Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Принципы антибактериальной терапии гнойной инфекции кожи и мягких тканей при сопутствующем ВИЧ-инфицировании

На правах рукописи

Дизенгоф Игорь Михайлович

ПРИНЦИПЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ГНОЙНОЙ ИНФЕКЦИИ КОЖИ И МЯГКИХ ТКАНЕЙ ПРИ СОПУТСТВУЮЩЕМ ВИЧ-ИНФИЦИРОВАНИИ

14.00.27 - Хирургия 14.00.25 - Фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

\ о С-С 1СЗ

• о

МОСКВА-2009

003462094

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава».

Научные руководители

доктор медицинских наук, профессор Хачатрян

Нана Николаевна

доктор медицинских наук, профессор Омельяновский

Виталий Владимирович

Официальные оппоненты

академик РАЕН, Мумладзе

доктор медицинских наук, профессор Роберт Борисович

доктор медицинских наук, профессор Леонова

Марина Васильевна

Ведущая организация

ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова Росздрава»

Защита состоится « 2009 г. в часов на

заседании Диссертационного совета Д 208.071.05 при ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» (123995, г.Москва, ул.Баррикадная, д.2/1).

С диссертацией можно ознакомиться в Фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» (125445, г.Москва, ул.Беломорская, д. 19).

Автореферат разослан « »_2009 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

Чудных С.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

По информации Федерального центра по борьбе со СПИДом, в нашей стране на 1 июня 2008 года инфицировано 433 827 человек [Покровский В.В., 2008]. Однако независимые эксперты полагают, что это число далеко от истины, необходимо увеличить его в 4-5 раз, тогда количество ВИЧ-инфицированных составит около 2 миллионов человек. Таким образом, 0,5 % населения в возрасте от 15 до 49 лет ВИЧ-инфицированы [Белозёров Е.С., Буланьков Ю.И., 2006].

Число ВИЧ-позитивных больных, обращающихся за помощью к хирургам, постоянно растёт. У 25% ВИЧ-инфицированных лиц в течение жизни возникают показания к оперативному лечению. Среди ВИЧ-инфицированных, принимающих внутривенно наркотики, 43,6% нуждаются в оперативном лечении по поводу постинъекционных абсцессов и флегмон [Булискерия Т.Н., Смирнов Г.Г., Лазуткина Л.И., 2004]. Гнойные заболевания кожи и мягких тканей являются главной хирургической проблемой ВИЧ-инфицированных больных. [Bartlett J.G., 1998, Хачатрян H.H., 2000, Бычков E.H., 2006].

Операция при гнойном заболевании мягких тканей заключается в широком вскрытии и дренировании гнойника. Все ВИЧ-инфицированные пациенты, оперированные по поводу гнойной инфекции кожи и мягких тканей, в раннем послеоперационном периоде нуждаются в проведении антибактериальной терапии в связи с имеющимися иммунологическими сдвигами и высоким риском гнойно-септических осложнений [Чоладзе Н.В., 1997, Хачатрян H.H., Булискерия Т.Н., Кравченко A.B., 2002, Чадаев А.П., Алексеев М.С., Гармаев А.Ш., Льготина A.B., 2006].

Антибактериальная терапия ГЗМТ у ВИЧ-инфицированных проводится без учёта особенностей этой группы больных - тяжёлого течения гнойного процесса, степени нарушения иммунитета, характера патогенной флоры, сроков очищения раны, негативизма к систематическому приёму лекарственных препаратов [Зубков М.Н., 2002, Горбунова Т.Г., 2004]. Само вмешательство и анестезия усугубляют нарушение иммунитета [Шарова O.A., Токарева И.В., Кириченко И.А., 2006]. Всё это, несмотря на правильно выполненную операцию и адекватное дренирование, не позволяет достигнуть хороших результатов лечения, способствует развитию послеоперационных осложнений, затягивает сроки излечения, формирует резистентные

штаммы микроорганизмов и, в конечном итоге, приводит к необоснованным расходам [Goldstein Е., Citron D., Merriam С., 2000, Татура Ю.В., 2004].

В настоящее время у врачей нет руководства по хирургии или особенностям антибактериальной терапии хирургической инфекции у ВИЧ-инфицированных. С увеличением числа таких больных в нашей стране и за рубежом появляются работы, посвящённые отдельным вопросам хирургии ВИЧ-инфицированных [Saag М., 1999, Хачатрян Н.Н., 2000, Булискерия Т.Н., 2004, Бычков Е.Н., 2006], однако проблема антибактериальной терапии ГЗМТ не рассмотрена ни в одной из них. Также не изучены особенности микробного спектра при ГЗМТ у ВИЧ-инфицированных, на знании которых должна основываться этиотропная терапия.

В связи с этим представляется целесообразным разработать принципы антибактериальной терапии ГЗМТ при сопутствующем ВИЧ-инфицировании, что делает выбранную тему диссертации актуальной как в научном, так и в практическом отношении.

Цель работы

Улучшение результатов лечения больных с гнойными заболеваниями кожи и мягких тканей и сопутствующим ВИЧ-инфицированием на основе рационального применения антибактериальных препаратов в раннем послеоперационном периоде.

Задачи исследования

1.Выявить особенности клинической картины гнойных заболеваний кожи и мягких тканей при сопутствующем ВИЧ-инфицировании.

2.Изучить микробный спектр хирургической инфекции кожи и мягких тканей у ВИЧ-инфицированных и выявить его особенности.

3. Определить клиническую эффективность различных режимов антибактериальной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов гнойными заболеваниями мягких тканей.

