Принципы и методологические аспекты разработки и изучения антиоксидантных средств для онкологической клиники

Немцова, Елена Романовна

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Принципы и методологические аспекты разработки и изучения антиоксидантных средств для онкологической клиники

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Немцова, Елена Романовна Москва 2006 г.

Ученая степень: доктора биологических наук

ВАК РФ: 14.00.14

Автореферат диссертации по медицине на тему Принципы и методологические аспекты разработки и изучения антиоксидантных средств для онкологической клиники

На правах рукописи

НЕМЦОВА ЕЛЕНА РОМАНОВНА

ПРИНЦИПЫ И МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗРАБОТКИ И ИЗУЧЕНИЯ АНТИОКСИДАНТНЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ КЛИНИКИ

14.00.14 — онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Москва - 2006

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Московский научно-исследовательский опкологический институт имени П.Л.Герцена Росздрава»

Научный консультант:

доктор биологических наук, профессор

Р.И.Якубовская

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук, профессор доктор биологических наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

А.А.Болдырев Е.С.Герштейн И.Г.Русаков

Ведущая организация:

Государственное учреждение науки «Научно-исследовательский институт онкологии им. профессора Н.Н.Петрова Росздрава»

Защита состоится 19 декабря 2006г. в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена Росздрава» по адресу: 125284, г. Москва, 2-ой Боткинский проезд, д.З.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «МНИОИ им. П.А.Герцена Росздрава»

Автореферат разослан ноября 2006г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы диссертации

Человек существует в аэробной среде, и кислород и его активные метаболиты (АКМ), обладая широким спектром физиологического действия, играют существенную роль в поддержании гомеостаза организма в нормальном состоянии [Bergendi L., et al, 1999, Salganik RL, 2001, Droge W, 2002, Seifiied HE, et al, 2003].

Многие физические и химические прооксидантные воздействия на организм приводят к значительному увеличению образования в нем АКМ, что в свою очередь обусловливает усиление окислительной модификации макромолекул [McCord JM, 2000, Marnett LJ, 2003, Obshima H., 2003].

Контроль свободнорадикальных процессов в организме осуществляет 3-ье звено системы детоксикации - антиоксидантное [Fang Y-Z, et al, 2002, Меньшикова Е.Б. и др., 2006]. Оно представляет собой многокомпонентную сеть физиологически активных соединений гидрофобной и гидрофильной природы, что позволяет осуществлять антиоксидантную защиту как в водной среде организма (цитозоле клеток и в биологических жидкостях), так и в липидных структурах (мембранах клеток).

В нормальных условиях существования антиоксидантное звено системы детоксикации обеспечивает сбалансированное течение окислительных и антиокислительных процессов в организме, инактивируя избыточное количество всего многообразия высокоактивных окислителей и устраняя повреждения, вызванные свободными радикалами.

Усиление свободнорадикальных реакций ведет к ответной реакции системы антиоксидантной защиты, что в свою очередь вызывает напряжение, а в ряде случаев истощение механизмов антиоксидантной защиты — возникает дисбаланс окислительных-антиокислительных процессов и избыточные окислители начинают оказывать повреждающее действие на ткани организма.

Патогенетическая функция активных метаболитов кислорода и органических свободных радикалов идентифицирована более чем для 100 заболеваний человека и в различной степени присуща любым патологическим состояниям [Н.К.Зенков и др., 2001]. Одним из самых серьезных последствий длительного воздействия на организм повышениого количества АКМ является неопластическая трансформация клеток, приводящая к развитию злокачественной опухоли [Undurti ND, 2002, Xu С, et al, 2005].

Развитие опухолевого процесса ведет к появлению выраженных нарушений в системах гомеостаза больного. Все методы противоопухолевой терапии: хирургический,

химиотерапевтический, лучевой способствуют углублению этих нарушений путем индукции повышенного радикалообразования [МапЮуаш О, 2002]. Таким образом, больные со злокачественными новообразованиями испытывают двойную оксидантную нагрузку: обусловленную опухолевым процессом и противоопухолевым лечением. Это приводит к повреждению мембран большого количества клеток, в том числе нормальных, вызывает в них структурные и метаболические нарушения и обусловливает развитие выраженных местных и системных токсических реакций. В частности, повреждение иммунокомпетентных клеток приводит к развитию вторичного иммунодефицита, который, в свою очередь, ухудшает переносимость лечения и качество жизни больных. Поэтому онкологические больные нуждаются в особенно активной детоксикационной терапии.

Поскольку наибольшая эффективность антиоксидантной терапии может быть достигнута только при соответствии активности используемого антиоксидантного средства глубине нарушений окислительно-антиокислительного баланса в организме, актуальной является разработка алгоритма обследования больных для оценки состояния антиоксидантной и иммунной систем до и в процессе противоопухолевой и поддерживающей терапии.

В условиях недостаточной активности эндогенной антиоксидантной системы одним из наиболее эффективных способов защиты клеток от повреждающего действия окислителей является введение либо экзогенных антиоксидантных средств (прямые антиоксидаяты), либо лекарственных средств, способных активировать эндогенные антиоксидантные механизмы (косвенные антиоксиданты).

В настоящее время во всем мире проводится широкий поиск и разработка лекарственных средств с антиоксидантными свойствами, эффективных как для профилактики различных, в том числе онкологических, заболеваний, так и для их вспомогательной терапии [КогЛ^кл^ АС, 2005].

Однако пока набор официнальных антиоксидантных лекарственных средств в современной медицине остается довольно ограниченным и представлен в основном однотипными препаратами на основе синтетических витаминов. Биологически активные добавки к пище, широко представленные в торговой сети, как правило, недостаточно корректно исследованы предклинически и их свойства не соответствуют аннотированным в сопроводительной документации и рекламных проспектах.

заболевания. Важным является тщательное изучение их физиологического действия в экспериментальных исследованиях, доказательство отсутствия влияния на рост опухолей, отработка показаний к их применению, подбор оптимальных доз, так как известно, что при определенных условиях ряд антиоксидантов способен проявлять прооксидантные свойства.

В экспериментальных исследованиях показано, что наибольшей антиоксядантной активностью обладают белковые антиоксиданты: церулоплазмин, супероксидцисмутаза, лактоферрин [Немцова Е.Р., 2003]. Однако препараты на их основе слабо представлены в фармакопее. В современной клинической практике в России используют лишь препарат на основе церулоплазмина, а за рубежом клинические испытания проходят препараты на основе рекомбинантного лактоферрина человека для перорального применения [Varadhachary А, 2004, Hayes TG, 2005]. Лактоферрин человека представляется одним из наиболее перспективных соединений для разработки лекарственного препарата на его основе, так как помимо высокой антиоксиданшой активности, обусловливающей его детоксицирующее действие, он обладает антибактериальным и иммуномодулирующим эффектами, которые реализуются за счет прямых механизмов воздействия на патогены и иммунокомпетентные клетки, а не опосредованы антиоксидантными свойствами [Valenti Р, 2004, Ward РР, 2005]. Однако в настоящее время в мировой фармакопее отсутствуют официнальные препараты на основе лактоферрина человека. Поэтому разработка такого лекарственного препарата, прежде всего для парентерального ■ применения, является актуальной и своевременной.

Широкое применение в настоящее время парафармацевтиков - комплексных антиоксидантных средств на основе экстрактов лекарственных растений (БАД) диктует необходимость их серьезного изучения в различных аспектах. Подтверждением этому явилось создание в США в 1998 году Национального центра комплементарной и альтернативной медицины (NCCAM), который вошел в состав Национальных институтов здоровья США (NIH) [Richardson MA, 2001].

Растительные парафармацевтики содержат обширную гамму биологически активных соединений, в том числе полифенольные соединения - активные природные антиоксиданты, что обусловливает многогранность их физиологического действия. Поэтому представляется целесообразным включение их в схемы поддерживающей терапии больных со злокачественными опухолями в качестве детоксицирующих и общеукрепляющих средств [Deng G, 2005]. Однако отсутствие специальных исследований, направленных на оценку влияния НАД на рост злокачественных опухолей, ограничивает их применение в онкологической практике. Поэтому актуальной является разработка и тщательное доклиническое изучение парафармацевтиков с высокой антиоксидантной активностью на основе лекарственных

растений, предназначенных для примгнения у больных со злокачественными новообразованиями.

В настоящее время четко прослежена связь общетоксических и иммунных нарушений. Поэтому антиоксидантные средства, оказывающие детоксицирующее действие, как правило, проявляют иммуномодулирующие свойства [Караулов A.B., 2001]. В то же время взаимосвязь иммунных нарушений с общей интоксикацией организма обусловливает возможность создания и применения в клинике плейотропных препаратов, обладающих иммуномодулирующим действием и способных активировать эндогенную антиоксидантную систему, то есть непрямых антиоксидантов. Одним из подходов к решению этой задачи является синтез иммунорегуляторных пептидов тимуса с включением направленно модифицированных аминокислотных остатков. Препарат «Имунофан» (НПЦ «Бионокс», Москва, Россия) - иммуномодулирующий препарат IV поколения получен именно таким путем [Лебедев В.В., 1998]. По активности он в 1000 раз превышает естественные гормоны тимуса (препарат «Тактивин») и обладает широким спектром физиологического действия, оказывая выраженное влияние на противовирусный и антибактериальный иммунитет и другие системы защиты организма. Поэтому актуальным является изучение его эффективности у больных со злокачественными новообразованиями в качестве средства, способного снизить выраженность побочных реакций противоопухолевого лечения путем стимуляции иммунной и антиоксидантной систем.

Цель исследования

Оценка состояния антиоксидантной и иммунной систем гомеостаза больных со злокачественными новообразованиями; разработка, экспериментальное изучение и апробация в ' клинике средств для коррекции нарушений в системах гомеостаза при эндо- и экзотоксикозах различного генеза.

Задачи исследования

1. Разработать алгоритм оценки системы детоксикации организма на основе определения продуктов окисления липидов и эндогенных антиоксидантов.

2. Изучить в экспериментальных моделях влияние роста злокачественной опухоли и химиотералевтического лечения на развитие токсикоза.

3. Изучить состояние антиоксидантной и иммунной систем у больных с токсикозами, обусловленными онкологическими заболеваниями.

4. Оценить влияние различных методов лечения (хирургического, химио-лучевопз, химиотералевтического, фотодинамического) на состояние антиоксидантного и иммунного звеньев гомеостаза у больных со злокачественными новообразованиями.

5. Разработать методологические подходы к созданию и доклиническому изучению антиоксидантных средств, предназначенных для применения в онкологической клинике.

6. Разработать оригинальные средства для коррекции токсических состояний различного

генеза:

препарат на основе белкового антиоксиданта - лактоферрина женского молока, получивший название «Лапрот»;

биологически активную добавку на основе сухих экстрактов лекарственных растений, получившую название «Антиоксифит».

7. В экспериментальных исследованиях на животных с токсикозами различного генеза изучить физиологическое действие созданных антиоксидантных средств - препарата «Лапрот» и БАД «Антиоксифит», а также витаминных препаратов на основе индивидуальных витаминов и их комплексов.

8. Оценить корригирующее влияние антиоксидантных средств различных классов: белкового препарата Лапрот, витаминных комплексов, БАД на антиоксидантное и иммунное звенья гомеостаза больных со злокачественными новообразованиями на разных этапах противоопухолевого лечения.

9. Оценить эффективность применения препарата «Имунофан» в качестве стимулятора иммунной и антиоксидантной систем у больных со злокачественными новообразованиями.

Научная новизна исследования

разработана оригинальная схема лабораторного исследования крови больного, позволяющая выявить нарушения гомеостаза больных с различными формами заболеваний на более тонком уровне, чем общепринятые в настоящее время варианты анализа;

впервые на основании лабораторных данных предлагается индивидуальный подход к коррекции антиоксидантного звена гомеостаза средствами заместительной терапии с различной антиоксидантной активностью и (или) индукторами эндогенной антиоксидантной защиты организма.

Впервые для проведения заместительной антиоксидантной терапии разработан, изучен в эксперименте по оригинальной схеме, отработанной для отбора корригирующих средств для онкологических больных, и сертифицирован для применения в клинике ряд оригинальных средств на основе субстанций различной природы:

- не имеющий аналогов в мировой фармакопее препарат Лапрот на основе белкового антиоксиданта - лактоферрипа человека, обладающего детоксицирующим и противовоспалительным действием, для внутривенного и местного применения;

- иммунотропный препарат Имунофан в качестве средства для индукции активности эндогенной антиоксидантной защиты и нормализации клеточного иммунитета у онкологических больных;

- оригинальная биологически активная добавка «Антиоксифит» на основе лекарственных растений с антиоксидантной активностью, превышающей таковую индивидуальных витаминов, витаминных комплексов и БАД, используемых в клинической практике в настоящее время.

Впервые с учетом показателей антиоксидантного и иммунного статусов больных определена роль антиоксидантных витаминов в поддерживающей терапии больных с местнораспространенным опухолевым процессом.

Показано, что разработанные технологии позволяют наиболее рационально осуществлять активацию и поддержание деятельности защитных эндогенных систем организма

- антиоксидантной и иммунной.

Практическая значимость работы

Разработан алгоритм оценки состояния окислительно-антиокислительного и иммунного звеньев гомеостаза у больных с онкологическими заболеваниями до начала противоопухолевой терапии, а также на различных этапах специфического лечения.

Обоснована целесообразность проведения корригирующей терапии выявленных нарушений средствами с различной антиоксидантной активностью и разработаны показания к ее назначению.

Разработан оригинальный препарат «Лапрот» на основе белкового антиоксиданта лактоферрина человека, обладающий детоксицирующим и противовоспалительным действием. На этот препарат оформлена и зарегистрирована нормативно-техническая документация (Фармакопейная статья предприятия, регистрационный № 42 - 0618-6810-05) и налажено его опытное производство, позволившее обеспечить проведение I и II фаз клинических испытаний. Изучение физиологического действия этого препарата в эксперименте позволило обоснованно рекомендовать его применение у больных. В результате апробации этого препарата в клинике разработаны показания к его применению и даны практические рекомендации по его использованию в различных клинических ситуациях. На основании этих рекомендаций оформлена и утверждена «Инструкция по медицинскому применению препарата <{Лапрот» (Протокол № 2 заседания Бюро ФГУ НЦ ЭСМП от 26.01.2006). Препарат находится на регистрации в Федеральном агентстве по здравоохранению и социальному развитию РФ.

Оценена эффективность применения отечественного иммуномодулирукмцего препарата Имунофан у больных со злокачественными процессами, что позволило обосновать целесообразность назначения этого препарата не только для стимуляции иммунной системы, но и для активации эндогенной антиоксидантной системы организма, то есть в качестве детоксицирующего средства.

За исследования по теме «Разработка пептидного препарата «Имунофан» и его практическое применение в патогенетической терапии» в соавторстве с другими исследователями была присуждена Премия Правительства РФ 1999г. в области науки и техники (Диплом № 2817).

Оценена эффективность применения антиоксидантных витаминных комплексов в качестве средств для поддерживающей терапии больных с местнораспространенным опухолевым процессом, что позволило дать рекомендации к их использованию с целью детоксикации у этого контингента больных.

Разработаны методологические подходы к изучению БАД пригодных для применения в онкологической клинике.

Разработана и зарегистрирована (регистрационное удостоверение № 002313.643.12.2000, ТУ 9373-001-05784466-00) оригинальная биологически активная добавка «Антиоксифит» на основе лекарственного растительного сырья, с антиоксидантной активностью, превышающей официнальные антиоксидантные средства - витаминные комплексы и БАД. Изучение ее физиологического действия и безвредности на животных показало возможность ее применения у больных со злокачественными новообразованиями. Апробация этой БАД в клинике позволила дать рекомендации по ее использованию у различных групп больных со злокачественными новообразованиями с целью профилактики и купирования токсических состояний.

Практические рекомендации для внедрения полученных результатов в широкую клиническую практику нашли свое отражение в пособиях для врачей, утвержденных Министерством здравоохранения РФ.

Апробация работы

Международном симпозиуме "Биологически активные добавки к пище: XXI век" (С-Петербург, 2000), П съезде онкологов стран СНГ (Киев, 2000), V Международном симпозиуме «Биологически активные добавки к пище и проблемы здоровья семьи» (Красноярск, 2001), VIII Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Омск, 2002), 3-ей национальной научно-практической конференции с международным участием "Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека" (Смоленск, 2003), Медико-фармацевтическом форуме (Москва, 2003), Научно-практической конференции «Критические технологии в реаниматологии» (Москва, 2003), Научно-практической конференции «Проблемы онкоиммунологии: научные и прикладные аспекты» (Киев, 2003), X Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), XI Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004), Научно-практической конференции, посвященной 30-летию кафедры анестезиологии и реаниматологии МГМСУ «Актуальные вопросы анестезиологии и реаниматологии» (Москва, 2005), 4-ой национальной научно-практической конференции с международным участием "Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека" (Смоленск, 2005), Научно-практической конференции «Наука Москвы — городу» (Москва-Ярославль, 2005).

Апробация диссертационной работы проведена на межотделенческой научной конференции в ФГУ «МНИОИ им. П.А.Герцена Росздрава» 15 июня 2006г.

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 87 печатных работ. Эти публикации включают 30 статей в рецензируемым журналах, 9 статей в сборниках научных трудов, 32 тезисов в материалах научных форумов, 5 пособий для врачей, 1 ФСГ1 на препарат «Лапрот», 10 патентов, из них 8 патентов Российской Федерации, 2 зарубежных патента.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 380 страницах машинописного текста, состоит из Введения, Обзора литературы (Глава I), описания материалов и методов (Глава II), 6-и глав, содержащих собственные результаты (Главы III - VIII), Практических рекомендаций и Выводов. Диссертация иллюстрирована 109 таблицами и 74 рисунками. Библиографический указатель включает 621 источник (118 отчественных и 503 зарубежных).

Положения, выносимые на защиту

1. Гомеостаз животных и больных со злокачественными новообразованиями характеризуется сдвигом окислительно-антиокислительного баланса в сторону окисления и супрессивными нарушениями в иммунной системе, которые увеличиваются по мере увеличения распространенности опухолевого процесса; все виды противоопухолевого лечения способствуют усилению нарушений в окислительно-антиокислительной и иммунной системах.

/3&

2. Коррекция токсикоза организма-опухоленосителя антиоксидантньши средствами до начала противоопухолевого лечения способствует уменьшению количества и степени выраженности токсических реакций лечения, а применение антиоксидантов после специфической терапии ускоряет процесс реабилитации.

3. Эффективность средств в восстановлении нарушенного окислительно-антиокислительного баланса и в детоксикации организма прямо коррелирует с их антиоксидантной активностью.

4. Разработанные оригинальные антиоксидантные средства: препарат «Лапрот» на основе лактоферрина женского молока и БАД «Антиоксифит», а также официнальный препарат «Имунофан» могут быть рекомендованы к применению в качестве детоксицирующих средств на различных этапах противоопухолевого лечения больных со злокачественными новообразованиями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ I. Материалы и методы 1.1. Экспериментальные исследования В работе использовали белковые соединения и препараты: лактоферрин женского молока (ЛФм), лактоферрин нейтрофилов (ЛФн), лапрот - лиофилизат ЛФм для приготовления растворов для инъекций во флаконах, 50 мг, супероксидцисмутазу рекомбинантную, сывороточный альбумин человека, церулоплазмин - препарат для внутривенного введения во флаконах, 100. мг; официнальные витаминные препараты и поливитаминные комплексы: р-каротин в драже, 5мг, ретинол-ацетат в капсулах, ЗЗОООМЕ, а-токоферол-ацетат в капсулах, 100мг, аскорбиновую кислоту в драже, 50мг, рутин в таблетках, 20мг, ОРПБНАКР (зеаксантин), Ликопин, Лютеин, Триовит, Дуовит, Ревиталайз М, Декамевит, Центрум, Веторон, Каскатол; оригинальные антиоксидантные витаминные комплексы: ПВК1 (драже: р-каротин - 5мг, аскорбиновая кислота - 25мг), ПВК2 (драже: (3-каротин, аскорбиновая кислота - 25мг, витамин Е - 12,5мг), ПВКЗ (драже: р-каротин - 1мг, аскорбиновая кислота — 5мг, витамин Е - 5мг, рутин - 2мг), ПВК4 (драже: Р-каротин - 1мг, аскорбиновая кислота - 20мг, рутин - 10мг), ПВК (набор отдельных фармакопейных витаминных препаратов: Р-каротин - 5 мг, аскорбиновая кислота - 200мг, витамин Е - 100мг, витамин А - 10мг), оригинальную БАД «Антиоксифит» - сухой экстракт сбора лекарственных растений состава: трава герани луговой - 30%; корни и корневища дягиля низбегающего- 30%; побеги курильского чая- 12%; листья календулы лекарственной- 12%; листья подорожника большого- 12%; противоопухолевые препараты: 5-Фторурацил (5-Фу), Доксорубицин (Др), Платидиам (ДДП), Циклофосфан (Цф).

В работе использовали животных: 9000 мышей-самцов и мышей-самок линий C57BL/6, СВА, DBA, гибридов Fi (СВА х C57BI/6) массой 20-22г, 144 неинбредных крыс-самок и крыс-самцов массой 150 - 250 г.

Выделение белков из биологических жидкостей проводили методами высаливания, ионообменной хроматографии, аффинной хроматографии.

Анализ белковых фракций проводили спектрофотометрически, методами Лоури, электрофореза в ПААГ в денатурирующих и неденатурирующих условиях, иммунохимическими методами: двойной имуунодиффузией по Оухтерлони, радиальной иммунодиффузией по Манчини, двойным перекрестным иммуноэлектрофорезом, иммуноферментным анализом в «сэндвич» варианте.

Антиоксидантную активность препаратов и БАД оценивали по ингибированию промежуточного продукта окисления - диеновых конъюгатов (ДК) и по ингибированию конечного продукта окисления - малонового диальдегида (МДА) в системе in vitro - в гомогенате печени мышей и в системе in vivo на мышах с токсикозом, индуцированным четыреххлористым углеродом (ССЬ).

Детоксицирующее действие изучали на 2-х моделях токсикоза.

1-ая модель: Токсикоз индуцировали введением гепатотропного яда ССЦ. Эксперименты проводили по схеме 1: Антиоксидант —» ЗОмин -* CCI4 —» 24часа -» антиоксидант -> 24часа —> антиоксидант —> 15мин -> тиопентал. CCL» вводили мышам в виде 75%-ого масляного раствора, подкожно однократно в дозе 2мл/кг. Эффективность детоксицирующего действия препаратов оценивали по уменьшению продолжительности наркотического сна относительно контрольных животных, затравленных CCI4 и не получавших антиоксидантов.

2-ая модель: Токсикоз индуцировали цитостатиками: ДР (8мг/кг и 13мг/кг), ЦФ (80мг/кг и 450мг/кг), ДДП (8мг/кг и 12мг/кг), 5-ФУ (80мг/кг и 250мг/кг). Указанные дозы -терапевтическая и токсическая, вызывающая 50% гибель животных от токсичности. В исследовании характеризовали гемато-, гепато-, нефро- и гастроэнтеро-протекторное действие антиоксидантных средств на основании гематологических и биохимических показателей крови, потери массы тела и гибели животных.

Общеукрепляющее действие оценивали с использованием плавательного теста.

Безвредность антиоксидантных средств изучали по программе "mini-toxi" совместно со C.H.C., к.б.н. А.А.Панкратовым.

Влияние антиоксидантных средств на рост экспериментальных опухолей изучали на животных с перевиваемыми опухолями различного гистогенеза: гемобластозы - лимфолейкоз Р-388 (Р388), лимфолейкоз L1210 (L1210); солидные опухоли - аденокарцинома молочной

железы Са755 (Са755), эпидермоидная карцинома легкого Льюис (LLC), меланома В16 (В16); карцинома Эрлих (ОЭ).

ОЭ и Р388 инокулировали подкожно и внутрибрюпшнно, моделируя, соответственно, солидный и асцитаый варианты роста опухолей. Влияние антиоксидантаых средств на процессы метастазирования изучали на моделях LLC, В16 и солидного варианта Р388. При этом влияние на метастазирование LLC в легкие оценивали как при сохранении первичного опухолевого очага, так и с его удалением, что моделирует клинические варианты метастатического поражения удаленных органов: при наличии первичной опухоли и после ее хирургического удаления.

Влияние антиоксидантных средств на рост асцитных опухолей оценивали по скорости накопления асцита в брюшной полости животных, по средней продолжительности жизни (СПЖ) и увеличению продолжительности жизни (УПЖ); на рост первичного опухолевого узла солидных опухолей - по торможению роста опухоли (ТРО), СПЖ, УПЖ; на процессы метастазирования опухолей - по массе метастазов (М) в легких и индексу торможения метастазирования (ТМ), %. Биологически значимым считали: ТРО > 50%, УПЖ > 25%, ТМ > 25%.

Влияние антиоксидантных средств на терапевтическое действие цитостатиков изучали на животных с Р388 (солидный вариант), оценивая ТРО, УПЖ й ТВ.

Химиопрофилактияеское действие препарата «Лалрот», ПВКЗ и БАД «Антиоксифит» оценивали на модели химически индуцированной фибросаркомы у мышей. В качестве индуктора использовали 20-метилхолантрен (20-МХ), который вводили однократно в виде 1 % раствора в оливковом масле внутримышечно в область бедра в дозе 5мг/мышь. Антиканцерогенное действие оценивали по выходу олеом, истинных опухолей, по СПЖ, УПЖ, ТРО.

Химиопрофилактическое действие препарата «Лапрот» оценивали также на модели химически индуцированного плоскоклеточного рака кожи. В качестве индуктора опухоли использовали 0,2% раствор в бензоле 7,12-диметилбензантрацена (7,12-ДМБА), который наносили на небольшой участок (1см2) кожи спины мышей в 2-х режимах: 1 раз в неделю в течение 18 недель или 3 раза в неделю в течение 2-х недель.

Фармакокинетику препарата «Лапрот» изучали на интактных мышах линии BALB/c, самках, двумя методами: путем введения животным препарата, содержащего нативный ЛФ, и ЛФ, меченный

1.2 .Кли нические исследования Общая характеристика больных

В исследования включили 80 здоровых доноров, 48 больных с предопухолевыми заболеваниями и 672 больных со злокачественными новообразованиями, из них 410 женщин и 310 мужчин.

Исследования проводили на базе отделений: реанимации и интенсивной терапии (руководитель - проф. Н.А.Осипова, заведующая - к.м.н. Н.В.Эделева), лучевой терапии (руководитель — проф. А.В.Бойко), химиотерапии (руководитель - к.м.н. Л.В.Болотина) и поликлиники с группой амбулаторной химиотерапии (руководитель - к.м.н. Н.В.Богданова)

По локализации патологического процесса распределение больных следующее: желудок - 15%, пищевод - 20%, кишечник - 9%, молочная железа - 21%, шейка матки - 23%, голова-шея - 7%, другие - 5%. Распределение обследованных до начала лечения больных (п-437) по стадиям процесса представлено на рис. 1.

Рве. 1. Распределение обследовавпых до начала леченая больных (п-437) по стадиям процесса.

Характеристика групп больных, которым проводили коррекцию гомеостаза антиоксидантными средствами (препарат «Лапрот», витаминный комплекс ПВК и БАД «Антиоксифит») и иммунотропным препаратом «Имунофан», а также режимы их обследования и лечения приведены в разделе «Результаты исследования н их обсуждение».

При клиническом обследовании оценивали общее состояние больного по шкале Карновского, а также частоту, степень выраженности общих и местных токсических реакций в соответствии с рекомендациями ВОЗ и Международного противоракового Союза.

Лабораторное обследование больных включало: определение в сыворотке крови концентрации МДА и ЛФ, активности ЦП и определение в плазме крови активности Кат. Сбалансированность течения окислительных и антиокислительных процессов в организме определяли, вычисляя коэффициент окислительно-антиокислительного баланса (Каос).

Показатели лимфоцитарного звена иммунитета определяли методом проточной цитофлуориметрии с использованием моноклональных антител к поверхностным антигенам клеток. Состояние лимфоцитарного звена иммунной системы в целом оценивали, вычисляя лимфоцитарный интегральный показатель (ЛИП). Состояние нейтрофильного звена иммунитета определяли по адгезивной и окислительной активности нейтрофилов.

1.3. Статистическая обработка данных Статистическую обработку результатов проводили с использованием статистических программ по методу Фишера-Стьюдента. Различия считали достоверными при р<0,05.

II. Результаты исследования и их обсуждение II. 1. Состояние антиоксидантной и иммунной систем организма с токсикозом, ицдуцированным злокачественным процессом и противоопухолевым лечением

Экспериментальные исследования.

Влияние опухолевого процесса на состояние окислительно-антиокислительной системы организма оценили у животных с перевиваемыми опухолями: аденокарциномой легких Льюис (LLC) и лимфоидной лейкемией Р388 по концентрации МДА - интегрального показателя, характеризующего интенсивность окислительных процессов, и активности ЦП - ключевого фермента, диспропорционирующего супероксиданион радикал, который является родоначальником свободных радикалов в организме (табл. 1).

Таблица 1

Состояние окислительпо-антпок-нслительнон системы у животных с перевиваемыми опухолями

■ Опухоль День роста опухоли МДА ЦП

(сутки) (Мкмоль/л) У.е.

Р388 (п/к) 7 3,4±0,7 0,29±0,10

Р388 (в/6) 3 5,5±1,3 0,40±0,09

LLC (п/к) 7 6,1±1,1* 0.79±0,23*

20 11,4±2,9* 1,09±0,47*

Интактные животные 2,6±1,1 0,21±0,09

* - достоверное отличие от показателя у иктактных животных (р<0,05)

Как видно из представленных в таблице 1 данных, развитие и генерализация опухолевого процесса приводят к усилению окислительных реакций в организме, которые обусловливают состояние ракового токсикоза.

Цитостатики (ДДП -12мг/кг, 5-ФУ - 280мг/кг, ЦФ - 450мг/кг и ДР - 12мг/кг) также вызывают интенсификацию пероксидации липвдов и активацию ЦП даже при исходно нормальном состоянии этих показателей у интактных животных (табл. 2). Это приводит к выраженным нарушениям баланса окислительного и антиокислительного звеньев, что обусловливает развитие токсических реакций при проведении химиотерапии.

Состояние окислительпо-аптиокпслительной системы у животных с токсикозом, индуцированным цнтостатнкамн

Время после Воздействия цитостатика (сут) ДЦП 5-ФУ ЦФ ДР

МДА Мкмоль /л ЦП У .е. МДА Мкмоль /л , ЦП У.е. МДА Мкмоль /л цп У.е. МДА Мкмоль /л ЦП У.е.

До введения цитостатяка 2,6±1,1 0,21 ±0,10

3 3,5±1,2 0,24±0,10 2,4±1,1 0,19±0,08 2,8±0,9 0,16±0,09 3,9*1,0 0.16±0,03

7 2,6±1,0 0,4О±0,09 7,9±2,1» 0,72±0,20* 5,Ш,3 0,74*0,32» 2,6-1,1 0,48+0,13

14 3,0±1,2 0,28±0,19 6,1±2,1» 0,24±0,19 5,8±1,9 0,60±0,23» 3,1 ±0,9 0,23±0,10

* - достоверное отличне от показателя у интактных животных (р<0,05)

Клинико-лабораторные исследования. ,

Лабораторное обследование проведено у больных с предопухолевыми заболеваниями и со злокачественными новообразованиями различной локализации: органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), молочной железы (МЖ) и шейки матки (ШМ) до лечения и на различных этапах противоопухолевого лечения с целью выявления нарушений в окислительной-антиокислительной и иммунной системах для обоснованного подбора адекватной поддерживающей терапии.

Результаты оценки состояния окислительно-антиокислительной и иммунной систем у обследованных до лечения больных представлены в таблицах 3 и 4, соответственно.

Таблица3

Состояние окислнтельно-антнокислнтельной системы у онкологических больных до лечения

Группа Кони. МДА (мкМ/л) Актив.ЦП (У.е.) Актив. Кат (У.е.) Конц. ЛФ (мг/л) Каос

Рак ЖКТ 1-11 стадия (п-ЗЗ) 4,0±0,3* 0,56±0,05 544±41 1,2+0,2 0,7±0,1

Рак ЖКТ ПЫУ стадия (п»146) 4,4 ±0,1 * 0,5810,02 534±20 1,8±0,2* 1,1±0,2

ДОМЖ (11-20) 3,5+0,1 0,46±0,04 451±87 1,2±0,2 0,73+0,18

РМЖ, 1-П стадия (п-27) 3,710,2 0,49±0,02 476±58 1,3±0,2 0,8410,17

РМЖ, НЫУ стадия (п-72) 4,010,1» 0,52±0,02 465±33 2,010,2* 1,24+0,15

Предопухолевые забол. ШМ (п=28) 3,810,2» 0,45±0,03 425±41 1,0±0,1 0,5610,08

РШМ, 1-И стадия (п-28) 3,410,1 0,47±0,08 469±108 0,910,2 0,6010,05»

РШМ, 1Н-1У стадия (п-83) 3,910,1» 0,64 ±0,02* 480129 1,9+0,3» 1,54±0,07

Норма 2,8-3,3 0,49-0,53 500-600 0,9-1,5 0,8-1,5

* - достоверное отличие от средне статистически нормальных значений показателей (р<0,05)

Как видно из представленных в таблице 3 данных, окислительно-антиокислительный гомеостаз больных уже с 1-И стадией рака различных органов характеризуется повышенной интенсивностью окислительных процессов и разбалансировкой антиокислительных механизмов, усугубляющейся по мере прогрессировали опухолевого процесса. На этом фоне развивается вторичный иммунодефицит (табл.4).

