Автореферат и диссертация по медицине (14.00.21) на тему:Профилактика воспалительных осложнений в стоматологии с применением фторхинолонов

На правах рукописи

БРОДСКИЙ СЕРГЕЙ ЕВГЕНЬЕВИЧ

УДК 616.31-002-06-084-085.33

ПРОФИЛАКТИКА ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ В СТОМАТОЛОГИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ФТОРХИНОЛОНОВ

14.00.21 - «Стоматология» 03.00.07 -«Микробиология»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 200Ъ

003165291

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Росздрава и Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава

Научные руководители

доктор медицинских наук, профессор Ушаков Рафаэль Васильевич

доктор медицинских наук, профессор Царев Виктор Николаевич

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Панин Андрей Михайлович

доктор медицинских наук, профессор Андрей Юрьевич Миронов

Ведущее учреждение ФГУ Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства России

Защита состоится « » 200%> г в Vi часов на засе-

дании диссертационного Совета^ 208 041 СЕ^при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава (127473, г Москва, ул Делегатская д 20/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава (127206, г Москва, ул Вучетича 10а)

Автореферат разослан 200%г

Ученый секретарь диссертационного Совета

кандидат медицинских наук, доцент

О П Дашкова

ВВЕДЕНИЕ

.Актуальность проблемы

При операциях в полости рта часто происходит инфицирование резидентной микрофлорой полости рта, или микрофлорой периапикального (пародонтального) воспалительного очага послеоперационной раны По данным Adeyemo WL etal (2006) частота развития послеоперационных осложнений после сложного удаления зуба составляет 11 % Инфекция при затрудненном прорезывании третьего моляра и перикороните поли-микробна, с преобладанием строго анаэробных беталактамаз-продуцирующих микробов В связи с этим выбор антибиотиков для профилактики и лечения затруднен (Gutierrez-Perez JL , 2004) Аналогичные данные получены и при анализе инфекционных осложнений при других стоматологических хирургических вмешательствах (В Н Царев, Р В Ушаков, 2000-2006, Chaffee NR et al ,2001, Hultin M et al. ,2002, Heyden-njkK. etal ,2002 идр )

В последние годы существенно изменился спектр чувствительности к антибиотикам бактерий, вызывающих инфекционно-воспалительные заболевания и послеоперационные осложнения челюстно-лицевой области (В Н Царев, Р В Ушаков, 2004)

Это, прежде всего, связано с продукцией различных факторов, в частности, р-лактамаз разных классов, которые определяют резистентность к пенициллинам, цефалоспоринам и даже к карбапенемам Если еще десятилетие назад считалось, что представители анаэробной флоры не имеют соответствующих механизмов резистентности, то в настоящее время устойчивые штаммы все чаще встречается среди представителей группы бактероидов (В fragilis, Prevotella spp, Porphyromonas spp), фузобакте-рий (Fusobacterium nucleatum, F necroforum), спорообразующих анаэробов (Clostridium butyricum, С ramosus и С Clostridioforme)

Широкое распространение получила устойчивость к наиболее часто применяемым в стоматологической практике препаратам имидазольного ряда (метронидазолу, нитазолу, орнидазолу, тинидазолу), причём как среди грам-положительных неспорообразующих палочек (ак- ч

-v '

тиномицеты, пропионибактерии, коринебактерии), так и анаэробных кокков. Обычным явлением стала устойчивость анаэробных штаммов бактерий к линкомицину и клиндамицину Среди штаммов пародонтопатоген-ных анаэробных бактерий, циркулирующих в России (Prevotella intermedia, Porphyromonas gingivalis, Actinobacillus actinomy-cetemcomitans), выявлены гены резистентности к тетрациклинам и макролидам (эритромицину) с частотой 56,8 и 11,8 % соответственно.

Накопление фактического материала о многочисленных механизмах устойчивости бактерий к ведущим противоанаэробным средствам, определили поиск новых препаратов, обладающих широкой активностью как в отношении анаэробных, так и аэробных возбудителей Большое внимание в этом направлении уделялось разработке и совершенствованию характеристик химиопрепаратов группы фторхинолонов.

Вместе с тем в литературе практически отсутствуют данные применении этой группы препаратов для профилактики инфекционно-воспалительных осложнений, которые встречаются на стоматологическом приеме

ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Клинико-лабораторное обоснование применения фторхинолона моксифлоксацина для профилактики местных инфекцион-но- воспалительных осложнений при амбулаторных стоматологических операциях

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1 Изучить частоту применения и структуру антимикробных препаратов, используемых в стоматологической практике на основе анкетирования пациентов и врачей стоматологического профиля

2. Провести оценку знаний врачами стоматологами различного профиля вопросов антимикробной химиотерапии.

3 Провести сравнительное изучение влияния современных антибиотиков на микрофлору полости рта и возбудители инфекционно-воспалительных осложнений при хирургических стоматологических вмешательствах

4. Определить показания и методику применения моксифлоксацина для профилактики воспалительных осложнений при различных стоматологических вмешательствах.