4. Разработать принципы антибактериальной терапии гнойной инфекции кожи и мягких тканей при сопутствующем ВИЧ-инфицировании после вскрытия очага инфекции и адекватного дренирования.

Научная новизна

Изучен микробный спектр при гнойной инфекции кожи и мягких тканей у ВИЧ-инфицированных пациентов и выявлены его особенности, что позволило обосновать рациональную этиотропную терапию. Впервые изучены различные режимы антибактериальной терапии в этой группе больных и выявлена их клиническая эффективность.

Определены требования, предъявляемые к антибактериальным средствам, применяющимся при ГЗМТ у ВИЧ-инфицированных.

Выработаны принципы антибактериальной терапии ГЗМТ при сопутствующем ВИЧ-инфицировании.

Обосновано применение современных антибактериальных средств - линезолида, имипенема/циластатина, цефоперазо-на/сульбактама, амоксициллина/клавуланата - в качестве монотерапии в раннем послеоперационном периоде при ГЗМТ на любой стадии ВИЧ-инфекции, а комбинаций цефтриаксон+метронидазол, ами-кацин+цефотаксим, ципрофлоксацин+метронидазол на III стадии ВИЧ-инфекции.

Доказана эффективность линезолида в режиме стартовой эмпирической терапии в качестве наиболее эффективного антибактериального препарата у ВИЧ-инфицированных больных с гнойными заболеваниями мягких тканей, вызванными резистентной грамположи-тельной флорой (MRSA).

Практическая значимость

Проведённый анализ клинической эффективности лечения больных ГЗМТ и сопутствующей ВИЧ-инфекцией позволил дать оценку эффективности разных схем антибактериальной терапии, основанную на основных клинических критериях: длительности нахождения в стационаре, периода послеоперационной лихорадки, сроков очищения раны, количества повторных хирургических вмешательств.

Выявлены особенности микробного спектра при ГЗМТ у ВИЧ-инфицированных и его зависимость от стадии ВИЧ-инфекции.

Определена группа антибактериальных препаратов, наиболее подходящих по своим характеристикам для терапии ГЗМТ у ВИЧ-инфицированных с учётом минимального влияния на иммунитет, особенностей микробного спектра, удобства применения персоналом и больными, клинической эффективности.

Установлено, что традиционные схемы антибактериальной терапии менее эффективны в сравнении с современными препаратами, которые могут быть использованы в качестве средства стартовой терапии ГЗМТ при любой стадии ВИЧ-инфекции.

Внедрение в хирургическую практику современных схем антибактериальной терапии, учитывающих особенности ВИЧ-инфицированных, позволило сократить сроки заживления раны, послеоперационной лихорадки и выписки в данной группе больных.

Реализация результатов исследования

Результаты работы нашли применение в практике специализированного хирургического отделения Инфекционной клинической больницы №3 Департамента здравоохранения г.Москвы.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. ВИЧ-инфицирование существенно ухудшает течение гнойно-воспалительного процесса у больных с инфекцией кожи и мягких тканей, в связи с чем эти больные нуждаются в обязательной антибактериальной терапии, независимо от стадии ВИЧ-инфекции и уровня поражения мягких тканей.

2. Грамположительная микробная флора является ведущей в структуре гнойных поражений кожи и мягких тканей. Значительный удельный вес метициллинрезистентных стафилококков, в том числе с ванкомицинпромежуточной устойчивостью, позволяет рекомендовать линезолид в качестве стартовой эмпирической терапии у больных с сопутствующей ВИЧ-инфекцией.

Апробация диссертации

Диссертация прошла апробацию и обсуждение на заседании кафедры хирургических болезней и клинической ангиологии МГМСУ и врачей ГКБ № 50 11 октября 2008. Результаты работы представлены на Европейском Конгрессе "Intensive Саге and Emergency Medicine" в Брюсселе в 2007 году. Положения диссертации доложены на III Международном хирургическом конгрессе «Научные исследования в реализации программы «Здоровье населения России» в Москве в 2008 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 2 в центральной печати.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырёх глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертационная работа иллюстрирована 30 таблицами и 24 рисунками. Список литературы состоит из 205 отечественных и иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материал и методы исследования

Работа основана на комплексном обследовании 263 больных с гнойными заболеваниями мягких тканей в возрасте от 15 до 48 лет, находившихся на лечении в хирургическом отделении ИКБ № 3 г. Москвы в период с 2004 по 2008 год. Основную группу составили 221 больной с гнойными заболеваниями мягких тканей и сопутствующей ВИЧ-инфекцией. 42 пациента без ВИЧ-инфекции с абсцессами и флегмонами различной локализации вошли в группу сравнения. 65,2 % составили мужчины, 34,8 % - женщины. 92 % больных находятся в возрастном интервале от 21 до 40 лет.

Таблица 1

Распределение больных основной группы по полу и возрасту

Возраст 15-20 лет 21-30 лет 31-40 лет Старше 41 Итого

Мужчины 4 102 32 6 144

Женщины 3 53 16 5 77

Всего 7 155 48 11 221

У всех пациентов диагноз ВИЧ-инфекции установлен ранее. По стадиям ВИЧ-инфекции (Клиническая классификация В.И.Покровского, 2001 г.) пациенты распределились следующим образом (таблица 2):.

Таблица 2

Стадии ВИЧ-инфекции

III IV А IV Б IV В V

112 61 11 29 8

Все пациенты с установленным диагнозом острого гнойного заболевания мягких тканей были оперированы экстренно в первые часы госпитализации. В связи с этим общий койко-день совпадал с послеоперационным койко-днём. Антиретровирусную терапию в МГЦ «СПИД» не получал ни один из наблюдавшихся пациентов из-за наркотической зависимости и отсутствия приверженности к систематическому лечению.

