Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Профиль риска и постинфарктное ремоделирование миокарда у молодых больных

На правах рукописи

ЯКОВЛЕВА Анна Сергеевна

ПРОФИЛЬ РИСКА И ПОСТИНФАРКТНОЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ МИОКАРДА У МОЛОДЫХ БОЛЬНЫХ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 ЯНВ 1Ш

Архангельск 2012

005007113

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии с курсом эндокринологии ГБОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Миролюбова Ольга Алексеевна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Мартюшов Сергей Иванович доктор медицинских наук, профессор Обрезан Андрей Григорьевич

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится <М( )\$ж£д/1я20\2 года в/У часов на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.004.02 при ГБОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» по адресу: 163061, г. Архангельск. Троицкий проспект, 51.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Северного государственного медицинского университета (163061, г. Архангельск. Троицкий проспект, 51)

Автореферат разослан щ

2011 г.

Ученый секретарь Совета по защите докторских и кандидитских диссертаций доктор медицинских наук, профессор (\рг>/ [АУЪ— Титова Л. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - ведущая причина смертности населения Российской Федерации - подобно стихийному бедствию захватывает все более молодые слои населения. Сегодня диагноз инфаркта миокарда (ИМ) не удивителен даже в тридцатилетнем возрасте (Аронов Д.М. и соавт., 2008). Есть сведения о том, что ИМ в молодом возрасте не имеет тенденции к более легкому течению и не отличается меньшими темпами прогрессирования хронической сердечной недостаточности (Сотников А.В., 2007; Гуляев Н.И., 2009).

Активно изучаются причины «омоложения» ИМ. Данные научной литературы остаются противоречивыми, однако большинство исследователей указывают на высокий совокупный риск развития ИБС и тяжелые проявления метаболического синдрома (МС) пациентов указанной категории (Yeh R.W. et al., 2010; Mehta N.N. et al., 2011).

В последние годы представления о постинфарктном ремоделировании миокарда существенно дополнены экспериментальными и клиническими данными (Dora G.W., 2009; Frantz S. et al., 2009; Sun Y., 2009). Структурная перестройка сердечной мышцы неизбежно приводит к развитию хронической сердечной недостаточности (ХСН). Дезадаптивный вариант ремодели-рования ассоциирован с тяжелыми проявлениями ХСН и выраженным ухудшением качества жизни. Поэтому актуальной проблемой медицины является изучение молекулярных путей постинфарктного ремоделирования миокарда (Li W.M. et al., 2009; Ishiyama S. et al., 2011). Ключевым его механизмом признан Fas-опосредованный апоптоз (Niu J. et al., 2006), активатором которого является растворимый Fas-лиганд (sFasL), а ингибитором - растворимый Fas-рецептор (sFas).

Процессам апоптоза при ИБС и ИМ посвящено достаточное количество отечественных и зарубежных исследований, однако данные о возрастном аспекте программированной клеточной гибели, а также о влиянии компонентов профиля риска немногочисленны и неоднозначны (Luis M. B.C. et al., 2007; Kumar H., 2011). Результаты сравнения уровней биомаркеров Fas-опосредованного апоптоза у больных ИМ и здоровых людей, а также длительного наблюдения за пациентами с учетом эхокардиоскопической картины в доступной научной литературе не встречаются. Интересной и полезной для практической медицины является возможность воздействия на процессы постинфаркгного ремоделирования миокарда современными методами лечения (Lanfear D.E. et al., 2009; Jiang C.M. et al., 2009).

Все выше изложенное свидетельствует об актуальности проблемы и необходимости углубленного изучения «молодого» ИМ. Особого внимания за-

служивают взаимосвязи профиля риска больных и маркеров постинфарктного ремоделирования миокарда.

Цель исследования. Оптимизировать стратификацию риска развития повторных коронарных событий и сердечной недостаточности у пациентов молодого возраста с инфарктом миокарда, используя классические факторы, сывороточные маркеры апоптоза и динамику показателей ремоделирования сердечной мышцы.

Задачи исследования.

1. Стратифицировать совокупный кардиометаболический риск у молодых больных, перенесших инфаркт миокарда.

2. Определить уровни медиаторов апоптоза растворимых Раз-рецептора и Рая-лиганда в крови молодых пациентов с инфарктом миокарда и сравнить их с таковыми у пожилых больных и здоровых добровольцев.

3. Определить взаимосвязи между классическими факторами риска и сывороточными уровнями БРаз-рецептора и Браз-лиганда в раннем постинфарктном периоде.

4. Оценить частоту проведения и методы реперфузионной терапии у молодых и пожилых пациентов с инфарктом миокарда и выявить их влияние на биомаркеры апоптоза.

5. Проанализировать особенности раннего и позднего постинфарктного ремоделирования сердечной мышцы у молодых пациентов через 28 дней и 6 - 8 месяцев после инфаркта миокарда и дать оценку сердечной недостаточности в исходе заболевания.

Научная новизна. Выявлен комплекс корреляционных взаимосвязей и регрессионных зависимостей между воспалительно-метаболическими маркерами и биомаркерами апоптоза, особенностями раннего и позднего постинфарктного ремоделирования миокарда, исходами ИМ, а также использованной реперфузионной методикой у пациентов разных возрастных категорий. Полученные данные свидетельствуют о дисфункции Раз-опосредованной программированной клеточной гибели у пациентов с ИБС, МС и о возможности влияния на молекулярные механизмы постинфарктной перестройки сердечной мышцы современными методами лечения ИМ. Впервые в условиях Европейского Севера России были изучены особенности течения и исходы ИМ в молодом возрасте с учетом раннего и позднего постинфарктного ремоделирования миокарда. При этом эхокардиоскопическая картина (ЭХО-КС) была дополнена современными биомаркерами программированной клеточной гибели - вРав и БРаэЬ. Установлены ассоциации концентраций эРаБ, вРаэЬ и отношения между ними с нарушениями углеводного обмена, артериальной гипертонией (АГ), тяжестью поражения коронарного русла, индексом массы миокарда левого желудочка (иММЛЖ).

