Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Профилактика и лечение инфекционно-воспалительных осложнений в раннем послеоперационном периде у больных с рубцовым стенозом трахеи

На правах рукописи

ЛАРИНА Татьяна Васильевна

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ В РАННЕМ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ У БОЛЬНЫХ С РУБЦОВЫМ СТЕНОЗОМ ТРАХЕИ

14.00.37 - анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ .

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005 г.

Работа выполнена в отделении реанимации и интенсивной терапии I Российского Научного Центра хирургии РАМН.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук А.В. Бондаренко Научный консультант:

кандидат медицинских наук Н.С. Богомолова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор М.А. Выжигина доктор медицинских наук Т.Я. Пхакадзе

Ведущее учреждение:

Институт хирургии им. А.В. Вишневского РАМН

Защита диссертации состоится ч^Л 2005 г. в 15 часов

на заседании Диссертационного совета (Д.001.027.01) Российского Научного Центра хирургии РАМН.

Адрес: 119874, Москва, Абрикосовский пер., д. 2. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РНЦХ РАМН.

Ученый секретарь

Специализированного Ученого совета доктор медицинских наук, профессор

Е.Б. Свирщевский

Общая характеристика работы. Актуальность проблемы.

Проблема профилактики и лечения ранних послеоперационных инфекционных осложнений, возникающих в течение первых двух недель после операции, включая период пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии, приобретает все большую актуальность в последние годы, ибо частота этих осложнений остается высокой. Возникновение госпитальной инфекции в раннем послеоперационном периоде ставит дело лечения больного на грань между успехом и неудачей, а в ряде случаев -между жизнью и смертью [Макаренко Т.П. и соавт., 1989].

В настоящее время отмечается рост числа больных с постинтубационными и посттрахеостомическими Рубцовыми стенозами трахеи в результате широкого использования в практике интенсивной терапии длительной искусственной вентиляции легких [Зенгер В.Г., 1991; Фоломеев В.Н., 2001; Кацарава В.Ш., 2002]. В связи с этим обстоятельством лечение рубцового стеноза трахеи немыслимо без анестезиологов-реаниматологов, специалистов по интенсивной терапии [Перельман М.И., 1999].

Совершенствование анестезиологического и реаниматологического обеспечения [Лебедева Р.Н., 1986; Бунятян А.А., 1986; Выжигина М.А., 1986, 2001], разработка новых подходов в интенсивной терапии нозокомиальной инфекции [Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А., 1999; Руднов В.А., 1999; Костюченко А.Л., 2000; Еременко А.А., 2001; Белобородое В.Б., 2002;], внедрение в клиническую практику новых видов операций [Петровский Б.В., Перельман М.И., Королева Н.С., 1978; Русаков М.А.,1983; Бирюков Ю.В.; Лукомский Г.И., 1986; Харченко В.П., 1987; Зенгер В.Г., 1988; Гудовский Л.М., 1990; Паршин В.Д.,1998; Montgomory W.W., 1973; Meyer R.,1982; Maggi J., 1990], а также изменение тактики лечения данной патологии, заключающееся в отказе от экстренных хирургических операций и проведении интенсивной предоперационной подготовки, направленной на устранение острых расстройств дыхания и купирование инфекционно-воспалительного процесса в трахеобронхиальном дереве, - все это позволило достичь значительных успехов в лечении рубцового стеноза трахеи (РСТ). Отражением значительного прогресса в лечении РСТ является снижение за последние 20 лет летальности и частоты послеоперационных осложнений с 21,9% и 41,4% до 0,8% и 8,9% соответственно [Паршин В Д, 2001 ].

Вместе с тем, гнойно-воспалительные осложнения в раннем послеоперационном периоде при этих операциях остаются ведущими и составляют более 60% в общей структуре послеоперационных осложнений [Паршин В.Д. и соавт., 2002]. Сложность решения этой проблемы определяется рядом неблагоприятных факторов: нарушением трахеобронхиальной проходимости вследствие рубцовой трансформации

трахеальной стенки; микробной контаминацией трахеи и бронхов резистентными госпитальными штаммами на фоне повторных госпитализаций с многократными оперативными вмешательствами и длительного канюле-, стентоносительства [Cruse P.E., Foord R.A.,1980; Ульева Л.П., 1986; Вентцел Р.П.,1990; Самохин А.Я., 1992]; снижением иммунной защиты организма в результате длительного воздействия инфекционных агентов и антибактериальной терапии [Васина Т.А, 1996; Фоломеев В.Н., 1999].

Подход к решению данных проблем должен быть комплексным и осуществляться на этапе предоперационной подготовки, во время операции и в раннем послеоперационном периоде. Одной из основных задач интенсивной терапии на всех этих этапах является профилактика и лечение инфекции: в экстренных случаях - это стартовая терапия антибиотиками широкого спектра действия, в остальных случаях - целенаправленная антибактериальная терапия на основе микробиологического мониторинга. Эффективная антибактериальная терапия в периоперационном периоде создает предпосылки для успешной хирургической коррекции РСТ.

В рамках комплексного подхода вполне обоснованным является изучение иммунитета и включение в программу интенсивной терапии при лечении РСТ иммуно-корригирующих лекарственных средств. Одним из перспективных направлений в антибактериальной терапии является использование бактериофагов - препаратов строго специфической направленности, не оказывающих влияние на нормальную микрофлору кишечника, активных в отношении антибиотикорезистентных штаммов и стимулирующих иммунитет. Рядом современных авторов [Меладзе Г.Д. и соавт.,1982; Перепанова Т.С. и соавт.,1995; Лахно В.М., 1997] доказана клиническая эффективность бактериофагов при лечении послеоперационных гнойно-воспалительных процессов в хирургии, урологии, педиатрии и др. При этом в литературе отсутствуют сообщения о применении бактериофагов и нового отечественного иммуномодулятора галавита у больных с РСТ.

Все вышеизложенное свидетельствует о необходимости поиска более эффективных методов профилактики и лечения инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных с Рубцовым стенозом трахеи с учетом изменчивости и возрастающей устойчивости микробной флоры к антибиотикам и снижения иммунной реактивности организма.

Цель исследования.

Разработка оптимальной тактики профилактики и лечения инфекционно-воспалительных осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных с Рубцовым стенозом трахеи.

Задачи исследования.

1. Исследовать на этапах периоперационного периода микрофлору, выделенную из секрета трахеобронхиального дерева больных с Рубцовым стенозом трахеи, по видовому составу, резистентности к антибиотикам и коммерческим препаратам бактериофагов.

2. Оценить состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных с Рубцовым стенозом трахеи перед операцией. Изучить эффективность галавита в коррекции иммунитета в раннем послеоперационном периоде.

3. На основании полученных результатов бактериологических и иммунологических исследований для профилактики и лечения инфекционно-воспалительных осложнений в раннем послеоперационном периоде разработать оптимальные схемы:

- стартовой (эмпирической) антибактериальной терапии, целенаправленной антибактериальной терапии с использованием антибиотиков и бактериофагов,

- комбинированной терапии антибактериальными препаратами и иммуномоду-лятором галавитом.

4. Провести сравнительную оценку эффективности профилактики и лечения инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных с Рубцовым стенозом трахеи при использовании антибиотиков, антибиотиков и бактериофагов, антибиотиков и нового отечественного иммуномодулятора галавита.

Научная новизна.

Доказаны преимущества в плане клинической и бактериологической эффективности интенсивной терапии с комбинированным использованием антибиотиков и бактериофагов в сравнении со стандартным использованием антибиотиков в профилактике и лечении инфекционно-воспалительных осложнений в раннем послеоперационном периоде при рубцовом стенозе трахеи.

Получены новые данные по видовому составу возбудителей инфекции и их резистентности к антибактериальным препаратам, выделенных у больных с Рубцовым стенозом трахеи в периоперационном периоде, включая этап пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии.

Впервые выявлено уменьшение частоты выделения оксациллин-резистентного золотистого стафилококка в результате применения у больных с Рубцовым стенозом трахеи перед операцией и в первые 2 недели после операции, начиная с 1-х суток пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии, специфического стафилококкового бактериофага в комплексе с антибиотиками.

Получены новые данные о характере нарушений иммунного статуса у больных с Рубцовым стенозом трахеи на основе комплексного иммунологического обследования с использованием комбинаций моноклональных антител (МКАТ) к дифференци-ровочным и активационным маркерам иммунокомпетентных клеток: выявлено значимое снижение противоинфекционного иммунитета (натуральных киллеров - CD16+, В-лимфоцитов - CD20+, фагоцитарной активности нейтрофилов - ФАН). Показано имму-номодулирующее действие нового отечественного препарата галавита в комплексном лечении больных с Рубцовым стенозом трахеи в периоперационном периоде: увеличение показателей Т-хелперов (CD4+), натуральных киллеров (CD16+), фагоцитарной активности нейтрофилов (ФАН).