Состояние лнмфоцнтарпого звена иммунной системы у онкологических больных до леченая

Группа СПЗ+ (%) СТ54+ (•/.) СТ)8+ (%) ст»+ (%) СП 16+ (%) ЛИП

Рак ЖКТ 1-Н ст. (п=33) 55,8±2,9 33,1±2,0 23,8±1,8 4,5±0,5 12,2±2,5 17,7±1,1

Рак ЖКТ Ш-1У ст. (п=146) 50,5±1,5* 29,8±1,1* 18,5±1,0 4,б±0,4 11,8+0,8 16,2±0,6*

ДОМЖ (п-20) 73,0±3,3 45,1 ±2,8 24,8+1,6 5,0+0,9 12,7±1,4 22,5±0,2

РМЖ 1-Н стадия (п«"27) б7,7±2,0 43,8±2,1 23,0±1,9 4,4±0,5 12,9±1,3 21,2±0,1

РМЖ Ш-1У стадия (п=72) 60,5±1,8 35,3±1,5 27,6±1,4 4,2±0,5 И,5±1,5 19,5±0,1

Предопухолевые за бол. ШМ (п»28) 66,1 ±2,7 40,1±2,5 28,2±1,7 5,5±0,5 14,0±1,6 20,2+1,3

РШМ 1-11 стадия (11=28) 66,4±3,4 38,5+2,9 24,8+3,5 3,9±0,8 12,9±3,6 20,3±0,8

РШМ 1П-1У стадия (п=83) 54,8±1,8 33,2±1,4 25,3±1,4 5,0+0,5 37,1±1,2 18,4+0,5

Норма 61-75 36-50 19-32 5-15 12-19 19-26

* - достоверное отличие от средне статистически нормальных значений показателей (р<0,05)

В таблицах 5 и 6 представлены данные о влиянии хирургического лечения на состояние окислительно-антнокислительной и иммунной систем у онкологических больных.

Обследование больных, оперированных в МНИОИ им. П.А.Герцена, показало, что уже через сутки после операции намечается тенденция к интенсификации окислительных процессов и компенсаторному увеличению активности эндогенных антиоксидантов, которая сохраняется длительное время после операции и резко усиливается при развитии гнойно-воспалительных осложнений (табл.5). Осложненное послеоперационное течение заболевания сопровождается развитием вторичного иммунодефицита (табл.б).

Таблица 5

Влияние хирургического лечения на состояние окислительно-антнокислительной системы у больных раком органов ЖКТ и ШМ

Группа Конц. МДА Актив.ЦП Актив. Кат Конц. ЛФ Каос

Рак ЖКТ 1-Н-Ша стадия, до лечения (п=44) 4,0±0,1* 0,62±0,03* 585±49 1,4±0,1 1,3 ±0,2

Рак ЖКТ 1-11-Ша стадия, 1-е сутки после операции (п=44) 4,4±0,2* 0,41±0,02* 716±56* 1,9±0,3 1,3±0,2

Рак ЖКТ 1-11-Ша стадия, 3-н сутки после операции без осложнений (п=30) 4,6±0,2* *• 0,48±0,02 679±51 2,2±0,3* *» 1,6±0,2

Рак ЖКТ 1-П-1Па стадия, 3-е сутки после операции, гнойно-воспалительные осложнения (п=14) 4,9±0,3* •• 0,47±0,03 722±81* 2,7±0,4* 1,9±0,4

РШМ 1-Н стадия, до лечения (п=28) 3,4±0,1 0,47+0,08 469±108 0,9±0,2 0,60±0,05»

РШМ 1-Н стадия, 14 сутки после операции (п«25) 4,3±0,1* ** 0,67±0,03* +* 537±48 1,2+0,1 1,0±0,12"

Норма 2,8- З.ЗмкМ/л 0,49-0,53у.е. 500-600у.е. 0,9-1,5 мг/л 0,8-1,5

* - достоверное отличие от средне статистически нормальных значений показателей (р<0,05) ** - достоверное отличие от исходного значения показателя (р<0,05)

Влияние хирургического леченая на состояние иммунной системы у больных раком органов ЖКТ и ШМ

Группа ССЗ+ (%) СП4+ (%) СП8+ (%) СШ0+ (%) С016+ (%) ЛИП

Рак ЖКТ 1-11-111а стадия, до лечения (п-44) 55,3±2,б 34,1±2,6 23,б±1,9 4,3 ±0,5 14,8±2,1 18,2±1,1

Рак ЖКТ 1-11-Ша стадия, 1-е сутки после операции (п-44) 53,1±2,8 36,3±2,5 21,6±1,9 4,9±0,6 12,0±2,0 18,2±1,0

Рак ЖКТ М1-111а стадия, 3-е сутки после операции без осложнений (п-30) 54,б±3,2 31,3±3,0 19,3 ±2,2 4,3±0,6 14,4±2,0 16,7±1,1

Рак ЖКТ М1-111а стадия, 3-е сутки после операции, гнойно-воспалительные осложнения (п-14) 45,1±5,4* 24,5±4,3* »* 1б,7±3,9 3,6±1,4 8,1±1,7* 13,7±1,8* **

РШМ 1-11 стадия, до лечения (п—28) 66,4±3,4 38,5±2,9 24,8±3,5 3,9±0,8 12,9±3,6 20,3±0,8

РШМ 1-11 стадия, 14 сутки после операции (п-25) 57,9±3,0 36,5±2,7 24,3±2,1 6,8±1,1 16,2±2,4 19,2±1,2

Норма 61-75 36-50 19-32 5-15 12-19 19-26

Полученные данные свидетельствуют о целесообразности назначения высоко активных антиоксидантных средств сразу после операции с целью уменьшения риска повреждения тканей свободными радикалами, которые образуются вследствие травмирования тканей и реперфузии после интраоперационной ишемии тканей.

В таблицах 7 и 8 представлены данные о влиянии химиолучевого лечения на состояние окислительно-антиокислительной и иммунной систем у онкологических больных.

Таблица 7

Влияние химиолучевого лечения на состояние окислительно-антиокислительной системы

у больных раком пищевода и ШМ

Группа Конц. МДА (мкМ/л) Акгив.ЦП (У.е) Актив. Кат (у.е.) Конц. ЛФ (мг/л) Каос

Рак пищевода 1Н-1У стадии до лечения(п-56) 3,9±0Д* 0,61±0,03* 500±45 2,8±0,5* 1,9±0,5

Рак пищевода Ш-1У стадии после ХЛ лечения (п^б) 3,9±0,4* 0,55±0,06 426±53 1,3 ±0,4** 0,6±0,2**

РШМ Ш-1У стадия до лечения (п-83) 3,9±0,1* 0,64 ±0,02* 480±29 1,9+0,3» 1.54+0,07

РШМ Ш-1У стадия после ХЛ терапии (п-78) 4,0+0,2* 0,63 ±0,05* 432±35 0,9±0,1** 0,63±0,09 * **

Норма 2,8-3,3 0,49-0,53 500-600 0,9-1,5 0,8-1,5

* - достоверное отличие от средне статистически нормального значения показателя (р<0,05) " - достоверное отличие от исходного значения показателя (р<0,05)

Обследование больных показало, что ХЛТ приводит к значительному сдвигу окислительно-антиокислительного баланса в сторону окисления (табл.7) и отрицательной динамике показателей лимфоцитарного звена иммунитета (табл.8).

Влияние химиолучевого лечения на состояние иммунной системы у больных раком пищевода и ШМ

Группа СОЗ+ С04+ СП8+ С020+ СО 16+ ЛИП

Рак пищевода III-IV стадия до лечения (п=5б> 53,5±1,5* 27,8±1.1* 17,5±1,0 4,3 ±0,4 10,8±0,8 16,1+0,9*

Рак пищевода 111-1У стадия после ХЛ лечения (п=5б) 44,0±2,7* 24,б±1,8* 13,9±1,5* • * 3,3±0,4* 9,8±1,3* 13.6±1,1* **

РШМ ПЫУ стадия до лечения (п=8Э) 54,8±1,8* 33,2±1,4 25,3±1,4 5,0±0,5 17,1±1,2 18,4±0,5

РШМ Ш-1У стадия после ХЛ терапии (п=46) 43,1+3,2* 22,6£2,3* ** 21,4 ±2,0 5,3±1,3 1б,9±2,6 14,7±0,9* **

Норма 61-75% 36-50% 19-32% 5-15% 12-19% 19-26

4 - достоверное отличие от средне статистически нормального значения показателя (р<0,05) ** - достоверное отличие от исходного значения показателя (р<0,05)

Химиотерапевтическое лечение больных РМЖ Ш-1\' стадии по схемам САР или СМР оказывало токсическое действие в отношении клеток периферической крови: у 20% больных наблюдалась лейкопения I степени и снижение Т-хелперов и В-лимфоцитов на 25-30%, что обусловило достоверное снижение ЛИП.

Результаты клинико-лабораторного обследования больных коррелируют с результатами экспериментальных исследований. Гомеостаз больных с предопухолевыми заболеваниями и начальными стадиями рака изученной локализации (органы ЖКТ, МЖ, ШМ) характеризуется нарушениями в окислительно-антиокислительной системе, которые проявляются в виде сдвига баланса в сторону окисления. Прогрессирование опухолевого процесса при любой локализации первичного очага приводит к усилению пероксидации липидов и дальнейшей разбалансировке компонентов антиоксидантной защиты. Изменения в антиоксидантном статусе коррелируют с появлением нарушений в другой системе естественной резистентности организма — иммунной.

Методы специфической противоопухолевой терапии - хирургический, ПХТ, ХЛТ, а также ФДТ приводят к дальнейшему усилению интенсивности окислительных процессов и углублению дисбаланса эндогенных антиоксидантов.

Совокупность полученных экспериментальных и клинических данных свидетельствует о целесообразности мониторинга бальных по показателям антиоксидантного и иммунного статусов и проведения детоксицирующих мероприятий у больных с распространенным злокачественным процессом еще до начала специфического противоопухолевого лечения с целью уменьшения выраженности ракового токсикоза, а также проведения детоксикации после лечения для ускорения реабилитации и улучшения качества жизни больных.

11.2. Препарат «Лапрот» на основе белкового антиоксиданта - разработка и экспериментальное изучение

Предпосылкой разработки препарата на основе лантоферрина женского молока послужили результаты изучения нами механизмов действия гемосорбции, которые показали резкое увеличение (в 100-200 раз) концентрации ЛФ в сыворотке крови [Якубовская Р.И., 1990]. Корреляция между высоким уровнем ЛФ, его физиологическими свойствами и клиническим эффектом гемосорбции указывала на возможность успешного использования экзогенного введения ЛФ для моделирования многочисленных эффектов гемосорбции.

В рамках создания препарата на основе ЛФ человека были разработаны методы выделения высокоочищенного ЛФ из женского молока и нейтрофилов (ЛФм и ЛФн, соответственно), и доказано их тождество по физико-химическим и иммунохимическим свойствам (рис. 2 и 3), что позволило использовать ЛФ женского молока в качестве основного компонента при разработке препарата для парентерального введения.

А Б

Т|! | |

'4' Т

I з ? II

12 12 Рис. 2. Электрофореграммы ЛФ нейтрофилов (1) и ЛФ молока (2): А.-электсрфорез в ПААГ в денатурирующих условиях; Б. - электрофорез в ПААГ в неденатурирующих условиях.

Антитела к ЛФм, в лунках: Антитела к ЛФн, в лунках: 1-ЛФм; 2-ЛФн 1-ЛФм;2 - ЛФн

Рисунок 3. Сравнение ЛФм и ЛФн человека методом иммуноэлектрофореза.

Была разработана технология получения препарата, названного «Лапрот», отработаны показатели контроля его качества, оформлена и зарегистрирована Фармакопейная статья предприятия (ФСП 42 - 0618-6810-05).

Физиологическую активность препарата изучали с учетом биологических свойств и действия ЛФ человека, выявленных нами в предварительных экспериментальных исследованиях и известных по данным литературы.

Препарат «Лапрот» обладал ангио ксидантной активностью, поскольку он дозозависимо ингибировал образование промежуточных (ДК) и конечных (МДА) продуктов пероксидации липидов в гомогенате печени мьппей in vitro и in vivo в печени мышей, затравленных ССЦ.

Сравнение препарата «Лапрот» с официнальными ангиоксидантными средствами по антиоксидантной активности, оцененной в системе in vitro (в гомогенате печени мышей), показало, что только препарат «Церулоплазмин» иа основе белкового антиоксиданта церулоплазмина обладал более высокой, чем Лапрот, антиоксидантной активностью (6500±160ед.акт и 670±30ед акт, соответственно), а все исследованные витаминные препараты -как на основе индивидуальных витаминов, так и комплексные, существенно ниже по антиоксидантной активности, чем «Лапрот» (активность колебалась в пределах от 110±15 ед.акт. до 2,2±0,2 ед.акт).

Изучение детоксицирующего действия препарата «Лапрот» (разовая доза - 8,7мг/кг, курсовая доза - 26,1мг/кг) на модели токсикоза, индуцированного ССЦ, показало достоверное (более, чем в 2 раза) уменьшение продолжительности сна, вызванного введепием животным тиопентала, по сравнению с показателем у животных, не получавших препарат «Лапрот» (табл.9).

Таблица 9

Влияние автиоксидантных препаратов на продолжительность наркотического сна у животных

JVB группы Воздействие Продолжительность сиа (мил)

1 Контроль (животные без воздействия) 4,2±1,2

2 Контроль (животные, затравленные ССЦ) 25,2±5,4*

3 ЛФ—»30м—»СС1<—»ЛФ—»24ч—*ЛФ—»15м—»тнопентал 12,2±3,4"

*- биологически значимое отличие от группы животных без воздействия (р<0,05)

**- биологически значимое отличие от группы животных, затравленных СС1< (р<0,05)

Выраженное детоксицирующее действие препарата «Лапрот» было подтверждено на модели токсикоза, индуцированного цитостатиками различных классов.

Препарат достоверно снижал общетоксическое действие всех изученных аятабластомных средств, что проявлялось в значительном уменьшении потери массы тела животных относительно исходной и сокращении гибели животных от острой токсичности цитостатических препаратов (рис.4). Он не оказывал протекторного действия в отношении красного ростка кроветворения, но способствовал сохранению у животных на все сроки наблюдения количества лейкоцитов на уровнях, близких к нормальным. Препарат «Лапрот» оказывал выраженное гепато- и нефропротекторное действие по всем исследованным биохимическим показателям.

Потеря массы тела животных Гибель животных

а Ц ито стати к Я Цитостатик+Лапрот [ |ШЦитостатик ИЦитостатик+Лапрот

Рисунок 4. Влияние препарата «Лапрот» на потерю массы тела и гибель животных от острой токсичности противоопухолевых препаратов.

Лапрот вводили в/в однократно в разовой дозе 8,7мг/кг веса мыши через 24 часа после введения цитостатнка.

Для доказательства антибактериального эффекта препарата «Лапрот» изучили влияние препарата на рост различных штаммов Pseudomonas aeruginosa (совместно с с.н.с. к.б.н. Т.С.Максимовой (Институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф.Гаузе РАМН).

Минимальная подавляющая концентрация препарата составила от 0,3 до 5,0мг/мл (по лактоферрину). При этом рост максимального количества штаммов препарат задерживал в концентрации 0,6-1,25мг/мл. Эти значения минимальной подавляющей концентрации ЛФ соответствуют концентрации гликопротеина, реально присутствующей в очаге воспаления, инфицированном патогенными микроорганизмами [Bennett R.M., et al, 1976, Baveye S., et al, 2000], что свидетельствует о том, что ЛФ человека является природным антибиотиком.

Для оценки безопасности применения препарата «Лапрот» у больных со злокачественными новообразованиями изучили его влияние на рост различных по гистогенезу опухолей.

«Лапрот» вводили животным внутривенно однократно и перорально многократно в разовой дозе 0,2мг/мышь, что моделирует предполагаемые схемы клинического применения препарата.

Пероральное и внутривенное введение препарата «Лапрот» в исследованных режимах не оказывает стимулирующего действия на рост первичного опухолевого узла и метастазирование изученных опухолей, а в отношении роста солидных опухолей: карциномы Са755, карциномы Эрлиха, лимфоидной лейкемии Р-388 «Лапрот» даже оказывает противоопухолевое действие.

Отсутствие стимуляции опухолевого роста свидетельствует о безопасности клинического изучения препарата «Лапрот» у больных со злокачественными новообразованиями.

В результате изучения фармакокинетики препарата «Лапрот» на интактных мышах линии BALB/c, самках, двумя методами: путем введения животным препарата «Лапрот»,

содержащего дативный ЛФ, и ЛФ, меченного ,251, показали, что при введении в организм животных ЛФ быстро распределяется в органы (печень, почки, кишечник), в которых осуществляет защитное действие [Regoeczi Е, 1985, Suzuki Y.A., 2002], а затем выводится с мочой и калом; выведение характеризуется быстрой и медленной фазами, через 24 час в организме животных обнаруживается не более 12% от введенного препарата [Казачкина Н.И., 1991]. Быстрая фармакокинетика свидетельствует о целесообразности многократного введения препарата для достижения терапевтического эффекта.

На основании рассмотрения экспериментальных данных было получено разрешение МЗ РФ на проведение клинических испытаний препарата «Лапрот», которые завершены к настоящему времени. Принято решение о рекомендации медицинского применения препарата «Лапрот» (Протокол №2 заседания Бюро НЦ ЭСМП от 26 января 2006г.) и утверждена Инструкция по медицинскому применению препарата «Лапрот». Препарат «Лапрот»

находится на регистрации в Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Росздравнадзора.

И.З.Антноксидантные витаминные комплексы - доклиническое изучение

В настоящее время, несмотря на широкое применение витаминных препаратов, отсутсвует однозначное представление относительно возможности и целесообразности включения их в качестве детоксицирующих средств в схемы поддерживающей терапии онкологических больных. Поэтому целью исследования индивидуальных и комплексных витаминов-антиоксидантов явилась оценка возможности их использования у больных со злокачественными новообразованиями при токсикозах различной этиологии.

В биологической тест-системе in vitro, основанной на ингибировании перекисного окисления липидов в гомогенате печени мышей, оценили антиоксидантную активность индивидуальных и комплексных витаминных препаратов, а также каротиноидов, не обладающих витаминной активностью. Показали, что наибольшую антиоксидантную активность, приходящуюся на единицу лекарственной формы выпуска препарата - таблетку, капсулу, драже и т.д., проявляют наиболее богатые по составу витаминные комплексы.

В результате изученные витаминные комплексы по общей антиоксидантной активности были разделены нами на 4 группы:

I группа - Ревитапайз М, Веторон, Триовит;

II группа - ПВКЗ, ПВК, Декамевит;

III группа - ПВК4, Дуовит, Центрум;

IV группа - ПВК2, ПВК1.

С учетом уровня антиоксидантной активности наиболее целесообразным для терапии токсикозов представляется использование поливитаминных комплексов I и II групп, а поливитаминные комплексы III и IV групп предпочтительнее использовать в качестве профилактических средств.

При изучении влияния витаминных препаратов на рост перевиваемых опухолей препараты вводили через 24 часа (L1210, Са755, Р388) или 48 часов (LLC, В)6, Sa37) после перевивки опухоли, то есть при наличии опухолевых клеток в организме, но отсутствии клинической манифестации болезни. Аскорбиновую кислоту вводили также на 7 день роста опухоли, что моделирует клиническую ситуацию лечения при наличии большого массива опухоли.

Разовые дозы p-каротина, использованные нами, в 3 (10мг/кг) и 30 (100мг/кг) раз превышали дозы, эквивалентные терапевтическим для человека. Аскорбиновую кислоту (в виде аскорбата) использовали в максимально переносимой животными разовой дозе — 4670мг/кг (курсовая доза - 14010мг/кг), определенной в предварительных экспериментах. Для сравнения использовали также разовую дозу 144мг/кг (курсовая доза - 432мг/кг), которая является эквитерапевтической суточной дозой аскорбиновой кислоты, рекомендуемой для человека. ПВКЗ исследовали в широком диапазоне доз: от 8000мг/кг, что в 5 раз превышает рекомендуемую суточную дозу для человека (1600мг/кг), до 160мг/кг, что в 10 раз меньше суточной дозы для человека.

Изученные индивидуальные витамины (витамин С и |3-каротин) и витаминный комплекс №3 во всех использованных дозах, включая сверхвысокие (витамин С), не оказывают существенного влияния ни на рост первичного очага различных по гистогенезу опухолей, ни на процессы метастазирования. Это свидетельствует, с одной стороны, о безопасности применения изученных аитиоксидантных витаминов при наличии опухолевого процесса в организме, а с другой стороны - об отсутствии у них противоопухолевого действия (у витамина С в том числе).

Таким образом, как индивидуальные витамины, так и ПВК сложного состава в пределах изученных доз могут быть использованы у больных с различной стадией злокачественного процесса без опасности стимуляции опухолевого процесса.

Детоксицирующее действие р-каротин а (курсовая доза 100мг/кг) и поливитаминного комплекса на его основе (курсовая доза по p-каротину 100мг/кг) оценили на модели токсикоза, индуцированного введением ДДП или доксорубицина у животных с привитыми опухолями L1210 и Са755.

Показали на основании биохимических показателей, что многократное введение р-каротина индивидуально и в составе ПВК уменьшает гемато-, гепато- и нефротоксическое

действие ДДП и ДР, не влияя на противоопухолевое действие цитостатиков, что делает перспективным использование этих витаминых препаратов в терапии токсикозов у больных злокачественными новообразованиями, находящихся на химиотерапевтическом лечении.

Полученные данные позволили рекомендовать ПВКЗ и ПВК для клинического изучения в качестве средств терапии токсикозов у больных со злокачественными новообразованиями.

11.4. БАД «Антиоксифит» на основе лекарственных растений — разработка и экспериментальное изучение

Целью настоящего раздела исследований явилась разработка новой БАД с высокой АОА на основе экстрактов лекарственных растений, пригодной для использования в онкологической клинике.

Проведенный нами скрининг 24-х водных экстрактов сборов лекарственного растительного сырья позволил выявить наиболее перспективный экстракт с высокой антиоксидантной активностью для разработки БАД на его основе. В ФГУП «ГНЦ РФ «НИОПИК» была разработана стандартная по составу и физико-химическим свойствам БАД «Антиоксифит» на основе отобранного экстракта.

Доклиническое изучение БАД «Антиоксифит» проводили по разработанной в лаборатории схеме исследований БАД, предназначенных для применения у больных со злокачественными новообразованиями, которая, наряду с общепринятым изучением безвредности (общетоксического действия) и специфической активности БАД, включала изучение безопасности применения БАД у животных с перевиваемыми экспериментальными опухолями различного гистогенеза и изучение химиопрофилактического (антиканцерогенного) действия БАД. Эта схема по объему исследований приближена к схемам доклинического изучения лекарственных препаратов.

Изучение безвредности по программе «гтш-ЮхЬ> (совместно с к.б.н. А.А.Панкратовым) показало, что БАД «Антиоксифит» при многократном пероральном применении в диапазоне разовых доз 4г/кг - 8г/кг (мыши и крысы) и суммарных доз 9г/кг - Иг/кг (мыши) и бг/кг -бОг/кг (крысы) не проявляла общетоксического действия, а также гемато-, гепато-, нефро-, нейро- и гастроинтестинальной токсичности, то есть является нетоксичной БАД.

Пероральное введение БАД «Антиоксифит» в интервале курсовых доз 4,5-30г/кг животным с различными перевиваемыми опухолями не оказывает токсического действия, а также стимулирующего и ингибирующего действия на рост первичного очага и процессы метастазирования изученных опухолей, оказывает самостоятельное противоопухолевое действие в отношении лимфоидной лейкемии Р-388, привитой подкожно, и способствует

уменьшению проявлений токсикоза, вызванного прогрессированием перевиваемой злокачественной опухоли.

Эти результаты указывают на возможность применения ЕАД «Антиоксифит» у больных со злокачественными новообразованиями.

Сравнение Антиоксифита по антиоксидантным свойствам с различными официальными поливитаминными комплексами и рядом БАД выявило, что по антиоксидантной активности он значительно (более чем в 3 раза) превышает изученные средства.

Высокая антиоксидантная активность Антиоксифита обусловливает его общеукрепляющее и детоксицирующее действие.

Детоксицирующее действие БАД «Антиоксифит» показали на двух моделях токсикоза: у затравленных ССЦ животных в тиопенталовом тесте и у животных с токсикозом, индуцированным цитостатическими препаратами. Антиоксифит снижал продолжительность тиопенталового сна у животных на 30±7% по сравнению с животными, затравленными ССЦ, но не получавшими БАД. Антиоксифит снижал также общетоксическое действие цитостатиков, уменьшал, по данным биохимических анализов крови, проявления гепатотоксичности и нефротоксичности 5-Фу, Др и ДДП.

Таким образом, на изученных моделях токсикоза выявлено детоксицирующее действие БАД «Антиоксифит», которое коррелирует с его антиоксидантной активностью.

Влияние антиоксифита на лечебный эффект цитостатиков изучили на животных с лимфолейкозом Р-388, которым вводили однократно в/б Цф, ДДП, Др и 5-Фу на следующие сутки после перевивки опухоли по схеме 2.

Схема 2

Инокуляции опухоли-* 24ч —+ цитостатик —> 24ч —» Антиоксифит (до конца жизни животных)

БАД «Антиоксифит» вводили многократно перорально в разовой дозе 0,5г/кг в течение всей жизни животных с Р-388 (схема 2), что моделирует клиническую ситуацию поддерживающей терапии после химиотерапевтического лечения онкологического заболевания.

Представленные в таблице 10 данные свидетельствуют о том, что антиоксифит не отменял лечебного действия 5-Фу и ДДП, а в случае сочетанного применения с Др или с Цф способствовал увеличению противоопухолевого действия последних.

Влинние БАД «Антиоксифит» на терапевтическое действие противоопухолевых препаратов у животных с гемобластозом Р-388

Воздействие (разовая доза иито статика, мг/кг) Торможение роста опувдлн, % СПЖ, сут УПЖ, % ТВ, %

Сроки наблюдения, cvtich

7 14 21

Цф (80) 98±2 99±1 84±16 40,6±3,4 113±27

Цф (80) + Аф 100 100 100 55,0±5,2 189±36* 35,5±11,0»

5-Фу (80) 88±9 94±5 64±22 22,5±0,7 18±3

5-Фу (80) + Аф 96±3 98±2 89±11 23,8±1,3 25±2 5,8±2,0

ДЦП(8) 88±3 88±10 51±21 22,0±1,4 1б±3

ДДП (8) + Аф 100 98±1 89±И 24,8±0,9 31±6* 12,7±3,1

ДР(8) 64±12 70±8 57±13 22,0±0,6 16+2

Др(8) + Аф 95±1 93 ±2 95±2 . 24,4±1,9 28±4*

Аф 36±13 68±17 49±12 23,5±4,2 . 23±3

контроль 19,1±1,2

*- р <0,05 по сравнению с соответствующим контролем

Таким образом, полученные данные свидетельствует о перспективности применения этой БАД у онкологических больных, находящихся на химиотерапевтическом или химио-лучевом лечении.

Проведенные исследования показали, что применение разработанной нами схемы доклинического изучения БАД позволяет оценить возможность применения БАД у больных с опухолевым процессом, охарактеризовать стандартность образцов различных партий по АО A in vitro и детоксицирующему действию in vivo, и дать рекомендации по ее клиническому применению в онкологической клинике.

Стандартность БАД «Антиоксифит» по составу, биологическому действию, токсичности позволяет отнести ее скорее к парафармацевтикам, чем к биологически активным добавкам к пище.

II.S. Оценка антиканцерогенного действия антиоксидантных средств Антиканцерогенное действие антиоксидантных средств: препарата «Лапрот», ПВКЗ и БАД «Антиоксифит» изучили на модели химически индуцированной фибросаркомы мягких тканей (индуктор - 20-метилхолантрен).

На рис.5 представлены данные о влиянии антиоксидантных средств на развитие олеом (А), характеризующих реактивное состояние ткани в месте введения масляного раствора канцерогена, выход истинных опухолей - фибросаркомы мягких тканей (Б), торможение роста злокачественных опухолей (В) и увеличение продолжительности жизни (Г).

(А) Выход олеом

(Б) Выход опухолей

(В) Торможение роста опухолей

(Г) Увеличение продолжительности жнзни

во-

40-

с > 20-

Лапрот Г1ВКЗ

Рисунок 5. Влияние антиоксидантных средств на образование химически индуцированной фибросаркомы мягких тканей

Как видно из представленных на рис.5 данных, антиоксиданты с высокой антиоксидантной активностью - лапрот и антиоксифит оказывали выраженное антиканцерогенное действие, уменьшая частоту возникновения и замедляя рост индуцированных опухолей у мышей в опытных группах, что привело к увеличению продолжительности жизни этих животных на 40±7% и 35±9%, соответственно. Антиканцерогенное действие ПВКЗ существенно слабее (УПЖ - 18±5%).

Антиканцерогенное действие лапрота подтвердили на другой модели - химически индуцированного 7,12-ДМБА плоскоклеточного рака кожи. Препарат оказывал выраженное защитное действие в отношении химически индуцированных повреждений кожи, а также ослаблял общую токсичность канцерогена.

Полученные данные свидетельствуют о том, что лапрот и антиоксифит могут быть рекомендованы к изучению в качестве средств для вторичной профилактики индуцированных опухолей у лиц, прошедших консервативную противоопухолевую терапию, а БАД «Антиоксифит» - к изучению в качестве средства для профилактики злокачественных новообразований у широкого контингента лиц, длительно находящихся в неблагоприятных экологических условиях.

II.6. Оценка эффективности применения антиоксндантных средств различных классов в схемах поддерживающей терапии онкологических больных

В настоящем исследовании провели апробацию разработанных антиоксидантных средств в сравнении с официнальными антиоксидантными препаратами.

II.6.1. Применение препарата «Лапрот» у больных с послеоперационными гнойно-

воспалительными осложнениями Больные с тяжелыми гнойно-воспалительными осложнениями, развившимися в различные сроки после больших полостных операций по поводу злокачественного новообразования, составили группу 1 (п=67). В нее вошли подгруппы 1а и 16:

подгруппа 1а (п=52), в которой больным в схему интенсивной терапии включали препарат «Лапрот»: внутривенно, в суточной дозе 50-100мг, ежедневно, в течение 5-10 дней в зависимости от тяжести состояния и эффективности терапии;

подгруппа 16 (п=15) -группа сравнения к 1а подгруппе (без Лапрота).

С целью санации гнойных очагов у больных были выполнены повторные хирургические вмешательства с последующей комплексной интенсивной терапией. Всем больным в комплексную терапию включали стандартные антиоксидантные препараты (а-токоферол, аскорбиновая кислота). Однако по данным клинического обследования, несмотря на комплексную интенсивную терапию после проведенной хирургической санации у больных сохранялась клинически выраженная интоксикация, которая подтверждалась данными лабораторных анализов, в том числе повышением уровня МДА (5,0±0,4 мкмоль/л), разнонаправленными изменениями активности и концентрации эндогенных антиоксидантов и иммуносупрессией (CD3+ 45,2±4,2%, CD4+ 2б,7±3,7%, ЛИП 14,6±1,6).

На фоне терапии с включением Лапрота (подгруппа 1а) в большинстве наблюдений отмечено уменьшение клинических признаков эндотоксемии, улучшение состояния больных, что коррелировало с положительной динамикой лабораторных показателей.

Отмечено выраженное уменьшение признаков печеночной недостаточности (билирубин общий - 47,8±4,8—»12,5±1,2мкмоль/л, прямой - 28,7±3,6-»3,9±0,бмкмоль/л, ACT -105±19—»38,7±6,9 у.е., АЛТ -105±2б—>34,0±5,9 у.е.), ослабление проявлений эндотоксемии (палочкоядерные нейтрофилы - 30,4±2,9->9,1±1,4%, лимфоциты -6,3±1,0—»15,4±1,9%, среднемолекулярные пептиды - 0,43±0,03-»0,29±0,03 у.е., МДА -5,0±0,4-+4,2±0,2мкмоль/л), нормализация показателей лимфоцитарного звена иммунитета (CD3+ 45,2±4,2—>59,0±3,8%, CD4+ 26,7±3,7—»38,0±5,0%, ЛИП -14,6±1,6—>20,5±1,1). Подобных положительных сдвигов в показателях гомеостаза больных группы сравнения не наблюдалось.

Таким образом, включение препарата «Лапрот» в комплексную интенсивную терапию больных с послеоперационными гнойно-воспалительными осложнениями после

хирургической санации гнойного очага способствует улучшению клинического течения заболевания, что коррелирует с выраженной положительной динамикой показателей гомеостаза", характеризующих глубину эндотоксемии и печеночной недостаточности. Препарат «Лапрот» может быть рекомендован как эффективное средство детоксикации при гнойно-воспалительных заболеваниях.

П.б.2. Применение препарата «Лапрот» у больных, находящихся на химио-лучевом лечении

При обследовании больных, получавших химиолучевое лечение (ХЛЛ), были выявлены лабораторные признаки токсических реакций терапии: интенсификация окислительных процессов, разбалансировка эндогенных антиоксидантов, что коррелировало с клиническими проявлениями побочных токсических эффектов. В связи с этим актуальной задачей являлось клиническое внедрение средств, направленных на предотвращение и купирование общих и местных токсических реакций ХЛЛ.

В качестве средства корригирующей терапии был исследован препарат «Лапрот». Для оценки его эффективности была сформирована группа 2 (п=70) — больные с различной локализацией опухолевого процесса Ш-1У стадии, которым проводили ХЛЛ. Группу 2 составили подгруппы 2а и 26:

подгруппа 2а (п=34), в которой препарат «Лапрот» назначали перед проведением ХЛЛ: внутривенно, в суточной дозе 50мг, ежедневно, в течение 3-х дней.

подгруппа 26 (п=3 б)—группа сравнения к подгруппе 2а (без Лапрота). Еще до начала лечения гомеостаз больных с местно-распространенным злокачественным процессом (2-ая группа) характеризовался значительным усилением как интенсивности окислительных процессов, так и активности эндогенных компонентов защиты от окислительного стресса (табл. 11).

