Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Профилактика рецидивов офтальмогерпеса переднего отдела глаза амиксином в комбинации с противогерпетической вакциной

На правах рукописи

р 1 Ъ ь 1

АБАЕВА Мадина Ростиславов!!

I 9 ЯНВ 2(№

ПРОФИЛАКТИКА РЕЦИДИВОВ ОФТАЛЬМОГЕРПЕСА ПЕРЕДНЕГО ОТДЕЛА ГЛАЗА АМИКСИНОМ В КОМБИНАЦИИ С ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ВАКЦИНОЙ.

14.00.08 — глазные болезни 14.00.10 - инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2003

Диссертация выполнена в Российской медицинской академии последипломного образования.

Научные руководители: доктор медицинских наук, член - корреспондент РАМН,

профессор Мошетова Л.К.

доктор медицинских наук, заслуженный врач РФ,

профессор Турьянов М.Х.

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, академик РАЕН, РАМТН,

профессор Егоров Е.А.

доктор медицинских наук,

профессор Никифоров В.В.

Ведущая организация

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова.

Защита состоится « ,3 » ¿Р^200^г. в часов

на заседании диссертационного совета Д. 208. 071.03 в Российской медицинской академии последипломного образования (123995, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российской медицинской академии последипломного образования (125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19)

Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссертационного Совета

Мосин И.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. Актуальность темы.

Герпетическая инфекция (ГИ) - одна из самых распространенных вирусных инфекций человека, способная поражать все жизненно важные системы организма. На территории России и стран СНГ ежегодно около 20 млн. человек поражаются различными формами герпетической инфекции (Ершов Ф.И., 1995). Количество больных офтальмогерпесом составляет от 300 ООО до 500 000 человек в год, а с учетом рецидивов - несколько миллионов (Каспаров A.A., 1994). Среди герпетических поражений глаз 60% приходится на долю герпетических кератитов, которые ведут к помутнению роговицы и роговичной слепоте, что определяет социально-экономическую значимость офтальмогерпеса (ОГ) (Каспаров A.A., 1994; Майчук Ю.Ф., 1997).

ГИ - персистирующая инфекция, характеризующаяся периодическими проявлениями клинических признаков заболевания (рецидивами). Рецидивы герпетического кератита возникают в 25% случаев после первого клинического проявления и в 75% - после повторного. ГК более тяжело протекают и чаще рецидивируют у лиц с иммунодефицитом (Каспаров A.A., 1994; Исаков В.А. и др., 1999). Единичные публикации зарубежных авторов свидетельствуют об отсутствии зависимости частоты рецидивов от возраста, пола и сезонности (Wishart M.S. et al., 1987).

По данным разных авторов, ни один из существующих методов лечения острого периода ОГ - химиотерапии, иммунотерапии, комбинации этих способов и микрохирургии, не оказывает существенного влияния на частоту рецидивов (Каспаров A.A., 1996 - 1997; Snoeck R. et al., 1999). Основой противорецидивной терапии в нашей стране является специфическая иммунокоррекция посредством системного курсового введения культуральной инактивированной герпетической вакцины, выпускаемой Санкт -Петербургским НИИ ' вакцин и сывороток. Эффективность противогерпетической вакцинации повышается в комбинации с системным

применением индукторов интерферона - тималина, тактивина (Каспаров А.А., 1996).

Одним из индукторов интерфероногенеза последнего поколения является - амиксин - отечественный пероральный индуктор эндогенного интерферона. В Российской Федерации применяется с 1996 г. в общей практике лечения и профилактики острых и хронических вирусных инфекций (вирусные гепатиты, ОРВИ, грипп) (Ершов Ф.И., 1998; Турьянов М.Х. и др., 1998; Селькова Е.П. и др., 1999). Выявлена эффективность амиксина для профилактики рецидивов генитального герпеса (Губанова Е.И., 2000). Клинические испытания в офтальмологии показали выраженную терапевтическую эффективность у больных с ГК (Чернакова Г.М., 2000). Однако остается неизученным влияние амиксина на профилактику рецидивов ОГ, что дало основание к расширенному изучению и применению этого препарата. Вышеизложенное, определило цель и конкретные задачи данного исследования.

Цель исследования - изучение клинической эффективности индуктора эндогенного интерфероногенеза амиксина в комбинации с противогерпетической вакциной для профилактики рецидивов различных форм герпетических поражений переднего отдела глаза.

Для достижения цели исследования были решены следующие задачи:

1. Изучить влияние пола, возраста, формы кератита на частоту рецидивов различных форм герпетического поражения роговицы.

