Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Кожные порфирии: патофизиологические механизмы, клинико-биохимические особенности и лечение

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РФ

НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ ИНСТИТУТ РЕГИОНАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ „ ^ И ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ МОРФОЛОГИИ

Г ¡и ОД

1 О ЯН В 1305 На правах рукописи

КРИВОШЕЕВ Борис Никифорович

КОЖНЫЕ ПОРФИРИИ: ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ, КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ЛЕЧЕНИЕ

14.00.16 — патологическая физиология 14.00.11 — кожные и венерические болезни

ДИССЕРТАЦИЯ в форме научного доклада на соискание ученой степени доктора медицинских наук

НОВОСИБИРСК 1995

Работа выполнена в Новосибирском Государственном медицинском институте МЗМП РФ и в Научно-исследовательскол институте региональной патологии и патоморфологии СС РАМН

Научные консультант:

член-корреспондент РАМН

доктор медицинских наук, профессор и.г.урсов

Официальные оппоненты:

академик РАМН,

док: ор медицинских наук, профессор л.д. Сидорова член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор л.а. трунова доктор медицинских наук, профессор с.г. милевская

Ведущая организация:

НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН (лаборатория патологической физиологии)

Защита диссертации состоится " " а^/г-¿XI1996 г.

в {О часов на заседании Диссертационного совета Д 001.40.01 в НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (630117, Новосибирск, ул. Академика Тимако-ва, 2; тел. 8-3832-32-31-56)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН

Научный доклад разослан " " ^¿<(¿¿1 _1995 г.

Ученый секретарь совета

доктор биологических наук е.л.лушникова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Нарушения порфиринового обмена и связанные с ними патологические состояния привлекают внимание клиницистов различных профилей, в том числе и дерматологов. Порфирии традиционно относились и продолжают относиться к редкимзаболеваниям, а исследования в этой области — к узким частным вопросам клинической медицины. Вместе с тем в современных условиях такая оценка этой проблемы в целом, и особенно в отношении поздней кожной порфирии (ПКП), которая по сравнению с другимиформами порфирии чаще всего диагностируется в России, должна быть пересмотрена. Начиная с 70-х годов, в различных регионах России и других странах констатируется увеличение количества больных ПКП, а в общей патологии эта форма начинает зани-матьзаметный удельный вес, составляя в среднем от 2,0 до 4,0 на 100 000 населения (Панков Б.С., 1970; Donald et al., 1970; Kordac et al., 1981). По данным Doss (1980, 1982), y 10 — 13% больных с активно протекающим хроническим гепатитом и циррозом печениформируются специфичные для ПКП нарушения порфиринового обмена. В последние годы большое внимание уделяется вирусному гепатиту С как фактору, провоцирующему ПКП (Lacour et al., 1993; Castanet et al., 1994; Koester et al., 1994; Monly et al., 1995). Не исключается и причинная роль ВИЧ-инфекции в возникновении фотосенсибилизации при ПКП (Pappert et al., 1994; Colebunders et al., 1994) и в её манифестации (Elsayed et al., 1993; Garsiasilva et al., 1994).

В этиологическом и патогенетическом плане нарушения порфиринового обмена и обусловленные ими патологические состояния затрагивают вопросы адаптации человека к современным условиям жизни и связаны с такими проблемами, как влияние на здоровье людейэкологических и профессиональных факторов, химизации сельского хозяйства и промышленности (Чубарова А.С. и др., 1974; Панков B.C., 1974; Fiedler et al., 1981). Изучение вопросов нарушений порфиринового обмена непосредственно связано с раннимпредупреждением последствий систематического бытового пьянства на здоровье населения и может рассматриваться одним из звеньев профилакти-

ческой работы по обеспечению здорового образа жизни (Скрип-кин Ю.К. и др., 1986). Изложенное выше ставит проблемукож-ных порфирий в число актуальных и практически важных.

В отечественной литературе представлена достаточно подробная информация о кожных порфириях, но она касается в основном ПКП (Кузнецова Н.П., 1973; Белуха У.К., Плечисто-ва JI.A., 1977; Смирнов B.C., 1981; Бидрат М.С., 1985). В меньшей степени освещенывопросы об эритропоэтической прото-порфирии (ЭПП) [Панков Б.С., 1979; Каралицкий Е.М. и др., 1986; Идельсон Л.И., 1987] и практически отсутствуют сведения о латентных нарушениях обмена порфиринов и редких формах порфирий — гепатоэритропоэтической(ГЭП), неклассифицированных (НКП) и "двойных" порфириях (ДВП). Недостаточно изучены этапы и патофизиологические механизмы в развитии ПКП, а также не выделены группы риска, из которых может формироваться этот контингент больных. Не получило четкой-оценки значение количественных определений порфиринов в плазме крови при кожных порфириях как диагностических и прогностических критериев, хотя этому вопросу в последние годы начинает уделяться внимание (DeSalamanca R.E. et al., 1993). Требуютдальнейшего совершенствования методы лечения больных кожными порфириями.

Цель и задачи исследования. Цель работы — изучить патофизиологические механизмы и клинико-биохимические особенности при кожных порфириях, усовершенствовать методы их диагностики и лечения.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести комплексные исследования основных показателей нарушенного метаболизма порфиринов, определить их корреляционные отношения и динамику с учетом особенностей клинического течения кожных порфирий.

2. Определить биохимические синдромы и оценить дифференциально-диагностическое и прогностическое значение порфиринов в моче, кале, эритроцитах и плазме крови при манифестных кожных порфириях.

3. Выявить отличительные особенности биохимических синдромов при латентных и манифестных формах кожных пор-

фирий.

4. Для уточнения некоторых вопросов патогенеза, патофизиологических механизмов и этапности развития ПКП изучить влияние алкоголя на обмен порфиринов при различных патологических состояниях и выделить с учетом этого группы риска, из которых можетформироваться этот контингент больных.

5. Рекомендовать наиболее целесообразное комплексное лечение больных ПКП и определить клинико-биохимические критерии эффективности терапии.

Научная новизна. Впервые в отечественной литературе проведены исследования по изучению влияния алкоголя как одного из основных факторов на обмен порфиринов у больных с различными патологическими состояниями и с учетом полученных данныхвыделены группы риска, из которых может формироваться контингент больных ПКП.

При комплексном исследовании основных показателей порфириновош обмена изучены латентные формы кожных пор-фирий и очерчены их клинико-биохимические синдромы, показаны этапы и вероятные патофизиологические механизмы в формировании хроническойпеченочной порфирии. Впервые выделены 3 типа порфиринемий, которые отражают этапность в развитии специфических обменных нарушений на манифестной стадии ПКП.

Впервые изучены корреляционные отношения между основными показателями порфиринового обмена и показано, что при ПКП преимущественное повышение уропорфирина в плазме крови определяет количественные соотношения других фракций порфиринов. Обоснованозначение исследований порфиринов в плазме крови как диагностического и прогностического критериев, разработаны принципы дифференциальной диагностики кожных порфирий по процентному соотношению между фракциями порфиринов в различных биосубстратах.

Многолетние диспансерные наблюдения над больными дали основание впервые выделить 4 сезонные стадии ПКП и 5 клинических вариантов ЭПП. Впервые в России описаны ГЭП и ДВП, показан клинический полиморфизм ГЭП, установлено существование 2 новых формкожных порфирий, детально описаны их клинические и биохимические синдромы. С учетом

динамики нарушений обмена порфиринов разработан метод поддерживающего профилактического лечения ПКП делагилом.

Практическая значимость. Предложен патогенетически обоснованный метод профилактического поддерживающего лечения ПКП небольшими дозами делагила. Внедрение его в практику дерматологических учреждений г.Новосибирска позволило в 1,5 раза сократитьповторную обращаемость больных с сезонными рецидивами болезни. Уточнены биохимические критерии эффективности терапии этим методом.

Рекомендована в качестве отборочного теста проба с гемо-лизатом крови для предварительной диагностики ЭПП. Как свидетельствуют публикации в отечественной литературе (Панков Б.С., 1979; Каралицкий Е.М. и др., 1986), она используется в практике сдиагностическими целями.

Разработаны принципы диагностики и дифференцированной оценки нарушений метаболизма порфиринов при хронических заболеваниях печени и у больных латентными и манифестными формами кожных порфирий по биохимическим синдромам и процентным соотношениям междуфракциями порфиринов в моче, кале, плазме крови и эритроцитах.

Материалы Исследований с конца 70-х годов внедрены в учебный процесс и лечебную работу дерматологических клиник 7 медицинских институтов России. Рекомендации по практическому использованию результатов исследований изложены в монографии "Порфирии"(М., Медицина, 1981) и методическом пособии для врачей "Эритропоэтическая протопорфирия" (Горький, 1968).

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на VI Всесоюзном съезде дерматологов и венерологов (Харьков, 1973), П Всероссийском съезде дерматологов и венерологов (Казань, 1968), республиканской научно-практической конференции дермато-венерологовЧувашской АССР (Чебоксары, 1968), научной конференции по проблемам биологических ритмов (Горький, 1970), 1, П, Ш симпозиумах "Физиология и патология обмена порфиринов и гема", (Таллинн, 1974, 1979, и 1989), Всесоюзной научной конференции "Адаптация ипробле-мы общей патологии" (Новосибирск, 1974), научных конференциях Новосибирского медицинского института (Новосибирск,

1972, 1994), научно-практической конференции "Актуальные вопросы дерматологии и венерологии" (Свердловск, 1991), региональной научной конференции "Региональная патология кожи в Сибири" (Новосибирск, 1993), 4-ой научно-практической конференции врачей" Актуальные вопросы современной медицины" (Новосибирск, 1994), межкафедральном совещании Новосибирского медицинского института МЗМП (1995), межлабораторной конференции НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 1995).

Публикации. По теме диссертации опубликована 51 научная работа, в том числе монография "Порфирии" (М., Медицина, 1981).

СОДЕРЖАНИЕ НАУЧНОГО ДОКЛАДА ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Общая характеристика наблюдений. Обсуждаемые в работе данные получены при клинико-биохимическом обследовании 353 больных кожными порфириями. Из них у 332 (94%) человек диагностирована ПКП, у 15 (4,3%) — ЭПП, у 2 (0,6%) — ГЭП, у 3 (0,9%) — НКП и у 1 (0,2%) — ДВП, протекавшая с клинико-биохимическими признаками ПКП и вариегатной порфирии.

В группе больных ПКП мужчин было 309 (93,1%) и женщин — 23 (6,9%) человека в возрасте от 6 до 67 лет (М ± т = 43,4 ± 0,6 года). Сроки давности болезни варьировали от 2 — 3 мес до 12 лет (М ± т = 2,0 ±0,1 года). Средний возраст, в котором наступила манифестация болезни, составлял 37,2 ± 0,6 года. У 239 (72,5%) больных имелись сопутствующие заболевания различных органов и систем. Почти у половины из низ (45,5%) выявлены хронические диффузные заболевания печени (ХДЗП) — хронический персистирующий гепатит (ХПГ), хронический активный гепатит (ХАГ) и цирроз печени (ЦП). Манифестации ПКП предшествовали различные интоксикации и патологические состояния, которые могли способствовать формированию гепатоцеллюлярной недостаточности и оказывать

ингабирукнцее действие на систему ферментов биосинтеза пор-фиринов и тема. У 83,2% больных установлен алкоголизм и у 72,3% — длительный контакт с различными токсическими веществами (этилированный бензин, свинец, ртуть, нитросоеди-нения, ацетон, органические растворители и др.). У 27,4% больных в анамнезе отмечен вирусный гепатит.