Таблица 11

Динамика изменения показателей окислительно-антиокислительной системы у больных с местнораспространенными злокачественными новообразованиями под влиянием препарата «Лапрот» и химио-лучевого лечения

Группа Этап МДА Кат ЦП ЛФ Каос

обследования Мкмоль/л У.е. У.е. Мг/л

2а До коррекций 4,9±0,9* 436+58 0,60±0,04* 4,2+0,9* 2,0±0,7

После 3,9±0,б 521±67 0,58±0,03 3,7±0,5* 2,6±0,6*

коррекции

После ХЛЛ 3,5+0,8 429+43 0,56+0,04 2,9+0,7* 1,8+0,6

26 До ХЛЛ 4,2±0,8 451±49 0,62±0,03* 3,8±0,8* 2,2±0,8

После ХЛЛ 4,8±0,5* 413±38* 0,59±0,05 2,5±0,9 !,!±0,5

Норма 2,8-3,3 500-600 0,49-0,53 0,9-1,5 0,8-1,5

*- статистически достоверное отличие от нормы (р<0,05)

Применение препарата «Лапрот» для коррекции гомеостаза перед проведением ХЛЛ способствовало предупреждению развития окислительного стресса в организме больных при проведении ХЛЛ (рис. 6).

норма

1 2 О

подгруппа 2а подгруппа 26

щддщ до химио-лучевого лечения; |

1 •-•■ | после введения препарата «Лапрот»; после хнмно-лучевого лечения.

Рисунок 6. Динамика изменения интенсивности ПОЛ под влиянием препарата «Лапрот» и ХЛЛ у больных с местнораспространенным опухолевым процессом.

Положительная динамика показателей гомеостаза больных, получавших превентивную корригирующую терапию препаратом «Лапрот», сопровождалась практически 2-х кратным уменьшением числа и степени выраженности общих и местных токсических реакций химио-лучевого лечения: токсические реакции отмечены у 26,5% больных подгруппы 2а (9 из 34 больных) и у 44,5% больных подгруппы 26 (16 из 36 больных).

Таким образом, применение препарата «Лапрот» на этапе подготовки больных с местнораспространенным опухолевым процессом к химио-лучевому лечению эффективно для коррекции гомеостаза и профилактики постлучевых токсических реакций.

11.6.3. Применение поливитаминного комплекса ПВК у больных раком шейки матки, находящихся на химио-лучевом лечении

Результаты экспериментальных исследований показали, что поливитаминный комплекс (ПВК) на основе антиоксидантных витаминов А, Е, С и Р-каротина обладает детоксицирующей способностью. Поэтому его использовали его в качестве корригирующего средства в схеме подготовки больных местнораспространенным раком шейки матки (РШМ, Тэ^-1Мо) к ХЛЛ с целью профилактики постлучевых токсических реакций.

Обследованные больные составили группу 3 (п=52), включившую 2 подгруппы: подгруппу За (п=25), больным которой в плане подготовки к ХЛЛ назначали ПВК, подгруппу 36 (п=27), группа сравнения к подгруппе За (без ПВК)

" ПВК назначали больным подгруппы За перорально в течение 7 дней до начала ХЛЛ. Курсовые дозы витаминов составляли: р- каротин - 70мг; а-токоферола ацетат - 2100мг; ретинола ацетат - 231ОООМЕ; аскорбиновая кислота - 4200мг.

Гомеостаз больных РШМ еще до начала лечения характеризовался интенсификацией ПОЛ (МДА 3,9±0,1мкМ/л), увеличением активности ЦП (0,64±0,02у.е.), концентрации ЛФ (1,9±0,3мкг/мл), секреторной активности нейтрофилов (0,60±0,20) и снижением процентного содержания некоторых показателей лимфоцитарного звена иммунитета (СБЗ+ 55±2%, СР4+ 33±3%,ЛИП 18,2±0,5).

По окончании витаминотерапии у больных подгруппы За выявлена тенденция к нормализации параметров антиоксидантной системы. Однако последующее проведение ХЛЛ вызвало дисбаланс окислительно-антиокислительной системы и угнетение лимфоцитарного звена иммунитета (ЛИП - 13Д±1,9). Выявленные по окончании ХЛЛ нарушения гомеостаза у больных За подгруппы сравнимы с таковыми у больных 36 подгруппы (группы сравнения) и согласуются с клиническим состоянием больных. То есть данная схема превентивной витаминотерапии с использованием ПВК не приводила к сокращению частоты возникновения и сроков купирования побочных реакций противоопухолевого лечения.

Таким образом, превентивная витаминотерапия уменьшает выраженность ракового эндотоксикоза, но она недостаточна для предотвращения развития постлучевых токсических реакций.

П.6.4. Применение Б АД «Антиоксифит» у больных раком шейки матки, находящихся на хичио-лучевом лечении

Учитывая данные экспериментальных исследований о высокой антиоксидантной активности и детоксицирующем действии БАД «Антиоксифит», ее использовали в качестве детоксицирующего средства у больных местнораспространенным раком шейки матки (ТзИх-|Мо), находящихся на ХЛЛ. Для оценки эффективности БАД «Антиоксифит» была сформирована группа 4 (п=62) больных, включающая две подгруппы:

подгруппа 4а (п=20), больным которой назначали БАД «Антиоксифит» в течение 7-10 дней до начала ХЛЛ (курсовая доза -21-30г) и в течение 30 дней по окончании ХЛЛ (курсовая доза -90г);

подгруппа 46 (п=42), группа сравнения к подгруппе 4а (без БАД "Антиоксифит").

Еще до проведения противоопухолевого лечения у обследованных больных группы 4 обнаруживались различной степени выраженности нарушения в антиоксидантной и иммунной системах,, аналогичные таковым у больных группы 3. Без превентивной корригирующей терапии проведение ХЛЛ вызывало усиление окислительных реакций в организме:

концентрация МДА у 63% пациенток подгруппы 46 превышала нормальные значения. При дальнейшем наблюдении (через 30 дней после проведения ХЛЛ) число больных с повышенной интенсивностью ПОЛ увеличилось до 78%. Интенсификация окислительных процессов после ХЛЛ сопровождалась угнетением лимфоцитарного звена иммунитета: общее количество CD3+, CD 16+ - позитивных субпополяций лимфоцитов было снижено у 60% и 47% больных, соответственно.

Назначение БАД «Антиоксифит» больным РШМ III стадии перед началом ХЛЛ в течение 7-10 дней способствовало поддержанию активности антиокислительного звена системы детоксикации на высоком уровне после ХЛЛ (Каос 1,8±0,3), в то время как в подгруппе 46 интенсивность окислительных процессов возросла на фоне снижения активности эндогенных антиоксидантов (Каос 0,8±0,2).

Однако анализ клинического статуса больных группы 4 в процессе и по окончании проведения противоопухолевого лечения показал, что применение БАД «Антиоксифит», также как применение ПВК у больных подгруппы За, не привело к выраженному клиническому эффекту. Вероятно, что местные реакции, вызванные столь агрессивным лечением как химио-лучевая терапия, не могут быть купированы БАД и поливитаминными препаратами - мягкими антиоксидантными и иммуномодулирующими средствами, относящимися к группе адаптогенов.

И.6.5. Применение БАД «Антиоксифит» у больных с генерализованным опухолевым процессом

Проблема оказания эффективной медицинской помощи больным с распространенными формами злокачественных новообразований остается актуальной для клинической онкологии.

Одним из путей нормализации гомеостаза больных с распространенным злокачественным процессом может быть включение в комплекс паллиативной помощи антиоксидантных средств растительного происхождения - БАД.

Для оценки эффективности применения БАД «Антиоксифит» у больных со злокачественными новообразованиями, находящихся на симптоматическом амбулаторном лечении, была сформирована группа 5 больных (п=42), включавшая две подгруппы:

подгруппа 5а (п=19) - больные с распространенным опухолевым процессом (IV стадии) различной локализации, находящиеся на симптоматическом лечении, которым на фоне симптоматического лечения назначали БАД «Антиоксифит» в течение 30 дней (курсовая доза 90г);

подгруппа 56 (п=23) - группа сравнения к подгруппе 5а (без БАД «Антиоксифит»)-

Больные с генерализованным злокачественным процессом (IV стадии) независимо от локализации первичного опухолевого очага характеризовались резко выраженным токсикозом. Общее состояние больных по шкале Карновского составляло 60-70%. Лабораторное обследование выявило изменения показателей окислительно-антиокислительной и иммунной систем, которые коррелировали с клиническим состоянием больных. При этом гематологические и биохимические показатели крови в большинстве случаев достоверно не отклонялись от средне-статистических нормальных величин. Это свидетельствует о меньшей информативности рутинных анализов крови по сравнению с показателями окислительно-антиокислительного и иммунного статусов.

Под влиянием БАД «Антиоксифит» у больных наметилась тенденция к нормализации показателей окислительно-антиокислительной системы (рис.7), которая коррелировала со значительным улучшением качества жизни у 56% больных группы 5а. Такой положительной динамики состояния больных не наблюдалось в группе сравнения (подгруппе 56), где во время 2-ого обследования (через месяц после 1-ого обследования) отмечено нарастание слабости у 43% пациентов.

Каос

Группа с введением антиоксифита Группа сравнения (без антиоксифита)

(5-ая подгруппа) (56 подгруппа)

I | - положительная динамика показателя

ШЕ1 показатель без динамики Н отрицательная дннамика показателя Рисунок 7. Динамика изменения Каос у больных с генерализованным опухолевым процессом с применением БАД «Антиоксифит» (подгруппа 5а) и без нее (подгруппа 56).

Таким образом использование БАД «Антиоксифит» в схемах поддерживающей терапии у больных с генерализованным злокачественным процессом приводит к уменьшению выраженности ракового токсикоза.

II.6.6. Применение Б АД «Антиоксифит» у больных, находящихся на химиотерапевтическом лечении

Основным методом противоопухолевого лечения больных с генерализованным злокачественным процессом является полихимиотерапия (ПХТ). Проведение химиотералевтического лечения оказывает значительную нагрузку на систему детоксикации и нередко приводит к угнетению ее функциональной активности, что является причиной возникновения общих и местных токсических реакций ПХТ [Prasad К., et al, 2004, Kwong КК., et al, 2004, Ladas EJ, et al, 2004].

Поэтому актуальной является разработка способов коррекции системы детоксикации у больных, находящихся на химиотерапевтическом лечении.

Перспективными средствами для этого представляются БАД с высокой антиоксидантной активностью и с широким спектром физиологического действия, к которым относится БАД «Антиоксифит».

Для оценки эффективности применения БАД «Антиоксифит» у больных раком молочной железы III стадии (T3.4N1.2M0), находящихся на химиотерапевтическом лечении, была сформирована группа 6 больных (п=49), включившая две подгруппы:

подгруппа 6а (п=22), в которой больным после проведения курса ПХТ по схемам CAF или CMF назначали БАД "Антиоксифит" в суточной дозе Зг в течение 14 дней (курсовая доза 42г);

подгруппа 66 (п=27) - группа сравнения к подгруппе 6а (без БАД «Антиоксифит»).

Состояние окислительно-антиокислительной системы больных группы 6 до проведения курса ПХТ характеризуется значительными нарушениями: активация окислительных процессов и разбалансировка эндогенных антиоксидантов отмечена у 54±5% обследованных больных. Отмечена также иммуносупрессия у этих больных.

Через 10-14 дней после окончания курса ПХТ у больных группы сравнения выявлено углубление нарушений в состоянии окислительно-антиокислительной системы, что проявилось в интенсификации окислительных процессов у 89% больных и отрицательной динамике эндогенных антиоксидантов у 67% больных.

По данпым клинического обследования, назначение антиоксифита способствовало улучшению переносимости последующего курса ПХТ, что объективно подтвердилось данными лабораторного обследования: нормальный уровень ПОЛ отмечен у 47% больных, общее количество Т-лимфоцитов (CD3+) находилось в пределах нормальных значений у 48% больных, естественных киллеров (CD16+) - у 30% больных подгруппы 6а, в то время как в группе сравнения (подгруппа 66) не было ни одного больного с ПОЛ в пределах нормы,

содержание Т-лимфоцитов и естественных киллеров находилось в пределах нормы у 7% и 13% больных, соответственно.

Проведенная апробация антиоксидантных средств различных классов и с различной антиоксидантной активностью позволяет заключить, что у больных с распространенным опухолевым процессом, который обусловливает наличие ракового токсикоза, в качестве детоксицирующих средств для поддерживающей терапии эффективно применение поливитаминных комплексов на основе витаминов А, С, Е и ß-каротина, а также биологически активных добавок к пище с высокой антиоксидантной активностью (БАД «Антиоксифит»). Однако их применение мало эффективно для снижения токсикоза, обусловленного агрессивным противоопухолевым лечением — химио-лучевой терапией. Для успешной детоксикации и уменьшения количества токсических постлучевых реакций целесообразно применять более мощные антиоксиданты, такие как препарат «Лапрот» на основе эндогенного гликопротгида —лактоферрина человека,

В то же время совокупность результатов доклинических исследований и клинических испытаний БАД «Антиоксифит» позволяет рекомендовать ее для дальнейшего изучения и регистрации в качестве лекарственного средства.

П.7. Препарат Имуиофан на основе синтетического модифицированного тимического гормона —оценка эффективности применения в схеме поддерживающей терапии онкологических больных

Препарат «Имунофан» относится к препаратам на основе иммунорегуляторных пептидов IV поколения [Лебедев В.В. и др., 1998]. Нами показано, что Имунофан оказывает модулирующее действие в отношении антиоксидантного звена системы естественной резистентности организма, то есть является иммунооксидоредуктантом.

Целью настоящего раздела исследований явилась оценка эффективности применения препарата «Имунофан» в схеме поддерживающей терапии онкологических больных.

Препарат «Имунофан» применили в плане подготовки к ХЛЛ больных с местно-распростраяенным опухолевым процессом: больных раком пищевода III-IV стадии (группа 7, п=83) и больных РШМ III стадии (группа 8, п=91).

Каждую группу составили две подгруппы, которые были сформированы не методом рандомизации, а с учетом выраженности нарушений в антиоксидантной и иммунной системах (у больных опытных групп нарушения были более выраженными):

подгруппа 7а (п=35) - больные раком пищевода, которым вводили имунофан в дозе 1мл 0,005% раствора внутримышечно, 3-х кратно через день;

подгруппа 76 (п=56), группа сравнения к подгруппе 7а (без имунофана)

подгруппа 8а (п=43) - больные РШМ, которым вводили имунофая в дозе 1мл 0,005% раствора внутримышечно, ежедневно в течение 5-и дней перед ХЛЛ;

подгруппа 86 (п=40) - группа сравнения к подгруппе 8а (без имунофана). Состояние антиоксидантного и иммунного звеньев гомеостаза больных групп 7 и 8 отражено на рисунке 8.

Лимфоцитарнос звено иммунитета

СО 20

рак пищевода (7а подгруппа)

рак шейки матки (8а группа)

Окислительно-антиокислительная система МДА МДА

Каос

Кат

Каос

рак пищевода (7а подгруппа) рак шейки матки (8а подгруппа)

* - статистически достоверное отличие от нормальных значений (р<0,05) Ч норма; ^ онкологические больные;

Рисунок 8. Состояние гомеостаза у больных раком пнщевода и раком шейки матки до начала химио-лучевого лечения.

При детальном анализе влияния имунофана на систему антиоксидантной защиты у больных раком пищевода (подгруппа 7а) были обнаружены значительные различия в лабораторных показателях больных, перенесших последующее ХЛЛ с выраженными воспалительными реакциями в зоне облучения (подгруппа 7aj, п=8) и без таковых (подгруппа 7а2, п=27) (рис.9).

Гомеостаз больных подгруппы 7ai (с реакциями) характеризовался значительно более выраженным дисбалансом окислительно-антиокислительной системы, а именно избыточной

активацией компонентов антиокеидантной системы, являющихся белками острой фазы воспаления (ЦП 0,67±0,04 у.е. и ЛФ 5,0±1,2 мг/л), при низком значении активности каталазы (351 ±66 у.е.), в то время как эти показатели у больных подгруппы 7аг имели меньшие отклонения от нормальных значений: ЦП 0,57±0,02 у.е., ЛФ 2,7±0,6 мг/л, Кат 493±84 у.е. При этом у больных подгруппы 7ai, в отличие от больных подгруппы 7аг, отсутствовал адекватный ответ компонентов системы естественной резистентности на имунофан.

ИДА МДА

Подгруппа 7ai (с реакциями) Подгруппа 7аг (без реакций)

** норма ««^ онкологические больные

Рисунок 9. Состояние системы антиокеидантной защиты у больных раком пищевода до начала проведения нммунохимиолучевого лечения.

статистически достоверное отличие от нормальных значений (р<0,05).

Имунофан оказывал протекторное действие в отношении лимфоцитарного звена иммунитета на протяжении всего курса противоопухолевой терапии (табл. 12).

Таблица 12

Дивамика изменения показателей лимфоцитарного звена иммунитета у больных раком пищевода под влиянием препарата «Имунофан» и XJIJI

Группа Срок обслед. CD3+% CD4+ % CD 8+ % CD20+ % CD25+ % CD16+ % ЛИП

7а подгруппа (Имунофан) До коррекции 51,8±2,1 25,3±1,8 16,2±1,9 3,9±0,4 ** 3,3±0,4 ** 9,5±1,9 15Д±0,6

После коррекции 57,6±2,9 36,0±2,1 22,1±1,3 3,6±0,4 *» 3,2±0,4 ** 13,б±2,0 18,7±1,3

После ХЛЛ 50,5±3,6 ** 30,2±2,6 20,6±2,4 3,010,3 ** 4,6±0,6 10,Sil,4 1б,3±1,2

76 подгруппа (сравнения) ДоХЛЛ 55,2±3,9 30,2±2,0 18,3+2,4 4,5±0,5 1,9±0,9 12,1±1,2 16,9+0,5

После ХЛЛ 42,8±3,2 * ** 24,612,3 * ** 13,1±2,0 3,5±1,8 5,8±0,7 * ** 8,7±2,4 13,4±0,9 * **

Норма 61-75 36-50 19-32 5-15 0-2 12-19 19-26

* - статистически достоверное отличие от нормальных значений (р<0,05) "- статистически достоверное отличие от исходных значений (р<0,05)

Больные раком пищевода, получавшие превентивную корригирующую терапию препаратом имунофан (подгруппа 7а), перенесли лучевое лечение значительно лучше, чем больные раком пищевода подгруппы 76 (сравнения), о чем свидетельствует количество и спектр осложнений ХЛЛ (рис.10).

Обострение сопутствующих заболеваний

Пневмония

Тяжелые эзофагиты ГШ-1У степень)

Слабовыраженные эзофагиты (III степень)

1 >

1 — больные раком пищевода) получавшие терапию имунофаном (подгруппа 7а)

2 - больные раком пищевода, не получавшие терапию имунофаном (подгруппа 76) Рисунок 10. Частота развития лучевых реакций у больных раком пищевода с

корригирующей терапией препаратом «Имунофан» и без нее.

При оценке влияния имунофана на показатели антиоксидантной системы у больных РШМ отмечена тенденция к нормализации состояния окислительно-антиокислительной системы. Однократное ежедневное (в течение 5-и дней) введение препарата имунофан больным РШМ приводило к достоверному повышению показателей лимфоцитарного звена иммунитета: содержание цитотоксических клеток и В-лимфоцитов увеличилось в 2-3 раза и сохранилось на этом уровне после окончания ХЛЛ (табл. 13).

Таблица 13

Динамика изменения показателей лимфоцитарного звена иммунитета у больных РШМ под влиявнем препарата имунофан и ХЛЛ

Группа Срок обслед. СОЗ+ % СБ4+ % С08+ % СШ0+ % С025+ % СШ6+ % ЛИП

8а (Имунофан) До коррекции 39,3±4,2 * 24,2±3,| * 12,4±2,3 + 3,0±0,5 * 1,5±0,6 6,2±1,3 * 13,0±1,3 *

После коррекции 50,1±3,2 * ** 26,1±3,4 * 24,1 ±3,2 »* 7,0±0,1 ** 4,3±1,0 ** 18,3±3,2 »» 17,8±1,5

После ХЛЛ 47,3 ±4,4 * 24,1±2,4 * 18,3 ±2,1 ** 5,0±1,1 2,3±0,4 6,2±1,3 * 15,9±1,0 •

86 (сравнения) До ХЛЛ 58,811,2 39,2±1,6 27,3±1,4 5,0±0,5 3,9±0,9 !7,1±1,2 20,3±0,5

После ХЛЛ 43,1±3,2 • ** 22,6±2,3 * ** 21,4±2,0 • 5,3±1,3 4,1±0,7 * 1б,9±2,б 14,7±0,9 ♦

Норма 61-75 36-50 19-32 5-15 0-2 12-19 19-26

* - статистически достоверное отличие от нормальных значений (р<0,05) **- статистически достоверное отличие от исходных значений (р<0,05)

Превентивное введение Имунофана способствовало 2-х кратному снижению частоты токсических реакций со стороны ЖКТ, мочевого пузыря и слизистой оболочки в зоне облучения.

Анализ динамики изменения состояния лимфоцктарного звена иммунитета больных РШМ выявил, что ХЛЛ приводит к углублению иммуносупрессии у 96,3% больных.

В связи с этим для проведения реабилитационной терапии применили препарат имунофан (группа 9, п=40). Для отработки более эффективной схемы корригирующей терапии исследовали два режима введения препарата: 5 инъекций (по 1-ой инъекции в сутки) через день -подгруппа 9а (п=20); 10 инъекций (по 1-ой инъекции в сутки) препарата ежедневно — подгруппа 96 (п=20).

Результаты лабораторного обследования показали, что 5-и кратное введение имунофана через день является менее эффективным, чем 10-и кратное ежедневное введение, что коррелировало с меньшей клинической эффективностью 1-ого режима. 10-и кратное введение способствовало 2-х кратному сокращению сроков купирования местных токсических реакций ХЛЛ. ..

Таким образом, терапевтическое действие имунофана реализуется в существенной положительной динамике показателей гомеостаза, особенно его иммунного звена, что приводит к улучшению общего состояния больных, уменьшению количества и ослаблению интенсивности побочных реакций специфического лечения при превентивном применении имунофана и к сокращению сроков купирования возникших реакций при его последующем назначении.

Клиническое применение имунофана показало, что помимо выраженного иммуномодулирующего эффекта, препарат нормализует состояние окислительно-антиокислительной системы организма, что подтверждает его принадлежность к новому классу иммунотропных препаратов - иммунооксидоредуктантов.

Практические рекомендации

Результаты проведенных исследований показали, что состояние антиоксидантной и иммунной систем гомеостаза организма значительно изменяется при развитии злокачественного опухолевого процесса. Все методы противоопухолевого лечения усугубляют нарушения, имеющиеся у онкологических больных. Это приводит к ухудшению переносимости специфического противоопухолевого лечения и качества жизни больных. Применение антиоксидантных и иммунотропных препаратов уменьшает степень нарушений, улучшает переносимость лечения и качество жизни больных.

Полученные результаты позволяют сформулировать следующие практические рекомендации:

1. Включить в обследование больных со злокачественными новообразованиями любой локализации и стадии определение показателей окислительно-антиокислительного и иммунного статусов.

2. Оценку состояния окислительно-антиокислительной и иммунной систем проводить до начала и по окончании каждого этапа или курса специфического противоопухолевого лечения.

3. При выявлении нарушений в окислительно-антиокислительной и/или иммунной системах проводить их коррекцию антиоксидантными и/или иммунотропными средствами с учетом выраженности нарушений:

при снижении коэффициента антиоксидалтной системы (Каос) не более чем на 25% (по сравнению со средне статистически нормальными значениями) для коррекции может быть использован пероральный прием поливитаминного антиоксидантного комплекса в суточной дозе: аскорбиновая кислота - 600 мг, ретинола ацетат - 33000МЕ, а-токоферола ацетат - 300 мг, Р-каротин - 10мг или БАД «Антиоксифит» в суточной дозе Зг в течение 10-14 дней;

при снижении Каос более чем на 25% для коррекции может быть использовано внутривенное введение препарата «Лапрот» в суточной дозе 50мг или 100мг в течение 3-10 суток в зависимости от тяжести выявленных нарушений и эффективности лечения;

при снижении лимфоцитарного интегрального показателя (ЛИП) более чем на 25% (по сравнению со средне статистически нормальными значениями) для коррекции состояния лимфоцитарного звена иммунитета может бьггь использовано внутримышечное введение препарата «Имунофан» в суточной дозе 1мл 0,005% раствора в течение 3-10 суток в зависимости от степени выявленной иммуносупрессии.

Выводы

1. Рациональный алгоритм оценки системы детоксикации у Сольных со злокачественными новообразованиями должен включать определение компонентов окислительно-антиокислительного баланса в организме: концентрации малонового диальдегида, лактоферрина, активности церулоплазмина, каталазы.

2. Результаты экспериментальных и клинических исследований с использованием данного разработанного алгоритма свидетельствуют, что в патогенезе токсических состояний организма со злокачественной опухолью важную роль играют свободно-радикальные окислительные процессы; изменение активности компонентов окислительно-антиокислительной системы происходит на более раннем этапе токсического состояния, чем

общепринятых биохимических показателей крови, и служит диагностическим признаком развития токсикоза.

' крови составляет 2,6±1,1 мкмоль/л, при локальном росте опухоли повышается до 3,4 ±0,7 мкмоль/л, при генерализованном процессе — до 5,8±1,3 мкмоль/л (р < 0,05). У больных со злокачественными новообразованиями нарушения в этих системах наблюдаются в 37±15% : случаев при 1-П стадии заболевания, в 83±8% случаев - при П1-1У стадии.

4. Все виды противоопухолевого лечения обусловливают усиление дисбаланса в окислительно-антиокислительной и иммунной системах, который прямо коррелирует с возникновением и степенью выраженности токсических последствий специфического лечения и сопровождается развитием вторичного иммунодефицита. Ухудшение показателей окислительно-антиокислительной системы наблюдается в 25±7% случаев после операции при неосложненном течении послеоперационного периода, в 96±4% случаев - при гнойно-воспалительных послеоперационных осложнениях, в 18±4% случаев после ПХТ и в 27±6% случаев после ХЛТ.

5. Разработаные методологические подходы к созданию и доклиническому изучению антиоксидантных средств, предназначенных для применения в онкологической клинике, включают изучение:

- безвредности (общетоксичсского действия);

- безопасности применения у животных с перевиваемыми экспериментальными опухолями различного гистогенеза;

- специфической активности;

- химиопрофилактического (антиканцерогенного) действия.

6. Разработаны оригинальные средства для коррекции токсических состояний различного генеза:

- препарат «Лапрот» на основе лактоферрина женского молока (лекарственная форма: лиофилизат для приготовления растворов для инъекций 50/2,5 мг во флаконе), не имеющий аналогов в мировой фармакопее (препарат проходит регистрацию);

- биологически активная добавка «Антиоксифит» на основе сухих экстрактов лекарственных растений: дягеля низбегающего, календулы лекарственной, герани луговой, подорожника большого, лапчатки кустарниковой (регистрационное удостоверение № 002313.643.12.2000).

7. Экспериментальные исследования физиологического действия антиоксидантных средств показали, что:

- препарат «Лапрот» обладает высокой антиоксидантной активностью (710±25у.е.), детоксицирующим, антибактериальным, иммуномодулирующим и антиканцерогенным действием;

- наиболее эффективное детоксицирующее действие оказывает сочетанное применение белковых антиоксидантных препаратов «Лапрот» и «Церулоплазмин»;

- БАД «Антиоксифит» обладает антиоксидантной активностью (50±4у.е.), превышающей таковую витаминов-антиоксидантов (А, Е, С, р-каротина), общеукрепляющим, детоксицирующим, и антиканцерогенным действием;

- антиоксидантные витамшш (в моноварианте и в комплексе) эффективны для уменьшения токсикоза, индуцированного перевивными опухолями и введением цитостатических препаратов;

- антиоксидантные средства могут быть использованы в схемах корригирующей терапии с целью купирования ракового токсикоза и токсических реакций противоопухолевого лечения.

8. Клиническая апробация антиоксвдантных средств различных классов показала, что эффективность . детоксицирующего действия прямо коррелирует с величиной антиоксидантной активности этих средств и глубиной нарушений в окислительно-антиокислительной системе организма:

- наиболее активный препарат «Лапрот» эффективен в терапии токсических состояний, обусловленных наличием злокачественной опухоли, гнойно-воспалительного процесса, проведением лучевого, химио- и химиолучевого лечения;

- поддерживающая антиоксидантная витаминотерапия эффективна для нормализации гомеостаза больных со злокачественными новообразованиями, но не оказывает достаточного детоксицирующего действия для снижения выраженности токсических реакций химиолучевого лечения;

- применение БАД «Антиоксифит» эффективно для уменьшения ракового токсикоза и восстановления гомеостаза онкологических больных после полихимиотерапии, но недостаточно эффективно для снижения токсических реакций химиолучевого лечения.

9. Иммуномодулирующий препарат «Имунофан» эффективен для нормализации Т-лимфоцитарного звена иммунитета при его супрессии (ЛИП до коррекции имунофаном -13,0±1,3, после коррекции - 17,8±1,5 (р < 0,05) и для активации компонентов эндогенной антиоксидантной защиты организма онкологических больных (увеличение концентрации ЛФ на 40±4%, снижение концентрации МДА на 14±6%).

10. Превентивное применение препарата «Имунофан» способствует уменьшению

количества и степени выраженности побочных реакций химио-лучевого лечения: количество

случаев с реакциями, обусловившими перерыв в лечении, снижается в 1,5-2 раза, количество

случаев с реакциями со стороны слизистых — в 2-3 раза при отсутствии обострения

сопутствующих заболеваний (в группе сравнения обострений - 10,8%); применение имунофана

по окончании противоопухолевого лечения ускоряет период реабилитации больных в 2 раза.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1;' Р.И.Якубовская, Е.РЛемцова, И.Д.Коханова, В.Н.Дума, С.К.Александер. Лактоферрин человека: получение высокоочшценных препаратов из молока женщин, некоторые физико-химические свойства и распределение в нормальных и опухолевых тканях. // Вопросы мед. Химии, 1986, №6, с.75-79.

2. Р.ИЛкубовская, Е.Р.Немцова, М.Д.Коростелева. К методике синтеза аффинных сорбентов. //Лаб. Дело, 1987, №7, с. 536-539.

3. В.И.Борисов, А.С.Мамонтов, Р.ИЛкубовская, М.М.Уткин, Е.Р.Немцова. Превентивная гемосорбция при раке пищевода. // Советская медицина, 1988, № 10, С. 34-37.

4. Н.И.Казачкина, И.Д.Коханова, Е.Р.Немцова, С.Г.Егорова, Г.И.Авдеев, Р.ИЛкубовская. Иммуногистохимическое выявление лактоферрина женского молока в тканях взрослого человека и плода. //Архив анат., гистол. и эмбриол., 1988, №5, с. 19-23.

5. Е.Р.Немцова, М.М.Уткин, Р,И.Якубовская. Иммунохимическое сравнение лактоферрина женского молока и нейтрофилов. // Вопросы мед.химии, 1988, №3 с.127-130.

6. Р.ИЛкубовская, Е.Р.Немцова. Метод иммуноцитохимического выявления лактоферрина в нейтрофилах человека. // Гематол и трансфузиол., 1988, №5, с.56-58.

7. Р.И.Якубовская, Е.Р.Немцова, М.М.Уткин, Н.И.Казачкина, Г.И.Авдеев. К вопросу о молекулярных механизмах действия гемосорбции. // Вопросы мед.химии, 1990, №4, с. 11-15.

8. Н.И.Казачкина, Е.Р.Немцова, Р.И.Якубовская, Т.А.Кармакова Л.М. Иванова, А.В.Соколов. Изучение фармакокинетики лактоферрина женского молока у интактных мышей и животных-опухоленосителей. // Вопросы мед. Химии, 1991, №3, с.35-37.

9. Л.М.Иванова, Е.Р.Немцова, Р.ИЛкубовская. Изучение влияния гемосорбентов на структуру полиморфноядерных лейкоцитов человека. // Анестез. реаниматол., 1992, №3, с.55-58.

10. Е.Р.Немцова, Л.М.Иванова, Р.И.Якубовская. Иммуноферментный метод определения лактоферрина человека и его использование для диагностики гнойно-септических состояний. // Вопр. мед.химии, 1995, №3, с.58-61.

11. Р.И. Якубовская, Е.Р. Немцова, В.В. Сургай, Т.В.Сергеева, А.В.Бойко, Л.В.Демидова, ТА.Телеус. Коррекция гомеостаза у онкологических больных препаратом лапрот. И Российский онкологический журнал,- 1996.-N 2,- С.10-13.

12. Р.И.Якубовская., В.В.Соколов, Е.Р.Немцова, В.К.Оганезов, ИЛ.Щербицкая, Е.В.Филоненко, Е.И.Аристархова, Влияние фотодинамической терапии на состояние иммунной системы и антиоксидантного статуса у онкологических больных. // Российский онкологический журнал, 1997, N2, С. 27-32.

13. Н.В. Эделева., H.A. Осипова, Р.ИЛкубовская, Е.РЛемцова, Т.В.Сергеева. Новые возможности профилактики и коррекции послеоперационных гнойно-септических осложнений и полиорганной недостаточности в онкохирургии. // Анестезиология и реаниматология,1997, N3, С.36-41.

14. Р.И.Якубовская, Е.Р.Немцова, ИЛ.Щербицкая, К.Л.Андреева, Л.В.Демидова, Т.А.Телеус, А.К.Смирнов, А.В.Бойко, В.В.Лебедев, Т.В.Сергеева, О.Г.Степанов. Применение отечественного препарата Имунофан для коррекции гомеостаза у больных с местнораспространенным опухолевым процессом. // Российский онкологический журнал, 1998, N 6.-С.36-42.

15. А.В.Бойко, Л.В.Демидова, Телеус Т.А., Дунаева Е.А., Р.И.Якубовская, Е.Р.Немцова, Т.В.Сергеева. Использование радиомодификации для расширения показаний к радикальному лучевому лечению больных с местно распространенными формами рака шейки матки. // Казанский медицинский журнал, 2000, T.LXXXI, N 4, С.287-290.

16. Р.И.Якубовская, Е.Р.Немцова, Т.В.Сергеева, О.А.Безбородова. Эффективность клинического применения БАД «Антиоксифит»- БАД антиоксидантного действия. // Medicina altera, 2001, с.8-10

17. Н.В.Эделева, Т.В.Сергеева, Е.Р.Немцова, И.Я.Щербицкая, Р.И.Якубовская, Н.А.Осипова. Антиоксиданты церулонлазмин и лактоферрин в профилактике и лечении послеоперационных осложнений у онкологических больных. // Анестезиология и реаниматология, 2001, N 5, С. 6164.