5 Определить клинико-лабораторную эффективность фторхинолона - моксифлоксацина в комплексной профилактике воспалительных осложнений при хирургических стоматологических вмешательствах

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые на основании анкетирования врачей-стоматологов различного профиля и пациентов стоматологических кабинетов изучена частота применения и структура антимикробных препаратов, используемых в амбулаторной стоматологической практике

Впервые изучено влияние фторхинолонов на анаэробную микрофлору полости рта и послеоперационной раны (условно-чистой, контамини-рованной и «грязной») при разных амбулаторных стоматологических вмешательствах и определены перспективы применения их в стоматологической практике

Дано клинико-лабораторное обоснование применения фторхинолона моксифлоксацина в хирургической стоматологической практике.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Проведена оценка знаний врачами-стоматологами различного профиля вопросов проведения химиотерапии и антибиотико-профилактики воспалительных осложнений в стоматологии, что позволит повысить эффективность преподавания этих вопросов в системе дополнительного профессионального образования

Даны рекомендации по применению фторхинолона моксифлоксацина для профилактики местных инфекционно-воспалительных осложнений в стоматологии

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Врачи-стоматологи различного профиля часто в повседневной стоматологической практике используют антибиотики (71,2%специалистов) при этом недостаточные знания вопросов антимикробной химиотерапии диктуют необходимость повышения уровеня подготовки по этим вопросам

Эффективность антимикробных препаратов, наиболее часто используемых в стоматологической практике, ниже фторхинолонов 4 поколения.

Моксифлоксацин эффективен в отношении микрофлоры послеоперационной раны ин витро и ин виво

Для профилактики местных инфекционно-воспалительных послеоперационных осложнений целесообразно использовать моксифлоксацин ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА

Автор лично проводил анкетирование врачей-стоматологов и пациентов, лично проводил обследование и лечение пациентов, производил забор материала для микробиологических исследований, принимал участие в проведение всех бактериологических исследований

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Полученные результаты клинических и микробиологических методов исследования используются в учебном процессе на кафедре микробиологии МГМСУ и кафедры стоматологии РМАПО, в лечебном процессе сети стоматологических клиник «Мартик » г Москвы АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения работы доложены на научно-практической конференции Научно-исследовательского медико-стоматологического института (НИМСИ при МГМСУ, 2005, 2006), на совместном заседании кафедры стоматологии, детской стоматологии и хирургической стоматологии РМАПО, на совместном заседании кафедры микробиологии, факультетской терапевтической стоматологии и пародонтологии и гериартриче-ской стоматологии МГМСУ и кафедры стоматологии РМАПО. ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 5 работ, из них одна в издании, рекомендованном ВАК РФ

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа состоит из Введения, глав «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», двух глав собственных результатов исследования, обсуждения результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Обзор литературы включает 155 источников, в том числе, 45- отечественных и 110 - иностранных авторов

Диссертация изложена на 137 страницах компьютерного текста Times New Roman Диссертация иллюстрирована 22 таблицами, 15 рисунками

Диссертационная работа выполнена в рамках научно- отраслевой программы «Последипломное образование медицинских кадров» Регистрационный номер 01200216501

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Для решения настоящих задач исследования было проведено обследование и лечение 230 больных в возрасте от 19 до 67 лет Среди них было 110 мужчин и 120 женщин. Распределение пациентов по полу и возрасту представлено в таблице 1

Таблица 1 Распределение обследуемых пациентов по полу и возрасту

Возраст (лет) Мужчины Женщины

18-35 50(41,7%) 48 (43,6%)

36-50 49(40,8%) 40 (36,4%)

51-65 21 (17,5%) 22 (20%)

ВСЕГО 120(100%) 110(100%)

Обследование проводили по общепринятой методике включающей опрос и осмотр больного При опросе больного обращали внимание на наличие аллергических заболеваний и реакций на медикаменты, перенесенные и сопутствующие заболевания

Все пациенты, не имеющие выраженной патологии, способной влиять на процессы заживления ран или развитие осложнений, были разделены в зависимости от характера хирургического вмешательства на группы В первую вошли 51 человек, которым проводились условно-чистые операции и были установлены 240 дентальных имплантатов В подгруппе сравнения (лица, которым назначался моксифлоксацин по 400 мг внутрь за 2 часа до операции) было 30 пациентов, которым проводилась операция внутрикостной (эндооссальной) дентальной имплантации В контрольной подгруппе (пациенты, которым назначали линкомицина гидрохдорид -внутрь 0,5 гр за 2 часа до операции) проведено обследование 21 пациента Во вторую группу вошли пациенты, операции в полости рта кото-

рых, по- мнению В Н.Царева и Р.В.Ушакова (2004), относились к разряду контаминированных Этим пациентам проводились операции удаление третьих нижних моляров, при частичном или полном прорезывание зубов, перекороните (47 человек), всем пациентам удаление зубов проводили с использованием остеотомии Пациенты с неосложненным удалением в исследование не включались Кроме этого в группу вошли пациенты, которым операции проводились при радикулярной кисте челюсти или кисто-гранулеме (38 человек) с признаками развития не гнойного воспаления

Третью группу составили пациенты, имеющие так называемые «грязные» - операционные раны, т.е. операции на заведомо инфицированных тканях Это пациенты, которым проводили лоскутные операции по поводу хронического генерализованного пародонтита

В группу вошли 59 пациента в возрасте от 27 до 58 лет Пациенты так же были разделены на 2 подгруппы в подгруппе сравнения пациенты принимали для профилактики и в течение 4 дней после операции принимали таблетированную форму (авелокс) один раз в день по 400 мг ( 31 человек), в контрольной назначали линкомицина гидрохдорид -инъекционно 30% раствор 1,0 внутримышечно за 40 мин до операции и в течение 4 дней капсулированную форму 0,5 гр 2 раза в сутки (28 человек)

Пациентам проводились лоскутные операции по Ремфьюрду (33 человека), мостовидная лоскутная операция по Ушакову Р В (11 человек)

Контроль эффективности комплекса профилактических мероприятий и профилактических мер, проводимых в контрольной группе, осуществляли по данным клинического осмотра. Оценку течения раннего послеоперационного периода проводили у всех пациентов 2-х групп обследования на 1-е, 3-й, и 7-е сутки после операции

При обследовании пациенты заполняли анкету, где помимо сопутствующей патологии отмечали антибиотики, которые применяли ранее по поводу лечения разных заболеваний, длительность использования антибиотиков Препараты с антимикробной активностью, которые ранее назначались стоматологами и пр