Практическая значимость. Показано, что у молодых больных ИМ профиль риска характеризуется высокой распространенностью традиционных факторов, и особенно курения, психоэмоционального стресса и атерогенной дислипидемии (ДЛП), что предполагает более тщательный контроль эффективности проведения первичной профилактики ИБС. Полученные данные о влиянии реперфузионной стратегии на концентрации эРаэЬ являются дополнительным основанием для предпочтительного использования первичной баллонной ангиопластики в качестве метода реперфузии у молодых пациентов с ИМ. Установлена роль концентраций БраБЬ при прогнозировании повторных коронарных событий у молодых больных, а также ассоциации сывороточных маркеров апоптотической активности и отношения ТГ/ ХСЛПВПсиММЛЖ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Совокупный кардиометаболический риск молодых пациентов, перенесших ИМ, отличается сложностью и большой распространенностью традиционных факторов, среди которых особый вклад вносят модифицируемые: курение, хронический психосоциальный стресс и дислипидемия. Дислипидемия у молодых больных ИМ более атеро-генна, чем в пожилом возрасте.

2. Сывороточные уровни биомаркера апоптоза бРябЬ повышены у молодых пациентов с ИМ по сравнению со здоровыми лицами той же возрастной группы. Взаимозависимости концентрации бРебЬ с классическими факторами риска, тяжестью поражения коронарного русла и ЭХО-признаками ремоделирования миокарда подтверждают вовлеченность Рав-системы в патогенез ИБС.

3. В плане краткосрочного влияния реперфузионной стратегии лечения ИМ со стойкой элевацией сегмента ЭТ самым чувствительным сывороточным показателем является вРавЬ, максимально реагирующий на комбинацию тромболитической терапии и чрескожного коронарного вмешательства и минимально - на первичное чрескожное коронарное вмешательство.

4. В раннем постинфарктном периоде ремоделирование миокарда имеет место у подавляющего большинства пациентов независимо от возраста. При условии адекватной реперфузионной терапии у молодых больных через 6-8 месяцев после ИМ не происходит прогрессировать! ХСН и отмечается снижение уровня яРаэ.

Апробация диссертационного материала. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XIV Съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2008 г.), II Архангельской международной медицинской научной конференции молодых ученых и студентов (СГМУ, 2009 г.), Всерос-

сийской научной конференции с международным участием «Беломорский симпозиум III» (СГМУ, 2009 г.), Итоговой научной сессии СГМУ и СНЦ СЗО РАМН «Охрана здоровья населения Европейского Севера: стратегия защиты национальной безопасности» (СГМУ, 2009 г.), III и IV Архангельских международных медицинских научных конференциях молодых ученых и студентов (СГМУ, 2010 г., 2011 г.), Конгрессе по сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов (Швеция, 2011 г.), Итоговой научной сессии СГМУ и СНЦ СЗО РАМН «Северная медицинская школа: история и современность» (СГМУ, 2011 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010,2011 гг.).

По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 1 статья в журнале, рекомендуемом ВАК для диссертационных исследований.

Работа выполнена по плану НИР Северного государственного медицинского университета «Здоровье населения Европейского Севера» (номер государственной регистрации 01200507707).

Внедрение результатов работы. Результаты работы внедрены в практику ГБУЗ Архангельской области «Первая городская клиническая больница им. Е, Е. Волосевич» (акт внедрения от 10.10.2011 г.), а также используются в процессе обучения студентов лечебного факультета на кафедре факультетской терапии с курсом эндокринологии СГМУ (акт внедрения от 5.10.2011г.).

Структура и объем работы. Работа изложена на 143 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из 4 глав: обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, а также заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 22 источника отечественных авторов и 144 источника зарубежных авторов. Работа содержит 38 таблиц и иллюстрирована 35 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объект исследования. Всего в работу включено 214 больных ИМ, выживших к моменту выписки, и 26 здоровых добровольцев. Группа молодых пациентов (основная группа) набиралась методом сплошной выборки, группа пожилых больных (группа сравнения) - методом «случай-контроль». Критерии включения молодых больных: 1) возраст моложе 45,5 лет, 2) диагноз ИМ, 3) согласие больного. Критерии включения в группу сравнения: 1) возраст старше 60 лет, 2) диагноз ИМ, 3) согласие больного. Критерии исключения: 1) ИМ как осложнение операции реваскуляризации в период госпитализации, 2) наличие аутоиммунных и онкологических заболеваний.

26 здоровых добровольцев были включены в контрольную группу методом случайной выборки на основании следующих критериев: 1) отсутствие ИБС в анамнезе и отягощенной наследственности; 2) отсутствие МС, а также аутоиммунных и онкологических заболеваний; 3) сошасие на исследование.

Ретроспективную группу составили 65 молодых и 65 пожилых больных, перенесших ИМ в 2006 - 2009 гг. Оценивали особенности профиля риска, тяжесть поражения коронарных артерий (КА), исходы ИМ в госпитальный период, функциональный класс (ФК) ХСН по Нью-Йоркской классификации (КУНА), раннее постинфарктное ремоделирование миокарда по данным ЭХО-КС и особенности применения мапоинвазивной реперфузионной тактики у молодых больных по сравнению с пожилыми.

Проспективная группа исследования представлена 28 молодыми больными ИМ и 56 пожилыми пациентами, получавшими лечение в отделении неотложной кардиологии МУЗ «Первая городская клиническая больница скорой медицинской помощи им. Е. Е. Волосевич» г. Архангельска и кардиологическом отделении ФГУЗ «Центральная медико-санитарная часть №58» ФМБА РФ г. Северодвинска в 2009 - 2011 годах.

