091.

5. Dmitriev A., Vorobyeva О. Potential biomarker for fatal atherotrombotic stroke «The 2nd international conference on HEART & BRAIN» (Paris, France, 2014), p.110.

6. Дмитриев A.O., Воробьева O.B. Прогнозирование течения и исхода атеротромботического инсульта на основании оценки активности адренорецепторов эритроцитов и клинической картины. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова № 8, 2014. - С. 57-61.

7. Воробьева О.В., Дмитриев А.О. Адренергическая активация, ассоциированная с инсультом, как фактор риска развития постинсультной депрессии острого периода. Журнал Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии № 12,2014. - С. 46-54.

8. Акарачкова Е.С., Воробьева О.В., Дмитриев А.О.. Способ прогнозирования вероятности летального исхода ишемического инсульта у пациентов без угнетения сознания. Патент RU 2466396 С 1.- 27.10.2011.

Список сокращений

ОНМК

острое нарушение мозгового кровообращения постинсультная депрессия

функциональная активность адренорецепторов эритроцитов шкала инсульта Национального института здоровья краткая шкала умственного состояния

ПИД

ß-APM

NIHSS

MMSE

Дмитриев Алексей Олегович Прогностическое значение функциональной активности адренорецепторов эритроцитов в остром периоде инфаркта головного мозга в оценке течения и исхода инсульта формат 60x90/16 тираж 100 экз. подписано в печать 06.02.2015 заказ № 244 типография ООО «Генезис» 8 (495) 434-83-55 119571, г. Москва, пр-т Вернадского, 86