Практическая ценность работы.

На основании данных бактериологического мониторинга трахеобронхиального секрета у больных с Рубцовым стенозом трахеи разработаны рациональные схемы профилактики инфекционно-воспалительных осложнений в раннем послеоперационном периоде.

Внедрена в клиническую практику методика комбинированного использования антибиотиков и бактериофагов, позволившая снизить частоту выделения штаммов ок-сациллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA) и частоту инфекционно-воспалительных осложнений у больных с Рубцовым стенозом трахеи в раннем послеоперационном периоде.

Выявлены комбинированные изменения иммунного статуса у всех обследованных больных с Рубцовым стенозом трахеи и определены пути их коррекции.

Внедрение в практику.

Результаты диссертационного исследования внедрены в практику отделения реанимации и интенсивной терапии I, отделения хирургии легких и средостения РНЦХ РАМН.

Апробация работы.

Материалы и основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на совместной научной конференции сотрудников отделения реанимации и интенсивной терапии I, хирургии легких и средостения, лаборатории профилактики и лечения инфекции в хирургии, лаборатории иммунологии и регуляторных механизмов в хирургии РНЦХ РАМН.

Публикации.

Содержание работы отражено в 7 печатных работах, опубликованных в медицинской печати.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований и указателя литературы. Работа иллюстрирована 16 рисунками и 16 таблицами, изложена на 103 страницах машинописного текста. Список литературы содержит 63 наименования работ отечественных авторов и 67 наименований работ зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Характеристика клинического материала. Обследовано 136 больных, оперированных по поводу рубцового стеноза трахеи в Российском научном центре хирургии РАМН в период с 1998 по 2003 гг. Из них пациенты мужского пола составили 80,1 %, женского -19,9%. Возраст их находился в пределах от 17 до 66 лет, в среднем составив 35,4 + 13,5 лет. В подавляющем числе случаев (95,8%) больные были молодого и среднего возраста до 60 лет, старше 60 лет - 4,5%.

В 97,1% случаев развитие РСТ было связано с длительной ИВЛ, необходимость которой обусловливалась тяжелыми расстройствами жизненно важных функций организма (острой дыхательной недостаточностью, комой, шоком), развившимися после тяжелых травматических повреждений у 120 (88,2%) больных, в том числе у 69 (59,5%) - в результате черепно-мозговой травмы; после операций на сердце и других внутренних органах - у 11 (8,1%) пациентов. В 2,9% случаев необходимость длительной ИВЛ определялась острыми расстройствами дыхания в связи с двусторонней пневмонией и менингоэнцефалитом.

По этиологии РСТ у 84 (61,8%) больных был посттрахеостомический, у 46 (33,8%) - постинтубационный и у 6 (4,4%) - посттравматический. В соответствии с классификацией М.И. Перельмана (1972) у 74 (54,4%) больных был диагностирован стеноз трахеи III степени, у 46 (33,8%) больных - II степени и у 16 (11,8%) больных-I степени. Длительность заболевания варьировала от 0,5 месяца до 276 месяцев и составила в среднем 13,3 ± 2,2 месяцев. За это время больные перенесли в среднем 2,9 ± 1,2 операций, направленных на обеспечение проходимости трахеи.

В тяжелом состоянии, с угрозой асфиксии, в отделение реанимации и интенсивной терапии госпитализировано 11 пациентов, которым было произведено в экстренном порядке бужирование стеноза трахеи III степени. У 7 пациентов стенозиро-вание с развитием дыхательной недостаточности возникло вскоре после удаления эндопротеза и у 18 - после деканюляции трахеи в интервале времени от нескольких часов до 25 суток, что также потребовало бужирования трахеи и наблюдения в отделении реанимации и интенсивной терапии.

У 80% больных имели место сопутствующие заболевания, преимущественно органов дыхания: хронический бронхит в стадии обострения у 83 (61,0%) пациентов, гепатит С или В у 29 (21,5%), посттравматическая энцефалопатия - у 19 (14,5%) больных, в их числе у 14 имелись остаточные явления в виде неврологического дефицита. Реже встречались другие сопутствующие заболевания, такие как: ишемическая болезнь сердца (11%), гипертоническая болезнь (8,1%), сахарный диабет (6,6%), хронический пиелонефрит (5,1%) и ряд других заболеваний.

Всем 136 пациентам проводилось хирургическое лечение и выполнено всего 219 оперативных вмешательств (табл.1). В их числе 82 больных перенесли одну этапную реконструктивно-пластическую операцию (ЭРПО), 19 - от 2 до 5, 14-ти - были сделаны только эндоскопические операции и у 46 - эндоскопические операции предшествовали или сочетались с ЭРПО.

Таблица 1.

Оперативные вмешательства у больных с Рубцовым стенозом трахеи

Вид операции Количество

операций больных

Циркулярная резекция трахеи 19 19

Этапные реконструктивно-пластические операции, 140 103

в том числе:

трахеопластика с введением Т-образной трубки 93 62

пластика дефекта трахеи местными тканями 39 33

пластика дефекта трахеи реваскуляризированным 8 8

лучевым лоскутом

Эндоскопические операции, в том числе: 60 60

бужирование трахеи 51 51

эндопротезирование трахеи 9 9

При циркулярной резекции трахеи удаляли от 4 до 7 хрящевых полуколец и накладывали анастомоз конец в конец. Этапные реконструктивно-пластические операции (ЭРПО) включали: трахеопластику с введением Т-образной трубки, пластику дефекта трахеи местными тканями или реваскуляризированным кожно-мышечным лоскутом; эндоскопические вмешательства: бужирование, эндопротезирование трахеи.

Анестезию проводили в соответствии с разработанным и принятым в отделе анестезиологии и реанимации РНЦХ РАМН принципом альтернирования, в зависимости от этапа предоперационной подготовки и хирургического вмешательства [Бунятян А.А., 1988; Выжигина М.А., 1996]. В случаях реальной опасности острого нарушения трахеобронхиальной проходимости у больных с неврологическим дефицитом нейролептики не использовались или использовались в сниженных дозировках, не применяли атропин и другие препараты, угнетающие секрецию, чтобы предотвратить образование пробок из бронхиального секрета, которые могли вызвать закупорку воздухо-

носных путей. При наличии у больного стридора и декомпенсации дыхания до операции с самого начала общей анестезии применяли гипероксическую смесь. Начальный и заключительный этапы операции обычно выполняли с применением традиционной ИВЛ через эндотрахеальную трубку, а на основном этапе операции в условиях длительного широкого вскрытия просвета дыхательных путей проводили ВЧ ИВЛ.

В отделение реанимации и интенсивной терапии больные поступали с состоянии медикаментозного сна, где им продолжалась управляемая ИВЛ с дальнейшим переводом на вспомогательные режимы и после полного восстановления сознания, мышечного тонуса, кашлевого и глотательного рефлексов - на самостоятельное дыхание. В раннем послеоперационном периоде проводился эндоскопический контроль состояния трахеи и бронхов, а также комплекс мероприятий, направленных на поддержание нормальной бронхиальной проходимости, включая увлажнение и санацию трахеобронхиального дерева, а также использование бронхо- и муколитиков.

С целью профилактики и лечения инфекционно-воспалительных осложнений в периоперационном периоде всем 136 больным с Рубцовым стенозом трахеи проводилась антибактериальная терапия антибиотиками и у 23 из них - в комбинации с препаратами бактериофагов.

До операции 79 (58,1%) больным назначалась антибактериальная терапия в связи с диагностированным обострением инфекционно-воспалительного процесса в трахеобронхиальном дереве и (или) в области трахеостомы. Из них 51 (65%) больному антибиотики назначали, исходя из данных бактериологического исследования и 28 (35%) больным проводили эмпирическую антибактериальную терапию с учетом наиболее вероятных возбудителей инфекции и их чувствительности к антибиотикам.

Интра- и послеоперационная антибактериальная профилактика осуществлялась у всех 136 больных. Схема интраоперационной профилактики, разработанная в лаборатории профилактики и лечения инфекции в хирургии РНЦХ РАМН, включала введение перед кожным разрезом диоксидина - 0,5%-60 мл с последующим разведением до 0,2% в/в, и 2 г цефотаксима в/в. Послеоперационная профилактика проводилась на основании результатов микробиологического исследования, за исключением случаев экстренного оперативного вмешательства (у 19 больных), когда антимикробная терапия назначалась эмпирически - при поступлении в отделение реанимации и интенсивной терапии.