Исследование проспективной группы включало:

1) Сравнительный анализ сывороточных уровней эРазЬ, Браэ у пациентов с ИМ молодого и пожилого возраста и у здоровых добровольцев.

2) Выявление взаимосвязей между традиционными факторами риска развития ИБС и биомаркерами апоптоза у пациентов высокого риска.

3) Оценку влияния методов реперфузии на биомаркеры: БравЬ, вРаэ, мозгового натрийуретического пептида (ШР-32), цистатина С (Суэ) во временной точке 2 недели от начала ИМ.

4) Исследование маркеров апоптоза вРавЬ, вРая и показателей ремодели-рования левого желудочка (ЛЖ) через 2 недели от начала развития ИМ и повторно через 6-8 месяцев.

Критерии выхода молодых больных через 6-8 месяцев после ИМ из исследования: 1) отказ пациента; 2) отдаленное проживание. При этом для 15 пациентов период наблюдения Ме (С>25 - 75) составил 7,0 (5,7 - 10,9) месяцев. При повторном визите оценивалась проводимая лекарственная терапия, ФК стенокардии и ХСН, параметры ЭХО-КС, сывороточные уровни эРаБ и эРаэЬ и их отношение.

Методы исследования. Сбор данных осуществлялся с помощью специально разработанной индивидуальной карты пациента.

Общеклиническое обследование.

В рамках антропометрического исследования рассчитывался ИМТ по формуле Кетле: ИМТ, кг/м2 = вес, кг / рост, м2, измерялась окружность талии (ОТ). Интерпретация результатов ИМТ: 20-24,9 кг/м2 - норма, 25,0-29,9 кг/м2 -

избыточная масса тела, 30,0 - 34,9 кг/м2- ожирение 1 степени, 35,0 - 39,9 кг/ м2 - ожирение 2 степени, свыше 40,0 кг/м2 -ожирение 3 степени. ОТ более 94 см у мужчин и более 80 см у женщин свидетельствовала об абдоминальном ожирении. Оценка МС проводилась по рекомендациям Американской ассоциации сердца (AHA) и Международной диабетической федерации (FDI) с поправками от 2009 года.

При поступлении в стационар исследовались гемограмма, уровень глюкозы крови ферментативным глюкооксидазным колориметрическим методом, креатинина по методу Поппера, кретинфосфокиназы (КФК) и МВ-КФК ферментативным кинетическим методом, фибриногена хронометрическим методом по Клаусу, общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТТ), ХС ли-попротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) энзиматическим колориметрическим методом. Уровень ХСЛПНП рассчитывался по формуле Фривальда: ХСЛПНП (ммоль/л) = ХС (ммоль/л) - ХСЛПВП (ммоль/л) - ТГ (ммоль/л) х 0,45; коэффициент атерогенности - по формуле Климова А.Н. = (ХС, ммоль/л - ХСЛПВП, ммоль/л) / ХСЛПВП, ммоль/л. Определялось отношение ТГ/ХСЛПВП.

Толерантность к физической нагрузке и ФК ХСН по NYHA определялся при использовании стандартного теста 6-минутной ходьбы.

Инструментальные методы. Трансторакальная ЭХО-КС выполнялась в одно-, двух- и четырехкамерном режимах кардиологическим датчиком с частотой 1,7 - 3,4 МГц с использованием импульсного и непрерывно-волнового допплеровского режимов. Определялись конечный диастолический и конечный систолический размеры (КДР и КСР) левого желудочка (ЛЖ), КДР левого предсердия (ЛП), толщина задней стенки (ТЗС) ЛЖ и межжелудочковой перегородки (ТМЖП) в диастолу, наличие диастолической и клапанной дисфункции, а также фракции изгнания (ФИ) ЛЖ по Simpson и Teicholc. Рассчитывался иММЛЖ по двум формулам: относительно площади поверхности тела (ППТ) и относительно роста (м)2,7. Применительно к формуле расчета иММЛЖ по отношению к ППТ гипертрофия ЛЖ (ГЛЖ) диагностировалась при значениях > 134 г/м2 у мужчин и > 110 г/м2 у женщин, применительно к формуле расчета иММЛЖ по отношению к росту (м)2-7 - при значениях > 53 г/м2,7 и > 47 г/м2-7 соответственно.

Многопроекционная коронароангиография (КАГ) выполнялась по методу Judkins (1967) на ангиоскопическом комплексе Allura Xper FD20 фирмы Philips. Значимым считался стеноз, превышающий 50% от просвета ствола левой коронарной артерии или 70% от просвета одной из основных КА или их крупных ветвей.

С целью миокардиальной реперфузии у больных ИМ с элевацией сегмента ST на ЭКГ использовались следующие методики:

1. внутривенная тромболитическая терапия (TJ1T) на догоспитальном или госпитальном этапе, период времени Me (Q25 - 75) от начала боли до начала ТЛТ составил 2,9 (1,2 - 3,5) часа;

2. первичное чрескожное коронарное вмешательство (пЧКВ): период времени от момента поступления клинику до момента внутриартериального раздувания баллона составил 58,5 (35,6 - 80,3) минуты.

3. Комбинированный фармакоинвазивный подход (ТЛТ + 4KB): ТЛТ дополнялась 4KB через 54,5 (33,8 - 60,0) часа.

В свежезамороженной сыворотке определялись количественные уровни биомаркеров апоптоза растворимых молекул Fas-рецептора и Fas-лиганда (sFasL и sApo-1/Fas, ELISA, Bender System, Gmbh, Австрия), маркера атеро-генеза и раннего маркера СН Cys (Cys, Bio vendor, Чехия) и маркера СН BNP-32 (BNP-32, ВСМ Diagnostics, США, Италия) методом иммуноферментного анализа. Результаты представлены в пг/мл для sFasL и BNP-32, в пг/мл и нг/ мл для sFas, и в мг/мл для Cys.