2. Провести оценку влияния комбинации амиксина с противогерпетической вакциной на частоту рецидивов у больных с поверхностными рецидивирующими герпетическими кератитами.

3. Определить влияние комбинации амиксина с противогерпетической вакциной на частоту рецидивов у больных с глубокими рецидивирующими герпетическими кератитами.

4. Изучить значимость метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) для диагностики ГИ и контроля эффективности противорецидивной терапии у больных с рецидивирующими герпетическими кератитами.

-55. Разработать и апробировать схему применения амиксина в комбинации с противогерпетической вакциной у больных с рецидивирующими герпетическими кератитами.

Научная новизна и практическая значимость.

Впервые в практике лечения больных с рецидивирующим офтальмогерпесом переднего отдела глаза изучена противорецидивная эффективность амиксина в комбинации с противогерпетической вакциной у больных с поверхностными и глубокими герпетическими кератитами. Впервые разработаны и апробированы схемы применения комбинации амиксина с ПГ вакциной для предупреждения рецидивов офтальмогерпеса.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы отделений Московской офтальмологической клинической больницы. Результаты диссертационной работы, основные положения и выводы из нее с 2003 г. используются в учебном процессе, включены в планы лекционных и семинарских занятий на циклах усовершенствования врачей-офтальмологов на кафедре глазных болезней РМА последипломного образования.

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на II Всероссийской школе офтальмолога (Москва, март 2003г.). В завершенном виде диссертационная работа обсуждена на научно-практической конференции кафедры офтальмологии с курсом детской офтальмологии РМА последипломного образования и МОКБ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. В указателе литературы приведены 186 источника, из них 133 иностранных. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 7 диаграммами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Материалы и методы

Всего под нашим наблюдением на кафедре офтальмологии с курсом детской офтальмологии РМАПО (зав.кафедрой член-корр. РАМН, д.м.н., проф. Л.К. Мошетова) за период с 2000 по 2003 гг. находилось 89 пациентов с поверхностными и глубокими формами герпетического поражения переднего отдела глаза. Препарат амиксин в комбинации с ПГВ получали 44 человека. Из этого числа пациенты с поверхностными кератитами составили 33 человека, с глубокими - 11. Группы сравнения составили 45 пациентов, проходящих курсы ПГВ без амиксина. Из них пациенты с поверхностными герпетическими кератитами составили 35 человек, с глубокими - 10 человек. В исследовании принимали участие 28 мужчин и 61 женщина в возрасте от 16 до 75 лет. Средний возраст мужчин составил 40±2,59 лет, женщин - 40,66±1,29 лет. Наибольшую группу среди мужчин составили пациенты 30 - 49 лет; среди женщин - пациентки 40 - 49 лет и 60 лет и старше.

Из 89 человек у 26 (29,2%) пациентов герпетическое заболевание глаза возникло впервые в жизни, это так называемое первое проявление ГК. У 63 (70,8%) пациентов отмечены рецидивирующие . формы ГК. Частота рецидивов колебалась от 1 в 5 - 10 лет до ежемесячных. Самую многочисленную группу (38 человек) составили пациенты со средней частотой рецидивирования (от 1 до 3 - х рецидивов в год). У 17 больных отмечено частое рецидивирование заболевания - от 1 раза в 3 месяца до ежемесячных. Самая

малочисленная группа (8 человек) - это пациенты с редко рецидивирующими ГК - 1 рецидив в 2 - 5 лет.

При обследовании пациентов применялись визометрия, биомикроскопия с применением флюоресцеиновой пробы на наличие дефекта эпителия роговицы, офтальмоскопия, пальпаторная тонометрия. Диагноз устанавливали согласно классификации герпетической инфекции, предложенной профессором Каспаровым A.A., на основании комплекса клинических, анамнестических и лабораторных данных. Герпетическую природу поражения переднего отдела глаза подтверждали методом флюоресцирующих антител (МФА) на наличие антигена вируса герпеса с использованием флюоресцирующей противогерпетической сыворотки производства НИИ вирусологии им. И.Д. Ивановского и генетической диагностикой вируса - полимеразной цепной реакцией (ПЦР) с использованием «золотого стандарта». Исследования проводились в серологической лаборатории ГКБ им. С.П. Боткина и в лаборатории ЗАО «Внедрение систем в медицину».