Всего проведено анкетирование 175 пациентов

Определение уровня знаний врачей-стоматологов, по профилактическому назначению стоматологическим больным антибиотиков, проведено путем анонимного анкетирования и тестирования слушателей системы послевузовской подготовки врачей - стоматологов 16 регионов страны Всего проведено анкетирование 125 врачей в период 2005-2006 гг В анкете содержалось 12 вопросов, 5 из которых представлены в виде тестов на знание врача специфики антимикробной химиотерапии Остальные вопросы касались стажа работы, специализации, квалификации врачей, наличия подготовки врача по данной проблеме, частоты назначения антибиотиков в практике, наиболее часто назначаемые препараты Всего опрошено 125 слушателей, в их числе 27 специалистов по терапевтической стоматологии, 24 - по хирургической стоматологии, 74 - врачей-стоматологов («общей практики»)

Для контроля антимикробной эффективности препарата и его влияния на микробиоценоз полости рта проводили микробиологические исследования Микробиологическое исследование включало выделение микрофлоры со слизистой оболочки в области линии швов, и идентификацию выделенных бактерий с использованием техники анаэробного культивирования Взятие материала осуществляли трехкратно

1) до операции (определение исходного фона для контроля последующего устранения вирулентных штаммов

2) на 3 сутки (до чистки зубов и обработки препаратами)

3) На 7 сутки (до чистки зубов и обработки препаратами) с поверхности эпителизированной линии разреза

Посев материала с целью получения изолированных колоний осуществляли секторальным методом на чашки Петри с 5%-ным сердечно-мозговым гемин-агаром, приготовленным на основе Brain-Heart Agar компании Difco (USA) Культивирование анаэробных культур бактерий осуществляли в анаэростате с бескислородной газовой смесью состоящей из 80% азота, 10% водорода, 10% углекислого газа при температуре 37 °С от 48 часов до 7 дней

Изолированные колонии дрожжеподобных грибов в аэробных условиях получали, используя среду Сабуро Чувствительность клинических изолятов, выделенных у больных до начала антибактериальной терапии,

проводили традиционным способом дисков с использованием автоматического диспенсера производства Himedia (Великобритания-Индия)

Чувствительность к антибактериальным препаратам различных классов культур анаэробных и микроаэрофильных бактерий с определением минимальной подавляющей концентрации для 90% штаммов (МПК90), выделенных из периодонтальных очагов, исследовали с помощью кассетного микрометода (Р В.Ушаков, В.Н Царёв, 1991), представляющего собой модификацию диффузионного способа определения чувствительности в плотной агаровой среде (5%-й кровяной гемин-агар)

Результаты клинических и лабораторных исследований обрабатывали методами вариационной статистики с определением средней величины и ее ошибки, критерия Стьюдента для множественных сравнений и далее, используя, программы «Exel» (MS Office) с учетом количества выборки определяли вероятность различий Р Статистически достоверным считали значения Р<0,05

Результаты исследования

Как показало анкетирование среди врачей-стоматологов антибиотики с целью профилактики развития осложнений общего плана (инфекционный эндокардит, генерализация инфекции и пр) назначались лишь 10 из 125 опрошенных врачей (8%) При анализе результатов опроса выяснено, что более половины анкетируемых стоматологов используют назначение антимикробных химиопрепаратов с целью профилактики местных инфекционно-вослалительных осложнений при инвазивных стоматологических вмешательствах

Подавляющее большинство врачей стоматологов-хирургов назначали пациентам антибиотики с целью профилактики местных осложнений При ответе на вопрос о проведении профилактики инфекционно-воспалительных осложнений при локальных процессах (приводилось в качестве примера обострение периодонтита), 49 врачей (39,2%) антибиотики для этих целей не использовали, соответственно 76 (60,8%) их назначали.

Как установлено, наиболее часто врачи-стоматологи назначают препараты группы нитроимидазола (в основном метранидозол) -52,8% и линкозамидов ( в основном линкомицин) - 50,1% Редко используются

фторхинолоны (2 2%) и пенициллины с ингибиторами р-лактомаз (7,9%) Обращает на себя внимание тот факт, что 41,6% используют сульфаниламиды, а так же аминогликозиды активность, которых в отношении стома-тогенной инфекции сомнительна (табл 2)

Сопоставляя эти данные с результатами определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным средствам, мы видим, что чаще используются средства обладающие весьма умеренной активностью

Таблица 2 Частота назначение различных групп антимикробных препаратов врачами-стоматологами

Группа антимикробных препаратов Назначают антибиотики врачей %* к общему числу врачей

пенициллины 12 13,5

пенициллины с ингибиторами (3-лактомаз 7 7,9

цефалоспорины 11 12,4

аминогликозиды 15 16,8

макролиды 19 21,3

тетрациклины 22 24,8

линкосамиды 45 50,1

сульфаниламиды 37 41,6

нитроимидазолы 47 52,8

фторхинолоны 2 2,2

Примечание * - несоответствие суммы процентов 100 обусловлено назначением 2-3 антимикробных препаратов

Для ориентировочной оценки знаний врачами вопросов антимикробной химиотерапии мы использовали вопросы, которые входят в состав тестовых заданий по специальности «стоматология», разработанные в РМАПО

Оценивая результаты ориентировочного тестирования и анкетирования врачей-стоматологов различного профиля было установлено, что только 3 из 125 опрошенных (2,4%) сумели правильно ответить на все 5 вопросов анкеты и только 10 (8%) ответили на 4 вопроса

Более половины врачей ответили на один вопрос или не дали ни одного правильного ответа

Весьма примечательным фактом является то, что нами не обнаружено какой-либо зависимости уровня знаний по изучаемому вопросу, стажем работы по специальности или уровнем квалификации

