Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Применение ингибитора ароматазы летрозола при нормогонадотропной недостаточности яичников

-*оогиь 9

МОРЧИЛАДЗЕ АНИ

ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА АРОМАТАЗЫ ЛЕТРОЗОЛА ПРИ НОРМОГОНАДОТРОПНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

ЯИЧНИКОВ

14.01.01- акушерство и гинекология 14.01.02-эндокринология

1 з ОКТ 2011

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 2011

4857069

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта Северо-Западного отделения РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Тарасова Марина Анатольевна Потин Владимир Всеволодович

Ниаури Дарико Александровна Ворохобина Наталья Владимировна

Ведущая организация: Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Защита состоится » 2011 г. в /3 часов на

заседании диссертационного совета Д 001.021.01 при НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН

Автореферат разослан «_» _2011 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

Кузьминых Татьяна Ульяновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблема преодоления ановуляторного бесплодия является одной из самых актуальных в репродуктивной медицине. Наиболее распространённой причиной нарушения менструального цикла и бесплодия является нормогонадотропная недостаточность яичников, обусловленная как регуляторными, так и первичноовариальными факторами (Айламазян Э.К. и соавт., 1994; Потин В.В. и соавт., 1990; Ниаури Д.А. 1995). На протяжении последних 50 лет препаратом первой линии при индукции овуляции у больных нормогонадотропной ановуляцией остаётся кломифен (Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, 2008; Brown J. et al., 2009). Наблюдается значительное расхождение между частотой овуляции и частотой наступления беременности у женщин, применявших кломифен. Несмотря на высокую частоту восстановления овуляции (60-80%) (Homburg R., 2002; Eijkemans M.J. et al., 2003), беременность наступает лишь в 10-20% случаев. В дополнение к этому 20-25% женщин с синдромом поликистозных яичников (СПЯ) резистентны к кломифену (Mitwally M.F.M., 2001). Низкая частота наступления беременности при достаточно высокой частоте овуляции объясняется периферическим антиэстрогенным эффектом кломифена, проявляющимся отсутствием адекватной трансформации эндометрия и/ или цервикальной слизи (Джемлиханова JI.X., 2002; Homburg R., 2005). К другим недостаткам индукции овуляции кломифеном относится высокая частота многоплодия, которая колеблется в пределах 6-11 % (Costello M.F. et al., 2004; Ratts V.S. et al., 2007), и частота синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), достигающая 5% (Eijkemans M.J. et al., 2003). Стимуляция овуляции гонадотропными препаратами также существенно увеличивает риск многоплодной беременности и СГЯ (Egbase P.E., 2000; Dickey R.P., 2009).

В арсенале средств, используемых в преодолении ановуляторного бесплодия, в последнее десятилетие всё более частое применение находят высокоселективные ингибиторы ароматазы третьего поколения, включающие препараты анастрозол и летрозол, которые блокируют превращение

андрогенов в эстрогены (Mitwally M.F.M., Casper R.F., 2001; Holzer Н. et al., 2006). Известно негативное влияние андрогенов на фолликулогенез в яичниках. Применение ингибиторов ароматазы может приводить к гиперандрогенемии и этим тормозить рост и развитие фолликулов. Этот вопрос не получил отражения в современной литературе.

Большинство публикаций (Fatemi Н.М. et al. Et al., 2003; Badawy A, et al., 2009; Begum M.R. et al., 2009; Eckmann K.R. Kockler D.R. 2009; Zeinalzadeh M. et al., 2010) по этой проблеме посвящены сравнению терапевтических эффектов ингибиторов ароматазы и кломифена. В настоящее время нет единой точки зрения о предпочтительности применения того или другого индуктора овуляции при различных формах нормогонадотропной ановуляции. Часть авторов (Fatemi Н.М. et al., 2003; Begum M.R. et al., 2006; Casper R. 2009; Ekerhovd E. 2009; Ivy R. et al., 2009) считает использование ингибиторов ароматазы более эффективным, чем применение кломифена. Другие авторы (Al-Fozan Н. et al., 2004; Bayar U. Et al., 2006; Badawy A. et al., 2009) указывают на сопоставимую или более низкую эффективность индукции овуляции ингибиторами ароматазы по сравнению с кломифеном. Многие исследователи (Mitwally, M.F.M. 2001; Al-Omari et al., 2004; Elnashar A. et al., 2006; Eckmann, K.R. 2009; Badaway A. et al., 2009; Abu Hashim H. et al., 2010) считают перспективным использование ингибиторов ароматазы у больных СПЯ, резистентных к кломифену, тогда как другие (Davar R., Aflatoonian А. 2004; Назаренко Т.А., Дмитриев Д.В. 2007) не разделяют эту точку зрения. Спорным остаётся вопрос о преимуществах применения разных доз летрозола в репродуктивной медицине. По данным одних авторов (Al-Fadhli R. et al., 2006; Yang M.Q. et al., 2008), с увеличением дозы летрозола его эффективность повышается. Вместе с тем другие исследователи (Healey S. et al. 2003; Badawy A., Metwally M., Fawzy M. 2007) отметили сопоставимую эффективность применения разных доз препарата. Разработка эффективных режимов применения летрозола ждёт своего разрешения.

Таким образом, представляется весьма актуальным оценить потенциал ингибитора ароматазы летрозола как стимулятора овуляции с целью уточнения его места в общей стратегии преодоления ановуляторного бесплодия, а также как альтернативу другим индукторам фолликулогенеза, в частности кломифену. Изучение влияния различных доз летрозола на содержание андрогенов и эстрогенов в периферической крови, на соотношение тестостерона и эстрадиола и на гонадотропную функцию гипофиза позволит уточнить механизм действия летрозола и разработать оптимальные режимы его применения при нормогонадотропной ановуляции.

Цель исследования: изучение механизма действия и эффективности ингибитора ароматазы летрозола при нормогонадотропном бесплодии. Задачи исследования

1. Определить частоту восстановления овуляторного цикла и наступления беременности у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников при использовании летрозола.

2. Оценить эффективность применения летрозола у женщин с резистентностью к кломифену.

3. Изучить влияние различных доз летрозола на гонадотропную функцию гипофиза, содержание андрогенов и эстрогенов в крови больных с нормогонадотропной недостаточностью яичников.

4. Изучить влияние различных доз летрозола на фолликулогенез и толщину эндометрия у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников.

