Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Применение аллокина-альфа в комплексном лечении папилломавирусных поражений шейки матки у женщин репродуктивного возраста
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.01
Автореферат диссертации по медицине на тему Применение аллокина-альфа в комплексном лечении папилломавирусных поражений шейки матки у женщин репродуктивного возраста
КОМИССАРОВА Ольга Николаевна
ПРИМЕНЕНИЕ АЛЛОКИНА-АЛЬФА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНЫХ ПОРАЖЕНИЙ ШЕЙКИ МАТКИ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА
14.01.01 - акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
1 3 ЯНВ 2077
Санкт-Петербург 2010
004618984
Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук
Гайдуков Сергей Николаевич
Баласанян Виктория Григорьевна Савицкий Алексей Геннадиевич
Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Защита диссертации состоится «_» января 2011 г. в _ часов на
заседании Диссертационного совета Д 208.087.04 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (194100, г. Санкт-Петербург, ул. А. Матросова, 22),
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке СПбГПМА по адресу: г. Санкт-Петербург, Кантемировская ул., дом 16.
Автореферат разослан «_» _ 2010 г.
Учёный секретарь Диссертационного совета З.д.н. РФ, д.м.н., профессор
Юрьев Вадим Кузьмич.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.
Актуальность проблемы.
Папилломавирусная инфекция считается самой распространённой инфекцией, передающейся половым путём, с частотой, достигающей 82% среди сексуально активного населения (Хансон К.П., Имянитов Е.Н, 2008; Baseman J.G., Koutsky L.A., 2005). За последние 10-15 лет резко увеличилось число людей, у которых обнаружена генитальная папилломавирусная инфекция (Сидорова И.С., Матвиенко H.A., 2006). На сегодняшний момент доказано, что вирус папилломы человека является причиной рака шейки матки (Фадеев И.Е. и др., 2009; Munoza N., Castellsagueb X., 2006). При этом в развивающихся странах цервикальная неоплазия - основная причина смерти женщин (Киселёв Ф.Л, 2005, Schiffman М., Castle P.E., 2005). Ежегодно во всех странах регистрируется свыше 500 тыс. новых случаев рака шейки матки и свыше 300 тыс. женщин умирают от этого заболевания (Новик В.И.,2010; Garcia М. et al.,2007). Несмотря на то, что 5-летняя выживаемость достаточно высокая по сравнению с другими неоплазиями, возраст пациенток, которым поставлен диагноз рака шейки матки и которые умерли от данного заболевания, намного ниже, чем при других онкологических заболеваниях (Goldstein M.A.et al.,2009). Онкопатология шейки матки является не только медицинской, но и социально - демографической проблемой (Кутушева Г.Ф., 2001; Иванян A.M., Мелехова Н.Ю., 2003; Boshc F.X.,2002). Выявлен ряд нарушений репродуктивной функции, ассоциированных с инфицированием шейки матки вирусом папилломы человека (Кондратенко Н. М., 2003). В настоящее время вирус папилломы человека рассматривается в качестве возможного внутриутробного инфицирования плода (Тапильская Н.И., Воробцова H.H., 2007).
Все это указывает на значимость разработки эффективных методов лечения поражений шейки матки вирусом папилломы человека. В настоящее время в комплексе с деструктивными методами лечения для элиминации вируса и снижения количества рецидивов рекомендуется проводить противовирусное лечение с иммунокоррекцией расстройств, на фоне которых развивается поражение шейки матки (Кулаков В.И., Прилепская В.Н., 2007). Большинство иммуномодуляторов
зачастую оказывают своё действие не только в очаге поражения, но и вызывают избыточные реакции иммунной системы в виде возникновения аутоиммунных реакций, повышения аллергенности организма (Роговская С.И., 2008; ,1атсек М.Б. ег а1„ 2005). В последнее время обращено внимание на аллофероны - новую группу антивирусных препаратов природного происхождения, представителем которой является аллокин-альфа, выпускаемого отечественными производителями. В отличие от многих индукторов интерферона, аллокин-альфа выступает в качестве кофактора, позволяя продуцирующим альфа-интерферон лейкоцитам эффективно реагировать на основной сигнал - вирусный антиген, а также способствует восстановлению функциональной активности Т-клеточного иммунитета (Ершов Ф.И., 2006). Эта особенность позволяет локализовать действие препарата непосредственно в очаге поражения, избегая избыточных реакций иммунной системы.
Цель исследования. Повысить эффективность лечения папилломавирусных поражений шейки матки у женщин репродуктивного возраста за счет включения в комплексную терапию иммунотропных препаратов с наименьшими побочными влияниями.
Задачи исследования:
1. Провести генотипирование ВПЧ у женщин с различными проявлениями папилломавирусной инфекции шейки матки.
2. Изучить субпогтуляционный состав лимфоцитов периферической крови, уровень интерферона и секрецию его лейкоцитами у женщин фертильного возраста до и после лечения иммунотропными препаратами.
3. Оценить клиническую эффективность и частоту рецидивов папилломавирусной инфекции при включении в комплексную терапию препарата аллокин-альфа.
4. Изучить отдаленные результаты при использовании аллокина -альфа у женщин с папилломавирусной инфекцией шейки матки.
Научная новизна и теоретическая значимость работы
Впервые проведена оценка иммунологического статуса у больных с папилломавирусной инфекцией при использовании иммуномодулятора
природного происхождения из группы аллоферонов - аллокин-альфа. Изучена эффективность лечения и частота рецидивов при включении в комплексную терапию ВПЧ - поражений шейки матки препарата аллокин-альфа.
Практическая значимость
Использование иммуномодуляторов группы аллоферонов в комплексной терапии ВПЧ - поражений шейки матки повышает эффективность лечения и снижает количество рецидивов. Проведение генотипирования ВПЧ после проведенного комплексного лечения является наиболее достоверным способом определения вероятности рецидива.
Внедрение результатов работы в практику
Материалы работы внедрены в практику клиники акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирёва ГОУ ВПО ММА им. Сеченова Росздрава, СПб ГУЗ «Женская консультация №7», СПб ГУЗ «Женская консультация №22». Материалы работы используются при проведении практических занятий, чтении лекций для студентов лечебного и педиатрического факультетов СПбГПМА, при проведении занятий с клиническими ординаторами, а также при проведении занятий с врачами ФПК.
Заключение этической комиссии.
Методы работы были одобрены этической комиссией Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Протокол №7 от 28 апреля 2008 г.
Личный вклад автора в проведённое исследование.
Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена научно-исследовательская программа, согласно которой проводилось обследование и лечение пациенток (личное участие - 100%). Программа математико-статистической обработки материала и сама обработка проводилась автором (доля личного участия-90%). Промежуточные результаты исследования систематически проверялись научным руководителем. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично на 95%.
Положения диссертации, выносимые на защиту.
1. Определение генотипа папилломавируса позволяет оценить вероятность рецидива вирусной инфекции.
2. ВПЧ-инфекция характеризуется снижением ЫК-клеток периферической крови, повышением уровня общего сывороточного интерферона и подавлением способности лейкоцитов продуцировать лейкоцитарный и иммунный интерфероны.
3. Комплексная терапия с применением иммуномодулятора группы аллоферонов позволяет нормализовать основные иммунологические показатели; повысить эффективность лечения и снизить частоту рецидивов папилломавирусной инфекции.
Апробация работы.
Основные положения диссертации представлены и обсуждены на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» Москва, 2007; на I региональном научном форуме «Мать и дитя» Казань, 2007; на IV Международном научном конгрессе «Оперативная гинекология - новые технологии» Санкт-Петербург, 2009.
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 1 - в журнале, рецензируемом ВАК.
Структура и объём диссертации.
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, глав собственных результатов исследования, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 112 страницах; содержит 15 таблиц и 10 рисунков. Указатель литературы включает 130 отечественных и 112 иностранных источников.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
Материалы и методы исследования.
В период с 2005 по 2009 года было проведено клинико-статистическое обследование и лечение 103 пациенток в возрасте от 21 до 42 лет с эктопиями шейки матки, осложнёнными папилломавирусной инфекцией. Наряду с общеклиническими методами обследования применялись и специальные методы: расширенная кольпоскопия, цитологическое и патоморфологическое исследование материала, взятого путём биопсии
подозрительных участков шейки матки под контролем кольпоскопа, проводилось изучение иммунологического статуса. Обследование на урогенитальные инфекции проводилось всем пациенткам. Уреаплазменную и микоплазменную инфекцию выявляли посевом из цервикального канала и влагалища на диагностические среды AF Genital system LIOF1LCHEM (Италия). Методом ПЦР определяли ДНК хламидий, вируса простого герпеса.
Обследование на папилломавирусную инфекцию включало в себя обязательное генотипирование вируса, которое проводилось в лаборатории ООО «Микробиомед» ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН. Использовалась тест - система «Ампли-Сенс ВПЧ ВКР скрин», Москва. Для выделения ДНК ВПЧ из клинического материала — тест-система «ДНК-сорб-В» (ЦНИИ Эпидемиологии МЗ РФ, Москва). Затем проводилась амплификация специфических фрагментов ДНК. Анализ продуктов амплификации происходила путём разделения фрагментов ДНК в агарозном геле методом горизонтального электрофореза.
Под контролем кольпоскопа проводилась биопсия подозрительных на инфицирование папилломавирусом участков шейки матки. Патоморфологическое исследование выполнялось в лаборатории Городского патологоанатомического бюро, отделении перинатологической патологии №3.
Оценка иммунологического статуса. При определении субпопуляции Т-лимфоцитов, NK-клеток использовались наборы моноклональных антител для диагностики in vitro «BD Multitest 6-Color TBNK Reagent» фирмы «Becton - Dickinson»(CIUA). Анализ производился на проточном цитофлюориметре «FACS CANTO И» (США). При определении интерферонового статуса применялся биологический метод.
Методом случайной выборки пациентки были разделены на две группы. В первую группу было включено 49 пациенток. В данной группе терапия проводилась противовирусным препаратом «Эпиген-интим», который вводился интравагинально 3-5 раз в день в течение 14 дней, всего 2 курса. Первый курс проводился до лазеродеструкции, второй - через месяц после. Во второй группе было 54 женщины,
лечение которым проводилось комбинацией иммуномодулятора «Аллокин-альфа» до лазеродеструкции и препарата «Эпиген-интим» (один курс) после. «Аллокин-альфа» вводился подкожно в дозе 1 мг через день трижды в течение недели перед лазеродеструкцией. Препарат «Эпиген-интим» вводился интравагинально 3-5 раз в день в течение 14 дней через месяц после лазеродеструкции. Эффективность лечения оценивалась через 6 и 12 месяцев после окончания терапии с применением расширенной кольпоскопии, цитологии, ПЦР-типирования.
Лазеродеструкция производилась хирургическим полупроводниковым лазерным аппаратом АЛОД -01- «Алком». Процедура выполнялась в амбулаторных условиях на 5-8 дни менструального цикла.
Все полученные данные обрабатывались с использованием компьютерной программы SPSS 15.0 for Windows. Достоверность различий оценивалась непараметрическими критериями Вилкоксона. Подсчёт показателей производился методами вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента и Фишера. Для оценки отдельных показателей использовали их арифметическое среднее значение + ошибка среднего (М+т).
Результаты исследования и их обсуждение.
Нами было проведено обследование и лечение 103 женщин с эктопиями шейки матки, имеющих проявления папилломавирусной инфекции. При проведении расширенной кольпоскопии изменения, характерные для папилломавирусной инфекции, были выявлены и подтверждены гистологически во всех случаях. Цитологические изменения были обнаружены в 86,4% случаев. Таким образом, по чувствительности гистологический метод достоверно выше цитологического (р<0,05). Чувствительность цитологического метода, по данным литературы, составляет от 66% до 83% (Новик В.И., 2010; Currin L.G.et al., 2009), что совпадает с данными нашего исследования. Достоверных различий по специфичности в цитологическом и гистологическом методе обнаружено не было (р>0,05). Пациентки были разделены на 2 группы. В 1 группе было 49 женщин, во 11 группе - 54 женщины. Внутри обеих групп результаты цитологического и гистологического исследований представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Результаты цитологического и гистологического исследования у женщин обследуемых групп.
Метод диагностики Г Плоскоклеточные папилломы Абс. % СГЫ I степени Абс. % СШ II степени Абс. %
Цитология: I группа (п=49) II группа (п=54) 40 38,8 38 36,9 4 3,9 5 4,9 2 1,9
Гистология: I группа (п=49) II группа (п=54) 44 42,7 46 44,7 5 4,9 5 4,9 3 2,8
Примечание: во всех случаях р>0,05.
Всем женщинам проводилось генотипирование папилломавируса методом ПЦР. Наиболее распространённым был 16тип ВПЧ (у 27,2% женщин), также часто встречались 31тип —у 18,4% женщин, 18 тип — у 17,5% женщин, 45 тип — у 15,5% женщин. Микст-инфекция 2 типами ВПЧ имела место у 6,8% пациенток, у 0,97% женщины было инфицирование 3 типами папилломавируса. В совокупности 16,18,31,33,45 типы встречались в 83,5% случаев.
В обеих группах лечение проводилось лазеродеструкцией изменённой части шейки матки под контролем кольпоскопии в комбинации с местным применением противовирусного препарата эпиген-интим: двукратный курс в I группе (до и после деструкции) и однократный курс во II группе (после деструкции). Установлено, что ВПЧ-инфекция сопровождается глубокой супрессией местного иммунитета. Снижается количество секреторного Г§ А в отделяемом из цервикального канала, что может быть причиной нарушения микробиоценоза влагалища у пациенток с папилломавирусной инфекцией шейки матки (Кустаров В.Н.,2002). Поэтому в терапию папилломавирусной инфекции был включен препарат эпиген-интим, способствующий восстановлению местного иммунитета. Во II группе терапия дополнялась иммуномодулятором аллокин-альфа (подкожно трижды через день по 1 мг), однократный курс
до деструкции. В отличие от многих индукторов интерферона аллокин-альфа, препарат группы аллоферонов, действует только при наличии вирусного антигена, что позволяет локализовать его действие непосредственно в очаге поражения, избегая избыточных реакций иммунной системы за его пределами. Аллокин-альфа также способствует восстановлению функциональной активности Т-клеточного иммунитета (Th-1 тип иммунного ответа), который наиболее предпочтителен в терапии ВПЧ (Ершов Ф.И., 2006).
По основным клиническим характеристикам пациентки обеих групп были сопоставимы. Средний возраст женщин составил 26,2 лет, в I группе - 25,8 лет, во II группе 26,6 лет.
По иммунологическим показателям в обеих группах наблюдался невысокий уровень NK-клеток, низкое содержание лимфоцитов, особенно в I группе, отмечался повышенный уровень общего сывороточного интерферона, при этом секреция лейкоцитами интерферона (in vitro) была снижена. Достоверных различий по основным иммунологическим показателям между женщинами обеих групп выявлено не было (таблица 2 и 3).
Таблица 2.
Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови
обследованных женщин.
Показатель. Референсные значения, % I группа, п=16, М+т % II группа, п=19, М+т %
Т-хелперы (С03+С04+). (норма 28,2-62,8) 54,3+12,5 32,2+10,7
Цитотоксические лимфоциты (СЭЗ+С08+). (норма 10,2-40,1) 20,7+10,1 31,2+10,6
В-лимфоциты (СО 19+). (норма 6,5-27,0) 10,8+7,7 19,7+9,1
Ж-клетки (СОЗ-СЭ16&56+). (норма 4,2-25,3) 6,2+6,0 10,1+6,9
Примечание", во всех случаях р >0,05.
Таблица 3.
Уровень интерферона и секреция его лейкоцитами у женщин обследуемых групп.
Показатель I группа, п=16, М+ш II группа, п=19, М+т
Содержание общего сывороточного IFN, МЕ\мл (норма 0-8) 9,2+ 7,2 15,8+8,4
Продукция IFN лейкоцитами in vitro, МЕ\мл (100% крови в индукционной смеси): IFN-a/p (норма 250-520) IFN - у (норма 110-250) 298,1+56,4 127,2+26,7 227,5+26,1 118,3+17,7
Примечание: во всех случаях р >0,05.
Кольпоскопические признаки в виде «нежного» ацето-белого эпителия были у 47,6% женщин I группы и у 49,6% женщины II группы. Пациентки с более выраженными кольпоскопическими признаками атипии эпителия в виде пунктуации и мозаики были во II группе - 2,8% женщин.
Цитологические проявления ВПЧ в виде койлоцитарной атипии, плоскоклеточных папиллом были выявлены у 38,8% пациенток I группы и у 36,9% пациенток II группы. У 3,9% пациенток I группы и у 4,9% пациенток II группы (р>0,05) был обнаружен CIN I степени. Во II группе были 1,9% пациенток с CIN II степени.
Гистологические признаки папилломавирусной инфекции были выявлены у 42,7% пациенток I группы и у 44,7% пациенток II группы. Из них, CIN I степени имел место у 4,9% женщин I группы и у такого же процента женщин (4,9%) II группы. Во II группу вошли 2,8% женщин с CIN II степени.
По типам ВПЧ обследуемые группы были сопоставимы. Однако во II группе чаще встречались микст-инфекции 2 типами ВПЧ. В I группе у 1,0% женщин выявлено 2 типа ВПЧ и у 1,0%женщин-
3 типа ВПЧ. Во II группе у 5,8% женщин встречалась микст-инфекция 2 типами папилломавируса.
После проведённого лечения через месяц были повторно исследованы иммунологические показатели женщин обеих групп. В таблице 4 представлены данные о субпопуляционном составе лимфоцитов периферической крови в группах обследованных женщин через месяц после лечения. Было отмечено достоверное увеличение Ж-клеток у пациенток II группы по сравнению с количеством ЫК-клеток пациенток I группы (таблица 4).
Таблица 4.
Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови
обследованных женщин через месяц после проведённого лечения.
Показатель. Референсные значения, % I группа, п=16, М+т % II группа, п=19, М+т %
Т-хелперы (CD3+CD4+). 58,8+12,3* 46,2+11,4*
Цитотоксические лимфоциты (CD3+CD8+). 16,4+9,2 19,9+9,1
В-лимфоциты (CD 19+). 11,7+8,0 9,3+6,7
NK-клетки (CD3-CD16&56+). 5,1+5,4** 27,7+10,2**
Примечание: * р >0,05, ** р <0,05.
Таблица 5.
Уровень интерферона и секреция его лейкоцитами у женщин обследуемых групп через месяц после проведённого лечения.
Показатель I группа, п=16 М+т II группа, п=19 М+т
Содержание общего сывороточного IFN, МЕ\мл (норма 0-8) 6,8+6,2* 10,1+6,9*
Продукция 1FN лейкоцитами in vitro, МЕ\мл : IFN-ос/р IFN-y 336,1+57,8 134,2+31,0** 467,5+52,2 242,5+34,9**
Примечание: * р > 0,05, **р <0,05.
В таблице 5 представлены сведения об уровне интерферона и секреции лейкоцитами у обследованных пациенток через месяц после проведённого лечения. Во II группе имело место достоверное повышение продукции 1РЫ - у лейкоцитами - 242,5+34,9МЕ\мл, в I группе -134,2+31,0 МЕ\мл (р<0,05).
Через 6 месяцев обследование пациенток показало большую клиническую эффективность лечения женщин II группы. При кольпоскопическом исследовании малые изменения в виде «нежного» ацето-белого эпителия были обнаружены у 14,3% женщин I группы. Во 11 группе при кольпоскопии патологии не выявлено.
Цитологическое исследование с поверхности шейки матки и цервикального канала в обеих группах через 6 месяцев патологических изменений не выявило.
Методом ПЦР через 6 месяцев достоверно чаще папилломавирус выявлялся в I группе по сравнению со II группой: у 22,5% женщин I группы и у 7,4% II группы (р<0,05).