Все больные по способу лечения были разделены на две подгруппы. Первую подгруппу составили пациенты, получающие амиксин в таблетках в комбинации с ПГВ - это 33 пациента с поверхностными кератитами и 11 пациентов с глубокими ГК. Вторую подгруппу составили пациенты, проходящие курсы ПГВ без амиксина - 35 человек с поверхностными ГК и 10 человек с глубокими ГК. Основными показаниями для проведения противорецидивной терапии являлись клинические проявления заболевания (наличие частых обострений офтальмогерпеса в анамнезе, тяжелое течение первого проявления ГК, наличие в анамнезе частых герпетических высыпаний на слизистой носа, губах) и наличие вирусемии II — III степени в анализе периферической крови (Каспаров A.A., 1994). Противогерпетическая вакцинация проводилась по методике профессора Каспарова A.A. курсами вне обострения по 5 внутрикожных инъекций по стандартной схеме - через день в объеме 0.3 мл на внутренней поверхности предплечья через каждые 6 месяцев в течение 3 лет. Во время прохождения вакцинации все больные в качестве

профилактики очаговой реакции на введение вакцины получали местно полудан 100 ЕД в 2 мл воды для инъекций в виде инсталляций и внутрь -антигистаминные препараты. Препарат амиксин назначался в комбинации с противогерпетической вакциной по 1 таблетке в неделю в течение 10 недель, прием препарата начинался одновременно с началом вакцинации и продолжался после ее окончания. Оценка клинической эффективности профилактической терапии проводилась на основании изменения частоты рецидивов, удлинения межрецидивного периода и снижения тяжести течения обострений в оцениваемый период. Контроль эффективности противорецидивной терапии осуществляли определением антигена ВПГ в периферической крови методом флюоресцирующих антител, а так же обнаружением генома ВПГ методом полимеразной цепной реакции. Все группы до начала лечения были сопоставимы по возрасту, полу, клиническим формам и длительности заболевания, по частоте рецидивов до начала 111 В.

Полученные в ходе исследования данные обрабатывались с помощью специализированного программного обеспечения "Statistica" на базе персонального компьютера "Intel Pentium II" с использованием стандартных статистических критериев. Качественные переменные описывались абсолютными и относительными частотами (%). Статистическая достоверность различий между группами проверялась критерием Стьюдента, а для качественных переменных - критерием - %2 (Pearson's %2). Связь между признаками оценивалась коэффициентом корреляции Спирмена и Пирсона.

2. Оценка противорецидивной терапии амиксина в комбинации с противогерпетической вакциной у больных с различными формами герпетических кератитов.

Различия между группами больных, получавших амиксин и не получавших его (пол, возраст, длительность заболевания, количество больных с первым проявлением и рецидивирующим офтальмогерпесом, частота

рецидивов до начала лечения и пр.) были до начала лечения статистически недостоверны. Частота рецидивов не зависела от пола, возраста, формы кератита и от наличия в анамнезе, предшествующих кожных проявлений герпетической инфекции (р > 0,05).

Из 33 человек с поверхностными кератитами, проходящих курс противорецидивной терапии ПГВ в комбинации с амиксином выраженный терапевтический эффект зарегистрирован у 25 (75,8%) человек. Из них 9 человек с первым проявлением ГК, 2 пациента с 1 рецидивом в 4 -5 лет в анамнезе, 9 пациентов с рецидивами до лечения от 1 - го до 3 - х раз в год, 5 пациентов с частыми рецидивами в анамнезе (более 3-х раз в год). У 4 (12,1%) человек из 33 отмечено снижение частоты обострений. Из них у 2 - х пациентов с 2 — 3 рецидивами в год в анамнезе после проведенного лечение частота обострений снизилась до 1 рецидива в год, у 2 - х пациентов с имеющимся раннее 1 рецидивом в 3 месяца частота обострений снизилась до 1 раза в 6 месяцев, что расценивается как частичный терапевтический эффект. Клинический эффект противорецидивной терапии у пациентов в этой группе отмечался уже после первой вакцинации в сочетании с амиксином. Отсутствие эффекта зарегистрировано у 4 (12,1%) больных. Из них у 2 - х пациентов с первым проявлением ГК отмечен рецидив заболевания после проведения первого курса ПГВ в комбинации с амиксином; у 1 - го пациента с 1 рецидивом в год в анамнезе частота рецидивов увеличилась до 2 рецидивов в год-и у 1 -го человека с 2 рецидивами в год после проведенного лечения частота рецидивов осталась прежней.