Таким образом, несмотря на достаточно высоких процент врачей-стоматологов (71,2%) которые используют в своей повседневной практике антимикробную химиотерапию, теоретические знания оставляют желать лучшего Это диктует необходимость повышать уровень подготовки и во время проведения лекций, семинаров или практических занят ий с врачами во время прохождения специализации

или переподготовки следует уделять этим вопросам более пристальное внимание

В связи с этим, нами опубликовано учебное пособие для врачей, посвященное профилактики инфекционно-воспалительных осложнений в стоматологии

Из 175 опрошенных пациентов сопутствующие заболевания, требующие проведение антибиотикопрофилактики независимо от объема ин-вазивного стоматологического вмешательства имели 35 человек (20%)

Всем пациентам для профилактики использовали Амоксициллин-внутрь 2 г за 1 час до вмешательства или клиндамицин - 600 мг внутрь за 1 ч до вмешательства, или азитромицин либо кларитромицин- 500 мг Наиболее часто анкетируемыми пациентами использовались антибиотики пенициллинового ряда, линкосамиды, макролиды, тетрациклины и имидазольные производные Вместе с тем следует отметить, что линкосамиды и имидазолы назначали исключительно врачи-стоматологи, что совпадает с результатами анкетирования по данному вопросу врачей-стоматологов (рис 1)

Из 117 человек, которые ранее принимали антибиотики, 27 препараты назначались врачами-стоматологами, причем в 5 случаях пациенты отмечали по два препарата.

Если сравнить частоту применения антибиотиков пациентами с данными по изменению чувствительности пародонтопатогенной микрофлоры полости рта к антимикробным средствам можно проследить следующую тенденцию. Уменьшение эффективности препаратов к данной группе бактерий совпадает с частотой их использования стоматологами, что видно из результатов анкетирования не только пациентов, но и врачей-стоматологов.

□ пенициллины

В пенициллины с ингибиторами (3-лактомаз

□ цефалоспорины

□ аминогликозиды Э макролиды

□ тетрациклины Ш линкосамиды

□ нчтроим идазолы Э сульфаниламиды

Рисунок 1. Частота антибиотиков, ранее используемых пациентами по рекомендации стоматолога

Антибиотики, с целью профилактики послеоперационных осложнений, получали 43 человека из числа опрошенных. Причем до операции получали антибиотики только 3 пациента, а только после операции 35.

Осложнения, связанные с приемом антибиотиков, были отмечены у 7 (4%) человек Самостоятельно антибиотики принимали 49 опрошенных пациентов, что составило 28%

Таким образом, анализ результатов анкетирования пациентов показывает, что 20% пациентов, которым проводились амбулаторные хирургические стоматологические вмешательства, имели сопутствующие заболевания, требующие проведение антибиотикопрофилактики независимо от объема операции Чаще всего пациенты принимали линкосамиды, нит-роимидазолы, сульфаниламиды, тетрациклины, макролиды (1 поколения).

При проведении микробиологических исследований установлено, что к антибиотикам, которые в настоящее время наиболее часто применяются для периоперационной профилактики и лечения одонтоген-ной инфекции и воспалительных заболеваний пародонта - перораль-ным бета-лактамам, линкозамидам и имидазолам - наблюдается наиболее высокая частота выявления резистентности (в пределах 32-40 %)

Аналогичная тенденция отмечена нами и для других групп антибиотиков, в частности, для макролидов и антибиотиков широкого спектра действия группы тетрациклинов

Среди антибиотиков широкого спектра действия число случаев выявления устойчивости в пределах 24% отмечено к доксициклину и метациклину при значительном количестве высокочувствительных и чувствительных штаммов- соответственно 48 и 28% Минимальный уровень устойчивости (4%) характеризовал такой антибиотик широкого спектра действия как хлорамфеникол (левомицетин) При анализе чувствительности клинических штаммов к химиопрепаратам группы фторхинолонов, из числа рекомендуемых для применения в стоматологии, установлены существенные различия частоты выявления резистентности к препаратам разных поколений.

Так, к препаратам 2 поколения высоко чувствительными были к норфлоксацину - 30% штаммов, ципрофлоксацину и 17 ломефлоксацину - 32% штаммов. Число же устойчивых штаммов к данным препаратам составляло 42, 32 и 28% соответственно

Иная картина наблюдалась в отношении препарата 3 поколения -левофлоксацина (68% высоко чувствительных и 16% устойчивых штаммов) и, особенно, в отношении препарата 4 поколения - моксиф-локсацина (80% высоко чувствительных штаммов, 20% - чувствительных) В отношении моксифлоксацина не выявлено ни одного устойчивого штамма облигатно-анаэробных, микроаэрофильных или аэробных бактерий

Антибактериальная терапия является одним из важных элементов периоперационной профилактики и комплексного лечения гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области Отличительной чертой, определяющей сложность выбора антибактериальной терапии при одонтогенной инфекции, является смешанный аэробно-анаэробный характер флегмон челюстно-лицевой области, высокая частота микст - инфекций (до 7 видов) Результаты наших клинико-микробиологических исследований показали высокую чувствительность представителей выделенных ассоциаций к новому препарату из группы фторхинолонов -моксифлоксацину, что позволило нам поставить вопрос о применении данного препарата как для периоперационной профилактики, так и для монотерапии инфекционных осложнений при операциях на челюстно-лицевой области.

В связи с этим, необходимо было проанализировать МПК моксифлоксацина по сравнению с другими химиопрепаратами, рекомендованными для этих целей в современной стоматологической практике В качестве препаратов для сравнения использовали химиопрепараты ципрофлокса-цин, метронидазол и антибиотики - ампицилин, линкомицин и рокситро-мицин.