Через 12 месяцев пациентки были повторно обследованы. Кольпоскопические изменения в виде «нежного» ацето-белого эпителия имели место у 10,2% женщин I группы, во II группе - кольпоскопия без патологии.
Цитологическое исследование через 12 месяцев выявило признаки папилломавирусной инфекции в виде клеток-койлоцитов у 2,0% пациентки I группы. Во II группе цитологическое исследование было без патологии.
Результаты обследования на ВПЧ через 12 месяцев методом ПЦР выявили наличие папилломавируса у 24,5% женщин I группы. Во II группе количество пациенток с положительным анализом на ВПЧ не изменился - у 7,4%, женщины, что достоверно ниже, чем в I группе (рисунок 1).
через 6 месяцев через 12 месяцев
□ I группа В И группа
Рис. 1. Частота выявляемости папилломавируса через 6 и 12 месяцев после проведённого лечения в 1 и во II группах.
По типам ВПЧ более частый рецидив наблюдался при инфицировании 16 типом (6 женщин через 6 месяцев и 12 месяцев). Также при повторном обследовании был выявлен 31 тип, 45 тип, 33 тип, 18 типы, являющиеся генотипами высокой онкогенности.
Среди пациенток с отрицательными контрольными результатами на ВПЧ после проведённого лечения через 6 и 12 месяцев в течение последующих 2-х лет роды наступили у 6,1% женщин I группы и 12,9% женщин II группы. Роды прошли через естественные родовые пути, родились доношенные дети со средней массой тела. При беременности и после родов ни у одной из них не были выявлены цитологические изменения в мазках, и не был выделен методом ПЦР папилломавирус человека.
Полученные нами данные подтверждают целесообразность включения иммуномодулятора аллокин-альфа в комплексную терапию папилломавирусной инфекции для повышения эффективности лечения и снижения частоты рецидивов ВПЧ-инфекции.
ВЫВОДЫ
1. Наиболее распространёнными генотипами ВПЧ при патологии шейки матки являются 16, 18, 31, 33 и 45 тип, которые выявлены в 83,5 % случаев, их них 16 типом папилломавируса были инфицированы 27,2% пациенток.
2. На фоне ВПЧ-инфекции наблюдается относительное снижение количества МК-клеток, повышение уровня общего сывороточного интерферона (в I группе 9,2+ 7,2 МЕ/мл, во I группе —15,8+8,4 МЕ/мл) при снижении секреции лейкоцитами интерферона (во II группе 227,5+26,1 МЕ/мл).
3. Применение иммуномодулятора группы аллоферонов повышает уровень Ж-клеток. Во II группе, в которой использовался препарат аллокин-альфа, имело место достоверное повышение продукции ШЫ-у лейкоцитами -242,5+34,9МЕ/мл, в I группе — 134,2±31,0 МЕ/мл (р<0,05).
4. Большая клиническая эффективность терапии папилломавирусной инфекции и снижение частоты рецидивов наблюдается при включении в лечение иммуномодулятора группы аллоферонов. Через 12 месяцев после проведенного лечения кольпоскопические изменения имели место у 10,2% женщин I группы, в то время как во II группе, где использовался иммуномодулятор группы аллоферона, кольпоскопически патологии не выявлялось.
5. При цитологическом исследовании через 12 месяцев после проведенного лечения признаки папилломавирусной инфекции обнаружены у 2,0% женщин I группы (16тип ВПЧ), во II группе — без патологических изменений.
6. Методом ПЦР через 6 месяцев чаще папилломавирус выявлялся в I группе по сравнению со II группой: 22,5% против 7,4% соответственно (р<0,05); через 12 месяцев — 24,5% в I группе, а во II группе количество пациенток с положительным анализом на ВПЧ не изменилось (7,4%).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. 1. Учитывая, что онкогенный потенциал ВПЧ существенно варьирует, при выявлении папилломавирусной инфекции шейки матки у женщин репродуктивного возраста обследование должно включать в себя
обязательное генотипирование вируса с помощью тест-систем для определения степени канцерогенного риска.
2. В связи с недостаточно высокой эффективностью существующих методик, частотой рецидивов заболевания необходимо у женщин репродуктивного возраста с ПВИ шейки матки с целью повышения эффективности лечения и снижения количества рецидивов в комплексную терапию, наряду с препаратом эпиген-интим, включать иммуномодулятор группы аллоферонов, аллокин-альфа (Россия). Аллокин-альфа следует вводить подкожно в дозе 1 мг через день три раза перед проведением лазеродеструкции.
3. После проведенного комплексного лечения, включающего лазеродеструкцию и использование противовирусных и иммуномодулирующих препаратов, необходимо проведение генотипирования ВПЧ для определения вероятности рецидива.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1.Гайдуков С.Н., Комиссарова О.Н. Использование иммуномодулятора аллокин-альфа в комплексном лечении папилломавирусных поражений шейки матки.// Материалы I регионального научного форума «Мать и дитя». Казань, 2007.С.217.
2.Роль аллокина-альфа в комплексном лечении папилломавирусных поражений шейки матки./ Гайдуков С.Н, Петряева М.А, Клюс О.С, Комиссарова О.Н. // Terra Medica Nova.2007.№2.C.44-46.
3.Инфицирование новорождённых вирусом папилломы человека. / Воробцова И.Н, Петренко Ю.В, Комиссарова О.Н, Дри-невский В.П., Тапильская Н.И, Гайдуков С.Н, Курдынко J1.B.//Детские инфекции. 2007.Т.6. №1. С.28-30.
4.Папилломавирусная инфекция./С.Н. Гайдуков, О.Н. Комиссарова, В.А. Исаков, М.С. Тищенко.// Применение аллокина-альфа в терапии вирусных инфекций. Руководство для врачей [Под ред. Ф.И. Ершова, В.А. Исакова, Г.П.Беккера, М.Ю.Серебрякова, Т.В. Сологуб, Н.Б. Серебряной, М.С.Ти-щенко, С.И. Черныша]. М,- СПб:2008. С.82-90.
5.Папилломавирусная инфекция шейки матки: применение иммуномодулятора аллокин-альфа в комплексном лечении./ Гайдуков С.Н,
Клюс О.С, Стамбулова О.А, Комиссарова О.Н.// Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения. Труды Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского. Симферополь: Издательский центр КГМУ. 2008. Т. 144. Часть III. С.40-41.
6.Гайдуков С.Н., Комиссарова О.Н. Клиническая эффективность иммуномодулятора аллокин-альфа в комплексном лечении папилломавирусных поражений шейки матки.// Материалы III регионального научного форума «Мать и дитя». М., 2009. С.61.
7.Гайдуков С.Н., Комиссарова О.Н. Возможности оптимизации терапии папилломавирусных поражений шейки матки.// Материалы 4-го Международного научного конгресса «Оперативная гинекология - новые технологии». Журнал акушерства и женских болезней. СПб, 2009. T.LV1II, выпуск 5. С.61.
8.Гайдуков С.Н., Комиссарова О.Н. Современные подходы к лечению папилломавирусных поражений шейки матки.// Материалы IV Регионального научного форума «Мать и дитя». Екатеринбург. М., 2010. С.71.
УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ:
ВПЧ - вирус папилломы человека
ИППП - инфекции, передающиеся половым путём
ИФН - интерферон
ПЦР - полимеразная цепная реакция
CIN I, II, III - цервикальная интраэпителиальная неоплазия I, II, III степени NK - клетки - натуральные (естественные) киллеры
КОМИССАРОВА Ольга Николаевна. Применение аллокина-альфа в комплексном лечении папилломавирусных поражений шейки матки у женщин репродуктивного возраста. //Автореф. дисс. ...канд.мед.наук: 14.01.01 - акушерство и гинекология. - Санкт-Петербург, 2010. - 17с.
ЛР № 020365
Подписано в печать 05.10.2010 г. Заказ №1772 Формат бумаги 60х84. Тираж 100 экз. усл. п.л. 1,0
Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И И. Мечникова Типография ООО «Каро» Санкт-Петербург, Красногвардейская пл., д. 3
Оглавление диссертации Комиссарова, Ольга Николаевна :: 2011 :: Санкт-Петербург
Список сокращений.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1 Эпидемиология папилломавирусной инфекции.
1.2. Вирус папилломы человека. Патологические аспекты взаимодействия с организмом.
1.3. Современные подходы к диагностике папилломавирусной инфекции.
1.4. Особенности иммунного ответа при ВПЧ-инфекции.
1.5. Современные направления терапии папиломавирусной инфекции у женщин.
Глава 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Клинические методы.
2.2. Инструментальные методы исследования
2.3. Лабораторные методы
2.4. Статистические методы.
Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН С
ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ.
Глава 4. ОСОБЕННОСТИ ПРОЯВЛЕНИЙ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ОБСЛЕДОВАННЫХ ПАЦИЕНТОК.
Глава 5. МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ И ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ
ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ.
5.1. Данные обследования пациенток I и II групп через 6 месяцев после лечения.
5.2. Данные обследования пациенток I и II групп через 12 месяцев после лечения.
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Комиссарова, Ольга Николаевна, автореферат
Актуальность проблемы.
Папилломавирусная инфекция считается самой распространённой инфекцией, передающейся половым путём, с частотой, достигающей 82% среди сексуально активного населения (Baseman J.G., Koutsky L.A., 2005). За последние 10-15 лет резко увеличилось число людей, у которых обнаружена генитальная папилломавирусная инфекция (Сидорова И.С., Матвиенко H.A., 2006). На сегодняшний момент доказано, что вирус папилломы человека является причиной рака шейки матки (Фадеев И.Е. и др., 2009; Munoza N., Castellsagueb X., 2006).При этом в развивающихся странах цер-викальная неоплазия — основная причина смерти женщин (Киселёв Ф.Л, 2005, Schiffman М., Castle P.E., 2005). Ежегодно во всех странах регистрируется свыше 500 тыс. новых случаев рака шейки матки и свыше 300 тыс. женщин умирают от этого заболевания (Новик В.И., 2010; Garcia М. et al.,2007). Несмотря на то, что 5-летняя выживаемость достаточно высокая по сравнению с другими неоплазиями, возраст пациенток, которым поставлен диагноз рака шейки матки и которые умерли от данного заболевания, намного ниже, чем при других онкологических заболеваниях (Goldstein М.А. et al.,2009). Онкопатология шейки матки является не только медицинской, но и социально - демографической проблемой (Кутушева Г.Ф., 2001; Иванян A.M., Мелехова Н.Ю., 2003; Boshc F.X., 2002). Выявлен ряд нарушений репродуктивной функции, ассоциированных с инфицированием шейки матки вирусом папилломы человека (Кондратенко Н. М., 2003). В настоящее время вирус папилломы человека рассматривается в качестве возможного внутриутробного инфицирования плода (Тапильская Н.И., Воробцова И.Н., 2007).