Методы математической обработки результатов исследования. Количественные данные представлены как среднее арифметическое (M) ± стандартное отклонение (SD) в случае нормального распределения и как медиана (Me) и квартили (Q25 - 75) при иных распределениях. Достоверность различий определяли по парному и непарному t-критерию Стъюдента и критериям непараметрической статистики: х2, Уилкоксона, Манна-Уитни. При множественном сравнении были использованы однофакторный дисперсионный анализ ANOVA (с процедурой Post Нос парных сравнений), анализ повторных измерений, непараметрические тесты: Крускала-Уоллиса и Фридмана. Статистическая достоверность присваивалась при значении р<0,05. Проводился корреляционный анализ с определением коэффициента линейной корреляции Пирсона (г) и ранговой Спирмена (ps), простой и множественный линейный регрессионный анализ и логистическая регрессия. Методом ROC-кривых определяли точку разделения, чувствительность и специфичность прогностических тестов. Для математической обработки программа SPSS for Windows (версия 18).

Характеристика обследованных больных. В ретроспективной группе средний возраст молодых больных ИМ составил 40,5±4,0 года, пожилых -68,5±6,2 года (р<0,001). Группы были сопоставимы по наличию элевации сегмента ST, Q-волны на ЭКГ, локализация ИМ и тендерному соотношению внутри групп. Отмечалась тенденция к развитию ИМ с элевацией сегмента ST (по 52 случая - 80,0% в каждой группе) и патологическим зубцом Q на ЭКГ (по 42 случая - 64,6%).

Группы молодых и пожилых больных проспективного этапа исследования значимо различались по возрастному фактору. 42,5±5,6 года в года против

63,0±7,8 года соответственно (р<0,001). Достоверное различие по возрасту составило 20,5 лет (95% ДИ -23,8 -17,2 года). Группа молодых больных ИМ и группа здоровых добровольцев были сопоставимы по возрасту, р= 1,000 поправка Бонферрони и р=0,990 поправка Шеффе (табл. 1).

Таблица I

Средний возраст исследуемых в проспективной группе (п=110)

Группа Средний возраст, М±ЭО (лет) р, между группами

Молодые больные ИМ (п=28) 42,50±5,58* <0,001

Пожилые больные ИМ (п=56) 63,04±7,81*л

Здоровые добровольцы (п=26) 41,84±9,73А

Примечание. *, ЛПри парном сравнении р<0,001.

Группа молодых пациентов с ИМ была представлена преимущественно мужчинами и не отличалась от группы пожилых больных по указанным выше критериям (табл. 2).

Таблица 2

Тендерные и инструментальные характеристики больных ИМ (п=84)

Характеристика Молодые больные ИМ (п=28), абс. (%) Пожилые больные ИМ (п=56), абс. (%) X2. Р

Мужской/ женский пол 26/2 (92,9/ 7,1%) 44/12 (78,6/ 21,4%) 2,743, 0,085

Стойкая элевация сегмента БТ на ЭКГ 24 (85,7%) 46(82,1%) 0,971,0,468

<3-волна на ЭКГ 25 (89,3%) 46 (82,1%) 0,728,0,304

ИМ передней стенки 23 (82,1%) 45 (80,4%) р=0,881

ИМ задней стенки 5(17,9%) 11 (19,6%)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В ретроспективной группе анамнестические указания на стенокардию имели место у 46 (70,8%) пожилых и лишь 20 (29,2%) молодых больных {г=-4,718, р<0,001). ИМ оказался повторным у 17 (26,2%) и 4 (6,2%) пациентов соответственно (2=-3,086, р=0,002). Подобная тенденция, отражающая описанную в литературе концепцию «молчащих» атероскперотических бляшек, склонных к быстрой дестабилизации, у молодых больных, была отмечена и на проспективном этапе работы.

Анализ профилей риска продемонстрировал высокую распространенность классических факторов в группе молодых больных ИМ: курили 40 (61,5%) молодых против 21 (32,3%) пожилых, р=0,001, хронический психосоциальный стресс испытывали 20 (29,2%) против 1 (1,5%) соответственно, р<0,001, отягощенную наследственность имели 31 (47,7%) против 14 (21,5%) соответственно, р=0,001.

Не были выявлены различия в распространенности сахарного диабета (СД), абдоминального ожирения и в значениях ИМТ (28,07±3,87 кг/м2 против 28,35±4,40 кг/м2, р=0,781) в группах молодых и пожилых больных. При этом молодые больные чаще страдали дислипидемией (ДЛП): 51 случай (78,5%) против 41 случая (63,1%) в пожилом возрасте (х2=6,469, р=0,013), -и их липидограммы отличались большей атерогенностью (табл. 3). Пожилые больные чаще страдали АГ: 57 (87,7%) против 42 (64,6%) молодых пациентов, р=0,002.

Таблица 3

Липидограммы молодых (п=65) и пожилых (п=65) больных ИМ

Показатель Молодые Пожилые Р

ОХС, М±БО (ммоль/л) 5,59±1Д2 5,28±1,14 0,13

ТГ, М±80 (ммоль/л) 2,66±1,64 1,81±0,96 0,002

ХСЛПВП, \fctSD (ммоль/л) 0,96±0,24 1,18±0,35 <0,001

ХСЛПНП, \iiSD (ммоль/л) 3,36±1,02 3,33±1,01 0,88

ТГ/ ХСЛПВП, Ме (025 - 75) 2,34(1,58-3,51) 1,37(1,05-2,03) <0,001

Отношение концентраций ТГ/ ХСЛПВП, тесно ассоциированное с риском сердечно-сосудистых событий, превышало критическое значение 2,75 у 18 (27,1%) пациентов молодого возраста и лишь у 5 (7,9%) пожилых больных ИМ (р<0,001, РЫ=0,005). Независимо от групповой принадлежности больных отношение ТГ/ ХСЛПВП > 2,75 определяло более высокий ИМТ (29,7±4,1 кг/м2 против 27,0±3,6 кг/м2, р=0,048), уровень фибриногена (4,7±1,6 против 4,0±1,5 мг/л, р=0,042) и больший КДРЛП (4,0±0,5 см против 3,7±0,4 см, р=0,034). Корреляционный анализ выявил прямую связь между сывороточным уровнем фибриногена и отношением концентраций ТГ/ ХСЛПВП: р5=0,477, р=0,001, - подчеркивающую роль воспалительного компонента атерогенеза.

При сравнении частоты развития острой СН как осложнения ИМ у выживших в госпитальный период пациентов выяснилось, что III класс тяжести по КПНр имел место у 16,9% молодых и 9,2% пожилых больных, а IV класс

тяжести - у 13,8% и 1,5% соответственно. Полученные данные, вероятно, свидетельствуют о лучшей выживаемости молодых больных при тяжелом течении ИМ.

КАГ была выполнена 58 молодым (89,2%) и 36 пожилым (55,4%) больным ИМ. Признаки многососудистого поражения значимо чаще наблюдались в пожилом возрасте: 24 случая (66,7%) против 16 (27,6%) среди обследованных, р<0,001. Из 104 пациентов, доставленных в стационар с диагнозом «ОКС с элевацией сегмента 8Т», активной реперфузионной тактике были подвергнуты 42 молодых (80,8%) и 35 пожилых пациентов (53,8%). Применяемые методы реперфузии представлены на рис. 1.

20" 15-

ю ю-

1

1 "" и ю-

50-

Возрлст больных ИМ

молодой

■I-.11

т

Т

ТТ

1 3 4 5 -1 0 1 Метод реперфузии

О - без реперфузии

£ 1-пЧКВ | 2-ТЛТ % 3-ТЛТ + ЧКВ

4 - отсроченная ЧКВ в период госпитализации

Рис. 1. Реперфузионная стратегия при ИМ с элевацией (п=104) и без элевации сегмента 8Т (п=26) на ЭКГ в молодом и пожилом возрасте

Методом множественной логистической регрессии установлены предикторы симптомной ХСН при выписке пациентов из клиники (табл. 4).

На проспективном этапе были определены сывороточные уровни биомаркеров апоптоза и сердечной недостаточности во временной точке 2 недели после ИМ и у здоровых лиц, которые представлены в табл. 5. Обнаружены различия между уровнями Суз в группе здоровых добровольцев и больных ИМ (молодых: г=-2,413, р=0,016; пожилых: г=-2,699, р=0,007). Сравнение среднего уровня БраБЬ у молодых, пожилых пациентов с ИМ и здоровых добровольцев показало значимо более высокий уровень данного биомаркера у молодых больных ИМ (рис. 2).

Таблица 4

Предикторы появления симптомной ХСН у больных ИМ перед выпиской

из клиники (п=130) _

В (БЕ) 95% ДИ для отношения шансов (ОШ) Р

Нижний ОШ Верхний

Есть симптомная ХСН против нет симптомной ХСН

Константа -8,344 (1,55) <0,001

КПНр класс ИМ 1,057(0,29) 1,63 2,88 5,07 <0,001

Возраст 0,107(0,02) 1,07 1,11 1,16 <0,001

Стенокардия в анамнезе 1,413(0,51) 1,52 4,11 11,11 0,005

Ре-инфаркт 1,720(1,04) 0,73 5,59 42,63 0,097

Примечание. Я2=0,42 (Кокса и Снелла); 112=0,56 (Нэйджелкерка). Критерий Хосмера-Лемешевах2(8)=15,804; р=0,045

Таблица 5

Средние сывороточные уровни биомаркеров у больных ИМ (п=84)

и здоровых лиц (п=66)_

Группа исследуемых БразЬ, М±БО (пг/мл) Брав, М±БО (нг/мл) С>% М±8Э (мг/мл) В№-32, М±БО (пг/мл)

Здоровые добровольцы 58,38±25,79 17,90±9,31 0,80±0,47 62,15±59,50

Молодые больные ИМ 80,18±40,54 22,90±1,08 1,17±0,30 75,72±56,00

Пожилые больные ИМ 67,79±26,12 21,30±7,55 1,31±0,22 132,63±81,30

Р 0,012 0,204 0,009 0,003

При парном сравнении концентрации БравЬ были выше у молодых больных по сравнению с группой сопоставимых с ними по возрасту здоровых лиц: 80,18±40,54 пг/мл против 58,38±25,79 пг/мл (г=-2,382, р=0,017). Уровни БРаэЬ у пожилых больных ИМ не отличались от таковых в группе молодых больных (р=0,184) и значимо превышали концентрации БраяЬ в группе здоровых добровольцев несмотря на более молодой возраст последних: 67,79±26,22 пг/мл против 58,38±25,79 пг/мл (г=-2,145, р=0,032), т.е. не наблюдалось ожидаемого снижения концентрации БравЬ с возрастом. Выявленные различия свидетельствуют об активации Раз-опосредованного апоптоза у больных ИМ и, особенно у больных молодого возраста.

В группе пациентов с ИМ высокого риска (п=48) определены важные параллели между особенностями воспалительно-метаболического статуса

и уровнями положительная взаимосвязь уровней вРавЬ и ХСЛПВП

(р8=0,325, р=0,029), отрицательные корреляционные связи с уровнем фибриногена (р5=-0,325, р=0,032), ИМТ (р5=-0,321.. р=0,029), отношением ТГ/ ХСЛПВП (р8=-0,298, р=0,050).