В группе больных ЭПП мужчин было 9 и женщин 6 человек в возрасте от 6 до 55 лет (М ± ш = 22,0 ± 3,9 года). У 10 больных симптомы болезни появились в первые 3 года жизни и у 5 — в возрасте от 4 до 8 лет (М ± ш = 3,2 ± 0,7 года). В анамнезе у этих больных неблагоприятных факторов, непосредственно предшествовавших манифестации болезни, не установлено.

Редкие формы кожных порфирий (ГЭП, НКП и ДВП) наблюдались у 6 больных в возрасте от 5 до 36 лет.

Для обоснования патофизиологических механизмов и этапов формирования обменных нарушений при кожных порфи-риях, а также для уточнения диагностических критериев дополнительно к основной ipynne обследовано 328 человек, в том числе 147 больных с ХДЗП, 73 — с меланодермическими изменениями кожи и отягощенным по алкоголизму анамнезом, 34

— с пруриго-экзематозными фотодерматозами и световой оспой и 74 — клинически здоровых родственников больных кожными порфириями. В этой группе обследованных у 37 человек выявлены латентные формы кожных порфирий.

Методы исследований. Порфирины по фракциям исследовали классическими спектрофотометрическими методами. Уро-порфирин (УП) в моче определяли по Reinkingh и Van Kampen (1964), копропорфирин (КП) — по Haeger — Aronsen (1960), УП, КП и протопорфирин (ПП) в эритроцитах и плазме крови

— по Cripps и Peters (1967), КП и ПП в кале — по Holti et al. (1958). Количественный расчет проводили по измерению оптической плотности на спектрофотометре СФ-16 с использованием формулы и коррекционных коэффициентов Rimington (1960). Полученные данные сравнивали с результатами обследования 40 практически здоровых людей. За норму принимали: 1) моча: УП - 13 ± 2,8 и КП - 57 ± 6,9 нмоль/сут; 2) кал: КП -4,9 ± 0,7 и ПП — 11,0 ± 2,6 нмоль/г сухой массы; 3) плазма

крови: УП - 0,8 ± 0,3, КП - 4,6 ± 0,4 и ПП - 1,1 ± 0,5 нмоль/л; 4) эритроциты: УП — 1,2 ± 0,5, КП — 4,6 ± 0,9 и ПП — 325,7 ± 56,1 нмоль/л. Унифицированными методами в сыворотке крови определяли белки и белковые фракции, AJIT и ACT, щелочную фосфатазу, билирубин и негемоглобиновое железо, гаптоглобин по Турченко Е.И. и Тукачинскому С.Е. (1966), церуллоплазмин и трансферрин по Ravin (1967). Люминесцентную микроскопию проводили на микроскопе МЛ-2Б. Для оценки результатов клинических и лабораторных исследований пользовались критерием согласия (%2) и классической вариационной статистикой с определением средней ошибки (ш). Достоверность различий устанавливали по таблицам Стьюдента и х2-распределению. Тесноту связи между явлениями оценивали методом нелинейной регрессии по корреляционному отношению (Г|).

КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПОЗДНЕЙ КОЖНОЙ ПОРФИРИИ

Клинические проявления и биохимические нарушения при ПКП хорошо изучены и подробно описаны. Вместе с тем нами впервые проводится дифференцированная оценка дерматологических симптомов и основных биохимических показателей в динамике развития болезни.

Характеристика клинического синдрома. Возникновение первых признаков ПКП и смена активной фазы болезни клинической ремиссией характеризовались сезонностью. У 308 (92,8%) больных манифестация ПКП и последующие рецидивы были связаны с периодом наиболее интенсивной инсоляции (апрель — август), но у 24 (7,2%) — высыпания на коже наблюдались глубокой осенью и зимой. Многолетние наблюдения в условиях диспансерного учета дали основание выделить 4 связанные с сезонами года стадии болезни: 1) временная клиническая ремиссия; 2) начальные признаки рецидива; 3) активные проявления болезни; 4) стихание активности патологического процесса. Каждая стадия характеризовалась достаточно типичными клиническими признаками и в климатический условиях сред-

них географических широт наблюдалась в определенные интервалы года. Поэтому с дифференциально-диагностическими целями мы различаем 2 1руппы дерматологических симптомов:

1. Клинические признаки, которые наблюдаются преимущественно в период активной фазы ПКП (стадии начинающегося рецидива, активных проявлений и стихания активности патологического процесса). Удельный вес этих симптомов по стадиям существенно меняется. К ним относятся пузыри, эрозии, легкая отслойка эпидермиса от механических воздействий и вторичные пиодермические осложнения. Милиумподобные узелки более характерны для стадий стихания активности патологического процесса и временной клинической ремиссии. В другие стадии этот симптом наблюдается реже.

2. Клинические признаки, которые обнаруживаются у больных на любой стадии болезни. Они не имеют дифференциального значения при определении стадии ПКП, а удельный вес их по стадиям не меняется. К этой группе признаков относятся гиперпигментация на открытых участках кожи (у 97,1% больных), атрофические рубцы (у 96,7%), симптом "лимонной кожи" или "зарева" в области шеи и верхней части груди (у 92,4%), гипертрихоз в лобно-височной области (у 61,4%) и ромбовидная гипертрофия кожи шеи (у 54,8%).

Стадия временной клинической ремиссии у 73,8% больных регистрируется в ноябре — апреле и реже в другие интервалы года. Она характеризуется симптомами 2-й группы, а у 91,4% больных обнаруживаются милиумподобные узелки.

Стадия начинающегося рецидива у 80% больных наблюдается в марте — июне. Клинически она сопровождается высыпанием единичных пузырей (у 40% больных) и образованием мелких эрозий (у 95,2%); слабо выраженной отслойкой эпидермиса при травматических воздействиях (у 75,2%). Милиумподобные узелки обнаруживаются у 24,8% больных.

Стадия активных проявлений у 82,3% больных установлена в июне — сентябре. Клинические проявления болезни на этой стадии характеризуются пузырями (у 95,7% больных), мокнущими эрозиями (у 100%), резко выраженной отслойкой эпидермиса при минимальных травмах (у 98,3%) и присоединением вторичной инфекции (у 40%). Милиумподобные узелки об-

наруживаются только у 10% больных.

Стадия стихания активности патологического процесса у 81,4% больных зарегистрирована в сентябре-декабре. Доминирующим клиническим признаком на этой стадии являются эрозии, покрытые корками (у 100% больных). Пузыри обнаруживаются редко (у 3,3%). Кожа становится более резистентной к травматическим повреждениям, но у 42,4% больных определяется отслойка эпидермиса. Вторичные пиодермические осложнения наблюдаются в 15,2%, а милиумподобные узелки по сравнению со стадией активных проявлений выявляются в 5 раз чаще ( у 47,1% больных).

У 62,9% больных сезонные сроки манифестации ПКП совпадали в последующие годы со сроками возникновения рецидивов. Эта тенденция индивидуально у больных определяла продолжительность активной фазы ПКП и позволила для климатических условий средних географических широт выделить 4 варианта клинического течения болезни: 1) весенний (отмечен у 22% больных, рецидивы наступают ранней весной — в марте-апреле, продолжительность активной фазы от 8 до 9 месяцев); 2) весенне-летний (отмечен у 48,6% больных, рецидивы возникают в мае-июле, активная фаза от 6 до 7 месяцев); осенний (наблюдается у 22,9% больных, рецидивы в конце августа или в сентябре, продолжительность активной фазы от 4 до 5 месяцев); 4) внесезонный (зарегистрирован у 7,2% больных, четкой связи с сезонами года не прослеживается).

Продолжительность активной фазы в зависимости от варианта течения ПКП колеблется от 4 до 9 мес. В этот период, особенно в условиях стационарного лечения, можно получить отчетливый клинический эффект, однако больной продолжает оставаться в состоянии постоянной готовности к новым обострениям, т.е. в фазе неустойчивой компенсации, когда под влиянием неблагоприятных факторов (инсоляции, травматические воздействия, злоупотребление алкоголем) вновь развиваются тяжелые поражения кожи.

Характеристика биохимического синдрома поздней кожной порфирии. Исследования, проведенные у 145 больных, показали, что биохимический синдром безотносительно стадии, сроков давности болезни и этапов развития ПКП характеризуется

общими закономерностями — высоким содержанием порфири-нов и типичными соотношениями между их фракциями в моче, кале и плазме крови. Содержание УП (1,3 ± 0,5 нмоль/л), КП (4,9 ± 0,9 нмоль/л) и ПП (284,8 ± 12,2 нмоль/л) в эритроцитах не имеет отклонений от нормы.

В моче доминирует УП (3677 ± 204,6 нмоль/сут), который в 7 — 10 раз превышает фракцию КП (522 ± 31,0 нмоль/ сут). Уровень порфиринов в кале повышен за счет КП (128,6 ± 12,6 нмоль/г сухой массы). Фракция ПП в кале (40,4 ± 4,8 нмоль/г сухой массы) повышена в меньшей степени, а у 20% больных она колеблется в пределах нормы (от 6,7 до 35,5 нмоль/г сухой массы). В плазме крови у всех больных констатируется повышенное содержание УП (57,8 ± 4,8 нмоль/ л), тогда как КП (30,5 ± 2,7 нмоль/л) повышен у 75%, а ПП (10,7 + 2,0 нмоль/л) — только у 37,5% обследуемых.

Дополнительно к этому у 32 больных изучен суточный ритм экскреции УП. Показано, что наиболее высокая экскреция его отмечается в ночные и утренние часы с максимумом в интервале между 3 и 9 часами, тогда у больных выделяется около 35% суточного количества УП. В связи с этим мы считаем более объективным количественное определение порфиринов в суточной моче, чем исследование их в разовых порциях с последующим расчетом на 1 г креатинина.

Наблюдения в динамике показали, что в первые 5 — 7 лет болезни с увеличением сроков ее давности прослеживается тенденция к повышению содержания всех фракций порфиринов в моче, кале и плазме крови. Наиболее высокий общий уровень порфиринов в моче (4819 ± 377,2 нмоль/сут), кале (228,5 ± 30,2 нмоль/г сухой массы) и плазме крови (115,3 ± 7,5 нмоль/л) констатируется у больных во время активной фазы болезни. В стадию клинической ремиссии общее содержание порфиринов в моче (3386 ± 519,3 нмоль/сут), кале (79,5 ± 13,8 нмоль/г сухой массы) и плазме крови (87,6 ± 15,1 нмоль/л) существенно (р < 0,05 — 0,001) снижается.

Такие клинико-биохимические взаимоотношения свидетельствуют о том, что основные показатели метаболизма порфиринов при оценке их в динамике наблюдений могут использоваться в качестве прогностических критериев. Вместе с тем,

делать прогностические заключения по содержанию порфири-нов в различные сезонные угадии болезни затруднительно. Исследования у 30 больных показали, что более информативными как прогностический критерий оказались месячные колебания фракции УП в моче и плазме крови.

Максимальная экскреция УП с мочой (5296 ± 548,6 нмоль/ сут) и максимальный уровень его в плазме крови (67,4 ± 8,4 нмоль/л) отмечены у больных в июле — августе в период активных проявлений болезни. К концу стадии стихания активности патологического процесса и перехода болезни в стадию клинической ремиссии (ноябрь-декабрь) наблюдалось существенное (р < 0,05 — 0,001) снижение УП в моче (3398 ± 327,4 нмоль/ сут) и плазме крови (45,7 ± 6,0 нмоль/л). В конце стадии клинической ремиссии (март — апрель) экскреция УП с мочой (3852 ± 763,4 нмоль/сут) и содержание его в плазме крови (49,4 ± 8,4 нмоль/л) имели тенденцию к повышению, т.е. нарастание интенсивности метаболических нарушений предшествовало клиническому рецидиву болезни. В стадии начинающегося рецидива^ (май — июнь) содержание УП в моче (4694 ± 719,1 нмоль/сут) и плазме крови (55,4 ± 9,8 нмоль/л) продолжало повышаться. Экскреция КП с мочой, а также содержание КП и ПП в плазме крови и кале изменялись аналогично, но колебания этих метаболитов в количественном отношении были менее существенны.