Установлено, что в отношении облигатно-анаэробных бактерий мок-сифлоксацин превосходил как ципрофлоксацин, так и основные противо-энаэробные препараты - метронидазол и линкомицин (Р<0,05)

В отношении факультативно-анаэробных бактерий моксифлоксацин не отличался по активности от ципрофлоксацина и рокситромицина, но существенно превосходил ампицилин и линкомицин. Что касается метро-нидазола, то этот химиопрепарат на данные виды не действовал вовсе (ввиду природной устойчивости этих видов к метронидазолу).

Таким образом, соотношение МПК и создаваемой в плазме крови эффективной концентрации моксифлоксацина позволяет сделать заключение о высокой активности изучаемого фторхинолона в отношении основных групп потенциальных возбудителей одонтогенной инфекции и заболеваний пародонта Моксифлоксацин по своей активности и фармако-кинетическим параметрам превосходит ципрофлоксацин (прежде всего, в отношении облигатно-анаэробных и микроаэрофильных видов возбудителей) Кроме того, моксифлоксацин превосходит основные противоэана-эробные препараты (метронидазол, линкомицин) Полученные результаты с учетом данных литературы позволили нам сделать заключение о возможности применения моксифлоксацина в качестве средства для однократной периоперационной профилактики осложнений хирургических операций на челюстно-лицевой области, а также в качестве средства монотерапии одонтогенной инфекции и воспалительных осложнений хирургических операций

При использовании для периоперационной профилактики воспалительных осложнений операции внутрикостной дентальной имплантации моксифлоксацина в подгруппе сравнения наблюдали существенные отличия динамики микробной обсемененности области послеоперационных швов по сравнению с контрольной подгруппой, пациенты которой получали линкомицина гидрохдорид

При проведении микробиологического исследования, в контрольной подгруппе пациентов при анализе динамики микробного пейзажа обращало на себя внимание сохранение во все сроки наблюдения представителей большинства вирулентных видов бактерий. Prevotella intermedia на 1 -е сутки после операции выделяли в количестве 2,0±0,19 В подгруппе сравнения данный показатель на 1-сутки уже не определялся

На 3-й сутки наблюдения количество бактерий данного вида в контрольной подгруппе возрастало. На 7-е сутки исследования, в контрольной группе выделение бактерий Prevotella intermedia сохранялось, хотя их количественный показатель достоверно снижалось (2,1±0,21) В группе сравнения описываемый вид микроорганизмов в данные сроки не обнаруживали

Аналогичную ситуацию наблюдали в отношении другого вирулентного вида анаэробных бактерий - Porphyromonas gtngtvalis

Однако в последующем происходило очищение раны от бактерий данного вирулентного вида при продолжающем использовании моксиф-локсацина (но не линкомицина')

Другие представители вирулентной микрофлоры, бактерии рода Fu-sobactenum (F necroforum) встречались на первые сутки наблюдения только у пациентов основной подгруппы (2,7±0,20), в подгруппе сравнения они полностью исчезали Исходный уровень обсеменённости зоны послеоперационной раны был практически одинаков у всех стрептококков, как контрольной, так подгруппы сравнения Однако динамика такого важного стабилизирующего компонента микрофлоры полости рта как Streptococcus saltvarius была различной в контрольной подгруппе и при использовании препарата моксифлоксацин Так, в основной подгруппе количественный показатель для данного вида увеличивался с 3,2±0,3 на 1-е до 5,5±0,4 - на 7-е сутки На 3-й сутки данный вид не обнаруживали В группе сравнения отмечали аналогичную тенденцию- увеличение количества бактерий данного вида с 3,0±0,4 на 1-е сутки до 6,7±0,3 на 8-е сутки На 3-й сутки они не определялись Стабилизирующий вид Veillonella spp в основной подгруппе исчезал на 3-й сутки Но восстанавливался на 7-е В подгруппе сравнения элиминация представителей данного вида прпоисходила уже в первый день, на 3-й сутки вейллонеллы также не определялись, но восстанавливались на 7-е, приблизительно в том же количестве, что и в основной подгруппе.

Подводя заключение анализу характера микрофлоры раневой зоны следует отметить что, при вирулентных видов при применении для пе-риоперационной профилактики препарата моксифлоксацин, происходило существенное снижение как общей микробной обсеменённости, так и обсеменённости вирулентных видов Обращает на себя внимание увеличение количества некоторых стабилизирующих видов, таких как Streptococcus sanguis, S sahvarius, Peptostreptococcus spp, Corinebacternun spp, Veil-lonela spp, которое было более выражено в основной подгруппе, что могло стать причиной более длительного течения воспалительного процесса

Описанная микробиологическая картина не могла не сказываться благоприятно на процессах регенерации в области послеоперационной раны при применении моксифлоксацина, что подтверждалось клинически Учитывая вышеизложенное можно заключить, что препарат моксифлок-сацин при пероральном введении оказывает мощный антибактериальный эффект, обеспечивающий полную элиминацию вирулентных видов - потенциальных возбудителей периимплантита В тоже время отмечали сохранность ряда стабилизирующих видов (или их восстановление за счет реколонизации после отмены препарата) и отсутствие выделения дрожже-подобных грибов При операции удаления 3-го моляра на нижней челюсти и и операции цистэктомии и гранулемэктомии с признаками развития не гнойного воспаления качественный состав микробной флоры области оперативного вмешательства отличался от предыдущей группы

После лоскутной операции на 1-е сутки после операции определяли следующие бактериальные виды. Среди пародонтопатогенных агрессивных видов обращали на себя внимание Prevotella intermedia и Fusobacte-rium spp На 3-й сутки наблюдали относительное увеличение превотелл (4,2±0,20) в контрольной подгруппе и на 7-е сутки количественный показатель для данного вида составлял уже 3,2±0,21 В подгруппе сравнения данные бактерии обнаруживали в незначительном количестве (3,2±0,20), а на 7-е сутки они исчезали полностью (рис.2).