У 68 (50%) больных использовались нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак - 75 мг в/м), из них 28 (20,6%) больным - в сочетании с глюко-кортикостероидами (преднизолон 5-10 мг per os). Преднизолон без НПВП в указанных дозировках получал 21 (15,4%) пациент. Длительность противовоспалительной тера-

пии составляла от 3 до14 дней.

В соответствии с целью и задачами работы больные были разделены на три основные группы: I группа - 69 (50,7%) пациентов, которым проводилась стандартная антибиотикотерапия; II группа - 23 (16,9%) пациента, которым проводилась комбинированная терапия антибиотиками и препаратами бактериофагов (стафилококкового, синегнойного, протейного - по 30 мл 3 раза в день per os в течение 10 дней); III группа - 44 (32,4%) пациента, которым, помимо стандартной антибактериальной терапии, проводилась иммунокоррекция галавитом (0,1 г в/м - 10 инъекций через день) - 18 больным, и имунофаном (0,5 мг в/м - 10 инъекций через день) - 20 больным. Показатели иммунного статуса у больных, получавших галавит, сравнивали с таковыми контрольной группы (10 больных, получавших стандартную антибиотикотерапию).

Для сравнительной оценки бактериологической эффективности стандартной антибиотикотерапии и комбинированной терапии антибиотиками и бактериофагами (стафилококковым, синегнойным и протейным) внутри I группы, получавшей традиционную терапию антибиотиками, было выделено 56 больных с соответствующей инфекцией -стафилококковой (S. aureus), синепнойной (P. aeruginosa) и протейной (P. mirabilis).

Методы бактериологического обследования. Бактериологический мониторинг трахеобронхиального секрета, включающий исследование микрофлоры по видовому составу и по чувствительности к антибиотикам, осуществлялся на следующих этапах: в предоперационном периоде у всех 136 больных, в 1-е послеоперационные сутки в ОРИТ у 41 больного, после курса антибактериальной терапии у 107 больных. Фагочувствительность этиологически значимых возбудителей определяли до лечения у 60 пациентов. Бактериологическое обследование, включая фагочувствительность, осуществлялось в лаборатории профилактики и лечения инфекций в хирургии РНЦХ РАМН (руководитель - канд. мед. наук Н.С. Богомолова). Определение фагочувстви-тельности проводилось при содействии научных сотрудников лаборатории Государственного НИИ стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича (руководитель - канд. мед. наук О.С. Дарбеева)

Материал забирали стерильным ватным тампоном из трахеи через трахеосто-мическое отверстие или из Т-образной трубки. При отсутствии непосредственного доступа к трахее исследуемым материалом являлись мокрота или трахеобронхиаль-ный аспират, полученный с помощью стерильного эндотрахеального катетера во время ИВЛ или бронхоскопии.

Посевы проводились на 5%-ный кровяной агар, шоколадный агар, желточно-солевой агар, среды Эндо, Сабуро, сахарный бульон. Чувствительность к антибиотикам определяли диско-диффузионным методом на среде Мюллер-Хинтон. Чувст-

вительность этиологически значимых возбудителей к препаратам бактериофагов определялась с помощью спот-теста (нанесение капли нативного фага на поверхность 1,5%-ого агара, предварительно орошенного бульонной культурой изучаемого штамма). Определение родовой, видовой принадлежности микроорганизмов осуществлялась на основании изучения комплекса морфологических, культуральных и ферментативных свойств. Результат идентификации получали в течение 3-5 суток.

В работе использовались коммерческие бактериофаги, изготовленные на ДП «Биофаг» Уфимского ГУП «Иммунопрепарат» и в Пермском НПО «Биомед» стафилококковый, синегнойный, протейный, а также пиобактериофаг поливалентный (секста-фаг), включающий вместе с вышеперечисленными клебсиеллезный, стрептококковый и коли-(кишечной палочки) бактериофаги.

Методы иммунологического обследования. Показатели иммунного статуса в предоперационном периоде изучены у 77 больных. У 10 из них исследование было проведено также после стандартной антибиотикотерапии, у 18 - после коррекции им-муномодулятором галавитом, у 23 - после комбинированной терапии фагами и антибиотиками.

Исследования проводились в лаборатории иммунологии и регуляторных механизмов в хирургии (руководитель - профессор Л. И. Винницкий) в соответствии с разработанной панелью стандартных тестов, рекомендованных ВОЗ (1987) и проблемной комиссией МЗ РФ по оценке иммунного статуса человека. Использовался метод проточной лазерной цитометрии на приборе FACScan фирмы Becton Dickinson (США), моноклональные антитела производства НПЦ "Медбиоспектр" и НПЦ "Сорбент" (Россия), меченые FITC, к дифференцировочным и активационным маркерам.

Для оценки клеточного звена иммунитета регистрировали абсолютное (в 1 мкл. крови) и относительное (в %) количество лейкоцитов и лимфоцитов, Т-лимфоцитов (CD3+), их им -мунорегуляторных субпопуляций - Т-хелперов (CD4+) и Т-супрессоров (CD8+) и их соотношение - иммунорегуляторный индекс (ИРИ), а также содержание натуральных киллеров NK (CD16+). Гуморальное звено иммунитета оценивали по относительному и абсолютному содержанию В-лимфоцитов (CD20+), концентрации иммуноглобулинов классов А, М, G в сыворотке крови. Клетки, экспрессирующие рецепторы к IL-2 (CD25), к трансферрину (CD71) и HLA-DR отражали активацию клеточного звена иммунитета. Уровень иммуноглобулинов трех основных классов IgA, IgM, IgG определяли методом радиальной иммунодиффузии с помощью планшетов производства "РЕАФАРМ", Москва. Фагоцитарную активность нейтро-филов (ФАН) определяли на проточном цитометре с ФИТЦ-меченым стафилококком

Тип вторичного иммунодефицитного состояния у больных оценивали в соответствии с классификацией ВОЗ (1987). За норму были приняты средние данные результатов исследований у 20 здоровых доноров.

Статистические исследования проводились с помощью программ Biostatis-tica, Excel. Определялись среднее арифметическое вариационного ряда (М), среднее квадратичное отклонение (±о), средняя ошибка среднего арифметическоого (±т). Достоверность различий параметров оценивалась по критерию Стьюдента (t), Пирсона-Фишера (х2), Макнимара.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Видовой состав микрофлоры трахеобронхиального секрета. Изучение бактериальной флоры, выделенной у 136 больных с РСТ в предоперационном периоде, показало, что у 78 (57,4%) пациентов она представлена микробными ассоциациями и у 58 (42,6%) пациентов - монокультурами.

Рис. 1. Видовой состав микрофлоры трахеи и бронхов у больных Рубцовым стенозом

трахеи в 1998-2003 гг.

Чаще всего среди возбудителей инфекции встречаются золотистый стафилококк (S. aureus), эпидермальный стафилококк (S. epidermidis) и синегнойная палочка (P. aerugmosa) - их удельный вес составляет соответственно 27%, 23% и 15% от общего числа выделенных штаммов. Реже встречаются стрептококки, энтеробактерии (клебсиелла, протей, энтеробактер), неферментирующие бактерии (помимо синегной-ной палочки), рис. 1.

При этом видовой состав микрофлоры с 1998 по 2003 гг. существенной динамики не претерпел, за исключением протея, который в 2003 г. встречался чаще (р<0,05), чем в предыдущие годы, и в результате вошел в четверку основных возбудителей инфекции (табл 2).

Таблица 2.

Видовой состав микрофлоры трахеи и бронхов у больных с Рубцовым стенозом трахеи (%)

" -----^Годы Микроорганизм—-.__ 1998 1999 2000 2001 2002 2003

S. aureus 29.2 21.5 16.4 24.1 32.6 35.9

S. epidermidis 25 31.2 30.9 12.1 18 10.3

S. pneumoniae 0 1.1 0 1.7 3.4 2.6

Streptococcus spp. 8.3 10.8 14.5 17.2 5.6 5.1

Proteus spp. 0 1.1 0 1.7 0 10.3

Enterobacter spp 8'.3 4.3 1.8 0 0 0

Kl. pneumoniae 4.2 0 0 3.4 3.4 5.1

P. aeruginosa 16.7 19.4 14.5 12.1 10.1 20.5

Non-fermentative 4 3.2 9,1 5.2 2.2 5.1

Другие 4.2 7.5 12.7 22.4 24.7 5.1

Всего 100 100 100 100 100 100

Число наблюдений 11 26 26 24 58 23

В целом, основные возбудители в монокультурах или ассоциациях высевались в предоперационном периоде у 116 (86%) больных: золотистый стафилококк - у 77 из них (66,4%), синегнойная палочка - у 33 (28,4%), эпидермальный стафилококк - у 32 (27,6%) и протей - у 6 (5,2%) больных.

Видовой состав возбудителей не имел достоверно значимых отличий, связанных с длительностью заболевания, количеством предшествующих операций.

У-40-1—

30--

20------

10----Щ

о -- ™

1-2 ст.

□ S.aureus DS.aureusMR EiS.epidermidis ■ Ps. aeruginosa

Примечание: * - р < 0,05 по сравнению с соответствующим показателем при стенозе 1 -

2 степени; MR - оксациллин-резистентный; по оси ординат - частота выделения возбудителя (%).

Рис. 2. Видовой состав микрофлоры в зависимости от степени стеноза трахеи.

В то же время при разной степени стеноза характер микрофлоры трахеоброн-хиального дерева отличался: у больных со стенозом трахеи 3 степени золотистый стафилококк высевался более чем в 2 раза чаще, чем у больных со стенозом 1 и 2 степени (р < 0,05). В отношении эпидермального стафилококка и синегнойной палочки

отличия в сравниваемых группах недостоверны (рис. 2).

Резистентность к антибиотикам микрофлоры трахеобронхиального дерева у больных с Рубцовым стенозом трахеи. Изучение чувствительности к антибиотикам микроорганизмов, выделенных из трахеобронхиального секрета больных с РСТ в РНЦХ РАМН, подтвердило мировую тенденцию роста резистентности возбудителей нозокомиальных инфекций к антибактериальным препаратам [Страчунский Л.С. и со-авт., 2000].

При сравнительном анализе антибиотикочувствительности в предоперационном периоде (табл. 3) нами выявлено снижение чувствительности золотистого стафилококка к оксациллину, линкомицину в 2003 г., по сравнению с 2001 и 2002 гг., к доксициклину, эритромицину - в 2003 г., по сравнению с 2002 г. (р<0,05). Наметилась тенденция снижения чувствительности синегнойной палочки к цефтазидиму, карбени-циллину, диоксидину в 2003 г., по сравнению с 2001 и 2002 гг.

Таблица 3.

Чувствительность основных микроорганизмов к антибиотикам у больных с РСТ (%)

Антибиотики S. aureus S. epidermidis P. aeruginosa

2001 2002 2003 2001 2002 2003 2001 2002 2003

Оксациллин 58,8 65,2 23,3" 57,1 82,6 58,3 - - -

Карбенициллин - - - - - • 62 50 45

Тикарциллин/клавуланат • - 75

Пиперациллин/тазобактам - - 71,4

Гентамицин 41,2 46,8 42,9 57,1 73,9 76,2 50 50 72

Амикацин 76,5 80,4 71,4 57,1 82,6 76,2 64,7 50 75

Доксициклин 64,7 77 37,9* 57,1 73,9 45,8 - - -

Эритромицин 35,3 50 21,4* 0 52,2 20,8 - - -

Азитромицин 35,3 50 21,4" 0 52,2 47,8 - - -

Линкомицин 58,8 60,9 23,3** 14,3 56,5 32 - - -

Ванкомицин 100 100 100 100 91,3 95,4 - - -

Рифампицин 97,1 85,7 70 85 90,9 - - -

Полимиксин - - - - - - 88,9 100 85,7

Фузидиевая к-та 97 100 100 95 100 , 95,4 - - -

Офлоксацин 100 89,7 100 71,4 69,6 100 57,1 75 75

Ципрофлоксацин 70,6 75 50 34,3 60,9 70 57,1 56,3 70

Моксифлоксацин - - 85,7 - ■ 100 - - -

Цефотаксим 52,9 68,5 23,3** 42,9 60,9 68,2 ■ - •

Диоксидин - • - - - • 71,4 75 57,1

Цефтазидим - - - - - - 80 75 61

Цефтриаксон - - - - - - - -

Цефоперазон - - 57,1

Цефоперазон/сульбактам - - 83,3

Цефепим - - - - - 81 89

Имипенем - ■ - - - 85,7 100 100

Меропенем - - 100

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с 2001 г.; ** - р<0,05 по сравнению с 2001 и 2002 гг.

Фагочувствительность этиологически значимых возбудителей инфекции у больных с РСТ. При проведении реакции фаголизиса чувствительными к соответствующим специфическим фагам оказались 71 % штаммов золотистого стафилококка и 100% штаммов протея, к поливалентному фагу - 67% и 20% соответственно. В то же время только 11 % штаммов синегнойной палочки были чувствительны к специфическому и 33% - поливалентному фагам (табл. 4).

Таблица 4.

Чувствительность основных возбудителей к бактериофагам (%)

Фаги S. aureus Р. aeruginosa P. mirabilis

абс. % абс. % абс. % •

Специфический 34 71 2 11 5 100

Поливалентный 32 67 6 33 1 20

Общее число штаммов 48 100 19 100 5 100

Гуморальный и клеточный иммунитет у больных с Рубцовым стенозом трахеи. При оценке иммунного статуса в предоперационном периоде у всех обследованных 77 больных с РСТ были выявлены изменения (рис. 3) в виде комбинированного типа вторичной иммунной недостаточности (классификация ВОЗ, 1987). На уровне клеточного звена отмечено: снижение Т-супрессоров (CD8+) на 30 %, натуральных киллеров ^16+) - на 47%, активационных маркеров ^25+, HLA-DR, CD71+) - на 47-56%, повышение соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров ^4+/ CD8+) в 1,5 раза за счет упнете-ния Т-супрессоров (CD8+); на уровне гуморального звена - снижение В-лимфоцитов ^20+) на 47%, повышение содержания ДО на 70%, а также снижение фагоцитарной активности нейтрофилов (ФАН) на 30%.

ии4+

СР25+

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с донорами (нормой).

Рис. 3. Показатели иммунограммы у больных с Рубцовым стенозом трахеи (п=77).

Комбинированные изменения иммунного статуса, выявленные у больных с РСТ и характеризующиеся понижением клеточного иммунитета и повышением иммуноре-

гуляторного индекса, снижением содержания В-лимфоцитов и увеличением содержания ДО в крови, можно объяснить наличием хронической инфекции в трахеобронхи-альном дереве, стрессовым влиянием частых оперативных вмешательств, а также длительной антибактериальной терапией. В этой связи применение галавита - иммуномо-дулятора, влияющего на различные звенья клеточного иммунитета (на пролиферативную функцию Т и В - лимфоцитов, антителогенез, цитотоксическую активность естественных киллеров и фагоцитарную функцию нейтрофилов крови), весьма перспективно при имеющейся вторичной иммунной недостаточности [Гришина Т.И и соавт., 2002].

Профилактика и лечение инфекционно-воспалительных осложнений в пе-риоперационном периоде у больных с Рубцовым стенозом трахеи. Проведенные исследования показали, что у больных с РСТ основными этиологически значимыми возбудителями инфекции являются: из грамположительных - золотистый и эпидер-мальный стафилококки, из грамотрицательных - синегнойная палочка и протей (в 2003 г.).

Всем обследованным больным с РСТ, поступившим в ОРИТ после плановых операций, проводилась этиотропная антибактериальная терапия на основании данных микробиологического исследования с учетом имеющегося арсенала антибиотиков. При экстренном поступлении в ОРИТ больным с РСТ проводилась стартовая антибактериальная терапия на фоне мониторирования жизненно важных функций организма, ибо безопасность лекарственной терапии имеет особое значение у больных, находящихся в критическом состоянии. При назначении эмпирической антибактериальной терапии исходили из наиболее вероятных возбудителей инфекции и их чувствительности к антибиотикам. В связи с этим принимали во внимание наличие и характер предшествующей антибактериальной терапии; число предшествующих госпитали-зациий; клиническую картину инфекционно-воспалительного процесса, включая тяжесть состояния больного; длительность госпитализации; данные бактериологического мониторинга стационара; сопутствующую патологию. Дозирование осуществляли с учетом характера и тяжести инфекционно-воспалительного процесса, а также веса, возраста и сопутствующей патологии больного. Эмпирически назначенная антибактериальная терапия подвергалась коррекции после получения данных бактериологического исследования. Существенным является то, что антибиотикотерапия, рекомендованная в отношении основных возбудителей инфекционно-воспалительных осложнений у больных с РСТ, охватывала по спектру также и те микроорганизмы, которые встречались реже - стрептококки, энтеробактерии, неферментирующие бактерии (помимо синегнойной палочки).

Следует отметить, что предложенные нами схемы эмпирической антибактери-

альной терапии составлены на основании данных бактериологического мониторинга о чувствительности основных возбудителей к антибиотикам in vitro. В указанные схемы также могут быть включены антибиотики (амоксициллин/клавулановая кислота, лине-золид, тейкопланин), имеющие доказанную высокую эффективность в отношении основных возбудителей [Яковлев В.П., Яковлев СВ., 2003].