221 больному было выполнено 277 операций. Виды выполненных вмешательств приведены в таблице 3.

Таблица 3

Операции у ВИЧ-инфицированных пациентов

Операции Количество

Абс. число %

Вскрытие и дренирование абсцессов и флегмон 224 80,8

Этапные некрэктомии 12 4,2

Вскрытие и дренирование гнойных затёков 10 3,6

Наложение вторичных швов 8 2,9

Иссечение свищей при пилонидальной кисте 7 2,6

Гемостаз 3 9*

Тангенциальное иссечение грануляций 3 L >

Аутодермопластика 3 * > 1

Рассечение, иссечение карбункула 3 * >*

Ампутации 3 ■1 > *■

Иссечение абсцесса, первичное ушивание 1 0,4

Всего 277 100

88,6 % выполненных операций - вскрытие и дренирование гнойников и гнойных затёков.

Главная причина развития гнойных процессов у ВИЧ-инфицированных пациентов - в 61,7 % случаев - это самовведение наркотических и психотропных препаратов, в том числе кустарно изготовленных. На втором месте - травмы. Их доля составляет 16,5 %.

Абсцессы и флегмоны составляют 70,8 % всех гнойных заболеваний у ВИЧ-инфицированных.

По классификации В.Н.АЬгепЬок (1991 г.), в которой выделяются уровни поражения мягких тканей, больные распределились следующим образом (таблица 4).

Распределение ВИЧ-инфицированных больных с ГЗМТ _по уровням поражения мягких тканей_

Уровень Число больных

Абсолютное число %

Первый 14 6,3

Второй 81 36,6

Третий 74 33,4

Четвёртый 52 23,7

Локализация гнойных заболеваний у ВИЧ-инфицированных типична. Это, как правило, места возможного самовведения наркотических препаратов. Характерно расположение гнойников на предплечьях, в локтевых сгибах. Такая локализация составляет 19,4 %. В целом доля гнойников на конечностях составляет 70,1 % , что является особенностью этой группы больных.

Исходы заболеваний благоприятные. 219 пациентов было выписано, умерло 2 больных. Такие результаты объясняются тем, что 78,2 % больных находятся на III и IV А стадиях ВИЧ-инфекции, то есть иммунологические нарушения не носят критического характера. Смерть констатирована у больных с V стадией ВИЧ-инфекции - при СПИД (на аутопсии - токсоплазмоз головного мозга, в другом случае - диссеминированный туберкулёз лёгких).

Из 219 больных 19 (8,7 %) выписаны за нарушение режима, 50 (22,8 %) покинули стационар самовольно, отказавшись от продолжения лечения, 4 (1,75 %) переведены в другие стационары.

Резюмируя, можно составить портрет ВИЧ-позитивного больного с острой гнойной инфекцией мягких тканей. Это мужчина или женщина трудоспособного возраста, инфицированные ВИЧ при внутривенном употреблении наркотических препаратов 3-10 лет назад, состоящие на эпидемическом учёте, но не получающие антирет-ровирусную терапию из-за продолжающегося применения наркотиков и отсутствия приверженности к систематическому лечению. Сопутствует хронический вирусный гепатит В+С. Гнойники - абсцессы или флегмоны - имеют постинъекционное происхождение (самовведение наркотика) и расположены на конечностях.

Группу сравнения составили 42 пациента (мужчин и женщин трудоспособного возраста) без ВИЧ-инфекции с абсцессами и флегмонами различной локализации, получавшие адекватную антибактериальную терапию в послеоперационном периоде. Все они были экстренно оперированы в первые часы госпитализации, общий койко-день в этой группе совпадал с длительностью послеоперационного периода. У этих пациентов не было сопутствующих хронических инфекционных заболеваний, а гнойники имели посттравматическое или постинъекционное происхождение. По классификации Ahrenholz в этой группе больных превалировали поражения, относящиеся ко втором уровню (28 пациентов - 66,7 %).

В комплексное обследование каждого больного, помимо общеклинического, включалось бактериологическое исследование отделяемого гнойных ран, а также исследование иммунологической реактивности и неспецифической резистентности.

Статистическая оценка результатов исследования проведена с помощью метода вариационной статистики с оценкой достоверности различий средних величин по критерию t (критерий Стьюдента). Результаты представлены в виде М±ш. Достоверными считались различия при р < 0,05.

Для характеристики послеоперационного периода при гнойных заболеваниях кожи и мягких тканей у ВИЧ-инфицированных и в группе сравнения использовались главные объективные клинические критерии: длительность лихорадочного периода, продолжительность гнойного отделяемого, сроки очищения раны, время нахождения в стационаре. Полученные данные представлены на рис. 1.

Сравнение 1П IVA IVE IVB V

Лихорадка ■ Гноеотделение Очнщвме раны Сроки выписки

Рис. 1. Продолжительность основных клинических симптомов в разных группах больных с ГЗМТ (в сутках)

В обеих группах больных проведены иммунологические исследования. У больных с ВИЧ-инфекцией имелся выраженный сдвиг иммунорегуляции в сторону преобладания Т-супрессоров. При анализе функциональной активности Т-лимфоцитов выявлено существенное снижение индекса стимуляции бласттрансформации на фито-гемагглютинин у больных с ВИЧ-инфекцией по сравнению с нормой и аналогичными показателями в группе больных без ВИЧ-инфекции.