18. Е.Р.Немцова, Т.В.Сергеева, Р.И.Якубовская. Антиоксиданты - место и роль в онкологии. // В кн. Проблемы патогенеза и терапии иммунных расстройств. Ред. В.ВЛебедев, М: 2002, с, 60-79.

19. Е.Р.Немцова, Т.В.Сергеева, К.Л.Андреева, О.А.Безбородова, Т.А.Кармакова, Н.Н.Волченко, Э.А.Кабанова, Н.И.Ларионова, М.Я.Шашкина, Р.И.Якубовская. Профилактика злокачественных новообразований в эксперименте при помощи средств природного происхождения. // Российский онкологический журнал, 2002, №3, с. 30-34.

20. Е.Р.Немцова, Т.В.Сергеева, О.А.Безбородова Р.И.Якубовская. Антиоксиданты- место и роль в онкологии. // Российский онкологический журнал, 2003, №5, с. 48-53

21. Д.А. Остапченко, С.М.Радаев, Л.В.Герасимов, Е.Р.Немцова, Т.В.Сергеева, А.В.Власенко. Влияние перфторана на состояние оксидантно-антиоксидантной системы у больных с тяжелой травмой и кровопотерей. // Анестезиол. Реаниматол, 2003, №3, с.13-15.

22. О.А.Безбородова, Е.Р.Немцова, Р.И.Якубовская, К.Л.Плигина, Т.В.Сергеева, В.И.Чиссов, Э.А.Кабанова, Н.М.Плотникова. Изучение новой БАД «Антиоксифит» растительного происхождения в эксперименте.//Российский онкологический журнал.- 2004.-№2.-39-45.

23. Е.Р.Немцова, Т.В Сергеева., O.A. Безбородова, Р.И-Якубовская, Н.В.Богданова, Л.В.Демидова, Т.А.Телеус, А.В.Бойко. Апробация и оценка эффективности применения БАД «Антиоксифит». // Российский онкологический журнал.- 2004.-№ 3.-С.40-45.

24. Ю.СДонскова, Н.А.Осипова, Р.И.Якубовская, Е.Р.Немцова, Т.В.Сергеева, Н.В.Эделева. Состояние антиоксидантной и иммунной систем у онкологических больных на этапах хирургического лечения с интраоперационной радиотерапией (ИОРТ). // Анестезиология и реаниматология, 2004, №3 , С.24-26.

25. Е.Р.Немцова, М.М.Уткин, А.А.Звягин, ИЛ.Коряков, Ю.Б.Золотавкина, Т.Н.Андреева, И.А.Батыров, Р.И.Якубовская, В.И.Чиссов. Антиоксиданты в интенсивной терапии - теория и практика. // Российский медицинский журнал, 2006, N 4, С. 18-22.

26. Ю.СДонскова, Р.И.Якубовская, Е.Р.Немцова, Т.В.Сергеева, Н.В.Эделева, Н.А.Осипова. Состояние окислительно-антиокислительного баланса и иммунного статуса онкологических больных на этапах комбинированного лечения. // Анестезиол. реаниматол, 2005, №5, С. 17-22.

27. Е.Р.Немцова, Н.В.Эделева, Н.А.Осипова, Р.И.Якубовская, А.В.Бойко, Л.В.Демидова, В.И.Чиссов. «Лапрот» - новый препарат детоксицирующего, противовоспалительного и иммуномодулирующего действия. // Рос. Онколог. Журнал.-2006, № 4, С. 29-33.

28. Н-В.Эделева, Е.Р.Немцова, Н.А.Осипова, Р.И.Якубовская, Л.И.Иванова, В.И.Чиссов. Роль антиоксиданта Церулоплазмина в комплексной интенсивной терапии тяжелых постгеморрагических осложнений в онкохирургии. // Анестезиол. реаниматол., 2005, №5, С. 4449.

29. Н.В. Эделева., Е.Р.Немцова, Р.И.Якубовская, Н.А.Осипова. Препараты Церулоплазмин и Лапрот в комплексе лечения тяжелых послеоперационных гнойно-септических осложнений в онкохирургии. // Российский онкологический журнал, 2005, № 6.-С. 25-28.

30. Н.В. Эделева, Е.Р.Немцова, Л.М. Иванова, Осипова H.A. Клинические примеры результатов использования церулоплазмина в составе интенсивной терапии критических состояний Анестезиология и реаниматология, 2005, № 5, С. 49-51.

31. Е.Р.Немцова, О.А.Безбородова, Ю.Б.Золотавкина, Р.И.Якубовская, А.В.Чайка, С.К.Джубалиева, Л.В.Демидова, Н.В.Эделева, О.И.Трушина, В.Д.Мокина, В.И.Чиссов. Состояние антиоксидантной и иммунной систем организма с токсикозом, индуцированным злокачественным процессом и противоопухолевым лечением. // Российский онкологический журнал, 2006, X» 5, С. 27-33.

32. В.ИЛиссов, Р.И.Якубовская, Е.Р.Немцова, Н.И.Казачкина, А.С.Мамонтов, В.И.Борисов, М.М.Уткин. Гемосорбция как метод модификации лечения злокачественных новообразований. //В сб.: Модификация лекарственной терапии опухолей, М, ВОНЦ АМН СССР, 1991, С.28-40.

33. В.И.Чиссов, В.И.Борисов, Р.ИЛкубовская, Е.Р.Немцова, Н.И.Казачкина. Поиск новых модификаторов лекарственной терапии злокачественных новообразований. // В кн. «Советская онкология», 1991, С.15-30.

34. Н.И.Казачкина, Е.Р.Немцова, Р.ИЛкубовская, Л.М.Иванова, В.И.Борисов. Влияние лактоферрина на токсический эффект цисплатина. // В сб. Химиотерапия в лечении онкологических больных, М, 1993, 79-91.

35. Р.ИЛкубовская, В.И.Чиссов, В.И.Борисов, Н.А.Осипова, А.С.Мамонтов,

A.Х.Трахтенберг, А.В.Бойко, Е.С.Степанова, Е.Р.Немцова Изучение препарата «Лапрот» по I фазе. // В сб. «Химиотерапия в лечении онкологических больных», М., 1993, с.70-79.

36. Н.В Эделева, Н.А Осипова, Е.Р.Немцова, Т.В.Сергеева, Р..ИЛкубовская, М.С.Ветшева,

B.А.Береснев, ИЛ.Щербицкая. // Антиоксиданты в корригирующей терапии послеоперационных осложнений у онкологических больных. "Биоантиоксидант", Материалы Международного симпозиума в рамках международной выставки "Медицина и охрана здоровья. Медтехника и Аптека", Тюмень, 1997, с.121-124.

37. Р.И. Якубовская., Е.Р.Немцова, Т.В.Сергеева, Л.В.Демидова, Т.А.Телеус, А.В.Бойко. Влияние корригирующей терапии на переносимость химиолучевого лечения у больных раком шейки матки. // "Биоантиоксидант", Материалы Международного симпозиума в рамках международной выставки "Медицина и охрана здоровья. Медтехника и Аптека", Тюмень, 1997, с.129-131.

38. В.В.Лебедев, Е.Р.Немцова. Современные аспекты создания и применения синтетических регуляторных пептидов широкого спектра действия в патогенетической терапии инфекционных и неинфекционных болезней. // В кн. Успехи клинической иммунологии и аллергологии. Ред. А.В.Караулов, М:, 2001, Т.2, с. 265-275.

39. Фармакопейная Статья Предприятия на препарат «Лапрот», Москва, 2002, регистрационный № 42-0618-6810-05.

40. Р.ИЛкубовская, Е.Р.Немцова, Н.И.Казачкина, В.И.Борисов, В.И.Чиссов. Способ получения лактоферрина. // Патент РФ №1709606 (1993).

41. В.И.Чиссов, Р.ИЛкубовская, Т.Г.Данилова, Е.Р.Немцова, А.В.Данилов, А.ХЛайпанов, РЛЛайпанова. Средство для лечения ревматоидных артритов. // Патент РФ №2088238,1997.

42. В.И.Чиссов, В.И.Борисов, Р.И.Якубовская, А.В.Бойко, Л.В.Демидова, Е.Р.Немцова, Т.В.Сергеева, Т.А.Телеус. Препарат для лечения местных осложнений консервативного противоопухолевого лечения в орофарингеальной зоне и способ лечения осложнений консервативного противоопухолевого лечения в орофарингеальной зоне. // Патент РФ №2099065.

43. Г.Н-Ворожцов, Е.Ю.Винокурова, Н.И.Казачкина, Ю.М.Лужков, Т.Н.Петрова, Г.А.Толстиков, В.И.Чиссов, Э.Э.Шульц, Р.ИЛкубовская, Е.Р.Немцова. Средство для лечения онкологических заболеваний в виде водных экстрактов растительного сырья и способ его получения. //Патент РФ N2118536.

44. Г.Н.Ворожцов, Е.ЮЛЗинокурова, Н.И.Казачкина, Ю.М.Лужков, Т.Н.Петрова, Г.А.Толстиков, В.И.Чиссов, Э.Э.Шульц, Р.ИЛкубовская, Е.РЛемцова. Средство для лечения онкологических заболеваний в виде водных экстрактов растительного сырья и способ его получения. // РСТ:ТУ098/24458 от 11.06.98г.(зарубежный патент).

45. Г.Н.Ворожцов, Е.Ю.Винокурова, О.А.Гаврилюк, Н.И.Казачкина, Ю.М.Лужков, Г.АЛЪлстиков, В.И.Чиссов, Э.Э.Шульц, Р.ИЛкубовская, Е.Р.Немцова. Средство для лечения

онкологических заболеваний в виде водных экстрактов растительного сырья и способ его получения. // Патент РФ № 2118166.

46. Г.Н.Ворожцов, Е.Ю.Винокурова, О.А.Гаврилюк, Н.И.Казачкина, Ю.МЛужков, Г.А.Толстиков, В.ИЛиссов, Э.Э.Шульц, Р.И.Якубовская, Е.Р.Немцова. Средство для лечения онкологических заболеваний в виде водных экстрактов растительного сырья и способ его получения. // РСТ:1А'098/24459 от 11.06.98 (зарубежный патент)

47. В.И.Чиссов, Г.Н.Ворожцов, Р.И.Якубовская, В.В.Соколов, Е.А.Лукьянец, Е.Р.Немцова, Т.В.Сергеева, Е.В.Филоненко, И.И.Ткач. Способ нормализации иммунного статуса организма, преимущественно онкологических больных. // Патент РФ № 2160587.

48. В.И.Чиссов, Р.И.Якубовская, Е.Р.Немцова, А.В.Бойко, Т.В.Сергеева, Н.А.Осипова. Антибактериальный, антиоксидантпый, иммуномодулирующий и антиканцерогенный препарат и способ его применения. // Патент РФ №2165769.

49. Г.Н.Ворожцов, Э.А.Кабанова, Ю.М.Лужков, Е.Р.Немцова, Т.В.Сергеева, В.И.Чиссов, Р.И.Якубовская. Средство для профилактики заболеваний онкологического и неонкологического профиля и для коррекции нарушений гомеостаза. // Патент РФ №2208446.

50. В.И.Чиссов, Н.А.Осипова, Р.И.Якубовская, Н.В.Эделева, Е.Р.Немцова, Т.В.Сергеева. Способ лечения послеоперационных осложнений. // Патент РФ №2199337.

51. В.И.Борисов, А.С.Мамонтов, Р.И.Якубовская, М.М.Уткин, Е.Р.Немцова, Н.И.Казачкина, А.А.Трофимова Модифицирующее действие превентивной гемосорбции. Материалы Республиканской конференции "Комплексная терапия злокачественных опухолей с применением модифицирующих методов лечения", Днепропетровск, 1988, с.52.

52. В.И.Борисов, М.М.Уткин, Р.И.Якубовская, Е.Р.Немцова, Н.И.Казачкина, А.С.Мамонтов. Защита онкологического больного от цитостатической агрессии при помощи гемосорбции. Материалы Всесоюзного симпозиума"Методы интенсивной терапии в лечении онкологических больных, Калинин, 1989.

53. А.Н Шипулин., А.Н.Дюгеев, Е.Р.Немцова, Р.И.Якубовская. Новые аспекты проблемы гнойно-септических осложнений у родильниц. Материалы съезда акушеров-гирекологов Грузии, Тбилиси, 1990, с.134.

54. А.Н.Дюгеев, А.Н. Шипулин, Якубовская Р.И., Е.Р.Немцова. Особенности секреции лактоферрина при различных формах гнойно-септических осложнений у родильниц. Материалы съезда акушеров-гирекологов Грузии, Тбилиси, 1990, с.135.

55. Е.Р.Немцова, Н.И.Казачкина, ТА.Кармакова, Р.И.Якубовская. Диагностикумы для выявления лактоферрина в тканях и биологических жидкостях. Материалы 2-ой Всесоюзной конференции «Современные направления создания медицинских диагностикумов, М, 1990, с 115.

56. Р.И.Якубовская, Е.Р.Немцова, Н.И.Казачкина, Н.А.Осипова. Роль внутриклеточных компонентов нейтрофилов в реализации клинического эффекта гемосорбции. Сб. научных трудов 2-ого Всесоюзного конгресса по болезням органов дыхания, Челябинск, 1991, с.61-64.

57. Р.И.Якубовская, Е.Р.Немцова, В.В.Сургай, В.К.Оганезов, И.Я.Щербицкая, В.В.Соколов. Показатели естественной резистентности у больных, леченных фотодинамической терапией Материалы Международной конференции «Успехи лазерной медицины», Санкт-Петербург, 1993,43.

58. Р.ИЛкубовская, Е.Р.Немцова, В.В.Соколов, В.К.Оганезов, Е.В.Филоненко, Е.И.Аристархова. Изучение антиоксидантного и иммунного статусов у онкологических больных при фотодинамической терапии. Материалы симпозиума по лазерной медицине, Киев, 1995, с. 56.

59. В.И.Чиссов, В.И.Борисов, Р.И.Якубовская, А.В.Бойко, Е.Р.Немцова, В.К.Оганезов, Т.В.Сергеева, Л.В.Демидова, Т.А.Телеус, А.К.Смирнов. Изучение антиоксидантного и иммунного статусов у онкологических больных при фотодинамической терапии. Материалы II национального конгресса «Человек и лекарство», М., 1995, с.258.

60. В.И.Чиссов, Р.И.Якубовская, В.В.Соколов, Е.Р.Немцова, В.К.Оганезов, И.Я.Щербицкая, Т-А.Кармакова, Е.В.Филоненко, Е.ИАристархова. Иммунологический и антиоксидантный ответ на фотодинамическую терапию с применением препаратов Фотогем и Фотосенс у

онкологических больных. Материалы IV Всероссийского съезда онкологов «Проблемы современной онкологии», Ростов-на-Дону, 1995, Т.2, с.536-538.

61. В.В.Соколов,' В.И.Чиссов, Р.ИЛкубовская, Е.Р.Немцова. Многокурсовая фотодинамическая терапия (ФДТ) злокачественных опухолей: воздействие на первичную опухоль и гомеостаз организма онкологического больного. I съезд онкологов стран СНГ, Москва, 1996, С.568.

62. Н.В.Эделева, Н.А. Осипова, Р.И. Якубовская. Коррекция нарушений клеточного метаболизма как один из основных компонентов послеоперационной интенсивной терапии онкологических больных. Материалы 5-ого Всероссийского Съезда анестезиологов и реаниматологов, Москва, 1996, С. 33.

63. R-I.Yakubovskaya, E.R.Nemtsova, Sergeeva T.V., L.V.Demidova, T.A.Teleus, A.V.Boyko. Usage of imimmomodulating and antioxidative drugs in chemoradiotherapy of neoplasms. 7th international Congress on anti-cancer tretment Paris, 1997, p.212.

64. L.V. Demidova, A.V. Boyko, V.I. Borisov, R-I.Yakubovskaya, T.A.Teleus, E.R.Nemtsova, T.V.Sergeeva. Chemoradiotherapy of locally advanced cervical cancer with preventive immune and antioxidative correction of homeostasis. 10th International Congress on Oncogynecology. Portugal, 1997, p. 124.

65. R.I.Yakubovskaya, E.R.Nemtsova, V.K.Oganezov, I.Ya.Scherbitskaya, A.V.Boyko, L.V. Demidova, T.A.Teleus, Sergeeva T.V. Immimochemoradiotherapy of locally advanced cancer. 8th International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris, 1998, N PP24.

66. E. Nemtsova, T.Sergeeva, LJvanova, L. Demidova, T.Teleus, A.Boyko, R. Yakubovskaya, L.V.Demidova, T.A.Teleus, A.V.Boyko. Human Milk Lactoferrin Preparations as Protective Agents for Chemo- and Chemoradiation Therapy of Patients with Malignant Neoplasms. 10th NCI-EORTC symposium on new drugs in cancer therapy, Amsterdam.- 1998, p.57.

67. Р.И.Якубовская, Е.Р.Немцова, О.А.Безбородова, Е.И.Ерастова, Т.А.Сокольская, В.И.Чиссов, Г.Н.Ворожцов, Ю.МЛужков. Антиоксифит - новая БАД общеукрепляющего и детоксицирующего действия. Человек и лекарство (материалы V Российского национального конгресса), 1998, с .424.

68. Р.И.Якубовская, Е.Р.Немцова, Т.В.Сергеева, И.Я.Щербицкая, КЛ.Андреева, Л.В.Демидова, Т.А.Телеус, А.К.Смирнов, А.В.Бойко, В.В.Лебедев, О.Г.Степанов. Применение отечественного препарата имунофан для коррекции гомеостаза у больных с местнораспространенным опухолевым процессом. International Journal on Immunorehabilitation, 1999, N 14, pp.7,103.

69. Е.Р.Немцова, Т.В.Сергеева, К.Л.Андреева. Антиоксидантные и иммуномодулирующие препараты в терапии больных с распространенными злокачественными новообразованиями. Материалы симпозиума "Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы", 1999, с.263.

70. В.И.Чиссов, Р.ИЛкубовская, В.И.Борисов, М.М.Уткин, Е.Р.Немцова. Превентивная гемосорбция как модификатор химиотерапии злокачественных новообразований. Материалы Всероссийской конференции "Сорбционные, электрохимические и гравитационные методы в современной медицине", Москва, 1999.

71. Е.Р.немцова, Т.В.Сергеева, К.Л.Андреева, О.А.Безбородова, Р.И_Якубовская. Первичная профилактика злокачественных новообразований в эксперименте при помощи средств природного происхождения. V Всероссийский съезд онкологов, 2000, Казань, Материалы, Т.1, с.194-196.

72. Е.Р.Немцова, Т.В.Сергеева. К.Л.Андреева, И.Я.Щербицкая, Р.И.Якубовская, А.В.Бойко, Л.В.Демидова, Т.АЛелеус, Е.А.Дунаева, Н.АОсипова, Н.В.Эделева. Антиоксидантные и иммуномодулирующие препараты в терапии больных с распространенными злокачественными опухолями. V Всероссийский съезд онкологов, 2000, Казань, Материалы, Т.1, с.244-246.

73. Э.А.Кабанова, Е.Р.Немцова, Т.В.Сергеева, К.Л.Андреева, О.А.Безбородова, Р.ИЛкубовская, Л.В.Демидова, Н.Ю.Лащ, Е-И.Ерастова. "Антиоксифит" - новая биологически активная добавка к пище антиоксидантного, детоксицирующего и антиканцерогенного действия. IV Международный симпозиум "Биологически активные добавки к пище: XXI век".- 2000.-С.170-171.

/5;

74. Е.Р.Немцова, Т.В.Сергеева, О.А.Безбородова, КЛ.Андреева, Р.И.Якубовская. Средства природного происхождения в первичной профилактике злокачественных новообразований. Материалы II съезда онкологов стран СНГ, Украина, Киев, 2000,- №75.

75. Н.В.Эделева, Е,Р.Немцова, Т.В.Сергеева. Новые возможности профилактики и лечения послеоперационных осложнений и полиорганной недостаточности в онкохирургии. В сб. научных трудов VIII Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов, Омск, 2002, с. 179.

76. G.N. Vorozhtsov, O.A.Bezborodova, E.R.Nemtsova, R.I.Yakubovskaya, N.V.Bogdanova, N.Yu.Lasch, V.I. Chissov. Antioxifit - russian antioxidative, detoxifying and anticarcinogenic food supplement. In: "Reactive oxygen and nitrogen species. Antioxidants and human health", Smolensk, Russia, 2003, p 187-188.

77. E.R.Nemtsova, O.A.Bezborodova, RJ.Yakubovskaya, A.V.Boyko, N.A.Osipova, V.I. Chissov. Usage of russian antioxidative agents of various classes in clinical oncology (experience of Ilertsen Moscow Oncologic Institute). In: "Reactive oxygen and nitrogen species. Antioxidants and human health", Smolensk, Russia, 2003, p 98-99.

78. Е.Р.Немцова, О.А.Безбородова, Р.ИЛкубовская, Т.В.Сергеева, Н.Ю. Лащ, Л.В.Соколова, Н.В.Богданова, И.В. Дрошнева. Эффективность применения БАД «Антиоксифит» в качестве общеукрепляющего и детоксицирующего средства у больных онкологического и неонкологического профиля. «Медико-фармацевтический форум», М., 2003, с.51-52.

79. Р.И.Якубовская., А.В.Бойко, Л.В.Демидова, Е.Р.Немцова, Т.А.Телеус, А.К.Смирнов, Н.В.Богданова, М.В.Черникова, В.В.Лебедев. Иммунокорригирующая терапия в схемах лечения больных онкологического профиля. Онкология (Киев), 2003, Т.5, №2, с. 172.

80. Н.В.Эделева, Т.В.Сергеева, Е.Р.Немцова, Н.А.Осипова. Роль активной ангиоксидантной терапии (Церулоплазмин, Лапрот) в лечении эндотоксемии //Мат. Международной научной конференции «Критические технологии в реаниматологии», Москва, 2003, с. 78.

81. Н.В.Эделева, Е.Р.Немцова, Н.А. Осипова Окислительный стресс и его коррекция в комплексе противоопухолевой терапии у больных с распространенным онкологическим процессом.// Мат. Международного симпозиума «Паллиативная помощь и реабилитация в здравоохранении», Анталья, 2005, с. 57.

82. Р.ИЛкубовская, Е.Р.Немцова, О.А.Безбородова, КЛ.Плигина, Т.В.Сергеева., Н.А.Осипова, Н.В.Эделева, А.В.Бойко, Л.В.Демидова., В.И.Чиссов. Доклинические и клинические испытания препарата «Лапрот». IV Всероссийский онкологический конгресс, Ростов-на-Дону, 2005, Т.2, С.179-180.

83. В.В.Соколов, Р.И.Якубовская, Е.Р.Немцова, В.К.Оганезов, И.Я.Щербицкая, Т.В.Сергеева, Е.В.Филоненко. Особенности состояния системы естественной резистентности у онкологических больных при фотодинамической терапии. Пособие для врачей. Москва, 199бг.

84.А.В.Бойко, Р.И.Якубовская, Л.В.Демидова, Е.Р.Немцова, Т.А.Телеус, А.К.Смирнов, Т.В.Сергеева Применение имунофана в качестве протектора и детоксицирующего агента при лучевом и химиолучевом лечении. Пособие для врачей, Москва, 1998г,

85. Р.И.Якубовская, Е.Р.Немцова, Т.В.Сергеева, А.В.Бойко, Л.В.Демидова, Т.А.Телеус, А.К.Смирнов, В.В.Соколов, ЭА.Кабанова, В.ВЛебедев, О.Г.Степанов Антиоксидантная и иммунотерапия больных со злокачественными новообразованиями. Пособие для врачей, Москва, 2001 г.

86.Н.В.Эделева, Р.ИЛкубовская, Н.А.Осипова, Т.В.Сергеева, И.Я.Щербицкая. Коррекция клеточного метаболизма у онкологических больных в послеоперационном периоде препаратами антиоксндантного действия. Пособие для врачей, Москва, 2003г.

87.Н.А.Осипова, И.В.Решетов, М.С.Ветшева, П.М.Ермолаев, Т.П.Хованская, Н.В.Эделева, Р.ИЛкубовская, Е.Р.Немцова, К.Ю.Андрианова, Л.М.Иванова. Анестезиологическое пособие и интенсивная терапия при операциях с микрохирургической аутопластикой в онкологии. Медицинская технология, Москва, 2005г.

Список сокращений и условных обозначений, используемых в тексте

АКМ - активные кислородные метаболиты

АЛА - аланинаминотрансаминаза

АОЭ - асцитная опухоль Эрлиха

ACT—аспартатаминотрансаминаза

Аф - БАД «Антиоксифит»

БАД - биологически активная добавка

ДДП - Платидиам

ДК—диеновые конъюгаты

7,12-ДМБА - 7,12-диметилбензантрацен

ДОМЖ—доброкачественная опухоль молочной железы

Др - Доксорубишн

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

Каос - коэффициент антиокислительной системы

ЛИП - лимфоцитарный интегральный показаьель.

ЛФ - лактоферрин

МДА - малоновый диальдегид

MX - молочная железа

'20-МХ - 20-метилхолантрен

ПВК -поливитаминный комплекс

ПОЛ — перекисное окисление липидов

ПХТ -полихимиотерапия

РМЖ - рак мешочной железы

РШМ — рак шейки матки

В-16 - меланома В-1 б

Са-755 - аденокарцинома молочной железы Са-755 СПЖ - средняя продолжительность жизни животных ТВ - терапевтический выигрыш ТРО - торможение роста опухоли У.е.—условные единицы

УХШ - увеличение продолжительности жизни животных

ФДТ - фотодинамическая терапия

5-Фу - 5-Фторурацил

ХЛТ — химиолучевая терапия

ЦП - церулоплазмин

Цф - Циклофосфан

ШМ — шейка матки

CD — кластеры дифференцировки (поверхностные антигены)

L1210 - лимфоидная лейкемия L 1210

LLC - эпидермоидная карцинома легкого Льюис LLC

Принято к исполнению 19/10/2006 Исполнено 20/10/2006

Заказ № 773 Тираж: 130экз.

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Варшавское ш., 36 (495) 975-78-56 www.autoreferat.ru

Оглавление диссертации Немцова, Елена Романовна :: 2006 :: Москва

Список сокращений.

Введение.

Глава I. «Применение антиоксидантных средств в онкологии» Обзор литературы.

1.1. Активированные кислородные метаболиты.

1.1.1. Физиологические функции АКМ.

1.1.2. Патофизиологические функции АКМ.

1.2. Антиоксидантное звено системы детоксикации.

1.3. Природные антиоксиданты различных классов.

1.3.1. Белковые антиоксиданты.

1.3. 2. Витамины-антиоксиданты.

1.3.3. Фенольные антиоксиданты.

Глава II. Материалы и методы исследований.

Глава III. «Состояние антиоксидантной и иммунной систем организма с токсикозом, индуцированным злокачественным процессом и противоопухолевым лечением».

III. 1. Оценка активности окислительно-антиокислительных процессов у животных с токсикозами различной природы.

111.2. Состояние гомеостаза у больных с опухолями органов желудочно-кишечного тракта.

111.3. Состояние гомеостаза у больных с опухолевыми заболеваниями молочной железы.

111.4. Состояние гомеостаза у больных с предопухолевыми и опухолевыми заболеваниями шейки матки.

Глава IV. Препарат «Лапрот» на основе белкового антиоксиданта - разработка и экспериментальное изучение.

IV. 1. Получение высокоочищенных субстанций ЛФ женского молока и нейтрофилов.

IV.2. Оценка антиоксидантной активности ЛФ in vitro и in vivo.

IV.3. Оценка специфической активности препарата «Лапрот».

IV.3.1. Изучение антиоксидантной активности препарата «Лапрот». 159 IV.3.2. Изучение детоксицирующего действия препарата «Лапрот».162 IV.3.3. Изучение антиканцерогенного действия препарата «Лапрот».177 IV.3.4. Изучение антибактериального действия препарата «Лапрот».

IV.3.5. Изучение влияния препарата «Лапрот» на рост злокачественных опухолей.

IV. 4. Изучение фармакокинетики препарата «Лапрот».

Глава V. Антиоксидантные витаминные комплексы -доклиническое изучение.

V.l. Антиоксидантная активность индивидуальных витаминов и поливитаминных комплексов.

V.2. Влияние антиоксидантных витаминов на рост перевивных опухолей у животных.

V.3. Детоксицирующее действие ß-каротина и поливитаминных комплексов на его основе.

Глава VI. БАД «Антиоксифит» на основе лекарственных растений - разработка и экспериментальное изучение.

VI. 1. Скрининг экстрактов растительного происхождения для разработки биологически активной добавки.

VI.2. Разработка БАД на основе растительного экстракта.

VI.3. Предклиническое изучение БАД «Антиоксифит».

VI.3.1. Изучение безвредности (общетоксического действия)

БАД «Антиоксифит».

VI.3.2. Изучение влияния БАД «Антиоксифит» на организм животных-опухоленосителей и рост перевиваемых опухолей у животных.

VI.3.3.H3y4eHHe специфической активности БАД «Антиоксифит».

VI.3.4. Оценка влияния БАД «Антиоксифит» на лечебный эффект цитостатиков.

VI.3.5. Оценка антиканцерогенного действия БАД «Антиоксифит».

Глава VII. Оценка эффективности применения антиокеидантных средств различных классов в схемах поддерживающей терапии онкологических больных.

VII. 1. Применение препарата «Лапрот» у больных с послеоперационными гнойно-воспалительными осложнениями.

VII.2. Применение препарата «Лапрот» у больных, находящихся на химио-лучевом лечении.

VII.3. Применение поливитаминного комплекса ПВК у больных раком шейки матки, находящихся на химио-лучевом лечении.

VII.4. Применение БАД «Антиоксифит» у больных раком шейки матки, находящихся на химио-лучевом лечении.

VII.5. Применение БАД «Антиоксифит» у больных с генерализованным опухолевым процессом.

VII. 6. Применение БАД «Антиоксифит» у больных, находящихся на химиотерапевтическом лечении.

Глава VIII. Препарат Имунофан на основе синтетического модифицированного тимического гормона -оценка эффективности применения в схеме поддерживающей терапии онкологических больных.

Введение диссертации по теме "Онкология", Немцова, Елена Романовна, автореферат

1. Актуальность темы

Человек существует в аэробной среде, и кислород и его активные метаболиты (АКМ) играют существенную роль в поддержании гомеостаза организма в нормальном состоянии [Bergendi L., et al, 1999, Seifried HE, et al, 2003]. АКМ обладают широким спектром физиологического действия: проявляют антибактериальные свойства, участвуют в регуляции состояния клеточных мембран, тонуса сосудов, клеточной пролиферации, индуцируют транскрипцию определенных генов и являются пусковым фактором апоптоза [Salganik RI., 2001, Droge W, 2002, Clement MV, 1999, Owuor ED, 2002, Kong AN., 2001].

Техногенно индуцированные в окружающей среде АКМ, различные виды лечения (медикаментозное, лучевое), ряд пищевых продуктов приводят к значительному увеличению образования в организме свободных радикалов (кислородных и органических) и других высокоактивных окислителей, что в свою очередь обусловливает интенсификацию окислительных реакций в организме [McCord JM, 2000, Marnett LJ, 2003, Ohshima H., 2003].

Контроль свободнорадикальных процессов в организме осуществляет антиоксидантное звено системы детоксикации [Fang Y-Z, et al, 2002, Меныцикова Е.Б. и др., 2006]. Оно представляет собой разветвленную многокомпонентную сеть физиологически активных соединений -ферментных, белковых и витаминных. В него входят соединения гидрофобной и гидрофильной природы, что позволяет осуществлять антиоксидантную защиту как в водной среде организма (цитозоле клеток и в биологических жидкостях), так и в липидных структурах (мембранах клеток).

В нормальных условиях существования антиоксидантная система - III звено системы детоксикации - обеспечивает сбалансированное протекание окислительных и антиокислительных процессов в организме, инактивируя избыточное количество всего многообразия высокоактивных окислителей и устраняя повреждения, вызванные свободными радикалами.

Усиление свободнорадикальных реакций ведет к ответной реакции системы антиоксидантной защиты, что в свою очередь вызывает напряжение, а в ряде случаев истощение механизмов антиоксидантной защиты -возникает дисбаланс окислительных-антиокислительных процессов и избыточные окислители начинают оказывать повреждающее действие на ткани организма.

Патогенетическая функция активных метаболитов кислорода и органических свободных радикалов идентифицирована более чем для 100 заболеваний человека и в различной степени присуща любым патологическим состояниям [Н.К.Зенков и др., 2001]. Повреждающее действие высокореакционных окислителей обусловлено такими эффектами, как блокирование SH-групп ферментов и их инактивацией, гидроксилированием оснований ДНК и ее фрагментацией, активацией перекисного окисления липидов и, как следствие, дестабилизацией клеточной мембраны [Oberley TD, 2002, Marnett LJ, et al, 2003]. Эти процессы вызывают торможение репликации ДНК и, соответственно, угнетение пролиферативной активности быстро делящихся клеток, в первую очередь, кроветворной ткани, иммунокомпетентных клеток и эпителия кишечника.

Одним из самых серьезных последствий длительного воздействия на организм повышенного количества свободнорадикальных соединений и других высокоактивных окислителей является неопластическая трансформация клеток, приводящая к развитию злокачественной опухоли [Хи С, et al, 2005].

Развитие опухолевого процесса ведет к появлению выраженных нарушений в системах гомеостаза больного. Все методы противоопухолевой терапии: хирургический, химиотерапевтический, лучевой, в свою очередь, способствуют углублению этих нарушений путем индукции повышенного радикалообразования [Mantovani G, 2002].

В результате организм оказывается неспособным справиться с избыточной активацией окислительных процессов. Это приводит к повреждению мембран большого количества клеток, в том числе нормальных, что вызывает в них структурные и метаболические нарушения и обусловливает развитие выраженных местных и системных токсических реакций. В частности, повреждение иммунокомпетентных клеток приводит к развитию вторичного иммунодефицита, который, в свою очередь, ухудшает переносимость лечения и качество жизни больных.