Научная новизна и теоретическая значимость работы. Определена эффективность ингибитора ароматазы летрозола при преодолении бесплодия у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников, в том числе у больных, резистентных к кломифену. Вызванное летрозолом торможение конверсии андрогенов в эстрогены приводит к адекватному усилению гонадотропной функции гипофиза, что обеспечивает рост и созревание фолликулов при нормогонадотропной недостаточности яичников,

обусловленной СПЯ, наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) и хроническим сальпингоофоритом. Показано, что гиперандрогенемия не является ведущим фактором, сдерживающим рост фолликулов при синдроме поликистозных яичников.

Практическая значимость работы. Уточнены показания к использованию ингибитора ароматазы летрозола, направленного на преодоление бесплодия у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников, обусловленной синдромом поликистозных яичников, наружным генитальным эндометриозом и хроническим сальпингоофоритом. Показана высокая эффективность летрозола при индукции овуляции у больных СПЯ, в том числе резистентных к кломифену, на основании чего рекомендовано его широкое применение в лечебной практике. Продемонстрировано, что стимулированные летрозолом циклы характеризуются преимущественно монофолликулярным ответом и безопасностью в отношении развития синдрома гиперстимуляции яичников, что позволяет рассматривать применение летрозола предпочтительным при индукции овуляции у женщин с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников. Показан дозозависимый эффект применения летрозола при стимуляции функции яичников: увеличение дозы препарата с 2,5 мг до 5,0 мг в сутки приводит к увеличению частоты наступления беременности вдвое, не оказывая отрицательного антиэстрогенного эффекта на эндометрий. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Индукция овуляции летрозолом является эффективным методом стимуляции яичников, приводящим к восстановлению овуляции в 74,4% у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников.

2. Применение летрозола, в отличие от кломифена, не оказывает

антиэстрогенного эффекта на толщину эндометрия, что создает благоприятные условия для нидации оплодотворенной яйцеклетки. Преимущественно монофолликулярный рост на фоне применения

летрозола делает его препаратом выбора при индукции овуляции у женщин с высоким риском развития СГЯ. 3. Вызванное летрозолом торможение конверсии андрогенов в эстрогены приводит к достоверному усилению гонадотропной функции гипофиза, что обеспечивает рост и созревание доминантного фолликула. Апробация работы и внедрение результатов в практику. Материалы диссертации доложены на межлабораторном заседании НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН, С-Петербург, 2011; на II ежегодной конференции молодых учёных и специалистов НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О.Отта СЗО РАМН «Репродуктивная медицина: взгляд молодых -2011», С-Петербург, 2011; на X всероссийской научно-практической конференции: «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении», С-Петербург, 2011; на V региональном научном форуме «Мать и дитя», Геленджик, 2011. Результаты исследования внедрены в работу отделения гинекологической эндокринологии НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта СЗО РАМН, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии СПбГМУ имени И.П. Павлова.

По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 3 статьи - в рецензируемых научных журналах.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики обследованных женщин и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы.

Материалы диссертации изложены на 135 страницах машинописного текста, содержат 21 таблицу и 5 рисунков. Библиография включает 233 источника, в том числе 50 - отечественных и 183 - зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Обследовано 112 женщин репродуктивного возраста от 20 до 39 лет. Для проведения исследования и решения поставленных задач были сформированы следующие группы больных: основную группу составили 58 женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников, принимавших летрозол. В данной группе причиной ановуляторного бесплодия у 24 больных явился синдром поликистозных яичников, у 20 - наружный генитальный эндометриоз, у 14 - хронический сальпингоофорит. В группу сравнения вошли 44 женщины с нормогонадотропной овариальной недостаточностью, использовавшие кломифен. Среди больных, принимавших кломифен, у 17 женщин был установлен диагноз СПЯ, у 15 - НГЭ и у 12 - хронического сальпингоофорита. В группах женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников критериями включения явились: репродуктивный возраст, базальный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови менее 12 МЕ/л и наличие проходимости маточных труб. Критериями исключения были: дефицит массы тела или ожирение, сахарный диабет 1 или 2 типа, гиперандрогенемия надпочечникового происхождения, пролактинсекретирующая аденома гипофиза, нарушение функции щитовидной железы: гипо- или гипертиреоз, приём гормональной терапии в течение 3 месяцев до включения в исследование, а также патоспермия у партнёра. Контрольную группу составили 10 здоровых женщин репродуктивного возраста (средний возраст 28,5±1,4 года) с овуляторным циклом, подтверждённым уровнем прогестерона в крови и наличием жёлтого тела при ультразвуковом мониторинге на 18-21 день менструального цикла.

У всех женщин проводилось общеклиническое и гинекологическое обследование, ультразвуковое сканирование матки и яичников, гормональное обследование. Бесплодие диагностировали в случае отсутствия беременности в течение года и более при регулярной половой жизни без применения

контрацептивных средств и при нормоспермии партнёра. Всем больным с целью исключения трубного фактора бесплодия была проведена гистеросальпингография с урографином или диагностическая лапароскопия. Обследование мужчин сводилось к однократному анализу спермы, при оценке фертильности которой использовались соответствующие нормативы ВОЗ.

Гормональное обследование включало определение в сыворотке крови уровней ФСГ, лютеинизирующего гормона (ЛГ), пролактина, эстрадиола (Эг), свободного и общего тестостерона, дегидроэпиандростерона-сульфата (ДГЭА-С), андростендиона (А4) на 2-3 и 8-9 день цикла у женщин с сохранённым менструальным циклом или при опсоменорее. У женщин контрольной группы на 18-21 день менструального цикла проводили взятие крови для определения уровня прогестерона и Эг. Содержание в крови ФСГ, ЛГ, пролактина, прогестерона, общего тестостерона и ДГЭА-С определяли иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов фирмы «Алкор Био» (Россия). Определение уровня свободного тестостерона, А4 и Эг выполняли иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов фирмы «DRG Diagnostics» (Германия). Содержание антимюллерового гормона (АМГ) в крови определяли с помощью твёрдофазного иммуноферментного метода с применением коммерческих наборов фирмы «Beckman coulter». Нормативами содержания гормонов в сыворотке крови служили показатели у соматически и гинекологически здоровых женщин репродуктивного возраста. Для диагностики беременности определяли концентрацию 13 субъединицы хорионического гонадотропина (ХГ) иммуноферментным методом на 14-16 день после введения разрешающей дозы ХГ.

Всем больным проводили ультразвуковое сканирование матки и яичников на аппарате «Sonoace Х4» (Корея) с использованием трансвагинального датчика с частотой 4-9 МГц. При ультразвуковом исследовании определяли размеры матки, толщину и структуру эндометрия, размеры яичников и параметры, характеризирующие их функциональную активность (состояние

фолликулярного аппарата, наличие доминантного фолликула и жёлтого тела, их размеры, наличие других полостных образований).

В основной группе летрозол назначали по 2,5 мг в сутки с 3 по 7 день менструального цикла. При отсутствии овуляции в следующем цикле дозу препарата увеличивали вдвое. В группе сравнения больные получали кломифсн в дозах - от 50 мг до 150 мг в сутки с 5 по 9 день менструального цикла. В обеих группах при достижении фолликулом диаметра 18 мм и более вводили разрешающую дозу хорионического гонадотропина (5 000-10 000 ЕД).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с применением стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows v. 7.0, Microsoft Excel и др.) с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Для оценки межгрупповых различий значений признаков, имеющих непрерывное распределение, применяли ранговый U-критерий Манна-Уитни, а при сравнении частотных величин - уДкритерий Пирсона и точный метод Фишера. При сравнении парных (сопряжённых) выборок использовали парный Ud-критерий (Вилкоксона). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.

Результаты исследования Сопоставление результатов лечения овариалыюй недостаточности

летрозолом и кломифеном В основную группу включены 58 больных с нормогонадотропной недостаточностью яичников, возраст которых варьировал от 21 года до 38 лет и в среднем составил 29,4±0,5 года, средний индекс массы тела равнялся 22,9±0,3 кг/м2. В группе женщин, принимавших кломифен (п=44), средний возраст составил 30,3±1,4 года (от 22 до 39 лет), средний ИМТ равнялся 23,1 ±0,6 кг/м2 (группа сравнения). Признаки андрогенизации в виде гирсутизма разной степени выраженности, а также наличие вульгарных угрей

и себореи, наблюдались у 17 больных основной группы, и у 9 женщин группы сравнения. В группе женщин, принимавших летрозол, возраст менархе колебался от 10 до 17 лет и в среднем составил 12,9±0,2 года, у больных, использовавших кломифен, средний возраст менархе равнялся 12,8±0,4 года. В основной группе причиной нормогонадотропной недостаточности яичников у 24 больных явился СПЯ, у 20 - НГЭ, у 14 - хронический сальпингоофорит, в группе сравнения у 17 больных был установлен диагноз СПЯ, у 15 - НГЭ, у 12 - хронического сальпингоофорита. В основной группе регулярный менструальный цикл был сохранен у 25 женщин, нарушения менструального цикла по типу олиго-опсоменореи были выявлены у всех женщин с СПЯ, вторичная аменорея имелась у 4 больных. В группе женщин, принимавших кломифен, регулярный менструальный цикл был сохранён у половины обследованных женщин, у остальных нарушения менструального цикла проявлялись олиго- опсоменореей, метроррагией и вторичной аменореей. В основной группе первичным бесплодием страдали 36 больных, вторичным -22 женщины, в группе сравнения жалобы на первичное бесплодие предъявляли 29 женщин, на вторичное - 15 больных. У 12 обследованных больных основной группы была подтверждена резистентность к кломифену.

На фоне индукции овуляции летрозолом в дозе 2,5 мг/сут содержание гонадотропинов в крови достоверно увеличивалось к 8-9 дню цикла: ФСГ - с 7,1 ±0,4 МЕ/л до 8,6±0,4 МЕ/л (р<0,001), ЛГ - с 6,3±0,4 МЕ/л до 8,4±0,5 МЕ/л (р<0,001). При ановуляции с недостаточным ростом фолликула или без инициации роста доминантного фолликула динамики содержания, как гонадотропинов, так и половых стероидных гормонов в крови не отмечалось. Возможно, причиной отсутствия эффекта от проводимой стимуляции овуляции явилась недостаточная экспрессия фермента ароматазы, которая может быть обусловлена мутацией в гене СУР 19. Содержание ФСГ и ЛГ в крови на 8-9 день цикла значимо не отличалось у здоровых женщин и у женщин с овариальной недостаточностью (р>0,4). Достоверных отличий в содержании в крови пролактина между данными группами женщин (р=0,24)

также не обнаружено. У женщин с овариальной недостаточностью к 8-9 дню цикла по сравнению с ранней фолликулярной фазой отмечалось статистически значимое снижение уровня эстрадиола (р<0,001) и возрастание уровня общего тестостерона (р<0,03) и А4 (р<0,01) в крови (табл. 1). У женщин контрольной группы прослеживалась противоположенная тенденция - уровень Э2 в крови достоверно увеличивался (р<0,001) по сравнению с исходным показателем (151,6±9,8 пмоль/л) и составлял 187,0±8,8 пмоль/л, общий тестостерон имел тенденцию к снижению и равнялся 1,0±0,4 нмоль/л (р<0,04). При анализе показателей свободного тестостерона у женщин основной группы не выявлено существенных различий при их оценке на 2-3 и 8-9 дни цикла.

Таблица 1

Уровень гонадотропинов, пролактина и половых стероидных гормонов

в крови женщин на фоне применения летрозола 2,5 мг/сут _на 2-3 и 8-9 дни менструального цикла, (М±т)_

День цикла 2-3 день цикла 8-9 день цикла

^^^Обследованные ^^^женщины Гормоны Основная группа (п =58) Контрольная группа (п=10) Основная группа (п =58) Контрольная группа (п=10)

ФСГ (МЕ/л) 7,1 ±0,4 6,5±0,5 8,6±0,4ЛЛ 8,5±0,8ЛЛ

ЛГ (МЕ/л) 6,3±0,4* 4,0±1,0 8,4±0,5ЛЛ 7,4±1,3Л

Общий тестостерон (нмоль/л) 1,8±0,1 * 1,1 ±0,3 2,3±0,2** л 1,0±0,4Л

Св. тестостерон (пмоль/л) 7,4±0,8* 4,9±1,3 8,3±0,7* 5,2±1,6

Андростендион (нмоль/л) 6,8±0,4* 5,1±1,0 8,3±0,8**л 5,9±1,0

ДГЭА-С (нмоль/л) 5,7±0,3 5,2±0,8 6,5±0,3 5,3±0,7

Эстрадиол (пмоль/л) 150,7±4,2 151,6±9,8 131,5±3,8**лл 187,0±8,8ЛЛ

Пролактин (мМЕ/л) 347,2±24,9 310,2±53,4 397,6±17,5* 290,0±37,5

* р<0,05 по сравнению с показателем контрольной группы **р<0,001 по сравнению с показателем контрольной группы л р<0,05 по сравнению с показателем на 2-3 день цикла ЛЛр<0,001 по сравнению с показателем на 2-3 день цикла

В циклах с применением летрозола в дозе 5,0 мг в сутки по сравнению с дозой летрозола 2,5 мг/сут выявлено ещё более выраженное снижение содержания эстрадиола и увеличение уровня гонадотропинов в крови. Содержание общего тестостерона и андростендиона в среднюю фолликулярную фазу было сопоставимо с полученными результатами на фоне использования летрозола в дозе 2,5 мг/сут (табл. 2).