При ГЗМТ и сопутствующей ВИЧ-инфекции наблюдается снижение количества Т-лимфоцитов и их функциональной активности в раннем послеоперационном периоде, более выраженное, чем у больных ВИЧ-инфекцией без хирургической патологии. ВИЧ-инфекция усугубляет дисбаланс иммунорегуляции при ГЗМТ в сторону преобладания иммуносупрессии.

Количество осложнений в группе ВИЧ-инфицированных составило 15,2 %. В группе сравнения 7,5 %.

При анализе микрофлоры (материал взят интраоперационно, до начала антибактериальной терапии) получены следующие результаты (рис. 2):

45,00% 40,00% 35,00% 30,00% 25,00% 20,00% 15,00% 10,00% 5,00% 0,00%

1 23456789 10 11

Рис. 2. Спектр и процентное соотношение высеваемых возбудителей у пациентов с ГЗМТ и сопутствующей ВИЧ-инфекцией (в %) 1 - Staphylococcus aureus; 2 - Отсутствие микрофлоры; 3 - Streptococcus pyogenes; 4 - Ассоциации микроорганизмов; 5 - Esherichia coli; 6 - Salmonella g.D enteritidis; 7- Gemmella morbillorum; 8 - Corynebacterium spp; 9 - Pseudomonas aeruginosa; 10 - Klebsiella pneumoniae; 11 - Acineto-bacter baumanii.

Встречаемость стафилококка в монокультуре и ассоциациях (108 посевов) составляет 70,2 % всех положительных посевов и 48,8 % их общего количества.

На следующей диаграмме приведены доли штаммов S.aureus и MRSA среди возбудителей гнойных заболеваний мягких тканей и кожи в основной группе наблюдения и среди ВИЧ-негативных больных (группа сравнения) (рис. 3).

80 70 60 50 40 30 20 10 О

Рис. 4. Доли штаммов S.aureus и MRSA среди возбудителей ГЗМТ (в %)

При изучении характера микрофлоры на разных стадиях ВИЧ-инфекции получены следующие результаты (рис. 4):

60

50

40

30

20

10

О

Рис. 4. Доля MRSA на разных стадиях ВИЧ-инфекции (в %)

Таким образом, частота инфицирования MRSA повышается на каждой последующей стадии ВИЧ-инфекции.

70,2

—

fe

— i

— m

—

□ S.aureus О MRSA

JCZ

III IVA IV Б IV В V

Больные, составившие основную группу, были разделены на три подгруппы в зависимости от характера проводимой в послеоперационном периоде антибактериальной терапии (табл. 5).

Таблица 5

Распределение больных основной группы по схемам

Количество боль-

Схема антибактериальной терапии ных

Абс. %

I. Современная антибактериальная терапия 115 52,0

II. Стандартная антибактериальная терапия 91 41,2

III. Отсутствие антибактериальной терапии 15 6,8

Всего 221 100

Больные первой подгруппы получали в послеоперационном периоде современную антибактериальную терапию препаратами широкого спектра, а также антибиотиками, активными в отношении МЛвА. Больные второй подгруппы, так же ВИЧ-инфицированные, получали адекватную стандартную антибактериальную терапию препаратами, внедрёнными в практику в течение предыдущих лет и хорошо себя зарекомендовавшими. Третью подгруппу составили ВИЧ-инфицированные больные, по разным причинам не получавшие в послеоперационном периоде антибактериальной терапии (преимущественно отказавшиеся от лечения).

Результаты исследования и их обсуждение

В ходе изучения микробного спектра установлено, что среди возбудителей ГЗМТ у ВИЧ-инфицированных преобладает МИЗА, причём частота его выявления увеличивается на каждой последующей стадии ВИЧ-инфекции.

Таким образом, грамположительная флора является ведущей причиной гнойной инфекции мягких тканей и кожи у ВИЧ-инфицированных лиц, а иммунодепрессия является фактором риска инфицирования метициллинрезистентными штаммами стафилококков.

Об эффективности проводимого лечения судили по результатам повторных посевов раневого отделяемого, а также по основным клиническим признакам: длительности лихорадочного периода, срокам

и

гноеотделения, времени очищения раны, величине койко-дня, а также по необходимости смены режима антибактериальной терапии. Эти показатели были рассчитаны для каждой группы больных, находившихся под наблюдением (табл. 6, 7, 8).

Таблица 6

Клиническая эффективность препаратов и режимов в основной группе больных при проведении современной антибактериаль-

ной терапии

Препараты и режимы Кол-во схем Продатжигеяьносгь (сутки) Сроки выписки Смай терапии (абсЛо)

Лихорадка Гноеотделение Сроки еншцения раны

Лгакхшвд 0,6x2 8суг 22 1,Ш0,08 3,03±1,16 5,671033 8,8Ш,82 0

Амивдин 1,0х 1 + Цефспаксим3,0x2 9суг 22 3,1±0,56 5,26*0,42 7,08±1,1 11,4*1,3 6152

ЦефопершовСульбакгам 4,0x2 8суг 13 3,02±0,64 ЗД8Ю,96* 4,82Ю,77 9,82±й,77 2/1,7

Ципрофшксацин 0,4x2 + Метронвдзол 0,5 х 3 12 <уг 14 2,4*0,12 4,41±Ш 7,02±2,14** 10,69±0,06 4в,4

Цефориашм 2,0 х 1 + Мегронидоол 0,5x3 Юсуг 12 4,4±1,14 4,08±0,06 6,47±1,78 1133Ю,86*' 2/1,7

Имипенем'Цшиящда 1,0 хЗ 7суг 18 2,8±0,68* 3,14±1,04 4,66^1,16* 9,57±1,б6* 1/0,86

Амокшцилли! и кдавута-шг 1,2x4 бсуг 14 2,62Я)34 3,8&Д83* 4,92+1,02 9,4±1,55* 1/0,86