Таким образом, для уменьшения повреждающего действия окислителей на клетки в условиях недостаточной активности эндогенной антиоксидантной защиты необходимо вводить либо экзогенные антиоксидантные средства (прямые антиоксиданты), осуществляя заместительную терапию, либо лекарственные средства, способные активировать эндогенные антиоксидантные механизмы (косвенные антиоксиданты). При этом для эффективной коррекции необходимо добиваться соответствия активности используемого антиоксидантного средства глубине нарушений окислительно-антиокислительного баланса в организме.

Однако пока набор официнальных антиоксидантных лекарственных средств в современной медицине остается довольно ограниченным. Он представлен в основном однотипными препаратами на основе синтетических витаминов, которые обладают низкой антиоксидантной активностью и недостаточно эффективно выполняют защитную функцию. Биологически активные добавки к пище, широко представленные в торговой сети, как правило, недостаточно корректно исследованы предклинически и их свойства не соответствуют аннотированным в сопроводительной документации и рекламных проспектах.

Таким образом, актуальным остается целенаправленный поиск более эффективных детоксицирующих средств, которые обладают совокупностью следующих свойств: эффективно корригируют нарушения в различных звеньях антиокислительной системы; купируют токсические реакции, вызванные лечением онкологического заболевания или осложнения (химио-, лучевой, антибактериальной терапии, хирургического вмешательства, физических методов лечения); безвредны и хорошо переносятся при длительном приеме; удобны для длительного использования в амбулаторных условиях; не снижают терапевтический эффект лечения основного заболевания. Важным является тщательное изучение их физиологического действия в экспериментальных исследованиях, доказательство отсутствия влияния на рост опухолей, отработка показаний к их применению, подбор оптимальных доз, так как известно, что при определенных условиях и в высоких дозах ряд антиоксидантов способен проявлять прооксидантные свойства.

В экспериментальных исследованиях показано, что наибольшей антиоксидантной активностью обладают белковые антиоксиданты: церулоплазмин, супероксиддисмутаза, лактоферрин [Немцова Е.Р., 2003]. Однако препараты на их основе слабо представлены в фармакопее. В современной клинической практике в России используют лишь препарат на основе церулоплазмина, а за рубежом клинические испытания проходят препараты на основе рекомбинантного лактоферрина человека для перорального применения [Varadhachary А, 2004, Hayes TG, 2005]. Лактоферрин человека представляется одним из наиболее перспективных соединений для разработки лекарственного препарата на его основе, так как помимо высокой антиоксидантной активности, обусловливающей его детоксицирующее действие, он обладает антибактериальным и иммуномодулирующим эффектами, которые реализуются путем прямых механизмов воздействия на патогены и иммунокомпетентные клетки, а не опосредованы антиоксидантными свойствами [Valenti Р, 2004, Ward РР,

2005]. Однако, несмотря на огромные усилия исследователей различного профиля, в настоящее время в мировой фармакопее отсутствуют официнальные препараты на основе лактоферрина человека. Поэтому разработка такого лекарственного препарата, прежде всего для парентерального применения, представляется актуальной и своевременной.

Большой интерес представляют комплексные антиоксидантные средства на основе экстрактов лекарственных растений, содержащих широкую гамму биологически активных соединений, в том числе активные природные антиоксиданты - полифенольные соединения. Подтверждением серьезного изучения в мире возможности применения биологически активных добавок к пище (БАД) явилось создание в США в 1998 году Национального центра комплементарной и альтернативной медицины (NCCAM), включающего четыре ботанических центра и отделение пищевых добавок [Richardson MA, 2001]. Этот центр входит в состав Национальных институтов здоровья США (NIH) - крупнейшей организации, поддерживающей медицинские исследования во всем мире.

В настоящее время во многих ведущих онкологических центрах мира клиницисты признают необходимость проведения поддерживающей терапии больных со злокачественными опухолями и возможность использования в схемах лечения БАД на основе лекарственных растений [Deng G, 2005]. Однако существенным недостатком доклинического изучения подавляющего большинства БАД является отсутствие специальных исследований, направленных на оценку их влияния на рост злокачественных опухолей, что ограничивает применение БАД в онкологической практике. Поэтому актуальной остается также разработка и тщательное доклиническое изучение БАД с высокой антиоксидантной активностью на основе лекарственных растений, предназначенных для применения у больных со злокачественными новообразованиями.

В качестве непрямых антиоксидантов в онкологической клинике могут найти свое применение иммунотропные препараты, обладающие комплексным действием на организм больного - стимулирующим иммунную и антиоксидантную системы.

Для обоснованного назначения того или иного средства поддерживающей терапии и определения его эффективности актуальной является динамическая оценка показателей антиоксидантной и иммунной систем онкологических больных в процессе противоопухолевой и поддерживающей терапии.

2.Цель исследования

Оценка состояния антиоксидантной и иммунной систем гомеостаза больных со злокачественными новообразованиями; разработка, экспериментальное изучение и апробация в клинике средств для коррекции нарушений в системах гомеостаза при эндо- и экзотоксикозах различного генеза.

3. Задачи исследования

1. Разработать алгоритм оценки системы детоксикации организма на основе изучения продуктов окисления и эндогенных антиоксидантов.

2. Изучить в экспериментальных моделях влияние роста злокачественной опухоли и химиотерапевтического лечения на развитие токсикоза.

4. Оценить влияние различных методов лечения (хирургического, химио-лучевого, химиотерапевтического, фотодинамического) на состояние антиоксидантного и иммунного звеньев гомеостаза у больных со злокачественными новообразованиями.

6. Разработать оригинальные средства для коррекции токсических состояний различного генеза: препарат на основе белкового антиоксиданта - лактоферрина женского молока, получивший название «Лапрот»; биологически активную добавку на основе сухих экстрактов лекарственных растений, получившую название «Антиоксифит».

7. В экспериментальных исследованиях на животных с токсикозами различного генеза изучить физиологическое действие антиоксидантных средств: препарата «Лапрот», БАД «Антиоксифит», витаминов - индивидуальных и комплексных.

8. Оценить корригирующее влияние антиоксидантных средств различных классов: белкового препарата Лапрот, витаминных комплексов, БАД на антиоксидантное и иммунное звенья гомеостаза больных со злокачественными новообразованиями на различных этапах противоопухолевого лечения.

9. Оценить эффективность применения препарата Имунофан в качестве стимулятора эндогенной защиты у больных со злокачественными новообразованиями.

4.Новизна исследования

Осуществлен новый подход к диагностике и коррекции нарушений антиоксидантного и иммунного звеньев гомеостаза больных с онкологическими заболеваниями путем разработки и внедрения новых диагностических и лечебных технологий: разработана оригинальная схема лабораторного исследования крови больного, позволяющая выявить нарушения гомеостаза больных с различными формами заболеваний на более тонком уровне, чем общепринятые в настоящее время варианты анализа; впервые на основании лабораторных данных предлагается индивидуальный подход к коррекции антиоксидантного звена гомеостаза средствами заместительной терапии с различной антиоксидантной активностью и (или) индукторами эндогенной антиоксидантной защиты организма.

- не имеющий аналогов в мировой фармакопее препарат Лапрот на основе белкового антиоксиданта - лактоферрина человека детоксицирующего и противовоспалительного действия для внутривенного и местного применения;

Показано, что разработанные технологии позволяют наиболее рационально осуществлять активацию и поддержание деятельности защитных эндогенных систем организма - антиоксидантной и иммунной.

5. Практическая значимость исследования

Разработан алгоритм оценки состояния окислительноантиокислительного и иммунного звеньев гомеостаза у больных с онкологическими заболеваниями до начала противоопухолевой терапии, а также на различных этапах специфического лечения.

Разработан оригинальный препарат «Лапрот» на основе белкового антиоксиданта лактоферрина человека, обладающий детоксицирующим и противовоспалительным действием. На этот препарат оформлена и зарегистрирована нормативно-техническая документация (Фармакопейная статья предприятия, регистрационный № 42 - 0618-6810-05) и налажено его опытное производство, позволившее обеспечить проведение I и II фаз клинических испытаний. Изучение физиологического действия этого препарата в эксперименте позволило обоснованно рекомендовать его применение у больных. В результате апробации этого препарата в клинике разработаны показания к его применению и даны практические рекомендации по его использованию в различных клинических ситуациях. На основании этих рекомендаций оформлена и утверждена «Инструкция по медицинскому применению препарата «Лапрот» (Протокол № 2 заседания Бюро ФГУ НЦ ЭСМП от 26.01.2006). Препарат находится на регистрации в Федеральном агентстве по здравоохранению и социальному развитию РФ.

Оценена эффективность применения отечественного иммуномодулирующего препарата Имунофан у больных со злокачественными процессами, что позволило обосновать целесообразность назначения этого препарата не только для стимуляции иммунной системы, но и для активации эндогенной антиоксидантной системы организма, то есть в качестве детоксицирующего средства.

Разработаны методологические подходы к изучению БАД, пригодных для применения в онкологической клинике.

Разработана и зарегистрирована (регистрационное удостоверение № 002313.643.12.2000, ТУ 9373-001-05784466-00) оригинальная биологически активная добавка «Антиоксифит» на основе лекарственного растительного сырья, с антиоксидантной активностью, превышающей официнальные антиоксидантные средства - витаминные комплексы и БАД. Изучение ее физиологического действия и безвредности показало возможность ее применения у больных со злокачественными новообразованиями. Апробация этой БАД в клинике позволила дать рекомендации по ее использованию у различных групп больных со1 злокачественными новообразованиями с целью профилактики и купирования токсических состояний.

Практические рекомендации для внедрения полученных результатов в широкую клиническую практику нашли свое отражение в Пособиях для врачей, утвержденных Министерством здравоохранения РФ:

1. Соколов В.В., Якубовская Р.И., Немцова Е.Р. и др. Особенности состояния системы естественной резистентности у онкологических больных при фотодинамической терапии. //Пособие для врачей, Москва, 1996г.

2. Бойко A.B., Якубовская Р.И., Немцова Е.Р. и др. Применение имунофана в качестве протектора и детоксицирующего агента при лучевом и химиолучевом лечении. // Пособие для врачей, Москва, 1998г.

3. Якубовская Р.И., Сергеева Т.В., Немцова Е.Р. и др. Антиоксидантная и иммунотерапия больных со злокачественными новообразованиями. //Пособие для врачей, Москва, 2001 г.

4. Эделева Н.В., Немцова Е.Р., Р.И.Якубовская, и др. Коррекция клеточного метаболизма у онкологических больных в послеоперационном периоде препаратами антиоксидантного действия. //Пособие для врачей, Москва, 2003г.

5. Осипова H.A., Решетов И.В., Ветшева М.С., и др.Анестезиологическое пособие и интенсивная терапия при операциях с микрохирургической аутопластикой в онкологии. // Медицинская технология. М.-.ФГУ МНИОИ им. П.А.Герцена Росздрава.-2005.-28с.

6. Положения, выносимые на защиту

1.Гомеостаз животных и больных со злокачественными новообразованиями характеризуется сдвигом окислительно-антиокислительного баланса в сторону окисления и супрессивными нарушениями в иммунной системе, которые увеличиваются по мере увеличения распространенности опухолевого процесса; все виды противоопухолевого лечения способствуют усилению нарушений в окислительно-антиокислительной и иммунной системах.

2. Коррекция токсикоза организма-опухоленосителя антиоксидантными средствами до начала противоопухолевого лечения способствует уменьшению количества и степени выраженности токсических реакций лечения, а применение антиоксидантов после специфической терапии ускоряет процесс реабилитации.

7. Апробация научных положений

Основные результаты исследований доложены на: 5-ом Всероссийском Съезде анестезиологов и реаниматологов (Москва, 1996), 7th International Congress on Anti-Cancer Treatment (Paris, 1997), lOth International Congress on Oncogynecology (Portugal, 1997), Симпозиуме "Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы" (Москва, 1999), Всероссийской конференции "Сорбционные, электрохимические и гравитационные методы в современной медицине" (Москва, 1999), International Congress "Modern Methods of Diagnostics and Treatment of Allergy, Asthma and Immunodeficiency", Tbilisi, Georgia, September, 1999, IV Международном симпозиуме "Биологически активные добавки к пище: XXI век" (С-Петербург, 2000), II съезде онкологов стран СНГ (Киев, 2000), V Международном симпозиуме «Биологически активные добавки к пище и проблемы здоровья семьи» (Красноярск, 2001), VIII Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Омск, 2002), 3-ей национальной научно-практической конференции с международным участием "Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека" (Смоленск, 2003), Медико-фармацевтическом форуме (Москва, 2003), Научно-практической конференции «Критические технологии в реаниматологии» (Москва, 2003), Научно-практической конференции «Проблемы онкоиммунологии: научные и прикладные аспекты» (Киев, 2003), X Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), XI Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004), Научно-практической конференции, посвященной 30-летию кафедры анестезиологии и реаниматологии МГМСУ «Актуальные вопросы анестезиологии и реаниматологии» (Москва, 2005), 4-ой национальной научно-практической конференции с международным участием "Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека" (Смоленск, 2005), Научно-практической конференции «Наука Москвы - городу» (Москва-Ярославль, 2005).

8. Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 87 печатных работ. Эти публикации включают: 30 статей в рецензируемых журналах, 9 статей в сборниках научных трудов, 32 тезисов в материалах научных форумов, 5 пособий для врачей, 1 ФСП на препарат «Лапрот», 10 патентов, из них 8 патентов Российской Федерации, 2 зарубежных патента.

9. Структура диссертации

Диссертация состоит из Введения, Обзора литературы (Глава I),

Заключение диссертационного исследования на тему "Принципы и методологические аспекты разработки и изучения антиоксидантных средств для онкологической клиники"

Выводы

1. Рациональный алгоритм оценки системы детоксикации у больных со злокачественными новообразованиями должен включать определение компонентов окислительно-антиокислительного баланса в организме: концентрации малонового диальдегида, лактоферрина, активности церулоплазмина, каталазы.

3. По данным экспериментальных и клинических исследований распространенность опухолевого процесса и выраженность нарушений в окислительно-антиокислительной системе организма находятся в прямой зависимости: у интактных животных концентрация МДА в крови составляет 2,6±1,1 мкмоль/л, при локальном росте опухоли повышается до 3,4±0,7 мкмоль/л, при генерализованном процессе - до 5,8±1,3 мкмоль/л (р < 0,05). У больных со злокачественными новообразованиями нарушения в этих системах наблюдаются в 37±15% случаев при 1-П стадии заболевания, в 83±8% случаев - при Ш-1У стадии.

- безвредности (общетоксического действия); безопасности применения у животных с перевиваемыми экспериментальными опухолями различного гистогенеза;

- специфической активности;

- химиопрофилактического (антиканцерогенного) действия.

6. Разработаны оригинальные средства для коррекции токсических состояний различного генеза:

7. Экспериментальные исследования физиологического действия антиоксидантных средств показали, что:

- БАД «Антиоксифит» обладает антиоксидантной активностью (50±4у.е.), превышающей таковую витаминов-антиоксидантов (А, Е, С, 0-каротина), общеукрепляющим, детоксицирующим, и антиканцерогенным действием;

- антиоксидантные витамины (в моноварианте и в комплексе) эффективны для уменьшения токсикоза, индуцированного перевивными опухолями и введением цитостатических препаратов;

8. Клиническая апробация антиоксидантных средств различных классов показала, что эффективность детоксицирующего действия прямо коррелирует с величиной антиоксидантной активности этих средств и глубиной нарушений в окислительно-антиокислительной системе организма:

9. Иммуномодулирующий препарат «Имунофан» эффективен для нормализации Т-лимфоцитарного звена иммунитета при его супрессии (ЛИП до коррекции имунофаном - 13,0±1,3, после коррекции - 17,8±1,5 (р < 0,05) и для активации компонентов эндогенной антиоксидантной защиты организма онкологических больных (увеличение концентрации ЛФ на 40±4%, снижение концентрации МДА на 14±6%).

10. Превентивное применение препарата «Имунофан» способствует уменьшению количества и степени выраженности побочных реакций химио-лучевого лечения: количество случаев с реакциями, обусловившими перерыв в лечении, снижается в 1,5-2 раза, количество случаев с реакциями со стороны слизистых - в 2-3 раза при отсутствии обострения сопутствующих заболеваний (в группе сравнения обострений - 10,8%); применение имунофана по окончании противоопухолевого лечения ускоряет период реабилитации больных в 2 раза.

Практические рекомендации

Полученные результаты позволяют сформулировать следующие практические рекомендации:

- при снижении коэффициента антиоксидантной системы (Каос) не более чем на 25% (по сравнению со средне статистически нормальными значениями) для коррекции может быть использован пероральный прием поливитаминного антиоксидантного комплекса в суточной дозе: аскорбиновая кислота - 600 мг, ретинола ацетат -ЗЗОООМЕ, а-токоферола ацетат - 300 мг, (3-каротин - 10мг или БАД «Антиоксифит» в суточной дозе Зг в течение 10-14 дней;

- при снижении Каос более чем на 25% для коррекции может быть использовано внутривенное введение препарата «Лапрот» в суточной дозе 50мг или 100мг в течение 3-х-10-и суток в зависимости от тяжести выявленных нарушений и эффективности лечения; - при снижении лимфоцитарного интегрального показателя (ЛИП) более чем на 25% (по сравнению со средне статистически нормальными значениями) для коррекции состояния лимфоцитарного звена иммунитета может быть использовано внутримышечное введение препарата «Имунофан» в суточной дозе 1мл 0,005% раствора в течение 3-х - 10-и суток в зависимости от степени выявленной иммуносупрессии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Немцова, Елена Романовна

1. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества.-JI.: Наука, 1985.

2. Акселсен Н. Руководство по количественному иммуноэлектрофорезу. //М.-1977.-С.68-77.

3. Алексеева Э.А., Дагбаева В.О., Ажунова Т.А. Оптимизация цитостатической полихимиотерапии растительным препаратом розобтин // V Российский национальный конгресс «Человек и лекарство».-М.-1998.-С.342.

4. Альседерова А.Ш. Иммунопротективный эффект церулоплазмина в остром периоде у больных, перенесших критические состояния различного генеза.//Анестезиол. Реаниматол.-1992-№2.-С.43-45.

5. Барабой В.А. Биологическое действие растительных фенольных соединении.- Киев: Наукова думка, 1976 260 с.

6. Безбородова O.A. Разработка и апробация в клинической практике новой биологически активной добавки антиоксидантного действия //Канд дисс, М,2004

7. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.-1968.

8. Бемун С., Назарова И.Н., Калимова И.А., Пушкина Н.В. Антиокислительные свойства препаратов лактоферрина из женского молозиваУ/Биоантиоксидант. Материалы симпозиума, Тюмень, 1997, с. 16.

9. Берлинских Н.К., Волощенко Ю.В., Лившиц В.И. и др. Влияние церулоплазмина на рост экспериментальных опухолей и пролиферативную активность клеток. //Эксперим. Онкология.-1984.-Т 6, № З.-С 63-66.

10. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов.-М: Медицина, 1989.-368с.

11. Бондарь Т.Н., Ланкин В.З., Антоновский В. Л. Восстановление органических гидроперекисей глутатионпероксидазой и глутатион-S-трансферазой: влияние структуры субстрата. //Докл АН СССР.-1989.-Т 304, №1С 217-220.

12. Бунятян Н.Д., Герасимова O.A., Сахарова Т.С. и др. Природные антиоксиданты как гепатопротекторы.// Экспериментальная и клиническая фармакология.-1999.-Т 62, № 2.-С 64-67.

13. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник РАМН,-1998.-№7.-с.43-50.

14. Войткевич К.А. Определение общей окислительно-восстановительной активности нейтрофилов с помощью гистохимического красителя нитросинего тетразолия// Лаб.дело.-1977.-№.-с.147-148.

15. Гааль Э., Медьеши Г, Верецкеи Л. Электрофорез в разделении биологических макромолекул// М., 1982.-446с.

16. Гольдман И.Л., Захарова Е.С., Якубовская Р.И., Кадулин С.Г., Гнучев Н.В. Лактоферрин: свойства и перспектива биотехнологического производста.// Биотехнология, 1998, №4, С.3-16.

17. Государственная Фармакопея СССР, XI, вып.2, с. 163.

18. Государственная Фармакопея СССР, XI, вып.2., с. 183.

19. Государственная Фармакопея СССР, XI, вып.2., с. 187.

20. Гусева С.А., Петруша А.О., Гончарова Я.П. Церулоплазмин: физико-химические свойства, функции в организме, клиническое применение. // УкраУнський журнал гематологи та трансфузиолог'Г1.-2004.-№ 3.-С.46-51.

21. Декстер Л.И., Марьяненко А.И., Бохман Я.В., др. Изменения клинико-иммунологических параметров у больных раком шейки матки под воздействием полипептидного препарата тимуса (тималин)//Иммунология опухолей.-Рига:Зинатне, 1982.-С. 150-152.

22. Дубская Т.Ю., Ветошкина Т.В., Гольдберг В.Е. Механизмы гепатотоксичности комплексных соединений платины// Экспериментальная и клиническая фармакология.- 1994.- т.-57. №1.-с.38-41.

23. Евстигнеева Р.П., Волков И.М., Чудинова В.В. Витамин Е как универсальный антиоксидант и стабилизатор биологических мембран.// Биологические мембраны.-1998.-Т. 15, № 2.-С.119-132.

24. Елизарова О.Н., Жидкова Л.В., Кочеткова Т.А. Пособие по токсикологии для лаборантов.-М.-1974.-С.73-74.

25. Жатон Ж.-К., Брандт Д.Ч., Вассалин П. Выделение и характеристика иммуноглобулинов, антител и полипептидных цепей./ В кн. Методы исследований в иммунологии.-М.-1981.-С.58-82.

26. Зайцев В.Г., Островский О.В., Закревский В.И. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидантов прямого действия. //Эксперим.клин фармакол.-2003.-Т 66, № 4.-С 66-70.

27. Закирова А.Н. Клинико-гемодинамический эффект антиоксиданта церулоплазмина у больных ИБС.//Тер. Архив.-1995.-Т.67, №4.-0.33-35.

28. Закирова А.Н., Мингазетдинова Л.Н., Камилов Ф.Х. и др. Антиоксидант церулоплазмин: влияние на перекисное окисление липидов, гемореалогию и течение стенокардии.//Тер. Архив.-1994.-Т.66, № 9.-С.24-28.

29. Запрометов М.Н. Фенольные соединения: распространение, метаболизм и функция в растениях.-М: «Наука», 1993.-с.27231.3енков Н.К., Кандалинцева Н.В., Ланкин. Фенольные антиоксиданты// Новосибирск-2003.- 328с.

30. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты. М. МАИК

31. Наука/Интерпериодика». 2001 .-342с.

32. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах. //Успехи современной биологии, 1993, Т. 113, вып. 3, С.286-296.

33. Казачкина Н.И. Влияние лактоферрина на токсический эффект цитостатиков //Диссертация канд ,-М.-1993.

34. Казачкина Н.И., Немцова Е.Р., Якубовская Р.И. и др. Изучение фармакокинетики лактоферрина женского молока у интактных мышей и животных-опухоленосителей. //Вопросы мед. Химии, 1991, №3, с.35-37.

35. Капралов A.A., Донченко Г.В., Петрова Г.В. Роль витамина Е в процессах функционирования клетки. Антиоксидантные и неантиоксидантные механизмы.//Успехи современной биологии.-2003.-Т.123, тб.-С.573-589.

36. Каркищенко H.H., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фармакокинетика// Ростов-на Дону.-2001, 377с.

37. Катцунг Г. Базисная и клиническая фармакология. //С-Пб., «Невский диалект», 1998.-Т1.-С.73-86.

38. Кения М.В., Лукаш А.И., Гуськов Е.П. Роль низкомолекулярных антиоксидантов при окислительном стрессе. //Успехи соврем. Биологии.-1993.-Т 113, вып.4.-С.456-470.

39. Кисина В.И., Новикова Е.Г., Михалко О.Е.и др. Роль инфекционных агентов в патологии шейки матки.//Рос. Онкол. Жур.-2000.-№2.-С. 18-26.

40. Коробейникова З.Н. Модификация определения продуктов перекисного окисления липидов в реакции с тиобарбитуровой кислотой.//Лаб. дело.-1989.-N7.-c.8-l 0

41. Костюк В.А., Потапович А.И., Лунец Е.Ф. Спектрофотометрическое определение диеновых конъюгатов//Вопр. мед.химии.-1984.-№4.-с.125127.

42. Крайнова Т.А. Основные свойства и механизм действия препарата «Церулоплазмин». // Дисс. Докт. Мед наук. -Москва.-2005.

43. Кузнецова М.А. Фармакогнозия. М:-1984. 287с.

44. Кукес В.Г., Фисенко В.П. Метаболизм лекарственных препаратов. //М. «Палея-М», 2003г.

45. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. Биологическая роль глутатиона. //Усп. Соврем. Биол .- 1990.-Т110, вып 1.-С 20-33.

46. Кэтти Д., Райкундалия Ч. Получение поликлональных антител и контрольих качества. //В кн. «Антитела. Методы: Кн.1», ред. Д.Кэтти, М. «Мир».-1991,- с. 33-115

47. Лабораторные методы исследования в клинике.// Справочник, под.ред.-Меньшикова В.М., «Медицина».-1987.с.123-125.

48. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Коновалова Г.Г., Козаченко А.И, Концентрационная инверсия антиоксидантного и прооксидантного действия ß-каротина в тканях in vivo II Бюл.эксперим. биол. мед.- 1999.-Т128, вып. 9.-С 314-316.

49. Лебедев В.В., Шелепова Т.М., Степанов О.Г. и др. Имунофан -регуляторный пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней. М, «Праминко», 1998, 120с.

50. Максименко A.B. Модифицированные препараты супероксиддисмутазы и каталазы для защиты сердечно-сосудистой системы и легких. //Успехи совр. биологии.-1993.-Т 113, вып.3.-351-365.

51. Максименко A.B., Безрукавникова Л.М., Григорьева Е.Л. и др. Антифиброзное действие модифицированных форм каталазы и супероксиддисмутазы при экспериментальном силикозе. //Вопр. Мед.химии.-1992.-№3.-С 4-8.

52. Максимов С.Я., Гусейнов К.Д. Комбинированное лечение рака шейки матки.//Практическая онкология.-2002.-Т.З, №3.-С.200-210

53. Мамонтов A.C., Бойко A.B., Верещагин В.Г., Смирнов А.К. Комбинированное лечение рака пищевода с использованием предоперационной иммунохимиолучевой терапии.//Метод. Рекомендации, М.-2001.-8с.

54. Мамонтова Е.Р., Белобородова Е.И., Токанова Л.И. и др. Активность каталазы при хроническом алкоголизме// Клинлаб.диагностика.-1994.-№1.-с.27-28.

55. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление.-М., «Медицина»,-1991.-272с.

56. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов. //Успехи соврем. Биологии.-1993.-Т 113, вып.4.-С 442-455.

57. Меньщикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К. и др. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. М, «Слово», 2006.-556с.

58. Методические рекомендации по доклиническому изучению средств, обладающих способностью ингибировать процесс метастазирования и повышать эффективность цитостатической терапии злокачественных опухолей.// М-1992, с. 13.

59. Методические указания по определению чувствительности к антибиотикам.//М., 1983

60. Немцова Е.Р. Иммунохимическое изучение лактоферрина человека. //Диссер. канд, М.-1988.

61. Немцова Е.Р., Иванова Л.М., Якубовская Р.И. и др. Иммуноферментный метод определения лактоферрина человека и его использование для диагностики гнойно-септических состояний// Вопр.мед.химии. -1995.-N3.-с.58-61.

62. Немцова Е.Р., Сергеева Т.В., Андреева К.Л. и др. Профилактика злокачественных новообразований в эксперименте при помощи средств природного происхождения.//Рос. Онколог. Журнал.-2002.-ТЗ.-С.30-35.

63. Немцова Е.Р., Сергеева Т.В., Безбородова O.A. и др. Апробация и оценкаэффективности применения БАД «Антиоксифит»// Рос онкол жур.- 2004.-№ 3.-С.40-45.

64. Немцова Е.Р., Сергеева Т.В., Безбородова O.A., Якубовская Р.И. Антиоксиданты- место и роль в онкологии // Росс онкол жур.- 2003.-, №5.-с. 48-53.

65. Немцова Е.Р., Сергеева Т.В., Якубовская Р.И. Антиоксиданты место и роль в онкологии. // В кн. Проблемы патогенеза и терапии иммунных расстройств. Ред. В.В.Лебедев, М: 2002, с. 60-79.

66. Немцова Е.Р., Уткин М.М., Якубовская Р.И. Иммунохимическое сравнение лактоферрина женского молока и нейтрофилов. // Вопросы мед. Химии.- 1988.-№3.- с.127-130.

67. Немцова Е.Р., Эделева Н.В., Осипова H.A. и др. «Лапрот» новый препарат детоксицирующего, противовоспалительного и иммуномодулирующего действия. // Рос. Онколог. Журнал.-2006.-№ 4.-С. 29-33.

68. Немцова Е.Р., Якубовская Р.И., Щербицкая И.Я. и др. Применение отечественного препарата имунофан для коррекции гомеостаза у больных с местнораспространенным опухолевым процессом.//Российский онкологический журнал.-1998, № 6.-С.36-42.

69. Николаев A.A., Аншакова Н.И. Иммунохимическая и физико-химическая характеристика лактоферрина биологических жидкостей человека.//Вопр. Мед.химии.-1985-Т.З, №3 .-С. 128-132.

70. Носиков В.В. Геномика сахарного диабета типа I и его поздних осложнений. //Молекулярная биология.-2004.-Т 38, № 1.-С 150-164.

71. Остапченко Д.А.,.Радаев С.М, Герасимов Л.В, и др. Влияние перфторана на состояние оксидантно-антиоксидантной системы у больных с тяжелой травмой и кровопотерей // Анестезиол. Реаниматол,- 2003.- №3,- с. 13-15.

72. Отчет по изучению общетоксического действия препарата «Лапрот» в Фармакологический комитет РФ. //М.-2002.

73. Отчет по изучению специфической активности препарата «Лапрот» в Фармакологический комитет РФ. //М.-2002.

74. Поберезкина Н.Б., Лосинская Л.Ф. Биологическая роль супероксиддисмутазы. // Укр биохим журн.-1989.-Т 61, № 2.-С 14-27.

75. Потапов А.Ф. Профилактика и коррекция нарушений процессов перекисного окисления липидов у больных с абдоминальными операциями.//Дисс.канд, М., 1994.

76. Разина Т.г., Зуева Е.П., Амосова E.H., Крылова С.Г. Препараты из лекарственных растений как средства дополнительной терапии в экспериментальной онкологии //Экспериментальная и клиническая фармакология.-2000.-т.63.-№5.-с.59-61.

77. Разина Т.Г., Удинцев С.Н., Прищеп Т.П. и др. Повышение избирательности действия цитостатиков циклофосфана и 5-фторурацила с помощью экстракта шлемника байкальского в эксперименте// Вопросы онкологии- 1987. т. 33.~№2. с.80-84.

78. Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты: реакционная способность иэффективность.-М: Наука, 1988.

79. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ //Под ред. Фисенко В.П., М., ОАО «Издательство «Медицина», 2000.- 398с.

80. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ //Под ред. Хабриева Р.У., М., ОАО «Издательство «Медицина», 2005.- 832с.

81. Саккаева ДД, Жбанкова ТИ, Ганцев ШХ. Церулоплазмин в профилактике и коррекции токсической лейкопении и нейтропении при химиотерапии злокачественных опухолей. //Рос онкол журнал.-2003.-№ 6.-С 42-45.

82. Саккаева ДД. Жбанкова ТИ. Коррекция анемического синдрома у онкологических больных препаратом церулоплазмин. //Гематол трансфузиол.-2002.-Т 5.-С 22-25.

83. Свиридова С.П, Горожанская Э.Г., Ларионова В.Б. и др. Предоперационная коррекция перекисного окисления липидов у больных раком легкого. //Анестез. Реанимат. -1993.-№3.-С 39-91.

84. Свиридова С.П., Мазурина О.Г., Нехаев И.В. и др. Основные принципы предоперационной подготовки и интенсивной терапии послеоперационного периода у больных раком пищевода.//Практическая онкология.-2003 .-Т.4, №3 .-С. 120-126.

85. Сергеева Т.В. Модификация химио-лучевого лечения злокачественных новообразований препаратами антиоксидантного действияУ/Дисс. канд., М.-1999.

86. Сиверина О.Б., Басевич В.В., Басов Р.В. Метод количественного определения церулоплазмина// Лаб.дело.-1986.-N 10.-с.б 18-621.

87. Смирнов А.К. Паллиативная химио-иммуно-лучевая терапия местно-распространенного рака пищевода //Канд. дисс. М.-2001.

88. Современные методы в биохимии. Под ред. Ореховича В.Н., М.,1968.

89. Способ лечения послеоперационных осложнений.//Патент РФ на изобретение № 2199337, 2001. Авторы: Чиссов В.И., Осипова H.A., Якубовская Р.И. и др.

90. Средство для лечения онкологических заболеваний в виде водных экстрактов растительного сырья и способ его получения.// PCT:W098/24458 от 11.06.98г.(зарубежный патент)

91. Средство для лечения онкологических заболеваний в виде водных экстрактов растительного сырья и способ его получения. // Патент РФ № 2118166 (БИ№ 24, 1998)

92. Средство для лечения онкологических заболеваний в виде водных экстрактов растительного сырья и способ его получения.// PCT:W098/24459 от 11.06.98 (зарубежный патент).

93. Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека: Методические рекомендации. //Тотолян A.A., Балдуева И.А., Бубнова Л.Н. и др. Медицинская иммунология.-1999.-Т.1, №5.-С.21-43.

94. Турпаев К.Т. Активные формы кислорода и регуляция экспрессии генов. //Биохимия.-2002.-Т 61.-С 339-352.

95. Тюкавкина H.A. Биофлавоноиды: химия, пища, лекарства, здоровье.-М., 2002.

96. Хаисон К.П., Имяиитов E.H. Современные представления о канцерогенезе рака шейки матки./Практическая онкология.-2002.-ТЗ, №3-С. 145-155.