Все это указывает на значимость разработки эффективных методов лечения поражений шейки матки вирусом папилломы человека. В настоящее время в комплексе с деструктивными методами лечения для элиминации вируса и снижения количества рецидивов рекомендуется проводить противовирусное лечение с иммунокоррекцией расстройств, на фоне которых развивается поражение шейки матки (Кулаков В.И., Прилепская В.Н., 2007). Большинство иммуномодуля-торов зачастую оказывают своё действие не только в очаге поражения, но и вызывают избыточные реакции иммунной системы в виде возникновения аутоиммунных реакций, повышения аллергенности организма (Роговская С.И., 2008; Janicek M.F. et al., 2005). В последнее время обращено внимание на аллофероны — новую группу антивирусных препаратов природного происхождения, представителем которой является аллокин-альфа, выпускаемого отечественными производителями. В отличие от многих индукторов интерферона, аллокин-альфа выступает в качестве кофактора, позволяя продуцирующим альфа-интерферон лейкоцитам эффективно реагировать на основной сигнал - вирусный антиген, а также способствует восстановлению функциональной активности Т-клеточного иммунитета (Ершов Ф.И., 2006). Эта особенность позволяет локализовать действие препарата непосредственно в очаге поражения, избегая избыточных реакций иммунной системы.
Цель исследования. Повысить эффективность лечения папилломавирусных поражений шейки матки у женщин репродуктивного возраста за счет включения в комплексную терапию иммунотропных препаратов с наименьшими побочными влияниями.
Задачи исследования: 1. Провести генотипирование ВОТ у женщин с различными проявлениями папилломавирусной инфекции шейки матки.
2. Изучить субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови, уровень интерферона и секрецию его лейкоцитами у женщин фертильного возраста до и после лечения иммунотропными препаратами.
3. Оценить клиническую эффективность и частоту рецидивов папиллома-вирусной инфекции при включении в комплексную терапию препарата аллокин-альфа.
4. Изучить отдаленные результаты при использовании аллокина -альфа у женщин с папилломавирусной инфекцией шейки матки.
Научная новизна и теоретическая значимость работы Впервые проведена оценка иммунологического статуса у больных с папилломавирусной инфекцией при использовании иммуномодулятора природного происхождения из группы аллоферонов - аллокин-альфа. Изучена эффективность лечения и частота рецидивов при включении в комплексную терапию ВПЧ - поражений шейки матки препарата аллокин-альфа.
Практическая значимость Использование иммуномодуляторов группы аллоферонов в комплексной терапии ВПЧ - поражений шейки матки повышает эффективность лечения и снижает количество рецидивов. Проведение генотипирования ВПЧ после проведенного комплексного лечения является наиболее достоверным способом определения вероятности рецидива.
Внедрение результатов работы в практику. Материалы работы внедрены в практику клиники акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирёва ГОУ ВПО ММА им. Сеченова Росздрава, СПб ГУЗ «Женская консультация №7», СПб ГУЗ «Женская консультация №22». Материалы работы используются при проведении практических занятий, чтении лекций для студентов лечебного и педиатрического факультетов СПбГПМА, при проведении занятий с клиническими ординаторами, а также при проведении занятий с врачами ФПК.
Заключение этической комиссии. Методы работы были одобрены этической комиссией Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Протокол №7 от 28 апреля 2008 г.
Личный вклад автора в проведённое исследование. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена научно-исследовательская программа, согласно которой проводилось обследование и лечение пациенток (личное участие - 100%). Программа математико-статистической обработки материала и сама обработка проводилась автором (доля личного участия — 90%). Промежуточные результаты исследования систематически проверялись научным руководителем. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично на 95%.
Положения диссертации, выносимые на защиту.
1. Определение генотипа папилломавируса позволяет оценить вероятность рецидива вирусной инфекции.
2. ВПЧ-инфекция характеризуется снижением N10-клеток периферической крови, повышением уровня общего сывороточного интерферона и подавлением способности лейкоцитов продуцировать лейкоцитарный и иммунный интерфероны.
3. Комплексная терапия с применением иммуномодулятора группы ал-лоферонов позволяет нормализовать основные иммунологические показатели; повысить эффективность лечения и снизить частоту рецидивов папилломавирусной инфекции.
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены и обсуждены на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» Москва, 2007; на I региональном научном форуме «Мать и дитя» Казань, 2007; на IV Международном научном конгрессе «Оперативная гинекология -новые технологии». Санкт-Петербург, 2009.
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 1 - в журнале, рецензируемом ВАК.
Заключение диссертационного исследования на тему "Применение аллокина-альфа в комплексном лечении папилломавирусных поражений шейки матки у женщин репродуктивного возраста"
ВЫВОДЫ.
1. Наиболее распространёнными генотипами ВПЧ при патологии шейки матки являются 16, 18, 31, 33 и 45 тип, которые выявлены в 83,5 % случаев, их них 16 типом папилломавируса были инфицированы 27,2% пациенток.
2. На фоне ВПЧ-инфекции наблюдается относительное снижение количества №С-клеток, повышение уровня общего сывороточного интерферона (в I группе 9,2+ 7,2 МЕ/мл, во II группе —15,8+8,4 МЕ/мл) при снижении секреции лейкоцитами интерферона (во II группе 227,5+26,1 МЕ/мл).
3. Применение иммуномодулятора группы аллоферонов повышает уровень >}К-клеток. Во II группе, в которой использовался препарат аллокин-альфа, имело место достоверное повышение продукции Ш№у лейкоцитами - 242,5+34,9МЕ/мл, в I группе — 134,2±31,0 МЕ/мл (р<0,05).
4. Большая клиническая эффективность терапии папилломави-русной инфекции и снижение частоты рецидивов наблюдается при включении в лечение иммуномодулятора группы аллоферонов. Через 12 месяцев после проведенного лечения кольпоскопические изменения имели место у 10,2% женщин I группы, в то время как во II группе, где использовался имму-номодулятор группы аллоферона, кольпоскопически патологии не выявлялось.
5. При цитологическом исследовании через 12 месяцев после проведенного лечения признаки папилломавирусной инфекции обнаружены у 2,0% женщин I группы (16типВПЧ), во II группе — без патологических изменений.
6. Методом ПЦР через 6 месяцев чаще папилломавирус выявлялся в I группе по сравнению со II группой: 22,5% против 7,4% соответственно (р<0,05); через 12 месяцев — 24,5% в I группе, а во II группе количество пациенток с положительным анализом на ВПЧ не изменилось (7,4%).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Учитывая, что онкогенный потенциал ВПЧ существенно варьирует, при выявлении папилломавирусной инфекции шейки матки у женщин репродуктивного возраста обследование должно включать в себя обязательное генотипирование вируса с помощью тест-систем для определения степени канцерогенного риска.
2. В связи с недостаточно высокой эффективностью существующих методик, частотой рецидивов заболевания необходимо у женщин репродуктивного возраста с ПВИ шейки матки с целью повышения эффективности лечения и снижения количества рецидивов в комплексную терапию, наряду с препаратом эпиген-интим, включать иммуномодулятор группы аллоферонов, аллокин-альфа (Россия). Аллокин-альфа следует вводить подкожно в дозе 1 мг через день три раза перед проведением ла-зеродеструкции.
3. После проведенного комплексного лечения, включающего лазеродест-рукцию и использование противовирусных и иммуномодулирующих препаратов, необходимо проведение генотипирования ВПЧ для определения вероятности рецидива.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Комиссарова, Ольга Николаевна
1. Абашин В.Г. Заболевания шейки матки.//Рак шейки матки. Руководство к практическим занятиям по гинекологии. Под ред. проф. Ю.В.Цвелева, д.м.н. В.Г. Абашина. СПб.: ООО «Изд-во ФОЛИАНТ», 2007. С.201-219.
2. Аганезова H.A., Кулагина Н.В. Кольпоскопия. СПб: СПбМАПО,2003. 41с.
3. Айламазян Э.К., Рябцева И.Т., Яковлев В.Г. Гинекология. СПб.: Изд-во «СпецЛит», 2008. 415с.
4. Айламазян Э.К., Потин В.В., Тарасова М.А. и др. Гинекология от пубертата до постменопаузы. Практическое руководство для врачей. Под ред. акад. РАМН, проф. Э.К. Айламазяна.М.: МЕДпресс-информ,2004. 448с.
5. Александрова Ю.Н., Лыщев A.A., Сафронникова Н.Р. Папилломавирусная инфекция у здоровых женщин Санкт-Петербурга.// Вопросы онкологии. 2000. Т.6. №2.С. 175-179.
6. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин. М.:Медицина, 2002. 109с.
7. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин.// Гинекология: Руководство для врачей. Под ред. В.Н. Серова, Е.Ф. Кира. М.: Литера, 2008. С. 483-501.
8. Ашуров З.М. Респираторный папилломатоз у детей (патогенез, клиника, комплексное лечение). Автореф. дис. .д-ра мед. наук. М., 1999. 30с.
9. Бауэр. Г. Цветной атлас по кольпоскопии. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. 300с.
10. Башмакова М.А., Савичева А.М. Папилломавирусная инфекция. Н. Новгород : НГМА, 2002. 19с.
11. Бебнева Т.Н. Клинико-морфологические особенности шейки матки при папилломавирусной инфекции. Автореф. дис.канд. мед. наук. М.,2001. 24с.
12. Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки. //Гинекология. 2001.Т.З. №3. С.77-80.
13. Биткина O.A., Овсянникова Р.Д. Заболевания, вызываемые вирусом папилломы человека. М.:Медицинская книга, 2004. 36с.
14. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб: Изд-во «Фолиант», 2002. 464с.
15. Буданов П.В. Принципы лечения папилломавирусной инфекции.// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. Т.З. №6. С.70-75.
16. Василенко JI.B. Диагностика и лечение фоновых и предраковых заболеваний шейки матки. Автореф. дис. .канд. мед. наук. Саратов, 2000. 21с.
17. Вишневский A.C. Сравнительная оценка некоторых способов лечения генитальной папилломавирусной инфекции у женщин с различными генотипами вируса. //Вопросы онкологии. 2000. Т.46. №3. С.340-343.
18. Волгарева Г.М., Завалишина Д.Е., Франк Г.А. и др. Экспрессия белкового маркера pl6INK4a при раке шейки матки.// Архив Патологии. 2002. Т.64. №1. С.22-24.
19. Волков В.Г. Гормональная контрацепция и рак шейки матки.// Вестник новых медицинских технологий. Тула, 2001. Т.8 №3. С.96-98.
20. Воробцова И.Н. Диагностика и лечение папилломавирусной инфекции у беременных с целью профилактики инфицирования новорожденных. Автореф. дис. .канд. мед наук. СПб, 2007. 20с.
21. Гаджиева С.М. Цитодифференцирующие агенты в онкологии./ Гаджие-ва С.М., Полосухина Е.Р., Николаева Т.Г., Трещалина Е.М.// Вопросы онкологии. 2006.Т.52. №3. С.267-273.
22. Гайдуков С.Н., Атласов О.В., Измайлов P.M. и др. Патология шейки матки и эндометрия. Учебное пособие. СПб: Изд-во ГПМА, 2004. 44с.
23. Гинекология: национальное руководство. Под ред. В.И. Кулакова, И.Б.Манухина, Г.М. Савельевой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 1072с.
24. Голованова В.А., Новик В.И., Гуркин Ю.А.Частота и факторы риска папилломавирусной инфекции и дисплазии эпителия шейки матки у сексуально активных девушек-подростков.// Вопросы онкологии. 1999. Т.45. №6. С.623-626.
25. Гусман Б.Я., Селиверстова Д.В., Пучкова К.В. Актуальные проблемы лазерной медицины. Рязань: Рязанск. мед. инст., 1993. 127с.
26. Дмитриев Г.А., Биткина O.A. Папилломавирусная инфекция. М.: Медицинская книга, 2006. с.80.
27. Дубенский В.В. Эффективность иммунокоррекции цитокинами при лечении папилломавирусной инфекции./ Дубенский В.В., Кузнецов В.П.,
28. Беляев Д.Л., Слюсарь H.H.// Вестник дерматологии и венерологии.2002. №3. С.62-64.
29. Евстигнеева Н.П. Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта женщин: эпидемиология, факторы персистенции, оптимизация ранней диагностики и профилактики онкогенеза. Автореф. дис.д-ра мед. наук. М.,2007. 42с.
30. Елисеева С.В.Сравнительный анализ хирургических подходов в лечении патологии шейки матки. Автореф. дис.канд. мед. наук.Волгоград, 2004. 27с.
31. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. М.: ГЭОТАР Медиа, 2006. 312 с.
32. Жаринов Г.М., Винокуров В.Л., Столярова И.В. Рак шейки матки. //Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии. Под ред. чл.-кор. РАМН проф. A.M. Гранова, проф. В.Л. Винокурова. СПб.ЮОО «Изд-во ФОЛИАНТ»,2002. С. 18-57.
33. Завалишина Л.Э. Выявление вируса папилломы человека при опухолях эпителиальной природы./ Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю., Ма-ныкина A.A., Франк Г.А./ Москва: МНИОИ им. Герцена, 2004. 30с.
34. Злокачественные новообразования в России в 2008 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И.Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.:ФГУ «МНИОИ им. П.А.Герцена», 2010. 256с.
35. Зуев В.М. Применение лазеров в гинекологии. Практическое руководство. Сочи:Интермед. 1991. 58с.
36. Иванова И.М., Лищук В.Д., Исакова Л.И. Комплексная терапия субклинических проявлений папилломавирусной инфекции у женщин с патологией шейки матки. // Акушерство и гинекология. Спец.Выпуск. 1998. С.50.
37. Иванова И.М., Ганина К.П., Исакова Л.М. Кольпоскопические признаки патологических процессов шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека. // Акушерство и гинекология. 1998. №2. С.38-41.
38. Иванова A.A. Сравнительная оценка эффективности методов консервативной терапии больных с псевдоэрозией шейки матки.// Материалы 4-го Российского научного Форума «Охрана здоровья матери и ребёнка». М.,2002. С.150-151.
39. Иванян A.M., Мелихова Н.Ю., Кондратенко Н.М. Папилломавирусная инфекция шейки матки как фактор женского беспло-дия.//Гинекология.2003.Т.5.№4. С. 170-171.
40. Иммунопрофилактика-2007. Под. ред. В.К.Таточенко, H.A. Озерецкого. М: ИПК Континент-пресс, 2007.176 с.
41. Калинин JI.B. Введение в молекулярную вирусологию. СПб:СПбГУ, 2002. 302с.
42. Канцерогенез. Под. ред. Д.Г.Заридзе. М.: Медицина, 2004. 576с.
43. Карселадзе А.И. Современные тенденции и перспективы развития гинекологической онкоморфологии.// Акушерство и гинекология. 2006. №2. С.47-51.
44. Кедрова А.Г. Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями и преинвазив-ным раком шейки матки./ Кедрова А.Г., Подистов Ю.И., Кузнецов В.В., Брюзгин В.В.// Акушерство и гинекология. 2006. №6. С.27-30.
45. Кетлинский С.А. Перспективы клинического применения рекомбинант-ных цитокинов. //Иммунология. 1993. Т13. С.87-93.
46. Киселев В.И., Дмитриев Г.А., Кубанова A.A. Взаимосвязь вирусных инфекций, передаваемых половым путём, и онкологических заболеваний урогенитального тракта. // Вестник дерматологии и венерологии. 2000. №6.С.20-23.
47. Киселев В.И., Дмитриев Г.А., Латыпова М.Ф. Полимеразная цепная реакция в диагностике урогенитальных инфекций. М., 2001. 161с.
48. Киселев В.И., Киселев О.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы.//Цитокины и воспаление. 2003. Т.2. №4. С. 31-37.
49. Киселев В.И., Ашрафян Л.А. и др. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические ' и патогенетические механизмы, возможности терапии и профилактики. //Гинекология. 2004. Т.6. №4. С. 174-180.
50. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. М.¡Компания «Димитрейд График Групп», 2004. 179с.
51. Киселев Ф.Л., Павлиш O.A., Татосян А.Г.Молекулярные основы канцерогенеза у человека. М.: Медицина, 1990. 320с.
52. Киселев Ф.Л. Папилломавирусы человека как этиологический фактор развития рака женских половых органов. Рак шейки матки.// Клиническая онкогинекология: руководство для врачей. Под ред. В.П.Козаченко. М.:ОАО «Издательство «Медицина», 2005. С. 30-42.
53. Кисина В.И. Роль инфекционных агентов в патологии шейки матки./ Ки-сина В.И., Новикова Е.Г., Михалко O.E., Сидорович С.Ю., Беляева И.Г.// Российский онкологический журнал. 2000. №2. С. 18-26.
54. Климов В.И. Инфекционные болезни и беременность. М.:МЕДпресс-информ., 2009. 288с.
55. Клинические рекомендации «Акушерство и гинекология» Под ред. Г.М.Савельевой, В.Н.Серова, Г.Т.Сухих. М.:ГЭОТАР-Медиа, 2009. 880с.
56. Ключарева С.В. Современные методы диагностики и лечения папиллом человека в целях профилактики их озлокачествления./ Ключарева С.В., Лялина Л.В., Данилов С.И., Каткявичене Е.В.// Российский журнал кожных и венерических болезней. 2007. №4. С.66-70.
57. Козаченко В.П. Рак шейки матки.// Современная онкология. 2001. Т.2. №2. С.2-4.
58. Козаченко В.П. Современные возможности предупреждения рака шейки матки.// Опухоли женской репродуктивной системы. 2007. №3. С.47-49.
59. Козаченко A.B. Новые возможности в диагностике и лечении микрокарциномы шейки матки.// Акушерство и гинекология. 2006. №2. С.56-59.
60. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Атлас вирусных, хламидийных заболеваний гениталий и цитопатологии. М.: 1996. 208с.
61. Коломиец Л.А., Чуруксаева О.Н., Уразова JI.H. и соавт. Алгоритм диагностики вирус-позитивного рака шейки матки. Томск. :Изд-во HTJI, 2003. 16с.
62. Коломиец JI.A. Клинико-морфологические аспекты цервикальной папилломавирусной инфекции./ Коломиец Л.А., Уразова Л.Н., Сево-стьянова Н.В., Чуруксаева О.Н.// Вопросы онкологии. 2002. Т.48. №1. С.43-46.
63. Коломиец Л.А., Уразова Л.Н. Генитальная папилломавирусная инфекция и рак шейки матки. Томск: Изд-во НТЛ, 2002. 100с.
64. Кондриков Н.И. Патология матки. М.: Практическая медицина, 2008. 334с.
65. Краснопольский В.И., Радзинский В.Е., Буянова С.Н. и соавт. Патология влагалища и шейки матки. Под ред. В.И.Краснопольского. М. .-Медицина, 1999. 272 с.
66. Кропанева В.В., Костючек Д.Ф., Максимов С.Я. Некоторые особенности клинического течения и лечения дисплазии шейки матки в зависимости от возраста. // Журнал акушерства и женских болезней. 2001. Том XLX. Выпуск 1. С.47-49.
67. Кубанов A.A. Факторы риска инфицирования вирусом папилломы человека и молекулярные механизмы злокачественной трансформации инфицированных тканей.// Вестник дерматологии и венерологии. 2005. №>З.С.21-23.
68. Кузнецова Ю.Н. Латентная папилломавирусная инфекция урогениталь-ного тракта, обусловленная вирусом папилломы человека 16 и 18 типов. Варианты течения, тактика ведения. Автореф. дис.канд. мед. наук. Екатеринбург, 2003. 22с.
69. Кузнецова М.Е. Иммуногистохимическая оценка пролиферативной активности и репаративных способностей плоскоклеточного рака шейки матки как показателей эффективности лучевой терапии. Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб, 2008. 24с.
70. Кузьмин В.Н. Значение внутриутробного инфицирования в акушерстве и гинекологии. Автореф. дис. .канд. мед. наук. Иваново, 1995. 24с.
71. Кустаров В.Н., Линде В.А. Патология шейки матки. СПб.: Гиппократ, 2002. 142с.
72. Кутушева Г.Ф., Урманчеева А.Ф. Опухоли и опухолевидные образования половых органов у девочек. СПб.: ГИПП «Искусство России», 2001. 143с.
73. Лазарев И.И., Софрони М.Ф., Бондарь Э.Р. и др. К вопросу о цитологической верификации предраковых процессов шейки матки. // Новости клинической цитологии России. 2001. Т.5. №3-4. С.139-141.
74. Легков В.А. Радиохирургическое лечение доброкачественных заболеваний шейки матки. Автореф. дис. . .канд. мед. наук. М.,2000. 16с.
75. Манухин И.Б., Минкина Г.Н. Иммунные и микробиологические аспекты заболеваний шейки матки.//Вестник Росс. Ассоц. акуш. гинек. 1994. №1. С.38-42.
76. Манухин И.Б., Кондриков Н.И., Крапошина Т.П. Заболевания наружных половых органов у женщин. М.:МИА, 2002. 303с.
77. Манухин И.Б., Минкина Г.Н Проблемы и перспективы цервикального скрининга.//Акушерство и гинекология. 2006. №2. С.51-56.
78. Мелехова Н.Ю. Папилломавирусная инфекция шейки матки у пациенток различного возраста. Автореф. дис. . .д-ра.мед. наук. М., 2005. 39с.
79. Минкевич К.В., Проценко Н.Е. Применение полупроводниковых лазеров в гинекологии. СПБ:Изд-во СПбГМУ, 2001. 44с.
80. Минкевич К.В. Применение диодного лазера в гинекологии. Практическое руководство. СПб.:Изд-во СПбГМУ, 2005. 30с.
81. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. М.: Аэрограф-медиа, 2001. 112с.
82. Наровлянский А.Н., Амченкова A.M., Мезенцева M.B. и др. Клеточная чувствительность к действию интерферона при различных формах вирусной патологии.//Вопросы вирусологии. 2000. №3. С.20-25.
83. Новик A.A., Камилова Т.А., Цыган В.Н. Введение в молекулярную биологию канцерогенеза. Под. ред. Ю.Л.Шевченко. М.:Медицина, 2004. С. 11-24, 103-129.
84. Новик В.И. Скрининг рака шейки матки.// Практическая онкология. 2010. Т.11. №2. С.66-73.
85. Новиков А.И., Кононов A.B., Ваганова И.Г. Инфекции, передаваемые половым путем, и экзоцервикс. М.Медицина, 2002. 176с.
86. Побединский Н.М., Зуев В.М., Джибладзе Т.А. Современные аспекты применения лазерного излучения в акушерско-гинеколо-гической практике.//Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1997.№3 .С. 103-105.
87. Подистов Ю.И. и др. Эпителиальные дисплазии шейки матки: диагностика и лечение. М.:ГЭОТАР-Медиа, 2006. 136с.
88. Полонская Н.Ю., Юрасова И.В., Сокольская Т.Ю. Преимущества и эффективность стандартизации цитологических исследований в гинекологии.//Клиническая лабораторная диагностика. 2004. №11. С. 47-50.
89. Полякова В.А. Современная гинекология. Тюмень: Изд-во ФГУИПП «Тюмень», 2004. 608с.
90. Практическая гинекология. Под. ред. акад. РАМН В.И.Кулакова и проф. В.Н.Прилепской. М.:МЕДпресс-информ, 2002. 720с.
91. Прилепская В.Н., Кондриков Н.И., Бебнева Т.Н. Патология шейки матки. Диагностические возможности цитологического скрининга. // Акушерство и гинекология. 1999. №3. С.45-50.
92. Прилепская В.Н., Кондриков Н.И., Бебнева Т.Н Значение вирусов папилломы человека в развитии диспластических процессов шейки матки. //Гинекология. 2000. Т.2. №3. С.80-82.
93. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Межевитинова Е.А. Кольпоско-пия. М.:МИА, 2001. 100с.
94. Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция: диагностика, лечение и профилактика./ Прилепская В.Н., Роговская С.И., Кондриков Н.И., Сухих Г.Т. М.:МЕДпресс-информ, 2007. 31с.
95. Профилактика рака шейки матки. Руководство для врачей. Под ред. проф. В.Н. Прилепской. М.:МЕДпресс-информ, 2007. 55с.
96. Роговская С.И., Прилепская В.Н. Бактериальный вагиноз и папилломавирусная инфекция.//Гинекология.2002. Т.4. №3. С. 126-130.
97. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция нижних отделов гениталий: клиника, диагностика, лечение. Автореф. дис.д-ра мед. наук. М., 2003.38с.
98. Роговская С.И. Клинико-морфологические особенности папиллома-вирусной инфекции./ Роговская С.И., Ежова JI.C., Прилепская В.Н., Кондриков Н.И.// Гинекология. 2004. Т.6. №2. С.57-59.
99. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. М.:ГЭОТАР-Мед, 2008. 192с.
100. Роузвиа С.К. Гинекология. Пер. с англ. под общей редакцией акад. РАМН Э.К.Айламазяна. 2-е изд. М.:МЕДпресс-информ, 2007. 520с.
101. Руководство по амбулаторно поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии. Гл. ред. акад. РАМН В.И.Кулаков, проф. В.Н. Прилепская, проф. В.Е. Радзинский. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 1056с.
102. Сафронникова Н.Р., Мерабишвили В.М. Профилактика вирусозави-симых онкологических заболеваний. Диагностика и лечение папиллома-вирусной инфекции. Пособие для врачей. СПб., 2006. 47с.
103. Семена И.И. Папилломавирусная инфекция: клинико-иммунологические особенности и методы комбинированной терапии. Автореф. дис.канд. мед. наук. СПб.,2005. 22с.
104. Справочник по акушерству, гинекологии и перинатологии. Под ред. Г.М. Савельевой. М.ЮОО «Медицинское информационное агентство». 2006. 720с.
105. Стрижаков А.Н. Генитальные инфекции./ Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Баев О.Р., Буданов П.В. М.:Издат. Дом «Династия», 2003. 140с.
106. Таточенко В.К., Озерецковский H.A., Федоров A.M. и др. Иммунопрофилактика. М., 2005. 192с.
107. Уварова Е.В., Кумыкова З.Х. Проблемы ВПЧ-инфекции. Аналитический обзор по материалам IX Международного конгресса EUROGIN 2010 (Монте-Карло, Монако, 17-20февраля 2010г.) // Репродуктивное здоровье детей и подростков». 2010. №4. С. 12-19.
108. Фадеев И.Е., Глазкова О.Л., Созаева Л.Г. Папилломавирусная инфекция в практике гинеколога. // Клиническая гинекология: Учебное пособие. М.ЮОО «Медицинское информационное агентство», 2009. С.419-453.
109. Филдс Б. Вирусология. Пер. с англ.: В 3 т. [Под ред. Филдса Б., Найпа Д. и др]. М.:МИР, 1989. Т.2. С.35-72.
110. Фризе К., Кахель В. Инфекционные заболевания беременных и новорожденных. Пер с нем.. М.¡Медицина, 2003. 120с.
111. Фролова И.И., Бабиченко И.И., Местергази Г.М. Цервикальные ин-траэпителиальные неоплазии и дискератозы шейки матки. М.:Издат. Дом «Династия», 2004. 88с.
112. Хасанов Р.Ш., Габитова С.Е., Латыпова Р.Ф. Роль диспансеризации женского населения.// Акушерство и гинекология. 2006. Т.1 №2. С.49-51.
113. Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф., Беженарь В.Ф. и др. Руководство к практическим занятиям по гинекологии. СПб.ЮОО «Изд-во «Фолиант», 2003. 320с.
114. Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф. Перинатальные инфекции (вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений). Руководство для врачей. СПб.:Элби, 2002. 352с.
115. Шабалова И.П. Цитологическая диагностика папилломавирус-ной инфекции, дисплазии и рака шейки матки и метод Hybrid Capture II, возможности и клиническое значение.//Лаборатория. 2001. №33. С.8-11.
116. Шабалова И.П. Цитологический атлас. Критерии диагностики заболеваний шейки матки. М.,2001. 118с.
117. Шаймарданова Г.И. Факторы риска инфицирования женщин онко-генными типами папилломы человека. Автореф. дис. .канд. мед. наук. СПб.,2001. 21с.
118. Шипицына Е.В. Папилломавирусная инфекция: факторы риска цервикально неопластической прогрессии. / Шипицына Е.В., Бабкина К.А., Оржесковская Е.А., Савичева А.М.//Журнал акушерства и женских болезней. 2004. T.LIII. Выпуск 3. С.34-41.
119. Ярилин А.А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой формы ответа.//Иммунология. 1999. №1. С. 17-24.
120. Absten G.T. Physics of light and lasers.// Obstet. Gynec. Clin. North Am.-1991 .-Vol. 18.-pp.407-427.
121. Agnantis N., Sotiriadis A., Paraskevaidis E. The current status of HPV DNA testing. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2003. Vol.24. P. 351-356.
122. Alam S, Conway M.J, Chen H.S. Cigarette Smoke Carcinogen Ben-zoapyrene Enhances Human Papillomavirus Synthesis. // JVirol. 2005. Vol.82 (2). P. 1053.
123. Antonsson A, Forslund O, Ekberg H. The ubiquity and impressive genomic diversity of human skin papillomaviruses suggest a commensalic nature of these viruses. // J.Virol. 2000. Vol. 74 (24). P.11636-11641.
124. Arena S. HPV and pregnancy: diagnostic methods, transmission, and evolution.//J. Minerva Gynecol. 2002. Vol. 54 №3. P. 225-237.
125. Ault K.A. Long-term efficacy of human papillomavirus vaccination. // Gynecol. Oncol. 2007. Vol. 107. P. S27-S30.
126. Baseman J.G. and Koutsky L.A. The epidemiology of human papillomavirus infections. // Journal of Clinical Virology. 2005. Vol. 32 (1). P. 16-24.
127. Bernard H.U. Established and potential strategies against papillomavirus infection.// J. Antimicrobial Chemotherapy. 2004. Vol. 53. P. 137139.
128. Bleeker MC, Berkhof J, Hogewoning CJ. HPV type concordance in sexual couples determines the effect of condoms on regression of flat penile lesions. //Br. J. Cancer. 2005. Vol. 92 (8). P. 1388-1392.
129. Bryan JT, Brown DR. Transmission of human papillomavirus type 11 infection by desquamated cornified cells. //Virology. 2001. Vol. 281 (1). P.35-42.
130. Burchell, A, Winer, R, De Sanjose S, et al. Chapter 6: Epidemiology and transmission dynamics of genital HPV infection. // Vaccine. 2006. Vol. 24. S3. P.52-61.
131. Burd E. Human papillomavirus and cervical cancer. // Clin. Microbiolog. Rev. 2003. Vol. 16. P. 1-17.
132. Cervical Cancer Incidence and Mortality Worldwide in 2008. Summary. URL: http://www.globocan.iarc.fr/factsheets/ cancers/cervix.asp (Дата обращения: 20.10.2010).
133. Chyong-Huey Lai, Chee-Jen Chang, Huei-Jean Huang, et al. Role of human papillomavirus genotype in prognosis of early-stage cervical cancerundergoing primary surgery // J. of Clin. Oncol. 2007. Vol. 25 (24). P.3628-3634.
134. Clavel C, Masure M, Levert M, et al. Human papillomavirus detection by the hybrid capture II assay: A reliable test to select women with normal cervical smears at risk for developing cervical lesions. // Diagn Mol. Pathol. 2000. Vol. 9. P. 145-150.
135. Cohen J. Public health. High hopes and dilemmas for a cervical cancer vaccine.//Science. 2005. Vol.308(5722).P.618-621.
136. Committee on Practice Bulletins-Gynecology. ACOG practice bulletin. Diagnosis and treatment of cervical carcinomas, number 35, May 2002. // Obstetrics and gynecology. 2002. Vol. 99. P. 855-867.
137. Conway MJ, Alam S, Ryndock EJ, et al. Tissue-spanning redox gradient-dependent assembly of native human papillomavirus type 16 virions.// Journal of Virology. 2009. Vol. 83 (20). P. 10515-10526.
138. Cox J. Editirial: Evaluating the role of HPV testing for women with equivocal Papanicolaou test findings.// JAMA. 1999. Vol. 291. P. 1645-1647.
139. Crum CP, Abbott DW, Quade BJ. Cervical cancer screening: from the Papanicolaou Smear to the vaccine era.// J of Clin. Oncol. 2003. Vol.21 (10). P. 224-230.
140. Currin LG, JackRH, Linklater KM, et al. Inequalities in the incidence of cervical cancer in South East England 2001-2005: an investigation of population risk factors.// BMC Public Health. 2009. Vol. 62 (9). P. 2-28.
141. DeMay, M. Practical principles of cytopathology. Revised edition. Chicago, IL: American Society for Clinical Pathology Press. 2007.t
142. De Villiers E.M., Fauquet C, Broker TR, Bernard HU., et al Classification of papillomaviruses.//Virology. 2002. Vol. 324(1). P. 17-27.
143. D'Souza G, Kreimer AR, Viscidi R. Case-control study of human papillomavirus and oropharyngeal cancer. // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 356 (19). P.1944-1956.
144. Dunne EF, Unger ER, Sternberg M . Prevalence of HPV infection among females in the United States.//JAMA. 2007. Vol. 297(8). P. 813-819.
145. Dunne EF, Nielson CM, Stone KM, Markowitz LE, Giuliano AR. Prevalence of HPV infection among men: A systematic review of the literature. // J. Infect. Dis. 2006. Vol. 194 (8). P. 1044-1057.
146. Egendorf, Laura. Sexually Transmitted Diseases (At Issue Series). New York: Greenhaven Press. 2007. P. 101-112.
147. Frisch M, Smith E, Grulich A, Johansen C. Cancer in a population-based cohort of men and women in registered homosexual partnerships. //Am. J. Epidemiol. 2003. Vol. 157 (11). P. 966-972.
148. Gage JC, Ferreccio C, Gonzales M. et al. Follow-up care of women with an abnormal cytology in a low-resource setting. //Cancer Detection and Prevention. 2003. Vol. 27(6). P.466-471.
149. Gilbert LK, Alexander L, Grosshans JF. Answering frequently asked questions about HPV. // Sex Transm Dis. 2003. Vol. 30 (3). P. 193-194.
150. Giuliano AR, Papenfuss M, Nour M, et al. Antioxidant nutrients: associations with persistent human papillomavirus infection.// Cancer Epidemiol. Bio-markers Prev. 1997. Vol. 6(11). P. 917-923.
151. Goldstein MA, Goodman A, del Carmen MG.Case records of the Massachusetts General Hospital.Case 10-2009. A 23-year-old woman with an abnormal Papanicolaou smear.// N. Engl. J. Med. 2009. Vol.360 (13). P.1337-1344.
152. Greenblatt R.J. Human papillomaviruses: Diseases,-diagnosis, and a possible vaccine.//Clinical Microbiology Newsletter. 2005. Vol.27 (18). P. 139-145.
153. Greer CE, Wheeler CM, Ladner MB. Human papillomavirus (HPV) type distribution and serological response to HPV type 6 virus-like particles in patients with genital warts . // J. Clin. Microbiol. 1995. Vol. 33 (8). P. 2058-2063.
154. Harper.D. Current prophylactic HPV vaccines and gynecologic prema-lignancies.// Current opinion in obstetrics and gynecology.2005. Vol. 21. P. 457.
155. Hildesheim A, Hadjimichael O, Schwartz PE, et al. Risk factors for rapid-onset cervical cancer.//Am J Obstet Gynecol. 1999. Vol.180. P.571-577.
156. Ho G Y.F., Bierman R., Beardsley L., Chang C.J, Burk R.D. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. // New England Journal of Medicine. 1998. Vol. 338. P. 423- 428.
157. Hopman EH, Rozendaal L, Voorhorst FJ, et al. High risk human papillomavirus in women with normal cervical cytology prior to the development of abnormal cytology and colposcopy. //BJOG. 2000. Vol. 107. P. 600-604.
158. Howett MK, Kuhl JP. Microbicides for prevention of transmission of sexually transmitted diseases.//Curr. Pharm. Des.-2005. Vol. 11 (29). P. 3731-3746.
159. Hughes SA, Sun D, Gibson C, et al. Managing atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS): Human papillomavirus testing, ASCUS subtyping, or follow-up cytology? // Am J Obstet Gynecol. 2002. Vol. 186. P. 396-403.
160. Human papillomavirus vaccines: World Health Organization position paper. Weekly Epidemiological Record. 2009. Vol. 84. P.l 18-131.
161. Jacob Bornstein M.D MP A. Human papillomavirus vaccine: the beginning of the end for cervical cancer.// IMAJ. 2007. Vol. 9. P. 156-158.
162. Jain S, Tseng C.J, Horng S.G, et al. Negative predictive value of human papillomavirus test following conization of the cervix uteri.// Gynecol Oncol. 2001. Vol. 82. P.177-180.
163. Janicek M.F, Averette H.E. Cervical Cancer: Prevention, Diagnosis, and Therapeutics. // Cancer J for Clinicians. 2005. Vol. 51 (2). P. 92-114.
164. Jones W.B, Mercer G.O, Lewis J.L et al. Early invasive carcinoma of the cervix. // Gynecol. Oncol. 1993. Vol. 51 (1). P. 26-32.
165. Kahn J.A. HPV vaccination for the prevention of cervical intraepithelial neoplasia.// N. Engl. J. Med.2009. Vol. 361 (3). P. 271-278.
166. Kim JJ, Wright TC, Goldie SJ. Cost-effectiveness of alternative triage strategies for atypical squamous cells of undetermined significance.// J Am Med Assoc. 2002. Vol. 287. P. 2382-2390.
167. Klaes R et al. Overexpression of pl6ink4a as a specific marker for displastic and neoplastic cells in cervical cancer.//Int J Cancer. 2001. Vol.92. P. 276-284.
168. Kwasniewska A, Tukendorf A, Gozdzicka-Jozefiak A. et al. Content of folic acid and free homocysteine in blood serum of human papilloma-virus-infected women with cervical dysplasia.// Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2002. Vol. 23 (4). P.311-316.
169. Lakshmi S., Rema P., Somanathan T. P16ink4a is a surrogate marker for high risk and malignant cervical lesions in the presence of human papillomavirus. // Pathology. 2009. Vol. 76 (3). P. 141-148.
170. Lee K.R, Darragh T.M, Joste N.E, et al. Atypical glandular cells of undetermined significance (AGUS): Interobserver reproducibility in cervical smears and corresponding thin-layer preparations. // Am J Clin Pathol. 2002. Vol. 117. P.96- 102.
171. Lin CT, Tseng CJ, Lai CH, et al. Value of human papillomavirus deoxyribonucleic acid testing after conization in the prediction of residual disease in the subsequent hysterectomy specimen.// Am J Obstet Gynecol. 2005. Vol. 184. P.940-945.
172. Lountzis N1, Rahman O. Images in clinical medicine. Digital verrucae.// N.Engl.J.Med. 2008. Vol. 359 (2). P.177.
173. Lowy D.R, Schiller J.T. Prophylactic human papillomavirus vaccines.// J. Clin. Invest. 2006. Vol. 116 (5). P. 1167-1173.
174. Ma Z, Liu L, Zhang F. et al. Human papillomavirus type 16 exists in bacteria isolated from cervical cancer biopsies.// J Int Med Res. 2009. Vol. 37 (4). P.1065-1074.
175. Mao C, Koutsky LA, Ault KA, et al. Efficacy of human papillomavirus-16 vaccine to prevent cervical intraepithelial neoplasia: a randomized controlled trial.// Obstet Gynecol. 2006. Vol. 107. P. 18-27.
176. Marrazzo JM, Koutsky LA, Kiviat NB et al. Papanicolaou test screening and prevalence of genital human papillomavirus among women who have sex with women.//Am J Public Health. 2001. Vol.91 (6). P. 947-952.
177. Molden T, Kraus I, Skomedal H. et al. PreTect HPV-Proofer: real-time detection and typing of E6/E7 mRNA from carcinogenic human papillomaviruses.// J. Virol. Methods. 2007. Vol.142 (2). P.204-212.
178. Monsonego J., Bosch. F., Coursaget P. et al. Cervical cancer control priorities and new directions.// Int. J. Cancer. 2004. Vol.108. P.329-333:
179. Monsonego J. EUROGIN 2006 expert consensus report. Innovations in cervical cancer prevention: Science, practice and actions.// Gynecol. Oncol. 2006. Vol. 103. Issue 1. P.7.
180. Moscicki A.B. Impact of HPV infection in adolescent populations.// The Journal of adolescent health: official publication of the Society for Adolescent Medicine. 2005. Vol. 37 (6 Suppl). P.3-9.
181. MoscickiA.B. Human papillomavirus infection in adolescents.// Pediatr Clin North Am. 1999.Vol. 46. P.783-807.
182. Munoz N, E. Franco, J. Monsonego. Human papillomavirus and cervical cancer: epidemiological evidence. New developments in cervical cancer screening and prevention. // Oxford. Blackwell Science. 1997. P.3-13.
183. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, Herrero R, Castellsagué X, Shah KV, Snijders PJ, Meijer CJ. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. //N. Engl. J. Med.2003. Vol.348 (6). P.518-527.
184. Muñoza N, Castellsaguéb X, Berrington de Gonzálezc A, Gissmann L. Chapterl :HPV in the etiology of human cancer.// Vaccine.2006.Vol.24(3)P.l-10.
185. Münger; Howley, PM. Human papillomavirus immortalization and transformation functions. // Virus research. 2002. Vol. 89 (2) P.213-228.
186. Nagai Y, Maehama T, Asato T, et al. Persistence of human papillomavirus infection after therapeutic conization for CIN 3 : Is it an alarm for disease recurrence? // Gynecol Oncol. 2000. Vol. 79. P.294-299.
187. Naucler P, Ryd W, Tôrnberg S, et al. Human papillomavirus and Papanicolaou tests to screen for cervical cancer.// N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357 (16). P.1589-1592.
188. Noni MacDonald, Matthew B. Stanbrook, and Paul C. Hébert. Human papillomavirus vaccine risk and reality.// CMAJ.2008.Vol. 179 (6).P.503-505.
189. Parkin DM. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002. // Int. J. Cancer. 2006. Vol. 118 (12). P.3030-3044.
190. Parkin D.M, Bray F, Ferlay J, Pisani P: Global cancer statistics. //CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2005. Vol. 55. P. 74-108.
191. Payne N, Chilcott J, McGoogan E. Liquid-based cytology in cervical screening: a rapid and systematic review.// Health technology assess-ment(Winchester, England).2000. Vol. 4 (18). P. 1-73.
192. Peto, J; C Gilham, O Fletcher, FE Matthews. The cervical cancer epidemic that screening has prevented in the UK.// Lancet. 2004. Vol. 364 (9430). P.249-256.
193. Pitman MB, Cibas ES, Powers CN, et al. Reducing or eliminating use of the category of atypical squamous cells of undetermined significance decreases the diagnostic accuracy of the Papanicolaou smear.// Cancer. 2002. Vol. 96. P. 128-134.
194. Piyathilake CJ, Henao OL, Macaluso M, et al. Folate is associated with the natural history of high-risk human papillomaviruses.// Cancer Reg. 2004. Vol. 64 (23). P. 8788-8793.
195. Revzina NV, Diclemente RJ. Prevalence and incidence of human papillomavirus infection in women in the USA: a systematic review. //International journal of STD and AIDS. 2005. Vol.16 (8). P.528-537.
196. Richardson H, Kelsall G, Tellier P. et al. The natural histoiy of type-specific human papillomavirus infections in female university students.// Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention. 2003. Vol. 12. P. 485-490.
197. Ronnett BM, Manos MM, Ransley JE, et al: Atypical glandular cells of undetermined significance (AGUS): Cytopathologic features, histopathologic results, and human papillomavirus DNA detection.// Hum Pathol. 1999. Vol.30.P.816-825.
198. Sankaranarayanan R et al. A critical assessment of screening methods for cervical neoplasia.// International Journal of Gynecology and Obstetrics. 2005. Vol.89 Suppl 2. P. 4-12.
199. Saslow D, Runowicz CD, Solomon D, et al. American Cancer Society guideline for the early detection of cervical neoplasia and cancer.// CA: a cancer journal for clinicians. 2002. Vol. 52 (6). P.342-62.
200. Schiffman M, Castle PE. Human papillomavirus: epidemiology and public health. //Archives of Pathology and Laboratory Medicine. 2003. Vol.127 (8). P.930-934.
201. Schiffman M, Castle PE. The promise of global cervical-cancer prevention.//N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353 (20). P.2101-2104.
202. Sedjo RL, Roe DJ, Abrahamsen M, et al. Vitamin A, carotenoids, and risk of persistent oncogenic human papillomavirus infection.// Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2002. Vol. 11 (9). P.876-884.
203. Sherman ME, Lorincz AT, Scott DR, et al. Baseline cytology, human papillomavirus testing, and risk for cervical neoplasia: A 10-year cohort analysis. //J Natl Cancer Inst. 2003. Vol. 95. P.46-52.
204. Sinai SH, Woods CR .Human papillomavirus infections of the genital and respiratory tracts in young children.// Seminars in pediatric infectious diseases. 2005. Vol.16 (4). P.306-316.
205. Snijders PJ, Steenbergen RD, Heideman DA, Meijer CJ. HPV-mediated cervical carcinogenesis: concepts and clinical implications.// J. Pathol. 2006. Vol. 208 (2). P. 152-164.
206. Snijders J, Meijer C. The value of viral load in HPV detection in screening.//HPV Today. 2006. Vol.8. P.8-9.
207. Snijders J, van den Brule A., Meijer C. The clinical reievance of human papillomavirus testing: relationship between analytical and clinical sensitivity.// J. Pathology.2003. Vol. 201. P. 1-6.
208. Sobel G., Paska C., Szabo I. et al. Increased expression of claudins in cervical squamous intraepithelial neoplasia and invasive carcinoma.// Hum. Pathol.2005.Vol. 36 (2). P.162-169.
209. Stephen M.S, Daling J.R, Shera K.A et al. Human papillomavirus and prognosis of invasive cervical cancer: a population-based study.// J. of Clin. Oncol. 2001. Vol. 19 (7). P. 1906-1915.
210. Sun C.A, Lai H.C, Chang C.C. et al. The significance of human papillomavirus viral load in prediction of histologic severity and size of squamous intraepithelial lesions of uterine cervix.// Gynecol Oncol. 2001. Vol. 83. P.95-99.
211. Tay, SK Genital oncogenic human papillomavirus infection: a short review on the mode of transmission .// Annals of the Academy of Medicine, Singapore. 1995. Vol.24 (4).P.598-601.
212. Tay, SK; Ho; Lim-Tan. "Is genital human papillomavirus infection always sexually transmitted?" .The Australian & New Zealand journal of obstetrics & gynaecology. 1990. Vol. 30 (3). P.240-242.
213. The 1988 Bethesda System for reporting cervical / vaginal cytological diagnoses: National Cancer Institute Workshop.// J Am Med Assoc. 1989. Vol.262. P.931- 934.
214. US Preventive Services Task Force. Screening for cervical cancer. Reccomendations and rationale. AHRG Pub. №03-515A. January 2003. P.111-119.
215. Van den Brule A., Snijders P., Meier C.et al. // Papillomavirus report 1993. Vol.4. №4. P.95-99.
216. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. //J. Pathol. 1999. Vol.189 (1). P.12-19.
217. Wentzensen N, von Knebel Doeberitz M. Biomarkers in cervical cancer screening.// Dis. Markers. 2007. Vol. 23 (4). P. 315-330.
218. Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS, et al 2001 Consensus Guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities.// J Am. Med. Assoc. 2002. Vol. 287. P.2120-2129.
219. Wu R. Sun S., Steinberg B.M. Requirement of STAT3 activation for differentiation of mucosal stratified squamous epithelium.//Molecular Medicine. 2003. Vol.9 (3/4). P.77-84.
220. Ylitalo N, Josefsson A, Melbye M, et al. A prospective study showing long-term infection with human papillomavirus 16 before the development of cervical in situ. //Cancer Res. 2000. Vol. 60. P.6027-6032.
221. Zimet G.D, Mays R.M, Winston Y. et al. Acceptability of human papillomavirus immunization. // J Womens Health Gend Based Med. 2000. Vol. 9. P.47-50.
222. Zuna R.E., Sienko A., Lightfoot S., Gaiser M. Cervical smear interpretations in women with a histological diagnosis of severe dysplasia: factors associated with discrepant interpretations.//Cancer. 2002. Vol.96.P.218-224.