Количественный показатель для стрептококков Streptococcus sanguis на 1-е сутки после операции составлял 4,6±0,20, в то время как в подгруппе сравнения данный показатель находился на уровне - 5,6±0,20 На 3-й сутки в контрольной подгруппе количество бактерий данного вида незначительно снижалось (4,2±0,19), в то время как в подгруппе сравнения мы наблюдали значительное увеличение выделения бактерий данного вида.

Проведенный анализ микрофлоры слизистой оболочки в области линии операционных швов после операции по поводу хронического генерализованного пародонтита (лоскутная операция) при использовании препарата моксифлоксацин и при традиционном проведении данной операции показал, что на слизистой оболочке в области

1-е сутки 3-й сутки 7-е сутки

□ имплантация

И удаление 3-го моляра и цистэктомия

□ лоскутная операция

Рисунок 2 Динамика агрессивного вида Prevotella intermedia при различных видах хирургического вмешательства

послеоперационной раны преобладает стрептококковая микрофлора. Положительным фактом следует отметиь сохранение и увеличения количества стабилизирующих видов (S.salivarius, Corynebacterium spp) микроорганизмов стабилизирующих микробиоценоз полости рта при использовании препарат моксифлоксацин.

Исчезновение на 7-е сутки пародонтопатогенных видов также является благоприятным фактором с точки зрения возможности развития воспалительных осложнений.

У пациентов, контрольных подгрупп, которые перед операцией принимали линкомицииа гидкрохлорид, после операции, при проведении клинического осмотра наблюдали следующую картину. Пациенты предъявляли жалобы на боли в области послеоперационной раны - 15 человек (18,3%), причем после проведение условно-чистых операций (дентальной имплантации) боли наблюдались в единичных случаях. В основной группе эти цифры были близкими Отек мягких тканей лица, в проекции проведенной операции, на следующие сутки был отмечен у 21(25,6%) пациен-

тов контрольных подгруппы и 20 (17,7%) - основных подгруппы. При осмотре полости рта у 24 контрольной группы (29,3%) и 30 пациентов (26,5%), которым проводился комплекс профилактических мероприятий с использованием антибиотиков, отмечали наличие отека слизистой оболочки в области операционной раны, как правило, по переходной складке, реже в подъязычной области. В целом раны были чистыми, состояние наложенных швов удовлетворительное.

На третьи сутки после проведения операции дентальной имплантации общее состояние пациентов обеих групп сравнения было удовлетворительным. Повышение температуры тела наблюдалось в единичных случаях

Вместе с тем наблюдалась тенденция к увеличению числа пациентов с послеоперационным отеком в контрольной группе, этот симптом был выявлен у 31(37,8%), причем он наблюдался более чем у половины пациентов, которым проводились лоскутные операции по поводу генерализованного пародонтита. Вместе с тем в основной группе отек наблюдался (17,7%) и имелась отчетливая тенденция к снижению числа пациентов с послеоперационным отеком во всех подгруппах, пациенты в которых получали фторхинолон Близкое соотношение среди пациентов наблюдалось и при внутриротовом осмотре. При клиническом обследовании, на 7-и сутки у всех пациентов общее состояние удовлетворительным

При интраоральном осмотре отек слизистой оболочки переходной складки в области, проведенной дентальной имплантации сохранялся у трех пациентов контрольной подгруппы, которым проводились лоскутные операции, и ни у одного пациента в основной подгруппе У этих же пациентов контрольной группы отмечена незначительная гиперемия слизистой оболочки десны

Таким образом, как по данным микробиологических исследований, так и по клиническим данным моксифлоксацин оказался эффективнее наиболее распространенного в стоматологии препарата линкомицин в профилактике послеоперационных местных воспалительных осложнений

21

ВЫВОДЫ

1 Из числа опрошенных врачей-стоматологов разного профиля 71,2% назначают антибиотики стоматологическим пациентам Наиболее часто стоматологи назначают препараты группы нитроимидазола (в основном мет-ранидозол) -52,8% и линкосамидов ( в основном линкомицин) - 50,1%, сульфаниламиды - 41,6% Остальные антибактериальные препараты назначаются с частотой от 12,4 до 41,6%. Редко используются фторхиноло-ны (2,2%) и пенициллины с ингибиторами Р-лактомаз (7,9%) Эти данные совпадают с результатами анкетирования стоматологических пациентов

2 Результаты тестирования и анкетирования врачей-стоматологов различного профиля было установлено, что только 2,4% владеют вопросами антимикробной химиотерапии и профилактики инфекционно-воспалительных осложнений при стоматологических заболеваниях, при этом не обнаружено зависимости уровня знаний по изучаемому вопросу, стажем работы по специальности или уровнем квалификации (квалификационной категории)

3 Наиболее часто используемые в стоматологической практике антимикробные препараты обладают разным уровнем активности в отношении возбудителей инфекционно-воспалительных осложнений при стоматологических хирургических вмешательствах. Наименее активными являются сульфаниламиды, аминогликозиды, макролиды 1 поколения Умеренной активностью (более 70% чувствительных штаммов) обладают имидазолы, тетрациклины, линкозамиды, фторхинолоны 2-3 поколения Высокой активностью обладают фторхинолоны 4 поколения, современные макролиды