97. Хансон КП. Роль апоптоза в старении и возрастной патологии. //Успехи геронтологии.-1999.-вып. З.-С 103-110.

98. Химиотерапия опухолевых заболеваний. //Краткое руководство под ред. Н.И.Переводчиковой, М, 2000, с.359, с.364-371.

99. Храмкова Н.И., Абелев Г.И. Предел чувствительности метода преципитации в агаре. // Бюлл. Эксперим. Биол. Мед.-1981.-№12.-С. 107109.

100. Шапиров Ф.К., Киреев Г.В., Колоярова Н.Е. и др. Пероксидация сывороточных липидов у больных раком молочной железы. //Клин. Лаб. Диагн.-2003.-№5.-С.13-15.

101. Шапошников A.A., Хорошевский АЛО. Изофлавоноиды растений семейства бобовых и их биологическое действие. //Успехи совр. Биол.-2003.-Т 123, № 1.-С 76-81.

102. Шашкина М.Я., Шашкин П.Н., Сергеев A.B. Биодоступность каротиноидов.//Вопр. Мед.химии.-1999.-№2.-С.1-14.

103. Эделева Н.В., Е.Р.Немцова, Н.А.Осипова, и др. Роль антиоксиданта Церулоплазмина в комплексной интенсивной терапии тяжелых постгеморрагических осложнений в онкохирургии. // Анестезиол. реаниматол., 2005, №5, С. 44-49.

104. Эделева Н.В., Немцова Е.Р., Якубовская Р.И., Осипова H.A. Препараты Церулоплазмин и Лапрот в комплексном лечения тяжелых послеоперационных гнойно-септических осложнений в онкохирургии. //Рос. Онколог.журнал.-2005.-№ 6.-С. 34-39.

105. Эделева Н.В., Немцова Е.Р., Осипова H.A. и др. Роль антиоксиданта Церулоплазмина в комплексной интенсивной терапии тяжелых постгеморрагических осложнений в онкохирургии. // Анестезиол. реаниматол., 2005, №5.-С. 44-49.

106. Эделева Н.В., Осипова H.A., Немцова Е.Р. и др. Новые возможности профилактики и коррекции послеоперационных гнойно-септических осложнений и полиорганной недостаточности в онкохирургии.//Анестезиол. реаниматол. 1997.-№3.-С.36-41.

107. Эделева Н.В., Сергеева Т.В., Немцова Е.Р. и др. Антиоксиданты церулоплазмин и лактоферрин в профилактике и лечении послеоперационных осложнений у онкологических больных. // Анестезиология и реаниматология,- 2001.-N 5.-С. 61-64.

108. Эделева Н.В., Якубовская Р.И., Осипова H.A. и др. Коррекция клеточного метаболизма у онкологических больных в послеоперационном периоде препаратами антиоксидантного действия. //Пособие для врачей, Москва, 2003 .-24с.

109. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США// под ред З.П.Софьиной, А.Б.Сыркина, А.Голдина, А.Кляйна. М.:1. Медицина, 1980.

110. Яковлева J1.B., Бунятян Н.Д., Герасимова О.А. и др. Эффективность растительного полифенольного препарата пифламина при лекарственном поражении печени// Экспериментальная и клиническая фармакология.-1998.-t.61.- №6.-С 48-50.

111. Якубовская Р.И., Немцова Е.Р., Коростелева М.Д. К методике синтеза аффинных сорбентов на основе ианбромированной сефарозы// Лабор.дело.-1987.-№ 7.-С.536-539.

112. Якубовская Р.И., Немцова Е.Р., Сергеева Т.В, Безбородова О.А. Эффективность клинического применения БАД «Антиоксифит»- БАД антиоксидантного действия.// Medicina altera, 2001, с.8-10.

113. Якубовская Р.И., Немцова Е.Р., Сургай В.В., и др. Коррекция гомеостаза у онкологических больных препаратом лапрот. // Рос онкол жур.- 1996.-N 2.- С.10-13.

114. Якубовская Р.И., Немцова Е.Р., Уткин М.М., и др. К вопросу о молекулярных механизмах действия гемосорбции.//Вопр. Мед. Химии.-1990.-Т 4.-С.11-15.

115. Ярополов А.Н. Механизмы антиоксидантного действия церулоплазмина. //Докл. АН СССР.-1986.-Т 291, № 1.-С 237-241.

116. Abiaka С, Al-Awadi F, Al-Sayer Н, et al. Serum antioxidant and cholesterol levels in patients with different types of cancer. //J Clin Lab Anal.-2001.-У 15.-P 324-330.

117. Adhami VM, Ahmad N, Mukhtar H. Molecular Targets for Green Tea in Prostate Cancer Prevention. //J Nutr.-2003.-V 133.-P 2417S-2424S.

118. Adlercreutz H. Phytoestrogens and breast cancer. //J Steroid Biochem Mol Biol. -2002.-У 83.-P 113-118.

119. Agostinis P., Buytaert E., Breyssens H., Hendrickx N. Regulatory pathways in photodynamic therapy induced apoptosis.//Photochem Photobiol Sci.-2004.-V.3,N8.-P.721-729.

120. Ahmad N, Gupta S, Mukhtar H. Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate (EGCG) differentially modulates nuclear factor kappa В (NF-kB) in cancer cells vs. normal cells. //Arch Biochem Biophys.-2000.-V 376.-P 338346.

121. Ahn WS, Yoo J, Huh SW, et al. Protective effects of green tea extracts (polyphenon E and EGCG) on human cervical lesions. //Eur J Cancer Prev.-2003.-V 12.-P 383-390.

122. Akashi M, Hachiya M, Paquette RL, et al. Irradiation increases manganese superoxide dismutase mRNA levels in human fibroblasts possible mechanisms for its accumulation. // J Biol Chem.-1995.-V 270.-P 1586415869.

123. Akbulut H., Akbulut K.G., Buyukcelik A. Daily variations of plasmamalondialdehyde levels in patients with early breast cancer. //Cancer Detect Prev.-2003.-V.27,N 2.-P.122-126.

124. Anderson J. Technology evaluation: rh lactoferrin, Agennix //Curr Opin Mol Ther.-2004.-V 6, N 3.-344-349.

125. Arao S, Matsuura S, Nonomura M et al. Measurement of urinary lactoferrin as a marker of urinary tract infection.// J Clin Microbiol 1999, V.37, N3, P. 553-557.

126. Argyriou AA, Chroni E, Koutras A, et al. Vitamin E for prophylaxis against chemotherapy-induced neuropathy: a randomized controlled trial. //Neurology.-2005.-V64.-P 26-31.

127. Arimori S. Treatment on aplastic anemia with special reference to ceruloplasmin //Jpn J Clin Exper Med.-1966.-V 43.-P 1897.

128. Arnold R.R., Brewer M., Gauthier J.J. Bactericidal activity of human lactoferrin: sensivity of a variety of organisms.//Infect.Immun.-1980.-V.28.-P.893-898.

129. Arnold RR, Russell JE, Champion WJ, Brewer M, Gauthier JJ. Bactericidal activity of human lactoferrin: differentiation from the stasis of iron deprivation.// Infect Immun, 1982; V.35, P.792-799.

130. Arora A., Nair M.G., StrasburgG.M. Antioxidant activities of isoflavones and their biological metabolites in a liposomal system.//Arch Biochem Biophys.-1998.-V.-356.-P. 133-141.

131. Artym J, Zimecki M, Kruzel ML. Effect of lactoferrin on the methotrexate-induced suppression of the cellular and humoral immune response in mice. //Anticancer Res.-2004.-V 24, N 6.-P 3831-3836.

132. Artym J, Zimecki M, Kruzel ML. Effects of lactoferrin on IL-6 production by peritoneal and alveolar cells in cyclophosphamide-treated mice. //J Chemother.-2004.-V 16, N 2.-P 187-192.

133. Artym J, Zimecki M, Kruzel ML. Reconstitution of the cellular immune response by lactoferrin in cyclophosphamide-treated mice is correlated with renewal of T cell compartment. //Immunobiology.-2003.-V 207, N3.-P 197-205.

134. Atanasi RL, Stea D, Mateescu MA, et al. Direct evidence of ceruloplasmin antioxidant properties. //Mol Cellular Biochem.-1988.-V 189.-P 127-135.

135. Azzi A, Breyer I, Feher M, et al. Specific cellular responses to alpha-tocopherol. //J Nutr.-2000.-V 130, N 8.-P1649-1652.

136. Azzi A, Stocker A. Vitamin E: non-antioxidant roles. //Prog Lipid Res.2000.-V 39, N3.-p 231-255.

137. Babior BM. The NADPH oxidase of endothelial cells. //IUBMB Life.-2000.-V 50.-P 267-269.

138. Bae YS, Kang SW, Seo MS, et al. Epidermal growth factor (EGF)-induced generation of hydrogen peroxide. //L Biol Chem.-1997.-V 272.-P217-221.

139. Bairati I, Meyer F, Gelinas M, et al. A randomized trial of antioxidant vitamins to prevent second primary cancers in head and neck cancer patients. // J Natl Cancer Inst.-2005.-V 97.-P 481-488.

140. Baker EN, Anderson BF, Baker HM, MacGillivray RTA, Moore SA, Peterson NA, et al. Three dimensional structure of lactoferrin. Implications for function, including comparisons with transferrin. //Adv Exp Med Biol, 1998;V.443, P. 1-14.

141. Banat GA, Christ O, Cochlovius B, et al. Tumor-induced suppression of immune response and its correction. // Cancer Immunol Immunother.-2001.-V 49, N 11.- P 573-586.

142. Barnett K, Fokum F, Malafa M. Vitamin E succinate inhibits colon cancer liver metastases. //Surg Res.-2002.-V 106 , N 2.-P 292.

143. Barthelman M, Bair WB, 3rd, Strickland KK, et al. (-)Epigallocatechin-3-gallate inhibition of ultraviolet B-induced AP-1 activity. //Carcinogenesis.-1998.-V 19.-P 2201-2204.

144. Baveye S, Elass E, Mazurier J, Legrand D. Lactoferrin inhibits the binding of lypopysaccharides to L-selectin and subsequent production of reactive oxygen species by neutrophils. //FEBS Letters.-2000.-V 469.-P 58.

145. Baveye S., Elass E., Mazurier J., et al. Lactoferrin: a multifunctional glycoprotein involved in the modulation of the inflammatory process.//Clin. Chem. Lab. Med.-1999.-V.37.-P.281-286.

146. Baynes R., Bezwoda W., Bothwell T et al. The non-immune inflammatory response: serial changes in plasma iron, iron-binding capacity, lactoferrin, ferritin and C-reactive protein. // J.Clin.Lab.Invest., 1986, V.46, P.695-704.

147. Baynes R.D., Bezwoda W.R. Lactoferrin and inflammatory response. In. Hutchens T.W.et al., editors. Lactoferrin: Structure and function. Plenum Press.- 1994.-P.133-141.

148. Baynes R.D., Bezwoda W.R., Khan Q., Mansoor N. Relationship of plasma lactoferrin content to neutriphil regeneration and bone marrow infusion.// Scand. J. Haematol.-1986.-V.36.-P.79-84.

149. Beiquing L, Chen M, Whistler RL. Sublethal levels of oxidative stress stimulate transcriptional activation of c-jun and suppress IL-2 promoter activation in Jurkat T cells.- 1996.-V 157.-P 160-169.

150. Beljaars L, van der Strate BW, Bakker HI, et al Inhibiton of cytomegalovirus infection by lactoferrin in vitro and in vivo. // Antiviral Res.-2004.-V 63, N 3.-P 197-208.

151. Benini L., Agostini N., Vaona B. et al. Plasma levels of lactoferrin in children suffering from cystic fibrosis. //Digestion, 1985, V.31, P.200-205.

152. Bennett R.M., Mohla C. A solid-phase radioimmunoassay for the measurement of lactoferiin in human plasma: variation with age, sex and disease. //J.Lab.Clin. Med.-1976.-V.88.-P.156-166.

153. Benotmane M.A. Molecular aspects of individual radiosensitivity.//J Biol Regul Homeost Agents.-2004.-V.18, N3-4.-P.357-362.

154. Bergendi L., Benes L., Durackova Z., et al. Chemistry, physiology and pathology of free radicals.//Life Sci.-1999.-V.65.-P.1865-1874.

155. Berger J, Moller DE. The mechanisms of action of PPARs. //Annu Rev Med.-2002.-V 53.-P 409-435.

156. Bezault J, Bhimani R, Wiprovnick J, Furmanski P. Human lactoferrin inhibits growth of solid tumors and development of experimental metastases in mice.// Cancer Res, 1994, V.54P. 23102-23109.

157. Blair IA. Lipidhydroperoxide-mediated DNA damage. //Exp Gerontol.-2001.-V36.-P 1473-1481.

158. Blanchard-Fillion B, et al. Nitration and inactivation of tyrosine hydrolase by peroxynitrite. //J Biol Chem.- 2001.-V 276.-P 46017-46023.

159. Blumenthal RD, Lew W, Reising A, et al. Anti-oxidant vitamins reduce normal tissue toxicity induced by radioimmunotherapy. //Int J Cancer.-2000.-V 86.-P 276-280.

160. Borek C. Dietary antioxidants and human cancer. //Integr Cancer Ther.-2004.-V 3, N4.-P 333-341.

161. Borregaard N., Boxer J.A., Smolen L.E. et al. Anomalous neutrophil granule distribution in a patient with lactoferrin deficiency: permence to the respiratory burst //Am.J.Hematol.-1985- V.18, N 3.- P.255-260.

162. Bortner CA, Miller RD, Arnold RR. Bactericidal effects of lactoferrin on Legionella pneumophila. U Infection Immunity.- 1986.-V 51, N 2.-P 373-377.

163. Borutaite V, Brown GC. Caspases are reversibly inactivated by hydrogenperoxide. //FEBS Lett.-2001.-V 500.-P 114-118.

164. Bosch F.X., Lorincz A., Munoz N., et al. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer./J.Clin Pathol.-2002.-V.55.-P.244-265.

165. Bowie AG, O'Neill LAJ. Vitamin C inhibits NF-kB activation by TNF via the activation of p38 mitogen-activated protein kinase. //J Immunol.-2000.-V 12.-P 259-263.

166. Brakenhielm E, Cao R, Cao Y. Suppression of angiogenesis, tumor growth, and wound healing by resveratrol, a natural compound in red wine and grapes. //FASEB J.-2001.-V 15, P 1798-1800.

167. Branda R.F., Naud S.J., Brooks E.M., et al. Effect of vitamin B12, folate, and dietary supplements on breast carcinoma chemotherapy-induced mucositis and neutropenia.//Cancer.-2004.-V. 101, N5.-P.1058-1064.

168. Breton-Gorius J., Mason D.Y., Buriot D. Lactoferrin deficiency as a consequence of a lack of specific granules in neutrophils from a patient with recurrent infections //Am. J. Pathol.-1980.-V.99.-P.413-419.

169. Brock J.H., Arzabe F., Lampreave F., Pineiro A. The effect of trypsin on bovine transferring and lactoferrin.//Biochim. Biophys. Acta.-1976.-V.448.-P.214-225.

170. Brown CM, Park JS, Chew BP, Wong TS. Dietary lutein inhibits mouse mammary tumor growth by regulating angiogenesis and apoptosis. //FASEB J.-2001.-V 15.-P A954-A961.

171. Bucci MK, Bevan A., Roach M. Advances in radiation therapy: conventional to 3D, to IMRT, to 4D and beyond.//CA Cancer J Clin .-2005.-V.55.-P.117-134.

172. Buckley MF, Sweeney KJ, Hamilton JA, et al. Expression and amplification of cyclin genes in human breast cancer. //Oncogene.-1993.-V 8, N8.-P 2127-2133.

173. Burney S, Caulfield JL, Niles JC, et al. The chemistry of DNA damage from nitric oxide and peroxynitrite. //Mutat Res.- 1999.-V 424.-P 37-49.

174. Byers T, Perry G. Dietary carotene, vitamin C and vitamin E as protective antioxidants in human cancers. //Ann Rev Nutr.-1992.-V 12.-P 139-159.

175. Cadenas S, Rojas C, Barja G. Endotoxin increases oxidative injury to proteins in guinea pig liver: protection by dietary vitamin C. //Pharmacol Toxicol.-1998.-V82.-Pl 1-18.

176. Cadet J. Hydroxyl radicals and DNA base damage. //Mutat Res.-1999.-V 424.-P 9-21.

177. Campbell S, Stone W, Whaley S, Krishman K. Gamma (y) tocopherol upregulates peroxisome proliferators activated receptor (PPAR) gamma (y) expression in SW 480 human colon cancer cell lines.//BMC Cancer.-2003.-V 3.-P 25-34.

178. Canti G., De Simone A., Korbelik M. Photodynamic therapy and the immune system in experimental oncology.//Photochem Photobiol Sci.-2002.-V.1.-P.79-80.

179. Carpenter G.H., Proctor G.B., Pankhurst C.L. et al. Sialochemical markers of salivary gland involvement with Sjogren's syndrome secondary torheumatoid arthritis and primary biliary cirrhosis. //J Oral Pathol Med, 2000, V. 29, N9, P.452-459.

180. Chan AC. Vitamin E and atherosclerosis. //J Nutr.-1998.-V 128, N10.-P 1593-1596.

181. Chan HY, Leung LK. A potential protective mechanism of soya isoflavones against 7,12-dimethylbenza.anthracene tumor initiation. //Br J Nutr.-2003.-V 90-P 457-465.

182. Chatgilialoglu C, O'Neill P. Free radicals associated with DNA damage. //Exp Gerontol.- 2001.-V 36.-P 1459-1471.

183. Chen Z, Oberley TD, Ho Y, et al. Over expression of CuZn SOD in coronary vascular cells attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury. //Free Radic Biol Med.-2000.-V 29.-P 589-596.

184. Chiarugi P, et al. Two vicinal cysteines confer a peculiar redox regulation to low molecular weight protein tyrosine phosphatase in response to platelet-derived growth factor receptor stimulation. //J Biol Chem.-2001.-V 276.-P 33478-33487.

185. Chinery R, Brockman J A, Peeler MO, et al. Antioxidants enhance the cytotoxicity of chemotherapeutic agents in colorectal cancer: a p53-independent induction of p21WAFl/CIPl via C/EBPbeta. //Nat Med.-1997.-V 3.-P 12331241.

186. Chinery R, Brockman J A, Peeler MO, et al. Antioxidants enhance the cytotoxicity of chemotherapeutic agents in colorectal cancer: A p53-independent induction of p2,WAFI/CIPI via C/EBP|3.//Nature Medicine.-1997.-V 3.-P 1233-1241.

187. Chiou JF, Hu ML. Elevated lipid peroxidation and disturbed antioxidant enzyme activities in plasma and erytrocytes of patients with uterine cervicitis and myoma. //Clin Biochem.-1999.-V.32, N3.-P. 189-192.

188. Choi S-Y, Oh SM, Lee BJ, et al. Lactoferrin as a transcriptional activator. //7th Conference on lactoferrin: Structure, function and applications.-2005, p 31.

189. Chow H-H Sh, Cai Y, Hakim I A, et al. Pharmacokinetics and safety of green tea polyphenols after multi-dose administration of epigallocatechin gallate and polyphenon E in healthy individuals. //Clin Cancer Res.-2003.-V 9.-P 3312-3319.

190. Chu F-F, Doroshow JH, Esworthy RS Expression, characterization, and tissue distribution of a new cellular selenium-dependent glutathione peroxidase, GSHPx-GI. //J Biol Chem.-1993.-V 268.-P 2571-2576.

191. Chung LY, Cheung TC, Kong SK, et al. Induction of apoptosis by green tea catechins in human prostate cancer DU145 cells. //Life Sci.-2001.-V 68.-P 1207-1214.

192. Church SI, Grant JW, Meese EU, Tren JM. Sublocalization of the geneencoding manganese superoxide dismutase (MnSOD/SOD2) to 6q25 by fluorescence in situ hybridization and somatic cell hybrid mapping. //Genomics.-1992.-V 14.-P 823-825.

193. Claiborne A, Yeh JL, Mallett TC, et al. Protein-sulphenic acids: diverse roles for an unlikely player in enzyme catalysis and redox regulation. //Biochemistry.-1999.-V 38.-P 15407-15416.

194. Claiborne A. Catalase activity. //Handbook of Methods for Oxygen Radical Research.-Boca Raton: CRC Press, 1986.-P 283-284.

195. Clement MV, Pervaiz S. Reactive oxygen intermediates regulate cellular apoptosis response to apoptotic stimuli: an hypothesis. //Free Rad Biol Med.-1999.-V 30.-P 247-252.

196. Cohrs RJ, Torelli S, Prasad KN, et al. Effect of vitamin E succinate and cAMP-stimulating agent on the expression of c-myc and N-myc and H-ras in murine neuroblastoma cells. //Int J Dev Neurosci.-1991.-V 9, N 2.-P 187-194

197. Conneely OM. Antiinflammatory activities of lactoferrin. //J Am Coll Nutr.-2001.-V 20, N5.-P 389S-395S.

198. Cook NR, Stapfer MJ, Ma J, et al. P-carotene supplementation and decreased risk of total and prostate carcinoma. //Cancer.-1999.-V 86.-P 17831792.

199. Cross HS, Kallay E, Lechner D, et al. Phytoestrogens and vitamin D metabolism: a new concept for the prevention and therapy of colorectal, prostate, and mammary carcinomas. //J Nutr.-2004.-V 134.-P 1207S-1212S.

200. Crow JP, Thompson JA. Peroxynitrite-mediated inactivation of manganese superoxide dismutase involves nitration and oxidation of critical tyrosine residues. //Biochemistry.-1998.-V 37.-P 1613-1622.

201. Cullinan SB, Diehl JA. PERK-dependent activation of Nrf2 contributes to redox homeostasis ans cell survival following endopasmic reticulum stress. //J Biol Chem.-2004.-V 279.-P 20108-20117.

202. Currier N, Solomon SE, Demicco EG, et al. Oncogenic signaling pathways activated in DMBA-induced mouse mammary tumors. //Toxicol Pathol.-2005.-V 33, N 6.-P 726-737.

203. D'Andrea GM. Use of antioxidants during chemotherapy and radiotherapy should be avoided. //Cancer J Clin.-2005.-V 55.-P 318-321.

204. Da Silva D.M., Eiben G.L., Fausch S.C. et al. Cervical cancer vaccines: emerging concepts and developments//J.Cell. Physiol.-2001.-V.186.-P.169-182.

205. Damiens E, Mazurier E, el Yazidi I, Masson M, Duthille I, Spik G, et al. Effects of human lactoferrin on NK cell cytotoxicity against haematopoietic and epithelial tumour cells. //Biochem Biophys Acta, 1998;V.1402, P.277-287.

206. Darnell JE. Transcription factors as targets for cancer therapy. //Nature Rev.-2002.-V 2.-P 740-749.

207. Das UN. A radical approach to cancer. //Med Sci Monit.-2002.-V 8, N4.-P RA79-92

208. Dashwood R.H., Xu M, Hernaez J.F., et al. Cancer chemopreventivemechanisms of tea against heterocyclic amine mutagens from cooked meat. //Proc Soc Exp Biol Med.-1999.-V 220.-P 239-243.

209. Dashwood RH. Modulation of heterocyclic amine-induced mutagenicity and carcinogenicity: an 'A-toZ' transgenic models. //Mutat Res.-2002.-V 511.-P 89-112.

210. Daugherty TJ, Gomer ChJ, Henderson B.W., et al. Photodynamic therapy.// J Natl Cancer Inst.-1998.-V.90, N 12.-889-895.

211. Dean RT, Fu S, Stocker R, Davies MJ. Biochemistry and pathology of radical-mediated protein oxidation. //Biochem J.-1997.-V 324.-P 1-18.

212. Demple B, Harrison L. Repair of oxidative damage to DNA: enzymology and biology. //Annu Rev Biochem.-1994.-V 63 .-P 915-948.

213. Deng G, Cassileth BR. Integrative oncology: complementary therapies for pain, anxiety, and mood balance. //CA Cancer J Clin.-2005.-V 55, N2 P 109116.

214. Devasagayam T.P.A., Werner T., Ippendorf H.-D., et al. Synthetic carotenoids, novel polyene polyketones and new capsorubin isomers as efficient quenchers of singlet molecular oxygen. Photochem. Photobiol.-1992.-V.55.-P.511-514.

215. Di Mario F, Aragona G, Bo ND,et al. Use of lactoferrin for Helicobacter pylori eradication. Preliminary results. //J Clin Gastroenterol.-2003.-V 36, N 5.-P 384-385.

216. Diamon M, Yamatani K, Igarashi M, et al. Fine structure of the human ceruloplasmin gene. //Biochem Biophys Res Commun.-1995.-V 208.-P 10281035.

217. Dinkova-Kostova AT, Liby KT, Stephenson KK, et al. Extremely potent triterpenoid inducers of the phase 2 response: correlations of protection against oxidant and inflammatory stress. //Proc Natl Acad Sci USA.-2005.-V 102.-P 4584-4589.

218. Dorrie J, Gerauer H, Wachter Y, et al. Resveratrol induces extensive apoptosis by depolarizing mitochondrial membranes and activating caspase-9 in acute lymphoblastic leukemia cells. //Cancer Res.-2001.-V 61.-P 4731-4739.

219. Dreher D, Junod AF. Role of oxygen free radicals in cancer development. // Eur J Cancer.-1996.-V 32A, Nl.-P 30-38.

220. Drisko JA, Chapman J, Hunter VJ. The use of antioxidant therapies during chemotherapy. //Gynecol Oncol .-2003.-V 88.-P 434-439.

221. Drobni P, Naslund J, Evander M. Lactoferrin inhibits human papillomavirus binding and uptake in vitro. //Antiviral Res.-2004.-V 64, N 1.-P 63-68.

222. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function.

223. Physiol Rev.-2002.-V 82.-P 47-95.

224. Duthie GG. Determination of activity of antioxidants in human subjects. //Proc Nutr Soc.-1999.-V 58.-P 1015-1024.

225. Edge R, McGarvey DJ, Truscott TG. The carotenoids as antioxidants a review. //J Photochem Photobiol B: Biology.-1997.-V 41.-PI89-200.

226. Eliassen LT, Berge G, Sveinbjornsson B, et al. Evidence for a direct antitumor mechanism of action of bovine lactoferricin. // Anticancer Res-2002.-V 22, N5.-P 2703.-2710

227. Ellison R.T.D., Giehl T.J., LaForce F.M. Damage of the outer membrane of enteric gram-negative bacteria by lactoferrin and transferring.//Infect.immune.-1988.-V.58.-P.2774-2779.

228. Elsendoorn TJ, Weijl N1, Mithoe S, et al. Chemotherapy-induced chromosomal damage in peripheral blood lymphocytes of cancer patients supplemented with antioxidants or placebo. //Mutat Res.-2001.-V 498, N 1-2.-P 145-158.

229. Esterbauer H, Schaur RJ, Zollner H. Chemistry and biochemistry of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde and related aldehydes. //Free Radic Biol Med.-1991.-V ll.-P 81-128.

230. Fang Y-Z, Yang S, Wu G. Free radicals, antioxidants, and nutrition. //Nutrition.-2002.-V 18, N 10.-P 872-879.

231. Ferry-Dumazet H, Gamier O, Mamani-Matsuda M, et al. Resveratrol inhibits the growth and induces the apoptosis of both normal and leukemic hematopoietic cells. //Carcinogenesis.-2002.-V 23.-P 1327-1333.

232. Flescher E, Ledbetter JA, Scheven GL, et al. Longitudinal exposure of human T lymphocytes to weak oxidative stress suppress transmembrane and nuclear signal transduction. //J Immunol.-1994.-V 153.-P 4880-4889.

233. Floyd RA, West M, Hensley K. Oxidative biochemical markers; clues to understanding aging in long-lived species.-Exp Gerontol.- 2001.-V 36.-P 619640.

234. Frei B. Ascorbic acid protects lipids in human plasma and low density lipoprotein agains oxidative damage. //Am J Clin Nutr.-1991.-V 54.-P 1113S-1118S.

235. Fridovich I. Fundamental aspects of reactive oxygen species, or what's the matter with oxygen? //Ann NY Acad Sci.- 1999.-V 893.-P 13-18.

236. Fridovich I. Superoxide dismutases //J Biol Chem -1989.-V 264.-P 77617764.

237. Fujita K, Matsuda E, Sekine K, et al. Lactoferrin enhances Fas expression and apoptosis in the colon mucosa of azoxymethane-treated rats. //Carcinogenesis.-2004.-V 25, N 10.-P 1961-1966.

238. Fujita K, Matsuda E, Sekine K, et al. Lactoferrin modifies apoptosis-related gene expression in the colon of the azoxymethane-treated rat. //Cancer Lett.-2004.-V 213, N l.-P 21-29.

239. Gackowski D, Banaszkiewicz Z., Rozalski R., et al. Persistent oxidative stress in colorectal carcinoma patients.//ínt J Cancer.-2002.-V.101, N4.-P.395-397.

240. Gentil A, Le Page F, Cadet J, Surasin A. Mutation spectra induced by replication of two vicinal oxidative DNA lesions in mammalian cells. //Mutat Res .-2000.-V452.-P 51-56.

241. Gescher AJ, Steward WP. Relation between mechanisms, bioavailability, and preclinical chemopreventive efficacy of Resveratrol: a conundrum. //Cancer Epidem, Biomark, Prev.-2003.-V 12.-P 953-957.

242. Gilbert DL. Fifty years of radical ideas. //Ann NY Acd Sci.-2000.-V.899.-P 1-14.

243. Giles D., Wei H. Effect of structurally related flavones on hydrogen peroxide production and oxidative DNA damage in phorbolester-stimulated HL-60 cells.//Nutr Cancer.-1997.-V.29.-P.77-82.

244. Gitanjali G., Ghalaut V., Rakshak M., Hooda HS. Correlation of lipid peroxidation and alpha-tocopherol supplementation in patients with cervical carcinoma, receiving radical radiotherapy. //Gynecol Obstet Invest.- 1999.-V 48, N3.-P 197-199.

245. Glurgea N, Constantinescu MI, Stanciu R, et al. Ceruloplasmin acute phase reactant or endogenous antioxidant? The case of cardiovascular disease. // Med Sci Monit .-2005.-V 1 l.-S RA48-51.

246. Goldstein AL, Badamchian M. Thymosins: chemistry and biological properties in health and disease. //Expert Opin Biol Ther.-2004.-V 4, N 4.-P 559-573.

247. Goldstein I, Kaplan H, Edelson H, et al. Caeruloplasmin. A scavender of superoxide anion radicals. //J Biol Chem.-1979.-V 254.-P 4040-4045.

248. Goodman RE, Schanbacher FL. Bovine lactoferrin mRNA: sequence analysis and expression in the mammary gland. Biochem Biophys Res Commun, 1991; V.180, P.75-84.

249. Gow AJ, Chen O, Hess DT, et al. Basal and stimulated protein S-nitrosylation in multiple cell types and tissues. //J Biol Chem.-2002.-V 277.-P 9637-9640.

250. Groot F, Geijtenbeek TBH, Sanders RW, et al. Lactoferrin prevents dendritic cell-mediated human immunodeficiency virus type 1 transmission by blocking the DC-SIGN-gpl20 interaction. //J Virol.-2005.-V 79, N 5.-P 3009-3015.

251. Gruñe T, Reinheckel T, Davies KJA. Degradation of oxidized proteins in mmmalian cells. //FASEB J.-1997.-V 1 l.-P 526-534.

252. Guaiquil VH, Vera JC, Golde DW, et al. Mechanism of vitamin Cinhibition of cell death induced by oxidative stress in glutathione-depleted HL-60 cells. //J Biol Chem -2001.-V 276.-P 40955-40961

253. Gupta D, Lis CG, Birdsall TC, Grutsch JF. The use of dietary supplements in a community hospital comprehensive cancer center: implications for conventional cancer care. // Support Care Cancer.-2005.-V 13, N 11.-P 912919.

254. Gupta K, Panda D. Perturbation of microtubule polymerization by quercetin through tubulin binding: a novel mechanism of its antiproliferative activity. //Biochemistry.-2002.-V 41.-P 13029-13038.

255. Gupta RA, Dubois RN. Controversy: PPARgamma as a target for treatment of colorectal cancer. //Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.-2002.-V 283, N 2.-P G266-G269.

256. Gupta S, Hastak K, Ahmad N, et al. Inhibition of prostate carcinogenesis in TRAMP mice by oral infusion of green tea polyphenols. // Proc Natl Acad Sci USA.-2001.-V 98.-P 10350-10355.

257. Gutteberg T.J., Haneberg B., Jorgensen T. Lactoferrin in relation to acute phase proteins in sera from newborn infants with severe infections.// Eur. J.Pediatr.- 1984.- V.142,N 1.-P.37-39.

258. Gutteberg TJ, Haneberg B, Jorgensen T. The latency of serum acute phase proteins in meningococcal septicemia, with special emphasis on lactoferrin.// Clin Chim Acta.- 1984,- V.136.- P.173-178.

259. Gutteridge J. Inhibition of the Fenton reaction by protein caeruloplasmin and other cooper complexes. Assessement of ferroxidase and radical scavenging activities. // Chem Biol Interne.-1985.-V 56.-P 113-120.

260. Haba R, Watanabe S, Wada M, Udaka S. Effects of lactoferrin, soya germ and polyamine on 2-amino-l-methyl-6-phenylimidazo4,5-b.-pyridine (PhlP)-induced breast carcinogenesis in rats. //Biofactors.-2004.-V 22, N 1-4.-P 127133.

261. Hack V, Schmid D, Breitkreutz R. Cystine levels, cystyne flux, and protein catabolism in cancer cachexia, HIV/SIV infection, and senescence. //FASEB J.-1997.-V 11,N1.-P 84-92.

262. Hakim IA, Harris RB, Brown S, et al. Effect of increased tea consumption on oxidative DNA Damage among smokers: a randomized controlled study. //J Nutr.-2003.-V 133.-P 3303S-3309S.