Таким образом, биохимический синдром манифестной ПКП закономерно сопровождается доминирующим повышением фракции УП в моче (до 80 — 90% от общего количества порфи-ринов) и КП в кале (до 75 — 80%). Общее содержание порфи-ринов в моче всегда превышает 1500 — 2000 нмоль/сут и составляет в среднем 4199 ± 251,2 нмоль/сут, т.е. в 20 — 25 раз превышает максимальные нормальные значения. В эритроцитах патологических отклоненйй нет, а общее содержание пор-фиринов в плазме крови может достигать 20-кратного повышения по сравнению с нормой. Повышение происходит преимущественно за счет фракции УП. На ее долю в плазме крови приходится более 60% от общего содержания порфиринов. Максимальный уровень их в моче, кале и плазме крови определяется во время активной фазы болезни. Повышение уровня УП в

моче и плазме крови в стадию клинической ремиссии должно оцениваться одним из ранних признаков, предшествующих очередному рецидиву ПКП.

Метод поддерживающего профилактического лечения поздней кожной порфирии делагилом. Нами у 108 больных ПКП проведена сравнительная оценка терапевтической эффективности обычных и небольших доз делагила и разработан метод поддерживающего профилактического лечения.

Назначение делагила в обычных дозах (0,5 г/сут) сопровождается специфичной для ПКП реакцией обострения, однако в отдаленном периоде у больных наблюдается стойкая клиническая и субкомпенсированная биохимическая ремиссия, которая может продолжаться от 2 до 5 лет без дополнительного лечения.

При назначении больным небольших доз делагила (0,125 г 2 раза в неделю) реакция обострения не развивается, а клиническая и биохимическая ремиссия наступает в более поздние сроки (не ранее 7 — 8 мес после начала лечения). Компенсация биохимических нарушений при этом варианте лечения менее стойкая. В отдаленном периоде у больных отмечается прогрессирующее повышение порфиринов в моче до критического уровня (>1500 нмоль/сут). После чего обычно наступает клинический рецидив болезни.

Такая динамика биохимических показателей послужила поводом рекомендовать профилактические 6-месячные курсы лечения небольшими дозами делагила. Если лечение проводится под контролем экскреции УП и КП с мочой, то у больных длительное время удается поддерживать состояние субкомпен-сированной биохимической и клинической ремиссии. До внедрения этого метода в практику клиники на долю больных с повторными рецидивами ПКП ежегодно приходилось от 70 до 76%, после внедрения число их сократилось до 45 — 48%. Основным критерием эффективности терапии небольшими дозами делагила является констатируемая у больных в отдаленном периоде наблюдений субкомпенсированная биохимическая ремиссия, когда суммарная экскреция порфиринов с мочой не превышает 600 — 750 нмоль/сут.

Наряду с делагилом, коррелирующим при ПКП нарушен-

ный метаболизм лорфиринов, в комплексную терапию больных необходимо включать АТФ, кокарбоксилазу, рибофлавин, пи-ридоксин, пангамат кальция, никотиновую, пантотеновую и аскорбиновую кислоту. Сам по себе этот комплекс не оказывает специфического действия и не компенсирует нарушенный обмен порфиринов, но он снижает явления фотосенсибилизации и улучшает функциональное состояние печени.

ЭТАПЫ ФОРМИРОВАНИЯ ПОЗДНЕЙ КОЖНОЙ ПОРФИРИИ

Нарушения порфиринового обмена у больных хроническими диффузными заболеваниями печени. Поводом провести сравнительные исследования в этой группе больных явилась частая констатация патологии печени при ПКП. Наблюдали 147 больных с ХДЗП (106 мужчин и 41 женщины) в возрасте от 18 до 69 лет(М ± т = 47,0 ± 1,3 года). ХПГ диагностирован у 26, ХЛГ — у 35, ЦП — у 27, первичный биллиарный ЦП (ПБЦ) — у 8 и синдром Жильбера (СЖ) — у 8 больных. Алкогольные поражения печени (АПП) выявлены у 43 человек, у 27 из них — алкогольный гепатит и у 16 — алкогольный стеатоз печени. Больные этой группы наблюдались и обследовались в гастроэнтерологическом отделении многопрофильной клинической больницы. У 79 больных поражение печени было связано с перенесенным в прошлом вирусным гепатитом, у 43 — с систематическим злоупотреблением алкоголем и у 25 — причина возникновения болезни не установлена. Срок давности болезни составлял у них от 6 мес до 34 лет (М ± т = 6,2 ± 0,9 года).

Расстройства порфиринового обмена выявлены у 76 (51,7%) из 147 обследованных и складывались из различных комбинаций биохимических признаков, которые не имели четкой зависимости от характера патологии печени и выявлялись не у всех пациентов, т.е. в отличие от печеночных порфирий отклонения в обмене порфиринов при ХДЗП не являются единообразными и строго специфичными. Вместе с тем полученные результаты дали основание выделить у больных ХДЗП 4 биохимических синдрома:

1. Симптоматическое повышение уровня порфиринов в кале

преимущественно за счет фракции ПП (61,9 ± 4,7 нмоль/г сухой массы) зарегистрировано у 29 (38,2%) из 76 больных, у которых имелись нарушения порфиринового обмена. Этот биохимический синдром характеризовался повышением порфиринов только в кале, чаще наблюдался у больных с АПП (22 человека) и реже при ХАГ и ЦП (7 человек).

2. Вторичная КП-урия обнаружена у 22 человек (28,9%) больных и сопровождалась повышением только содержания КП (259 ± 29,6 нмоль/сут) в моче, тогда как другие показатели порфиринового обмена были в пределах нормы. Вторичная КП-урия чаще выявлялась при ХАГ и ЦП (13 человек), у больных ПБЦ (7 человек) и реже при АПП (2 человека).

3. Вторичная КП-урия (218 ± 43,9 нмоль/сут), в сочетании с симптоматическим повышением уровня ПП в кале (69,5 ± 10,6 нмоль/г сухой массы) отмечена у 9 (11,8%) больных. Этот синдром наблюдался при тяжелых формах ХАГ и ЦП (5 человек) и алкогольном гепатите (4 человека).

4. Биохимический синдром латентной ПКП констатирован у 16 (21,1%) больных. Он сопровождался наряду с вторичной КП-урией (190 ± 30,3 нмоль/сут) повышенной экскрецией с мочой УП (140 ± 25,5 нмоль/сут) и высоким содержанием КП (59,2 ± 17,9 нмоль/г сухой массы) и ПП (108,4 ± 22,8 нмоль/г сухой массы) в кале. Этот синдром наблюдался при тяжело протекавших поражениях печени, в том числе у 12 больных ЦП, у 3 - ХАГ и у 1 - ПБЦ.

Перечисленные выше биохимические синдромы не являются строго специфичными и наблюдаюся при различных ХДЗП, однако при статистической оценке полученных данных было установлено, что симптоматическое повышение ПП в кале достоверно чаще регистрируется при АПП (%2 — 35,46 при п'= 3; р < 0,001), вторичная КП-урия — при ХАГ и ПБЦ (%2 = 19,80 при п'= 3; р < 0,001) и синдром латентной ПКП — при ЦП (%2 = 21,62 при п'= 3; р < 0,001).

Таким образом, исследования, проведенные у 147 больных ХДЗП показали, что патологические отклонения в обмене порфиринов имеются более чем у половины обследуемых (51,7%). В отличие от печеночных порфирий нарушения порфиринового метаболизма при ХДЗП обнаруживаются не у всех больных,

не являются единообразными и сопровождаются различными признаками, которые могут быть объединены в 4 упомянутых выше биохимических синдрома. В целом для больных ХДЗП более характерна повышенная экскреция КП с мочой, которая в виде вторичной КП-урии или в сочетании с другими биохимическими признаками была зарегистрирована у 47 (32%) из 147 обследованных, а у 16 (10,9%) из них комплекс биохимических признаков (вторичная КП-урия, умеренно повышенная экскреция УП с мочой и высокое содержание КП и ПП в кале) соответствовал биохимическому синдрому латентной ПКП.

Состояние порфиринового обмена у клинически здоровых родственников больных манифестной поздней кожной порфирией. Исследования проведены у 49 клинически здоровых родственников больных манифестной ПКП из 15 различных семей. Среди обследованных мужчин было 20 и женщин — 29 человек в возрасте от 16 до 63 лет (М ± т = 30,3 ± 2,4 года). Все они считали себя практически здоровыми людьми и на учете в медицинских учреждениях не состояли. За исключением 4 человек, злоупотреблявших алкоголем, остальные родственники вели социально адаптированный образ жизни. У 1/3 их них (16 человек) имелись характерные для манифестной ПКП дерматологические признаки, в том числе гиперпигментация на открытых участках кожи — у 13, гипертрихоз в лобно-височной части лица — у 12, симптом "лимонной кожи" в области шеи и верхней части груди — у 10 и ромбовидная гипертрофия кожи шеи

— у 4 человек. У 12 из них выявлялось по 2 — 3 признака одновременно.

Результаты обследования показали, что нарушения порфиринового обмена имелись у 24 (48,9%) клинически здоровых родственников. У 19 человек нарушения были выражены минимально, а у 5 (10,2%) биохимические признаки указывали на латентную ПКП. Вместе с тем, биохимические синдромы в этой группе отличаются определенной специфичностью. Фракция УП в моче при минимальных нарушениях (71 ± 11,8 нмоль/сут) и при латентной ПКП (222 ± 24,2 нмоль/сут) является доминирующей и количественно выше соответствующих уровней КП

— 65 ± 7,5 и 143 ± 42,0 нмоль/сут. Содержание же КП в кале при минимальных нарушениях (16,8 ± 1,5 нмоль/г сухой мас-

сы) и при латентной ПКП (26,0 ± 5,8 нмоль/г сухой массы) повышено, тогда как фракция ПП остается в пределах нормальных значений (соответственно 16,5 ± 3,1 и 14,3 ± 9,5 нмоль/г сухой массы).

Симптомов фотосенсибилизации ни у кого из обследованных этой группы не было, однако меланодермические признаки манифестной ПКП отмечены у 2 из 25 человек без нарушений, у 9 из 19 — с минимальными отклонениями в обмене пор-фиринов и у всех 5 — с латентной ПКП. Частота выявления этих признаков при оценке методом у2 достоверно коррелировала со степенью выраженности нарушений порфиринового обмена (%2 = 19,47 при п' = 2; р < 0,001). Обнаружение такой зависимости послужило поводом провести специальные исследования в группе больных с меланодермическими изменениями кожи.