В контрольной группе из 35 человек, проходящих курсы ПГВ выраженный терапевтический эффект наблюдался у 14 (40%) больных с поверхностными ГК. Из них после проведенного лечения рецидивов не отмечено у 7 пациентов с первым проявлением ГК, у 1 - го пациента с 1 рецидивом в 5 лет в анамнезе, у 5 пациентов с рецидивами в анамнезе от 1 -го до 3 - х раз в год, у 1- го пациента с частыми обострениями (более 3-х раз в год). Частичный терапевтический эффект зарегистрирован у 14 (40%)

человек. Из них снижение частоты обострений до 1 раза в 3 года отмечено у 1 -го пациента с имеющимися раннее обострением раз в 2 года, у 2 - х пациентов с 1 обострением в год частота рецидивов снизилась до 1 рецидива в 2 года, у 5 - и человек частота обострений снизилась от 2 - 3 раз в год до 1 раза в 1 — 2 года, у 5 - и пациентов с обострениями раз в 3 месяца и у 1 пациента с ежемесячными обострениями частота обострений после противорецидивного лечения составила 2 обострения в год (пациенты не окончили полный курс лечения и продолжают находиться под наблюдением). Из 35 человек отсутствие эффекта от проводимой противорецидивной терапии отмечено у 7 (20%) пациентов. Из них у 5 - и пациентов с первым проявлением ГК после проведения вакцинации рецидивы повторились, у 1 - й пациентки с рецидивом раз в 4 года частота рецидивов увеличилась до 1 раза в 1,5 года (рецидив повторился после 3 курса ПГВ), у 1 - й пациентки с рецидивами 2 раза в год в анамнезе после проведенного лечения частота рецидивов осталась прежней. Вышеизложенные данные суммированы в таблице 1.

Таблица 1.

Оценка противорецидивной эффективности противорецидивной терапии у больных с поверхностными кератитами (п = 68).

Частота Результат

рецидивов Пол Группа Число Без обост- Сниж. Без

до начала больных рений частоты эффекта

лечения рецидив.

Первое Муж Опытная 4 3 - 1

проявление Контрольная 3 1 - 2

ГК Жен Опытная 7 6 - 1

Контрольная 9 6 - 3

1раз в 2 Муж Опытная 1 1 - -

года и Контрольная 2 1 1 -

реже Жен Опытная ] 1 - -

Контрольная 1 - - 1

1 -3 раз в Муж Опытная 3 2 1 -

год Контрольная 2 1 1 -

Жен Опытная 10 7 1 2

Контрольная 11 4 6 1

1 раз в 3 Муж Опытная 1 1 - -

месяца и Контрольная 0 - - -

реже Жен Опытная 6 4 2 -

Контрольная 7 1 6 -

Опытная 33 25(75,8%) 4(12,1%) 4(12,1%)

итого Контрольная 35 14(40%) 14(40%) 7(20%)

Таким образом, эффективность противорецидивной терапии выше в 1-ой подгруппе - 87,9% (29 человек), по сравнению с контрольной группой -80% (28 человек). Отсутствие эффекта или учащение частоты рецидивов после лечения ниже в 1 - подгруппе - 12,1% (4 человека), по сравнению с

контрольной - 20% (7 человек) (р<0,05). Вышеизложенное показано на диаграмме 1.

Диаграмма 1. Сравнительная оценка методов противорецидивной терапии поверхностных ГК.

противорецидивный эффект отсутствие эффекта

_______I

Из 11 человек с глубокими кератитами, проходящих курс противорецидивной терапии ПГВ в комбинации с амиксином выраженный терапевтический эффект зарегистрирован у 8 (72,7%) человек. Из них 2-е пациентки с первьм проявлением ГК, 1 - а пациентка с 1 рецидивом в 2 года в анамнезе, 4-е пациента с рецидивами от 1 - го до 3-х обострений в год до лечения, 1 пациент с частыми рецидивами в анамнезе (более 3-х раз в год). Клинический эффект противорецидивной терапии у пациентов в этой группе отмечался уже после первого курса ПГВ проведенного в комбинации с амиксином. Частичный терапевтический эффект в виде снижения частоты обострений зарегистрирован у 2 (18,2%) человек из 11 - у обоих до начала лечения рецидивы заболевания повторялись ежемесячно, после лечения частота рецидивов снизилась до 1 рецидива в 6 месяцев. Пациенты продолжают курс противорецидивной терапии. Отсутствие эффекта зарегистрировано у 1 (9,1%)

пациента. До начала лечения частота рецидива у данного пациента составляла 1 обострение в год, после проведенных 4-х курсов 111 В, два из которых сопровождались приемом амиксина, частота обострений у пациента осталась прежней, т.е. 1 обострение в год, но тяжесть и длительность обострений значительно снизились.