263. Halliwell B, Gutteridge JMC Free radicals in biology and medicine (2nd ed.)-Oxford: Clarendon, 1989.

264. Halliwell BA. Superway to kill cancer cells? //Nature Med.-2000.-V 6.-P 1105-1106.

265. Halpner AD, Handelman GJ, Harris JM, et al. Protection by vitamin C of loss of vitamin E in cultured rat hepatocytes. //Arch Biochem Biophys.-1998.-V 359, N2.-P 305-309.

266. Hampton MB, Fadeel B, Orrenius S. Redox regulation of the caspases during apoptosis. //Ann N Y Acad Sci.-1998.-V 854.-P 328-335.

267. Han YM, Kim SJ, Yu DY, et al. Studies on the generation of transgenic cow producing human lactoferrin in milk. //Korean J Animal Reprod.-1996.-V 20, N4.-P 371-378.

268. Haring M, Rudiger H, Demple B, et al. Recognition of oxidized abasic sites by repair endonucleases. //Nucleic Acids Res.-1994.-V 22.-P 2010-2015.

269. Harrington JP. Spectroscopic analysis of the unfolding of transition metal-ion complexes of human lactoferrin and transferrin.// Int J Biochem, 1992, V. 24, P.275-80.

270. Harris JM. Polyethylene glycol) chemistry. Biochemical and biomedical application. NY, L: Plenum Press, 1992, 342p.

271. Hauns B., Haring B., Kohler S., et al. Phase II study of combined 5-fluorouracil/Ginkgo biloba extract (GBE 761 ONC) therapy in 5-fluorouracil pretreated patients with advanced colorectal cancer. //Phytother Res.-2001.-V 15, N l.-P 34-38.

272. Hayes JD, McMahon M. Molecular basis for the contribution of the antioxidant responsive element to cancer chemoprevention. //Cancer Lett.-2001.-V 174.-P 103-113.

273. Hayes TG, Falchook GF, Varadhachary GR, et al. Phase I trial of oral talactoferrin alfa in refractory solid tumors. //Invest New Drugs.-2006.-V 24, N 3.-P 233-240.

274. Hehner SP, Breitkreutz R, Shubinsky G, et al. Enhancement of T cell receptor signaling by a mild oxidative shift in the intracellular thiol pool. //J Immunol.-2000.-V 165, N 8.-P 4319-4328.

275. Heinonen OP, Albanese D, Virtamo J, et al/ Prostate cancer and supplementation with alpha-tocopherol and beta-carotene: incidence and mortality in a controlled trial. //J Natl Cancer inst.-1998.-V 90.-P 440-446.

276. Heisler T, Towfigh S, Simon N, et al. Peptide YY augments gross inhibition by vitaminE succinate of human pancreatic cancer cell growth. //J Surg Res.-2000.-V 88, N l.-P 23-25.

277. Helzlsouer KJ, Huang HY, Alberg AJ, et al. Association between alpha-tocopherol, gamma-tocopherol, selenium, and subsequent prostate cancer. //J Natl Cancer Inst.-2000.-V 92, N 24.-P 2018-2022.

278. Hendrickson DJ, Fisher JH, Jones C, Ho Y-S. Regional localization of human extracellular superoxide dismutase gene to 4pter-q21. //Genomics.-1990.-V8.-P 736-738.

279. Hennig B, Toborek M, McClain CJ. High-energy diets, fatty acids and endothelial cell function: implications for atherosclerosis. //J Am Coll Nutr.-2001.-V20.-P 97-105.

280. Henning SM, Niu Y, Lee NH, et al. Bioavailability and antioxidant activity of tea flavonols after consumption of green tea, black tea, or a green tea extract supplement. //Am J Clin Nutr.-2004.-V 80.-P1558-1564.

281. Hess DT, Matsummoto A, Nudelman R, Stamler JS.S-nitrosylation: spectrum and specificity. //Nat Cell Biol.-2001.-V 3.-P E46-E49.

282. Hesse A-K, Dorger M, Kupatt Ch, et al. Proinflammatory role of inducible nitric oxide synthase in acute hyperoxic lung injury. //Respir Res.-2004.-V 5, N l.-P 11-32.

283. Hirota A, Kawachi Y, Itoh K, et al. Ultraviolet A irradiation induces NF-E2-related factor 2 activation in dermal fibroblasts: protective role in UVA-induced apoptosis. II. Invest Dermatol.-2005.-V 124.-P 825-832.

284. Hotz-Wagenblatt A, Shalloway D. Gap junctional communication and neoplastic transformation. //Crit Rev Oncol.-1993.-V 4, N 5.-P 541-558.

285. Hristozov D, Gadjeva V, Vlaykova T, Dimitrov G. Evaluation of oxidative stress in patients with cancer. //Arch Physiol Biochem.-2001.-V 109, N 4.-P 331-336.

286. Hu ML, Shih MK. Ascorbic acid inhibits lipid perpxidation but enhances DNA damage in rat liver nuclei incubated with iron ions. //Free Radic Res.-1997.-V 26.-P 585-592.

287. Huang HY, Appel LJ. Supplementation of diets with alpha-tocopherol reduces serum concentrations of gamma- and delta- tocopherol in humans.//J Nutr.-2003.-V 133, N 10.-P 3137-3140.

288. Huang Sh.-W., Satue-Gracia M., Frankel E. Et al. Effect of lactoferrin on oxidative stability of com oil emulsions and liposomes. //J. Agric. Food Chem., 1999, V.47, P.1356-1361.

289. Igo M, Kuhara T, Ushida Y, et al. Inhibitory effects of bovine lactoferrin on colon carcinoma 26 lung metastasis in mice. //Clin Exp Metastasis. 1999.-V 17.-P 35-40.

290. Iijima H, Tomizawa Y, Iwasaki Y, et al. Genetic and epigenetic inactivation of LTF gene at 3p21.3 in lung cancers. //Int J Cancer.- 2006.-V 118, N 4.-P 797-801.

291. Irani K, Xia Y, Zweier JL, et al. Mitogenic signaling mediated by oxidants in Ras-transformed fibroblasts. //Science.- 1997.-V 275.-P 1649-1652.

292. Ishikado A, Imanaka H, Kotani M, et al. Liposomal lactoferrin induced significant increase of the interferon-alpha (IFN-alpha) producibility in healthy volunteers. //Biofactors.-2004.-V 21, N 1-4.-P 69-72.

293. Ishikado A, Imanaka H, Takeuchi T, Makino T. Liposomalization of lactoferrin enhanced it's antiinflamatory effects v/aoral administration.// Biol Pharm Bull.-2005.-V 28, N 9.-P 1717-1721.

294. Isliker H, Weiser H, Moser U. Stabilization of rat heart mitochondria by alpha-tocopherol in rats. //Int J Vitam Nutr Res.-1997.-V 67, N2.-P 91-94.

295. Israel K, Yu W, Sanders BG, Kline K. Vitamin E succinate inducesapoptosis in human prostate cancer cells: role for Fas in vitamin E succinate-triggered apoptosis. //Nutr Cancer.-2000.-V 36, N l.-P 90-100.

296. Iwashita K., Kobori M. et al. Flavonoids inhibit cell growth and induce □rolifera in B-16 melanoma 4A5cells. // Biosci.Biotechnol.Biochem.-2000.-V 64.-P 1813-1820.

297. Iyer S, Lannerdal B. Lactoferrin, lactoferrin receptors and iron metabolism. //Eur J Clin Nutr., 1993;V.47, P.232-41

298. Jaffrey SR, Erdjument-Bromage H, Ferris CD, et al. Protein S-nitrosylation: a physiological signal for neuronal nitric oxide. //Nat Cell Biol.-2001.-V 3.-P 193-197.

299. Jaiswal AK. Regulation of genes encoding NAD(P)H quinine oxidoreductases. //Free Radic Biol Med.-2000.-V 29, N 3-4,-P 254-262.

300. Jakkola K, Lahteenmaki P, Laakso J, et al. Treatment with antioxidant and other nutrients in combination with chemotherapy and irradiation in patients with small-cell lung cancer. //Anticancer Res.-1992.-V 12.-P599-606.

301. Jang MS, Cai EN, UdeaniGO, et al. Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes. //Science.-1997.-V 275.-P 218-220.

302. Janssen PT, Van Bijsterveld OP. Origin and biosynthesis of human tear fluid proteins.// Invest Ophthalmol Vis Sei, 1983, V.24, P.623-30.

303. Janssen YM, Matalon S, Mossman BT. Differential induction of c-fos, c-jun and apoptosis in lung epithelial cells exposed to ROS or RNS //Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.-1997.-V 273.-P L-789-L796.

304. Jarred RA, Keikha M, Dowling C, et al. Induction of apoptosis in low to moderate-grade human prostate carcinoma by red clover-derived dietary isoflavones. //Cancer Epidemiol Biomark Prev.-2002.-V 1 l.-P 1689-1696.

305. Jeroudi MO, Triana FJ, Bharat SP, Bolli R. Effect of superoxide dismutase and catalase, given separately, on myocardial «stuning». //Am J Physiol.-1990.-V 253.-H889-H901.

306. Jha MN, Bedford JS, Cole WC, et al. Vitamin E (d-alpha-tocopheryl succinate) decreasesmitotic accumulation in gamma-irradiated human tumor, but not in normal cells. //Nutr Cancer.-1999.-V 35, N 2.-P 189-194.

307. Jialal I, Vega GL, Grundy SM. Physiologic levels of ascorbate inhibit the oxidative modification of low density lipoprotein. //Atherosclerosis.- 1990.-V. 82.-P185-191.

308. Jiang Q, Ames BN. Gamma-tocopherol, but not alpha-tocopherol, decreases proinflammatory eicosanoids and inflammation damage in rats. //FASEB J.-2003.-V 17, N8.-P 816-822.

309. Joe AK, Liu H, Suzui M, et al. Resveratrol induces growth inhibition, S-phase arrest, apoptosis, and changes in biomarker expression in several humancancer cell lines. //Clin Cancer Res.-2002.-V 8.-P 893-903.

310. Johnson TM, Yu ZX, Ferrans VJ, et al. Reactive oxygen species are downstream mediators of p53-dependent apoptosis.-Proc Natl Acad USA.-1996.-V93.-P 11848-11852.

311. Kahl R, Kampkotter A, Watjen W, Chovolou Y. Antioxidant enzymes and apoptosis. //Drug Metab Rev.-2004.-V 36, N 3.-P 747-762.

312. Kampa M, Nistikaki A, Tsaosis V, et al. A new automated method for the determination of the total antioxidant capacity (TAC) of human plasma, based on the crocin bleaching assay. // BMC Clin Pathol.-2002.-V 2.-P 3-12.

313. Kang JH, Kim SK, Khoi SY, et al. Oxidative modification of human ceruloplasmin by peroxyl radicals. //Biochem Biophys Acta.-2001.-V 1568.-P 30-36.

314. Kang SA, Jang YJ, Park H. In vivo dual effects of vitamin C on paraquat-induced lung damage: dependence on released metals from the damaged tissue. //Free Radie Res.-1998.-V 28.-P 93-107.

315. Kanyshkova TG, Babina SE, Semenov DV, et al. Multiple enzymatic activities of human milk lactoferrin. //Eur J Biochem.-2003.-V 270.-P 33533361.

316. Karas M, Amir H, Fishman D, et al. Lycopene interferes with cell cycle progression and insulin-like growth factor I signaling in mammary cancer cells. //Nutr Cancer.-2000.-V 36, N1.-P101-111.

317. Karihtala P., Mantyniemi A., Sang Won Kang, et al. Peroxiredoxins in breast carcinoma.//Clin Cancer Res.-2003.-V.9.-P.3418-3424.

318. Karin M. The regulation of AP-1 activity by mitogen-activated protein kinases. // J Biol Chem.-1995.-V 270, N 28.-P 16483-16486.

319. Kastan MB, Canman CE, Loenard CJ. P53, cell cycle controland apoptosis: implications for cancer. //Cancer Metastasis Rev.-1995.-V 14.-P 3-15.

320. Kensler TW, Davidson NE, Groopman JD, Munoz A. Biomarkers and surrogacy: relevance to chemoprevention. //IARC Sci Publ.-2001.-V 154.-P 2747.

321. Khanzode S.S., Khanzode S.D., Dakhale G.N. Serum and plasma concentration of oxidant and antioxidants in patients of Helicobacter pylori gastritis and its correlation with gastric cancer.//Cancer Lett.-2003.-V.195, N1.-P.27-31.

322. Khanzode SS., Muddeshwar M.G., Khanzode S.D., Dakhale G.N. Antioxidant enzymes and lipid peroxidation in different stages of breast cancer. //Free Radie Res.-2004.-V.38, N l.-P 81-85.

323. Kim N.Y., Pae H.O., Oh G.S. et al. Butein, a plant polyphenol, induces apoptosis concomitant with increased caspase-3 activity, decreased Bcl-2 expression and increased Bax ex-pression in HL-60 cells // Pharmacol.Toxicol.-2001.-V 88.-P 261-266.

324. Kim SH, Kim MO, Gao P, et al. Overexpression of extracellular superoxide dismutase (EC-SOD) in mouse skin plays a protective role in DMBA/TPA-induced tumor formation. //Oncol Res.-V 2005.-V 15, N 7-8.-P 333-341.

325. Kirkman HN, Rolfo M, Ferraris AM, et al. Mechanism of protection of catalase by NADPH. Kinetics and stoichiometry. //J Biol Chem.-1999.-V 274.-P 13908-13914.

326. Kitamura Y, Ota T, Matsuoka Y, et al. Hydrogen peroxide-induced apoptosis mediated by p53 protein in glial cells. //Glia.-1999.-V 25.-P 154-164.

327. Kline K, Yu W Sanders BG. Vitamin E: mechanisms of action as tumor cell growth inhibitors. //JNutr.-2001.-V 131, N l.-P 161S-163S.

328. Kobayashi M, Yamamoto M. Molecular mechanisms activating the Nrf2-Keap 1 pathway of antioxidant gene regulation. //Antioxid Redox Signal.-2005.-V 7.-P 385-394.

329. Kobayashi T, Saito N, Takemori N, et al. Ultrastructural localization of superoxide dismutase in human skin. // Acta DermVenerol.-l993.-V 73.-P4145

330. Koch CJ, Biaglow JE. Toxicity, radiation sensitivity modification, and metabolic effects of dehydroascorbate and ascorbate in mammalian cells. //J Cell Physiol.-1978.-V 94.-P 299-306.

331. Kojima Y, Harute A, Imai T, et al. Conjugation of Cu,Zn-superoxide dismutase with succinylated gelatin: Pharmacological activity and cell-lubricating function. //Bioconjugate Chem.-1993.-V 4.-P 490-498.

332. Kokkaliari M, Farribe 0, Berry M, Baum H. Serum catalase as the protective agent against inactivation of al-proteinase inhibitor by hydrogen peroxide: Comparison between normal and rheumatoid sera. // Biochem Int.-1992.-V 28.-P 219-227.

333. Kolanjiappan K, Manoharan S, Kayalvizhi M. Measurement of erythrocyte lipids, lipid peroxidation, antioxidants and osmotic fragility in cervical cancer patients. //Clin Chim Acta.-2002.-V.326, N1-2.-P.143-149.

334. Kong AN, Yu R, Hebbar V, et al. Signal transduction events elicited by cancer prevention compounds. //Mutat Res.-2001 .-V 480-481 .-P 231 -241.

335. Kontogiorgis AC, Pontiki AE, Hadjipavlou-Litina D. A review on quantitative structure-activity relationships (QSARs) of natural and synthetic antioxidants compounds. //Mini Rev Med Chem.-2005.-V 5, N 6.-P 563-574.

336. Kroneck MN, Redox properties of blue multicopper oxidases. //In: Multi-copper oxidases. Ed: A Messershmidt. Singapoure: World Scientific, 1997.-P 391-407.

337. Kruzel M.L., Zimecki M. Lactoferrin and immunologic dissonance: clinical implications.//Arch. Immunol.Ther.Exp. (Warsz).-2002.-V.50, N6.-P.399-410.

338. Kubota T, Koshizuka K, Wiliamson EA, et al. Ligand for peroxisome proliferators-activated receptor gamma (troglitazone) has potent antitumor effect against human prostate cancer both in vitro and in vivo. // Cancer Res.-1998.-V 58, N 15.-P 3344-3352.

339. Kuhara T, Iigo M, Itoh T, et al. Orally administered lactoferrin exerts an antimetastatic effect and enhances production of IL-18 in the intestinal epithelium.// Nutr.Cancer.-2000.-V 38, N 2.-P 192-199.

340. Kumar B, Jha MN, Cole WC, et al. D-alpha tocopheryl succinate (vitamin E) enhances radiation-induced chromosomal damage levels in human cancer cells, but reduced it in normal cells. //J Am Coll Nutr.-2002.-V 21.-P 339-343.

341. Kumaraguruparan R., Subapriya R., Kabalimoorthy J, Nagini S. Antioxidant profile in the circulation of patients with fibroadenoma and adenocarcinoma of the breast. //Clin. Biochem.-2002.-V.35, N4.-P.275-279.

342. Kumaraguruparan R., Subapriya R., Viswanathan P., Nagini S. Tissue lipid peroxidation and antioxidant status in patients with adenocarcinoma of the breast. //Clin Chim Acta.-2002.-V.325, N 1-2.-P.165-170.

343. Kurbacher CM, Wagner U, Kolster B, et al. Ascorbic acid (vitamin C) improves the antineoplastic activity of doxorubicin, cisplatin, and paclitaxel in human breast carcinoma cellsin vitro. //Cancer Lett.-1996.-V 103.-P 183-189.

344. Kwong KK. Prevention and treatment of oropharyngeal mucositis following cancer therapy: are there new approaches? //Cancer Nurs.-2004.-V 27, N 3.-P 183-205.

345. Ladas EJ, Jacobson JS, Kennedy DD, et al. Antioxidants and cancer therapy: a systematic review. //J Clin Oncol.-2004.-V 22, N 3.-P 517-528.

346. Ladas EJ, Jacobson JS, Kennedy DD, et al. Antioxidants and cancer therapy: a systematic review. //J Clin Oncol.-2004.-V 22, N 3.-P 517-528.

347. Lambert JD, Yang CS. Mechanisms of cancer prevention by tea constituents. //J Nutr.-2003.-V 133.-P 3262S-3267S.

348. Lamson DW, Brignall MS. Antioxidants in cancer therapy: their actions and interactions with oncologic therapies. //Altern Med Rev.-1999.-V 4.-P304-329.

349. Lamy S, Gingras D, Beliveau R. Green tea catechins inhibit vascular endothelial growth factor receptor phosphorylation. //Cancer Res.-2002.-V 62.-P 381-385.

350. Lauschke H., Tlba R., Burger B., et al. Lipid peroxidation as additional marker in patients with colorectal cancer. Results of a preliminary study.//Eur.Surg Res.-2002.-V.34, N5.-P346-350.

351. Lee KW, LeeHJ, Kang KS< Lee CY. Preventive effects of vitamin C on carcinogenesis. //Lancet.-2002.-V 359.-P 172.

352. Legrand D, Elass E, Carpentier M, Mazurier J. Lactoferrin: a modulator of immune and inflammatory responses. //Cell Mol Life Sci.-2005.-V 62, N 22.-P 2549-2559.

353. Leonetti C, Biroccio A, Gabellini C, et al. Alph-tocopherol protects against cisplatin-induced toxicity without interfering with antitumor efficacy. //Int J

354. Cancer.-2003.-V 104.-P 243-250.

355. Levanon D., Lieman-Hurwitz J, Dafni N, et al. Architecture and anatomy of the chromosomal locus in human chromosome 21 encoding the Cu/Zn superoxide dismutase. //EMBO J.-1985.-V 4.-P 77-84.

356. Levine RL, Moskovitz J, Stadtman ER. Oxidation of methionine in proteins: roles in antioxidant defense and cellular regulation. //IUBB Life.-2000.-V 50-P 301-307.

357. Levine RL, Stadtman ER. Oxidative modification of proteins during aging. //Exp Gerontol.-2001.-V 36.-P 1495-1502.

358. Li J, Lee J-M, Jonson JA. Microarray analysis reveals an antioxidant responsive element-driven gene set involved in conferring protection from an oxidative stress-induced apoptosis in IMR-32 cells. //J Biol Chem.-2002.-V 277.-P 388-394.

359. Lindahl T. Instability and decay of the primary structure of DNA. //1993.-V 362.-P 709-715.

360. Lippman SM, Kavanagh JJ, Paredes-Espinoza M, et al. 13-cis-retinoic acid plus interferon alpha-2a: highly active systemic therapy for squamous cell carcinoma of the cervix. //J Natl Cancer Inst.-1992.-V 84.-P 241-245.

361. Los M, Droge W, Strieker K, et al. Hydrogen peroxide as a potent activatior ofT lymphocyte functions. //Eur J Immunol.-1995.-V 25, N l.-P 159-165.

362. Lowe GM, Vismmas K, Young A J. Carotenoids as prooxidants? // Mol Aspects Med.-2003.-V 24.-P 363-369.

363. Lowry OH, Rosenbrought NJ, Farr AJ, et al. Protein Droliferato with Folin phenol reagent. // J Biol Chem.-1951.-V. 193, N 1.-P.265-275.

364. Lupulescu A. The role of vitamins A, beta-carotene, E, and C in cancer cell biology. // Int J Vit Nutr Res.-1994.-V 64, N1.-P3-14.

365. Lutsenko EA, Carcamo JM, Golde DW. Vitamin C prevents DNA mutation induced by oxidative stress. //J Biol Chem .- 2002.-V 277.-P 16895-16899.

366. Machlin LJ, Bendich A. Free radical tissue damage: protective role of antioxidant nutrients. //FASEB J.-1987.-V1, 6.-P441-445.

367. MacMillan-Crow LA, Crow JP, Thompson J A. Peroxynitrite-mediated inactivation of manganese superoxide dismutase involves nitration and oxidation of critical tyrosine residues.//Biochemistry.-1998.-V 37, N 6.-P1613-1622.

368. Mader JS, Salsman J, Conrad DM, Hoskin DW. Bovin lactoferricin selectively induces apoptosis in human leukemia and carcinoma cell lines. //Mol Cancer Ther.-2005.-V 4, N 4.-P 612-624.

369. Malafa MP, Fokum FD, Mowlavi A, et al. Vitamin E inhibits melanoma growth in mice. //Surgery.-2002.-V 131, N l.-P 85-91.

370. Malafa MP, Neitzel LT. Vitamin E succinate promotes breast cancer tumor dormancy. //J Surg Res. -2000.-V 93, N l.-P 163-170.

371. Malila N, Taylor PR, Virtanen MJ, et al Effects of alpha-tocopherol and beta-carotene supplementation on gastric cancer incidence in male smokers (ATBC Study, Finland).//Cancer Causes Control.-2002.-V 13, N 7.-P 617-623.

372. Malila N, Virtamo J, Virtanen M, et al. Dietary and serum alpha-tocopherol, beta-carotene and retinol, and risk for colorectal cancer in male smokers.//Eur J Clin Nutr.-2002.-V 56, N7.-P 615-621.

373. Maltseva EL, Palmina NP, Burlakova EB. Natural (alpha-tocopherol) and synthetic (phenosan potassium salt) antioxidants regulate the protein kinase C activity in a broad concentration range (104 10'20 M). //Membr Cell Biol.-1998.-V.12, N2.-P.251-268.

374. Mancini G., Carbonara A., Hermans J. Immunochemical quantitation of antigens by single radial immunodiffusion //Immunochemistry.-1965.-V.2.-P.235-254.

375. Manju V, Kalaivani Sailaja J, Nalini N. Circulating lipid peroxidation and antioxidant status in cervical cancer patients: a case-control study. //Clin Biochem.-2002.-V 35, N 8.-P 621-625.

376. Manju V., Balasubramanian V., Nalini N. Oxidative stress and tumor markers in cervical cancer patients.//J Biochem Mol Biol Biophys.-2002.-V.6, N6.-P.387-390.

377. Manju V., Kalaivani Sailaja J., Nalini N. Circulating lipid peroxidation and antioxidant status in cervical cancer patients: a case-control study.// Clin. Biochem.-2002.-V.35, N.8.-P.621-625.

378. Mannick JB, Schonhoff C, Papeta N, et al. S-nitrosylation of mitochondrial caspases. //J Cell Biol.-2001 .-V 154, N 6.-P 1111-1116.

379. Manoharan S, Kolanjiappan K, Kayalvizhi M, Sethupathy S. Lipid peroxidation and antioxidant status in cervical cancer patients.// J Biochem Mol Biol Biophys.-2002.-V.6, N3.-P.225-227.

380. Mantovani G, Maccio A, Madeddu C, et al. Quantitative evaluation of oxidative stress, chronic inflammatory indices and leptin in cancer patients: correlation with stage and performance status. //Int J Cancer.-2002.-V 98.-P84-91.

381. Mantovani G, Maccio A, Madeddu C, et al. Reactive oxygen species, antioxidant mechanisms and serum cytokine levels in cancer patients: impact of an antioxidant treatment. //J Cell Mol Med.-2002.-V 6, N 4.-P 570-582.

382. Mantovani G, Madeddu C, Maccio A. Cancer-related anorexia/cachexia syndrome and oxidative stress: an innovative approach beyond current treatment. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.-2004.-V 13, N 10.-P 1651

383. Marklund SL, Holme E, Hellner L. Superoxide dismutase in extracellular fluids. //Clin Chim Acta.-1982.-V 126.-P 41-51.

384. Marnett LJ Chemistry and biology of DNA damage by malondialdehyde. //IARC Sci Publ.-1999.-V 150.-P 17-27.

385. Marnett LJ, Plastaras JP. Endogeneous DNA damage and mutation. //Trends Genet.-2001.-V 17.-P 214-221.

386. Marnett LJ, Riggins JN, West JD. Endofeneous generation of reactive oxidants and electrophiles and their reactions with DNA and protein.//J Clin Invest.-2003.-V 111, N 5.-P 583-593.

387. Marnett LJ, Riggins JN, West JD. Endogenous generation of reactive oxidants and electrophiles and their reactions with DNA and protein. //J Clin Invest.-2003.-V 111, N 5.-P 583-593.

388. Marshall MS. Ras target proteins in eukaryotic cells. //FASEB J.-1995.-V 9.-P 13118-13224.

389. Martinez JD, Pennington MF, Craven MT, et al. Free radicals generated by ionizing radiationsignal nuclear translocation of p53. //Cell Growth Differ.-1997.-V8.-P 941-949.

390. Masson P.L., Heremans J.E., Dive C. An iron-binding protein common to many external secretions .//Clin. Cim. Acta.-1966.-V.14.-P.735-739.

391. Masson P.L., Heremans J.F., Schonne E. Lactoferrin, an iron-binding protein in neutrophilic leycocytes.-J.Exp.Med.-1969.-V.130.-P.643-658.

392. Masson PL, Heremans JF. Lactoferrin in milk from different species.// Comp Biochem Physiol.-1971 .-V 39B.- P 119-129.

393. Masson PL, Heremans JF. Studies on lactoferrin, the iron-binding protein of secretions. //Protides Biol Fluids, 1966, V. 14, P. 115-142.

394. Masuda C. Wanibuchi H, Sekine K, et al. Chemopreventive effect of bovine lactoferrin on N-butyl-N-(4-Hydroxybutyl)-nitrosamine-induced bladder carcinogenesis.-Jpn J Cancer Res.-2000.-V91, N 6.-P 582-588.

395. Maxwell SRI. Antioxidant vitamin supplements. Update of their potential benefits and possible risks. //Drug Safety.-1999.-V 4.-P 253-266.

396. Mazurier J, Spik G. Comparative study of the iron-binding properties of human transferrins.I. Complete and sequential iron saturation and desaturation of the lactotransferrin. //Biochim Biophys Acta 1980;V.629, P.399-408.

397. McCord JM. The evolution of free radicals and oxidative stress. //Am J Med.-2000.-V 108, N 8.-P 652-659.

398. McGoldrick JP, Yeh YC, Solomon M, et al. Characterization of a mammalian homolog of the Escherischia coli Mut Y mismatch repair protein. // Mol Cell Biol.-V 1995.-V 15.-P 989-996.

399. McGregor RR, Spagnuolo PJ, Leutuk AL. Inhibition of granulocyte adherence by ethanol, prednisone and aspirin. //New Engl J Med.-1974.-V 291, N 8.-P 642-646.

400. Meng TC, Fukada T, Tonks NK. Reversible oxidation and inactivation of protein tyrosine phosphatases in vivo. //Mol Cell.-2002.-V 9.-P 387-399.

401. Messina MJ. Emerging evidence on the role of soy in reducing prostate cancer risk. //Nutr Rev.-2003 .-V 61.-P 117-131.

402. Metz-Boutigue MH, Jolles J, Mazurier J, Schoentgen F, Legrand D, Spik G, et al. Human lactotransferrin: ammo acid sequence and structural comparisons with other transferrins.// Eur J Biochem 1984;V.145, P.659-76.

403. Michels KB, Givanucci E, Joshipura KJ, et al. Prospective study of fruit and vegetable consumption and incidence of colon and rectal cancers. //J Natl Cancer Inst.-2000.-V 92.-P 1740-1752.

404. Mincheva-Nilsson L., Hammarstrom S., Hammarstrom M.L. Activated human gamma delta T-lymphocites express functional lactoferrin receptors //Scand.J.Immunol.-1997-V.46, N7- P.609-618.

405. Mitchell J.H., Gardner P.T., McPhail D.B., et al. Antioxidant efficacy of phytoestrogens in chemical and biological model systems.//Arch Biochem Biophys.-1998.-V.360.-P. 142-148.

406. Mittal A, Elmets CA, Katiyar SK. Dietary feeding of proanthocyanidins from grape seeds prevents photocarcinogenesis in SKH-1 hairless mice: relationship to decreased fat and lipid peroxidation. //Carcinogenesis.-2003.-V 24.-P 1379-1388.

407. Miura T., Yuan L., Sun B., et al. Isoflavone aglycon produced by culture of soybean extracts with Basidiomycetes and its anti-angiogenic activity.//Biosci. Biotechnol. Biochem.-2002.-V.66, N12.-P.2626-2631.

408. Mogilevsky N., Retegui L.A., Mason P.L. Comparison of human lactoferrins from milk and neutrophilic leucocytes. Relative molecular mass, isoelectric point, ironbinding properties and uptake by liver// Biochem.J.-1985.-V.229, N2.-P.353-359.

409. Moon YJ, Wang X, Morris ME. Dietary flavonoids: effects on xenobiotic and carcinogen metabolism. //Toxiclol in Vitro.-2006.-V 20, N2.-P 187-210.

410. Moore S.A., Anderson B.F., Groom C.R. et al. Three-dimensional structure of diferric bovine lactoferrin at 2,8 A resolution.//Journal of Molecular Biology, 1991, V.274. P.222-236.

411. Morito N, Yoh K, Itoh K, et al. Nrf2 regulates the sensitivity of death receptor signals by affecting intracellular glutathione levels. //0ncgene.-2003.-V22.-P 9275-9281.

412. Mucci L.A., Tamimi R, Lagiou P, et al. Are dietary influences on the risk of prostate cancer mediated through the insulin-like growth factor system? //BJU Int.-2001.-V87, N9.-P 814-820.

413. Mueller E, Smith M, Sarraf P, et al. Effects of ligand activation of peroxisome Droliferators-activated receptor gamma in human prostate cancer. //Proc Natl Acad Sci USA.-2000.-V 97, N 20.-P 10990-10995.

414. Musil F, Zadak Z, Solichova D, et al. Dynamics of antioxidants in patients with acute pancreatitis and in patients operated for colorectal cancer: a clinical study. //Nutrition.-2005.-V 21.-P 118-124.

415. Naidu KA. Vitamin C in human health and disease is still a mystery? An overview. //Nutr J.-2003.-V 2.-P 7-18.

416. Nakane P.K., Kawaoi A. Peroxidase-labelled antibody: a new method of conjugation // J.Histochem.Cytochem.-1974.-V.22, # 12.-P. 1084-1091.

417. Neely MMD, Sidell KR, Graham DG, Montine TJ. The lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal inhibits neurite outgrowth, disrupts neuronal microtubules, and modifies cellular tubulin. //J Neurochem.-1999.-V 72.-P 2323-2333.

418. Neuzil J, Weber T, Gellert N, Weber C. Selective cancer cell killing by alpha-tocopheryl succinate. //Br J Cancer.-2001.-V 84, N l.-P 87-89.

419. Neuzil J, Weber T, Schroder A, et al. Induction of cancer cell apoptosis by alpha-tocopheryl succinate: molecular pathways and structural requirements. //FASEB J .-2001.-V 15.-P 403-415.

420. Neuzil J. Alpha-tocopheryl succinate epitomizes a compound with a shift in biological activity due to pro-vitamin-to-vitamin conversion. //Biochem Biophys Res Commun.-2002.-V 293, N 5.-P 1309-1313.

421. Niki E., Noguchi N., Tsuchihashi H., Gotoh N. Interaction among vitamin C, vitamin E, and p-carotene. //Am. J. Clin. Nutr.-1995.-V.62.-P.1322S-1326S.

422. Nittis T, Gitlin JD. The copper-iron connection: hereditary aceruloplasminemia. //Blood Cells Mol Dis.-2002.-V 29.-P 471-487.

423. Norman HA, Butrum RR, Feldman E, et al. The role of dietary supplements during cancer therapy. //J Nutr.-2003.-V 133.-3794S-3799S.

424. Norrby K., Mattsby-Baltzer I., Innocenti M., et al. Orally administerd bovine lactoferrin systemically inhibits VEGFi65-mediated angiogenesis in the rat. //Int. J. Cancer, 2001, V.91, P.236-240.

425. Nozaki A, Ikeda M, Naganuma A, et al. Identification of a lactoferrin-derived peptide possessing binding activity to hepatitis C virus E2 envelope protein. // J Biol Chem.-2003.-V 278, N 12.-P 10162-10173.

426. Nuijens JH, van Berkel PHC, Geerts MEJ, et al. Characterization of recombinant human lactoferrin secreted in milk of transgenic mice. // J Biol Chem.-1997.-V 272, N 13.-P 8802-8807.

427. Oberley LW. Mechanism of the tumor suppressive effect of MnSOD overexpression //Biomed Pharmacother.-2005.-V 59.-P 143-148.