Таблица 2

Уровень гонадотропинов и половых стероидных гормонов в крови на 2-3

и 8-9 день менструального цикла у женщин основной группы _на фоне применения летрозола 5,0 мг/сут (М±т)_

2-3 день 8-9 день р для

цикла цикла Ш критерия

Гормоны (п=21) (п=21)

ФСГ (МЕ/л) 6,3±0,4 9,4±0,6 р<0,001

ЛГ (МЕ/л) 7,7±0,9 11,9±1,7 р<0,005

Общий тестостерон (нмоль/л) 1,8±0,2 2,4±0,4 р<0,03

Св. тестостерон (пмоль/л) 8,2±1,1 10,7±1,3 р<0,05

Андростендион (нмоль/л) 6,2±0,7 8,4±0,7 р<0,01

ДГЭА-С (нмоль/л) 6,0±0,6 5,9±0,5 р=0,15

Эстрадиол (пмоль/л) 154,7±7,5 122,9±6,0 р<0,001

Применение летрозола с последующим введением разрешающей дозы ХГ привело к восстановлению овуляции у подавляющего числа больных и составило 74,4% на цикл стимуляции. В группе сравнения восстановление овуляции достигнуто в 27 из 44 циклов с применением кломифена. В основной группе у четырёх женщин (в 14 циклах) зарегистрирован рост доминантного фолликула, не достигшего размеров предовуляторного, у 3 больных (в 5 циклах) произошла лютеинизация неовулировавшего фолликула, у 9 женщин (в 19 циклах) не выявлено инициации роста доминантного фолликула. Индукция овуляции на протяжении трёхмесячного применения летрозола не привела к восстановлению овуляции у трёх женщин с СПЯ и у одной больной хроническим сальпингоофоритом.

В 42 овуляторных циклах с применением летрозола число фолликулов более 18 мм к моменту введения ХГ составило 1,4±0,2, причем в 26 из них (61,9%) в процессе индуцированного фолликулогенеза созревал 1 фолликул, в 14 (33,3%) циклах - 2 фолликула и лишь в 2 циклах (4,8%) - 3 фолликула. Вероятность дозозависимого эффекта летрозола на количество вступивших в рост фолликулов анализировалась методом Манна-Уитни. Полученные данные не выявили отличия в количестве доминантных фолликулов в зависимости от дозы препарата (р<0,49). На 12 день цикла среднее число предовуляторных фолликулов составило 1,4±0,2 на фоне летрозола в дозе 2,5 мг/сут, и 1,6±0,3 -на фоне летрозола в дозе 5,0 мг/сут. В 24 овуляторных циклах с применением кломифена среднее число фолликулов диаметром 18 мм и более к моменту введения ХГ составило 2,4±0,5, причем в 6 циклах (25%) созревал 1 фолликул, в 14(58,3%) циклах - 2 фолликула и в 4 циклах (16,7%) - 3 фолликула и более. Среднее количество предовуляторных фолликулов на фоне применения кломифена было достоверно больше по сравнению с соответствующим показателем при использовании летрозола (2,4±0,5 против 1,4±0,2 соответственно, х2=22,06; р<0,001). В группе женщин, принимавших кломифен, средняя продолжительность времени достижения фолликулом предовуляторной стадии развития составила 11,8±0,4 дня. Эти данные статистически значимо (р<0,02) отличались от показателя у женщин основной группы (13,4±0,5 дня). В циклах с летрозолом не отмечено выраженной мультифолликулярной реакции и, как следствие, ни в одном случае не зарегистрировано синдрома гиперстимуляции яичников.

В основной группе женщин, принимавших летрозол в дозе 2,5 мг/сут, средний размер предовуляторного фолликула на 14 день цикла равнялся 21,0±0,5 мм, что было достоверно меньше (р<0,05) соответствующего показателя у здоровых женщин (23,1 ±0,4 мм). При использовании летрозола в дозе 5,0 мг/сут средний диаметр предовуляторного фолликула составил 22,8±0,5 мм и не отличался от размера доминантного фолликула у здоровых

женщин (23,1 ±0,4 мм; р>0,6). Темпы роста лидирующих фолликулов, у больных принимавших кломифен, опережали этот показатель у здоровых женщин. Так, на 11-12 день цикла размер максимального фолликула у женщин, принимавших кломифен, составил 21,4+0,6 мм, тогда как у здоровых женщин этот показатель равнялся 18,0±0,5 мм (р<0,04).

Изменения толщины эндометрия при стимуляции овуляции летрозолом были сопоставимы с таковыми у здоровых женщин и достоверно превышали соответствующие показатели на фоне применения кломифена (табл. 3). Увеличение дозы летрозола до 5,0 мг не оказывало отрицательного антиэстрогенного действия на толщину эндометрия. Сравнительный анализ не выявил статистически значимых отличий (р>0,07) в толщине эндометрия в зависимости от дозы летрозола.

Таблица 3

День цикла Группа женщин 2-3 8-9 12 14 20-21

Толщина эндометрия (мм)

Основная группа (летрозол) (п=58) 3,6±0,1 6,9±0,1 * 8,5±0,1 9,4±0,2 10,7±0,2

Группа сравнения (кломифен) (п=44) 3,1±0,1 6,5±0,1 * 7,9±0,1 * 8,4±0,1*л 8,9±0,1**л

Контрольная группа (п=10) 4,0±0,3 7,8±0,2 8,9±0,1 9,3±0,1 11,6±0,5

* - р < 0,05 по сравнению с показателями у женщин контрольной группы ** - р < 0,01 по сравнению с показателями у женщин контрольной группы л - р < 0,05 по сравнению с показателем у женщин основной группы

Применение летрозола обеспечило наступление беременности у 22 больных, т.е. ее частота составила 37,9% в расчёте на женщину и 17,1% на цикл стимуляции. Одна из 22 беременностей была двойней. Во втором цикле индукции овуляции применение летрозола в дозе 2,5 мг/сутки способствовало наступлению беременности у двух женщин из 22, тогда как использование летрозола в дозе 5,0 мг/сут оказалось эффективным у 8 из 21 больных (р<0,02). При межгрупповых сравнениях наибольшая частота

наступления беременности отмечена у больных СПЯ (12 из 22 беременностей), но эти различия не были статистически значимы (р>0,08) при сопоставлении с соответствующими показателями у женщин с НГЭ (5 беременностей из 22) и хроническим сальпингоофоритом (5 беременностей из 22). В группе сравнения беременность наступила у 6 из 44 женщин, принимавших кломифен (13,6%), из них 2 беременности были многоплодными. Прерывание беременности при раннем сроке отмечено у 2 женщин, принимавших летрозол, и у одной больной, принимавшей кломифен. В основной группе у одной женщины, имевшей хронический сальпингоофорит, наступила внематочная

беременность (4,5%).