В контрольной группе из 10 человек, проходящих курсы ПГВ выраженный терапевтический эффект наблюдался у 5 (50%) больных с глубокими ГК, частота рецидивов у этих пациентов до начала лечения составляла 1-3 рецидива в год. Частичный терапевтический эффект зарегистрирован у 3 (30%) человек. Из них у 1 - го пациента частота обострений сократилась от 1 раза в год до 1 обострения в 2 года; у 1 - го пациента частота обострений снизилась от 3 раз в год до 1 раза в 1 — 2 года; у 1 - й пациентки с ежемесячными обострениями частота обострений после противорецидивного лечения составила 1-2 обострения в год. Из 10 человек отсутствие эффекта от проводимой противорецидивной терапии отмечено у 2 (20%) пациентов. Из них у 1 - й пациентки с первым проявлением ГК после проведения вакцинации рецидивы повторились, у 1 - го пациента с рецидивом раз в 4 года частота рецидивов увеличилась до 1 раза в 1,5 года (рецидив повторился после 3 курса ПГВ). Результаты выше перечисленного суммированы в табл. 2.

Таблица 2.

Оценка противорецидивной терапии у больных с глубокими ГК

(п=21).

Частота Результат

рецидивов Пол Группа Число Без Сниж. Без

до начала больных обост- частоты эффекта

лечения рений рецидив.

Первое Жен Опытная 2 2 - -

проявление Контрольная 1 - - 1

ГК

1раз в 2 Муж Опытная 0 - - -

года и Контрольная 1 - - 1

реже Жен Опытная 1 1 - -

Контрольная 0 - - -

1 -3 раз в Муж Опытная 3 2 - 1

год Контрольная 6 4 2 -

Жен Опытная 2 2 - -

Контрольная 1 1 - -

1 раз в 3 Муж Опытная 1 - 1 -

месяца и Контрольная 0 - - -

реже Жен Опытная 2 1 1 -

Контрольная 1 - 1

Опытная 11 8(72,7%) 2(18,2%) 1 (9,1%)

итого Контрольная 10 5 (50%) 3 (30%) 2 (20%)

Суммируя вышеизложенное, можно заключить, что эффективность противорецидивной терапии выше в 1 - ой подгруппе - 90,9% (10 человек), по сравнению со 2 - ой подгруппой 80% (8 человек). Отсутствие эффекта после

лечения отмечено в 1 - ой подгруппе в 9,1% (1 человек), что значительно ниже по сравнению с контрольной группой - 20% (2 человека), (р <0,05). Результаты исследования суммированы в диаграмме 2.

Диаграмма 2. Сравнительная оценка методов противорецидивной терапии глубоких ГК.

Эффективность терапии, как при поверхностных, так и при глубоких ГК, мало зависела от пола и возраста пациентов (р>0,05), от частоты рецидивов до начала лечения (р>0,05).

У всех больных, получавших амиксин, не отмечено побочных явлений. При введение вакцины у 1 - го пациента с поверхностным ГК отмечена очаговая реакция в виде герпетических высыпаний на коже века пораженного глаза, роговица при этом осталась интактной. Кроме того отмечена аллергическая реакция на введение ill В в месте инъекции в виде эритемы у 3 -х пациентов с поверхностными ГК и у 5 - и пациентов с глубокими ГК.

Для определения значимости ПЦР в диагностике ГК было проведено исследование клеток соскобов конъюнктивы век и исследование крови у пациентов с подтвержденным МФА диагнозом ГК. Забор материала для исследования проводился в первые дни рецидива заболевания и в период ремиссии. При изучении соскобов клеток конъюнктивы век 29 человек выявлено, что на число положительных находок антигена ВПГ методом МФА приходится 17,2% положительных находок ДНК - вируса методом ПЦР. При исследовании крови 30 больных с положительными результатами МФА выявлено, что ДНК — вируса методом ПЦР обнаружена в 16,7% случаях.

Следовательно, для диагностики персистирующей герпесвирусной инфекции у больных с ГК наиболее достоверным является МФА, метод ПЦР можно рекомендовать как дополнительный метод экспресс - диагностики ГК.

С целью контроля эффективности противорецидивной терапии герпетической инфекции глаза было проведено исследование крови параллельно обоими методами диагностики перед началом противорецидивной терапии и в перерывах между курсами противогерпетической вакцинации (ПГВ). Исследование крови проведено у 16 человек. Из них 11 пациентов с поверхностными ГК и 5 пациентов с глубокими ГК. Степень вирусемии при проведении МФА и результаты ПЦР анализов не зависели от формы и тяжести заболевания (р > 0,05). Первые исследования проводились в период ремиссии заболевания непосредственно перед началом профилактического лечения. Контрольное исследование крови проводилось в перерыве между курсами противорецидивного лечения по окончании приема амиксина.