428. Oberley TD. Oxidative damage and cancer. // Am J Pathol.-2002.-V 160, N 2.-P 403-408.

429. Ohshima H. Genetic and epigenetic damage induced by reactive nitrogen species: implications in carcinogenesis. //Toxicol Lett.-2003.-V 140-14l.-P 99104.

430. Okada Sh, Tanaka K, Sato T, et al. Dose-response trial of lactoferrin inpatients with chronic Hepatitis C. //Jpn J Cancer Res.-V 93.-P 1063-1069.

431. Okuda M, Nakazawa T, Yamauchi K, et al. Bovine lactoferrin is effective to suppress Helicobacter pylori colonization in the human stomach: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. //J Infect Chemother.-2005.-V 11, N 6.-P 265-269.

432. Olivares M, Uany R. Copper storage and transport during development: implication for cytotoxicity. //Am J Clin Nutr.-1996.-V 63.-N 5.-P 791-796.

433. Oliveira CP, Kassab P, Lopasso FP, et al. Protective effect of ascorbic acid in experimental gastric cancer: reduction of oxidative stress. //World J Gastroenterol.-2003.-V 9, N 3.-P446-448.

434. Omenn GS, Goodman GE, Thomquist MD, et al. Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. //N Engl J Med.-1996.-V 334.-P 1150-1155.

435. Otto BR, Verweij-van Vught AMJJ, MacLaren DM. Transferrins and heme-compounds as iron sources for pathogenic bacteria.// Crit Rev Microbiol, 1992;V.18, P.217-233.

436. Ouchterlony O. Diffusion in gel methods for immunological analysis // Progr. Allrgy.-1958.-V.5, Nl.-P.l-4.

437. Owuor ED, Kong AN. Antioxidants and oxidants regulated signal transduction pathways. //Biochem Pharmacol.-2002.-V 64.-P 765-770.

438. Pacifici GM, Franchi M, Bencini F. Tissue distribution of drug metabolizing enzymes in human. //Xenobiotica.-1988.-V 18.-P 849-856.

439. Padayatty SJ, Katz A, Wang Y, et al. Vitamin C as an antioxidant: evaluation of its role in disease prevention.//! Am Coll Nutr.-2003.-V 22, N 1, P 18-35.

440. Pahlavani MA, Harris MD. Effect of in vitro generation of oxygen free radicals on T cell function in young and old rats. //Free Radical Biol Med. -1998.-V25.-P 903-913.

441. Palan P.R., Woodall AL, Anderson PS, Mikhail MS. Alpha-tocopherol and alpha-tocopheryl quinine levels in cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer.//Am J Obstet Gynecol.-2004.-V.190, N 5.-P.1407-1410.

442. Palozza P, Galviello G, Bartoli GM. Prooxidant activity of beta-carotene under 100% oxygen pressure in rat liver microsomes //Free Radic Biol Med.-1995.-V 19.-P 887-892.

443. Palozza P., Krinsky N.I. The inhibition of radical-initiated peroxidation of microsomal lipids by both a-tocopherol and P-carotene.//Free Rad.Biol.Med.-1991.-V.11.-P.407-414.

444. Pani G, Bedogni B, Anzevino R, et al. Deregulated manganese superoxidedismutase expression and resistance to oxidative injury in p53-deficient cells. //Cancer Res.-2000.-V 60.-P 4654-4660.

445. Panin LE, Polyakov LM, Kolosova NG, et al. Distribution of tocopherol and apolipoprotein A-I immunoreactivity in rat liver chromatin. //Membr Cell Biol.-1998.-V 11, N 5.-P 631-640.

446. Park OJ, Surh YJ. Chemopreventive potential of epigallocatechin gallate and genistein: evidence from epidemiological and laboratory studies. //Toxicol Lett.-2004.-V 150.-P 43-56.

447. Pathak AK, Singh N, Guleria R, et al. Role of vitamins along with chemotherapy in non small cell lung cancer. //Paper presented at: International Conference on Nutrition and Cancer; July, 2002, Montevideo, Uruguay.

448. Pathak AK, Singh N, Khanna N, et al. Potentiation of the effect of paclitaxel and carboplatin by antioxidant mixture on human lung cancer h520 cells. // J Am Coll Nutr.-2002.-V 21.-P 416-421.

449. Percy ME. Catalase: an old enzyme with a new role? A review. //Can J Biochem and Cell Biol .-1984.-V 62.-p 1006-1014.

450. Pierce A., Colavizza D., Benaissa M et al. Molecular cloning and sequence analysis of bovine lactoferrin //European Journal of Biochemistry, 1991, V. 196. P.177-184.

451. Polat M.F., Taysi S., Gul M., et al Oxidant/antioxidant status in blood of patients with malignant breast tumour and benign breast disease.//Cell Boichem Funct.-2002.-V.20, N4.-P.327-331.

452. Poole LB, Karplus PA, Claiborne A. Protein sulfenic acids in redox signaling. //Annu Rev Pharmacol Toxicol.-2004.-V 44.-P 325-347.

453. Powell MJ, Ogden JE. Nucleotide sequence of human lactoferrin cDNA.// Nucleic Acids Res ,1990; V.18, P. 4013-4018.

454. Prasad K.N. Multiple dietary antioxidants enhance the efficacy of standard and experimental cancer therapies and decrease their toxicity.//Integr Cancer Ther.-2004.-V.3, N4.-P.310-322.

455. Prasad KN, Cohrs RJ, Sharma OK. Decreased expression of c-myc and H-ras oncogenes in vitamin E succinate induced morphologically differentiated murine B-16 melanoma cells in culture. //Biochem Cell Biol.-1990.-V 68, N 11.-P 1250-1255.

456. Prasad KN, Cole WC, Kumar B, et al. Pros and cons of antioxidant use during radiation therapy. //Cancer Treat Rev.-2002.-V 28.-P 79-91.

457. Prasad KN, Edwards-Prasad J, Kumar S, et al. Vitamins regulate gene expression and induce differentiation and growth inhibition in cancer cells.

458. Their relevance in cancer prevention. //Arch Otolaryngol Head Neck Surg.-1993.-V 119.-P 1133-1140.

459. Prasad KN, Edwards-Prasad J. Effects of tocopherol (vitamin E) acid succinate on morphological alterations and growth inhibition in melanoma eels in culture. //Cancer res.-1982, N 2.-V 42.-P 550-555.

460. Prasad KN, Kumar A, Kochupillai V, Cole WC. High doses of multiple antioxidant vitamins: essential ingredients in improving the efficacy of standard cancer therapy. //J Am Coll Nutr.- 1999.-V 18.-P 13-25.

461. Prasad KN, Kumar B, Xiang-Dong Y, et al. a-Tocopheryl succinate, the most effective form of vitamin E for adjuvant cancer treatment: a review.//J am Coll Nutr.-2003.-V 22, N2.-P 108-117.

462. Prasad KN, Kumar B, Yan XD, et al. Alpha-tocopheryl succinate, the most effective form of vitamin E for adjuvant cancer treatment: a review.//J Am Coll Nutr.-2003.-V 22.-P 108-117.

463. Prasad KN, Kumar R. Effect of individual and multiple antioxidant vitamins on growth and morphology of human nontumorigenic and tumorigenic parotid acinar cells in culture. //Nutr Cancer.-1996.-V 26, N l.-P 11-19.

464. Prior RL, Cao G. In vivo total antioxidant capacity: comparison of different analytical methods. //Free Radie Biol Med.-1999.-V 27.-P 1173-1181.

465. Pussinen PJ, Lindner H, Glatter O, et al. Lipoprotein-associated alpha-tocopheryl-succinate inhibits cell growth and induces apoptosis in human MCF-7 and HBL-100 breast cancer cells. //Biochim Biophys Acta.-2000.-V 1485, N 2-3.-P 129-144.

466. Rado TA, Bollekens J, St Laurent G, Parker L, Benz EJ. Lactoferrin biosynthesis during granulocytopoiesis. //Blood, 1984;V.64, P. 1103-1109.

467. Rama BN, Prasad KN. Study on the specificity of alpha-tocopheryl (vitamin E) acid succinate effects on melanoma, glioma, and neuroblastoma cells in culture.//Proc Soc Exp Biol Med.-1983.-V 174, N 2.-P 302-307.

468. Ray G., Batra S., Shukla N.K., et al. Lipid peroxidation, free radical production and antioxidant status in breast cancer.//Breast Cancer Res Treat.-2000.-V.59, N2.-P.163-170.

469. Regoeczi E, Chindemi PA, Debanne MT, et al. Lactoferrin catabolism in the rat liver. // Am J Physiol.-1985.-V 248, Nl.-P 1-8

470. Rey MW, Woloshuk SL, deBoer MA, Pieper FR. Complete nucleotide sequence of human mammary gland lactoferrin.// Nucleic Acids Res, 1990; V. 18, P.5288-5293.

471. Richardson MA. Biopharmacologic and herbal therapies for cancer: research update from NCCAM. //J Nutr.-2001.-V 131, N 11 Supplement.-P 3037S-3040S.

472. Richardson MA. Biopharmacologic and herbal therapies for cancer: research update from NCCAM. //J Nutr.-2001.-V 13l.-P 3037S-3040S.

473. Roberts AW, Kim C, Zhen L, et al. Deficiency of the hematopoietic cell-specific Rho family GTPase Rac2 is characterized by abnormalities in neutrophil function and host defense. //Immunity.-1999.-V 10, N 2.-P 183-196.

474. Rodak J//Mol. Cell. Biochem.-1996.-V.169, N2.-P.28-34.

475. Rojanasakul Y, Shi XG, Deshpande D, et al. Protection against oxidative injury and permeability alteration in cultured alveolar epithelium by transferring-catalase conjugate. //Biochim Biophys Acta.-1996.-V 1315.-P 2128.

476. Rossig L, Fichtescherer B, Breitschopf K, et al. Nitric oxide inhibits caspase-3 by S-nitrosation in vivo. //J Biol Chem.-1999.-V 274, N 11.-P 68236826.

477. Rowe PM. Beta-carotene takes a collective beating. //Lancet.-1996.-V 347.-P 249.

478. Ruiz-Larrea MB., MohanAR., PagangaG., et al. Antioxidant activity of phytoestrogenisoflavones.//Free Radic Res.-1997.-V.26.-P.63-70.

479. Russo A., Acquaviva R., Campisi A. et al. Bioflavonoids as antiradicals, antioxidants and cleavage protectors // Cell Biology and Toxicology.- 2000,-Vol. 16.-P. 91-98.

480. Rusting RL. Why do we age. //Sci Amer.-1992.-V 267.-P 86-95.

481. Rutz HP, Little JB. Modification of radiosensitivity and recovery from x-ray damage in vitro by retinoic acid. //Int J Radiat Oncol Biol Phys.-1989.-V 16.-P 1285-1288.

482. Sabitha KE, Shyamaladevi CS. Oxidant and antioxidant activity changes in patients with oral cancer and treated with chemotherapy. //Oral Oncol.-1999.-V 35.-P 273-277.

483. Saintot M., Mathieu-Daude H., Astre C., et al. Oxidant-antioxidant status in relation to survival among breast patients.//Int J Cancer.-2002.-V.97, N5.-P.574-579.

484. Saito K, Nakanuma Y. Lactoferrin and lysozyme in the intrahepatic bile duct of normal livers and hepatolithiasis. An immunohistochemical study.// J Hepatol., 1992; V.15, P. 147-153.

485. Sakai T, Banno Y, Kato Y, et al. Pepsin-digested bovine lactoferrin induces apoptotic cell death with JNK/SAPK activation in oral cancer cells.//J Pharmacol Sci.-2005.-V 98.-P 41-48.

486. Salah N, Miller NJ, Paganga G, et al. Polyphenolic flavanols as scavengers of aqueous phase radicals and as chain-breaking antioxidants //Arch Biochem Biophys.-1995.-V 322.-P 339-346.

487. Salganik RL The benefits and hazards of antioxidants: controlling apoptosis and other protective mechanisms in cancer patients and the human population. //J Am Coll Nutr.-2001.-V 20, N 5.-P 464S-472S.

488. Salih HR, Starling GC, Knauff M, et al. Retinoic acid and vitamin E modulate expression and release of CD 178 in carcinoma cells: consequences for induction of apoptosis in CD95-sensitive cells. //Exp Cell Res.-2001.-V 270, N 2.-P 248-258.

489. Saygili E.I., Konukoglu D., Papila C., Akcay T. Levels of plasma vitamin E, vitamin C, TBARS, and cholesterol in male patients with colorectal tumors.//Biochemistry (M0sc).-2003.-V.68, N3.-P.325-328.

490. Schenk H, Klein M, Erdbrugger W, et al. Distinct effects of thioredoxin and antioxidants on the activation of transcription factors NF-kB and AP-1. //Proc Natl Acad Sci USA.-1994.-V 9l.-P 1672-1676.

491. Schiff R., Reddy P., Ahotupa M., et al. Oxidative stress and AP-1 activity in tamoxifen-resistant breast tumors in vivo. //J Natl Cancer Inst.-2000.-V.92, N 23.-P.1926-1934.

492. Schmidt HHHW, Lohmann SM, Walter U. The nitric oxide and cGMP signal transduction system: regulation and mechanism of action. //Biochem Biophys Acta.-1993.-V 1178.-P 153-175.

493. Seganti L, Di Biase AM, Marchetti M, et al. Antiviral activity of lactoferrin towards naked viruses. //Biometals.-2004.-V 17, N 3.-295-299.

494. Seger R, Krebs EG. The MAPK signaling cascade. //FASEB J.-1995.-V 9.-P 726-737.

495. Seifried HE, McDonald SS, Anderson DE, et al. The antioxidant conundrum in cancer.//Cancer Research.-2003.-V 63.-P 4295-4298.

496. Seo JY, Kim H, Seo JT, Kim KH. Oxidative stress induced cytokine production in isolated rat pancreatic acinar cells: effects of small-molecular antioxidants. //Pharmacology.-2002.-V 64, N 2.-P 63-70.

497. Shaulian E, Karin M. AP-1 as a regulatorof cell life and death. //Nat Cell Biol.-2002.-V 4.-P E131-E136.

498. She QB, Bode AM, Ma WY, et al. Resveratrol-induced activation of p53 and apoptosis is mediated by extracellular-signal-regulated protein kinases and p38 kinase. //Cancer Res. -2001.-V 61.-P 1604-1610.

499. Sherr CJ. D-type cyclins. //Trends Biochem Sci.-1995.-V 20, N 5.-P 187190.

500. Shimada T, Guengerich FP. Inhibition of human cytochrome P450 1A1-, 1A2-, and lBl-mediated activation of procarcinogens to genotoxic metabolites by polycyclic aromatic hydrocarbons. //Chem Res Toxicol.-2006.-V 19, N2.-P 288-294.

501. Shimazaki K. Proposed models for explaning multi-functionality of lactoferrin. // 7th Conference on lactoferrin: Structure, function and applications.-2005, p 17.

502. Shklar G. Mechanisms of cancer inhibition by anti-oxidant nutrients.//Oral Oncol.-1998.-V.34, N 1.-P.24-29.

503. Sies H. Glutatione and its role in cellular functions. //Free Radic Biol Med.-1999.-V 27, N9-10.-P 916-659.

504. Siloh MU, MacMicking JD, Nicholson S, et al. Phenotype of micemacrophages deficient in both phagocyte oxidase and inducible nitric oxide synthase. //Immunity.- 1999.-V 10, N l.-P 29-38.

505. Singer B, Essigmann JM, Site-specific mutagenesis: retrospective and prospective. //Carcinogenesis.-199l.-V 12.-P 949-955.

506. Singh NP. Sodium ascorbate induces DNA single-strand breaks in human cells in vitro. //Mutat Res.-1997.-V 195-203.

507. Singh RP, Agarwal R. A cancer chemopreventive agent silibinin, targets mitogenic and survival signaling in prostate cancer. //Mutat res.-2004.-V 555, N1-2.-P 21-32.

508. Skrzydewska E., Stankiewicz A., Michalak K., et al.//Antioxidant status and proteolytic-antiproteolytic balance in colorectal cancer.//Folia Histochem Cytobiol.-2001 .-V.39 Suppl2.-P.98-99.

509. Sohal RS, Weindruch R. Oxidative stress, caloric restriction, and aging. //Science.-1996.-V 273, N 5271.-P 59-63.

510. Solomayer E-F, Feuerer M., Bai L., et al. Influence of adjuvant hormone therapy and chemotherapy on the immune system analysed in the bone marrow of patients with breast cancer.//Clin Cancer Res., 2003 .-V.9.-P. 174-180.

511. Sozmen EY, Kavakli K, Cetinkaya B, et al. Effects of iron (II) salts and iron (III) complexes on trace element status in children with iron-deficiency anemia. //Biol Trace Elem Res.-2003.-V 94.-P 79-86.

512. Sparreboom A, Cox MC, Acharya MR, Figg WD. Herbal remedies in the United States: potential adverse interactions with anticancer agents. //J Clin Oncol.-2004.-V 22, N 12.-P 2489-2503.

513. Spik G, Strecker G, Fournet B, Bouquelet S, Montreuil J, Dorland L, et al. Primary structure of the glycans from human lactotransferrin. //Eur J Biochem, 1982;V. 121, P.413-419.

514. St Clair D, Zhao Y, Chaiswing L, Oberley T. Modulation of skin tumorigenesis by SOD. //Biomed Pharmacother.-2005.-V 59.-P 209-214.

515. Stalinga O.B.A., Peels-Zanders S. Isolation of free secretory component (s.c.) from human milk, determination of its molecular weight //Immunochemistry.-1971 .-V.8.-P.-471 -477.

516. Steijns J., van Hooijdonk A. Occurrence, structure, biochemical properties and technological characteristics of lactoferrinV/British J.Nutrition, 2000, V.84, Suppl.l, P.S11-S17.

517. Stivala LA, Savio M, Quarta S, et al. The antiproliferative effect of beta-carotene requires p21Wafl/cipl in normal human fibroblasts. //Eur J Biochem.2000.-V 267, N 8.-P 2290-2296.

518. Stone WL, Papas AM, LeClair IO, et al. The influence ofdietary iron and tocopherols on oxidative stress and ras-p21 levels in colon.//Cancer Detect Prev.-2002.-V 26, N 1.-P78-84.

519. Suganuma M, Okabe S, Sueoka N, et al. Green tea and cancer chemoprevention. //Mutat Res.-1999.-V 428.-P 339-344.

520. Suh YA, Arnold RS, Lassegue B, et al. Cell transformation by superoxidegenerating oxidase Moxl. //Nature.-1999.-V 40l.-P 79-82.

521. Sun Y, Oberley LW. Redox regulation of transcriptional activators. //Free Radic Biol Med.-1996,-V 21.-P 335-348.

522. Suzukawa K, Miura K, Mitsushita J, et al. Nerve growth factor-induced neuronaldifferentiation requiresgenerationof Rac-l-regulatedreactiveoxygen species.//J Biol Chem.-2000.-V 275.-P 13175-13178.

523. Suzuki YA, Lonnerdal B. Characterization of mammalian receptors for lactoferrin. //Biochem Cell Biol.-2002.-V 80, Nl.-P 75-80.

524. Swenberg JA. DNA adducts: effects of low exposure to ethylene oxide, vinyl chloride and butadiene. //Mutat Res.-2000.-V 464.-P 77-86.

525. Szatrowski YP, Nathan CE. Production of large amounts of hydrogen peroxide by human tumor cells. //Cancer Res.-1991.-V 51.-P794-798.

526. Taddei ML, Chiarugi P, Cirri P, et al. Beta-catenin interacts with low-molecular-weight protein tyrosine phosphatase leading to cadherin-mediated cell-cell adhesion increase. //Cancer Res.-2002.-V 62.-P 6489-6499.

527. Tan X, Grollman AP, Shibutani S. Comparison of the mutagenic properties of 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyadenosine and 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine DNA lesions in mammalian cells. //Carcinogenesis.-1999.-V 20, N 12.-P 2287-2292.

528. Tanaka K, Ikeda M, Nozaki A, et al. Lactoferrin inhibits Hepatitis C virus viremia in patients with chronic Hepatitis C: A pilot study. //Jpn J Cancer Res.-1999.-V 90.-P 367-371.

529. Tanaka T, Kawabata K, Kohno H, et al Chemopreventive effect of bovine lactoferrin on 4-nitroquinoline 1-oxide-induced tongue carcinogenesis in male F344 rats. //Jpn J Cancer Res.-2000.-V 91, N l.-P 25-33.

530. Tenovuo J. Clinical applications of antimicrobial host proteins lactoperoxidase, lysozyme and lactoferrin in xerostomia: efficacy and safety. //Oral Diseases.-2002.-V 8.-P 23-29.

531. Thannickal VJ, Day RM, Kunz SG, et al. Ras-dependent and -independentregulationof reactive oxygen species by mitogenic growth factors and TGF-p 1. //FASEB J.-2000.-V 14.-P 1741-1748.

532. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. The Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Preventive Study Group. IN Engl J Med .-1994.-V 330.-P 1029-1035.

533. Toyokuni S, Okamoto K, YodoiJ, Hiai H. Persistent oxidative stress in cancer. // FEBS Lett.-1995.-V 358.-P 1-3.

534. Traber MG, Packer L. Vitamin E: beyond antioxidant function. // Amer J Clin Nutr.-1995.-V 62, N6 Suppl.-P 1501 S -1509S.

535. Troost F.J., Steijns J., Saris W.H.M., Brummer R.M. Gastric digestion of bovine lactoferrin in vivo in adults.//J. Nutr.-2001.-V.131.-P.2101-2104.

536. Trosco JE, Chang CC. Modulation of cell-cell communication in the cause ad chemoprevention/chemotherapy of cancer. //Biofactors.-2000.-V 12.-P 259263.

537. Tsen Sh-H, Liu S-M, Chen J-Ch, et al. Resveratrol suppresses the angiogenesis and tumor growth of gliomas in rats. //Clin Cancer Res.-2004.-V.10.-P 2190-2202.

538. Tsuda H, Naito A, Kim CK, et al. Carcinogenesis and its modification by environmental endocrine disruptors: in vivo experimental and epidemiological findings. //Jpn J Clin 0ncol.-2003.-v 33.-P 259-270.

539. Tsuda H, Ohshima Y, Nomoto H, et al. Cancer prevention by natural compounds. //Drug Metab Pharmacokin.-2004.-V 19, N 4.-P 245-263.

540. Tsuda H, Sekine K, Fujita K, Ligo M. Cancer prevention by bovine lactoferrin and underlying mechanisms a review of experimental and clinical studies. // Biochem Cell Biol.-2002.-V 80, N l.-P 131-136.

541. Tsuda H., Sekine K., Nakamura J, et al. Inhibition of azomethane initiated colon tumor and abberant crypt foci development by bovine lactoferrin administration in F344 rats.//Adv. Exp. Med. Biol.-1998.-V.443.-P.273-284.

542. Turley JM, Ruscetti FW, Kim S, Fu T. Vitamin E succinate inhibits proliferation of BT-20 human breast cancer cellsA increased binding of cyclic AMP negatively regulates E2F transactivation activity. //Cancer Res.-1997.-V 57.-P 2668-2675.

543. Turley JM, Ruscetti FW, Mikovits JA, et al. Vitamin E succinate induces Fas-mediated apoptosis in estrogen receptor-negative human breast cancer cells.//Cancer Res-1997.-V 57, N 13.-P 881-890.

544. Uberti D, Yavin E, Gil S, et al. Hydrogen peroxide induces nuclear translocation of p53 and apoptosis in cells of Oligodendroglia origin. //Brain Res Mol Brain Res.-1999.-V 65.-P 167-175.

545. Ushida Y., Sekine K., Kuhara T., et al. Possible chemopreventive effects of bovine lactoferrin on esophagus and lung carcinogenesis in the rat.//Jpn J Cancer Res.-1999.-V.90.-P.262-267.

546. Valenti P, Antonini G. Lactoferrin: an important host defence against microbial and viral attack. //Cell Mol Life Sci.-2005.- V 62, N 22.-P 25762587.

547. Valenti P, Berlutti F, Conte MP, et al. Lactoferrin functions: Current status and perspectives. //J Clin Gastroenterol.-2004.-V 38, Supp 2.-P S127-S129.

548. Van der Strate BWA, Beljaars L, Molema G, et al. Antiviral activities of lactoferrin. //Antiviral Research.-2001.-V 52.-P 225-239.

549. Van Munster H., Stalinga O.B.A., Peels-Zanders S. Isolation of free secretory component (s.c.) from human milk, determination of its molecular weight //Immunochemistry.-1971 .-V.8.-P.-471-477.

550. Varadhachary A, Wolf JS, Petrak K et al. Oral lactoferrin inhibits growth of established tumors and potentiates conventional chemotherapy.//Int J Cancer.-2004.-V 111,N3.-P398-403.

551. Venugopal R., Jaiswal AK. Nrfl and Nrf2 positively and c-Fos and Fral negatively regulate the human antioxidant response element-mediated expression of NAD(P)H quinine oxidoreductase 1 gene. //Proc Natl Acad Sci USA.-1996.-V 93, N 25.-P 14960-14965.

552. Vesterberg 0., Svensson H. Isoelectric fractionation, analysis and characterization of ampholytes in natural pH gradients//Acta Chem. Scand.-1966.-V.20-H.820-824.

553. Vile G.F., Winterborne C.C. Inhibition of adriamycin-promoted microsomal lipid peroxidation by P-carotene, a-tocopherol and retinol at high and low oxygen partial pressure.//FEBS Lett.-1988.-V.238.-P.353-356.

554. Vorland L. Lactoferrin: A multifunctional glycoprotein. // APMIS, 1999, V.107, P.971-981.

555. Vrouenraets M B., Visser G W , Snow G B , van Dongen G A. Basic principles, applications in oncology and improved selectivity of photodynamic therapy .//Anticancer Res.-2003.-V.23, N 1B.-P.505-522.

556. Wagner JR, Hu C-C, Ames BN. Endogenous oxidative damage of deoxycytidine in DNA. //Proc Natl Acad Sci USA. -1992.-V 89.-P 3380-3384.

557. Wang D, Kreutzer DA, Essigmann JM. Mutagenicity and repair of oxidative DNA damage: insights from studies using defined lesions. //Mutat Res.-1998.-V 400.-P 99-115.

558. Wang H, Nair MG, Strasburg GM, et al. Antioxidant and anti-inflammatory activities of anthocyanins and their aglycon, cyaniding, from tart cherries. //Jnat Prod.-1999.-V62.-P 294-296.

559. Wang SI, Mukhtar H. Gene expression profile in human prostate LNCaP cancer cells by (-)epigallocatechin-3 gallate. //Cancer Lett.-2002.-V 182.-P 4351.

560. Wang WP, Iigo M, Sato J, et al. Activation of intestinal mucosal immunity in tumor-bearing mice by lactoferrin. //JPN J Cancer Res.-2000.-V 91, N 10.-P 1022-1027.

561. Ward PP, Paz E, Conneely OM. Multifunctional roles of lactoferrin: a critical overview. // Cell Mol Life Sci.-2005.- V 62, N 22.-P 2540.

562. Ward PP, Uribe-Luna S, Conneely O. Lactoferrin and host defense.

563. Biochem Cell Biol.-2002.-V 80.-P 95-102.

564. Wataya T, Nunomura A, Smith MA, et al. High molecular weight neurofilament proteins are physiological substrates of adduction by the lipid peroxidation product hydroxynonenal.//J Biol Chem.-2002.-V 277.-P 46444648.

565. Weijl N1, Cleton FJ, Osanto S. Free radicals and antioxidants in chemotherapy-induced toxicity. //Cancer Treat Rev.-1997.-V 23 .-P 209-240.

566. Weiss S.J.Tissue destruction by neutrophils.//New Engl.J.Med.-1998.-V.320-P.365-376.

567. Wendel A. Enzymes acting against reactive oxygen. //Enzymes-Tools and Targets.-Basel: Karger, 1988.-P 161-167.

568. Werner E. GTPases and reactive oxygen species: switches for killing and signaling. //J Cell Sci.-2004.-V 117.-P 143-153.

569. Werner KM. Genetic variation and human disease. //Cambridge University Press.-1993.

570. Whittaker P, Warner WG, Chanderbhan RF, et al. Effects of alpha-tocopherol and beta-carotene on hepatic lipid peroxidation and blood lipids in rats with dietary iron overload //Nutrition and Cancer.-1996.-V 25, N2.-P 119128.

571. Wiedmann MW, Caca K. General principles of photodynamic therapy (PDT) and gastrointestinal applications.//Curr Pharm Biotechnol.-2004.-V.5, N4.-P.397-408.

572. Wolf JS, Li D, Taylor RJ, et al. Lactoferrin inhibits growth of malignant tumors of the head and neck. //ORL J Otolaryngol Relat Spec.-2003.-V 65, N 5.-P 245-249.

573. Wu K, Liu BH, Zhao DY, Zhao Y. Effect of vitamin E succinate on expression of TGF-betal, c-Jun and JNK1 in human gastric cancer SGC-7901 cells. //World J Gastroenterol.-200l.-V 7, N l.-P 83-87.

574. Xie W, Barwick JL, Simon CM, et al. Reciprocal activation of xenobiotic response genes by nuclear receptors SXP/PXR and CAR. //Genes Dev.-2000.-V 14, N23.-P 3014-3023.

575. Xie W, Evans RM. Orphan nuclear receptors: the exotics of xenobiotics. //J Biol Chem.-2001.-V 276, N 41 .-P 37739-37742.

576. Xu C, Li CY, Kong AN. Induction of phase I, II and III drug metabolism/transport by xenobiotics. //Arch Pharm Res.-2005.-V 28, N 3.-P 249-268.

577. Xu YY, Samaranyake YH, Samaranyake LP, Nikowa H. In vitro susceptibility of Candida species to lactoferrin. //Med Mycol.-1999.-V 37.-P 35-41.

578. Yamagishi M, Natsume M, Osakabe N, et al. Chemoprevention of lungcarcinogenesis by cacao liquor proanthocyanidins in a male rat multiorgan carcinogenesis model. //Cancer Lett.-2003.-V 191.-P 49-57.

579. Yamakura F, Taka H, Fujimura T, et al. Inactivation of human manganese-superoxide dismutase by peroxynitrite is caused by exclusive nitration of tyrosine 34 to 3-nitrotyrosine. //J Biol Chem.-1998.-V 273.-P 14085-14089.

580. Yamamoto S, Tamai H, Ishisaka R, et al. Mechanism of alpha-tocopheryl succinate-induced apoptosis of promyelocytic leukemia cells. //Free Radic Res.-2000.-V 33, N 4.-P 407-418.

581. Yamauchi K., Tomita M., Giehl T.J., et al Antibacterial activity of lactoferrin and a pepsin-derived lactoferrin peptide fragment.//Infect. Immun.-1993.-V.61.-P.719-724.

582. Yasuda M, Takesue F, Inutsuka S, et al. Prognostic significance of serum superoxide dismutase activity in patients with gastric cancer.//Gastric Cancer.2002.-V.5,N3 .-P. 148-153.

583. Yoo YC, Watanabe S, Watanabe R, Hata K, Shimazaki K, Azuma I. Bovine lactoferrin and lactoferricin, a peptide derived from bovine lactoferrin, inhibit tumor metastasis in mice. //Jpn J Cancer Res, 1997;V. 88, P. 184-190.

584. Yu A, Somasundar P, Balsubramaniam A, et al. Vitamin E and the Y4 agonist BA-129 decrease prostate cancer growth and production of vascular endothelial growth factor. //J Surg Res.-2002.-V 105, N l.-P 65-68.

585. Yu RH, Schryvers AB. Bacterial lactoferrin receptors. Insights from characterizing the Moraxella bovis receptors. // Biochem Cell Biol.-2000.-V 80.-P 81-90.

586. Yu W, Heim K, Qian M, et al. Evidence for role of transforming growth factor-beta in RRR-alpha-tocopheryl succinate- induced apoptosis of human MDA-MB-435 brst cancer cells. //Nutr Cancer.-1997,-V 27, N 3.-P 267-278.

587. Yukimichi T, Yuu Shimizu, Kunio A. Lactoferrin in dentistry. //7lh Conference on lactoferrin: Structure, function and applications.-2005, p 52.

588. Zakharova E.T., Shavlovski M.M., Bass M.G., et al. Interaction of lactoferrin with ceruloplasmin.//Arch.Biochem.Biophysics.-2000.-V.374, N2.-P.222-228.

589. Zangar RC, Davydov DR, Verma S. Mechanisms that regulate production of reactive oxygen species by cytochrome P450. //Toxicol. Appl. Pharmacol.-2004.-V 199.-P 316-331.

590. Zhang Y, Ni J, Messing EM, et al. Vitamin E succinate inhibits the function of androgen receptor and the expression of prostate specific antigen in prostate cancer cells. IIProc Natl Acad Sei USA.-2002.-V 99, N 1 l.-P 7408-7413.

591. Zhao Y, Xue Y, Oberly TD, et al. Overexpression of manganese superoxide dismutase suppresses tumor formation by modulation of activator protein-1 signaling in a multistage skin carcinogenesis model. //Cancer Res.-2001.-V 61.1. P 6082-6088.

592. Zhou H-B, Chen J-J, Wang W-H, et al. Anticancer activity of resveratrol on implanted human primary gastric carcinoma cells in nude mice. //World J Gastroentherol.-2005.-V 11, N 2.-p 280-284.

593. Zimecki M, Wlaszyk A, Wojciechowski R, et al. Lactoferrin regulates the immune responses in post-surgical patients. //Arch Immunol Ther Exp.-2001.-V 49, N 4.-P 325-333.

594. Zullo A, De Francesco V, Scaccianoce G, et al. Quadruple therapy with lactoferrin for Helicobacter pylori eradication: a randomized, multicentre study. //Dig Liver Dis.-2005.-V 37, N 7.-P 496-500.

Автореферат диссертации по медицине на тему Принципы и методологические аспекты разработки и изучения антиоксидантных средств для онкологической клиники

Оглавление диссертации Немцова, Елена Романовна :: 2006 :: Москва

Введение диссертации по теме "Онкология", Немцова, Елена Романовна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Принципы и методологические аспекты разработки и изучения антиоксидантных средств для онкологической клиники"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Немцова, Елена Романовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций