Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Применение препаратов, содержащих ω-3 полиненасыщенные жирные кислоты, при гастропатии у больных алкогольным циррозом печени

На правах рукописи УДК: (616.33-002+616.36-056,8З)-085.322-085.324

АДАМЯН ГРИГОРИЙ КАРЛЕНОВИЧ

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ ю-3 ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ, ПРИ ГАСТРОПАТИИ У БОЛЬНЫХ АЛКОГОЛЬНЫМ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ.

14.00.05 - «Внутренние болезни» 14.00.25 - «Фармакология, клиническая фармакология»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет" Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Маев Игорь Вениаминович

кандидат медицинских наук, доцент Вовк Елена Ивановна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, академик РАБЫ

профессор Калинин Андрей Викторович

доктор медицинских наук, профессор Муляр Александр Георгиевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО "Российская Медицинская Академия последипломного образования"

Защита состоится С^нсщбря 2004 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01. в ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет" МЗ РФ по адресу: г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет" МЗ РФ по адресу: г. Москва, 127206, ул. Вучетича, д. 10

Автореферат разослан 29 сентября 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор М.В.Балуда

vtm

¿ïfoyi^

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Хроническая портальная гипертензия различной этиологии одновременно с варикозным расширением вен пищевода в 60-80% случаев приводит к развитию гастропатии, резко снижающей резистентность гастродуоденальной слизистой оболочки к травматизации и химической агрессии (Hermann R., 1997; Carpinelli L. et al., 1997; Pinero R. et al., 1994; Brinch K. et al., 1995; Gupta R. et al., 1996). Гастропатия является причиной острого желудочно-кишечного кровотечения у 3% - 20% больных, а в 11% случаев становится источником хронической кровопотери (Gostout C.J. et al., 1993; -Zoli M. et al., 1996; Ramrakha P., Moore K., 1997; Primignani M. et al., 2000).

В настоящее время известно, что ранимость слизистой оболочки при портальной гастропатии развивается вследствие нарушения эндогенной гастропротекции вследствие локального дефицита простагландина Е2, на фоне централизации портосистемной гемодинамики (А.И.Хазанов, 1981; С.С.Катаев и др., 1996; Beck P.L., 1992, 1993; Romano M., 1995; Ferraz J.G., Wallace J.L., 1997; Hartleb M., 1997). В то же время, тонкие механизмы этого процесса остаются неясны, поскольку ни пептическая агрессия, ни хронический хеликобактериоз, ни собственно воспаление слизистой оболочки в патогенезе портальной гастропатии существенной роли не играют (Balan K.K. et al.,-1996; Trevino H.H., 1996; Bahnacy A. et al., 1997; Dai L., Wu X., 1999). Более того, низкое содержание простагландина Ег в слизистой желудка, в известной степени, противоречит двум также достоверным симптомам портальной гипертензии - отсутствию гиперацидности желудка и увеличению в содержания других вазодилятирующих и провоспалительных метаболитов арахидоновой кислоты в плазме крови (Payen J.L. et al., 1995; Romano M., 1995; Исаев В.А., 1999; Wang J.Y. et al. 1998). Эта диспропорция содержания эйкозаноидов у больных с циррозом печени еще более усиливается на фоне лечения гастродуоденальных поражений аналогом простагландина Е2 - мизопростолом, которая приводит к достоверному улучшению состояния слизистой оболочки желудка и углублению гемодинамических нарушений.

С другой стороны, дефицит простагландинов в слизистой

оболочке желудка может уменьшить терапия эссенциальными

фосфолипидами, служащими естественным субстратом для синтеза

эйкозаноидов в цикле арахидоновой кислоты (Као Y-C.J.,

-.....I

i БИБЛИОТЕКА J

з

1 О»

Lichtenberger L.,M., 1987; Goddard PhJ. et al., 1990). Кроме того, длительная терапия эссенциальными фосфолипидами улучшает функцию гепатоцитов и замедляет развитие фиброза печени, как это было показано для Эссенциале Н (Lieber C.S., 1996). Указанное системное противовоспалительное, антифибротическое действие эссенциальных фосфолипидов развивается благодаря присутствию в них £0-3 полиненасыщенных жирных кислот, которые частично заменяют арахидоновую кислоту в цикле синтеза тканевых эйкозаноидов, что приводит к синтезу простагландинов с меньшим провоспалительным и вазодилятирующим потенциалом и, следовательно - уменьшению синтеза простагландина Е2 (Simopoulos, А.Р., 1999, 2002; Gil A., 2002). Именно в связи с более низким содержанием полиненасыщенных жирных кислот общая

противовоспалительная активность эссенциальных фосфолипидов растительного происхождения (масла из сои и подсолнечника) в целом уступает активности препаратов, получаемых из жиров рыб холодных морей, в частности - Эйконолу. Так, Эссенциале Н, помимо основных арахидоновой и олеиновой содержит не более 10% ненасыщенной линоленовой кислоты, а Эйконол - около 30% СО-3 полиненасыщенных эйкозапентаеновой и докозагексаеновой жирных кислот. В этой связи Morcos N. С, Camilo К. (2001) было показано, что применение всего лишь 3-5 грамм й>3 полиненасыщенных жирных кислот в сутки оказывает системное противовоспалительное и антипролиферативное действие, тормозит синтез коллагена, уменьшает вязкость крови, не обладая при этом сколько-нибудь значимой токсичностью.

К сожалению, в обширной литературе, посвященной клиническому применению эссенциальных фосфолипидов, не удалось обнаружить данных о влиянии терапии Эссенциале Н и Эйконолом на состояние гастродуоденальной слизистой оболочки и течение алкогольного цирроза печени, что и послужило предпосылкой настоящего исследования.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ.

Сравнительная оценка влияния курсовой терапии Эссенциале Н и Эйконолом на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки при гастропатии у пациентов с алкогольным циррозом печени.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить функциональные и морфологические особенности поражений гастродуоденальной слизистой у пациентов с алкогольным циррозом печени.

2. Оценить динамику клинических симптомов и данных инструментального и лабораторного исследования у пациентов с алкогольным циррозом печени и поражением гастродуоденальной слизистой на фоне курсового лечения Эссенциале Н и Эйконолом.

3. Оценить динамику морфологической картины слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов с алкогольным циррозом печени на фоне курсовой терапии Эссенциале Н и Эйконолом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые, у пациентов с компенсированным/субкомпенсированным алкогольным циррозом печени выявлены и изучены характерные морфо-функциональные признаки поражения слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и желудка, а также показано, что портальная гастропатия I стадии имеет место в 100% случаев, а II стадии - более чем у 20% больных. Впервые показано, что отличительными признаками гастропатии на фоне алкогольного цирроза печени являются относительно низкая активность гастродуоденита при выраженной лимфо-плазмоцитарной инфильтрации слизистой оболочки, большое количество межэпителиальных лейкоцитов в дистрофизированном поверхностном эпителии, развитие наиболее тяжелых поражений в антральном отделе желудка. Характерными признаками поражения гастродуоденальной слизистой на фоне алкогольного цирроза печени являются также: развитие указанных морфологических нарушений на фоне нормацидности и низкой хеликобактерной контаминации желудка и двенадцатиперстной кишки. В работе впервые показано, что курсовая терапия препаратами, содержащими эссенциальные фосфолипиды с 0>-3 полиненасыщенными жирными кислотами более эффективна, чем лечение ранитидином, поскольку снижает активность гастродуоденита и степень лимфо-плазмоцитарной инфильтрации, уменьшает количество межэпителиальных лейкоцитов и степень дистрофии поверхностного эпителия.

В свою очередь, терапия Эйконолом, более существенно, чем лечение Эссенциале Н, влияет на выраженность таких характерных гистологических признаков гастропатии, как число межэпителиальных лейкоцитов и дистрофия поверхностного эпителия гастродуоденальной слизистой оболочки.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Несмотря на высокую распространенность портальной гастропатии, эндоскопический метод диагностики является недостаточно чувствительным для выявления и оценки специфических морфо-функциональных признаков поражения гастродуоденальной слизистой оболочки у больных компенсированным/субкомпенсированным алкогольным циррозом печени. В то же время портальная гастропатия может быть верифицирована при рутинном гистологическом исследовании по выявлении ряда характерных признаков: низкая активность гастродуоденита при выраженной лимфо-плазмоцитарной инфильтрации слизистой оболочки, большое количество межэпителиальных лейкоцитов на фоне дистрофии поверхностного эпителия, развитие наиболее тяжелых поражений в антральном отделе желудка. Оценка указанных гистологических признаков является достоверным методом контроля • состояния гастродуоденальной слизистой в процессе лечения. Автором показано, что фармакотерапия сопутствующих алкогольному циррозу печени поражений гастродуоденальной слизистой препаратами, содержащими эссенциальные фосфолипиды с полиненасыщенными жирными кислотами, является альтернативой назначению антисекреторных средств, причем, курсовая терапия Эйконолом является предпочтительной.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Портальная гастропатия имеет место у всех пациентов с компенсированным/субкомпенсированным циррозом печени алкогольной этиологии с невысокой активностью процесса.

2. Характерными морфологическими признаками патологии гастродуоденальной слизистой оболочки при циррозе печени являются: низкая активность гастродуоденита при выраженной

лимфо-плазмоцитарной инфильтрации слизистой оболочки, большое количество межэпителиальных лейкоцитов на фоне выраженной дистрофии поверхностного эпителия, развитие наиболее тяжелых поражений в антральном отделе желудка.

3. Курсовая терапия препаратами, содержащими эссенциальные фосфолипиды с полиненасыщенными жирными кислотами, такими как Эссенциале Н и Эйконол, является альтернативой назначению ранитидина при лечении гастропатии на фоне алкогольного цирроза печени.

ВНЕДРЕНИЕ.

Результаты работы внедрены в практику обследования и лечения пациентов с алкогольной болезнью печени в гастроэнтерологическом и терапевтических отделениях ГКБ №50, ЦКБ МПС № 1 и № 4, используются в учебном процессе на кафедрах клинической фармакологии, пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась 28.05.2004 на совместном заседании коллективов кафедры клинической фармакологии, внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ и сотрудников ГКБ №50.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ: Диссертация изложена на 115 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает 89 отечественных и 138 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 24 таблицами, 7 рисунками и 5 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В исследование включено 78 пациентов, 58 мужчин и 20 женщин, в возрасте 43,8 ± 9,9 лет с верифицированным алкогольным циррозом печени и сопутствующей патологией слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Все пациенты поступили в ГКБ № 50 в

течение 2001 - 2003 годов в связи с обострением алкогольного цирроза печени, были обследованы и получали лечение в соответствии со Стандартами (протоколами) по лечению заболеваний органов пищеварения (1998) и Московскими медицинскими стандартами стационарной помощи.

При обследовании жалобы больных оценивали альтернативно при поступлении и на 24 день госпитализации. Хроническую алкогольную интоксикацию верифицировали посредством валидизированного и стандартизованного теста CAGE, проявления алкогольной ноливисцеропатии определяли при помощи теста "сетка Le - Go". При лабораторном исследовании в биохимическом анализе крови определяли содержание мочевины, креатинина, билирубина, холестерина, альбумина, протромбина, железа сыворотки, титры АЛТ, ГГТ, О,- амилазы, ЩФ, наличие HBS-антигена и анти-HCV антител. В клиническом анализе крови определяли гемоглобин, СОЭ, содержание лейкоцитов и лимфоцитов.

При УЗИ органов брюшной полости совместно с Н.Я. Береговой и статической аксиальной рентгеновской КТ брюшной полости совместно с М.И. Поляковой оценивали вертикальный размер и выраженность жировой инфильтрации печени, селезеночный индекс и диаметр воротной вены, выраженность асцита. Помимо стандартного клинического обследования все пациенты прошли ультразвуковое дуплексное сканирование воротной вены с определением объемной скорости кровотока (F, мл/мин) и гепатосцинтиграфию с ксеноном 133Хе при ингаляционном введении изотопа с определением величины удельного кровотока в паренхиме печени (С, мл/мин/100г) по методу [КД. Калантарова| (1999).

При рентгенографии пищевода и желудка выявляли варикозное расширение вен пищевода и желудка, наличие и выраженность дуодено-гастрального и гастро-эзофагеального рефлюкса. Кислотообразующую функцию желудка определяли во время ЭГДС методом пристеночной рН-метрии. Критериями градации данных рН-метрии и оценки кислотности желудочного сока послужили методические рекомендации Департамента Здравоохранения г. Москвы (1995). При ЭГДС совместно с к.м.н. Я.В.Соломенцевым и Н.А.Вепренцевым у всех пациентов макроскопически оценивали выраженность варикозного расширения вен пищевода и желудка, а

также - выраженность воспаления гастродуоденальной слизистой (П.Я.Григорьев, 1996). При ЭГДС в соответствии с классификацией Национального итальянского общества эндоскопистов определяли степень печеночной портальной гастропатии (Carpinelli L., et al., 1997) и получали биоптаты из кардиального, антрального отделов и тела желудка, а также двенадцатиперстной кишки с их последующим морфологическим исследованием.

Обработку биоптатов проводили в лаборатории морфологии ГКБ № 50 совместно с заведующей отделением М.И.Дзивиной. Гистологические препараты готовили стандартно, путем изготовления парафиновых срезов и окраской по PAS и циановым синим. Морфологическую оценку гастродуоденальной слизистой оболочки проводили под увеличением х40 совместно с профессором кафедры анатомии. факультета фундаментальной медицины МГУ д.м.н. Л.С Куликовым, заведующим отделением патологической анатомии Объединенного медицинского центра Управления делами президента к.м.н. А.Л.Лозоватором в соответствии с новой международной классификацией хронического гастрита Модифицированной Сиднейской Системой (Dixon M.F., 1996). В соответствии с этой классификацией нейтрофильную и лимфо-плазмоцитарная инфильтрацию гастродуоденальной слизистой, ее контаминацию Helicobacter pylori, атрофию слизистой в антральном отделе, теле желудка и кишечную метаплазию оценивали полуколичественно, с применением визуально-аналоговой шкалы (Аруин Л.И., 1991,1997). При незначительной выраженности признак оценивали в 1 балл, при средней степени выраженности - в 2 балла, при максимальной - в 3 балла. Дополнительно к критериям Сиднейской системы при морфологическом исследовании с увеличением х200, аналогично, в баллах оценивали такие морфологические изменения слизистой, как отек/полнокровие собственной пластинки, деформация слизистой оболочки, дистрофия эпителия, число межэпителиальных лейкоцитов, уменьшение слизеобразования, склероз собственной пластинки/подслизистого слоя, гиперплазия желез.

Паренхиматозную функцию печени у больных с алкогольным циррозом оценивали в соответствии со шкалой Чайлда -Трукотт. Активный цирроз печени диагностировали на основании лабораторных признаков (увеличение титров АЛТ, ЩФ, ГГТ,

билирубина, ускорению СОЭ, лейкоцитозу), выраженного увеличения вертикального размера печени и диаметра воротной вены, значимого увеличения кровотока в воротной вене. Диагноз цирроза печени у вошедших в исследование больных формулировали в соответствии с МКБ-10. Статистическую обработку материала проводили на персональной ЭВМ/SAS, версия 6.02. Для описания данных применяли стандартные статистические методы (расчет средних величин, стандартного отклонения, медианы и персентилей). При сравнении данных использовали дисперсионный анализ, номинативные данные, точный тест Фишера, коэффициент корреляции Пирсона. Различия считали достоверными при р<0,05.

Критериями включения пациентов в исследование были: 1) цирроз печени алкогольной этиологии, с печеночно-клеточной функцией соответствующей "А" и "В" по Чайлду-Трукотт; 2) незначительная или средней степени клинико-лабораторная активность цирроза печени; 3) возраст больных 18-60 лет. В исследование не включали больных с абстинентным синдромом, вирусным гепатитом В или С, интоксикацией неалкогольного генеза, фебрильной лихорадкой декомпенсацией или обострением других заболеваний внутренних органов, состоявшимся кровотечением, туберкулезом и ожирением более II степени.

Всем больным с алкогольным циррозом печени под контролем суточного водного баланса назначали в/в лазикс 40 - 80 мг, веропширон 100 - 200 мг в сутки, пропранолол 80 мг в сутки. Рандомизация больных в зависимости от варианта терапии, назначенной для лечения поражения гастродуоденальной слизистой оболочки, проводилась методом случайного выбора. В группу больных, получавших Эссенциале, вошли 26 пациентов, получавших 6 капсул в сутки Эссенциале Н, в группу Эйконола вошли 26 пациентов, получавших 6 капсул Эйконола (каждая 0,8 г) в сутки. Группу сравнения образовали 26 пациентов, получавших по поводу поражения гастродуоденальной слизистой оболочки 300 мг ранитидина в сутки (Зантаг, GlaxoSmithKlain) в сутки (таблица 1).

Хроническое злоупотребление алкоголем было подтверждено у 88% больных циррозом печени в группе Эссенциале Н и группе сравнения, а также у 81% пациентов в группе Эйконола. Другие проявления алкогольной поливисцеропатии были выявлены

соответственно у 81%, 77%, и 85% больных в группах Эссенциале, Эйконола и группе сравнения (таблица 1).

Таблица 1.

Демографические параметры вошедших в исследование ___ пациентов.

группа Эссенциале (п = 26) группа Эйконал (п = 26) группа сравнения (п = 26) Р

Р Р

Возраст 44,6 ± 8,9 н/з 45,9 ±10 н/з 41,2 ±11 н/з

Пол М:Ж (%) 20:6 (77:23) н/з 20:6(77:23) н/з 18:8(69:31) н/з

Подтверждение факта хронического злоупотребления спиртным (тест CAGE, % от N) 23 (88%) н/з 21 (81%) н/з 23 (88%) н/з

Доля больных, злоупотребляющих спиртным более 5 лет 13 (50%) н/з 17(65%) н/з 18 (69%) н/з

Доля больных, злоупотребляющих спиртным более 10 лет 11(42%) н/з 10(38%) н/з 9 (35%) н/з

Доля больных, не употребляющих спиртное последние б мес. 5 (19%) н/з 6 (23%) н/з 6(23%) н/з

Р- здесь и далее - достоверность различий между группами Эссенциале Н и Эйконола. *, р<0,05 - достоверность различий между исследуемыми группами и группой сравнения.

Из сопутствующих заболеваний во всех группах более чем у половины пациентов имел место хронический панкреатит и артериальная гипертензия с длительностью анамнеза более 10 лет (таблица 2).

Таблица 2.

Спектр сопутствующей патологии у больных, включенных в

исследование.

группа Эссенциале (п = 26) Группа Эйконол (п = 26) группа сравнения (п = 26) Р

Р Р

Панкреатит 18(69%) н/з 14(54%) н/з 15 (58%) н/з

Язвенная болезнь 9(35%) н/з 8(31%) н/з 11 (42%) н/з

ИБС 8(31%) н/з 7 (27%) н/з 5(19%) н/з

АГ с анамнезом >10 лет 10(38%) н/з И (42%) н/з 8(31%) н/з

ХОБЛ 6 (23%) н/з 8 (31%) н/з 5 (19%) н/з

Р - достоверность различий между группами Эссенциале Н и Эйконола.

- достоверность различий между исследуемыми группами и группой сравнения.

По спектру сопутствующих заболеваний группы также не различались между собой.

При лабораторном исследовании печеночно-клеточная функция у 18 (69%) из группы Эссенциале, 20 (77%) из группы Эйконола и 19 (73%) больных группы сравнения соответствовала классу А по по Чайдду-Трукотт, что свидетельствовало о компенсированном циррозе печени у подавляющего большинства пациентов. Класс В был утановлен соответственно у 8 (31%), 6 (23%) и 7 (27%) больных.

Таблица 3.

Данные инструментального исследования больных включенных в

исследование.

группа Эссенциале (в = 26) Группа Эйконол (п = 26) группа сравнения (п = 26) Р

Р Р

Вертикальный размер печени (мм) 17,3 ±1,3 н/з 17,4 ±2,1 н/з 16,8 ±1,8 н/з

Объемная скорость кровотока при дуплексном сканировании воротной вены (мл/мин) 2260 ±805 н/з 2410 ±670 н/з 2485 ±622 н/з

Диаметр воротной вены при УЗИ (мм) 15,0 ±1,1 н/з 14,9 ±1,4 н/з 14,8 ± 1,1 н/з

Кровоток в паренхиме печени по данным гепатосцинтиграфии с 133Хе(мл/мин/100г) 51Д± 8,7 н/з 53,1 ± 19 н/з 50,0 ± 13 н/з

Селезеночный индекс (мм2) 84,3 ±33 н/з 97,1 ±38 н/з 82,9 ±41 н/з

Уплотнение паренхимы печени по данным УЗИ (в баллах от 1 до 3) 1,91±0,5 н/з 1,92 ±0,5 н/з 2,11 ±0,3 н/з

Неоднородность паренхимы печени по данным УЗИ (в баллах от 1 до 3) 2,00 ±0,0 н/з 2,15 ±0,7 н/з 1,85 ±0,5 н/з

Нарушение сосудистого рисунка паренхимы печени по данным УЗИ (в баллах от 1 до 3) 2,00 ±0,8 н/з 1,69 ±0,7 н/з 1,77 ±0,4 н/з

Р- достоверность различий между группами Эссенциале Н и Эйконола.

*, р<0,05 -достоверность различий между исследуемыми группами и группой сравнения.

Совокупность результатов инструментального исследования (таблица 3) больных позволила заключить, что ультразвуковые характеристики печени, воротной вены и селезенки, а также параметры порто-системной гемодинамики у всех больных соответствуют компенсированному или субкомпенсированному

алкогольному циррозу печени и в образованных группах достоверно не различаются между собой.

Таким образом, по базовым демографическим и анамнестическим критериям, спектру сопутствующих заболеваний и клинико-инструментальным данным образованные группы были сопоставимы.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. Функциональные и морфологические особенности гастро-дуоденальной слизистой у пациентов с алкогольным циррозом печени.

При рентгенологическом исследовании у 69 (88%) пациентов с алкогольным циррозом печени были выявлены варикозные вены пищевода и кардиального отдела желудка. При эндоскопическом исследовании варикоз вен пищевода и кардии желудка I или II степени был диагностирован во всех случаях. У подавляющего числа пациентов: 81% больных в группах Эссенциале и Эйконола и 88% больных в группе сравнения, выраженность варикоза была незначительной и соответствовала I степени (р<0,05).

При визуальной оценке состояния слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки в процессе ЭГДС, более чем у половины выборки - у 58% больных групп Эссенциале и Эйконола и у 62% больных из группы сравнения - воспалительные изменения были выражены незначительно и соответствовали I степени рабочей клинической классификации (р<0,05). Соответственно, у 23%, 35% и 31% больных воспаление гастродуоденальной слизистой соответствовало II степени (р<0,05). Только у 11,5% больных группы Эссенциале и 7,7% пациентов групп Эйконола и сравнения имело место сильное воспаление слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. В 27%, 35% и 39% случаев, соответственно, у пациентов с II и Ш степенью выраженности воспаления были выявлены множественные простые эрозии слизистой оболочки (р<0,05). Среди специфических признаков портальной гастропатии у включенных в исследование пациентов с компенсированным циррозом печени были выявлены исключительно симптомы I и II стадии поражения: "мозаичный" вид у 71 (91%) больных и множественные точечные геморрагии слизистой оболочки у 22 (28%) пациентов выборки.

Таким образом, по данным эндоскопии у пациентов с компенсированным или субкомпенсированным циррозом печени с минимальной активностью варикоз вен пищевода и желудка и портальная гастропатия имеют место в 100% случаев, однако более чем в 80% случаев выражены минимально. Ведущую роль портальной гипертензии в развитии поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов с компенсированным или субкомпенсированным циррозом печени подтвердила небольшая частота клинически значимых проявлений неспецифического воспаления и эрозивного поражения гастродуоденальной слизистой оболочки. Так воспаление слизистой II и Ш степени было выявлено только у 30 (38%) больных, а множественные эрозии слизистой оболочки имели место только у 26 (33%) больных.

Эндоскопическая рН-метрия позволила установить, что гиперацидность желудка имеет место только у 14 (18%) пациентов. У подавляющего числа больных 49 (63%) и 15 (19%) пациентов, соответственно, пристеночная кислотность в теле желудка соответствует нормацидности и гипоацидности.

Таблица 4.

Инфильтрация слизистой оболочки полиморфно-ядерными _лейкоцитами и мононуклеарами.

в теле желудка в антральномотделе желудка в дуоденум

Р Р Р

Инфильтрация слизистой оболочки полиморфно-яде] рными лейкоцитами

I степень 44(56%) * 31 (40%) * 56 (72%) *

11 степень 25 (32%) н/з 20 (26%) н/з 21 (27%) н/з

III степень 9(12%) * 27 (34%) * 1(1%) *

Инфильтрация слизистой мононуклеа рами

I степень 10(13%) н/з 9(12%) н/з 2(3%) н/з

11 степень 29(37%) * 14(18%) * 36(46%) *

Шстепень 39 (50%) * 55 (70%) * 40(51%) *

*, р<0,05 - достоверность межгрупповых различий.

При морфологическом исследовании биоптатов в соответствии с Модифицированной Сиднейской системой у большинства пациентов: 44 (56%) и 56 (72%), соответственно, активность гастрита в теле желудка и дуоденита также была невысокой (таблица 4). В

антральном отделе желудка слабо выраженное воспаление слизистой было только у 32 (41%) (для обоих р<0,05).

В антральном отделе гастрит с высокой активностью встречался достоверно чаще, чем в теле желудка и двенадцатиперстной кишке -у 27 (34%) пациентов в отличие, соответственно, от 9 (12%) и 1 (1%) случаев (для обоих р<0,05). Выраженная мононуклеарная (лимфо-плазмоцитарная) инфильтрация также у большинства 55 (70%) пациентов также имела место в антральном отделе желудка (р<0,05) (таблица 4). В теле желудка и двенадцатиперстной кишке Ш степень инфильтрации мононуклеарами была выялена у достоверно меньшего числа больных, соответственно, у 39 (50%) и 40 (51%) (для обоих р<0,05). В теле желудка и двенадцатиперстной кишке выраженность инфильтрации мононуклеарами имеет тесную отрицательную связь: (-0,9 • в обоих случаях) со степенью инфильтрации полиморфно-ядерными лейкоцитами.

Таким образом, во всех отделах желудка и дуоденум у пациентов с компенсированным/субкомпенсированным циррозом печени без признаков высокой клинико-лабораторной активности процесса превалирует именно максимально выраженная, Ш степень лимфо-плазмоцитарной инфильтрации, как правило, сопутствующая глубокому хроническому гастриту с активацией местной иммунной системы и увеличением проницаемости эпителия гастродуоденальной слизистой оболочки.

Важно, что у пациентов с циррозом печени выраженная лимфо-плазмоцитарная инфильтрация, характерная для хеликобактерного гастрита типа В, развивается на фоне нормальной или умеренно сниженной кислотности желудка, а также крайне низкой степени контаминации желудка и двенадцатиперстной кишки Helicobacter pylori (таблица 5). Так, в теле и антральном отделе желудка у 53 (68%) и 49 (63%), а также у 70 (90%) больных в двенадцатиперстной кишке хеликобактериоз вообще не был выявлен (р<0,05). Контаминация I и П степени также достоверно чаще встречалась в слизистой желудка, а не в дуоденум, как это бывает при гиперацидных состояниях (в обоих случаях р<0,05).

В антральном отделе желудка также достоверно чаще, чем в теле желудка, соответственно в 48 (62%) и 22 (28%) встречалась слабо выраженная атрофия слизистой оболочки (р<0,05).

is

Таким образом, совокупность результатов морфо-функционального исследования слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки позволяет заключить, что у всех пациентов с компенсированным или субкомпенсированным циррозом печени имеет место I или II степень портальной гастропатии, а также I и реже - П степень варикозного расширения вен пищевода и желудка. В подавляющем большинстве случаев у больных отсутствует гиперацидность и хеликобактерная контаминация желудка и дуоденум.

Таблица 5.

Выраженность атрофии, кишечной метаплазии и хеликобакте-риоза слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

, р<0,05 - достоверность межгрупповых различий.

*

В то же время, на фоне нормальной или низкой кислотности желудка у большинства пациентов во всех трех анатомо-функциональных зонах выявлена выраженная лимфо-плазмоцитарная инфильтрации гастродуоденальной слизистой оболочки. В теле желудка и двенадцатиперстной кишке выраженная инфильтрация мононуклеарами развивается на фоне низкой активности гастродуоденита. В антральном отделе желудка у большинства пациентов указанная закономерность отсутствует и имеет место сочетание мононуклеарной инфильтрации, более высокой активности гастрита и слабой атрофии слизистой оболочки при отсутствии хеликобактериоза и гиперацидности. Макроскопическая оценка слизистой оболочки при ЭГДС не позволила адекватно оценить активность гастрита в антральном отделе желудка.

Динамика данных клинике - инструментального исследования у пациентов с алкогольным циррозом печени на фоне курсового лечения Эссенциале Ни Эйконолом,

На этапе включения в исследование у большинства пациентов с алкогольным циррозом печени имели место жалобы на тяжесть и напряжение в эпигастральной области, нарушения сна, слабость, метеоризм, а также более или менее выраженные отеки голеней (рисунок 1). После лечения во всех группах достоверно уменьшилась доля больных с отеками, жалобами на тяжесть в животе и нарушение стула (р<0,05).

На фоне лечения также достоверно улучшилось общее состояние пациентов. В группе Эссенциале доля больных со средне-тяжелым состоянием уменьшилась с 73% до 31%, в группе Эйконола с 69% до 35%, в группе сравнения с 69% до 31% (р<0,05). Во всех группах достоверно уменьшилась доля пациентов с напряжением передней брюшной стенки, асцитом и отеками. В то же время, существенного изменения гемодинамических параметров и частоты дыхания за время лечения у больных циррозом печени не произошло.

За время лечения во всех случаях имела место положительная динамика показателей биохимического анализа крови. Однако, в отличие от уровней альбумина, холестерина и протромбина плазмы, во всех группах одинаково достоверной оказалась только динамика "печеночных проб", в наибольшей степени отражающая активность цирроза печени. На фоне лечения в группе Эйконола значимо большим, чем в группах Эссенциале и сравнения, оказалось снижение титра АЛТ: с

Рисунок 1.

Жалобы больных с циррозом печени в начале исследования

■тяжесть в животе В слабость

■ метеоризм 0 нарушение сна

■отеки ног

77,4 ± 22 до 27,7 ±14 (р<0,05). Соответственно, в группе Эссенциале с 82,0 ± 25 до 40,2 ± 17 и группе сравнения с 81,9 ± 30 до 35,1 ± 10 14.

Динамика показателей клинического анализа крови на фоне лечения во всех трех группах оказалась недостоверной.

Проведенное лечение у всех пациентов сопровождалось достоверным уменьшением ультразвукового вертикального размера печени, диаметра воротной вены и объемной скорости кровотока (рисунок 2).

30 -] 25 -2015 10 5 -| . 0

■ р<0,001 - достоверность динамики данных на фоне

вертикальный УЗ размер диаметр воротной вены объемная скорость _печени (мм)___(мм) _кровотока в воротной вене

■ группа Эссенциале исходно В после лечения О группа Эйконола исходно ■ после лечения □ группа сравнения исходно § после лечения

(дл/мин)

Рисунок 2.

Динамика данныхультразвукового исследования на фоне терапии.

Очевидно, что значимая динамика ультразвуковых параметров в нашем исследовании была связана с эффективной фармакотерапией диуретиками и пропранололом в любой из трех групп пациентов с циррозом печени. Сравнение результатов инструментального исследования, полученных после лечения, не позволило выявить существенных межгрупповых различий.

По данным контрольного эндоскопического исследования, фармакотерапия не привела к существенному изменению макроскопической оценки степени воспаления гастродуоденальной слизистой оболочки. На фоне лечения во всех группах увеличилась

доля больных с нормальной слизистой, а также достоверно уменьшилось количество больных со П степенью воспалительных изменений: в группе Эйконола - с 9 (35%) до 2 (7%) случаев, в группе сравнения - с 8 (31%) до 4 (16%) случаев (р<0,05 для обоих).

Портальная гастропатия I степени при контрольной ЭГДС имела место у 21(81%) пациентов в группе Эссенциале и 23 (89%) в группах Эйконола и сравнения. Представленность и степень портальной гастропатии, а также эрозивного поражения слизистой после курса фармакотерапии ни в одной из групп существенно не изменилась.

Таблица 6.

Воспалительная клеточная инфильтрация слизистой оболочки в _теле желудка.

группа Эссенциале (п = 26) группа Эйконол (п = 26) группа сравнения (п = 26) Р

исходно после лечения исходно после лечения исходно после лечения

Р Р

Инфильтрация полиморфно- ядерными лейкоцитами (%отЬ0 Ш степень 2 (8%) 0 н/з 4 (15%) 0 н/з 3 (11%) 4 (15%) н/з

II степень 9 (35%) 2 (8%) * 8 (31%) 2 (8%) * 8 (31%) 5 (19%) н/з

I степень 15 (58%) 24 (92%) * 14 (54%) 24 (92%)' * 15 (58%) 16 (62%) н/з

Инфильтрация собственной пластинки нейтрофилами (баллы) 2,08 ± 0,9 1,00 ± 0,7** н/з 1,62 ± 1,1 0,62 ± 0,6** Р< 0,02 1,77 + 1,0 1,12 ± 0,7** Р< 0,05

Инфильтрация собственной пластинки мононгуклеарами (баллы) 2,69 ± 0,6 2,12 ± 0,5** н/з 2,38 ± 0,8 1,81 ± 0,7** Р< 0,05 2,69 ± 0,7 2,19 ± 0,6** н/з

Инфильтрация мононукле-арами (%отМ) Ш степень 14 (54%) 2 (8%) н/з 12 (46%) 4 (15%) * 13 (50%) 2 (8%) *

II степень 9 (35%) 19 (73%) н/з 10 (39%) 10 (39%) * 10 (39%) 21 (81%) *

I степень 3 (11%) 5 (19%) н/з 4 (15%) 12 (46%) * 3 (11%) 3 (11%) *

Р- *; р<0,05 - достоверность различий между группами Эссенциале Н и Эйконола. р -*; р<0,05 - достоверность различий между исследуемыми группами и группой сравнения. **, р<0,05 - достоверность динамики данных на фоне лечения.

На фоне лечения в группе сравнения, в отличие от групп Эссенциале и Эйконола, базальная кислотность желудка

уменьшилась с 1,9 ± 0,4 до 3,1 ± 0,2 ед рН (р<0,05). Насколько гипоацидность, развившаяся у пациентов группы сравнения под влиянием ранитидина, повлияла на состояние гастродуоденальной слизистой прямо оценить не представляется возможным, поскольку и в начале исследования у большинства пациентов, образовавших группу сравнения, имела место нормацидность желудка.

Таблица 7.

Воспалительная клеточная инфильтрация слизистой оболочки в _антральном отделе желудка.

группа Эссенциале (п = 26) группа Эйконол (п = 26) группа сравнения (п = 26) Р

исходно после лечения исходно после лечения исходи о после лечения

Р Р

Инфильтрация полиморфно- ядерными лейкоцитами (%отК) Ш степень И (42%) 0 н/з 8 (31%) 0 н/з 8 (31%) 0 н/з

II степень 5 (19%) 7 (27%) н/з 8 (31%) 2 (8%) * 7 (27%) 8 (31%) *

I степень 10 (39%) 19 (73%) н/з 10 (39%) 24 (92%) * 11 (42%) 18 (69%) *

Инфильтрация собственной пластинки нейтрофилами (баллы) 1,54 ± 0,8 0,62 ± 0,6** р< 0,05 1,24 ± 0,8 0,46 ± 0,6** {X 0,005 1,58 + 0,9 1,00 ± 0,6** н/з

Инфильтрация собственной пластинки мононуклеарами (баллы) 2,42 ± 0,7 1,88 ± 0,5** н/з 2,31 ± 0,7 1,69 ± 0,7** н/з 2,42 ± 0,7 1,96 ± 0,4** н/з

Инфильтрация мононукле-Арами (%от1Ч) Ш степень 18 (69%) 5 (19%) * 17 (65%) 4 (15%) * 20 (77%) 8 (31%) н/з

II степень 6 (23%) 19 (73%) * 5 (19%) 13 (50%) н/з 3 (11%) 15 (58%) *

I степень 2 (8%) 2 (8%) н/з 4 (15%) 9 (35%) * 3 (11%) 3 (11%) *

Р- *; р<0,05 - достоверность различий между группами Эссенциале Н и Эйконола. р -*; р<0,05 - достоверность различий между исследуемыми группами и группой сравнения. **, р<0,05 - достоверность динамики данных на фоне лечения.

Таким образом, проведенное лечение привело к существенному улучшению состояния пациентов с циррозом печени, включенных в исследование. Уменьшению числа больных с жалобами на тяжесть в животе, отеки ног, слабость и нарушение стула, а также асцитом и напряжением живота при объективном исследовании полностью соответствовали нормализация на фоне лечения "печеночных проб",

уменьшение размера печени и объемной перегрузки воротной вены. Существенной динамики морфо-функционального состояния гастродуоденальной слизистой при макроскопической и лабораторной оценке выявлено не было.

Динамика гистологической картины слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов с циррозом печени на фоне курсовой терапии Эссенциале Ни Эйконолом.

По данным гистологического исследования на фоне лечения в целом состояние гастродуоденальной слизистой оболочки улучшилось, поскольку на всех уровнях в соответствии с критериями Модифицированной Сиднейской Системы произошло существенное уменьшение активности воспаления (таблицы 6 - 8).

Таблица 8.

Воспалительная клеточная инфильтрация слизистой _оболочки двенадцатиперстной кишки.

труппа Эссенциале (п = 26) группа Эйконол (п = 26) группа сравнения (п = 26) Р

исходно после лечения исходно после лечения исходно после лечения

Р Р

Инфильтрация полиморфно- ядерными лейкоцитами (%огК) Ш степень 1 (4%) 0 н/з 0 0 н/з 0 0 н/з

II степень 6 (23%) 2 (8%) * 8 (31%) 2 (8%) * 7 (27%) 6 (23%) н/з

I степень 19 (73%) 24 (92%) * 18 (69%) 24 (92%) * 19 (73%) 20 (77%) н/з

Инфильтрация собственной пластинки нейтрофилами (баллы) 0,84 + 0,7 0,46 + 0,6** н/з 1,08 ± 0,7 0,19 + 0,4** р<0, 02 0,88 + 0,8 0,65 ± 0,8 Р< 0,0 3

Инфильтрация собственной пластинки мононуклеарами (баллы) 2,46 ± 0,5 1,92 ± 0,6** Р< 0,01 239 ± 0,6 1,54 ± 0,6** Р< 0,00 1 2,62 ± 0,5 2,38 ± 0,6 Р< 0,0 3

Инфильтрация мононукле-Арами (%отЫ) Ш степень 12 (46%) 4 (15%) * 12 (46%) 2 (8%) * 16 (62%) 11 (42%) н/з

II степень 14 (54%) 14 (54%) н/з 12 (46%) 10 (39%) н/з 10 (39%) 14 (54%) *

I степень 0 6 (23%) * 2(8%) 12 (46%) * 0 1 (4%) *

Р- *; р<0,05 - достоверность различий между группами Эссенциале Н и Эйконола. р -*; р<0,05 - достоверность различий между исследуемыми группами и группой сравнения. **, р<0,05 - достоверность динамики данных на фоне лечения.

В теле желудка и двенадцатиперстной кишке уменьшение активности воспаления в группе Эйконола было более значимым, чем в группе сравнения и группе Эссенциале (р<0,01).

В антральном отделе желудка уменьшение активности воспаления в группах Эйконола и Эссенциале было достоверно более выраженным, чем в группе сравнения (р<0,01). В отношении мононуклеарной инфильтрации, как в желудке, так и в двенадцатиперстной кишке терапия Эйконолом была достоверно наиболее эффективной (р<0,01). Однако в антральном отделе уменьшение лимфо-плазмоцитарной инфильтрации в группе Эйконола и группе сравнения было сопоставимым и более выраженным, чем в группе Эссенциале (р<0,01).

Рисунок 3.

Динамика выраженности морфологических признаков слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки на фоне лечения (баллы).

В двенадцатиперстной кишке сопоставимым и более выраженным, чем в группе сравнения, было уменьшение лимфо-плазмоцитарной инфильтрации в группе Эйконола и в группе Эссенциале (р<0,01).

Рисунок 4.

Динамика выраженности морфологических признаков слизистой оболочки в теле желудка на фоне лечения (баллы).

При анализе динамики не входящих в Модифицированную Сиднейскую Систему, специфических гистологических критериев патологии гастродуоденальной слизистой оболочки, наиболее чувствительными к проводимой фармакотерапии оказались такие признаки, как отек и полнокровие слизистой оболочки, склероз собственной пластинки слизистой оболочки, количество межэпителиальных лейкоцитов, дистрофия эпителия, уменьшение образования муцина (рисунки 3-5). Как и уменьшение клеточной гранулоцитарной и мононуклеарной инфильтрации, на фоне лечения

во всех группах произошло достоверное уменьшение числа межэпителиальных лейкоцитов в теле, антральном желудка и двенадцатиперстной кишке (р<0,05). Степень дистрофии поверхностного эпителия слизистой оболочки во всех отделах желудка и двенадцатиперстной кишки уменьшилась только в группах Эссенциале и Эйконола (р<0,05).

Отек и полнокровие собственной пластинки слизистой оболочки на фоне лечения в группе Эссенциале достоверно уменьшился в антральном отделе желудка и двенадцатиперстной кишке (р<0,05).

В группе Эйконола на фоне лечения выраженность отека и полнокровия собственной пластинки достоверно снизилась во всех отделах желудка и двенадцатиперстной кишки (р<0,05).

Рисунок 5.

Динамика выраженности морфологических признаков слизистой оболочки антрального отдела желудка на фоне лечения {баллы).

Выраженность склероза собственной пластинки в обеих исследуемых группах достоверно уменьшилась только в антральном

отделе желудка (р<0,05). В теле желудка и двенадцатиперстной кишке степень склероза собственной пластинки достоверно снизилась только в группе Эйконола (р<0,05).

В обеих исследуемых группах под влиянием лечения произошло увеличение слизеобразования в теле и антральном отделе желудка (р<0,05). По этим параметрам терапия Эйконолом была достоверно более эффективной, чем лечение Эссенциале и ранитидином. Однако в антральном отделе желудка достоверное улучшение показателя дистрофии эпителия произошло только в группе Эйконола (р<0,05). В равной степени, в теле и антральном отделе желудка, под влиянием фармакотерапии Эйконолом произошла нормализация секреции муцина (р<0,05).

Таким образом, на фоне терапии Эйконолом у включенных в исследование пациентов с циррозом печени произошло достоверно более выраженное, чем при лечении Эссенциале и ранитидином, уменьшение активности гастродуоденита и мононуклеарной инфильтрации слизистой оболочки. Под влиянием фармакотерапии Эйконолом зарегистрировано обратное развитие повреждения поверхностного эпителия и уменьшение числа межэпителиальных лйкоцитов, накопление которых маркирует повреждение или дистрофию эпителия и предшествуюет лейкоцитарной инфильтрации слизистой оболочки.

ВЫВОДЫ.

1.У всех пациентов с компенсированным/субкомпенсированным и минимально активным циррозом печени имеет место начальный варикоз вен пищевода и желудка и признаки портальной гастропатии, при этом около 25% пациентов имеют II степень варикозного расширения вен и портальной гастропатии. При макроскопической оценке все симптомы поражения слизистой оболочки имеют наибольшую выраженность в антральном отделе желудка.

2.При гистологическом исследовании у пациентов с компенсированным/субкомпенсированным алкогольным циррозом печени была выявлена более низкая активность гастродуоденита в теле желудка и двенадцатиперстной кишке, чем в антральном отделе желудка. Низкая активность гастродуоденита в этих зонах тесно коррелировала с глубокой мононуклеарной инфильтрацией слизистой оболочки (г = -0,9), которая имела место более чем у половины

пациентов. В антралыюм отделе желудка высокая активность гастрита и глубокая мононуклеарная инфильтрация слизистой оболочки встречались достоверно чаще - у 70% пациентов. З.У пациентов с циррозом печени выраженная мононуклеарная инфильтрация во всех исследуемых зонах желудка и двенадцатиперстной кишки парадоксально сопутствовала нормацидности и низкой хеликобактерной контаминации слизистой оболочки, однако сочеталась с большим числом межэпителиальных, лейкоцитов и высокой степенью дистрофии эпителия, комбинированная фармакотерапия во всех группах привела к нивелированию жалоб, улучшению состояния больных, уменьшению размеров печени и воротной вены, уменьшению объемной скорости кровотока в воротной вене.

5.Ни один из вариантов комбинированной фармакотерапии не привел к существенному улучшению макроскопической картины гастродуоденальной слизистой оболочки при эндоскопическом оценке результатов лечения.

6.Гистологическое исследование позволило выявить достоверное уменьшение мононуклеарной инфильтрации гастродуоденальной слизистой оболочки и активности гастродуоденита под влиянием курсовой терапии препаратами, содержащими эссенциальные фосфолипиды.

7.Курсовая терапия Эйконолом была достоверно более эффективной, чем лечение Эссенциале Н и ранитидином, в отношении уменьшения таких специфичных для портальной гастропатии признаков, как дистрофия эпителия и количество межэпителиальных лейкоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Портальная гастропатия имеет место у всех пациентов с компенсированным/субкомпенсированным циррозом печени алкогольной этиологии.

2. Характерными морфологическим признаками гастропатии при циррозе печени являются: низкая активность гастродуоденита при выраженной лимфо-плазмоцитарной инфильтрации слизистой оболочки, большое количество межэпителиальных лейкоцитов в существенно дистрофизированном поверхностном эпителии, развитие наиболее тяжелых поражений в антральном отделе желудка.

3. Курсовая терапия препаратами, содержащими эссенциальные фосфолипиды с СО-3 полиненасыщенными жирными кислотами, такими как Эссенциале Н и Эйконол, является альтернативой применения ранитидина при лечении гастропатии на фоне алкогольного цирроза печени.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Верткин А.Л., Вовк Е.И, Иванов B.C., Вохмянина Н.М. Визуализация портального кровотока при алкогольном стеатогепатите на фоне длительной терапии Эссенциале Н // Материалы VI конференции "Гепатология сегодня". - Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - М. -

2001. - Т. X. - № 1. - Прил. 12. - № 109. - С. 35.

2. Верткин А.Л., Вовк Е.И, Иванов B.C., Вохмянина Н.М. Применение экстракта солодкового корня при обострении алкогольной болезни печени // Материалы VI конференции "Гепатология сегодня". - Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - М. - 2001. -X X. - № 1. - Прил. 12. -№119.-С. 36.

3. Верткин А.Л., Вовк Е.И, Иванов B.C., Вохмянина Н.М. Морфологическая диагностика гастропатии, ассоциированной с алкогольной болезнью печени // Материалы Седьмой Российской Гастроэнтерологической недели. - Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - М. - 2001. - Т. XI. - № 5. - Прил. 15. - № 290. - С. 80.

4. Верткин А.Л., Вовк Е.И, Иванов B.C., Вохмянина Н.М.,. Visualization of Portal Blood Row at Long-term Essentiale N Therapy in Alcohol Steatohepatitis/ World Congress of Gastroenterology, Bangkok,

2002, Abstr. 3767.

»18046

РНБ Русский фонд

2005-4 14177

Заказ №508. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». Г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru