Автореферат и диссертация по медицине (14.00.51) на тему:Применение цитаминов в восстановительной коррекции метаболических нарушений при алиментарном ожирении (экспериментально-клинические исследования)

На правах рукописи

ФИЛИППОВА Марина Александровна

2 9 ЯН В 2004

ПРИМЕНЕНИЕ ЦИТАМИНОВ В ВОССТАНОВИТЕЛЬНОЙ КОРРЕКЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ

ПРИ АЛИМЕНТАРНОМ ОЖИРЕНИИ (экспериментально-клинические исследования)

14.00.51 - восстановительная медицина, лечебная физкультура и спортивная медицина, курортология и физиотерапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2003

Работа выполнена в Российском научном центре восстановительной медицины и курортологии МЗ РФ

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Бобровницкий Игорь Петрович Научный консультант:

Доктор биологических наук Фролков Валерий Константинович Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук Радзиевский Сергей Алексеевич Доктор медицинских наук Нагорнев Сергей Николаевич

Ведущее учреждение:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского

Защита состоится « » 2004 г. в « » часов на засе-

дании диссертационного совета Д 208.060.01 при Российском научном центре восстановительной медицины и курортологии МЗ РФ (121099, Москва, ул. Новый Арбат, 32).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского научного центра восстановительной медицины и курортологии МЗ РФ (121099, Москва, ул. Новый Арбат, 32).

Автореферат разослан « » 2003 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

Фролков В.К.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В развитии соматических заболеваний и хронизации патологических процессов различной природы важная роль принадлежит нарушению обмена веществ, для которого характерно повышение базальной секреции инсулина и инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлипидемия. Совокупность этих нарушений в настоящее время объединена термином «метаболический синдром» (С.М.Яеауеп, 1988; Ю.В. Зимин, 1998) и доказана его значимость в патогенезе ожирения, сахарного диабета, атеросклероза, гипертонической болезни, ишемической болезни и других заболеваний сердечно-сосудистой системы (А. РопЙюппе е1 а1., 1991;

A.К.Батурин, 1994; П.Х.Джанашия, В.А.Диденко, 1999; М.В.Шестакова, 2001).

Универсальность этой патологической реакции, ее выраженный неспецифический характер, тяжесть провоцируемых ею различных осложнений в сердечно-сосудистой и других системах диктует необходимость разработки методов коррекции нарушений обмена углеводов и липидов. Не вызывает сомнения, что такие методы должны учитывать особенности формирования метаболического синдрома и оказывать благоприятное воздействие на его патогенетические звенья.

В настоящее время основные усилия в лечении метаболического синдрома направлены на лекарственную коррекцию нарушений углеводов и липидов, снижение массы тела, нормализацию артериального давления. Вместе с тем нет достаточных оснований полагать, что разработаны эффективные методы воздействия на основное патогенетическое звено метаболического синдрома - нарушение рецепции инсулина на мембране клеток.

Известно, что наряду с фармакологическими методами весьма перспективными считаются и различные биологически активные препараты растительного и животного происхождения, которые тем или иным образом также могут корригировать обменные процессы (А.С.Булдаков, 1996). В последнее время появились препараты, представляющие собой вытяжки или экстракты из тех или иных тканей организма, содержащие низкомолекулярные пептидные и аминокислотные комплексы - цитамины (В.Г.Морозов,

B.Х.Хавинсон, 1983; Г.М.Яковлев и др., 1992). Для цитаминов характерны несколько особенностей: они оказывают свое влияние в достаточно низких концентрациях, у них практически отсутствуют какие-либо побочные эффек-

ты, они широко и успешно применяются в клинической практике (Ф.И. Комаров, 2001). Вместе с тем практически отсутствуют исследования, посвященные изучению влияния гепатамина и панкрамина на обмен углеводов и липидов.

Принципиально важным в аспектах восстановительной медицины является механизм реализации действия рассматриваемых пептидных биорегуляторов. Трудно предположить, что после трансформации в пищеварительном тракте цитамины сохраняют свои тканеспецифические свойства, хотя факт наличия у них лечебных и биологических эффектов не подвергается сомнению (В.Х.Хавинсон, В.Г.Морозов, 1991-1998; И.Б.Максимов, 1996; В.НАнисимов с соавт., 1997). Более того, как установили А.Ф.Ершов с соавт. (1987), при внутреннем приеме различных цитаминов увеличивается секреция гормонов, контролирующих обмен веществ, активируются гомеостатиче-ские реакции, что свидетельствует о наличии у этих биологически активных веществ неспецифических эффектов. Можно предположить что, воздействуя на клеточную мембрану и меняя ее свойства, биорегуляторы способны не только прямо изменить клеточный метаболизм, но и активировать систему взаимодействия гормонов с рецепторами.

Учитывая это обстоятельство весьма интересно применить цитамины для восстановления обмена веществ на клеточном и организменном уровнях, что может иметь большое значение для разработки новых методов лечения и профилактики метаболического синдрома в его различных клинических проявлениях. При этом среди последних целесообразно выбрать алиментарное ожирение, которое встречается достаточно часто и патогенез которого прямо связан с нарушением инсулиновой регуляции обмена углеводов и липидов. Есть много оснований полагать, что из всего семейства цитаминов набольший интерес в метаболическом плане представляют панкрамин и гепатамин, поскольку поджелудочная железа и печень являются центральными координаторами обмена веществ.

Цель исследования: Изучение метаболических механизмов влияния биологически активных веществ животного происхождения (цитаминов) и возможности их применения для коррекции обмена углеводов и липидов при алиментарном ожирении.

Задачи исследования:

1. Изучить в условиях хронического эксперимента у здоровых животных однократные и курсовые эффекты цитаминов «Панкрамин» и «Гепата-мин» на регуляцию обмена углеводов и липидов.

2. Изучить особенности формирования метаболического синдрома у крыс с алиментарным ожирением.

3. Исследовать у животных с алиментарным ожирением метаболические лечебные и профилактические эффекты биорегуляторов животного происхождения.

4. Изучить влияние цитаминов на регуляцию метаболизма у больных с ожирением.

Научная новизна. Впервые проанализированы механизмы нарушения секреции инсулина при пероральных нагрузках в динамике развития метаболического синдрома. Установлено, что нарушение обмена углеводов и липидов при алиментарном ожирении у лабораторных животных сопровождается повышением базальной секреции инсулина и угнетением энтероинсулярных гормональных взаимосвязей. Показано, что внутренний прием цитаминов (панкрамина и гепатамина) активизирует раннюю фазу секреции инсулина в пищеварительный период, повышает чувствительность тканей к действию этого гормона и тем самым способствует оптимизации метаболизма углвео-дов и липидов. Выявлено, что метаболические механизмы действия панкрамина и гепатамина реализуются принципиально одинаковым способом.

Впервые проанализирована клиническая эффективность панкрамина для коррекции метаболических нарушений больных с ожирением, что проявилось в снижении массы тела и показателей артериального давления, уменьшении проявлений дислипидемии, снижении базальной секреции инсулина.

Практическая значимость.

Разработан метод эффективной коррекции нарушений метаболизма углеводов и липидов за счет активации инсулин-рецепторного взаимодействия, который можно рекомендовать для широких клинических испытаний при лечении различных заболеваний обмена веществ и сердечно-сосудистой системы, в основе которых лежит метаболический синдром.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Алиментарное ожирение у лабораторных животных сопровождается ухудшением толерантности к глюкозе и развитием дислипидемии, прово-

цируемых нарушением инсулин-рецепторного взаимодействия и повышением базальной продукции инсулина. Нарушение обмена углеводов и липидов провоцируется снижением ранней фазы инсулиновой секреции при перо-ральных нагрузках.

2. Пептидные биорегуляторы «Панкрамин» и «Гепатамин» при их внутреннем приеме оказывают нормализующее влияние на обмен углеводов и липидов, наиболее эффективно проявляющееся при алиментарном ожирении. Значительных специфических различий в механизмах влияния цитами-нов на метаболические реакции не было выявлено.

3. В основе метаболических эффектов цитаминов лежит их способность активировать секрецию инсулина в раннюю фазу пищеварительного цикла, что способствует повышению чувствительности организма к действию гормона.

Апробация и внедрение работы. Материалы диссертации были заслушаны на Всероссийском конгрессе «Здравница 2003». Апробация была проведена на заседании научно-методического совета в Российском научном центре восстановительной медицины и курортологии МЗ РФ. Результаты работы используются в преподавании курса восстановительной медицины Института повышения квалификации Федерального Управления медико-биологических и экстремальных проблем при Министерстве Здравоохранения Российской Федерации и в практической работе клинической больницы № 85 г. Москвы.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, аналитического обзора, методической главы, главы собственных исследований и обсуждения полученных результатов, заключения выводов, списка литературы. Текст изложен на 102 страницах, иллюстрирован 16 таблицами и 7 рисунками. Список литературы включает 69 отечественных и 72 зарубежных источника.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Экспериментальные исследования проведены на 149 белых беспородных крысах-самцах с исходной массой тела 180-200 грамм, находящихся на общевиварийном режиме. Модель ожирения у 75 крыс вызывали по стандартной методике путем содержания животных на гиперкалорийном рационе. Животные с нормальной массой тела (п=74) и алиментарным ожирением

(п=74) были равномерно разделены на 3 группы, получавшие водопроводную воду (контроль) и цитамины (панкрамин и гепатамин). В эксперименте цита-мины вводились в виде водной суспензии интрагастрально в дозе 0,05 г на кг массы тела животных (водная нагрузка составила 1,5 мл воды на 100 г массы тела). Исследовались однократные и курсовые эффекты цитаминов. Длительность курса составляла 3 недели.

Содержание в сыворотке крови инсулина и кортизола определялось с помощью тест-наборов производства Белоруссии. Изучали уровень глюкозы в крови ортотолуидиновым методов (Goodwin G.F., 1970), концентрацию малонового диальдегида (по В.Б.Гавриловой (1987), активность каталазы по методу М.А.Королюк с соавт. (1988), уровень холестерина и триглицеридов в крови исследовали соответственно по методу Илька и S.P.Gottfried, B.Rosenberg в модификации Н.А.Сенбетовой, Н.Б.Салицкой (1978).

Для изучения состояния различных функциональных систем организма в работе были использованы следующие тесты.

1. Оральный глюкозотолератный тест (эксперимент) - 0,4 грамма глюкозы в 1,5 мл воды. Кровь на гликемию и инсулинемшо отбиралась из кончика хвоста крысы (В.К.Фролков, 1994).

2. Чувствительность периферических тканей к действию инсулина, вводимого в дозе 0,2 Ед на 1 кг массы тела крысы. Кровь на гликемию отбиралась из кончика хвоста (Б.Г.Кузнецов, 1978).

3. Тест на физическую выносливость - плавание до отказа в холодной воде (15-18° С) с грузиком на хвосте 10% от массы тела (Ю.Н.Королев, 2001).

Клинические исследования проведены на 34 добровольцах, 14 (8 мужчин и б женщин, средний возраст 45±2,38 года, контрольная группа) из которых имели нормальную массу тела (масса тела составила 73±2,90 кг, ИМТ был равен 26,2±0,77), а 20 имели алиментарное ожирение (11 мужчин и 9 женщин, средний возраст 48±2,60 года, масса тела составила 94±4,07 кг, ИМТ был равен 31,5±0,84). У них исследовались те же параметры, что и у лабораторных животных, которые характеризуют состояние углеводного и липидного обмена, гормональную секрецию, но не проводились нагрузочные тесты. В клинике добровольцы получали по 1 таблетке (0,5 г) панкрамина 3 раза в день на 30 минут до еды. Длительность курсового воздействия составляла 3 недели.

Математический анализ результатов проведенных исследований проведен на персональном компьютере Pentium IV с использованием методов параметрической и непараметрической вариационной статистики. Использовался программный комплекс Stastica for Windows v. 5. Кроме традиционных методов анализа данных по их абсолютным или относительном (в процентах) значениях широко использовался интегральный показатель - «площадь регулирования» (по Г.Дришелю, I960), который рассчитывался для динамических процессов как площадь фигуры, ограниченной с одной стороны изучаемой кривой (например, гипергликемической реакции), а с другой - прямой линией, проведенной параллельно оси абсцисс на уровне исходных значений.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На начальном этапе наших исследований было изучено влияние «Пан-крамина» и «Гепатамина» при их однократном пероральном приеме на основные механизмы регуляции углеводного и липидного обмена. Установлено, что у здоровых (интактных) лабораторных животных внутренний прием цитаминов оказывал не очень значительные, хотя и достоверные изменения в активности функциональных систем. Под влиянием панкрамина и гепатамина увеличивалась продукция кортизола (соответственно с 40,4±2,15 до 53,2+3,55 нмоль/л и с 43,0±1,97 до 50,2+2,09 нмоль/л), повышалась секреция инсулина (в течение часа это повышение составило для панкрамина 167±29,5 усл.ед., гепатамина - 63119,7 усл. ед., тогда как в контроле после приема водопроводной воды - только 9±8,55 усл.ед.). Динамика абсолютных значений гликемии и различных показателей липидного обмена была не значительной.

Изучение курсовых эффектов приема цитаминов у здоровых животных, которое продолжалось 21 день, показало, что изменения метаболических показателей и уровня гормональной секреции практически не отмечалось, только на фоне приема «Гепатамина» у животных отмечалось снижение уровня малонового диальдегида в крови на 13%, что свидетельствует о преобладании активности системы антиоксидантной защиты организма.

Вместе с тем проведение инсулинового теста выявило достоверные эффекты цитаминов (табл. 1). Установлено, что на фоне приема цитаминов, гипогликемия в первые 30 минут проявлялась существенно сильнее, чем у контрольных животных,. При этом площадь гипогликемии через 30-120 минут после инъекции инсулина на фоне курсового воздействия «Панкрамина»

и «Гепатамина» была достоверно ниже соответствующих значений у животных контрольной группы, что свидетельствует не только о повышении чувствительности тканей к инсулину, но и об оптимизации механизмов гомео-стаза уровня глюкозы в крови в целом.

Таблица 1

Снижение уровня глюкозы в крови при внутривенном введении инсулина у крыс после курсового приема пептидных биорегуляторов

Временной параметр реакции Уровень глюкозы в крови, ммоль/л

Водопроводная вода (п=10) «Панкрамин» (п=10) «Гепатамин» (п=И)

Исходный уровень 4,12±0,17 4,09±0,14 4,15+0,13

После внутривенного введения инсулина 10 мин 3,75±0,12 3,2210,11* 3,35±0,10*

30 мин 2,80±0,10 2,16+0,08** 2,59+0,11

60 мин 3,00+0,11 3,54+0,12* 3,30±0,13

120 мин 4,13±0,17 4,28±0,15 4,3210,14

Гипогликемия, интегрально, усл. ед 0-30 мин -19+2,25 -33+3,16* -28+2,80*

30-120 мин -70±4,83 -47±3,95** -56±4,13*

0-120 мин -89±5,53 -80±5,05 -84±5,92

Примечание: надстрочные индексы обозначают достоверные различия по сравнению с соответствующими показателями животных, получавших водопроводную воду (* - р<0,05 ** -р<0,01).

Таким образом, можно считать доказанным, что цитамины при курсовом применении способны оказать влияние на чувствительность организма к инсулину, что очень перспективно для направленного воздействия на основное патогенетическое звено метаболического синдрома.

Для оценки биологических эффектов цитаминов при нарушении метаболизма углеводов и липидов нами в условиях эксперимента воспроизводилась модель алиментарного ожирения, которая характеризовалась не только

увеличением массы тела, но и значительными изменениями обмена углеводов и липидов (табл. 2).

Таблица 2

Динамика метаболических показателей у крыс в процессе формирования алиментарного ожирения

Показатели До начала эксперимента (п=105) Через 6 месяцев Критерий Стьюдента

Контроль (п=35) Ожирение (п=70)

Масса животных, г 194±2,16 225±5,62 29316,52 6,76; р<0,001

Глюкоза, ммоль/л 4,22±0,03 4,38±0,11 5,1410,07 6,04; р<0,001

Инсулин, мкЕ/мл 18,7+0,18 22,110,72 28,010,41 7,65; р<0,001

Кортизол, нмоль/л 43,310,59 40,112,08 37,811,13 1,06; р=0,292

Холестерин, ммоль/л 4,97+0,12 5,11+0,18 6,7910,25 4,31; р<0,001

Триглицериды, нмоль/л 3,41+0,03 3,7210,14 4,7810,10 6,14; р<0,001

МДА, ммоль/л 9,81+0,07 11,910,24 12,210,19 0,94; р=0,348

Каталаза, мкКат/л 25,1±0,31 29,510,69 18,810,43 13,7; р<0,001

Примечание: по критерию Стьюдента оценивали достоверность различия между контрольной группой и животными с алиментарным ожирением.

Выявлено, что у животных с повышенной массой тела достоверно увеличивалась концентрация в крови глюкозы (на 17%), холестерина (на 33%) и триглидеридов (на 28%), немного (на 3%; р>0,05) возрастала активность процессов перекисного окисления липидов и значительно падала активность каталазы (на 36%), одного из ферментов антиоксидантной защиты. Эти изменения происходили на фоне достоверного увеличения базальной секреции инсулина (на 27%) и некоторого угнетения глюкокортикоидной активности.

Весьма значительно изменились параметры глюкозотолерантного теста у крыс с алиментарным ожирением. У животных отмечалось повышение гликемии на 15-20%, снижение секреции инсулина в раннюю фазу реакции и ее значительное повышение на позднем этапе (рис. 1).

Особенно следует отметить значительное уменьшение секреции инсулина в раннюю фазу глюкозотолерантного теста (первые 30 минут). По

сравнению с соответствующими показателями у животных контрольной группы, площадь повышения инсулинемии у крыс с алиментарным ожирением была меньше на 52%.

Гликемия, ммоль/л Инсулин, мкЕ/мл

Рис. 1. Динамика гликемии и инсулинемии при оральном глюкозотолерант-ном тесте с крыс с нормальной массой тела (пунктирная линия) и с алиментарным ожирением (сплошная линия).

Есть основания полагать, что повышение алиментарной гипергликемии в этом случае обусловлено снижением ранней фазы секреции инсулина (г = -0,61; р<0,01). Еще раз подчеркнем, что общее количество инсулина, поступившего в кровь за 2 часа глюкозотолерантного теста, изменилось не очень значительно, что лишний раз свидетельствует о важной роли ранних эндокринных реакций в пищеварительный период. Наконец, последний факт в этом же аспекте проблемы нарушения глюкозной толерантности при алиментарном ожирении - значительное падение величины инсулиногенного индекса глюкозы, который был ниже соответствующих контрольных значений в 2,5 раза.

Исследование чувствительности к инсулину организма животных при алиментарном ожирении показало, что гипогликемическая реакция в ответ на внутривенное введение инсулина у крыс опытной группы была выражена в меньшей степени, чем у здоровых животных того же возраста. Более того, у крыс с алиментарным ожирением глюкоза медленнее возвращалась к исходным значениям, что свидетельствует о нарушении гомеостатических механизмов, обеспечивающих ускоренное поступление глюкозы из запасов.

Таким образом, у крыс с алиментарным ожирением отмечаются некоторые признаки метаболического синдрома - увеличение массы тела, дисли-пидемия, нарушение толерантности к углеводам, снижение чувствительности тканей к инсулину. Есть основания полагать, что эта патологическая модель достаточно просто воспроизводится и ее можно использовать для изучения влияния биорегуляторов животного происхождения - цитаминов.

На следующем этапе наших исследований было проанализирована способность цитаминов модифицировать показатели глюкозотолерантного теста у крыс с алиментарным ожирением. Установлено, что пероральное введение панкрамина и гепатамина совместно с глюкозой способствует некоторому снижению гипергликемической реакции, однако достоверным фактом следует признать только более низкие по сравнению с контролем абсолютные значения гликемии к 120 минуте теста на фоне приема панкрамина на 8% (табл. 3). Более выраженной оказалась динамика инсулиновой секреции. Оба пептидных биорегулятора активизировали раннюю фазу секреции инсулина, при этом общее количество гормона, поступившего в кровь в течение 2-х часов, было ниже соответствующих контрольных значений: для панкрамина -на 21% (р<0,01) и гепатамина - на 14% (р>0,05).

О значимости стимулирующего влияния цитаминов на раннюю фазу инсулиновой секреции в оптимизации нарушенной гиперкалорийным питанием глюкозной толерантности свидетельствует и тот факт, что между площадью ранней фазы секреции этого гормона и темпами снижения гликемии к 120-й минуте теста выявлялась четкая корреляционная зависимость (г = -0,59; р<0,01).