250,0" 200,01 150,0ц

С

Л

Iл

(£ юо,о-50,0-

0,0,-;--г-

молодые больные пожилые Зольные здоровые ИМ ИМ добровольцы

Групп« исследования

Примечание. Между группами р=0,033

Рис. 2. Сывороточные уровни БравЬ у больных ИМ и здоровых лиц

Уровень БРаэЬ был ассоциирован с АГ (р8=0,322, р=0,027), определяющей его более высокую концентрацию: 81,80±37,98 пг/мл против 55,30±11,96 пг/ мл (г=-2,187, р=0,029). Отношение Брав/ БраБЬ во временной точке 2 недели после ИМ было ниже у пациентов, страдающих нарушением углеводного обмена (НУО): 287,04±161,31 против 419,07±219,72 (г=-2,364, р=0,019). Выявлена регрессионная зависимость бРэб/ вРайЬ от НУО у больных ИМ: ¥=4,686, р=0,019, константа р<0,001, ИМТ (3=-0,327, р=0,071, НУО Р=-0,417, р=0,024. Выявленные особенности мотуг свидетельствовать о генетической «поломке» зРаэ при истинном инсулинорезистентном МС, что на молекулярно-клеточном уровне проявляется недостаточным апоптозом, избыточными пролиферативными реакциями и дисфункцией эндотелия.

Отношение ТГ/ ХСЛПВП > 2,75, определялось у 50,0% молодых больных высокого риска и было ассоциировано с большим иММЛЖ: 67,40±29,13 г/ м2'7 против 54,76±14,36 г/м2-7, р=0,029.

Реперфузии при остром коронарном синдроме с элевацией БТ на ЭКГ были подвергнуты 83,3% молодых больных и 73,9% пожилых пациентов.

Доминирующим методом у молодых больных ИМ была комбинация ТЛТ + ЧКВ (41,6%), у пожилых - пЧКВ (33,3%). Тип реперфузии оказывал влияние на уровень БраБЬ во временной точке 2 недели после ИМ: Р=4,661, р=0,007. У больных после ТЛТ + ЧКВ концентрация была наибольшей по сравнению пЧКВ (рис. 3).

250-

200- • *

| с 4 •

% 100- i 1 1 1

50- т вр

о-

-,-,-j—

ист пЧКВ ТЛТ ТЛТ + ЧКВ

Вид реперфузии

Примечание. ANOVA: F (3, 81)=4,465, р=0,007 между группами

Post Нос: р=0,032, без реперфузии vs. ТЛТ + ЧКВ р=0,008, пЧКВ vs. ТЛТ + ЧКВ

Рис. 3. Влияние реперфузионной стратегии на ранние постинфарктные уровни sFasL (п=82)

Предикторами сывороточных уровней sFasL являлись число пораженных КА и вид реперфузии: F=8,079, р=0,001, константа р=0,003, число пораженных КА (3=0,279, р=0,002, вид реперфузии ¡3=0,420, р<0,001.

Раннее постинфарктное ремоделирование миокарда по данным ЭХО-КС у молодых и пожилых больных значимо не отличалось. Предиктором увеличения КДРЛЖ через 28 дней после ИМ являлся уровень BNP-32 во временной точке 2 недели: F=4,662, р=0,039, константа р<0,001, BNP-32 (3=0,362, р<0,001. ФИ перед выпиской из стационара была сопоставима в молодом и пожилом возрасте (рис. 4).

Нормальная геометрия ЛЖ была сохранена у 5 пожилых больных (11,1 %), у всех обследованных молодых больных имела место аномальная геометрия. В группе молодых больных ИМ преобладающим был геометрический тип

концентрического ремоделирования ЛЖ, у большинства пожилых пациентов - концентрическая ГЛЖ, х2=4,683, р=0,196. Независимо от формулы расчета иММЛЖ был не значимо выше в пожилом возрасте. Построение регрессионной модели позволило выявить предикторное значение отношение ТГ/ ХСЛПВП для иММЛЖ: Р=4,734, р=0,040, константа р=0,005, ТГ/ ХСЛПВП (3=0,429, р=0,025.

Молодые больные ИМ не имели значимых отличий по ФК ХСН (ЫУНА) при выписке из клиники: у 50,0% молодых и 57,1% пожилых больных ХСН соответствовала ФК 2 (х2=3,514, р=0,319).

Средний период наблюдения составил 7,0 (5,7 - 10,9) месяцев, повторно были обследованы 15 из 28 молодых больных. При контрольной ЭХО-КС оказалось, что за время наблюдения не произошло значимого ухудшения строения и функции ЛЖ, ФИ имела статистически не значимую тенденцию к улучшению: от 0,56±0,10 до 0,58±0,05. Ни у одного больного не было выраженной систолической дисфункции ЛЖ со снижением ФИ < 40.

0,80" 0,70'

К

е

а о,бо-

й

+

| 0,500,400,30-

I I

молодой пожилой

Возраст больных ИМ

Рис. 4. Средняя ФИ у молодых и пожилых больных, перенесших ИМ (п=72), перед выпиской из клиники

Отмечено значимое снижение частоты выявления зон гипокинезии миокарда в покое, которые регистрировались у 10 молодых больных (83,3%) в раннем постинфарктном периоде и у 8 пациентов из той же подгруппы (66,7%) в позднем постинфарктном периоде (критерий Фишера р=0,028). Несмотря на статистически не значимые изменения параметров можно отметить некоторое

уменьшение толщины стенок и увеличение объемов ЛЖ (КДО и УО), а также иММЛЖ. Учитывая изменение этих параметров и отсутствие ухудшения насосной функции сердца за период наблюдения, можно предполагать, что ремо-делирование миокарда у молодых больных продолжалось спустя 6-8 месяцев после ИМ. Это подтверждается фактом увеличения частоты выявления ГЛЖ данным ЭХО-КС от 5 (41,7%) случаев в раннем постинфарктном периоде до 6 в позднем (50,0%), критерий Фишера р=0,010.