Состояние порфиринового обмена у больных с меланодермическими изменениями кожи. Эта группа формировалась из числа больных,поступавших в клинику с хроническими дерматозами или для исключения венерических заболеваний. В неё вошло 73 человека (63 мужчины и 10 женщин) в возрасте от 21 года до 64 лет (М ± ш = 48,6 ± 2,9 года). У всех больных на открытых участках кожи имелась характерная для ПКП землисто-бронзовая пигментация. Интенсивность ее варьировала. У 1/2 пациентов на шее и верхней части груди определялся симптом "лимонной кожи" и у 17 имелся гипертрихоз в лобно-височной части. У 36 больных установлено систематическое бытовое пьянство, из них 4 получали принудительное противоалкогольное лечение и 1 наблюдался в наркологическом диспансере по поводу алкоголизма П — Ш стадии. Функциональные пробы печени (АЛТ— 0,37 ± 0,08 мкмоль/л,АСТ —0,20 ± 0,03 мкмоль/ л, содержание общего билирубина 10,2 ± 1,0 мкмоль/л, сулемовая проба — 1,75 ± 0,04 мл, тимоловая проба 3,4 ± 0,7 ед.) в целом по группе существенно от нормы не отклонялись, однако у 7 больных при дополнительном обследовании в гастроэнтерологическом отделении констатирован ХПГ.

В этой группе обследованных нарушения в обмене порфи-ринов наблюдались только у лиц, злоупотреблявших алкоголем, и зарегистрированы у 17 (23,3%) обследованных. Биохимичес-

кий синдром при минимальных нарушениях (10 человек) характеризовался преимущественным повышением фракции ПП в кале (42,6 ± 3,6 нмоль/г сухой массы) и КПв моче (93 ± 11,5 нмоль/сут), т.е. обнаруженные нарушения напоминали биохимические синдромы при ХДЗП. Однако у 7 больных (9,6%) в моче доминировала фракция УП — 463 ± 58,7 нмоль/сут (до 66%), а в кале фракция КП — 144 ± 25,1 нмоль/г сухой массы (до 65% от общего количества). Такие количественные соотношения между фракциями порфиринов соответствуют биохимическому синдрому латентной ПКП.

Алкоголь и его влияние на обмен порфиринов. В этом разделе обобщаются результаты многолетних наблюдении за 388 больными, которые в зависимости от характера патологии разделили на 3 группы.

В 1-ю группу вошло 66 человек с меланодермическими изменениями кожи на открытых участках без патологии печени, 2-ю группу составили 95 больных ХДЗП. В 3-ю группу включено 227 больных манифестной ПКП (213 мужчин и 14 женщин) в возрасте от 23 до 67 лет (М ± m = 45,3 ± 0,7 года) и сроками давности основного заболевания от 6 мес до 18 лет (М ± ш = 2,6 ± 0,4 года). У 88 из них диагностирован ХПГ и у 22 — ХАГ.

Привычку к употреблению алкоголя оценивали с учетом критериев, рекомендуемых Калининой А.М. и соавт. (1988). Среди обследованных выделены употребляющие алкоголь: 1) редко (несколько раз в году) — 64 (16,5%) человека; 2) умеренно (не более 2 — 3 раз в месяц) — 120 (30,9%); 3) часто (не реже 1 — 2 раз в неделю) — 98 (25,3%); 4) систематически (ежедневно или 3 — 4 раза в неделю) — 106 (27,3%).

Патологические отклонения в обмене порфиринов в 1-й группе обнаружены у 10 (15,1%) из 66 обследованных и зарегистрированы только у лиц, систематически злоупотреблявших алкоголем. У них установлено достоверное (р < 0,001) повышение фракции ПП в кале (40,9 ± 3,9 нмоль/г сухой массы), тогда как другие показатели обмена порфиринов не отличались от контрольных. Функциональные пробы печени в целом по этой группе обследованных были в пределах нормы (общий билирубин — 7,0 ± 1,4 мкмоль/л; АЛТ — 0,32 ± 0,06 мкмоль/л и

ACT — 0,21 ± 0,03 мкмоль/л).

Во 2-й группе нарушения порфиринового обмена выявлены у 36 (37,9%) из 95 больных и характеризовались биохимическими синдромами, которые наблюдаются при ХДЗП. Частота регистрации патологических отклонений зависела от некоторых элементов образа жизни больных. Из числа больных, редко и умеренно употреблявших алкоголь (61 пациент), нарушения порфиринового обмена зарегистрированы у 11 (18%) человек. Наблюдались они только у больных с ХАГ и ЦП и, по-видимому, были связаны прежде всего с органическими деструктивными повреждениями гепатоцитов. Значительно чаще нарушения в обмене порфиринов определялись у лиц, часто или систематически злоупотреблявших алкоголем: у 25 (73,5%) из 34 больных. Наиболее выраженные отклонения в порфириновом обмене констатировались у занимавшихся систематическим бытовым пьянством. У них, по сравнению с нормой, оказались достоверно (р < 0,01 — 0,001) повышенными все изучавшиеся показатели: экскреция УП с мочой составляла в среднем 40 ± 10,9 нмоль/сут, КП — 128 ± 34,4 нмоль/сут, а содержание КП (17,7 ± 4,0 нмоль/г сухой массы) и ПП (67,4 ± 12,5 нмоль/г сухой массы) существенно превышало нормальные значения.

В 3-й группе у всех больных нарушения порфиринового обмена характеризовались типичными для манифестной ПКП биохимическими признаками. В моче доминировала фракция УП (3801 ± 234,2 нмоль/сут), которая в среднем в 7 раз превышала уровень КП (543 ± 42,6 нмоль/сут). Содержание порфиринов в кале было повышено преимущественно за счет фракции КП (118,7 ± 11,5 нмоль/г сухой массы), тогда как уровень ПП (48,9 ± 5,6 нмоль/г сухой массы) оказался почти в 2,5 раза ниже. В этой группе прослеживалась четкая корреляция между степенью выраженности специфических обменных нарушений и частотой алкогольных эксцессов. У лиц, систематически занимавшихся бытовым пьянством, содержание порфиринов в моче (У П — 5133 ± 290,1 нмоль/сут, КП — 715 ± 60,9 нмоль/ сут) и кале (КП — 176,6 ± 16,3 нмоль/г сухой массы, ПП —-92,1 + 10,3 нмоль/г сухой массы) было достоверно (р < 0,01 — 0,001) более высоким по сравнению с показателями в целом

по этой группе и у больных, умеренно употреблявших алкоголь.

У 95 больных, часто и систематически злоупотреблявших алкоголем, определение основных показателей порфиринового обмена проведено в динамике при различных сроках наблюдения. Полученные результаты оказались неоднородными. У 10 больных с меланодермическими изменениями кожи без патологии печени, которые в условиях стационара прекратили употребление алкоголя, через 3 недели достоверно (р < 0,05) снизился уровень ПП в кале с 31,6 ± 5,4 до 14,6 ± 4,2 нмоль/г сухой массы. При тех же условиях и сроках наблюдения у 14 больных с ХАГ алкогольной этиологии существенных изменений в состоянии порфиринового обмена не отмечено. Содержание порфиринов в кале, особенно фракции ПП, оставалось у них выше нормальных значений (46,3 ± 6,5 нмоль/г сухой массы). У 10 больных ХАГ и ЦП, продолжавших злоупотреблять алкоголем, при наблюдении в сроки до 1 года интенсивность обменных нарушений достоверно (р < 0,01) нарастала. Содержание фракции ПП в кале у них увеличилось с 46,2 ± 5,9 до 97,5 ± 13,7 нмоль/г сухой массы.

У 29 больных ПКП, сокративших употребление алкоголя или отказавшихся от него, при повторных исследованиях через 1 — 2 года специфические обменные нарушения сохранялись, однако общая экскреция порфиринов с мочой (с 5431 ± 391,5 до 2942 ± 286,8 нмоль/сут) и содержание их в кале (со 188,5 ± 30,6 до 74,3 ± 12,6 нмоль/г сухой массы) достоверно (р < 0,01 — 0,001) снижались. Напротив, у 32 больных, не отказавшихся от вредной привычки, интенсивность специфичных для ПКП метаболических нарушений по количественному содержанию порфиринов в моче (с 4907 ± 477,4 до 5579 + 439,9 нмоль/сут) и кале (с 161,9 + 29,8 до 188,6 ± 28,4 нмоль/г сухой массы) имела заметную тенденцию к прогресси-рованию, что, по-видимому, было связано с нарастанием патологических отклонений в системе ферментов, регулирующих биосинтез порфиринов и гема.

Корреляционные отношения между фракциями порфиринов при поздней кожной порфирии. В разработку этого раздела включены результаты обследования 145 больных ПКП. Исследования порфиринов в моче и кале (229 анализов), моче и плазме крови

(107 анализов), плазме крови и кале (34 анализа), проводившиеся у больных одновременно, показали, что более высокому общему содержанию порфиринов (УП + КП) в суточной моче соответствует более высокий общий уровень их в плазме крови (УП + КП + ПП) и кале (КП + ПП). Полученные данные свидетельствуют об определенной взаимосвязи между степенью повышения порфиринов в моче, плазме крови и кале, но в таком виде они не отражают тесноты корреляции между фракциями порфиринов.

Методом нелинейной регрессии определялись корреляционные отношения (т|) между уровнями различных фракций порфиринов в моче, плазме крови и кале. Наиболее высокая теснота корреляции обнаружена между содержанием УП и уровнями КП и ПП в плазме крови (ц = 0,79 ± 0,03 и 0,56 ± 0,06 соответственно). Степень повышения УП оказывает более заметное влияние на содержание КП и ПП в плазме крови (обратные значения г\ = 0,43 ± 0,08 и 0,53 ± 0,07). Между фракциями КП и ПП в плазме крови достоверных корреляционных отношений не установлено (т] = 0,29 ± 0,09 и 0,23 + 0,09 соответственно). Такие взаимоотношения показывают, что преимущественное повышение УП в плазме крови является наиболее специфичным биохимическим признаком ПКП, от которого зависят количественные соотношения других фракций порфиринов.

Между содержанием УП и КП в плазме крови и моче прослеживались соответственно заметная (ц = 0,51 ± 0,07) и умеренная (т| = 0,42 ± 0,08) теснота связи. По-видимому, экскреция УП и КП с мочой количественно зависит от уровня этих метаболитов в плазме крови (обратные значения г| = 0,50 ± 0,07 и 0,38 ± 0,08 соответственно).

Аналогичные взаимоотношения, указывающие на умеренную тесноту корреляционной связи, прослеживались и между фракциями КП (г) = 0,38 ± 0,12) и ПП (г) = 0,47 ± 0,12) в плазме крови и кале. Заметная теснота корреляционной связи определялась также между содержанием КП и ПП в кале (г\ = 0,64 ± 0,04) и УП и КП в моче (г| = 0,49 ± 0,05).

Таким образом, результаты корреляционного анализа показали, что у больных ПКП между основными показателями обмена порфиринов в плазме крови, моче и кале выявляются

статистически достоверные корреляционные отношения, свидетельствующие о высокой, заметной и умеренной тесноте связи. Преимущественное повышение УП в плазме крови является наиболее специфичным биохимическим признаком болезни и наиболее точно отражает интенсивность обменных нарушений, поскольку от степени повышения этого метаболизма зависят количественные соотношения других фракций порфиринов. Количественные характеристики экскреции порфиринов с мочой и содержания их в кале зависят от степени повышения соответствующих фракций в плазме крови. Экскреция порфиринов с мочой и содержание их в кале в меньшей степени отражают интенсивность нарушений обмена порфиринов, однако количественное определение этих метаболитов по фракциям в моче и кале позволяет установить типичный для ПКП констелляци-онный тип экскреции порфиринов, что имеет решающее диагностическое значение.

Типы порфирииемий на манифестной стадии поздней кожной порфирии. Основные положения этого раздела базируются на результатах обследования 98 больных (88 мужчин и 10 женщин). У 18 из них диагностирована латентная и у 80 — манифестная ПКП. Систематически злоупотребляли алкоголем 90 (91,8%) человек. Большинство из них не отказывались от вредной привычки и после установления диагноза. У 57 (58,7%) больных установлен длительный контакт с химическими веществами (свинец, органические растворители, этилированный бензин, ни-тросоединения и др.), которые оказывают активное влияние на систему ферментов, регулирующих биосинтез порфиринов.