Таблица 3

Влияние однократного приема пептидных биорегуляторов на алиментарную гипергликемию и секрецию инсулина при оральном глюкозотолерантном тесте у крыс с алиментарным ожирением

Временной параметр реакции Условия проведения глюкозотолерантного теста

Гл+ВВ Гл+«Панкрамин» Гл+«Гепатамин»

Гликемия, ммоль/л

Исходный уровень 5,06±0,17 5,0210,18 5,1310,15

15 мин 6,25±0,19 6,1110,23 5,9910,21

30 мин 6,98+0,20 6,6410,24 6,7410,25

60 мин 7,44±0,26 7,2210,25 7,3510,27

120 мин 6,3210,21 5,8510,20* 5,9510,19

Гликемия, интегрально за 120 минут, усл.ед. 206118,3 177116,5 171115,2

Инсулинемия, мкЕ/мл

Исходный уровень 28,1+2,13 30,312,47 27,012,16

15 мин 38,9+3,20 49,1 ±3,23* 51,5+3,91*

30 мин 55,414,41 70,514,60* 66,314,74*

60 мин 78,115,28 62,915,32 57,514,95*

120 мин 51,213,77 41,713,56* 46,0+4,20

Инсулинемия, интегрально за 120 минут, усл.ед. 37341257,7 2959+215,1* 32041224,2

Примечание: надстрочный индекс показывает достоверность различия между контрольной группой (Гл+ВВ) и животными, которые получали глюкозу вместе с пептидными биорегуляторами.

Установлено, что под влиянием курсового приема пептидных биорегуляторов у животных отмечалось некоторое снижение массы тела, однако по величине оно было незначительно, составляло в пересчете на каждое животное 4-6 граммов и при применении обычных статистических критериев было недостоверным (табл. 4). Однако, если применить критерий знаков, то эта тенденция снижения массы тела становится достоверной реальностью. Так, если в контроле из 18 крыс только у 1 отмечалось снижение массы тела, то на фоне приема панкрамина - из 16 животных данный факт был отмечен у 13, а гепатамина - из 16 у 14. Данное различие в направлении динамики массы тела по сравнению с контролем было высоко достоверным (для панкрамина р=0,0011 и гепатамина р=0,0064). Об этом же свидетельствует и анализ индивидуальных вариаций массы тела: у крыс контрольной группы прирост составил 5,8±1,93 (р<0,01), тогда как у животных получавших панкрамин и ге-патамин, было хоть и незначительное, но достоверное снижение этого показателя (-3,1+1,18 и -7,0+2,60 грамма).

Аналогичные тенденции, выявляемые только специальным образом, отмечались для изменений гликемии и инсулинемии. Отметим, что снижение концентрации в крови глюкозы и особенно инсулина, даже при малых абсолютных значений значениях динамики показателей (а они составляли только 4-8%) принципиально важна, поскольку цитамины обладают достаточно мягким действием и эти небольшие, но благоприятные изменения свидетельствуют об улучшении качества регуляции метаболических процессов.

Изменение параметров обмена липидов были более выраженными и для их доказательства вполне достаточно рутинных критериев различия. У крыс, получавших панкрамин, отмечалось достоверное уменьшение концентрации триглицеридов (на 11%), малонового диальдегида (на 16%) и увеличение активности каталазы (на 25%). На фоне приема гепатамина наблюдалось снижение уровня в крови холестерина (на 7%), триглицеридов (на 14%), малонового диальдегида (на 17%) и увеличение активности каталазы (на 26%). Несколько более мощное воздействие гепатамина на метаболизм липидов по сравнению с панкрамином доказать достаточно сложно, хотя некоторая особенность в механизме действия этих цитаминов все-таки есть. Так, под влиянием курса панкрамина у животных отмечалось достоверное увеличение уровня кортизола в крови (на 21%), чего не было ни у животных контрольной группы, ни у крыс, получавших гепатамин.

Таблица 4

Влияние курсового приема пептидных биорегуляторов на метаболические

показатели у крыс с алиментарным ожирением

Показатели Группы Водопроводная вода (п=18) «Панкрамин» (п=16) «Гепатамин» (п=16)

Масса тела, г I 292±10,1 274±9,45 280±10,3

II 298±9,86 271±10,5 293±12,8

Глюкоза, ммоль/л I 5,12+0,11 5,18±0,12 5,13+0,14

II 5,15+0,13 5,01+0,10 4,89±0,11

Инсулин, мкЕ/мл I 27,3±0,92 29,1+1,08 26,9±0,88

II 28,1±1,07 26,9±0,91 24,5±0,83

Кортизол, нмоль/л I 36,5±2,26 41,0±2,15 40,3±1,97

40,2±2,48 49,5+2,77* 43,3±2,43

Холестерин, ммоль/л I 6,62+0,15 6,42+0,17 6,51+0,16

II 6,54±0,16 6,33±0,16 6,03±0,15*

Триглицериды, нмоль/л I 4,65±0,08 4,91+0,07 5,02±0,09

II 4,51 ±0,08 4,43±0,05* 4,ЗОЮ,08*

МДА, ммоль/л I 12,2+0,24 11,7±0,30 12,5±0,26

II 12,9±0,31 9,84+0,23* 10,4±0,25*

Каталаза, мкКат/л I 17,5±0,93 19,1±1,18 17,9±1,23

II 18,3±1,04 23,8±1,42* 22,6±1,15*

Примечание: I - до начала курса, II - после окончания курсового воздействия; надстрочный индекс обозначает достоверность курсового влияния по критерию Стьюдента.

Этот штрих, на наш взгляд, имеет принципиальное значение. Известно, что повышение активности глюкокортикоидов отмечается как при различных патологических состояниях (В.К.Фролков, 1994), так и при действии стресса (Л.Е.Панин, 1978), относительно слабых климатических (Л.Е.Панин, 1983), физических и природных факторов (Н.Д.Полушина с соавт., 1997). В любом случае повышение кортизолемии обеспечивает активацию энергетического обмена и является обязательным звеном формирования адаптационных и компенсаторно-приспособительных процессов.

В наших исследованиях мы не планировали анализировать различные аспекты проблемы профилактического применения цитаминов, поскольку методически это потребовало бы от нас значительного расширения работы, однако небольшой тест такого плана был все-таки проведен. Была оценена способность экспериментальных животных после курсового приема пептидных биорегуляторов переносить предельные физические нагрузки - плавание до отказа в прохладной воде (18-20 град. С) с грузиком на хвосте - 10% от массы тела (рис. 2).

£

800-1

г.'. ' I

ар

Контроль

Панкрамин

Гепатамин

Рис. 2. Влияние цитаминов на длительность плавания животных с алиментарным ожирением.

Установлено, что длительность плавания животных опытных групп была достоверно больше (на 80-100 секунд), чем у крыс контрольной группы, панкрамин имел некоторое преимущество перед гепатамином, но этот факт не был достоверным. Можно предположить, что и цитамины оказывают стимулирующее действие на функциональные резервы организма, по-видимому, за счет активации адаптационно-приспособительных реакций.