Концентрации бРэб и отношение б Раз/ вРаяЬ отличаются у молодых больных ИМ во временных точках 2 недели и 7,0 (5,7 - 10,9) месяцев: концентрация БРаа уменьшается, а отношение БраБ/ БраБЬ уменьшилось практически вдвое (табл. 6). Различий в сывороточных уровнях вРаяЬ не выявлено.

Концентрация эРаэ в этой временной точке имела отрицательную умеренной силы взаимосвязь с иММЛЖ: р8=-0,609, р=0,047. Предикторами значения иММЛЖ у молодых больных во временной точке 7,0 (5,7 -10,9) месяцев после ИМ являются отношение ТГ/ ХСЛПВП, определенное в остром периоде ИМ, а также отношение вРав/ БРаЦ определенное во временной точке 7,0 (5,7 - 10,9) месяцев: Р=3,794, р=0,041, константа р<0,001, ТГ/ХСЛПВП Р=0,747, р=0,023, Браэ/ БраэЬ р=-0,662, р=0,037.

Таблица б

Сравнение сывороточных уровней 5Ра5Ь и 5Га$ у молодых больных_

Маркер 2 недели после ИМ (п=27) 7,0 (5,7-10,9) месяцев после ИМ (п=12) z, р

sFasL, M±SD (пг/мл) 80,18±40,54 88,10±14,14 -1,726, 0,084

sFas, M±SD (нг/мл) 22,87±10,82 13,02±6,27 -2,824,0,005

sFas/ sFasL 368,54±181,55 159,58±112,76 -2,903,0,004

Выявлены зависимости между ЭХО-КС параметрами ремоделирования ЛЖ и маркерами апоптоза у молодых больных, перенесших ИМ: отношение Браэ/ БРаБЬ во временной точке 7,0 (5,7 -10,9) месяцев имело отрицательные умеренной силы связи с иММЛЖ (р5=-0,664, р=0,026) и степенью ГЛЖ (р<=-0,677, р=0,022), определяемыми в той же временной точке.

При динамическом наблюдении за средний период времени 7,0 (5,7 -10,9) месяцев было зафиксировано 4 повторных коронарных события (26,7%) в виде нестабильной стенокардии, потребовавшей операции реваскуляриза-ции в 2 случаях. При сравнении уровней биомаркеров апоптоза в группах молодых больных с рецидивом стенокардии и без него через 7,0 (5,7 - 10,9) месяцев, выявлены различия ранних постинфарктных концентраций БраБЬ: 89,50±8,06 пг/мл против 61,00±19,26 пг/мл (2=-2,268, р=0,016). При сравне-

нии концентраций вРая отличий не было. Путем построения КОС-кривых установлено, что для прогнозирования развития нового коронарного события в течение ближайших 6-8 месяцев у молодых больных может быть использован сывороточный уровень зРайЬ во временной точке 2 недели после ИМ. Площадь под кривой 0,900, 8Е=0,095 (р=0,024). Точка разделения: уровень зРазЬ=84,0 пг/мл. Чувствительность 75%, специфичность 90%.

Таким образом, авторами проанализированы особенности совокупного профиля риска молодых больных ИМ, проживающих на Европейском Севере России, обозначены особенности Раз-системы у больных ИМ и здоровых лиц и ее взаимосвязи с самым значимым фактором риска развития ИБС -метаболическим инсулинорезистентным синдромом. Дана характеристика параметров раннего и позднего постинфарктного ремоделирования миокарда в молодом возрасте и их ассоциаций с медиаторами программированной клеточной гибели. Оценены ранние и поздние исходы ИМ у молодых пациентов. Таким образом, цель исследования достигнута, задачи решены, что позволяет сделать выводы.

ВЫВОДЫ

1. Совокупный кардиометаболический риск молодых больных, перенесших инфаркт миокарда, отличается большой распространенностью традиционных факторов, при этом дислипидемия более атерогенна, чем в пожилом возрасте. В данной категории пациентов отношение ТГ/ ХСЛПВП чаще превышает критическое значение 2,75, больше удельный вес курящих и подверженных стрессу.

2. Сывороточные уровни биомаркера апоптоза БРаз-лиганда повышены у молодых пациентов с инфарктом миокарда по сравнению со здоровыми лицами той же возрастной группы (80,18±40,54 пг/мл против 58,38±25,79 пг/ мл, р=0,017), что свидетельствует об активации Рав-системы при инфаркте миокарда.

3. Взаимозависимости концентрации эРаз-лиганда и вРаз-рецептора с классическими факторами риска, тяжестью поражения коронарного русла и индексом массы миокарда левого желудочка подтверждают вовлеченность этой системы в патогенез ишемической болезни сердца и ремоделирования миокарда.

4. При инфаркте миокарда с элевацией сегмента БТ частота применения реперфузионной терапии составила 83,3% в группе молодых пациентов с и 73,9% - в группе пожилых. В плане влияния реперфузионной стратегии самым чувствительным сывороточным биомаркером оказался растворимый РаБ-лиганд, максимально реагирующий на комбинированный фармакоинва-зивный подход и минимально - на первичное чрескожное коронарное вмешательство (92,65±49,61 пг/мл против 64,22±20,05 пг/мл, р=0,008).

5. После адекватной реперфузионной терапии у молодых пациентов через 6 - 8 месяцев после инфаркта миокарда отмечается снижение уровня sFas-рецептора, отсутствие значимых изменений показателей эхокардиоско-пии, отражающих постинфарктное ремоделирование миокарда, и тяжести хронической сердечной недостаточности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью качественной первичной профилактики ИБС в молодом возрасте необходима своевременная коррекция профиля риска и особенно курения, психосоциального стресса и дислипидемиии с использованием современных лекарственных препаратов и психотерапевтических методов воздействия. Врачам общей практики и терапевтам помимо традиционных показателей липидограммы рекомендуется использовать отношение концентраций ТГ/ ХСЛПВП, которое при уровне > 2,75 свидетельствует о высоком риске и ассоциировано с метаболическим синдромом.

2. Отношение ТГ/ ХСЛПВП > 2,75, определенное в раннем постинфарктном периоде, ассоциировано с более высоким индексом массы миокарда левого желудочка (67,40±29,12 г/м2'7 против 54,76±14,36 г/м2'7 при ТГ/ ХСЛПВП < 2,75, р=0,029). При отношении ТГ/ ХСЛПВП > 2,75 наряду с гиполипидемической терапией рекомендуется профилактика ремоделирова-ния миокарда с использованием ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента ми антагонистов рецепторов 1 типа ангиотензина II и адекватный эхокардиоскопический контроль.

3. Показатели уровней sFas и sFasL и их динамика в постинфарктном периоде имеют дополнительное стратификационное значение при определении риска повторных коронарных событий, при значении sFasL > 84 пг/мл риск этих событий расценивается как высокий.

4. Первичная коронарная ангиопластика в меньшей степени влияет на уровень активатора апоптоза sFasL и является предпочтительной методикой реперфузионной стратегии при ИМ с элевацией сегмента ST.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Яковлева A.C. Современные клинические аспекты раннего острого инфаркта миокарда: эпидемиология, диагностика и тактика ведения больных / Яковлева A.C. // Бюллетень Северного государственного медицинского университета. - 2008. - № 1 (выпуск XX). - с. 182.

2. Миролюбова O.A. Реперфузионные методики при остром инфаркте миокарда у молодых больных / Миролюбова O.A., Яковлева A.C., Голышев C.B., Пятков В.А. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечнососудистые заболевания». Приложение. XIV съезд сердечно-сосудистых хирургов. - 2008. - Том 9, № 6. - с. 230.

3. Яковлева A.C. Профиль риска, тяжесть поражения коронарного русла и госпитальные исходы у молодых больных с острым инфарктом миокарда / Яковлева A.C. // Бюллетень Северного государственного медицинского университета. - 2009. -№ 1 (выпуск XXII). - с. 60.

4. Яковлева A.C. Особенности острого инфаркта миокарда и госпитальные исходы у молодых больных / Яковлева A.C. // Сборник тезисов докладов Российского национального конгресса кардиологов (6-8 октября 2009 г.) - с. 413.

5. Яковлева A.C. Предикторные возможности профиля риска молодых больных с острым инфарктом миокарда / Яковлева A.C., Миролюбова O.A., Супрядкина Т.В. // Сборник докладов и тезисов Беломорского симпозиума III (Круглый стол: острый коронарный синдром). Архангельск 25 - 26 июня. -2009.-с. 149.

6. Яковлева A.C. Особенности инфаркта миокарда в молодом и пожилом возрасте / Яковлева A.C. // Бюллетень Северного государственного медицинского университета. - 2009. - № 2 (выпуск XXIII). - с. 176 - 177.

7. Вахрушева Ю.В. Влияние пола на качество жизни после острого инфаркта миокарда / Вахрушева Ю.В., Яковлева A.C., Миролюбова O.A. // Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» (9) -М. -2010.

8. Яковлева A.C. Возраст и атерогенный потенциал больных острым инфарктом миокарда на Европейском Севере России / Яковлева A.C. И Бюллетень Северного государственного медицинского университета. - 2010. - № 1 (выпуск XXIV). - с. 103 - 104.

9. Миролюбова O.A. Иммунологические и метаболические параллели у жителей Архангельска, страдающих ишемической болезнью сердца / Миролюбова O.A., Добродеева JI.K., Яковлева A.C. // Экология человека, №2. -2011.-с. 53-60.

10. Яковлева A.C. Биомаркеры апоптоза и метаболический статус больных острым инфарктом миокарда / Яковлева A.C., Холматова К.К. // Бюллетень Северного государственного медицинского университета. - 2011. - № 1 (выпуск XXVI). - с. 142 - 143.

11. Яковлева A.C. Молекулярно-метаболические ассоциации у больных острым инфарктом миокарда / Яковлева A.C., Миролюбова O.A. // Сборник тезисов Первой олимпиады по терапии молодых ученых России (МГМСУ). -2011.-с. 30-31.

12. Iakovleva A.S. Short term effects of reperfusion therapy on biomarkers of apoptosis and inflammation in patients with acute myocardial infarction / Iakovleva A.S., Mirolyubova O.A., Kholmatova K.K., Dvoryashina I.V. // European Journal of Heart Failure Supplements. -2011. - 10 (SI). -S233.

13. Iakovleva A.S. Serum sFAS-Hgand level and metabolic status of patients with myocardial infarction / Iakovleva A.S., Mirolyubova O.A., Kholmatova K.K., Dvoryashina I.V. // European Journal of Heart Failure Supplements. - 2011. - 10 (SI). - S25.

14. Яковлева A.C. Влияние реперфузионной стратегии на процессы FAS-опосредованного апоптоза кардиомиоцитов в условиях различного воспалительно-метаболического статуса больных острым инфарктом миокарда / Яковлева А.С. // Сборник тезисов докладов Российского национального конгресса кардиологов (10 - 12 октября 2011 г.). - 2011. - с, 358.

15. Яковлева А.С. Сывороточный уровень маркера апоптоза sFas-лиганда и его ассоциации с метаболическим статусом больных острым инфарктом миокарда / Яковлева А.С., Холматова К.К., Миролюбова О.А., Дворяшина И.В. // Материалы Всероссийского научно-образовательного форума «КАРДИОЛОГИЯ 2011». -с. 108. (www.cardiology-congress.ru).

Подписано в печать 20.12.2011. Формат 60x84'/i6. Бумага офсетная.

Гарнитура Times New Roman. Печать ризография. Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 933

ГБОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» 163000, г. Архангельск, пр. Троицкий, 51 Телефон 20-61-90. E-mail: izdatel@nsmu.ru