4 Антибактериальный препарат фторхинолонового ряда 4 поколения -моксифлоксацин имеет широкий спектр активности в отношении об-лигатно-анаэробных, микроаэрофильных и факультативно-анаэробных бактерий, характерных для одонтогенной инфекции МПК моксифлоксацина составляет от 0,3 до 2 мкг/мл, что существенно выше, чем у других аналогов из группы фторхинолонов и традиционно используемых антибиотиков, в связи с этим препарат может быть использован для периоперационной антибиотикопрофилактики в стоматологии

5.По активности в отношении основных видов анаэробных бактерий -возбудителей анаэробной инфекции и частоте выявления высоко чувствительных штаммов (80%), моксифлоксацин превосходит традиционные противоанаэробные препараты - метронидазол и линкомицин (32 и 40% соответственно)

6. При проведении периоперационной антибиотикопрофилактики до и после условно-чистых, контаминированных и инфицированных хирургических стоматологических вмешательствах, фторхинолон 4 поколения -моксифлоксацин, более эффективен, чем наиболее часто используемый в стоматологии препарат линкомицин

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Учитывая недостаточные знания врачами-стоматологами вопросов антимикробной химиотерапии и профилактики общих и местных инфекци-онно-воспалительных заболеваний на стоматологическом приеме следует повысить уровень подготовки по этим вопросам на этапе последипломной подготовки При подготовке целесообразно использовать опубликованное нами учебное пособие для врачей-стоматологов, посвященное профилактики инфекционно-воспалительных осложнений в стоматологии

2 Для профилактики местных инфекционно-воспалительных послеоперационных осложнений целесообразно использовать новых антимикробный препарат фторхинолонового ряда - моксифлоксацин При условно-чистых и контаминированных хирургических вмешательствах в полости рта - однократно 400 мн за 2 часа до операции, при условиях инфицирования ( лоскутные операции при пародонтите) - за 2 часа до операции 400 мг и далее 1 раз в сутки в течение 4 дней по 400 мг

Список работ опубликованных по теме диссертации

1 Ушаков Р В,.Бродский С Е Перспективы применении фторхинолонов в стоматологии //Журнал «Стоматолог» 2006 - № 7 - с. 19-21.

2 Анализ основных учетно-отчетных показателей работы врача-стоматолога на терапевтическом приеме /Максимовский Ю М , Бродский С Е , Гринин В.Н , Древина Г Р, Ушаков Р В - Журнал «Стоматолог» -2006-№4 с 7-10

3. Царев В.Н. Ушаков Р.В., Бродский С.Е., Ипполитов Е.В.Перспективы применения фторхинолонов для антибактериальной терапии инфекционных процессов в стоматологии» \\Журнал «Стоматология для всех» .-2006.-№ 4 е.. 14-19.

4 «Профилактика инфекционно-воспалительных послеоперационных осложнений в стоматологии» //Ушаков Р В , Царев В Н , Ипполитов Е В , Бродский С.Е , Бурдавицина М В , Ушаков А И Учебное пособие Москва РМАПО,-2007 г -28с

5 Ушаков Р В , Бродский С Е Изучение возможностей применения антимикробной химиотерапии и профилактики в стоматологической практике (организационно-социологическое исследование) // Журнал «Стоматолог» - 2007 -№ 8 -с 2-6

Заказ № 34S. Объем 1 п л. Гираж 100 зкз

Отпечатано в ООО «Пегроруш». I. Москва, ул. Палиха-2а, тел 250-92-06 www postator.ru

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В последние годы существенно изменился спектр чувствительности к антибиотикам анаэробных бактерий, вызывающих инфекционно-воспалительные заболевания челюстно-лицевой области (В Н.Царев,

Р.В.Ушаков, 2004)

I 1 ! '

Это, прежде всего, связано с продукцией ß-лактамаз разных классов, которые определяют резистентность к пенициллинам, цефалоспоринам (включая третье и четвёртое поколения) и даже к карбапенемам. Если ещё десятилетие назад считалось, что представители анаэробной флоры не имеют соответствующих механизмов резистентности, то в настоящее время устойчивые штаммы все чаще встречается среди представителей группы бактероидов (В. fragilis, Prevotella spp., Porphyromonas spp.), фузобактерий (Fusobacterium nucleatum, F.necroforum), спорообразующих анаэробов (Clostridium butyricum, C. ramosus и С. Clostridioforme).

Широкое распространение получила устойчивость к наиболее часто применяемым в стоматологической практике препаратам имидазольного ряда (метронидазолу, нитазолу, орнидазолу, тинидазолу), причём как среди грам-положительных неспорообразующих палочек (актиномицеты, пропионибактерии, коринебактерии), так и анаэробных кокков. Обычным явлением стала устойчивость анаэробных штаммов бактерий к линкомицину и клиндамицину. Среди штаммов пародонтопатогенных анаэробных бактерий, циркулирующих в России (Prevotella intermedia, Porphyromonas gingivalis, Actinobacillus actinomycetemcomitans), выявлены гены резистентности к тетрациклинам и макролидам (эритромицину) с частотой

56,8 и 1 материала о многочисленных механизмах устойчивости бактерий к ведущим противоанаэробным средствам, определили поиск новых препаратов, обладающих широкой активностью как в отношении анаэробных, так и аэробных возбудителей. Большое внимание в этом направлении уделялось разработке и совершенствованию характеристик химиопрепаратов группы фторхинолонов.

Вместе с тем в литературе практически отсутствуют данные' применении этой группы препаратов для профилактики инфекционно-воспалительных осложнений, которые встречаются на стоматологическом приеме. '

ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Клинико-лабораторное обоснование применения фторхинолона моксифлоксацина для профилактики местных инфекцион-но- воспалительных осложнений при амбулаторных стоматологических операциях.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить частоту применения и структуру антимикробных препаратов, используемых в стоматологической практике на основе анкетирования пациентов и врачей стоматологического профиля.

2. Провести оценку знаний врачами стоматологами различного профиля вопросов антимикробной химиотерапии.

