Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Поздняя кожная порфирия (клинико-генетическое исследование)

ЧАЩНН Александр Юрьевич

д 7 На правах рукописи

ПОЗДНЯЯ КОЖНАЯ ПОРФИРИЯ (клинико-генетическое исследование)

14.00.11. - Кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1997

Работа выполнена о Иркутском государственном медицинском университете Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Г.И. Суколин, доктор .медицинских наук, профессор Н.П. Кузнецова.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Н.Я. Шахтмейстер, кандидат биологических наук, Л.й- Маркушева.

Ведущая организация:

Российский Университет Дружбы Народов.

Защита диссертации состоится /сн? ¿Ор 1997 г>

на заседании Специализированного совета Д.074.10.01 Центрального научно-исследовательского кожно-венерологического института Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 107076, Москва, ул.Короленко, д.З.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНИКВИ МЗ РФ. Автореферат разослан "5997 г. ■

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Н.К. Иванова.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Порфирии относят к редко встречающимся заболеваниям. Наиболее частой формой нарушения порфирино-вого обмена является поздняя кожная порфирия, как одна из форм печеночных порфирий. В нашей стране в последние годы отмечается тенденция к учащению случаев данной патологии (Б.С. Панков, 1971; Н.П. Кузнецова и др.. 1984; Б.Н. Кривошеее, 1995).

Поздняя кожная порфирия (ПКП) поражает преимущественно мужчин в трудоспособном возрасте и характеризуется поражением кожи, печени, органов желудочно-кишечного тракта, нервной системы (Е. А. Петрова, 1972; Н.П. Кузнецова, 1974; М. С. Бидрат, 1985).

Несмотря на большое число публикаций по проблеме нарушения порфиринового обмена и связанных с ними патологических состояний, многие вопросы этой патологии до сих пор окончательно не решены (Л.И. Идельсон, 1968; У.К. Белуха, 1969; Н.П. Кузнецова, 1974,. 1981; Б.Н. Кривошеев, 1995; Н. Rorsman. 1981; Н. Perrot, 1987; G.H. Elder, 1990; H.G. Struck, 1991; M. Doss et al.. 1991).

В последние годы уделяется большое внимание нарушению порфиринового обмена при гепатитах (Б.А. Левитан и др.. 1994; Б.Н. Кривошеев, 1995; Е. Kostler et al., 1989).

Немало работ посвящено изучению системы гистосовместимости различной патологии (L.L. Tlwarl et al., 1985), в том числе при заболеваниях печени (Т.А. Тульченецкая, 1982; П.П. Прошина и др., 1990). При обследовании больных с хроническим персистирую-щим гепатитом А. Т. Тананов и др. (1979) обнаружили повышение частоты антигена HLA В18 и снижение HLA В12 и В15. Тульченецкая Т.А. (1982) установила зависимость тяжести течения вирусных гепатитов от распределения HLA-антигенов.

Обнаружены нарушения порфиринового обмена у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени. Нарушения обмена пор-фиринов были выявлены у 48,9% клинически здоровых родственников больных ПКП, среди.которых у 10,2% биохимические нарушения указывали на скрытую ПКП (Б.Н. Кривошеев, 1995). В последние годы в зарубежной литературе появились сообщения о результатах исследования HLA-системы при ПКП (В. Kuntz et al., 1981; Kushner, 1982; E. Kostler, 1984).

Разноречивость данных по результатам исследования HLA-антигенов. при ПКП и факты в пользу наследственной предрасположенности заболевания служат основанием для проведения иммуногенетичес-ких исследований у больных ПКП русской национальности. Кроме того, дерматологические и внекожные проявления у больных ПКП требуют дальнейшего их изучения для определения прогноза и динамики заболевания.

Цель исследования. Изучение характера связи ПКП и системы HLA-антигенов у больных русской национальности с учетом клинических симитомов и особенностей течения заболевания и разработка комплекса лечебно-профилактических мероприятий для больных ПКП.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить клинические особенности ПКП у больных, находившихся на лечении в клинике за последние 10 лет (1984-1994) в сравнении с больными, лечившимися в 1964-1974 гг.

2. Изучить распределение HLA-антигенов у больных ПКП.

3. Оценить значимость антигенного комплекса HLA при различных формах ПКП в зависимости от HLA-фенотипа локусов А, В, С.

4. Дать прогностическую оценку антигенам гистосовместимости при ПКП.

5. Провести обследование родственников больных ПКП.

6. Изучить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных.

7. Разработать комплекс лечебно-профилактических мероприятий для больных ПКП.

Научная новизна. Впервые в отечественной литературе дана оценка антигенов системы гистосовместимости в патогенезе ПКП; выявлена связь заболевания с HLA В18.

Выявлены группы риска среди больных ПКП по развитию той или иной патологии, тяжелых осложнений.

Разработан метод лечения ПКП с применением энтеросорбента полифепана.

Практическая значимость. Внедрен в практику метод типирова-ния антигенов HLA при ПКП, что позволяет прогнозировать течение заболевания.

Впервые для лечения ПКП внедрен новый энтеросорбент - поли-фепан.

Разработан комплекс лечебно-профилактических мероприятий с целью предупреждения развития необратимых тяжелых внекожных поражений у больных ПКП.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены

на:

- VII Российском съезде дермато-венерологов, Казань, 1996;

- 25-м Дерматологическом конгрессе, Лодзь, 1995;

- IV Российско-Японском международном медицинском симпозиуме, Иркутск, 1996;

- Областной научно-практической конференции дермато-венеро-логов Урала, Сибири, Забайкалья и Дальнего Востока, Чита, .1993; ' '

- 913 заседании Московского городского научного общества дермато-венерологов 14 ноября 1996.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 17

статей.

Положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре дермато-венерологии ИГМУ, а также в преподавании на циклах усовершенствования врачей.

В практику дермато-венерологических учреждений внедрен по-лифепан для лечения больных ПКП.

Структура и объем работы. Диссертация содержит 130 страниц машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, изложения материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы (107 отечественных и 159 зарубежных источников).'

Работа иллюстрирована 18 таблицами и 11 фотографиями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Динамическое наблюдение осуществлялось за 118 больными поздней кожной порфирией. Из них 98 мужчин (83,1%) и 20 женщин (16,9%) в возрасте-от 27 до 70 лет. Средний возраст мужчин 47,67+2,12 лет, женщин - 51,62+4,2. Все больные находились на стационарном лечении в клинике кожных болезней Иркутского государственного медицинского университета за период с 1984 по 1994 год. Из 118 человек 80 обратились впервые, 38 - поступали в кли-

нику повторно для продолжения лечения и дообследования.

Больные наблюдались в динамике с проведением комплексного обследования, которое включало помимо общих клинико-лабораторных методов, УЗИ, консультацию невропатолога, терапевта, при необходимости окулиста, гинеколога и врачей других специальностей.

Биохимическое обследование включало показатели функционального состояния печени: протеинограмма, билирубин сыворотки крови, активность аланин- и аспартатаминотранфераз с вычислением коэффициента де Ритиса, определение щелочной фосфатазы, сулемовой и тимоловой проб, содержание сахара в крови по методу Хаге-дорна-Иенсена, определение железа.

Проводилось исследование порфиринов в моче по методу Schwartz, Koskelo (1958) в модификации Л.И. Идельсона (1968).

Иммунологическое обследование включало определение иммунологических показателей - тестов первого уровня (Р.В. Петров, 1984), процентное и абсолютное количество Т-лимфоцитов в крови (Jondal, 1972). соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров, процентное и абсолютное количество В-лимфоцитов в крови (Mendez- et al., 1973), содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови (Mancini, 1965).

Статистическая обработка материалов проводилась по методу Е.В. Монцевичуте-Эрингене (1969), корреляционный анализ по методу И.А. Ойвина (1960).

Более углубленное клинико-иммуногенетическое исследование было проведено 50 больным поздней кожной порфирией в возрасте.от 30 до 79 лет (42 мужчины и 8 женщин).

Определение HLA-антигенов проводили в лимфоцитотоксическом тесте с использованием панели гистотипирующих сывороток Санкт-Петербургского НИИ гематологии и трансфузиологии. Определяли 13 антигенов локуса А, 15 антигенов локуса В и 4 'антигена локуса С. Наличие ассоциаций между HLA-антигенами и заболеванием оценивали по критерию X2 с поправкой на непрерывность и по относительному риску (RR). Достоверность (Ркорр.) оценивали по Yates с поправкой на полиаллельность системы HLA. Сравнительную силу ассоциаций рассчитывали с помощью этиологической (Ef) и превентивной (Pf) фракций (Л.А. Певницкий, 1988).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Под нашим наблюдением находились 118 больных ПКП (98 мужчин и 20 женщин). Из них в возрасте до 30 лет было 7 человек.(5,9%), 31-40 лет - 26 (22,0%), 41-50 лет - 38 (32,2%), 51-60 лет - 33 (28.12%). старше 60 лет - 14 больных (И, 8%).

Среди больных преобладали лица, имеющие контакт с бензином и другими нефтепродуктами (33,1%), рабочие, имеющие контакт с металлами, составили 14,4%, разнорабочие - 12%. Значительная группа больных (35,6%) имела давность заболевания менее года, однако больные с давностью заболевания более 5 лет составили 37,4%, и группа больных, которые страдали заболеванием более 10 лет и длительно находились под наблюдением клиники составили 21,2%.

В последнем десятилетии (1984-1994 гг.) в три раза увеличилось число женщин с ПКП (16,9%), причем среди них преобладали больные в возрасте старше 50 лет. Среди наших больных значительный удельный вес (13,5%) составила группа пенсионеров, которые в прошлом имели контакт с нефтепродуктами.

Больные находились на обследовании и лечении в клинике кожных болезней. Часть больных наблюдалась более 10 лет, что дало возможность проследить динамику дерматологических и внекожных проявлений у этих больных. Начало заболевания у мужчин развивалось чаще в возрасте 41-50 лет (38,2%), у женщин ПКП проявлялась раньше, в возрасте от 31 до 40 лет (38,0%). 35,6% больных имели давность заболевания менее года, больные с давностью заболевания более 5 лет составили 37,4%, и 21,2% больных страдали заболеванием более 10 лет.

Среди больных 53 человека (44,9%) имели манифестную форму ПКП и 65 (55,1%)скрытую.

Манифестная форма характеризовалась классическими дерматологическими проявлениями в виде пузырей на открытых участках кожи, преимущественно на тыле кистей, реже на лице, шее. На месте вскрывшихся пузырей- были эрозии, корочки, которые впоследствии заживали с образованием атрофических поверхностных рубчиков или рубцовой атрофии. Типичным признаком ПКП у всех больных была своеобразная пигментация кожи лица, верхней части груди, тыла кистей от буровато-коричневой до аспидно-серой окраски. На коже

верхней части груда была выражена мелкая сеть расширенных капилляров кожи (симптом "Зарева"). Как правило, до появления высыпаний возникала легкая повреждаемость кожи тыла кистей и в меньшей степени кожи лица. Повреждаемость открытых участков кожи при малейшей травме была выражена больше летом. С развитием заболевания прогрессировали дистрофические изменения кожи, которые проявлялись усилением естественных складок на лице, наличием мелких морщин вокруг рта ("симптом кисета"), неравномерной окраской кожи тыла кистей с чередованием гиперпигментированных и депигмен-тированных участков кожи (дисхромия). В более поздние сроки заболевания появлялись мшшум-подобные элементы. Почти у всех больных был выражен гипертрихоз височно-скуловых областей лица, на переносице. Часто встречались широкие брови, что можно считать также проявлением гипертрихоза. Все эти изменения кожи в виде раннего старения придавали особый вид больным, которые выглядели значительно старше своего возраста. В последующем наблюдалось похудание лица с западением щек.

У 3 больных мы диагностировали склеродермоподобную форму ПКП, у 2 - меланодермическую и у одного больного - склеровитшш-гинозную, которые развивались постепенно через 8-10 лет после начала заболевания.

У 18 больных (15,2%) мы отметили дистрофические изменения ногтей. Ногтевые пластинки были неравномерно утолщены, неровные, лишены обычного блеска с признаками гиперкератоза со стороны свободного края. Эти изменения также развивались в более поздние сроки заболевания.

При параклиническом обследовании у 1/3 больных выявлены признаки гепатохолецистита и холецистита (соответственно 27,1% и 27,9%). Панкреатит отмечен у 8,4%, гастрит - у 7, 6% больных. Более чем у половины больных было сочетанное поражение- печени, желчевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта. Обращает на себя внимание большой удельный вес резидуальной энцефалопатии (24,57%). чему могли способствовать злоупотребление алкоголем и травмы головы, отмечаемые анамнестически. Полиневрит был выявлен у 24 больных (20,3%). В отличие от алкогольного или другой этиологии полиневрит у больных ПКП не сопровождается болевым синдромом, развивается исподволь и характеризуется гипестезией лица, тыла кистей, реже передней поверхности голеней (по типу "перча-

ток" и "носков"). Сахарный диабет был выявлен у 7-х больных. У 3-х больных выявлена контрактура Дюпюитрена.

На основании многолетних клинических наблюдений мы выделили клинические признаки, специфические, т. е. присущие патологии нарушенного обмена порфиринов, и неспецифические, которые мы расценили как сочетание той или иной патологии и ПКП.

Так, из множества сопутствующих заболеваний гепатохолецис-тит и гепатит мы отнесли к специфическим, учитывая участие печени в биосинтезе порфиринов и обнаружение порфиринов в содержимом желчного пузыря (Б.С. Панков, 1971). Результаты аутопсийных исследований подтверждают это мнение (Н. С. Спичак, Ю. А. Солодун, 1985) . .Порфириновый полиневрит, обнаруженный у каждого пятого больного и спровоцированный травмой головы, позволяет отнести его к специфическим внекожным проявлениям ПКП.

Наиболее тяжелые формы ПКП протекают с поражением печени и нервной системы.

В зависимости от выявленных поражений печени, нервной системы мы разделили всех больных на 4 группы.

В I группу (кожная форма) включены больные с давностью заболевания. до 3 лет, у которых преобладали дерматологические проявления. Эту группу составили 54 человека (45,7%).

Во II группу (кожно-висцеральная форма) в количестве 34 человек (28,8%) вошли больные, у которых давность заболевания была более 3-х лет, и дерматологические проявления сопровождались увеличением размеров печени с нарушением ее функции.

III группу (кожно-нервная форма) составили 15 больных (12,7%), у,которых дерматологические проявления сочетались с выраженными вегетативно-трофическими нарушениями, полиневритичес-ким синдромом, и энцефалопатией.

- IV группа (смешанная форма ПКП) из 13 человек (11%) характеризовалась тяжелым течением и большой давностью заболевания (более 5 лет). Кроме дерматологических проявлений у этих больных выявлялись признаки хронического гепатита и полиневрита^

У всех больных-было повышенное содержание уропорфирина-Ш в моче, которое варьировало в зависимости от времени года и давности заболевания. Наиболее высокие цифры были у больных с манифестной формой ПКП (5775-2887 нм/л), более низкое содержание порфиринов в моче оказалось у больных в период ремиссии при от-

сутствии буллезных высьшаний (1444-1200-400 нм/л). У. больных с большой давностью заболевания определялось низкое содержание порфиринов. а у некоторых больных даже ниже нормы (317-182-159 нм/л).

При исследовании функциональных показателей печени отклонения были отмечены лишь со стороны аминотрансфераз, активность которых была повышена (АсАТ у 77,6% и АлАГ у 46% больных), особенно АсАТ (0,98+0,6 ммоль/л при норме 0,10-0,45 щоль/л). Указанные изменения могут свидетельствовать о наличии цитолитичес-кого-синдрома, что характерно для печеночной недостаточности. Иммунологические исследования показали гиперглобулинемию, особенно увеличение и 1вА.

В процессе развитая заболевания и при тяжелых формах ПКП (кожно-висцеральная, кожно-нервная и смешанная) обнаружено снижение функциональной активности Т-супрессоров и увеличение соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров. . \

При обследовании ближайших родственников мы не выявили среди них больных ПКП, но в то же время у 4 человек (2.3%)- отмечалась легкая повреждаемость кожи, плохая заживляемость ран и царапин. Цвет мочи и содержание порфиринов было нормальным. Среди родственников в одной семье, выявлено 5 больных витилиго. Выявлены 1 больной псориазом и один с атопическим дерматитом. Онкологические заболевания у родственников составили 4,1%, сахарный диабет - 3,0%, заболевания сердечно-сосудистой системы - 10,6%.

С целью изучения иммуногенетических закономерностей было обследовано 50 больных ПКП (42 мужчины и 8 женщин). Определялись антигены гистосовместимости локусов А,. В и С. Для контроля исследования НЬА-антигена проводились у 184 практически здоровых лиц, уроженцев г.Иркутска, не состоящих в кровном родстве (табл.1).'

При обследовании 50 больных ПКП, из которых 5 человек имели выраженные дерматологические проявления в виде единичных пузырей, эрозий и корочек, были обнаружены все из типируемых антигенов системы НЬА, причем наиболее часто встречались антигены ло-куса А: А2, А1, А10; локуса В: В7. В18, В27, В35; локуса С: СъЗ.

Таблица 1.

Распределение антигенов докусов А, В, Су больных ПКП.

г ' |Локус Антиген Общая груша • Контрольная 1 . 1 1

больных. ПКП группа (П=184) 1

(П-50) X2 Р 1 1

абс. ч. 1 % абс. ч. % 1 , . 1. 1

1 НЬА А1 '13 26,0 50 27,2 0,0001 I >0,05 |

А2 . 23 46,0 88 47,8 0/004 >0,05 |

АЗ 11 22,0 49 26,6 0,2 >0,05 |

А9 8 16,0 51 27,7 2,3 >0.05 |

А10 10 20,0 24 13,0 0,01 >0.05 |

АН 4 8,0 31 16,9 1,31 >0,05 |

А19 9 18,0 16 8.7 - 2,6 >0,05 |

А28 5 10,0 9 4.9 1.9 >0,05 |

I НЬА В5 5 10,0 30 16,3 0,7 >0.05 |

. В7 12 24.0 32 17,4 0,7 >0.05 |

В8 . 5 10,0 12 6.5 0,6 >0,05 |

В12 7 14,0 27 14.7 1.13 >0,05 , |

В13 7 14,0 12 6,5 3,5 >0.05 |

В14 2 4.0 14 7,6 0,8 >0,05 |

В15 4 8,0 15 8,2 0,03 >0,05 |

В16 2 4,0 10 5,4 0,1 >0,05 |

В17 5 10.0 14 . 7,6 0,2 >0,05 )

В18 15 30/0 .. 17 9,2 . 12,6 <0,001 1

В21 з '6.0 8 4,3 0,1 >0,05 [

В22' 1 2,0 10 5,4 0,1 >0,05 |

В27 6 12,0 10 5,4 3,04 >0,05 |

В35 8 16,0 38 20.7 3,3 >0,05 1

В40 5 10,0 15 8,2 0,09 >0,05 |

I НЬА Си1 ■4 8.0 12 6,0 0,04 >0,05 |

С«2 4 8,0 25 ' 13,6 1,4 >0,05 |

СУ^З 7 14.0 46 25.0 2.1 >0,05 |

г ш 6 12,0 44 | 23,9 . 2,6 I >0,05 | 1

Выявлено достоверное увеличение частоты встречаемости антигена В18 (табл. . 1) у- больных ПКП в сравнении с контрольной группой здоровых лиц (Р<0,001, Х2=12,5), относительный риск (RR) 4,2. Обращает на себя внимание достаточно высокая частота встречаемости других HLA-антигенов: :А9 (Xй=2,3), А19 (X2 =2,6); В13 (Х2=3,5), В27 (Х2=3,04), В35 (X2=3;3); Cw4 (Х2=2,6). Однако указанные ассоциации отдельных HLA-антигенов носили недостоверный характер. При оценке частоты встречаемости отдельных HLA-антигенов с учетом относительного риска,, этиологической и превентивной фракций наибольшее значение в плане прогноза развития ПКП имеет антиген BIß (RR=4,2, Ркорр=0,0004).

Анализ частоты встречаемости некоторых гаплотипов у больных с различными формами ПКП (табл. 2) позволил установить некоторые HLA-гаплотип ассоциации. Так, маркерами кожной формы являются гаплотипы А1В8 (Р<0,05) и АЗВ7 (Р<0,05), кожно-висцеральной -гаплотип HLA А1В18 (Р<0,05).

Таким образом, нам удалось выявить ранее неописанные в литературе ассоциации HLA-B18 у больных ПКП, при этом наиболее частым гаплотипом гена В18 является HLA А1В18 (Р<0,05).

Развитие ПКП у В18-позитивных лиц встречается в 4,5 раза чаще, чем в целом в иркутской популяции.

Антиген В18 присутствует у каждого третьего больного, а относительный риск указывает на то, что развитие ПКП у В18-пози-тивных лиц встречается в 13,5 раз чаще, чем у В18-негативных.

При анализе клинических симптомов ПКП с HLA-профилем больных достоверность большинства выявленных ассоциаций носила пороговый характер и оказалась меньше 95% (Ркорр<0,05). Достоверная связь была выявлена между гипертрихозом и антигеном В35 (Хг=7,5, Р=0,006).

Более высокая частота регистрации антигена HLA-B18'у больных ПКП свидетельствует о существовании связанного с системой гистосовместимости генетического фактора, опосредующего выраженное поражение печени у больных. Этот же антиген маркирует частое развитие затяжного течения вирусного гепатита В.

На основании проведенных исследований можно рассматривать развитие ПКП, как результат комбинированного.действия предрасполагающих генетических маркеров и экзогенных факторов.

Таблица 2.

Частота встречаемости некоторых, гаплотипов ПКП

Гаплотип Контроль Р±р (%) ПКП .. (всего, Р±Р (%) Р ПКП с поражением кожи Р±Р (2) . Р ПКП с поражением печени Р±Р (%) Р ПКП с поражением нервной системы Р±р (Z) Р

А1В8 5 ,'5+0,9 8±3,5 >0,05 5,3±5,1 <0,05 11,1±6,0 >0,05 5,3±5,1 >0,05

А1В18 0, 3±0,2 12+4,6 <0,05 10,5+7,0 >0,05 14,8+6,8 ' <0,05 10,5±7,0 >0,05

А2В7 4,5±0,8 10+4,2 >0,05 15,8±8,4 >0,05 3,7±3,6 >0,05 5,3+5,1 >0,05

А2В5 2,7±0,б б±3,3 >0,05 5,3±5,1 >0,05 3,7±3,6 >0,05 10,5±7,0 >0,05

А2В12 2, 3±0, б 10±4,2 >0,05 15,8±8,4 >0,05 3,7+3,6 >0,05 10,5+7,0 >0,05

А2В15 3,0+0,7 6±3,3 >0,05 - 7,4+5,0 >0,05 15,8±8,4 >0,05

А2В18 1,3+0,5 10±4,2 >0,05 10,5±7,0 >0,05 11,1±6,0 >0,05 10,5±7,0 >0,05

А2В27 2,2+0,6 6+3,3 >0,05 5,3±5,1 >0,05 7,4±5,0 >0,05 -

А2В35 2,7+0,6 4±2,8 >0,05 5,3±5,1 >0,05 3,7±3,6 >0,05 -

А2В40 3,7+0,7 8+3,8 >0,05 5,3±5,1 >0,05 11,1±6,0 >0,05 -

АЗВ7 4,8±0,9 10±4,2 >0,05 26,3+10,1 <0,05

Лечение больных ПКП проводилось в стационаре с учетом патогенетических факторов. Среди различных методов, рекомендованных для лечения больных, мы использовали как базовую терапию применение комплекса витаминов (В!, В6) в сочетании с унитиолом, де-лагилом, энтеросорбентами. Как показали наши наблюдения, наиболее эффективным оказался комплекс витаминов с энтеросорбентами. Из энтеросорбентов нами был применен полифепан, обладающий высокой сорбционной способностью, который ранее применялся с целью дезинтоксикации при заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Учитывая высокий удельный вес патологии желудочно-кишечного тракта у больных ПКП и способность полифепана сорбировать порфи-рины, мы применили его 30 больным, из которых у 8 наступило клиническое выздоровление, а у 22 - значительное улучшение. Этот комплекс мы применяли чаще больным с поражением печени. Хорошая переносимость и возможность лечения амбулаторно явились основанием для рекомендации применения полифепана в качестве профилактического лечения. Ближайшие результаты лечения оказались наиболее эффективными в сравнении с другими методами.

Нами были разработаны рекомендации по лечению больных ПКП с учетом патогенетических факторов.

При начальных формах порфирии, когда преобладают только дерматологические симптомы, мы рекомендуем начинать комбинированную терапию с применением витаминов и делагила, который вначале назначался в обычных дозах (0,25 г 2 раза в день), а в последующие курсы по 0,125 г дважды в неделю. При наличии изменений в печени или заболеваний желудочно-кишечного тракта мы назначали сразу полифепан в комплексе с витаминами.

В тех случаях, когда у больных имела место длительная интоксикация этилированным банзином (преимущественно водители автотранспорта), мы назначали унитиол с витаминотерапией, - а в последующем этим больным проводились повторные.курсы лечения с применением полифепана. Тем больным, у которых выявилась энцефалопатия или полиневритический синдром, мы рекомендовали СВЧ на ди-энцефальную область. Эта терапия оказывает благоприятное воздействие на вегетативную нервную систему и предупреждает развитие вегетативно-трофических нарушений.

Таким образом, выбор метода лечения должен быть обоснован результатами обследования больных. Целенаправленная патогенети-

ческая терапия создает предпосылки для благоприятного прогноза при этом заболевании. Мы рекомендуем обязательную диспансеризацию больных, проведение профилактических курсов лечения, соблюдения режима, отказ от алкоголя и курения. Особого внимания в плане профилактики развития патологических изменений в печени требует группа больных, имеющая антиген HLA-B18. Выполнение всех рекомендаций обеспечивает более благоприятный прогноз и этой группе пациентов.

ВЫВОДЫ

1. Сравнительный анализ больных ПКП, лечившихся в последнее десятилетие (1984-1994 гг.), свидетельствует об увеличении числа больных женщин до 16.9% и развитии заболевания в более старших возрастных группах.

2. Динамическое наблюдение за больными в отдаленные сроки позволило установить при благоприятном течении заболевания полный регресс буллезных высыпаний и нарастание трофических нарушений кожи типа дисхромии, преждевременного старения кожи, атрофи-ческих и.склеродермоподобных изменений.

3. Установлена генетическая предрасположенность развития ПКП у лиц носителей антигена HLA-B18. Развитие ПКП у HLA-B18-no-зитивных больных встречается в 4,5 раза чаще, чем в популяции. При этом наиболее частым гаплотипом гена В18 является HLA А1В18 (Р<0,05).

4. Выявлена тенденция более частой встречаемости гаплотипов HLA А1В..8 и АЗВ7 (PCO,05) при кожной форме, гаплотипа HLA А1В18 (PCO,05) при кожно-висцеральной. форме.

5. Повышенная' частота встречаемости антигена В18 в сочетании с антигеном AI указывает на существование неравновесного сцепления между этими антигенами, что может быть использовано в популяционной иммуногенетике с целью прогнозирования риска развития ПКП. ' '

6. Использование нового энтеросорбента полифепана в комплексной терапии ПКП повышает терапевтическую эффективность проводимого лечения, особенно при сочетанных поражениях желудочно-кишечного тракта и печени, что можно рекомендовать для широкого клинического применения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Метод типирования антигенов НЬА при ПКП дает возможность прогнозировать течение заболевания и выявить группы риска среди больных ПКП по развитию тех или иных тяжелых осложнений и с целью профотбора.

2. Разработатан комплекс лечебных мероприятий с применением полифепана для лечения больных ПКП. ■ -

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. НЬА при кожно-печеночной порфирии // Всесоюзный съезд гастроэнтерологов. - Москва-Ленинград, 1990. - Т.2. - С.696-697 (Соавт. П.П. Прошина, Е.А. Попов, Б.И. Левитан, О.В. Нелю-бин).

2. Исследование системы гистосовместимости у больных- поздней кожной порфирией // Тез.докл.конф. изобретателей и рационализаторов ИГМИ, посвященной 60-летию института. - Иркутск, 1990. - С.55-56. (Соавт. Н.П. Кузнецова, Е.А. Попов).

3. Отдаленные результаты лечения больных поздней кожной порфирией // Тез.докл.науч.-практ. конференции дерматовенерологов. - Улан-Удэ, 1990. - С.51-52 (Соавт. И. В. Крупенйна).

4. Антигены гистосовместимости у больных поздней кожной порфирии // Тез.докл.науч.-практ. конференции дерматовенерологов. - Улан-Удэ, 1990. - С.28-29 (Соавт. Н.П. Кузнецова).

5. Клинико-генетические ассоциации при поздней кожной порфирии // Актуальные вопросы дерматовенерологии: Сб.науч. трудов. -

. Свердловск, 1991. - С. 48-52 (Соавт. Н.П. Кузнецова)'.

6. НЬА-система у больных поздней кожной порфирией // Тез.докл. IX Всесоюзного съезда дерматовенерологов. - Москва, 1991. -С.251-252 (Соавт. Н.П. Кузнецова).

7.' Катамнез больных поздней кожной порфирией // Актуальные вопросы дерматовенерологов: Тез.докл. областной науч.-практ. конференции. - Чита, 1991. - С.57.

8. Антигены НЬА у больных поздней кожной порфирией // Актуальные вопросы медицины и биологии: Материалы науч.-практ.конференции. - Днепропетровск, 1992. - С.122 (Соавт. И.В. Ма-лов, Е. А. Попов, В. М. Верещагина).

9. Кожно-печеночная порфирия и антигены системы HLA // Вестник дерматологии и венерологии. 1992. - fi 11-12. - С. 24-26 (Соавт. Б. И. Левитан. Е. А. Попов, П. П. Прошина, Н.П. Кузнецова }.

10. О роли профессиональных факторов в патогенезе поздней кожной порфирии // Современные аспекты и методические подходы к изучению влияния производственных факторов на состояние здоровья человека: Тез.докл.конф.АМН РФ (Востсибфилиала). - Ангарск, 1993. - С.209-210 (Соавт. Н.П. Кузнецова, Н.М.Рудых).

11. Применение фотохимиотерапии у больного псориазом с сопутствующей поздней кожной порфирией // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: Тез. докл.конф. молодых ученых. - Иркутск, 1993. - С. 69-70 (Соавт. Е. В. Гладкова, А.И. ЯкубОВИЧ).

12. Роль средовых и генетических факторов в патогенезе поздней кожной порфирии // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: Тез.докл.конф. молодых ученых... - Иркутск. 1993. - С.84-85.

13. The prognostic significance of HLA antigene systems In porphyria cutanea tarda // The J. Invest. Dermatol. - Vol.101, S 3. - 1993. - p.452 (Соавт. Н.П. Кузнецова, И.В. Малов).-

14. Клинические и патогенетические аспекты кожно-печеночной порфирии // Печень, стресс, экология: Материалы I Межреспубликанского симпозиума. - Новосибирск, Иркутск, 1994. - С.81-83 (Соавт. Н.П. Кузнецова, Н.М. Рудых. И.Г. Сутупова).

15. Роль антигенов системы HLA в прогнозировании тяжести течения поздней кожной порфирии // Иммунопрофилактика, иммунодиагностика, йммунокоррекция. - Омск, 1994. - С.50-52.

16. HLA skojarzane 2 porflrlna pozna skorna // 25-th Jubilee Hematological Congress. - Lodz, 1995. - p.239 (Соавт. Н.П. Кузнецова, И. В. Малов, Е. В.- Бахарева).

17. Результаты клинико-генетических исследований у больных поздней кожной порфирией // Материалы VII Всероссийского съезда дерматовенерологов. - Казань, 1996. - С.156 (Н.П. Кузнецова, И.Г. Сутупова).