Итого 115 2,94-10,16* 4,22Ю,76* 5,6810,11* 10,7610,82 16/13,9*

Примечание: * р < 0,05, ** р < 0,01, при сравнении с показателями в контрольной

группе

Клиническая эффективность препаратов и режимов в основной группе больных при проведении стандартной антибактериальной

терапии

Препараты и режимы Кол-во схем Продолжительность (сутки) Сроки выписки Смена терапии (абс./%)

Лихорадка Гноеотделение Сроки очищения раны

Линкомицин 0,6 х 2 11 сут 8 10,5±1,42 13,66±1,75 15,9±1,22 19,18±1,42 2/2,2

Амикацин 1,0 х 1 10 сут 10 9,18±1,71 14,33±1,18 16,04*1,14 20,08±1,6 3/3,3

Гентамицин 0,24 х 1 9 сут 6 8,11±0,88 16,22±1,98 17,2±1,44 19,33±1,74 1/1,1

Ампициллин 1,0 х 4 14 сут 8 13,96±1,14* 16,68±1,14 17,47±1,55 19,46±0,92 1/1,1

Ампициллин + Оксациллин 1,0x4 14 сут 11 13,14±0,38* 15,9±0,3 17,66±1,19 18,3±0,66" 3/3,3

Цефазолин 2,0 х 2 10 сут 5 8,56±0,74 14,34±1,78" 15,87±0,5** 17,21 ±0,3 7 1/1,1

Цефуроксим 1,5 х 3 8 сут 4 6,4±0,32 8,25±0,22 9,73±0,96 11,3±0,34 1/1,1

Амикацин 1,0 х 1 + Линкомицин 0,6x2 8 сут 14 7,08±1,02 8,88±0,44 10Д±0,24 12,23±0,1б 4/4,4

Гентамицин 0,24x1 + Линкомицин 0,6 х 2 9 сут 11 8,57±0,63 10,04±1,31 12,31±0,85 14,12±0,6 3/3,3

Цефазолин 2,0 х 2 + Гентамицин 0,24 х 1 9 сут 14 8,13±0,72 9,56±0,96 11,3±0,88 15,9±0,31 5/5,5

Итого 91 12,34±1,18" 14,1±1,22** 15,8±0,66** 18,9*0,46*" 24/26,3

Примечание: * р < 0,05, ** р < 0,01, при сравнении с показателями в контрольной

группе

Клиническая эффективность антибактериальных препаратов и режимов в группе сравнения

Препараты и режимы Кол-во схем Продолжительность (сутки) Сроки выписки Смена терапии (абс./%)

Лихорадка Гноеотделение Сроки очищения раны

Линкомицин 0,6x2 5 сут 2 2,5±0,2 4,0±0,2 5,5±0,2 8,0±0,2 0

Амикацин 1,0 х 1 3 сут 2 1,5±0,2 4,5±0,25 5,5±0,2 8,0±0,2 0

Ампициллин/ Оксациллин 1,0 х4 + Гентамицин 0,24 х 1 5 сут 4 2,12±0,44 3,88±0,77 4,98±0,62 7,88±0,64 1/2,35

Цефазолин 2,0 х 2 3 сут 8 1,98±0,48 2,92±0,13 4,18±1,08 7,2±1,66 1/2,35

Ампициллин/ Оксациллин 1,0 х4 5 сут 5 2,4±0,74 3,16±0,28 5,2±0,66 8,35±1,62 0

Амикацин 1,0 х 1+ Метронидазол 0,5 х 3 6 сут 7 3,8±1,13 4,65±0,72 6,12±1,02 9,11±1,11 1/2,35

Гентамицин 0,24 х 1 + Линкомицин 0,6x2 8 сут 7 2,94±1,42 3,9±1,08 6,34±1,19 10,38±1,6; 2/4,7

Цефазолин 2,0 х 2 + Гентамицин 0,24x1 8 сут 6 4,68±0,9 5,12±1,54 7,08±1,38 10,94±1,5! 1/2,35

Итого 42 2,85±0,43 3,42±0,28 5,24±0,55 10,1±1,23 6/14,2

Общие данные по клинической эффективности антибактериальной терапии во всех группах больных, находившихся под наблюдением, представлены в таблице 9.

Таблица 9

Клиническая эффективность лечения в группах больных, получавших различные схемы антибактериальной терапии_

Группы больных Продолжигелы юегь (сутки) Сроки выписки Смена режима (абст%)

Лихорадка Гноеотделение Сроки очищения раны

Современная АБТ 2£4±Д16* 4,22±0,76* 5,68±0,11* 10,76Я),82* тзр*

Стандартная АБТ 12Д4±1,18** 14,1±1,22** 15,8±0,66** 18.ШД46** 24/262**

Без АБТ терапии 15,78±0,89** 16,14±1,18** 18,№1,05** 21,1±1,86** -

Сравнения 2,85±0,43 3,42±0Д8 5,24±0,55 10,1±1,23 6/142

Примечание: * р < 0,05, ** р< 0,01, при сравнении с показателями в контрольной

группе

Данные таблицы 9 свидетельствуют о высокой эффективности современной антибактериальной терапии в основной группе больных (ВИЧ-инфицированные пациенты с ГЗМТ, получавшие современные антибиотики). Частота смены режима терапии (в процентах) здесь даже ниже, чем в группе сравнения (пациенты без ВИЧ-инфекции). Другие показатели клинической эффективности - длительность лихорадочного периода, сроки заживления раны, величина койко-дня вполне сопоставимы с аналогичными показателями группы сравнения. Таким образом, напрашивается вывод о возможности своего рода «компенсации» дефекта иммунитета проведением адекватной антибактериальной терапии. У больного с ВИЧ-инфекцией (т.е. иммунодефицитом) нельзя ожидать адекватного ответа на инфекцию, поэтому значение антибактериальной терапии здесь значительно возрастает.

Лучшие результаты при использовании в основной группе ВИЧ-инфицированных больных были у линезолида, применявшегося в виде монотерапии, что объясняется антимикробным спектром препарата. Высокая эффективность в отношении метициллинрезистентных стафилококков и штаммов со сниженной чувствительностью к ван-комицину, доминирующих среди возбудителей гнойной патологии в этой группе больных, позволяет считать здесь монотерапию линезо-лидом обоснованной. Результативна и монотерапия амоксициллина

клавуланатом - она была неэффективна только в 1 случае. Ожидаемо хороший результат у имипенема/циластатина - из 18 больных лишь у одного терапия была неэффективной и предпринималась её смена. В 2 случаях произошла смена терапии при лечении цефоперазо-ном/сульбактамом и комбинацией цефтриаксон+метронидазол. Из 14 больных, получавших комбинацию препаратов ципрофлокса-цин+метронидазол смена терапии проведена у 4. В 6 случаях (из 22 пациентов) заменялось лечение комбинацией амикацина и цефотак-сима, что связано с более распространённой устойчивостью к этим препаратам. При смене терапии использовались линезолид, амокси-циллина клавуланат и имипенем/циластатин.

Длительные сроки лихорадки, заживления раны, нахождения в стационаре и частота смены антибактериальной терапии в основной группе (ВИЧ-инфицированные)связаны с распространённой устойчивостью среди микроорганизмов к применявшимся препаратам. Кроме того, среди применявшихся здесь антибиотиков, нет препарата, эффективного в отношении МЛ8А, что говорит о бесперспективности применения стандартных средств в этой группе больных.

Таким образом, проведение в послеоперационном периоде у ВИЧ-инфицированных больных с ГЗМТ антибактериальной терапии современными препаратами позволяет достичь тех же результатов лечения, что и в аналогичной группе больных, не отягощенных ВИЧ-инфекцией. При этом в последней группе послеоперационная антибактериальная терапия проводилась стандартными препаратами.

Предсказуемые результаты получены в подгруппах ВИЧ-инфицированных больных, получавших стандартную АБТ, и не получавших АБТ - они значительно хуже по всем показателям, чем в основной группе и группе сравнения, что обусловлено иным подходом к послеоперационной антибиотикотерапии. В первом случае она проводилась стандартными препаратами, давно использующимися в здравоохранении, во втором из-за отказов больных от лечения не применялась совсем.

Полученные данные позволяют сделать вывод: добиться хороших результатов лечения ГЗМТ у ВИЧ-инфицированных (под этим мы подразумеваем сопоставимость с результатами лечения ГЗМТ у ВИЧ-негативных больных) возможно, используя адекватную антибактериальную терапию в послеоперационном периоде. Применение современных антибиотиков по определённым принципам, учиты-

вающим особенности этой группы больных, позволяет сократить сроки лихорадочного периода, гноеотделения, очищения раны и кой-ко-дня, то есть, в конечном счёте улучшить результаты лечения.

Антимикробная терапия имеет большое значение в комплексном лечении ГЗМТ у ВИЧ-инфицированных больных и, если назначена своевременно и адекватно, играет важную вспомогательную роль.

К антибактериальным препаратам, отобранным для применения в основной группе больных, нами предъявлялись следующие требования: минимальное влияние на иммунитет ВИЧ-инфицированных больных, отсутствие побочных эффектов, разные формы препарата (увеличение путей введения, возможность ступенчатой терапии), широкий спектр, включающий основных возбудителей ГЗМТ в этой группе, очень важно, чтобы препарат влиял на превалирующих здесь метициллинрезистентных стафилококков. Выбор антибиотика в первую очередь определялся видом возбудителя инфекции, его чувствительностью к антибактериальным средствам и концентрацией действующего вещества в очаге инфекции.

Представленные нами данные свидетельствуют, что при ГЗМТ у ВИЧ-инфицированных больных имеется определённая и своеобразная картина микрофлоры, включающая ограниченное число грампо-ложительных возбудителей с явным преобладанием МЕЗА. Начинать антибактериальную терапию следует сразу после выполнения оперативного вмешательства. При этом, естественно, терапия носит эмпирический характер. Разумеется, лучше начинать лечение с препаратов широкого спектра, влияющих в том числе на грамположительную флору, но, учитывая значительный удельный вес МЯЗА и высокую вероятность высевания таких штаммов, имеет смысл проводить эмпирическую терапию препаратами, прицельно действующими на ме-тициллинрезистентные штаммы стафилококка. В данном случае выбор препарата приобретает большое значение, так как у ВИЧ-инфицированного больного с IV В или V стадией ВИЧ-инфекцией может и не быть второго шанса, и нельзя рассчитывать на смену антибактериального препарата при неэффективности назначенного. С точки зрения фармакокинетических и фармакодинамических свойств, преимущество имеют препараты, быстро создающие минимальную подавляющую концентрацию в крови и полостях гнойников, имеющие длительный период полувыведения, с возможностью внутривенного, внутримышечного и перорального введения.

Таким образом, одним из принципов антибактериальной терапии ГЗМТ у ВИЧ-инфицированных пациентов является эмпирическое назначение препаратов, которое подразумевает использование средств, спектр активности которых охватывает всех наиболее вероятных возбудителей инфекции. На основании этого принципа применяется двухэтапная стратегия антибактериальной терапии. На первом этапе сразу после операции начинается применение эффективного антибиотика с учётом вероятного возбудителя, локализации инфекции, тяжести состояния больного. На втором этапе после получения результатов бактериологического исследования или очевидности неэффективности лечения проводится коррекция проводимой антибио-тикотерапии. Предпочтительна монотерапия, так как при комбинированной терапии повышается риск токсичности и несовместимости лекарств, увеличивается количество побочных эффектов и повышается стоимость лечения.

Ниже изложены принципы, которых мы придерживались при проведении антибактериальной терапии в основной группе больных:

1. препарат или комбинация препаратов должны обладать широким спектром бактерицидного действия, включающим наиболее распространённых в этой группе больных возбудителей;

2. количество возможных побочных эффектов должно быть минимально;

3. препарат или комбинация препаратов не должны негативно влиять на иммунную систему или их влияние должно быть минимальным;

4. возможность поддержания терапевтической концентрации препарата в гнойном очаге при системном введении;

5. возможность проведения ступенчатой терапии;

6. оптимально внутривенное введение;

7. использование максимальных терапевтических доз препаратов;

8. в качестве стартовой терапии в этой группе больных может быть применён препарат, влияющий на резистентную к другим антибиотикам грамположительную флору - линезолид.

При изучении результатов применения разных схем современной антибактериальной терапии у ВИЧ-инфицированных больных с ГЗМТ становится очевидным, что не все они одинаково эффективны. Исходя из показателей клинической эффективности и частоты смены

АБТ, все схемы можно разделить на две группы. Первая, включающая такие препараты, как линезолид, имипенем/циластатин, амокси-циллина клавуланат, цефоперазон/сульбактам, может быть рекомендована при ГЗМТ любой тяжести на любой стадии ВИЧ-инфекции. Вторая, состоящая из комбинированных схем цефтриак-сон+метронидазол, ципрофлоксацин+метронидазол и амика-цин+цефотаксим, может быть применена у ВИЧ-инфицированных больных только на III стадии ВИЧ-инфекции (поражение иммунитета минимально) при локальных гнойных поражениях. При этом среди препаратов первой группы своей высокой эффективностью выделяется линезолид. В каждом случае ГЗМТ у ВИЧ-инфицированных больных, предпочтительными являются схемы монотерапии. Это обусловлено кумуляцией побочных эффектов, риском несовместимости различных препаратов, совокупным и потенцированным негативным влиянием на иммунитет. Среди схем монотерапии обосновано в первую очередь применение линезолид а.

Успешное лечение гнойных заболеваний у ВИЧ-инфицированных больных возможно лишь при учёте всех особенностей этой группы и адекватном применении современных схем антибактериальной терапии.

ВЫВОДЫ

1. Исход и течение гнойно-воспалительного процесса при гнойных заболеваниях мягких тканей находятся в прямой зависимости от стадии ВИЧ-инфекции.

2. Грамположительная флора является ведущей причиной гнойной инфекции мягких тканей и кожи у ВИЧ-инфицированных лиц и у больных без ВИЧ-инфекции. Однако у больных с ВИЧ-инфекцией имеется высокий удельный вес в структуре грамположительной флоры метициллинрезистентных стафилококков, в том числе с ванкоми-цин промежуточной устойчивостью.

3. Иммунодепрессия является фактором риска инфицирования метициллинрезистентными штаммами стафилококков, при этом частота инфицирования МЕЗА увеличивается на каждой последующей стадии ВИЧ-инфекции.

4. ВИЧ-инфицированные больные с гнойной инфекцией мягких тканей нуждаются в обязательной антибактериальной терапии, неза-

висимо от стадии ВИЧ-инфекции и уровня поражения мягких тканей, в связи с невозможностью адекватного ответа на инфекцию.

5. Среди различных схем антибактериальной терапии при гнойных заболеваниях мягких тканей и сопутствующем ВИЧ-инфицировании наиболее оправданы с позиций клинической эффективности препараты линезолид, имипенем/циластатин, цефопера-зон/сульбактам, амоксициллин/клавуланат в виде монотерапии на любой стадии ВИЧ-инфекции.

На III стадии ВИЧ-инфекции возможно применение комбинаций цефтриаксон+метронидазол, ципрофлоксацин+метронидазол, амика-цин+цефотаксим.

6. Линезолид, благодаря своему уникальному спектру действия, включающему МЯБА, в том числе со сниженной чувствительностью к ванкомицину, является препаратом выбора для эмпирической терапии при гнойных заболеваниях мягких тканей и сопутствующем ВИЧ-инфицировании.

7. Рациональная антибактериальная терапия гнойных заболеваний мягких тканей при сопутствующем ВИЧ-инфицировании, проводимая с учётом выработанных принципов, позволяет существенно улучшить результаты лечения больных на любой стадии ВИЧ-инфекции и сделать их сопоставимыми с результатами лечения в аналогичной группе больных без ВИЧ-инфекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При ГЗМТ и сопутствующей ВИЧ-инфекции III стадии эмпирическую антибактериальную терапию целесообразно начинать с комбинаций цефтриаксон + метронидазол, амикацин + цефотаксим, ципрофлоксацин + метронидазол и в случае неэффективности переходить на имипенем/циластатин, цефоперазон/сульбактам, амоксициллин/клавуланат в виде монотерапии.

2. При ГЗМТ и сопутствующей ВИЧ-инфекции IV и V стадий эмпирическую антибактериальную терапию целесообразно проводить имипенемом/циластатином, цефоперазоном/сульбактамом, амокси-циллином/клавуланатом в виде монотерапии. В случае неэффективности терапии взаимозаменять схемы с учётом чувствительности микроорганизма.