3. Провести сравнительное изучение влияния современных антибиотиков на микрофлору полости рта и возбудителей инфекционно-воспалительных осложнений при хирургических стоматологических вмешательствах.

4. Определить показания и методику применения моксифлоксацина для профилактики воспалительных осложнений при различных стоматологических вмешательствах.

5. Определить клинико-лабораторную эффективность фторхинолона - моксифлоксацина в комплексной профилактики воспалительных осложнений при хирургических стоматологических вмешательствах.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые на основании анкетирования врачей-стоматологов различного профиля и пациентов стоматологических кабинетов изучена < частота применения и структура антимикробных препаратов, « используемых в амбулаторной стоматологической практике

Впервые изучено влияние фторхинолонов на анаэробную микрофлору полости рта и послеоперационной раны (условно-чистой^, контаминированной и «грязной») при разных амбулаторных стоматологических вмешательствах и определены перспективы применения их в стоматологической практике.

Дано клинико-лабораторное обоснование применения фторхинолона моксифлоксацина в хирургической стоматологической практике.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Проведена оценка знаний врачами-стоматологами различного профиля вопросов проведения химиотерапии и антибиотико-профилактики воспалительных осложнений в стоматологии, что позволит повысить эффективность преподавания этих вопросо в системе дополнительного профессионального образования.

Даны рекомендации по применению фторхинолона моксифлоксацина для профилактики местных инфекционно-воспалительных осложнений в стоматологии.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Полученные результаты клинических и микробиологических методов исследования используются в учебном процессе на кафедре микробиологии

МГМСУ и кафедры стоматологии РМАПО, в лечебном процессе сети стоматологических клиник «Мартик » г.Москвы.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения работы доложены на научно-практической конференции Научно-исследовательского медико-стоматологического института (НИМСИ при МГМСУ, 2005, 2006), на" совместном . заседании кафедры микробиологии, факультетской терапевтической стоматологии и пародонтологии и гериарттрической стоматологии МГМСУ и кафедры стоматологии РМАПО.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ .

Диссертационная работа состоит из Введения, глав «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», двух глав собственных результатов исследования, обсуждения результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Обзор литературы включает 155 источников, в том числе, 45- отечественных и 110 - иностранных авторов.

ВЫВОДЫ

Из числа опрошенных врачей-стоматологов разного профиля 71,2% назначают антибиотики стоматологическим пациентам. Наиболее часто стоматологи назначают препараты группы нит-роимидазола (в основном метранидозол) -52,8% и линкосамидов ( в основном линкомицин) - 50,1%, сульфаниламиды - 41,6%. Остальные антибактериальные препараты назначаются с частотой от 12,4 до 41,6%. Редко используются фторхинолоны (2,2%) и пе-нициллины с ингибиторами (3-лактомаз (7,9%). Эти данные совпадают с результатами анкетирования стоматологических пациентов.

Результаты тестирования и анкетирования врачей-стоматологов различного профиля было установлено, что только 2,4% владеют вопросами антимикробной химиотерапии и профилактики ин-фекционно-воспалительных осложнений при стоматологических заболеваниях, при этом не обнаружено зависимости уровня знаний по изучаемому вопросу, стажем работы по специальности или уровнем квалификации (квалификационной категории). Наиболее часто используемые в стоматологической практике антимикробные препараты обладают разным уровнем активности в отношении возбудителей инфекционно-воспалительных осложнений при стоматологических хирургических вмешательствах. Наименее активными являются сульфаниламиды, аминогликози-ды, макролиды 1 поколения. Умеренной активностью (более 70% чувствительных штаммов) обладают имидазолы, тетрациклины, линкозамиды, фторхинолоны 2-3 поколения. Высокой активностью обладают фторхинолоны 4 поколения, современные макролиды.

Антибактериальный препарат фторхинолонового ряда 4 поколения - моксифлоксацин имеет широкий спектр активности в отношении облигатно-анаэробных, микроаэрофильных и факультативно-анаэробных бактерий, характерных для одонто-генной инфекции. МПК моксифлоксацина составляет от 0,3 до 2 мкг/мл, что существенно выше, чем у других аналогов из группы фторхинолонов и традиционно используемых антибиотиков, в связи с этим препарат может быть использован для периоперационной антибиотикопрофилактики в стоматологии. По активности в отношении основных видов анаэробных бактерий - возбудителей анаэробной инфекции и частоте выявления высоко чувствительных штаммов (80%), моксифлоксацин превосходит традиционные противоанаэробные препараты -метронидазол и линкомицин (32 и 40% соответственно). При проведении периоперационной антибиотикопрофилактики до и после условно-чистых, контаминированных и инфицированных хирургических стоматологических вмешательствах, фторхинолон 4 поколения — моксифлоксацин, более эффективен, чем наиболее часто используемый в стоматологии препарат линкомицин

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая недостаточные знания врачами-стоматологами вопросов антимикробной химиотерапии и профилактики общих и местных инфекционно-воспалительных заболеваний на стоматологическом приеме следует повысить уровень подготовки по этим вопросам на этапе последипломной подготовки. При подготовке целесообразно использовать опубликованное нами учебное пособие для врачей-стоматологов, посвященное профилактики инфекционно-воспалительных осложнений в стоматологии.

2. Для профилактики местных инфекционно-воспалительных послеоперационных осложнений целесообразно использовать новых антимикробный препарат фторхинолонового ряда - моксиф-локсацин. При условно-чистых и контаминированных хирургических вмешательствах в полости рта - однократно 400 мн за 2 часа до операции, при условиях инфицирования ( лоскутные операции при пародонтите) - за 2 часа до операции 400 мг и далее 1 раз в сутки в течение 4 дней по 400 мг.