Поскольку, как было показано выше, количественные соотношения между фракциями порфиринов в биосубстратах зависят от содержания УП в плазме крови, то полученные данные оценивались дифференцированно с учетом повышения этого метаболита в плазме крови.

У больных латентной ПКП общее содержание порфиринов в плазме крови колебалось от 30,0 до 48,3 нмоль/л (37,0 ±3,1 нмоль/л). Доминировала фракция УП от 14,4 до 28,5 нмоль/л (21,6 ± 1,5 нмоль/л). Содержание КП составляло от 11,3 до 21,8 нмоль/л (14,0 ± 1,6 нмоль/л), т.е. было нормальным или слегка повышенным. Фракция ПП (1,4 ± 0,4

нмоль/л) не превышала верхнюю границу нормы. В целом комплекс биохимических признаков латентной ПКП характеризовался умеренным повышением порфиринов в плазме крови и моче преимущественно за счет УП (327 ± 41,1 нмоль/сут) и в меньшей степени КП (217 ± 14,9 нмоль/сут). Количество порфиринов в кале варьировало в широких пределах, а их общий уровень оказался относительно высоким (173,6 ± 30,6 нмоль/г сухой массы), но доминирующей была фракция КП (112,7 ± 21,9 нмоль/г сухой массы).

При манифестной ПКП общее содержание порфиринов в плазме крови было более высоким и колебалось от 40,6 до 315,0 нмоль/л. Повышение общего содержания порфиринов в плазме крови при закономерном доминировании УП вместе с тем было обусловлено различными фракциями, что давало основание выделить при манифестной ПКП 3 типа порфиринемий:

I тип (уропорфиринемия), выявленный у 17 (21,1%) из 80 больных, характеризовался повышением в плазме крови только УП (36,1 ± 6,0 нмоль/л). Содержание КП (10,7 ± 1,4 нмоль/ л) было или нормальным, или слегка повышенным, а ПП (1,8 ± 0,9 нмоль/л) не превышало верхнюю границу нормы. Общая экскреция порфиринов с мочой при этом типе порфи-ринемии составляла 2059 ± 297,3 нмоль/сут (доминировала фракция УП — 1769 ± 269,7 нмоль/сут), однако общее содержание порфиринов в кале (94,4 ± 16,8 нмоль/г сухой массы) по сравнению с латентной ПКП снижалось.

П тип (урокопропорфиринемия) наблюдался у 33 (41,3%) больных. По сравнению с I типом он сопровождался более высоким содержанием УП (45,7 ± 2,8 нмоль/л) и существенным (р < 0,01) повышением КП (33,6 ± 1,7 нмоль/л) при нормальных показателях фракции ПП (1,8 ± 0,5 нмоль/л). У больных с этим типом порфиринемии достоверно (р < 0,01 — 0,001) возрастала экскреция УП (3780 ± 287,2 нмоль/сут) и КП (443 ± 22,7 нмоль/сут) с мочой, а общее содержание порфиринов в кале (138,8 ± 15,1 нмоль/г сухой массы) увеличивалось в основном за счет фракции КП (108,9 ± 12,5 нмоль/г сухой массы).

Ш тип порфиринемии (урокопропротопорфиринемия) отмечен у 30 (37,5%) и наряду с высоким содержанием УП

(87,9 ± 9,3 нмоль/л) и КП (36,7 + 6,4 нмоль/л) характеризовался достоверным (р < 0,01) по сравнению с I и П типами повышением в плазме крови ПП (28,5 ± 3,6 нмоль/л). При Ш типе порфиринемии экскреция УП (4887 ± 372,8 нмоль/сут) и КП (626 ± 45,9 нмоль/сут) с мочой, а также содержание КП (135,8 ± 13,4 нмоль/г сухой массы) и ПП (47,0 ± 5,7 нмоль/г сухой массы) достигали максимальных значений (р < 0,01 — 0,001 по сравнению с I и П типами).

Частота регистрации типов порфиринемий зависела от давности болезни. При I типе она составляла в среднем 1,7 ± 0,4 года, а при П и Ш — соответственно 3,5 ± 0,5 и 3,7 ± 0,6 года (р < 0,001 по сравнению с I типом порфиринемии).

Типы порфиринемий определяли некоторые особенности клинического течения манифестной ПКП. Продолжительность активной фазы болезни при I типе порфиринемии составляла в среднем 5,0 ± 0,3 мес, а при П и Ш — соответственно 6,9 ± 0,4 и 7,5 ± 0,5 мес (р < 0,001 по сравнению с I типом порфиринемии).

У больных со П и Ш типами порфиринемий активная фаза болезни сопровождалась среднетяжелыми поражениями кожи. У 12 из них даже в условиях стационара, когда влияние факторов, провоцирующих высыпания пузырей, сведено к минимуму, не удавалось достигнуть удовлетворительного клинического эффекта. Тяжелые формы манифестной ПКП (склеродермопо-добная и язвенно-некротическая) были зарегистрированы только у больных с Ш типом порфиринемии.

Таким образом, изложенное выше свидетельствует о том, что на манифестной стадии ПКП специфические обменные нарушения, по видимому, проходят в своем развитии ряд последовательных этапов, отражением чего являются регистрируемые у больных различные типы порфиринемий. Тип порфиринемии определяет особенности клинического течения болезни.

Патофизиологические механизмы при поздней кожной пор-фирии. К одному из основных причинных факторов в возникновении нарушений обмена порфиринов в изучавшихся группах больных следует отнести злоупотребление алкоголем. В целом по группам обследованных частые алкогольные эксцессы отмечены у 43,7% пациентов, а у больных латентной и мани-

фестной ПКП — в 91,8%.

Алкоголь (этанол) оказывает сложное действие на систему ферментов, регулирующих биосинтез порфиринов и гема. Острая и хроническая алкогольная интоксикация приводит к деструкции гема и цитохрома Р-450 и снижению их содержания в гепатоцитах (Писанец М.П. и Алагезян Д.С., 1987; Anderson et al., 1981). В результате этого по принципу обратной связи в печени происходит 3-кратное повышение активности ключевого в системе биосинтеза гема фермента — синтетазы 5-амино-левулиновой кислоты и резко стимулируется образование порфиринов (Lane, Stewart, 1983). Алкоголь повышает также активность другого фермента — синтазы УП-гена, что ведет к более интенсивному образованию УП (McColl et al., 1981; Doss, 1985). Напротив, активность декарбоксилазы УП-гена (Doss et al., 1981; Koszo et al., 1982), а также ферментов, участвующих на заключительных этапах биосинтеза гема, — оксидазы КП-гена и фер-рохеталазы (McColl et al., 1981) под действием алкоголя резко снижается. Результатом такого избирательного действия является повышенная экскреция КП с мочой (McColl et al., 1980), регистрируемые у больных алкоголизмом высокое содержание ПП в кале и протопорфиринемия (Макаревич Я.А. и др., 1988; Doss, 1985) и трансформация неспецифической вторичной КП-урии у части больных в хроническую печеночную порфирию (Doss, 1980), особенно у лиц с генетической предрасположенностью к ПКП (Мансуров Х.Х. и др., 1991; Eider et al., 1980; Lehr et Doss, 1981). Действие алкоголя на систему ферментов биосинтеза гема в большей мере проявляется у больных с ЦП и АПП (Kodama et al., 1983).

Наши наблюдения показали, что частота регистрации нарушений порфиринового обмена, а также степень их выраженности по количественному содержанию порфиринов в моче и кале коррелируют с частотой алкогольных эксцессов. При отсутствии патологии печени (группа обследованных с мелано-дермическими изменениями кожи) минимальные нарушения в обмене порфиринов выявляются только у лиц, часто или систематически злоупотребляющих алкоголем, не превышают 15,1% и характеризуются умеренным повышением ПП в кале, тогда как содержание других фракций порфиринов в моче и кале не

имеет существенных отклонений от нормы. По-видимому, повышенный уровень ПП в кале отражает начальные этапы формирования нарушений порфиринового обмена и является одним из ранних признаков развивающегося АПП, когда другие лабораторные критерии и данные клинического обследования ещё не указывают на патологические отклонения. На этом этапе расстройства порфиринового метаболизма носят нестойкий, преходящий характер, поскольку даже кратковременный отказ от алкогольных эксцессов ведет к быстрому купированию этих нарушений.

У больных с ХДЗП, особенно при сформировавшемся ЦП, ХАГ и АПП, порфириногснное действие алкоголя выражено в большей степени. В этой группе нарушения порфиринового обмена значительно чаще (до 73,5%) выявляются у лиц, злоупотребляющих алкоголем, и сопровождаются различными комплексами биохимических признаков. У большинства больных обнаруживается симптоматическое повышение ПП в кале или вторичная КП-урия, а у 10,9% констатируется биохимический синдром латентной ПКП.

Симптоматическое повышение ПП в кале и вторичная КП-урия у больных ХДЗП сопровождаются более значительным повышением уровня порфиринов в исследуемых субстратах, носят стойкий характер и сохраняются на фоне патогенетической терапии при отсутствии алкогольных эксцессов. Если же больные не отказываются от вредной привычки, то интенсивность метаболических отклонений имеет тенденцию к нарастанию и дальнейшему прогреесированию.

Симптоматическое повышение ПП, а у части больных и фракции КП в кале, также как и вторичная КП-урия при ХДЗП должны рассматриваться неспецифической по отношению к хронической печеночной порфирии реакцией на различные ге-патотоксические факторы (чаще алкогольную интоксикацию). Эти биохимические синдромы отражают следующий этап в развитии более стойких нарушений обмена порфиринов. В частности, патофизиологический механизм повышенного выделения порфиринов с калом у больных ХДЗП может быть связан, во-первых, с ингибирующим действием алкоголя на митохон-дриальные ферменты конечных этапов биосинтеза гема — ок-

сидазу КП-гена и феррохеталазу, во-вторых, с необратимыми деструктивными повреждениями гепатоцитов у больных ЦП, ХАГ и АПП, когда существенно страдает функция митохондрий и снижается активность митохондриальных ферментов, в третьих, с сохраняющейся еще у больных порфириновыдели-тельной функцией печени. При этих условиях в тканях печени могут накапливаться и выделяться с калом избыточные количества КП и ПП. При этом водорастворимый КП выделяется с мочой и частично с калом, а плохо растворимый в воде ПП — в основном с калом.

Биохимический синдром латентной ПКП является следующим этапом в формировании обменных нарушений, которые предшествуют манифестации болезни. На этом этапе нарушения метаболизма приобретают специфический по отношению к ПКП характер, что связано не только с действием алкоголя как гепатотоксического фактора, но, по-видимому, и с генетической предрасположенностью (Идельсон Л.И., 1987; Blekkenhorst et al., 1979; Doss et al., 1984; DeSalamanca et al., 1985 и др.). Биохимический синдром латентной ПКП регистрируется у 10,2% лиц с меланодермическими изменениями кожи и отягощенным по алкоголизму анамнезом, у 10,6% больных ХДЗП (чаще при ЦП) и у 9,8% клинически здоровых родственников больных манифестной ПКП. Такая частота регистрации этого биохимического синдрома в различных группах обследуемых, вероятно, не является случайной. Во-первых, наши данные согласуются с наблюдениями Doss, (1980), обнаружившего синдром латентной ПКП у 10 — 13% больных ЦП. Во-вторых, современная медицинская генетика рассматривает манифестацию ПКП как результат взаимодействия относительно распространенного в популяции гена с неблагоприятными факторами внешней среды (Ленц В., 1984; Харпер П., 1984). В третьих, в пользу наследственной обусловленности болезни свидетельствуют также и обнаруженные нами особенности формирования биохимических нарушений у клинически здоровых родственников больных, наличие генетической предрасположенности к ПКП у которых более вероятно. В этой группе обследованных уже на этапе минимальных нарушений в моче доминирует УП, а в кале — КП, что считается характерным для начальных доклиничес-

ких стадий ПКП.