3. В связи с высоким удельным весом метициллинрезистентных стафилококков в структуре грамположительной флоры обосновано применение линезолида в качестве стартовой терапии гнойных заболеваний мягких тканей на любой стадии ВИЧ-инфекции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Булискерия Т.Н., Дизенгоф И.М., Смирнов Г.Г., Лазуткина Л.И. Хирургическая патология при ВИЧ-инфекции - иммунологические аспекты // Материалы 2-ой научно-практической конференции Инфекционные болезни и антимикробные средства. - Москва, 2004. - С. 12 - 13.

2. Хачатрян H.H., Смирнов Г.Г., Дизенгоф И.М., Булискерия Т.Н. Опыт применения препарата линезолид у пациентов с гнойными заболеваниями кожи и подкожной клетчатки и сопутствующей ВИЧ-инфекцией // Материалы Всероссийского научного форума Хирургия 2005. - Москва, 2005. - С. 182 -183.

3. KhachatryanN.N., Dizengof I.M., Buliskeria T.N., Smirnov G.G. Clinical course and immune response in HIV-infected patients with peritonitis // 7th European Congress of Chemotherapy and Infection. - 2005.- V. 17, Supp. N. 3 - P. 139.

4. Хачатрян H.H., Дизенгоф И.М., Смирнов Г.Г. Антибиотико-терапия гнойных заболеваний кожи и мягких тканей у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией И Сборник материалов VI Всеармейской международной конференции Инфекции в хирургии мирного и военного времени. - Москва, 2006. -С. 4.

5. Хачатрян H.H., Дизенгоф И.М., Смирнов Г.Г. Особенности антибиотикотерапии гнойных заболеваний кожи и мягких тканей у больных с сопутствующей ВИЧ-инфекцией // Материалы докладов Второго конгресса московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь». - Москва, 2007. - С. 176-177.

6. Хачатрян H.H., Дизенгоф И.М., Смирнов Г.Г. Гнойная инфекция мягких тканей у ВИЧ-инфицированных больных // Мате-

риалы Научно-практической конференции хирургов, посвя-щённой 70-летию кафедры хирургических болезней и клинической ангиологии МГМСУ. - Москва, 2007. - С. 115-118.

7. Khachatiyan N.N., Dizengof I.M., Smirnov G.G. Linezolid in the treatment of HIV-infected patients with complicated skin and soft tissue infections // 27th International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine - Brussels, Belgium. 27-30 March

2007. - Critical Care 2007, II (Suppl 2):P104 .

8. Хачатрян H.H., Дизенгоф И.М. Особенности лечения хирургической инфекции мягких тканей у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией // Материалы Третьего Международного хирургического конгресса «Научные исследования в реализации программы «Здоровье населения России». - Москва, 2008.-С. 341.

9. Дизенгоф И.М., Хачатрян H.H., Лазуткина Л.И. Клинико-иммунологические особенности гнойных заболеваний мягких тканей у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией // Сборник материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2008. - С. 101-102

10. Хачатрян H.H., Дизенгоф И.М., Смирнов Г.Г., Булискерия Т.Н. Опыт использования линезолида при лечении хирургической инфекции кожи и мягких тканей у ВИЧ-инфицированных //Consilium medicum - Современные проблемы антимикробной терапии. - 2008.- Том 10. - № 1. - С. 49-53.

11. Хачатрян H.H., Дизенгоф И.М., Смирнов Г.Г., Булискерия Т.Н., Лазуткина Л.И. Антибактериальная терапия в комплексном лечении гнойной инфекции кожи и мягких тканей при сопутствующем ВИЧ-инфицировании // Хирург. - № 4. -

2008.- С.24-28.

12. Дизенгоф И.М., Лазуткина Л.И., Смирнов Г.Г. Гнойная инфекция мягких тканей у ВИЧ-инфицированных // Инфекции в хирургии. - 2008. - Том 6, приложение 1. - Материалы VII Всероссийской научно-практической конференции РАСХИ. -Москва, 27-28 ноября 2008. - С.25

13. Дизенгоф И.М., Лазуткина Л.И., Смирнов Г.Г. Выбор антибактериальной терапии гнойной инфекции мягких тканей при ВИЧ-инфицировании // Инфекции в хирургии. - 2008. - Том

6, приложение 1. - Материалы VII Всероссийской научно-практической конференции РАСХИ. - Москва, 27-28 ноября 2008. -С.25-26

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБТ антибактериальная терапия

ВИЧ вирус иммунодефицита человека

ГЗМТ гнойные заболевания мягких тканей

ИБ иммуноблоггинг

ИФА иммуноферментный анализ

МПК минимальная подавляющая концентрация

СПИД синдром приобретённого иммунодефицита

ЦИК циркулирующие иммунные комплексы

MRSA метициллинрезистентный золотистый стафилококк

VRE ванкомицинрезистентный энтерококк

Подписано в печать 28.01.2009. Формат 60x90/16. Бумага офсетная 1,0 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 2048

зз^мискивскош 1 ОСУДАРСТВЕННОГО ГОРНОГО УНИВЕРСИТЕТА

Лицензия на издательскую деятельность ЛР № 062809 Код издательства 5X7(03)

Отпечатано б типографии Издательства Московского государственного горного университета

Лицензия на полиграфическую деятельность ПЛД№ 53-305

119991 Москва, ГСП-1, Ленинский проспект, 6; Издательство МГГУ; тел. (495) 236-97-80; факс (495) 956-90-40