Применение летрозола оказалось эффективным у 10 из 12 женщин с ановуляторным бесплодием, резистентных к кломифену. Из 5 беременностей при индукции овуляции летрозолом одна беременность наступила на фоне применения дозы 2,5 мг/сут у женщины с хроническим сальпингоофоритом, остальные 4 - на фоне использования летрозола в дозе 5,0 мг в сутки у больных СПЯ.

В группе сравнения синдром гиперстимуляции яичников лёгкой степени возник у 3 женщин и средней степени - у одной больной. При этом частота СГЯ в проведённых циклах с кломифеном (44 цикла) составила 9,1%. Случаев тяжёлого СГЯ при применении кломифена не было отмечено. В циклах с летрозолом мы не отметили значительной мультифолликулярной реакции и, как следствие, не зарегистрировали ни одного случая синдрома гиперстимуляции яичников. Таким образом, стимулированные летрозолом циклы характеризуются достаточной физиологичностью (монофолликулярным ответом у 3/4 женщин) и, соответственно, безопасностью по критерию вероятности СГЯ.

Применение летрозола у больных синдромом поликистозных яичников

В группе женщин с СПЯ (п=24) было отмечено повышение коэффициента ЛГ/ФСГ и увеличение общего тестостерона и андростендиона в крови. Между содержанием ФСГ и АМГ в крови на 2-3 день цикла имелась достоверная

отрицательная корреляционная взаимосвязь (г=-0,36; р<0,05), тогда как между уровнем ЛГ и АМГ наблюдалась положительная корреляционная связь (г=0,53; р<0,02). Возможно, избыточная продукция АМГ, синтезируемого мелкими антральными фолликулами играет важную роль в ановуляции при СПЯ. В результате применения летрозола уровень ФСГ в крови больных СПЯ увеличивался к 8-9 дню цикла с 5,6±0,4 МЕ/л до 7,2±0,4 МЕ/л (р<0,001). Содержание ЛГ в крови до приёма летрозола составило 8,6±0,8 МЕ/л, после отмены приёма летрозола оно достоверно повысилось до П,6±1,0 МЕ/л (р<0,001). Применение летрозола приводило к статистически значимому снижению уровня эстрадиола к 8-9 дню цикла (р<0,005) и эти различия были ещё более выражены при использовании летрозола в дозе 5,0 мг в сутки (р<0,001). Содержание эстрадиола в крови на 8-9 день цикла достоверно отличалось от соответствующего показателя у женщин контрольной группы (135,6±6,0 пмоль/л против 187,0±8,8 пмоль/л соответственно; р<0,001). После отмены препарата достоверно увеличивался уровень общего тестостерона и андростендиона в крови (р<0,02 и р<0,01 соответственно). К 8-9 дню цикла при применении летрозола в дозе 5,0 мг установлено статистически значимое увеличение уровня свободного тестостерона в крови по сравнению с исходным показателем (11,3±1,1 пмоль/л против 8,6±1,4 пмоль/л соответственно; р<0,01). Содержание ДГЭА-С и пролактина в крови больных СПЯ не зависело от дозы летрозола.

У больных СПЯ при эхографическом исследовании органов малого таза на 2-3 день цикла было выявлено существенное уменьшение размеров матки и толщины эндометрия по сравнению с этими показателями у здоровых женщин. Объём яичников был значимо большим, чем у здоровых женщин. У 19 больных объём яичников превышал 10 см3. Количество фолликулов было значимо (р<0,001) большим, чем у здоровых женщин и превышало 12 в одном эхографическом срезе. Увеличение объёма яичников происходило за счёт увеличения числа фолликулов в них, о чём свидетельствует наличие положительной корреляции между этими показателями (г=0,38; р<0,003).

У женщин с СПЯ проведено 56 циклов индукции овуляции летрозолом. Восстановление овуляторного цикла достигнуто в 41 из них. В 3 циклах имелась ановуляция на фоне роста фолликулов, в 12 циклах - ановуляция без признаков инициации роста доминантного фолликула. В первом цикле стимуляции яичников применение летрозола привело к восстановлению овуляции у 66,6% женщин (16 больных из 24), в следующем цикле частота успешной овуляции достигла 85,7%, что, вероятно, связано с увеличением дозы препарата до 5,0 мг в сутки у трети больных. Средняя продолжительность времени достижения фолликулом предовуляторной стадии развития составила 13,4±0,2 дня. В 41 овуляторном цикле в результате применения летрозола среднее число фолликулов диаметром 18 мм и более к моменту введения ХГ составило 1,3±0,2. Применение летрозола с последующим введением разрешающей дозы ХГ способствовало наступлению беременности у 12 женщин с СПЯ, из них у 4 - на фоне летрозола в дозе 2,5 мг/сут, у остальных 8 - на фоне летрозола в дозе 5,0 мг/сут. Самопроизвольное прерывание беременности на раннем сроке произошло у двух женщин.

Применение летрозола у больных наружным генитальным эндометриозом Сравнительный анализ данных гормонального обследования продемонстрировал отсутствие различий по уровню гонадотропных гормонов в крови между больными НГЭ (п=20) и женщинами контрольной группы в раннюю фолликулярную фазу. Средний уровень пролактина в крови больных НГЭ достоверно превышал его значение в контрольной группе женщин (р<0,05). Содержание эстрадиола в крови на 2-3 день цикла в группе больных НГЭ статистически значимо превышало показатель у здоровых женщин (183,5±7,9 пмоль/л против 151,6±9,8 пмоль/л соответственно; р<0,004). Было обнаружено, что уровень эстрадиола положительно коррелирует с содержанием пролактина в крови (г=0,43; р<0,001). Эта зависимость отражает чувствительность лактотрофов гипофиза к стимулирующему влиянию эстрадиола.

У женщин, принимавших летрозол в дозе как 2,5 мг, так и 5,0 мг в сутки, наблюдалось достоверное увеличение гонадотропинов в крови на 8-9 день цикла (р<0,001). Уровень эстрадиола в крови в среднюю фолликулярную фазу цикла был значительно ниже по сравнению с исходным показателем (132,7±7,6 пмоль/л против 183,5±7,9 пмоль/л соответственно; р<0,001). Применение летрозола в дозе 5,0 мг/сут приводило к достоверно большему снижению уровня эстрадиола в периферической крови по сравнению с его содержанием на фоне приёма летрозола в дозе 2,5 мг в сутки (104,1 ±10,9 пмоль/л против 132,7±7,6 пмоль/л соответственно; р<0,03). Была отмечена отрицательная корреляционная зависимость между уровнем гонадотропинов и эстрадиолом в крови на 8-9 день цикла (ФСГ г=-0,2, р<0,001; ЛГ г=-0,1, р<0,01), отражающая регуляторные взаимоотношения в гипоталамо-гипофизарно-овариальной системе по механизму отрицательной обратной связи. При применении летрозола в дозе 2,5 мг/сут и 5,0 мг/сут к 8-9 дню цикла отмечалось статистически значимое увеличение содержания общего и свободного тестостерона в крови по сравнению с исходными данными (р<0,05) и соответствующими показателями в контрольной группе (р<0,001).

У женщин с НГЭ проведено 42 цикла индукции овуляции летрозолом, в подавляющем большинстве случаев (35 циклов, 83,3%) достигнуто восстановление овуляторного цикла. У женщин с ановуляцией чаще встречались больные НГЭ П-Ш степени распространённости. Признаки преждевременной лютеинизации фолликула обнаружены в трёх случаях. В первом цикле применение летрозола в дозе 2,5 мг/сут привело к восстановлению овуляции у 70% женщин (14 больных из 20), в следующем цикле с увеличением дозы препарата до 5,0 мг/сут частота успешной овуляции составила 87,5% (14 женщин из 16). Применение летрозола с последующим введением разрешающей дозы ХГ способствовало наступлению беременностей у 5 женщин с НГЭ, из них одна беременность наступила на фоне летрозола в дозе 2,5 мг/сут, остальные 4 - на фоне летрозола в дозе 5,0 мг/сут.

Применение летрозола у больных хроническим сальпингоофоритом

При оценке данных гормонального обследования больных хроническим сальпингоофоритом (п=14) было выявлено, что содержание ФСГ, ЛГ и пролактина в крови на 2-3 день цикла находилось в пределах физиологических колебаний и не отличалось от показателей в контрольной группе. Отмечено значительное снижение среднего уровня эстрадиола в крови больных с хроническим сальпингоофоритом (р<0,05) по сравнению с соответствующим показателем у женщин контрольной группы. На фоне применения летрозола прослеживалась тенденция к снижению уровня эстрадиола в крови к 8-9 дню цикла. К 8-9 дню цикла применение летрозола приводило к значимому увеличению уровней тестостерона и ДГЭА-С в крови по сравнению с исходными показателями (р<0,01 и р<0,05 соответственно). Содержание свободного тестостерона и андростендиона в крови имело тенденцию к увеличению в обследованной группе больных, но эти различия не были статистически значимы.

В группе женщин с хроническим сальпингоофоритом из проведённых 31 цикла стимуляции овуляции летрозолом восстановление овуляторного цикла было достигнуто в 20 из них. Средняя продолжительность времени достижения фолликулом предовуляторной стадии развития составила 12,9±0,2 дня, что не отличалось от соответствующего показателя у женщин с другими формами овариальной недостаточности. Среднее число фолликулов диаметром 18 мм и более к моменту введения разрешающей дозы ХГ равнялось 1,2±0,4, что сопоставимо с данными у женщин контрольной группы (р>0,4). Применение летрозола с последующим введением разрешающей дозы ХГ способствовало наступлению беременности у 5 женщин с хроническим сальпингоофоритом, из них у двух - на фоне летрозола 2,5 мг/сут и у трёх -на фоне летрозола 5,0 мг/сут.

ВЫВОДЫ

1. Индукция овуляции ингибитором ароматазы летрозолом является эффективным методом стимуляции яичников у больных с нормогонадотропной овариальной недостаточностью, обусловленной синдромом поликистозных яичников, наружным генитальным эндометриозом и хроническим сальпингоофоритом. Применение летрозола с последующим введением разрешающей дозы хорионического гонадотропина приводит к восстановлению овуляции у 74,4% и наступлению беременности у 17,1% женщин с ановуляторным бесплодием.

2. Эффективность ингибитора ароматазы летрозола сопоставима с эффективностью селективного модулятора эстрогеновых рецепторов кломифена. Причём применение летрозола может стимулировать рост доминантного фолликула у женщин, резистентных к кломифену.

3. Вызванное летрозолом торможение конверсии андрогенов в эстрогены приводит к достоверному усилению гонадотропной функции гипофиза, что обеспечивает рост и созревание доминантного фолликула у женщин с нормогонадотропной овариальной недостаточностью.

4. Гиперандрогенемия не является ведущим фактором нарушения фолликулогенеза при СПЯ, так как увеличение андрогенов в крови под влиянием летрозола не препятствует росту доминантного фолликула.

5. Летрозол оказывает дозозависимый эффект на конверсию андрогенов в эстрогены и рост доминантного фолликула. Увеличение дозы препарата с 2,5 мг до 5,0 мг в сутки приводит к увеличению частоты наступления беременности вдвое, не оказывая отрицательного антиэстрогенного эффекта на эндометрий.

6. Применение летрозола, в отличие от кломифена, не оказывает антиэстрогенного эффекта на толщину эндометрия, что способствует нидации оплодотворенной яйцеклетки.

7. Преимущественно монофолликулярный рост на фоне применения летрозола делает его препаратом выбора при индукции овуляции у женщин с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для индукции овуляции у больных с ановуляторным бесплодием, обусловленным синдромом поликистозных яичников, наружным генитальным эндометриозом и хроническим сальпингоофоритом, ингибитор ароматазы летрозол рекомендуется использовать в дозе 5,0 мг в сутки с последующим введением разрешающей дозы ХГ (5 000-10 000 ЕД в/м).

2. Применение летрозола вызывает преимущественно монофолликулярный ответ яичников, поэтому препарат показан женщинам, имеющим высокий риск развития синдрома гиперстимуляции яичников (СПЯ, молодой возраст, дефицит массы тела).

3. Применение летрозола у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников следует проводить под эхографическим мониторированием органов малого таза. Введение разрешающей дозы ХГ проводится на 12-13 день цикла, когда диаметр лидирующего фолликула достигает 18 мм и более.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Морчиладзе, А.З. Влияние ингибитора ароматазы летрозола на гонадотропную функцию гипофиза и содержание половых стероидных гормонов в крови у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников / А.З. Морчиладзе // Материалы V регионального научного форума «Мать и Дитя», Геленджик, 28-30 июня 2011. - М., 2011. — С. 247-248. — электрон, опт. диск (CD-ROM).

2. Морчиладзе, А.З. Ингибиторы ароматазы в лечении ановуляторного бесплодия / А.З. Морчиладзе // Вестник Российской военно-медицинской академии. — 2011. — спецвып. — С. 181. — ( Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении: материалы всероссийской X научно-практической конференции. — СПб., 2011).

3. Морчиладзе, А.З. К вопросу о роли ингибитора ароматазы летрозола в преодолении ановуляторного бесплодия / А.З. Морчиладзе // Материалы II ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов. — СПб., 2011, —С. 15.

4. Морчиладзе, А.З. Применение непрямых индукторов овуляции при нормогонадотропной ановуляции / А.З. Морчиладзе, В.В. Потин, М.А. Тарасова // Журнал акушерства и женских болезней. — 2010. — Т. ЫХ, вып. 3. — С. 22-32.

5. Морчиладзе, А.З. Роль ингибитора ароматазы летрозола в лечении ановуляторного бесплодия у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников / А.З. Морчиладзе, Е.К. Орехова // Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы: сборник тезисов всероссийского конгресса с международным участием.

— М.,2011. —С. 275-277.

6. Морчиладзе, А.З. Роль ингибитора ароматазы летрозола в преодолении ановуляторного бесплодия / А.З. Морчиладзе // Журнал акушерства и женских болезней. — 2011. — Т. ЬХ1, вып. 4. — С. 9198.

7. Морчиладзе, А.З. Роль ингибитора ароматазы летрозола у женщин с синдромом поликистозных яичников / А.З. Морчиладзе // Вестник НГУ.

— 2011. — Т. 9, вып. 2. — С. 259.

8. Морчиладзе, А.З. Эффективность индукции овуляции летрозолом по сравнению с применением кломифена у женщин с ановуляторным

бесплодием / А.З. Морчиладзе // Журнал акушерства и женских болезней.

— 2011. — Т. ЬХ, спецвып. — С. 82-83.

9. Морчиладзе, А.З. Эффективность применения ингибитора ароматазы летрозола у женщин с синдромом поликистозных яичников / А.З. Морчиладзе // Материалы 5-й Городской научно-практической конференции. — СПб., 2010. — С. 91-93.

10. Морчиладзе, А.З. Эхографическая оценка фолликулогенеза и состояния эндометрия на фоне применения ингибитора ароматазы летрозола у женщин с нормогонадотропной ановуляцией / А.З. Морчиладзе // Материалы V международного конгресса по репродуктивной медицине.

— М., 2011. — С. 109-110.

11. Применение ингибитора ароматазы летрозола для индукции овуляции у женщин с синдромом поликистозных яичников / А.З. Морчиладзе, В.А. Савина, Н.Н.Ткаченко, М.И. Ярмолинская И Журнал акушерства и женских болезней. — 2011. — Т. ЬХ, вып. 2. — С. 52-58.

Подписано в печать 15.09.2011г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 100 экз. Заказ № 2224.

Отпечатано в ООО «Издательство "JIEMA"» 199004, Россия, Санкт-Петербург, В.О., Средний пр., д. 24 тел.: 323-30-50, тел./факс: 323-67-74 e-mail: izdjema@mail.ru http://www.lemaprint.ru

Проблема преодоления ановуляторного бесплодия является одной из самых актуальных в репродуктивной медицине. Наиболее распространённой причиной нарушения менструального цикла и бесплодия является нормогонадотропная недостаточность яичников, обусловленная как регуляторными,, так и первичноовариальными факторами [27, 28, 33]. На протяжении последних 50 лет препаратом первой линии при индукции, овуляции у больных нормогонадотропной ановуляцией остаётся кломифен [107,. 221]. Наблюдается значительное расхождение между частотой овуляции и частотой наступления беременности у женщин, применявших кломифен. Несмотря на высокую частоту восстановления овуляции (60-80%) [151, 157], беременность наступает лишь в 10-20% случаев. В дополнение к этому 20-25% женщин с синдромом поликистозных яичников (СПЯ) резистентны* к- кломифену [107, 119, 173, 185]. Низкая частота наступления беременности при- достаточно высокой частоте овуляции объясняется периферическим антиэстрогенным эффектом- кломифена,. проявляющимся отсутствием адекватной трансформации, эндометрия и / или цервикальной слизи [19, 156]. К другим недостаткам применения кломифена относится высокая частота многоплодия, которая колеблется в пределах 6-11% [101, 209], и частота синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), достигающая 5% [151]. Стимуляция овуляции гонадотропными препаратами также существенно увеличивает риск многоплодной беременности и СГЯ [121, 131, 142].

В арсенале средств; используемых в преодолении йновуляторного бесплодия, в последнее десятилетие всё более частое, применение находят высокоселективные ингибиторы ароматазы третьего поколения, включающие препараты анастрозол и летрозол, которые блокируют превращение андрогенов в эстрогены [155, 185]. В эффективных дозах данные препараты подавляют продукцию эстрогенов на 97-99% [103]. Известно негативное влияние андрогенов на фолликулогенез в яичниках. Применение ингибиторов ароматазы может приводить к гиперандрогенемии и этим тормозить рост и развитие фолликулов. Этот вопрос не получил отражения в современной литературе.

Большинство публикаций [87, 109, 112, 124, 233] по этой проблеме посвящены сравнению терапевтических эффектов ингибиторов ароматазы. и кломифена. В настоящее время нет единой точки зрения о предпочтительности применения того или другого индуктора овуляции при различных формах нормогонадотропной ановуляции. Часть авторов [78, 102, 109, 132, 211] считает использование ингибиторов ароматазы более эффективным, чем применение кломифена. Другие авторы [57, 88, 175] указывают на сопоставимую или более низкую эффективность индукции овуляции ингибиторами ароматазы по сравнению с кломифеном. Многие исследователи [60, 64, 86, 124, 173, 174, 185] считают перспективным использование ингибиторов ароматазы у больных СПЯ, резистентных к кломифену, тогда как другие [26, 119] не разделяют эту точку зрения. Спорным остаётся вопрос о преимуществах применения разных доз летрозола в репродуктивной медицине. По данным одних авторов [58, 127], с увеличением дозы летрозола его эффективность повышается. Вместе с тем другие исследователи [84, 129] отметили сопоставимую эффективность применения разных доз препарата. Разработка эффективных режимов применения летрозола ждёт своего разрешения.

Таким образом, представляется весьма актуальным оценить потенциал ингибитора ароматазы летрозола как стимулятора овуляции с целью уточнения его места в общей стратегии преодоления ановуляторного бесплодия, а также как альтернативу другим индукторам фолликулогенеза, в частности кломифену. Изучение влияния различных доз летрозола на содержание андрогенов и эстрогенов в периферической крови, на соотношение тестостерона и эстрадиола и на гонадотропную функцию гипофиза позволит уточнить механизм действия летрозола и разработать оптимальные режимы его применения при нормогонадотропной ановуляции.

Цель исследования состояла в изучении механизма действия и эффективности ингибитора ароматазы летрозола при нормогонадотропном бесплодии.

Задачи исследования:

1. определить частоту восстановления овуляторного цикла и, наступления беременности у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников при использовании летрозола;

2. оценить эффективность применения летрозола у женщин с резистентностью к кломифену;

3. изучить влияние различных доз летрозола на гонадотропную функцию гипофиза, содержание андрогенов и эстрогенов в крови у больных с нормогонадотропной недостаточностью яичников;

4. изучить влияние различных доз летрозола на фолликулогенез и толщину эндометрия у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников.

Научная новизна и теоретическая значимость работы. Определена эффективность ингибитора ароматазы летрозола при преодолении бесплодия у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников, в том числе у больных, резистентных к кломифену. Вызванное летрозолом торможение конверсии андрогенов в эстрогены приводит к адекватному усилению гонадотропной функции гипофиза, что обеспечивает рост и созревание фолликулов при нормогонадотропной недостаточности яичников, обусловленной СПЯ, наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) и хроническим сальпингоофоритом. Показано, что гиперандрогенемия не является ведущим фактором, сдерживающим рост фолликулов при синдроме поликистозных яичников.

Практическая значимость работы. Уточнены показания к использованию ингибитора ароматазы летрозола, направленного на преодоление бесплодия у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников, обусловленной синдромом поликистозных яичников, наружным генитальным эндометриозом и хроническим сальпингоофоритом. Показана высокая эффективность летрозола при индукции овуляции у больных СПЯ, в том числе резистентных к кломифену, на основании чего рекомендовано его широкое применение в- лечебной практике. Продемонстрировано, что стимулированные летрозолом циклы характеризуются преимущественно монофолликулярным ответом и безопасностью в отношении развития синдрома гиперстимуляции яичников, что позволяет рассматривать применение летрозола предпочтительным при индукции овуляции у женщин с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников. Показан дозозависимый эффект применения летрозола при стимуляции функции яичников: увеличение дозы препарата с 2,5 мг до 5,0*мг в сутки приводит к увеличению частоты наступления беременности вдвое, не оказывая отрицательного антиэстрогенного эффекта-на эндометрий.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Индукция овуляции летрозолом является эффективным методом стимуляции яичников, приводящим к восстановлению овуляции в 74,4% у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников.

2. Применение летрозола, в отличие от кломифена, не оказывает антиэстрогенного эффекта на толщину эндометрия, что создает благоприятные условия для нидации оплодотворённой яйцеклетки. Преимущественно монофолликулярный рост на фоне применения летрозола делает его препаратом выбора при индукции овуляции у женщин с высоким риском развития СГЯ.

3. Вызванное летрозолом торможение конверсии андрогенов в эстрогены приводит к достоверному усилению гонадотропной функции гипофиза, что обеспечивает рост и созревание доминантного фолликула.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики обследованных женщин и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы.

ВЫВОДЫ

1. Индукция овуляции ингибитором ароматазы летрозолом является эффективным методом стимуляции яичников у больных с нормогонадотропной овариальной недостаточностью, обусловленной синдромом поликистозных яичников, наружным генитальным эндометриозом и хроническим сальпингоофоритом. Применение летрозола с последующим введением разрешающей дозы хорионического гонадотропина^ приводит к восстановлению овуляции у 74,4% и наступлению беременности-у 17,1% женщин с ановуляторным бесплодием.

2. Эффективность ингибитора ароматазы летрозола сопоставима с эффективностью селективного модулятора эстрогеновых рецепторов кломифена. Причём' применение летрозола может стимулировать рост доминантного фолликула у женщин, резистентных к кломифену.

3. Вызванное летрозолом. торможение конверсии андрогенов в эстрогены приводит к достоверному усилению гонадотропной функции гипофиза, что обеспечивает рост и созревание доминантного фолликула.

4. Гиперандрогенемия не является ведущим фактором нарушения фолликулогенеза при СПЯ, так как увеличение андрогенов в крови под влиянием летрозола не препятствует росту доминантного фолликула.

5. Летрозол оказывает дозозависимый эффект на конверсию андрогенов в эстрогены и.рост доминантного фолликула. Увеличение дозы препарата с 2,5 мг до 5,0 мг в сутки приводит к увеличению частоты наступления беременности вдвое, не оказывая отрицательного антиэстрогенного эффекта на эндометрий.

6. Применение летрозола, в отличие от кломифена, не оказывает периферического антиэстрогенного эффекта на толщину эндометрия, что способствует нидации оплодотворённой яйцеклетки.

7. Преимущественно монофолликулярный рост на фоне применения летрозола делает его препаратом выбора при индукции овуляции у женщин с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для индукции овуляции у больных с ановуляторным бесплодием, обусловленным синдромом поликистозных яичников, наружным генитальным эндометриозом и хроническим сальпингоофоритом, ингибитор ароматазы летрозол рекомендуется использовать в дозе 5,0 мг в сутки с последующим введением разрешающей дозы ХГ (5 000-10 000 ЕД в/м).

2. Применение летрозола вызывает преимущественно монофолликулярный ответ яичников, поэтому препарат показан женщинам, имеющим высокий риск развития синдрома гиперстимуляции яичников (СПЯ, молодой возраст, дефицит массы тела).

3. Применение летрозола у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников следует проводить под эхографическим мониторированием органов малого таза. Введение разрешающей дозы ХГ проводится на 12-13 день цикла, когда диаметр лидирующего фолликула достигает 18 мм и более.