Нарушения порфиринового обмена на стадии латентной ПКП в отличие от предшествующих этапов становятся единообразными и сопровождаются преимущественным повышением УП в моче (до 40 — 65% от общего содержания; норма до 15 — 20%) и КП в кале (более 60% от общего количества; норма — до 30%). Суточная экскреция порфиринов с мочой обычно не превышает 1000 — 1500 нмоль/сут и в среднем в 10 раз ниже, чем при манифестной ПКП. По-видимому, такой уровень является критическим, а превышение этого порога приводит к манифестации болезни.

Симптомов фотосенсибилизации у больных латентной ПКП не наблюдается. Клинически эта стадия болезни характеризуется землисто-бронзовой пигментацией на открытых участках кожи, гипертрихозом в лобно-височной части лица и ранними сенильными изменениями кожи. Констатированная нами достоверная корреляция между степенью выраженности метаболических сдвигов и частотой регистрации меланодермических изменений кожи дает основание оценить их в качестве вероятных клинических признаков скрытых нарушений порфиринового обмена.

При сформировавшемся клиническом и биохимическом синдроме ПКП систематическая алкогольная интоксикация ведет к дальнейшему прогрессированию ферментопатий, специфичных для этой формы порфирии. Сравнительная оценка биохимических синдромов при латентной ПКП и различных типах порфиринемий у больных с клиническими проявлениями болезни позволяет проследить ряд последовательных этапов в формировании обменных нарушений на манифестной стадии ПКП.

У больных латентной ПКП (доклиническая стадия) констатируется умеренное повышение порфиринов в плазме крови и моче (преимущественно за счет фракции УП) и относительно высокое содержание КП и ПП в кале. На этом этапе развития болезни у больных сохраняется порфириновыделительная функция печени. В результате избыточные количества порфиринов выделяются с калом и частично с мочой. Существенного накопления патологических метаболитов порфиринового обмена

в организме не происходит.

При манифестной ПКП с I типом порфиринемии общее содержание порфиринов в плазме крови имеет тенденцию к повышению, но при этом достоверно (р < 0,05) возрастает только фракция УП. Общая экскреция порфиринов с мочой увеличивается в 3,5, а УП — более чем в 5 раз, тогда как содержание КП и ПП в кале снижается в среднем в 1,5 раза. Такое изменение биохимического синдрома при манифестации болезни, по-видимому, обусловлено 2 причинами: 1) нарушением порфири-новыделительной функции печени в связи с продолжающимся действием гепатотоксических факторов, в результате чего избыточно образующиеся порфирины начинают выделяться в больших количествах с мочой, а содержание их в кале уменьшается; 2) снижением активности декарбоксилазы УП-гена, что приводит к накоплению в организме больного прежде всего УП — метаболита, доминирующее повышение которого специфично для ПКП.

На следующих этапах (П и Ш типы порфиринемий) специфические ферментопатии благодаря ингибирующему действию алкоголя на активность декарбоксилазы УП-гена и оксида-зы КП-гена (Ali et al., 1974; Elder et al., 1980; Doss, 1985) прогрессируют. У больных происходит дальнейшее накопление патологических метаболитов порфиринового обмена. При П типе порфиринемии содержание УП и КП в плазме крови уже в 2 раза выше, чем у больных латентной ПКП. При Ш типе порфиринемии более высокому содержанию УП сопутствует существенное (р < 0,001) повышение фракции ПП в плазме крови. В моче и кале при П и Ш типах порфиринемий регистрируется адекватное повышение соответствующих фракций порфиринов.

Повышение фракции ПП не считается специфичным для манифестной ПКП (Goerz et al., 1979; Grossman et al., 1979; Pohfitzpatrick, 1993), однако, регистрируемое при Ш типе порфиринемии повышенное содержание этой фракции в плазме крови и кале может быть следствием длительной алкогольной интоксикации, так как большинство больных не отказывается от употребления алкоголя после установления диагноза. Известно, что алкоголь снижает активность феррохеталазы (McColl

et al., 1981) — фермента, утилизирующего ПП при образовании гема, в связи с чем при хроническом алкоголизме могут наблюдаться вторичная протопорфиринемия и высокое содержание ПП в кале (Doss, 1985).

Таким образом, нарушения обмена порфиринов до манифестации ПКП в своем развитии проходят ряд последовательных этапов. У больных с меланодермическими изменениями кожи и ХДЗП, особенно с отягощенным по алкоголизму анамнезом, начальные этапы нарушений проявляются неспецифическими биохимическими синдромами (симптоматическое повышение ПП в кале и вторичная КП-урия) и носят обратимый характер. У клинически здоровых родственников больных манифестной ПКП начальные, минимально выраженные нарушения обмена порфиринов сопровождаются преимущественным повышением фракции УП, что может быть обусловлено генетическими факторами. В среднем у 10% больных в каждой группе обследованных регистрируется биохимический синдром латентной ПКП, который предшествует манифестации болезни. На манифестной стадии ПКП также проходит ряд последовательных этапов в своем развитии, отражением чего являются 3 типа лорфиринемий.

К патофизиологическим механизмам, способствующим формированию полного клинического и биохимического синдрома ПКП, должны быть отнесены:

1. Прогрессирующая на фоне алкогольной интоксикации гепатоцеллюлярная недостаточность и нарушение порфирин-выделительной функции печени.

2. Специфическое ингибирующее действие алкоголя на систему ферментов, регулирующих биосинтез порфиринов и гема. Глубина токсического поражения этой ферментативной системы отражается констелляционными типами биохимических синдромов на различных этапах формирования ПКП.

3. Генетическая предрасположенность к ПКП. В аспекте изложенного клинически здоровые родственники боль -

ных манифестной ПКП, лица с меланодермическими изменениями кожи и отягощенным по алкоголизму анамнезом, а также больные ХАГ и ЦП должны быть отнесены к группам повышенного риска, из которых может формироваться контин-

гент больных ПКП.

КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭРИТРОПОЭТИЧЕСКОЙ ПРОТОПОРФИРИИ

Характеристика клинического синдрома. У всех 15 больных рецидивы ЭПП возникали ежегодно, провоцировались солнечными облучениями и многократно повторялись в весенне-летний период года. Дерматологические симптомы ЭПП разнообразны. Условно они могут быть разделены на 2 группы: 1) симптомы острой и подострой фазы болезни, возникающие непосредственно после инсоляций; 2) стойкие изменения кожи, которые обнаруживаются у больных как в острой стадии, так и во время клинической ремиссии.

К 1-й группе относятся субъективные признаки (ощущение жжения, боли, зуд) и симптомы острого воспаления кожи (эритема, ограниченный или диффузный отек кожи). Степень их выраженности варьирует и зависит от интенсивности и продолжительности инсоляции. В редких случаях в первые годы после манифестации острая фаза болезни может ограничиваться только субъективными ощущениями. Подострая стадия ЭПП у части больных сопровождается экземоподобными изменениями кожи, высыпаниями пурпуры и папуло-везикулезных элементов, характерных для световой оспы. Симптомы 2-й 1руппы более демонстративны во время клинической ремиссии, а степень их выраженности зависит от сроков давности болезни. К ним относятся оспенновидные рубцы и напоминающее гиалиновую дегенерацию утолщение кожи вокруг рта и глаз, спинке и крыльях носа, на тыльных поверхностях кистей, особенно над мелкими суставами.

Симптомы, характерные для ПКП (гиперпигментация, гипертрихоз, легкая отслойка эпидермиса), у больных ЭПП отсутствуют.

Хотя острая и подострая фазы ЭПП отличались разнообразием дерматологических проявлений, однако многолетние наблюдения показали, что индивидуально у больных рецидивы всякий раз сопровождались определенным комплексом симптомов. Эта своеобразная тенденция и дополнительно проведен-

ный нами ретроспективный анализ сведений о 228 больных дали основание очертить несколько клинических форм ЭПП:

1. Стертая форма ограничивается только субъективными ощущениями, наблюдается у 1,3% больных и регистрируется обычно у детей в первые годы после манифестации болезни.

2. Уртикароподобная форма выявляется у 3.5% больных и характеризуется ограниченным отеком кожи и зудом.

3. Отечно-эритематозная форма является наиболее часто встречающимся клиническим вариантом болезни (у 56,1% больных) и складывается из субъективных ощущений, диффузного отека кожи и эритемы.

4. Экземоподобная форма наблюдается у 9,7% больных и, кроме диффузного отека и эритемы, сопровождается экземопо-добными изменениями кожи.

5. Буллезно-геморрагическая форма регистрируется у 29,4% больных и отличается тем, что после развития отека кожи и экземоподобных изменений появляются пурпура, пузыри и элементы, характерные для световой оспы.

Вариабельность дерматологических проявлений ЭПП придает ей сходство с пруриго-экзематозными фотодерматозами и световой оспой. Четко очертить специфичные для ЭПП дерматологические симптомы не представляется возможным, поэтому обоснование диагноза требует специального лабораторного подтверждения.

Общих нарушений у наблюдавшихся больных не выявлено, но у 2 человек отмечен относительно низкий уровень гемоглобина (110 — 116 г/л). Вместе с тем в целом у обследованной группы больных прослеживалась тенденция к снижению гематокрита (36,0 ± 1,5% при норме 43,0 ± 1,1%) и уровня гемоглобина (133 ± 4,0 г/л при норме 140 — 160 г/л). Кроме того, нами при ЭПП установлено значительное снижение функциональной активности гаптоглобина от 0,42 до 0,84 г/л (норма 1,24 ± 0,04 г/л). Содержание церуллоплазмина (2,64 — 2,86 г/л), негемоглобинового железа (12,5 — 20,6 мкмоль/л) и тран-сферрина (2,10 — 2,70 г/л) в сыворотке крови было нормальным.

Тенденция к гипохромии и нарушения функциональной активности протеинов сыворотки крови, особенно отсутствие

реактивной шптоглобулинемии у больных, могло быть обусловлено, в частности, повышенным выходом гемоглобина в плазму без выраженного гемолитического синдрома (Добротина Н.А., 1972). Это дает основание предполагать о скрытых обменных сдвигах в системе гемоглобина, которые не выявляются обычными методами и связаны с нарушениями метаболизма порфи-ринов. Указанные факты косвенно свидетельствуют, что при ЭПП имеются скрытые, но достаточно компенсированные нарушения в системе биосинтеза гемоглобина.

Характеристика биохимического синдрома. При исследовании основных показателей порфиринового обмена у больных ЭПП были констатированы типичные биохимические признаки. В моче только у 1 больной отмечено умеренное повышение КП (до 163 — 275 нмоль/сут). В целом по 1руппе обследованных экскреция УП (19 ± 5,5 нмоль/сут) и КП (71 ± 20,9 нмоль/ сут) с мочой не превышала нормальных значений. В кале у всех больных обнаружены единообразные патологические отклонения, характеризовавшиеся значительным повышением ПП — 305,3 ± 79,6 нмоль/г сухой массы и в меньшей степени КП — 36,5 ± 15,2 нмоль/г сухой массы. В плазме крови у всех обследованных выявлено очень высокое содержание ПП — 238,3 ± 54,6 нмоль/л, тогда как повышенный уровень КП — 29,2 ± 11,1 нмоль/л был отмечен только у 6 из 15 больных. Наиболее типичные биохимические отклонения обнаружены в эритроцитах: содержание КП — 156,0 ± 36,2 нмоль/л и особенно ПП — 11711,8 + 1268,4 нмоль/л) многократно превышало норму. Небольшое количество УП (до 9,7 нмоль/л) в эритроцитах отмечено у 1 больного.

Методом нелинейной регрессии достоверные корреляционные отношения (г) = 0,60 ± 0,16) установлены только между содержанием ПП в эритроцитах и плазме крови. При этом отчетливей выявлялось влияние содержания ПП в эритроцитах на его уровень в плазме крови (обратные соотношения — т] = 0,56 + 0,17), что косвенно может указывать на эритроцитар-ное происхождение ПП в плазме крови. Между другими показателями достоверных корреляционных отношений не установлено.

Такие биохимические взаимоотношения дают основание

оценить преимущественное повышение ПП в эритроцитах и плазме крови одним из главных патогенетических компонентов ЭПП. В связи с этим, по-видимому, неслучайно, что более интенсивно выраженные специфические обменные нарушения (по содержанию ПП в эритроцитах и плазме крови) сопровождались более тяжелыми поражениями кожи. У 9 больных с относительно легкими клиническим течением болезни (уртикаро-подобная и отечно-эритематозная формы) содержание ПП в эритроцитах составило 7877,0 ± 741,0 нмоль/л и в плазме крови — 220,1 ± 48,6 нмоль/л. Напротив, у 6 больных с более тяжелыми формами болезни (экземоподобная и буллезно-ге-моррагическая) содержание ПП в плазме крови и особенно в эритроцитах (р < 0,001) оказалось более высоким — 299,8 ± 65,3 и 17074,0 ± 1963,5 нмоль/л (соответственно).

ЭПП чаще всего проявлялась как семейная патология. Наблюдавшиеся больные относились к 9 различным семьям. При обследовании 15 клинически здоровых родственников из этих семей у 8 человек обнаружена латентная ЭПП. Биохимические нарушения при этой форме выявлялись в кале и эритроцитах. У 7 человек отмечено повышенное содержание ПП (от 64,8 до 157,5 нмоль/г сухой массы) и у 4 — КП в кале (от 16,7 до 46,6 нмоль/г сухой массы). У 6 обследованных патологические отклонения констатированы в эритроцитах, в том числе у 4 из них была повышена фракция ПП (от 1029 до 2300 нмоль/л) и у 3 — КП (от 34 до 57 нмоль/л). В моче и плазме крови содержание порфиринов было нормальным.

Сравнительный анализ результатов биохимического обследования больных манифестной ЭПП и их клинически здоровых родственников показал: 1) наиболее информативными и статистически достоверными диагностическими критериями латентной ЭПП являются исследования порфиринов в эритроцитах и кале; 2) основной отличительной особенностью биохимического синдрома латентной ЭПП является нормальное содержание порфиринов в плазме крови (УП — следы; КП — 4,0 ± 1,3 нмоль/л и ПП — 4,7 ± 2,3 нмоль/л) тогда как при манифестной форме уровень ПП в плазме крови в среднем в 50 раз превышает нормальные значения.

Качественная проба с гемолизатом крови. Количественные

определения порфиринов трудоемки и требуют много времени. Поэтому на предварительных этапах обследования больных целесообразно пользоваться качественными пробами как отборочными тестами.

Для этих целей мы предлагаем простую качественную пробу, которая основана на способности гемолизированной крови больных ЭПП показывать красную флуоресценцию при облучении ультрафиолетовыми лучами. Специфичность пробы оценивалась у 705 человек, в том числе у 15 больных ЭПП, 68 — ПКП, 2 — ГЭП, 3 — НКП, 32 — пруриго-экзематозными фотодерматозами и световой оспой, 348 — другими дерматозами, не сопровождавшимися симптомами фотосенсибилизации, и 237 — практически здоровых людей. Результаты пробы оказались положительными при ЭПП и у 2 больных ГЭП, у которых при количественном определении содержание ПП в эритроцитах оказалось высоким. Мы рекомендуем пользоваться этой пробой только в качестве отборочного теста, поскольку она дает информацию о повышении общего количества порфиринов, но не указывает на их качественный состав и соотношения между фракциями этих метаболитов, что имеет решающее значение при подтверждении диагноза.

Патофизиологические механизмы поражения кожи при эрит-ропоэтической протопорфирии. По современным представлениям, основной ферментопатией при ЭПП считается доминантно наследуемое снижение активности феррохелатазы, что ведет к накоплению ПП в организме больного. Указанный дефект обнаружен в клетках костного мозга и эритроцитах периферической крови, а также в гепатоцитах и фибробластах кожи (Во1,-Ют1у е1 а1., 1974; Вопкоуяку е1 а1., 1974; Сое1$ ег а1., 1975). Большая часть патологического ПП образуется в эритроцитах (1л-то!а е1 а!., 1975), чем и определяется биохимический синдром болезни. Проведенная нами оценка корреляционных взаимоотношений основных показателей метаболизма порфиринов при ЭПП также свидетельствовала о преимущественно эритроци-тарном происхождении ПП, в частности в плазме крови.

Высокое содержание ПП в эритроцитах наблюдается при свинцовой интоксикации, железодефицитной анемии и некоторых других патологических состояниях, однако у этих боль-

ных не отмечается повышенного содержания ПП в плазме крови и симптомов фотосенсибилизации (Идельсон Л.И., 1981; Вилкис А.Т. и Ванаталу К.П., 1989). Нами установлено, что при латентной ЭПП определяется статистически достоверное (р < 0,01) по сравнению с нормой повышение ПП в эритроцитах, тогда как содержание этого метаболита в плазме крови остается нормальным. Более тяжелому течению манифестной ЭПП соответствует более высокий уровень ПП в эритроцитах и плазме крови.

Учитывая такие клинико-биохимические взаимоотношения, можно сделать вывод, что патофизиологический механизм фотосенсибилизации при манифестной ЭПП, по-видимому, связан с высоким содержанием ПП в плазме крови, откуда он поступает в дерму и способствует фотодинамическому эффекту. В результате возникающих в присутствии больших количеств ПП в коже фотодинамичсских реакций происходит повреждение эпидермальных клеток и их субклеточных образований путем коллоидно-осмотического механизма (БсЬоНюШ ег а1., 1970,

1971). Не исключается также возможность выхода цитолити-ческих ферментов из лизосом, что в свою очередь может быть причиной более глубоких повреждений кожи (БсИоНюп^ с1 а!.,

1972).

После инсоляции симптомы острой фазы ЭПП индивидуально у больных возникают через различные интервалы времени. Субъективные ощущения появляются обычно через 15 — 45 мин после воздействия солнечных лучей, а объективные признаки острого воспаления кожи (эритема, отек) — через 2 — 3 ч и достигают максимума через 5 — 10 ч. По-видимому, период от момента облучения до появления первых дерматологических симптомов отражает время, необходимое для развития физико-химических сдвигов, а продолжительность его зависит от интенсивности воздействия световой энергии и концентрации ПП в облучаемой ткани.

РВДКИЕ ФОРМЫ КОЖНЫХ ПОРФИРИЙ

Клинико-биохимический синдром гепатоэритропоэтичес-кой порфирии. Современной медицине известно не более 15

больных с этой редкой формой кожной порфирии (Kostler, 1987). Первые 2 больных на территории России наблюдались нами (Кривошеев Б.Н., 1985). Они относились к общей семейной группе. Как показал генеалогический анализ, бабушка одного из них и дедушка другой были троюродными братом и сестрой. Кроме того, одна больная родилась в кровнородственном браке — её отец приходился троюродным племянником матери. Среди известных в этих семьях родственников больных с аналогичным заболеванием не было. Такие клинико-генсалогические взаимоотношения свидетельствуют о рецессивном типе наследования этой формы порфирии.

Проявления ГЭП у этих больных характеризовались клиническим полиморфизмом, что существенно отличало их от больных, описанных в литературе. Манифестация болезни наступила на 1-м году жизни. Дерматологический синдром складывался у них из резко выраженной фотосенсибилизации, высыпания буллезных элементов, эволюция которых завершалась образованием рубцов и склерозированием кожи на открытых участках, гипертрихоза в лобно-височной части, гиперпигментации на лице и глубоких дистрофических изменений ногтей, мышц, костей и суставов на на кистях рук. Наряду с этим у больных констатированы существенная задержка в физическом и психомоторном развитии, высокая миопия и стигмы дизэм-бриогенеза (эпикант, широкая переносица, высокое небо, деформация ушных раковин, сандалевидная щель на стопе). У 1 больной в возрасте 7 лет выявлен острый гломерулонефрит с нефритическим и тубулоинтерстициальным синдромом, у другого — в 9-летнем возрасте появились тяжелые эпилептиформ-ные припадки.

Биохимический синдром характеризовался следующими признаками:

1. В моче у больных в первые годы болезни патологические порфирины отсутствовали. Повышенная экскреция УП (463 — 631 нмоль/сут) и КП (217 — 250 нмоль/сут) была обнаружена у 1 больного впервые только в возрасте 15 лет.

2. В кале доминировали КП (200,0 — 434,2 нмоль/г сухой массы). Содержание ПП (184,6 — 297,0 нмоль/г сухой массы) также было повышено.

3. В плазме крови оказались повышенными все фракции порфиринов: УП — от 33,7 до 116,0 нмоль/л, КП от 10,7 до 64,0 нмоль/л и ПП от 117,5 до 236,7 нмоль/л.

4. В эритроцитах наблюдалось повышение тех же фракций, а соотношения между ними были аналогичными: УП от 102,0 до 239,5 нмоль/л, КП — от 22,2 до 110,0 нмоль/л и ПП — от 4806,0 до 6241,0 нмоль/л.

Основными отличительными признаками биохимического синдрома манифестной ГЭП являются доминирование УП в моче, КП — в кале и ПП — в эритроцитах и плазме крови.

При биохимическом обследовании 5 клинически здоровых родственников этих больных патологические отклонения обнаружены у матери одного из них. Нарушения характеризовались преимущественным повышением ПП в эритроцитах (до 3405 нмоль/л), плазме крови (до 2,4 нмоль/л) и кале (до 457 нмоль/г сухой массы). Обнаруженные нарушения соответствовали биохимическому синдрому латентной ЭПП.

Таким образом, констатация одинаковых клинических признаков и биохимических нарушений у 2 больных, которые относились к общей семейной группе, дает основание высказать предположение о существовании в популяции новой формы порфирии. По клиническому течению и комплексу биохимических признаков она более всего соответствует ГЭП и должна быть оценена вариантом этой формы порфирии. По сравнению с больными ГЭП, описанными в литературе, этот вариант болезни отличается клиническим полиморфизмом, в частности ранним возникновением общих нарушений(патология почек, эпилептиформные припадки, высокая миопия). Однако, главной отличительной особенностью наблюдавшегося нами варианта ГЭП является отсутствие патологических порфиринов в первые годы развития болезни при высоком содержании УП в плазме крови и кале. Не исключается, что необычный комплекс биохимических признаков связан со скрытой недостаточностью выделительной функции почек, которая проявилась у 1 больной в виде острого гломерулонефрита с нефритическим и тубу-лоинтерстициальным синдромом. По-видимому, в результате нарушений выделительной функции почек УП не выводится с мочой, накапливается в организме и определяет более тяжелый

прогноз болезни.