Матричный корреляционный анализ, проведенный нами для доступных показателей (табл. 5), свидетельствует, во-первых, о высокой степени взаимозависимости активности эндокринных механизмов и параметров липидно-го обмена, и, во-вторых, об активирующем влиянии цитаминов на гормональную регуляцию метаболических реакций.

Таблица 5

Взаимозависимость динамики метаболических показателей при курсовом приеме пептидных биорегуляторов у крыс с алиментарным ожирением

Показатели Инсулин Кортизол Холестерин Триглицериды МДА Каталаза

Глюкоза +0,10 +0,31* +0,19 +0,10 +0,11 +0,13 +0,16 +0,42** +0,12 +0,24* -0,09 -0,15

Инсулин +0,28* +0,15 +0,05 +0,20 +0,20 +0,40** -0,25* -0,09 +0,31* +0,12

Кортизол -0,29* +0,10 -0,21 -0,12 +0,12 +0,13 +0,15 +0,09

Холестерин +0,13 +0,20 +0,23* +0,11 -0,11 -0,19

Триглицериды -0,10 -0,14 -0,07 +0,08

МДА -0,36 ** -0,41**

Примечание: в каждой клетке таблицы верхние значения - коэффициенты корреляции в объединенной группе животных, получавших курс цитаминов, нижние - коэффициенты корреляции у крыс контрольной группы. Надстрочные индексы обозначают достоверные значения коэффициентов ранговой корреляции (* - р<0,05 ** - р<0,01)

Тезис о стимулирующем влиянии панкрамина и гепатамина на регуляцию обмена углеводов и липидов, построенный на результатах корреляционного анализа, получил свое полное подтверждение после проведения орального глюкозотолерантного теста, проведенного после завершения курсового воздействия (табл.6).

Таблица 6

Влияние курсового приема пептидных биорегуляторов на алиментарную гипергликемию и секрецию инсулина при оральном глюкозотолерантном тесте у крыс с алиментарным ожирением

Временной параметр реакции Группа I (п=11) Группа II (п=12) Группа III (п=11)

Гл+ВВ Гл+«Панкрамин» Гл+«Гепатамин»

Гликемия, ммоль/л

Исходный уровень 5,12+0,15 4,91±0,14 5,07±0,15

15 мин 6,29±0,21 5,74±0,19 5,81 ±0,20

30 мин 7,15±0,23 6,35+0,21* 6,64±0,22

60 мин 7,70+0,25 6,28±0,20* 6,52+0,23*

120 мин 6,49±0,22 5,49+0,16* 5,58+0,19*

Гликемия, интегрально за 120 минут, усл.ед. 220±17,6 124+13,5* 127±14,8*

Инсулинемия, мкЕ/мл

Исходный уровень 29,2±2,19 24,7+2,01 23,3±1,89

15 мин 39,2±3,42 56,6±4,02* 50,9+3,74

30 мин 58,5±4,67 77,1+5,13* 69,0±4,58*

60 мин 82,0±5,92 57,5±4,66 58,8±4,34*

120 мин 55,8+4,38 39,6±3,13 44,9±3,76

Инсулинемия, интегрально за 120 минут, усл.ед. 3983+280,1 3581±262,2 3688±237,7

Примечание: животные получали курсовой прием водопроводной воды (группа I), панкрамина (группа И) и гепатамина (группа III).

Установлено, что повышение гликемии за 120 минут теста на фоне приема цитаминов было существенно ниже (на 42-44%), тогда как секреция инсулина в раннюю фазу реакции была существенно выше контрольных значений. Значительно, в 3,5-4 раза вырос инсулиногенный индекс глюкозы в раннюю фазу реакции, что свидетельствует об активации энтероинсулярных механизмов гормональной природы.

Данные литературы позволяют предположить, что ранние эндокринные реакции имеют огромное значение в информационном плане. Так, исследованиями В.К.Фролкова с соавт. (1988) было установлено, что у лабораторных животных, получавших минеральные воды, значительно улучшается чувствительность тканей к инсулину за счет увеличения числа доступных рецепторов к гормону на мембране клеток. Еще раньше Б.Г.Кузнецов (1976) показал, что между стрессинициирующим влиянием минеральной воды в начале курса и повышением чувствительности к инсулину у животных после окончания курсового приема минеральной воды есть четкая корреляционная зависимость. Кроме того, выявлено, что стрессорный компонент минеральной воды, в числе прочего, включает активацию панкреатического глюкагона, мощнейшего инсулинстимулирующего фактора в организме (Б.Г.Кузнецов с соавт., 1982).

Сопоставление этих данных позволяет сделать логичное заключение -активация ранней фазы секреции инсулина является важным элементом ин-сулин-рецепторного взаимодействия. Учитывая тот факт, что цитамины усиливают скорость поступления инсулина в кровь в первые минуты алиментарного цикла и, кроме того, активируют кортизоловое обеспечение адаптивных реакций, можно ожидать улучшение рецепции инсулина на мембране клеток и, как следствие, оптимизацию метаболизма глюкозы внутри клетки. Отчасти, этот посыл подтверждается нашими предыдущими результатами, свидетельствующими об уменьшении повышенной гипергликемической реакции при оральном глюкозотолерантном тесте у крыс с алиментарным ожирением, получавших цитамины. Но есть еще более показательный тест - внутривенное введение инсулина, прямо характеризующий чувствительность организма к этому гормону. Проведение этого теста у крыс после окончания курсового приема гепатамина и панкрамина показало, что выраженность гипогли-кемической реакции у крыс опытной группы была достоверно сильнее, чем в контрольных исследованиях (табл. 7).

Таблица 7

Снижение уровня глюкозы в крови при внутривенном введении инсулина у крыс с алиментарным ожирением, получавшим курсовое воздействие цита-минами

Временной параметр реакции Уровень глюкозы в крови, ммоль/л

Курсовое воздействие

Водопроводная вода (контроль) «Панкрамин» «Гепатамин»

Исходный уровень 5,05±0,23 5,11±0,19 5,08±0,21

После внутривенного введения инсулина 10 мин 4,80+0,17 4,41+0,15 4,34+0,15*

30 мин 4,12+0,13 3,39±0,14* 3,78±0,15

60 мин 3,62±0,11 4,15+0,17* 3,98+0,16*

120 мин 4,61+0,20 4,88±0,20 4,93±0,20

Гипогликемия, интегрально, усл. ед 0-30 мин -13±1,80 -28+3,19** -23±3,03**

30-120 мин -92+6,08 -79±5,11 -75±4,94

0-120 мин -105+9,17 -107±9,90 -98±10,3

Примечание: надстрочные индексы обозначают достоверные различия показателей по сравнению с соответствующими значениями у животных контрольной группы (* - р<0,05 ** - р<0,01).

Таким образом, можно считать доказанным, что цитамины (панкрамин и гепатамин) достоверно улучшают чувствительность тканей к инсулину и тем самым обеспечивают оптимизацию нарушенного метаболизма глюкозы. Есть одно замечание. Разработчики цитаминов (В.Х.Хавинсон, В.Г.Морозов и др.) полагают, что эти пептидные биорегуляторы реализуют свой действие именно на клеточном и субклеточном уровне, по-видимому, прямо, адресно точно (как лекарственные препараты). Мы полагаем, что на самом деле важная роль в механизмах реализации действия цитаминов на обмен веществ принадлежит мембранным эффектам инсулина, но эта реакция является лишь

итоговой в сложной цепочке процессов, начинающихся в пищеварительной системе.

Проведенные нами исследования в условиях эксперимента дают достаточно оснований для верификации метаболических эффектов панкрамина и гепатамина, достаточно убедительно показана их неспецифичность в механизмах реализации их действия и есть все основания, для того чтобы перейти к клиническому эксперименту.

Клинические исследования были проведены на двух группах пациентов - здоровых и с алиментарным ожирением. Такой подход был вызван тем, что применение препаратов животного происхождения, не являющихся лекарствами (в данном случае, цитаминов) для коррекции тех или иных патологических синдромов, симптомов и, тем более, для лечения заболеваний интересная проблема, но не менее актуальна и проблема профилактики нарушений обмена веществ, поскольку, например, метаболический синдром - яркий представитель предболезни, заканчивающийся сердечно-сосудистыми катастрофами, априорно легче предупредить, чем вылечить. Кроме того, поскольку у добровольцев, в отличие от экспериментальных животных, достаточно сложно проводить нагрузочные тесты (например, внутривенное введение инсулина), и исследования у них планировалось провести в более простом варианте, мы решили изучить эффекты только панкрамина, который в ряде случаев был более активен, чем гепатамин.

Анализ исходного состояния у добровольцев, имеющих нормальную массу тела и с ожирением, естественно, подтвердил наличие достоверных различий по ряду метаболических показателей (табл. 8). Во-первых, это выраженная дислипидемия, проявившаяся в значительно более высокой концентрации в крови холестерина и триглицеридов по сравнению с контролем (соответственно на 28 и 94%), повышенной активности процессов перекис-ного окисления липидов (малоновый диальдегид повышен на 79%, а активность одного из ферментов антиоксидантной защиты - каталазы была снижена на 39%. Во-вторых, значительное увеличение базальной секреции инсулина, уровень которого в крови был более чем в 2,5 раза выше, чем у лиц с нормальным весом. Некоторое увеличение продукции кортизола (на 13%) не носило достоверного характера и скорее отражает напряженный характер энергетического метаболизма при алиментарном ожирении.

Таблица 8

Влияние курсового приема биорегулятора «Панкрамин» на метаболические показатели у добровольцев с нормальной и повышенной массой тела

Показатели Группа 1 (нормальный вес, п=14) Группа 2 (ожирение, п=20)

До После До После

Масса тела, кг 72,7+2,90 73,211,18 94,2+4,07 * 93,013,94

САД, мм.рт.ст. 12212,73 12312,66 14913,84 * 13513,75*

ДАД, мм.рт.ст. 78+1,40 8011,51 9111,88 * 8511,69*

Инсулин, мкЕ/мл 12,310,75 11,5+0,78 31,012,38 * 24,511,78*

Кортизол, нмоль/л 358+21,8 373126,3 405127,9 440134,5

Глюкоза, ммоль/л 4,1910,16 4,0110,18 5,2310,29 * 4,9010,23

Триглицериды, нмоль/л 3,6510,24 3,4910,23 7,0810,35# 6,8410,30

Холестерин, ммоль/л 5,6410,17 5,4210,18 7,2310,28# 6,7910,25

МДА, ммоль/л 9,1210,39 8,5610,35 16,310,69* 14,910,55

Каталаза, мкКат/л 39,2+1,95 42,112,14 23,912,30* 29,512,78

Примечание: надстрочные индексы показывают достоверные отклонения (# - между группами по исходному состоянию, * - динамика в процессе приема панкрамина).

Примечательно, что изменение гликемии натощак также было не очень существенным, но гораздо важнее тот факт, что если у добровольцев с нормальной массой тела между инсулинемией и гликемией не выявлялась какая-либо зависимость (г = -0,12; р>0,05), то при алиментарном ожирении отчетливо проявлялась не характерная для нормальной физиологии прямая зависимость между этими показателями (г = +0,43; р<0,05). Также показательна прямая зависимость между концентрацией инсулина в крови с одной стороны и триглицеридами с холестерином - с другой у пациентов с ожирением

(соответственно, г = +0,65; р<0,01 и г = +0,39; р<0,05), что лишний раз свидетельствует об опасности базальной (тощаховой) гиперинсулинемни.

Наконец, в-третьих, что также характерно для ожирения, повышение артериального давления. Следует, впрочем, отметить, что достоверных коэффициентов корреляции между параметрами артериального давления и гормонально-метаболическими показателями выявлено не было, что, возможно, свидетельствует только о начальной фазе развития метаболического синдрома. Таким образом, есть все основания полагать, что при алиментарном ожирения в той или иной форме наблюдаются многие признаки метаболического синдрома.

Изучение влияния панкрамина, который пациенты обоих групп принимали 3 раза в день по 0,5 грамма за 20-30 минут до еды, показало, что резких колебаний в системе гормональной регуляции метаболизма углеводов и жиров данных препарат не оказывал. У волонтеров с нормальным индексом массы тела вообще ни один из контролируемых нами параметров достоверно не изменился, а при ожирении отмечалось только небольшое снижение артериального давления (на 9-10%) и базальной инсулинемии (на 21%). Однако, если проанализировать направленность динамики всех показателей одновременно, не обращая при этом внимание на абсолютную величину изменений, то в группе добровольцев без ожирения из 130 случаев (14 больных по 9 показателей, кортизол был исключен из-за неоднозначности трактовки его динамики) благоприятная динамика отмечена в 75 случаях (р>0,05), а у пациентов с метаболическим синдромом аналогичная динамика встречалась чаще (в 147 случаях из 180; р<0,01).

Кроме того, мы проследили динамику изменений показателей в группе добровольцев с алиментарным ожирением, которые по средним значениям изменились недостоверно (см. табл. 8), но в «нужном» направлении, используя другую методику расчета - индивидуальные изменения, выраженные в процентах к исходному уровню. Эти данные представлены на рис. 3. Выявлено, что число достоверно изменившихся показателей в процессе приема панкрамина выросло еще на пять - достоверно снизился уровень сахара в крови, холестерина и малонового диальдегида, выросла активность каталазы, немного, но все-таки достоверно, уменьшилась масса тела.

Масса тела Кортизол Глюкоза Триглицериды Холестерин МДА Каталаза

Рис. 3. Оценка влияния «Панкрамина» при курсовом приеме на некоторые показатели у больных с ожирением по динамике индивидуальной разности

Таким образом, результаты клинических исследований свидетельствуют о принципиально однотипном характере ответных реакций человека на прием цитаминов, во многом похожим на метаболические эффекты этих пептидных биорегуляторов, полученные нами у экспериментальных животных. Меньшие по величине сдвиги различных параметров углеводного и липидно-го обмена у добровольцев лишний раз свидетельствует о том, что организм человека обладает более совершенными регуляторными системами, которые «нивелируют» влияние относительно слабых препаратов животного происхождения, поскольку человек значительно чаще, чем лабораторные животные встречается с различными факторами, модифицирующими деятельность органов пищеварения и гормональную регуляцию обмена веществ.

Тем не менее, принципиально важно, что цитамины способны оказать реальное воздействие на основные патогенетические механизмы метаболического синдрома и поэтому могут и должны включаться в программы лечения и профилактики нарушений обмена веществ.

ВЫВОДЫ

1. Пептидные биорегуляторы гепатамин и панкрамин обладают выраженным метаболическим потенциалом, который проявляется через активацию инсулиновой регуляции обмена углеводов и липидов и в наиболее полном виде реализуется при алиментарном ожирении.

2. У здоровых животных биологические эффекты панкрамина и гепа-тамина выявляются в минимальной степени. Однако установлена их способность активизировать обменные процессы. При курсовом применении панкрамина и гепатамина у этих животных на фоне некоторого увеличения продукции кортизола и снижения базальной инсулинемии снижается активность процессов перекисного окисления липидов и уменьшается концентрация триглицеридов в крови.

3. При проведении глюкозотолерантного теста выявляется стимулирующее влияние цитаминов на энтероинсулярные гормональные взаимодействия, которые через активацию ранней фазы секреции инсулина в пищеварительный период способствуют оптимизации нарушенной глкжозной толерантности при алиментарном ожирении. Инсулинстимулирующее действие глюкозы после ее перорального введения в раннюю фазу реакции (по сравнению с контрольными значениями) под влиянием панкрамина увеличивается на 57%, а гепатамина - на 76%. После окончания курсового воздействия цитаминов у животных с алиментарным ожирением уменьшаются проявления дислипидемии и повышается чувствительность тканей к инсулину: площадь гипогликемии в первые 30 минут теста увеличивается в два раза.

4. Принципиальных различий в метаболических эффектах панкрамина и гепатамина, а также механизмах их реализации не было выявлено, что свидетельствует о выраженном неспецифическом влиянии пептидных биорегуляторов при их внутреннем приеме.

5. Клинические исследования показали, что у больных алиментарным ожирением панкрамин достаточно эффективно стимулирует инсулиновую регуляцию обмена углеводов и липидов, способствует снижению артериального давления, уменьшает массу тела, тогда как у здоровых добровольцев заметного влияния панкрамина на метаболические показатели не выявлено.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бобровницкий И.П., Филиппова М.А., Фролков В.К. Метаболические эффекты цитаминов / В кн.: Актуальные проблемы восстановительной медицины, курортологии и физиотерапии. Материалы междунар. конгресса «Здравница - 2003». М. - 2003. - С. 49-40.

2. Филиппова М.А., Фролков В.К. Профилактические эффекты цитаминов в системе инсулиновой регуляции метаболических реакций. / В кн.: Актуальные проблемы восстановительной медицины, курортологии и физиотерапии. Материалы междунар. конгресса «Здравница - 2003». М. - 2003. -С. 207.

3. Филиппова М.А., Фролков В.К., Бобровницкий И.П. Влияние цитаминов на регуляцию обмена веществ / В кн.: Актуальные проблемы восстановительной медицины, курортологии и физиотерапии. Материалы междунар. конгресса «Здравница - 2003». М. - 2003. - С. 207.

4. Фролков В.К., Бобровницкий И.П., Филиппова М.А. Применение пептидных биорегуляторов для коррекции метаболических нарушений / В кн.: Актуальные проблемы восстановительной медицины, курортологии и физиотерапии. Материалы междунар. конгресса «Здравница - 2003». М. -2003.-С. 209-210.

5. Фролков В.К., Филиппова М.А., Бобровницкий И.П. Нефармакологическая коррекция метаболических нарушений при ожирении / В кн.: Актуальные проблемы восстановительной медицины, курортологии и физиотерапии. Материалы междунар. конгресса «Здравница - 2003». М. - 2003. - С. 210-211.

Актуальность проблемы.

В развитии соматических заболеваний и хронизации патологических процессов различной природы важная роль принадлежит нарушению обмена веществ, для которого характерно повышение базальной секреции инсулина и инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлипидемия. Совокупность этих нарушений в настоящее время объединена термином «метаболический синдром» (О.М.Яеауеп, 1988; Ю.В. Зимин, 1998) и доказана его значимость в патогенезе ожирения, сахарного диабета, атеросклероза, гипертонической болезни, ишемической болезни и других заболеваний сердечно-сосудистой системы (А. РопШоппе ег а1., 1991; А.К.Батурин, 1994; П.Х.Джанашия, В.А.Диденко, 1999; М.В.Шестакова, 2001).

Универсальность этой патологической реакции, ее выраженный неспецифический характер, тяжесть провоцируемых ею различных осложнений в сердечно-сосудистой и других системах диктует необходимость разработки методов коррекции нарушений обмена углеводов и липидов. Не вызывает сомнения, что такие методы должны учитывать особенности формирования метаболического синдрома и оказывать благоприятное воздействие на его патогенетические звенья.

В настоящее время при лечении различных заболеваний, являющихся итогом прогрессирования метаболического синдрома, применяются различные биологически активные препараты растительного и животного происхождения (А.С.Булдаков, 1996), Однако, зачастую, фитопрепараты не сертифицированы для лечебно-профилактических целей и в их состав могут входить вещества с высокой степенью фармакологической активности (например, алкалоиды и т.п.), так же, как и в состав препаратов животного происхождения могут входить гормоны и гормоноподобные вещества. С другой стороны в последнее время появились препараты, представляющие собой вытяжки или экстракты из тех или иных тканей организма — цитамины, низкомолекулярные пептиды пара- и аутокринной природы, выполняющие функции внутри- и межклеточных мессенджеров (В.Г.Морозов, В.Х. Хавинсон, 1983; Г.М.Яковлев и др., 1992). Для цитаминов характерны несколько особенностей: они оказывают свое влияние в достаточно низких концентрациях, у них практически отсутствуют какие-либо побочные эффекты, в основе механизма их действия лежит коррекция клеточного метаболизма (И.П.Ашмарин, 1982; Г.М.Яковлев с соавт., 1992; В.Г.Морозов с соавт., 2001). Вместе с тем практически отсутствуют исследования, посвященные изучению влияния гепатамина и панкрамина на обмен углеводов и липидов.

Важно отметить, что особенности технологии цитаминов таковы, что препарат без введения каких либо экзогенных дополнений имеет сбалансированный по многим компонентам состав. Во-первых, это касается нуклеопро-теиновых комплексов с набором тканеспецифических белков с РНК и ДНК. При этом прионовые белки, которые могут спровоцировать развитие различных инфекций, гормоны и активные протонкогены в этих препаратах отсутствуют. Во-вторых, в пептидных биорегуляторах присутствуют витамины РР, группы В, А и Е в концентрациях, способных оказать мягкое, физиологическое действие на обмен веществ. В-третьих, достаточно широко представлены в этих препаратах макро- и микроэлементы, которые находятся в более активной, биологически связанной форме (Б.И.Кузник с соавт., 1995; В.Г. Морозов с соавт., 2001).