При высокой вероятности стафилококковой инфекции (приложение 1) мы рекомендуем разные схемы антибактериальной терапии с учетом оскациллин-чувствительных штаммов (MSSA) и оксациллин-резистентных штаммов (MRSA). При этом мы не можем исключить вероятность присоединения грамотрицательной флоры, в связи с чем предлагаем комбинации с аминогликозидами (амикацин) и фторхиноло-нами (ципрофлоксацин). При возможной ассоциации синегнойной палочки и стафилококка, мы также учитываем вероятность как MSSA, так и MRSA-штаммов золотистого стафилококка, и рекомендуем соответствующие схемы (приложение 2, 3).

В результате проведенного сравнительного анализа данных бактериологических исследований в периоперационном периоде у 56 пациентов I группы (со стафилококковой, синегнойной и протейной инфекцией), получавших стандартную антибио-тикотерапию, и пациентов II группы, которым проводилась комбинированная терапия антибиотиками и фагами, (табл. 5), было установлено, что при стафилококковой инфекции комбинированная терапия более чем в два раза эффективнее стандартной терапии антибиотиками - 69% и 33% соответственно (р<0,05), а при протейной инфекции - высоко эффективна в обеих группах - у 100% больных.

Таблица 5.

Бактериологическая эффективность антибактериального лечения хирургической инфекции у больных Рубцовым стенозом трахеи

1 группа (стандартная антибиоти-котерапия), п=56 II группа (комбинация антибиотиков и фагов), п=23

^■Возбудитель Результаты\^ S. aureus P. aerug. Рг. mir. S. aureus Р. aerug. Pr. mir.

абс % абс % абс % абс % абс % абс %

Отрицательный 28 67 9 56 0 0 5 31 5 45 0 0

Положительный, в т. ч: 14 33*' 7 44 3 100 11 69* 6 54 4 100

полная элиминация 7 17 2 13 1 33 4 25 2 18 3 75

смена возбудителя 7 17 4 25 2 67 4 25 2 18 1 25

снижение обсеменения 0 0 1 6 0 0 3 19 2 18 0 0

Всего 42 100 16 100 3 100 16 100 11 100 4 100

Примечание: * - р<0,05 при сравнении I и II групп.

При синегнойной инфекции включение в комбинацию с антибиотиками бактериофагов не сопровождалось достоверным увеличением числа положительных результатов (с 44% до 54% случаев, р>0,05). Последнее можно объяснить низким уровнем чувствительности этого возбудителя к коммерческим препаратам бактериофагов, в отличие от золотистого стафилококка, штаммы которого в 71% случаев лизирова-лись специфическим бактериофагом.

О преимуществах комбинированного лечения антибиотиками и фагами, в сравнении со стандартной терапией антибиотиками, также свидетельствует следующее: после проведенного курса стандартной антибактериальной терапии у больных I группы в периоперационном периоде наблюдалось снижение чувствительности золотистого стафилококка к большинству используемых антибиотиков (рис. 4).

Примечание: * - р<0,05 при сравнении 1 и 2 этапов (до и после лечения); по оси ординат - частота выделения возбудителя (%).

Рис. 4. Динамика чувствительности S. aureus в I группе (получавшей стандартную

антибиотикотерапию).

У больных II группы, которым проводилась комбинированная терапия антибиотиками и бактериофагами, чувствительность золотистого стафилококка к тем же антибиотикам не снижалась (рис. 5).

Примечание: по оси ординат - частота выделения возбудителя (%). Рис. 5. Динамика чувствительности S. aureus во II группе (получавшей антибиотики и фаги).

Необходимо отдельно отметить оксациллин-резистентные штаммы золотистого стафилококка (MRSA), в отношении которых неэффективны все р-лактамные антибиотики. Распространение данных возбудителей является наиболее неблагоприятной тенденцией в настоящее время [Сидоренко СВ., 2003]. Летальность при бактериеми-ях, вызванных MRSA, достоверно выше, чем при инфекциях, вызванных чувствительными штаммами [Cosgorove S.E. et al., 2003], что особенно актуально для больных, находящихся в ОРИТ.

Частота выделения MRSA после лечения увеличилась с 7,6% до 21 % (р<0,05) в группе стандартной антибиотикотерапии и снизилась с 26,4% до 7,7% (р<0,05) в группе комбинированной терапии антибиотиками и фагами (рис. 6).

□до лечения ■ после лечения

v т-1-1

I группа II группа

Примечание: * - р<0,05 при сравнении 1 и 2 этапов (до и после лечения); по оси ординат - частота выделения возбудителя (%).

Рис. 6. Частота выделения MRSA до и после лечения.

Снижение чувствительности S. aureus к оксациллину после курса антибиотико-терапии можно объяснить суперинфекцией резистентными госпитальными штаммами, ибо формирование гена устойчивости стафилококка (тес А) за такой короткий период времени мало вероятно [Сидоренко С В., 2003].

Таким образом, более высокая бактериологическая эффективность комбинированной терапии антибиотиками и бактериофагами стафилококковой инфекции (S. aureus) в периоперационном периоде, сопровождающейся снижением выделения резистентных штаммов S. aureus, включая MRSA (оксациллин-резистентные штаммы), показывает убедительное преимущество комбинированной терапии перед стандартной антибиотикотерапией.

Исходя из наибольшей распространенности золотистого стафилококка в трахе-обронхиальном дереве больных с РСТ, можно предположить ведущую роль данного возбудителя в развитии ранних послеоперационных осложнений. Наши исследования свидетельствуют в пользу такого предположения. Из 56 больных I группы (со стафилококковой, синегнойной и протейной инфекцией), получавших стандартную антибио-тикотерапию, мы выделили 15 пациентов, у которых возникли ранние послеопераци-

онные инфекционные осложнения, и 41 пациента с неосложненным течением раннего послеоперационного периода (рис. 7). У первых отмечены осложнения следующего характера: нагноение послеоперационной раны - 2 случая, инфильтрат послеоперационной раны - 4, обострение трахеобронхита (II и III степени воспаления согласно классификации Лукомского Г.И., 1982) - 6, пневмония - 2, медиастинит - 1 .

На 1 этапе (до лечения) в обеих подгруппах достоверных отличий по видовому составу микрофлоры трахеи и бронхов не отмечено. У пациентов с осложненным течением раннего послеоперационного периода на 2 этапе (после лечения) частота выделения золотистого стафилококка увеличилась, по сравнению с 1 этапом (р<0,05), рис.7.

без осложнений с осложнениями

**

*

=ш— -ЯГ-

—шш Ш

1 этап 2 этап 1 этап 2 этап

□ S. aureus DS. epidermidis В Р. aeruginosa ■ Pr. mlrabilis

Примечание: * - р<0,05 при сравнении 1 и 2 этапов у пациентов с осложненным течением раннего послеоперационного периода; ** - р<0,05 на 2 этапе у пациентов с осложненным и неосложненным течением раннего послеоперационного периода; по оси ординат - частота выделения возбудителя (%).

Рис. 7. Видовой состав микрофлоры трахеи и бронхов у пациентов I группы с осложненным и неосложненным течением раннего послеоперационного периода до (1 этап) и после (2 этап) лечения.

При сравнении видового состава у пациентов с осложненным и неосложненным течением раннего послеоперационного периода после лечения выявлена более высокая частота выделения данного возбудителя при осложненном течении (р<0,05), в большей степени за счет оксациллин-резистентных штаммов (частота выделения чувствительных штаммов возросла на 1,2 %, резистентных - на 33,1%). В связи с полученными результатами, мы можем предположить, что у больных с РСТ наиболее актуальным в плане возможной причины инфекционных осложнений является золотистый стафилококк и, вероятнее всего, МЯвД-штаммы. Увеличение частоты выделения данного возбудителя обусловлено суперинфекцией соответствующими госпитальными штаммами, которая в ряде случаев может быть обусловлена эмпирическим назначением антибиотиков, неэффективных в отношении этих микроорганизмов. Так, у 20% пациентов с осложненным течением раннего послеоперационного периода со-

ответствующие инфекционные осложнения возникли на фоне эмпирически назначенной терапии антибиотиками, не действующими на оксациллин-резистентные штаммы золотистого стафилококка. Этот факт является подтверждением важной роли бактериологического мониторинга в осуществлении эффективной антибактериальной терапии. Возникновение суперинфекции также тесно связано с ослаблением иммунной защиты организма, что отмечалось у всех обследованных нами больных с РСТ. Следовательно, использование иммуномодулирующих препаратов в данной ситуации является вполне целесообразным.

С целью определения эффективности иммуномодулятора галавита проведен сравнительный анализ клинических и иммунологических результатов комплексной терапии галавитом и антибиотиками (основная группа) и стандартной антибиотикоте-рапии (контрольная группа) в периоперационном периоде.

При сравнении состояния иммунитета больных основной и контрольной групп в предоперационном периоде достоверных отличий выявлено не было (табл. 6).

После проведенного лечения галавитом в основной группе отмечалась нормализация большинства показателей. Среди них увеличились значения популяций Т-хелперов - CD4+, натуральных киллеров - CD16+, фагоцитарной активности нейтро-филов - ФАН (р<0,02). Причем, для показателей CD4+ и CD16+ значения на 1 этапе (до лечения) были ниже соответствующих значений здоровых доноров (р<0,02), а после коррекции галавитом (на 2 этапе) значения этих показателей в основной группе не отличались от аналогичных у здоровых доноров.

При сравнении показателей иммунограммы на 1 и 2 этапах у больных контрольной группы (не получавших галавит) достоверных изменений не выявлено.

В контрольной фуппе на 2 этапе значения популяции Т-супрессоров (CD8+) и фагоцитарной активности нейтрофилов (ФАН) были ниже аналогичных показателей основной группы (р<0,03) и ниже таковых показателей здоровых доноров (р=0,001). Кроме того, на 2 этапе в контрольной группе показатели экспрессии активационных маркеров - CD71 + и CD25+ также были ниже соответствующих в основной группе (р<0,01).

При оценке клинического состояния у 94% больных основной группы отмечено неосложненное течение раннего послеоперационного периода (у одного пациента, страдающего сахарным диабетом, отмечен инфильтрат в области послеоперационной раны, разрешившийся в течение 3-х дней). У двух больных контрольной группы возникли инфильтраты в области послеоперационной раны, лечение которых потребовало проведение 2-х курсов антибиотикотерапии общей длительностью 7 и 10 дней.

Таким образом, проведенные нами исследования свидетельствуют о том, что применение в процессе предоперационной подготовки и в ранние сроки послеопера-

ционного периода у больных с Рубцовым стенозом трахеи иммуномодулятора галавита позитивно влияет на иммунный статус, приводя к достоверному увеличению Т-хелперов (CD4+), натуральных киллеров (CD16+), а также фагоцитарной активности нейтрофилов (ФАН).

Клинические результаты лечения рубцового стеноза трахеи в раннем послеоперационном периоде изучены у всех 136 пациентов. Летальность составила 0,7%, а частота инфекционных осложнений - 14%. Характеристика данных показателей по Группам представлена в таблице 7.

Таблица 7.

Результаты лечения больных с Рубцовым стенозом трахеи в раннем послеоперационном периоде

Показатели Группы Всего

1 (антибиотики), п=69 II (антибиотики и фаги), п=23 III

(галавит), п=18 (имунофан), п=20

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

Инфекционные осложнения 15 21,7* 1 4,3* 1 5,5* 2 7,7* 19 14

Летальность 1 1,4* 0 0 0 0 0 0 1 0,7

Примечание: * - р<0,05 ; процент (%) указан для каждой из групп пациентов в отдельности.

Как видно из таблицы 7, частота инфекционных осложнений и летальность у пациентов I группы, получавших стандартную антибиотикотерапию, выше, чем во всех остальных группах (р<0,01 и <0,001 соответственно).

Примечание: !-аб - группа, получавшая антибиотики; И-аб/бф - антибиотики и бактериофаги; Ш-аб/гал - антибиотики и галавит; Ш-аб/имун - антибиотики и имунофан.

Рис. 8. Ранние послеоперационные инфекционно-воспалительные осложнения у больных с Рубцовым стенозом трахеи.

Таблица 6.

Показатели иммунограммы у больных с Рубцовым стенозом трахеи

Показатель Основная группа (п=18) Доноры (п=20) Контрольная группа (п=10)

До лечения После лечения Норма До лечения После лечения

Лейкоциты (*107л) 7,5 ±0 ,6 7,5 ±0,6 6,4 ± 0,6 7,18 ±1,2 7,5 ± 0,6

Лимфоциты, % 29,3 ± 3,7 28,2 ± 5,7 30,9 ± 1,2 35 ± 5,0 28,2 ± 5,7

Лимфоциты, абс. 2,09 ± 0,23 2,45 ± 0,35 1,93 ±0,09 2,7 ±0,8 2,69 ± 0,58

СОЗ+, % 66,5 ± 3,4 73,2 ±2,9 66,9 ± 2,4 64,9 ± 3,5 63,2 ± 7,2

СОЗ+, абс. 1,4 ±0,15 1,9 ± 0,78#* 1,17 ±0,07 1,6 ±0,3 1,5 ±0,23

С04+, % 32 ± 2,5* 41 ± 1,9# 38,9 ±1,5 33,9 ± 3,3 32,9 ± 4,5

С04+, абс. 0,7 ± 0,08 1 ± 0,15#* 0,67 ± 0,04 0,85 ±0,19 0,7 ± 0,09

С08+, % 17,7 ±2,8 20,3 ±2,8* 28 ±2 13,7 ±2,3* 13,3 ± 2,3*Л

СЭ8+, абс. 0,4 ± 0,08 0,5 ±0,14* 0,29 ± 0,04 0,34 ± 0,1 0,39 ± 0,07л

С04+/СР8+ 2,1 ±0,2* 2,4 ± 0,5* 1,4 ± 0,2 3,3 ±0,6* 3,1 ± 0,6*

С016+, % 6,6 ± 1,1* 9,7 ± 1,5# 14 ± 2 7,8 ±2,1 9,3 ± 2,5

СЭ16+, абс. 0.1 ±0.03 0.2 ± 0.04# - 0.3 ± 0.2 0.3 ±0.2

С020+, % 2,6 ± 0,5* 2,9 ± 0,5* 7,3 ± 1,5 3,85 ± 1,1 3,6 ± 0,8

С020+, абс. 0,1 ±0,02* 0,1 ±0,01* 0,19 ±0,03 0,1 ±0,03 0,09 ± 0,02

С025+, % 1,2 ±0,15* 1,4 ±0,19* 2,7±0,3 0,5 ± 0,1 *А 0,6±0,1*л

Н1_А- РЯ, % 8,3 ± 1,2 7,5 ± 1,2 17,9 ±4 5,6 ± 1,1*л 5,6 ± 0,75

С071+, % 1,2 ±0,14 1,3 ±0,13 1,95 ±0,4 0,6±0,1*л 0,7 ± 0,1л

ФАН, % 61,5 ±3,6* 69,8 ± 4,1#* 86 ±4 55,6 ± 3,9* 53,3 ± 5,9*л

1дА, г/л 3,4 ± 0,29 2,9 ± 0,29# 2,2 ± 0,9 2,8 ± 0,3 3,1 ±0,4

1дМ, г/л 1,8 ±0,2 2,5 ± 0,3#* 1,1 ±0,4 1,6 ±0,2 1,9 ±0,3

1дЭ, г/л 19,6 ±2,0* 17,7 ± 1,48* 11,6 ±1,6 15,8 ± 1,5 15 ±2,1

Примечание: # - р<0,05 до и после лечения, * - р<0,05 при сравнении со здоровыми донорами, Л - р<0,05 между основной и контрольной группах на аналогичных этапах.

Нами изучена структура инфекционных осложнений во всех 3-х группах. Как видно на рисунке 8, в I группе, где установлена самая высокая частота инфекционных осложнений, отмечено наибольшее их разнообразие. Так, в раннем послеоперационном периоде у 2-х (1,4%) больных отмечено нагноение послеоперационной раны, у 4-х (2,9%) - инфильтрат в области послеоперационной раны, у 6 человек - обострение трахеобронхита (II и III степени воспаления, согласно классификации Лукомского Г.И., 1982), у 2-х - нижнедолевая пневмония и у 1-ого - медиастинит, развившийся на фоне несостоятельности кожно-трахеальных швов. Во II группе (сочетание антибиотиков и бактериофага) в одном случае отмечено обострение трахеобронхита; в группе, получавшей комбинацию антибиотиков и галавита, в одном случае возник инфильтрат в области послеоперационной раны и в группе, получавшей комбинацию антибиотиков и имунофана, в 2-х случаях - обострение трахеобронхита (II и III степени воспаления).

Подводя итог вышесказанному, можно утверждать, что интенсивная терапия при лечении рубцового стеноза трахеи в периоперационном периоде с комбинированным использованием антибиотиков и бактериофагов, антибиотиков и иммуномодулятора галавита имеет более высокую клинико-лабораторную эффективность, по сравнению со стандартной антибиотикотерапией, способствует снижению частоты ранних послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений и улучшает, соответственно, результаты хирургического лечения данной патологии.

Выводы.

1. Основными возбудителями инфекции при рубцовом стенозе трахеи в раннем послеоперационном периоде являются: из грамположительных микроорганизмов - S. aureus (27%), S. epidermidis (23%); из грамотрицательных - P. aeruginosa (15%), P. mirabilis (10%), встречающиеся в виде монокультур или ассоциаций у 86% больных.

2. Состояние иммунного статуса у больных с Рубцовым стенозом трахеи до операции характеризуется комбинированными нарушениями в виде снижения клеточного иммунитета, уменьшения содержания В-лимфоцитов и снижения фагоцитарной активности нейтрофилов. Применение в процессе предоперационной подготовки и в ранние сроки послеоперационного периода иммуномодулятора галавита приводит к нормализации иммунного статуса, характеризующейся достоверным увеличением Т-хелперов, натуральных киллеров, а также фагоцитарной активности нейтрофилов.

3. Частота выделения резистентных штаммов золотистого стафилококк (MRSA) снижается при одновременном воздействии на возбудитель антибиотика и специфического бактериофага с 26,4% до 7,7%.

4. Оптимальным вариантом целенаправленной антибактериальной терапии в предоперационном и раннем послеоперационном периодах при рубцовом стенозе трахеи является сочетанное использование антибиотика и бактериофага.

5. Включение в программу интенсивной терапии в периоперационном периоде при рубцовом стенозе трахеи сочетанного использования антибиотика и бактериофага, антибиотика и иммуномодулятора галавита приводит к снижению частоты ранних инфек-ционно-воспалительных осложнений с 21,7% до 4,3 и 5,5% соответственно.

Практические рекомендации.

1. Стартовая (эмпирическая) антибактериальная терапия должна начинаться в первые сутки после операции в отделении реанимации и интенсивной терапии с учетом возбудителей инфекции, наиболее часто встречающихся у больных с Рубцовым стенозом трахеи (S. aureus, S. epidermidis, P. aeruginosa, P. mirabilis), и соответствующих предложенных нами схем (приложение 1-3). В последующем целесообразно проведение целенаправленной антибактериальной терапии после получения результатов бактериологического исследования.

2. Бактериологический мониторинг трахеобронхиального секрета, проводимый у больных с Рубцовым стенозом трахеи в периоперационном периоде, включая этап пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии, необходим для адекватного назначения целенаправленной антибактериальной терапии и контроля эффективности проводимого лечения с учетом клинических и лабораторных данных.

3. Для лечения хирургической инфекции, вызванной S. aureus, в периоперационном периоде целесообразно применение комбинированной антибактериальной терапии специфическим бактериофагом и антибиотиками в соответствии с чувствительностью.

4. С целью повышения эффективности целенаправленной антибактериальной терапии в раннем послеоперационном периоде коммерческие препараты бактериофагов необходимо адаптировать к свежевыделенным штаммам от больных с Рубцовым стенозом трахеи.

5. Положительные результаты иммунокоррекции препаратом галавит позволяют рекомендовать включение его в программу интенсивной терапии при лечении больных с Рубцовым стенозом трахеи.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Галавит в комплексном лечении рубцового стеноза трахеи. Тезисы докладов 10 Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство». М., 2003. - С. 73 (соавт. Винницкий Л.И., Бунятян К.А., Инвияева Е.В.).

2. Профилактика инфекционных осложнений при хирургическом лечении Рубцовых стенозов трахеи. Материалы конгресса анестезиологов-реаниматологов Центрального федерального округа «Современные технологии в анестезиологии и реаниматологии». М., 2003. - С. 208 (соавт. Богомолова Н.С., Бондаренко А.В., Дарбеева О.С.).

3. Нарушение и коррекция иммунного статуса у больных с Рубцовым стенозом трахеи. Тезисы докладов 13 Национального Конгресса по болезням органов дыхания. Санкт-Петербург, 2003. - С. 123 (соавт. Бунятян К.А., Винницкий Л.И., Богомолова Н.С., Бондаренко А.В.).

4. Лечение хирургической инфекции при реконструктивных операциях на трахее. Тезисы докладов 11 Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство». М., 2004. - С. 534 (соавт. Бондаренко А.В., Богомолова Н.С., Дарбеева О.С.).

5. Профилактика и лечение инфекционных осложнений при хирургическом лечении Рубцовых стенозов трахеи. Тезисы 6-й Российской конференции «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» и 11-й конференции Европейского общества по химиотерапии. М., 2004. - С. 29 (соавт. Богомолова Н.С., Бондаренко А.В., Дарбеева О.С.).

6. Иммунный статус и его коррекция у больных после реконструктивных операций по поводу рубцового стеноза трахеи. «Анестезиология и реаниматология». 2004. - №5. -С. 83-85 (соавт. Бондаренко А.В., Богомолова Н.С., Винницкий Л.И., Бунятян К.А., Ни-кода В.В.).

7. Профилактика и лечение хирургической инфекции у больных с Рубцовым стенозом трахеи. Материалы 3-й Московской международной конференции по торакальной хирургии. М., 2005. - С. 68-69 (соавт. Бондаренко А.В., Богомолова Н.С., Русаков М.А.).

Приложение 2 . Эмпирическая антибактериальная терапия при вероятной ассоциации P. aeruginosa и MS SA.

Приложение 3. Эмпирическая антибактериальная терапия при вероятной ассоциации P. aeruginosa и MRSA.

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ АБТ - антибактериальная терапия; АБП - антибиотикопрофилактика БФ - бактериофаги;

ВЧ ИВЛ - высокочастотная искусственная вентиляция легких

ГКС - глюкокортикостероиды

ЖЕЛ - жизненная емкость легких;

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИДС - иммунодефицитные состояния

ИТЛС - иммунотропные лекарственные средства;

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

РСТ - рубцовый стеноз трахеи;

ЭРПО - этапные реконструктивные пластические операции

MRSA- оксациллин-резистентный золотистый стафилококк

MSSA - оксациллин-чувствительный золотистый стафилококк

CD3+ - Т-лимфоциты

CD4+ - Т-хелперы

CD8+ - Т-супрессоры

CD 16+ - натуральные киллеры

CD20+ - В-лимфоциты

ФАН - фагоцитарная активность нейтрофилов ^ A - иммуноглобулин G IgG - иммуноглобулин А ^ - иммуноглобулин М

4 ' t \

( rV -1070

2 2 АПР2005'-"

Актуальность проблемы.

Проблема профилактики и лечения ранних послеоперационных инфекционных осложнений, возникающих в течение первых двух недель после операции, включая период пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии, приобретает все большую актуальность в последние годы, ибо частота этих осложнений остается высокой. Возникновение госпитальной инфекции в раннем послеоперационном периоде ставит дело лечения больного на грань между успехом и неудачей, а в ряде случаев - между жизнью и смертью.

В настоящее время отмечается рост числа больных с постинтубацион-ными и посттрахеостомическими Рубцовыми стенозами трахеи в результате широкого использования в практике интенсивной терапии длительной искусственной вентиляции легких [29, 31, 65]. В связи с этим обстоятельством лечение рубцового стеноза трахеи немыслимо без анестезиологов-реаниматологов, специалистов по интенсивной терапии [47].

Совершенствование анестезиологического и реаниматологического обеспечения [3, 12, 17, 18], разработка новых подходов в интенсивной терапии нозокомиальной инфекции [19, 20, 26, 9, 10], внедрение в клиническую практику новых видов операций [50, 1, 33, 29, 54, 75, 80, 88], а также изменение тактики лечения данной патологии, заключающееся в отказе от экстренных хирургических операций и проведении интенсивной предоперационной подготовки, направленной на устранение острых расстройств дыхания и купирование инфекционно-воспалительного процесса в трахеобронхиаль-ном дереве, - все это позволило достичь значительных успехов в лечении рубцового стеноза трахеи (РСТ). Отражением значительного прогресса в лечении РСТ является снижение за последние 20 лет летальности и частоты послеоперационных осложнений с 21,9% и 41,4% до 0,8%) и 8,9%) соответственно

Вместе с тем, гнойно-воспалительные осложнения в раннем послеоперационном периоде при этих операциях остаются ведущими и составляют более 60% в общей структуре послеоперационных осложнений [45]. Сложность решения этой проблемы определяется рядом неблагоприятных факторов: нарушением трахеобронхиальной проходимости вследствие рубцовой трансформации трахеальной стенки; микробной контаминацией трахеи и бронхов резистентными госпитальными штаммами на фоне повторных госпитализаций с многократными оперативными вмешательствами и длительного канюле-, стентоносительства [91, 61, 15, 55]; снижением иммунной защиты организма в результате длительного воздействия инфекционных агентов и антибактериальной терапии [14, 63].

Подход к решению данных проблем должен быть комплексным и осуществляться на этапе предоперационной подготовки, во время операции и в раннем послеоперационном периоде. Одной из основных задач интенсивной терапии на всех этих этапах является профилактика и лечение инфекции: в экстренных случаях - это стартовая терапия антибиотиками широкого спектра действия, в остальных случаях - целенаправленная антибактериальная терапия на основе микробиологического мониторинга. Эффективная антибактериальная терапия в периоперационном периоде создает предпосылки для успешной хирургической коррекции РСТ.

В рамках комплексного подхода вполне обоснованным является изучение иммунитета и включение в программу интенсивной терапии при лечении РСТ иммунокорригирующих лекарственных средств. Одним из перспективных направлений в антибактериальной терапии является использование бактериофагов — препаратов строго специфической направленности, не оказывающих влияние на нормальную микрофлору кишечника, активных в отношении антибиотикорезистентных штаммов и стимулирующих иммунитет. Рядом современных авторов [40, 48, 38] доказана клиническая эффективность бактериофагов при лечении послеоперационных гнойно-воспалительных процессов в хирургии, урологии, педиатрии и др. При этом в литературе отсутствуют сообщения о применении бактериофагов и нового отечественного иммуномодулятора галавита у больных с РСТ.

Все вышеизложенное свидетельствует о необходимости поиска более эффективных методов профилактики и лечения инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных с рубцовым стенозом трахеи с учетом изменчивости и возрастающей устойчивости микробной флоры к антибиотикам и снижения иммунной реактивности организма. Цель исследования.

Разработка оптимальной тактики профилактики и лечения инфекционно-воспалительных осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных с Рубцовым стенозом трахеи.

Задачи исследования.

1. Исследовать на этапах периоперационного периода микрофлору, выделенную из секрета трахеобронхиального дерева больных с рубцовым стенозом трахеи, по видовому составу, резистентности к антибиотикам и коммерческим препаратам бактериофагов.

2. Оценить состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных с Рубцовым стенозом трахеи перед операцией. Изучить эффективность галавита в коррекции иммунитета в раннем послеоперационном периоде.

3. На основании полученных результатов бактериологических и иммунологических исследований для профилактики и лечения инфекционно-воспалительных осложнений в раннем послеоперационном периоде разработать оптимальные схемы:

- стартовой (эмпирической) антибактериальной терапии; целенаправленной антибактериальной терапии с использованием антибиотиков и бактериофагов;

- комбинированной терапии антибактериальными препаратами и иммуномодулятором галавитом. 4. Провести сравнительную оценку эффективности профилактики и лечения инфекционных осложнений в раннем послеоперационном периоде у больных с рубцовым стенозом трахеи при использовании антибиотиков, антибиотиков и бактериофагов, антибиотиков и нового отечественного имму-номодулятора галавита.

Научная новизна.

Доказаны преимущества в плане клинической и бактериологической эффективности интенсивной терапии с комбинированным использованием антибиотиков и бактериофагов в сравнении со стандартным использованием антибиотиков в профилактике и лечении инфекционно-воспалительных осложнений в раннем послеоперационном периоде при рубцовом стенозе трахеи.

Получены новые данные по видовому составу возбудителей инфекции и их резистентности к антибактериальным препаратам, выделенных у больных с рубцовым стенозом трахеи в периоперационном периоде, включая этап пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии.

Впервые выявлено уменьшение частоты выделения оксациллин-резистентного золотистого стафилококка в результате применения у больных с рубцовым стенозом трахеи перед операцией и в первые 2 недели после операции, начиная с 1-х суток пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии, специфического стафилококкового бактериофага в комплексе с антибиотиками.

Получены новые данные о характере нарушений иммунного статуса у больных с рубцовым стенозом трахеи на основе комплексного иммунологического обследования с использованием комбинаций моноклональных антител (МКАТ) к дифференцировочным и активационным маркерам иммуно-компетентных клеток: выявлено значимое снижение противоинфекционного иммунитета (натуральных киллеров - CD 16+, В-лимфоцитов - CD20+, фагоцитарной активности нейтрофилов - ФАН). Показано иммуномодулирующее действие нового отечественного препарата галавита в комплексном лечении больных с рубцовым стенозом трахеи в периоперационном периоде: увеличение показателей Т-хелперов (CD4+), натуральных киллеров (CD 16+), фагоцитарной активности нейтрофилов (ФАН).

Практическая ценность работы.

На основании данных бактериологического мониторинга трахеоброн-хиального секрета у больных с рубцовым стенозом трахеи разработаны рациональные схемы профилактики инфекционно-воспалительных осложнений в раннем послеоперационном периоде.

Внедрена в клиническую практику методика комбинированного использования антибиотиков и бактериофагов, позволившая снизить частоту выделения штаммов оксациллин-резистентного золотистого стафилококка (MRSA) и частоту инфекционно-воспалительных осложнений у больных с рубцовым стенозом трахеи в раннем послеоперационном периоде.

Выявлены комбинированные изменения иммунного статуса у всех обследованных больных с рубцовым стенозом трахеи и определены" пути их коррекции.

Внедрение в практику.

Результаты диссертационного исследования внедрены в практику отделения реанимации и интенсивной терапии 1, отделения хирургии легких и средостения РНЦХ РАМН.

Апробация работы.

Материалы и основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на совместной научной конференции сотрудников отделения реанимации и интенсивной терапии 1, хирургии легких и средостения, лаборатории профилактики и лечения инфекции в хирургии, лаборатории иммунологии и регуляторных механизмов в хирургии РНЦХ РАМН.

Публикации.

Содержание работы отражено в 7 печатных работах, опубликованных в медицинской печати.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований и указателя литературы. Работа иллюстрирована 16 рисунками и 16 таблицами, изложена на 103 страницах машинописного текста. Список литературы содержит 63 наименования работ отечественных авторов и 67 наименований работ зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Основными возбудителями инфекции при рубцовом стенозе трахеи в раннем послеоперационном периоде являются: из грамположительных микроорганизмов - S. aureus (27%), S. epidermidis (23%); из грамотрицательных -P. aeruginosa (15%), P. mirabilis (10%), встречающиеся в виде монокультур или ассоциаций у 86% больных.

2. Состояние иммунного статуса у больных с рубцовым стенозом трахеи до операции характеризуется комбинированными нарушениями в виде снижения клеточного иммунитета, уменьшения содержания В-лимфоцитов и снижения фагоцитарной активности нейтрофилов. Применение в процессе предоперационной подготовки и в ранние сроки послеоперационного периода иммуномодулятора галавита приводит к нормализации иммунного статуса, характеризующейся достоверным увеличением Т-хелперов, натуральных киллеров, а также фагоцитарной активности нейтрофилов.

3. Частота выделения резистентных штаммов золотистого стафилококка (MRSA) снижается при одновременном воздействии на возбудитель антибиотика и специфического фага с 26,4% до 7,7%.

4. Оптимальным вариантом целенаправленной антибактериальной терапии в предоперационном и раннем послеоперационном периодах при рубцовом стенозе трахеи является сочетанное использование антибиотика и фага.

5. Включение в программу интенсивной терапии в периоперационном периоде при рубцовом стенозе трахеи сочетанного использования антибиотика и фага, антибиотика и иммуномодулятора галавита приводит к снижению частоты ранних инфекционно-воспалительных осложнений с 21,7% до 4,3 и 5,5% соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Стартовая (эмпирическая) антибактериальная терапия должна начинаться в ранние сроки после операции в отделении реанимации и интенсивной терапии с учетом возбудителей инфекции, наиболее часто встречающихся у больных с рубцовым стенозом трахеи (S. aureus, S. epidermidis, P. aeruginosa, P. mirabilis), и соответствующих предложенных нами схем (приложение 1-3). В последующем целесообразно проведение целенаправленной антибактериальной терапии после получения результатов бактериологического исследования.

2. Бактериологический мониторинг трахеобронхиального секрета, проводимый у больных с рубцовым стенозом трахеи в периоперационном периоде, включая этап пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии, необходим для адекватного назначения целенаправленной антибактериальной терапии и контроля эффективности проводимого лечения с учетом клинических и лабораторных данных.

3. Для лечения хирургической инфекции, вызванной S. aureus, в периоперационном периоде целесообразно применение комбинированной антибактериальной терапии специфическим бактериофагом и антибиотиками в соответствии с чувствительностью.

4. С целью повышения эффективности целенаправленной антибактериальной терапии в раннем послеоперационном периоде коммерческие препараты бактериофагов необходимо адаптировать к свежевыделенным штаммам от больных с рубцовым стенозом трахеи.

5. Положительные результаты иммунокоррекции препаратом галавит позволяют рекомендовать включение его в программу интенсивной терапии при лечении больных с рубцовым стенозом трахеи.