В результате исследования выявлено, что после проведенного курса противорецидивной терапии у 14 пациентов из 16 человек отмечено снижение степени вирусемии при исследовании периферической крови МФА; у 15 человек методом ПЦР геном ДНК не был обнаружен. У 1 - го пациента после проведенного лечения результаты ПЦР анализа остались положительными, но клинических проявлений заболевания у пациента не отмечено. Положительная

находка в этом случае может быть связана с высокой чувствительностью ПЦР (Диагр. 3).

Диаграмма 3. Контроль эффективности противорецидивной терапии с использованием МФА и ПЦР.

Пналичие вирусемии

□ ПЦР-отрицательная

□ ПЦР - ! положительная'

I

В прежняя |

степень |

вирусемии | О снижение I вирусемии |

до печения после лечения

Таким образом, суммируя вышеизложенное, можно заключить, что метод ПЦР - анализа можно рекомендовать для контроля эффективности противорецидивной терапии у больных с ГК, а так же в качестве дополнительного метода диагностики герпетической инфекции глаз.

Проведенное изучение противорецидивной эффективности индуктора интерфероногенеза амиксина совпадает с рядом сообщений о профилактической активности амиксина при ОРВИ, гриппе, а так же при рецидивирующем генитальном герпесе [Турьянов М.Х. и др., 1998г.; Губанова Е.И., 2000].

Амиксин в комбинации с 111В вызывает достоверное снижение частоты рецидивов при поверхностных и глубоких кератитах. По результатам наших исследований курсовая доза амиксина для профилактики обострений поверхностных и глубоких ГК 10 таблеток (кратность приема 1 таблетка 1 раз в неделю). Отсутствие эффекта, отмеченное нами в 12,1% при поверхностных кератитах и в 9,1% при глубоких, объясняется, по-видимому, различной чувствительностью тканей организма к индукторам интерфероногенеза.

выводы.

1. Частота рецидивов герпетических кератитов составляет 70,8% и не зависит от пола, возраста, формы кератита, наличия в анамнезе кожных проявлений герпетической ифекции (р > 0,05).

2. Амиксин в комбинации с противогерпетической вакциной обладает выраженным профилактическим эффектом у 87,9% больных с поверхностными герпетическими кератитами, достоверно сокращается частота рецидивов или, как следствие, удлиняется межрецидивный период, по сравнению с группой больных, проходящих курсы ПГВ без амиксина (р<0,05).

3. При комбинация амиксина с противогерпетической вакциной у больных с глубокими герпетическими кератитами выраженный профилактический эффект наблюдается в 90,9% случаях (р<0,05).

4. Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) может использоваться для контроля эффективности противорецидивной терапии у больных с рецидивирующими герпетическими кератитами, а так же как дополнительный метод диагностики герпетической инфекции глаз. При исследовании соскобов конъюнктивы век на число положительных находок антигена ВПГ методом флюоресцирующих антител (МФА) приходится 17,2% положительных находок ДНК - вируса методом ПЦР; при исследовании крови - 16,7%.

5. Для профилактики рецидивов офтальмогерпеса и достижения оптимального результата противорецидивной терапии у больных с рецидивирующими поверхностными и глубокими герпетическими кератитами показано одновременно с началом противогерпетической вакцинации начинать прием амиксина и продолжать его в качестве монотерапии после окончания курса вакцинации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕВДАДИИ

1. Для повышения эффективности противогерпетической вакцинации и снижения частоты рецидивов герпетических кератитов у больных с поверхностными герпетическими кератитами рекомендуется прием амиксина по следующей схеме: 1 таблетка (0,25 г) 1 раз в неделю в течение 10 недель (всего на курс 10 таблеток).

2. Больным с глубокими герпетическими кератитами во время проведения курса противогерпетической вакцинации так же рекомендуется прием 1 таблетки (0,25 г) 1 раз в неделю в течение 10 недель.

3. Прием амиксина рекомендуется начинать одновременно с началом противогерпетической вакцинации и продолжать после окончания курса вакцинации в качестве монотерапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Чернакова Г.М., Абаева М.Р. Амиксин в противорецидивной терапии офтальмогерпеса- Успехи теоретической и практической клинической медицины. Выпуск 4. М., 2001г. - с. 166 - 167.

2. Мошетова Л.К., Чернакова Г.М., Абаева М.Р. Амиксин в противорецидивной терапии офтальмогерпеса.Тезисы докладов IX Российского национального конгресса «Человек и Лекарство», М., 2002г.

3. Чернакова Г.М., Абаева М.Р. Амиксин в комплексной профилактике рецидивов офтальмогерпеса. Успехи теоретической и практической клинической медицины. Выпуск 5. М., 2002г. - 2 стр.

4. Чернакова Г.М., Абаева М.Р. Комплексная противорецидивная терапия при офтальмогерпесе. «Организация офтальмологической помощи населению южного региона Казахстана в современных условиях» -Материалы международной научно - практической конференции -Шымкент, 2003 - стр. 134 - 135.

5. Чернакова Г.М., Абаева М.Р. Влияние амиксина на профилактику рецидивов офтальмогерпеса. — В сб.: «Современные технологии диагностики лечения в офтальмологии» - Махачкала - 2003, Зс.

6. Мошетова Л.К., Чернакова Г.М., Абаева М.Р. Противорецидивная эффективность амиксина в комбинации с противогерпетической вакциной у больных с герпетическими кератитами. // Вестник офтальмологии № 3 - М., 2004 - Юс.

Актуальность темы: в последние годы лидирующее место среди вирусных заболеваний человека занимает герпетическая инфекция (ГИ), способная поражать все жизненно важные системы организма. Экспертная комиссия ВОЗ (1996, 2000 гг.) по странам Европы констатировала факт, что в последнее десятилетие эпидемиологическая ситуация с герпесвирусными заболеваниями в России принимает угрожающий характер, а заболеваемость по ряду нозологий близка к эпидемической. Ежегодно на территории России и стран СНГ различными формами герпетической инфекции поражаются около 20 млн. человек [20]. Количество ежегодно обращающихся больных офтальмогерпесом составляет от 300 000 до 500 000 человек, а с учетом рецидивов, общее число страдающих герпетической инфекцией глаз в нашей стране составляет несколько миллионов [24]. Среди герпетических поражений глаз преобладают герпетические кератиты (ГК), ведущие к помутнению роговицы и роговичной слепоте [24, 31, 34]. Это определяет социально-экономическую значимость офтальмогерпеса (ОГ).

ГИ — персистирующая инфекция, характеризующаяся периодической манифестацией клинических проявлений заболевания (рецидивами). Рецидивы герпетического кератита возникают в 25% случаев после первого клинического проявления и в 75% - после повторного. Определяющим фактором активации персистирующего вируса является снижение резистентности макроорганизма [24, 22]. В единичных публикациях зарубежных авторов не отмечено зависимости частоты рецидивирования герпетических кератитов от пола, возраста, сезонности [152, 182].

На сегодняшний день все многообразие методов лечения ГК сводится к следующим подходам: химиотерапии, иммунотерапии, комбинации этих способов и микрохирургии. Но ни один из существующих методов лечения острого периода ОГ не оказывает существенного влияния на частоту рецидивов [24, 18]. В 1972 году Каспаровым А.А., Маевской Т.М. для профилактики рецидивов офтальмогерпеса была с успехом применена противогерпетическая вакцина у больных с часторецидивирующим офтальмогерпесом в «холодном периоде». Эффективность противогерпетической вакцинации повышается в комбинации с индукторами интерферона [24].

В последние годы арсенал индукторов интерфероногенеза значительно расширился, в доступной литературе появились сообщения о клиническом применении новых препаратов - циклоферона, ларифана, ридостина и ликопида, которые индуцируют продукцию собственного, эндогенного интерферона, причем всех трех видов [19, 38, 33]. Проведенные клинические испытания препаратов показали, что их противовирусная активность совпадает с известными раннее антивирусными эффектами экзогенных ИФН; при изготовлении в таблетированной форме не требуют ежедневных инъекций, значительно дешевле генно-инженерных интерферонов [20].

К числу таких индукторов интерферона также относится амиксин (2,7-бис[-2-(диэтил-аминоэтоки)-флуорен]-9-ОН дигидрохлорид) — отечественный пероральный индуктор эндогенного интерферона ароматического ряда, относящийся к низкомолекулярным синтетическим соединениям класса флуоренонов [18]. В Российской Федерации применяется с 1996 г. в общей практике лечения и профилактики острых и хронических вирусных инфекций [40, 48]. Выявлена эффективность амиксина для профилактики рецидивов генитального герпеса [16]. Клинические испытания в офтальмологии показали выраженную терапевтическую эффективность у больных с ГК [52]. Однако остается неизученным влияние амиксина на профилактику рецидивов ОГ, что дало основание к расширенному изучению и применению этого препарата. Вышеизложенное, определило цель и конкретные задачи данного исследования.

Цель исследования — изучение клинической эффективности индуктора эндогенного интерфероногенеза амиксина в комбинации с противогерпетической вакциной для профилактики рецидивов различных форм герпетических поражений переднего отдела глаза.

Для достижения цели исследования были решены следующие задачи:

1. Изучить влияние пола, возраста, формы кератита на частоту рецидивов различных форм герпетического поражения роговицы.

2. Провести оценку влияния комбинации амиксина с противогерпетической вакциной на частоту рецидивов у больных с поверхностными рецидивирующими герпетическими кератитами.

-83. Определить влияние комбинации амиксина с противогерпетической вакциной на частоту рецидивов у больных с глубокими рецидивирующими герпетическими кератитами.

4. Изучить значимость метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) для диагностики ГИ и контроля эффективности противорецидивной терапии у больных с рецидивирующими герпетическими кератитами.

5. Разработать и апробировать схему применения амиксина в комбинации с противогерпетической вакциной у больных с рецидивирующими герпетическими кератитами.

Научная новизна и практическая значимость.

Впервые в практике лечения больных с рецидивирующим офтальмогерпесом переднего отдела глаза изучена противорецидивная эффективность амиксина в комбинации с противогерпетической вакциной у больных с поверхностными и глубокими герпетическими кератитами. Впервые разработаны и апробированы схемы применения комбинации амиксина с ПГ вакциной для предупреждения рецидивов офтальмогерпеса.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы отделений Московской Офтальмологической Клинической больницы. Результаты диссертационной работы, основные положения и выводы из нее с 2003 г. используются в учебном процессе, включены в планы лекционных и семинарских занятий на циклах усовершенствования врачей-офтальмологов на кафедре глазных болезней РМА последипломного образования и используется в клинической практике МОКБ.

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на II Всероссийской школе офтальмолога (Москва, март 2003г.). В завершенном виде диссертационная работа обсуждена на научно-практической конференции кафедры офтальмологии с курсом детской офтальмологии РМА последипломного образования и МОКБ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. В указателе литературы приведены 186 источника, из них 133 иностранных. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 7 диаграммами.

ВЫВОДЫ.

1. Частота рецидивов герпетических кератитов составляет 70,8% и не зависит от пола, возраста, формы кератита, наличия в анамнезе кожных проявлений герпетической ифекции (р > 0,05).

2. Амиксин в комбинации с противогерпетической вакциной обладает выраженным профилактическим эффектом у 75,8% больных с поверхностными герпетическими кератитами, достоверно сокращается частота рецидивов или, как следствие, удлиняется межрецидивный период, по сравнению с группой больных, проходящих курсы противогерпетической вакцинации без амиксина (р<0,05).

3. При комбинация амиксина с противогерпетической вакциной у больных с глубокими герпетическими кератитами выраженный профилактический эффект наблюдается в 72,7% случаях (р<0,05).

4. Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) может использоваться - для контроля эффективности противорецидивной терапии у больных с рецидивирующими герпетическими кератитами, а так же как дополнительный метод диагностики герпетической инфекции глаз. При исследовании соскобов конъюнктивы век на число положительных находок антигена ВПГ методом флюоресцирующих антител (МФА) приходится 17,2% положительных находок ДНК - вируса методом ПЦР; при исследовании крови - 16,7%.

5. Для профилактики рецидивов офтальмогерпеса и достижения оптимального результата противорецидивной терапии у больных с рецидивирующими поверхностными и глубокими герпетическими кератитами показано начинать прием амиксина одновременно с началом противогерпетической вакцинации и продолжать его в качестве монотерапии после окончания курса вакцинации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для повышения эффективности противогерпетической вакцинации и снижения частоты рецидивов герпетических кератитов у больных с поверхностными герпетическими кератитами рекомендуется прием амиксина по следующей схеме: 1 таблетка (0,125 г) 1 раз в неделю в течение 10 недель (всего на курс 10 таблеток).

2. Больным с глубокими герпетическими кератитами во время проведения курса противогерпетической вакцинации так же рекомендуется прием 1 таблетки (0,125 г) амиксина 1 раз в неделю в течение 10 недель.

3. Прием амиксина рекомендуется начинать одновременно с противогерпетической вакцинацией и продолжать после окончания курса вакцинации в качестве монотерапии.