Принципиально важным в аспектах восстановительной медицины является механизм реализации действия рассматриваемых пептидных биорегуляторов. Трудно предположить, что после трансформации в пищеварительном тракте цитамины сохраняют свои тканеспецифические свойства, хотя факт наличия у них лечебных и биологических эффектов не подвергается сомнению (В.Х.Хавинсон, В.Г.Морозов, 1991-1998; И.Б.Максимов, 1996; В.Н. Анисимов с соавт., 1997). Более того, как установили А.Ф.Ершов с соавт. (1987), при внутреннем приеме различных цитаминов увеличивается секреция гормонов, контролирующих обмен веществ, активируются гомеостатические реакции, что свидетельствует о наличии у этих биологически активных веществ неспецифических эффектов.

Можно предположить что, воздействуя на клеточную мембрану и меняя ее свойства, биорегуляторы способны не только прямо изменить клеточный метаболизм, но и активировать систему взаимодействия гормонов с рецепторами.

Учитывая это обстоятельство весьма интересно применить цитамины для восстановления обмена веществ на клеточном и организменном уровнях, что может иметь большое значение для разработки новых методов лечения и профилактики метаболического синдрома в его различных клинических проявлениях. При этом среди последних целесообразно выбрать алиментарное ожирение, которое встречается достаточно часто и патогенез которого прямо связан с нарушением инсулиновой регуляции обмена углеводов и липидов. Есть много оснований полагать, что из всего семейства цитаминов набольший интерес в метаболическом плане представляют панкрамин и гепатамин, поскольку поджелудочная железа и печень являются центральными координаторами обмена веществ.

Цель исследования:

Изучение метаболических механизмов влияния биологически активных веществ животного происхождения (цитаминов) и возможности их применения для коррекции обмена углеводов и липидов при алиментарном ожирении.

Задачи исследования:

1. Изучить в условиях хронического эксперимента у здоровых животных однократные и курсовые эффекты цитаминов «Панкрамин» и «Гепатамин» на регуляцию обмена углеводов и липидов.

2. Изучить особенности формирования метаболического синдрома у крыс с алиментарным ожирением.

3. Исследовать у животных с алиментарным ожирением метаболические лечебные и профилактические эффекты биорегуляторов животного происхождения.

4. Изучить влияние цитаминов на регуляцию метаболизма у больных с ожирением.

Научная новизна.

Впервые проанализированы механизмы нарушения секреции инсулина при пероральных нагрузках в динамике развития метаболического синдрома. Установлено, что нарушение обмена углеводов и липидов при алиментарном ожирении у лабораторных животных сопровождается повышением базальной секреции инсулина и угнетением энтероинсулярных гормональных взаимосвязей. Показано, что внутренний прием цитаминов (панкрамина и гепатами-на) активизирует раннюю фазу секреции инсулина в пищеварительный период, повышает чувствительность тканей к действию этого гормона и тем самым способствует оптимизации метаболизма углвеодов и липидов. Выявлено, что метаболические механизмы действия панкрамина и гепатамина реализуются принципиально одинаковым способом.

Впервые проанализирована клиническая эффективность панкрамина для коррекции метаболических нарушений больных с ожирением, что проявилось в снижении массы тела и показателей артериального давления, уменьшении проявлений дислипидемии, снижении базальной секреции инсулина.

Практическая значимость.

Разработан метод эффективной коррекции нарушений метаболизма углеводов и липидов за счет активации инсулин-рецепторного взаимодействия, который можно рекомендовать для широких клинических испытаний при лечении различных заболеваний обмена веществ и сердечно-сосудистой системы, в основе которых лежит метаболический синдром.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Алиментарное ожирение у лабораторных животных сопровождается ухудшением толерантности к глюкозе и развитием дислипидемии, провоцируемых нарушением инсулин-рецепторного взаимодействия и повышением базальной продукции инсулина. Нарушение обмена углеводов и липидов провоцируется снижением ранней фазы инсулиновой секреции при перо-ральных нагрузках.

2. Пептидные биорегуляторы «Панкрамин» и «Гепатамин» при их внутреннем приеме оказывают нормализующее влияние на обмен углеводов и липидов, эффективно проявляющееся при алиментарном ожирении. Значительных специфических различий в механизмах влияния цитаминов на метаболические реакции не было выявлено.

3. В основе метаболических эффектов цитаминов лежит их способность активировать секрецию инсулина в раннюю фазу пищеварительного цикла, что способствует повышению чувствительности организма к действию гормона.

Апробация и внедрение работы. Материалы диссертации были заслушаны на Всероссийском конгрессе «Здравница 2003». Апробация была проведена на заседании научно-методического совета в Российском научном центре восстановительной медицины и курортологии МЗ РФ. Результаты работы используются в преподавании курса восстановительной медицины Института повышения квалификации Федерального Управления медико-биологических и экстремальных проблем при Министерстве Здравоохранения Российской Федерации и в практической работе клинической больницы № 85 г. Москвы.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, аналитического обзора, методической главы, главы собственных исследований и обсуждения полученных результатов, заключения выводов, списка литературы. Текст изложен на 102 страницах, иллюстрирован 16 таблицами и 7 рисунками. Список литературы включает 69 отечественных и 72 зарубежных источника.

Выводы

1. Пептидные биорегуляторы гепатамин и панкрамин обладают выраженным метаболическим потенциалом, который реализуется через активацию инсулиновой регуляции обмена углеводов и липидов и в наиболее полном виде реализуется при алиментарном ожирении.

2. У здоровых животных биологические эффекты панкрамина и гепа-тамина выявляются в минимальной степени. Однако установлена их способность активизировать обменные процессы. При курсовом применении панкрамина и гепатамина у этих животных на фоне некоторого увеличения продукции кортизола и снижения базальной инсулинемии снижается активность процессов перекисного окисления липидов и уменьшается концентрация триглицеридов в крови.

3. При проведении глюкозотолерантного теста выявляется стимулирующее влияние цитаминов на энтероинсулярные гормональные взаимодействия, которые через активацию ранней фазы секреции инсулина в пищеварительный период способствуют оптимизации нарушенной глюкозной толерантности при алиментарном ожирении. Повышение инсулинемии после пе-роральной глюкозной нагрузки под влиянием панкрамина достигает 49%, а гепатамина -42%. После окончания курсового воздействия цитаминов у животных с алиментарным ожирением повышается чувствительность тканей к инсулину.

4. Принципиальных различий в метаболических эффектах панкрамина и гепатамина, а также механизмах их реализации не было выявлено, что свидетельствует о выраженном неспецифическом влиянии пептидных биорегуляторов при их внутреннем приеме.

5. Клинические исследования показали, что у больных алиментарным ожирением панкрамин достаточно эффективно стимулирует инсулиновую регуляцию обмена углеводов и липидов, способствует снижению артериального давления, уменьшает массу тела, тогда как у здоровых добровольцев заметного влияния панкрамина на метаболические показатели не выявлено.