Биохимический синдром манифестной ГЭП складывается из признаков, характерных для ПКП и ЭПП. Общее содержание порфиринов в моче на заключительном этапе развития болезни повышено за счет фракции УП (до 70% от общего количества). Повышение порфиринов в кале происходит за счет относительно равномерного повышения КП и ПП, хотя фракция КП является доминирующей. Порфирины в эритроцитах повышены в основном за счет фракции ПП (до 95%), а в плазме крови - ПП (до 65%) и УП (до 25%).

Наши наблюдения расширяют представления о ГЭП еще и в том плане, что при этом рецессивно наследуемом заболевании у части клинически здоровых родственников обнаруживаются скрытые нарушения порфиринового обмена. Биохимический синдром латентной ГЭП по количественному содержанию и качественным соотношениям между фракциями оказался идентичным биохимическому синдрому при латентной форме ЭПП. Такие соотношения в качественном составе порфиринов не противоречат современным представлениям о патофизиологических механизмах при ГЭП. Одни авторы (Lazaro et al., 1984; Gocrz, Merk , 1985) рассматривают её как гомозиготную форму ПКП, когда у больных снижается активность декарбоксилазы УП-гена до 10% по сравнению с нормой. Другие авторы (Levine et al., 1978; Czarnecki, 1980; Pohfltzpatrick, 1993), не отвергая эту точку зрения, допускают у больных и дефицит феррохелатазы — признака, характерного для ЭПП, т.е. по сути рассматривают ГЭП как порфирию с двойным ферментативным дефектом. Обнаруженные нами качественные и количественные соотношения между фракциями порфиринов при манифестной и латентной формах подтверждают вторую точку зрения.

Клинико-биохимический синдром "двойной" порфирии с ферментативными дефектами поздней кожной порфирии и вариегатной порфирии. Вопрос о ДВП относится к числу новых и недостаточно изученных (Qadiri et al., 1986; Kostler, 1987). Такие варианты болезни в повседневной практике встречаются редко, однако, в связи с возможными для больных тяжелыми последствиями этот вопрос заслуживает специального обсуждения.

Мы наблюдали больного с ДВП, протекавшей с клиническими и биохимическими признаками ПКП и вариегатной пор-фирии. Первые дерматологические симптомы ПКП появились у него в возрасте 28 лет. Болезнь в течение 8 лет сопровождалась типичным для ПКП клиническим синдромом. Биохимические нарушения более всего соответствовали этой форме пор-фирии, но имели ряд особенностей. В 36-летнем возрасте больной скончался от острого приступа вариегатной порфирии, который сопровождался тетрапарезом, бульбарными расстройствами и психическими нарушешими. Острый приступ болезни был спровоцирован внутривенным наркозом и фенобарбиталом.

Точная диагностика при ДВП базируется на оценке активности ферментов системы биосинтеза гема (МсСо11 с1 а!., 1985). Эти исследования очень трудоемки и проводятся в единичных лабораториях мира. При ДВП ферментативные нарушения в системе биосинтеза гема зависят от генотипа больного, тогда как клинический синдром болезни и характер экскреции пор-фиринов определяются фенотипическими факторами. Исходя из этого положения, мы считаем возможным заподозрить ДВП с ферментативными дефектами ПКП и вариегатной порфирии по оценке в динамике констелляционных типов экскреции пор-фиринов с мочой и калом. При таком варианте болезни к клиническим и биохимическим критериям следует отнести следующие признаки:

1. Ранняя манифестация болезни (до 30 лет), тогда как у большинства больных типичная ПКП проявляется впервые обычно после 40 лет.

2. На этапе доминирования клинических симптомов ПКП в моче обнаруживается относительно высокое содержание КП (до 30% от общего количества), т.е. удельный вес этой фракции в 2 — 3 раза выше, чем при типичной ПКП (не более 10 — 15%). В кале уровень ПП (до 55 — 50%) обычно превышает соответствующие значения КП (до 40 — 45% от общего количества). Содержание 5-аминолевулиновой кислоты на этом этапе болезни нормальное.

3. На этапе субкомпенсированной биохимической ремиссии после лечения делагилом при ДВП в моче доминирует КП (до 55 — 65%), а в кале — ПП (до 60 — 65% от общего количес-

тва). При ПкП на этом этапе болезни соотношения между Фракциями взаимопротивоположные: в моче доминирует УП (до 75%), в кале — КП (до 60% от общего количества). Общая экскреция порфиринов с мочой во время субкомпенсированной биохимической ремиссии не превышает 1000 нмоль/сут.

4. На этапе острых симптомов вариегатной порфирии обнаруживается типичный для этой стадии болезни биохимический синдром: в моче уровень КП (до 52 — 55% от общего количества) может превышать фракцию УП, а в кале на фоне очень высокого общего содержания порфиринов (до 700 нмоль/г сухой массы и выше) доминирует фракция ПП ( до 75 — 80% от общего количества). В острую фазу болезни в моче повышено содержание 5-аминолевулиновой кислоты.

Таким образом, наши наблюдения расширяют клинико-биохимические аспекты ПКП в том плане, что среди этого контингента могут встречаться больные с сочетанными ферментативными дефектами. У таких больных при исследованиях в динамике констатируется необычный констелляционный тип экскреции порфиринов, общей закономерностью которого являются отклонения от типичных соотношений между фракциями . в сторону относительного увеличения КП в моче и ПП в кале.

Клинико-биохимическне синдромы неклассифицированной кожной порфирии. Мы наблюдали 3 больных, у которых нарушения порфиринового обмена не укладывались в рамки существующей классификации, что давало повод отнести их к группе НКП. Манифестация болезни наступила у них в возрасте от 6 до 12 лет. У всех больных отмечалась четкая связь обострений с инсоляциями. Рецидивы болезни возникали и многократно повторялись в весенне-летний период года. Сроки давности болезни варьировали от 4 до 16 лет.

У 2 больных дерматологические проявления соответствовали классической световой оспе и у 1 — характеризовались симптомами острого дерматита (ощущение жжения, зуд, эритема, отек кожи на открытых участках), что весьма напоминало ЭПП.

Основные гематологические показатели у этих больных, осмотическая резистентность эритроцитов, соотношение белковых фракций, уровень железа (15,5 — 25,0 мкмоль/л) и содер-

жание билирубина (до 13,7 мкмоль/л) в сыворотке крови были в пределах нормы. Методом люминесцентной микроскопии флуоресцирующих эритроцитов не обнаружено.

Патологические порфирины в моче отсутствовали. У 2 больных с клиническим синдромом световой оспы нарушения пор-фиринового обмена оказались идентичными. В плазме крови у них обнаружено высокое содержание УП (от 36,0 до 258,8 нмоль/ л) при менее выраженном повышении КП (от 35,1 до 77,9 нмоль/ л) и ПП (от 23,1 до 42,7 нмоль/л). Фракция УП в эритроцитах (от 207,0 до 547,4 нмоль/л) и в кале (до 15,9 нмоль/г сухой массы) также оказалась повышенной. В 1964 году Ситеп и РагЬак сделали сообщение'о 2 больных с аналогичным клинико-био-химическим синдромом, но не отнесли их к группе кожных порфирий.

У больной с явлениями солнечного дерматита биохимический синдром характеризовался повышением ПП в плазме крови (от 49,8 до 176,2 нмоль/л), УП в эритроцитах (от 68,6 до 219,1 нмоль/л) и высоким содержанием порфиринов в кале за счет фракции ПП (от 167,5 до 295,7 нмоль/г сухой массы). Содержание ПП в эритроцитах (до 737 нмоль/л) у этой больной не превышало нормальных значений. Возможность существования такого биохимического синдрома показана в эксперименте Кое сг а1., (1970), которые, подвергая морских свинок интоксикации пиридин-дикарбоксилатом, вызывали печеночную порфирию, сопровождавшуюся симптомами фотосенсибилизации и преимущественным повышением ПП в желчи, печени, кале и плазме крови при нормальном содержании порфиринов в моче и эритроцитах.

Таким образом, наши наблюдения и немногочисленные сообщения в литературе свидетельствуют о том, что среди пациентов с симптомами фотосенсибилизации выявляются больные с необычными, неклассифицируемыми вариантами нарушений метаболизма порфиринов. Они складываются из различных сочетаний биохимических симптомов, но имеют общую закономерность — высокое содержание порфиринов в плазме крови, что является основным причинным фактором фотосенсибилизации и одним из главных признаков известных по современной классификации кожных порфирий.

НКП встречаются редко. По нашим данным, удельный вес больных ими среди всех больных кожными порфириями не превышает 1%. Многие патогенетические механизмы этих патологических состояний остаются неясными. Однако наши наблюдения позволяют обратить внимание на некоторые аспекты этого вопроса, которые уже сейчас имеют практическое значение.

1. Клиническая манифестация НКП обычно наступает в детские годы.

2. У больных не всегда обнаруживается полный комплекс клинических симптомов, характерных для кожных порфирий, в связи с чем эти больные не подвергаются соответствующему обследованию и у них диагностируется тот или иной вариант фотодерматоза неизвестной этиологии.

3. Один из кардинальных признаков большинства известных форм порфирий (повышенная экскреция порфиринов с мочой) у этих больных может отсутствовать. Поэтому использование с диагностическими целями качественных и полуколичественных методов определения порфиринов или неполное обследование больного количественными методами имеет относительную ценность и не позволяет точно ориентироваться в диагнозе.

4. Каждый больной с симптомами фотосенсибилизации должен подвергаться углубленному обследованию, включая количественное определение порфиринов по фракциям в моче, кале, плазме крови и эритроцитах. Такое обследование особенно показано лицам, у которых непереносимость инсоляций развивается в детские годы.

5. Среди лиц с симптомами фотосенсибилизации, по-видимому, и в будущем будут выявляться больные с необычными нарушениями порфиринового обмена, однако на основании единичных наблюдений вряд ли целесообразно вводить новые терминологические категории. В начальных этапах исследований таких больных следует относить к группе больных НКП, чтобы не усложнять существующую классификацию и не вносить дополнительной путаницы в этот раздел патологии.

выводы

1. Среди больных кожными порфириями доминирует поздняя кожная порфирия, на долю которой приходится 94%. Эрит-ропоэтическая лротопорфирия выявляется у 4 — 5% и редкие формы (гепатоэритропоэтическая порфирия, неклассифициру-емые кожные порфирии, "двойные" порфирии) — у 1 — 1,5% больных.

2. К группам риска, из которых формируется контингент больных поздней кожной порфирией, должны быть отнесены пациенты с хроническими диффузными заболеваниями печени, меланодермическими изменениями кожи на открытых участках и клинически здоровые родственники больных поздней кожной порфирией, особенно при отягощенном по алкоголизму анамнезе.

3. Гипертрихоз в лобно-височной части, гиперпигментация и ранние сенильные изменения кожи на открытых участках могут быть оценены вероятными клиническими признаками скрытых нарушений порфиринового обмена и должны служить показанием для специального обследования таких пациентов.

4. Манифестации поздней кожной порфирии у 80 — 90% больных предшествует длительная алкогольная интоксикация, а формирование полного клинического и биохимического синдрома болезни проходит через ряд последовательных этапов.

5. Симптоматическое повышение протопорфирина в кале и вторичная копропорфиринурия отражают начальные этапы в возникновении нарушений метаболизма порфиринов и носят неспецифический характер, поскольку они не являются единообразными и наблюдаются при различных патологических состояниях. Содержание порфиринов на этом этапе в моче увеличивается в 2 — 3, а в кале — в 4 — 5 раз по сравнению с нормой. Оба биохимических синдрома, по-видимому, предшествуют формированию специфичных для поздней кожной порфирии обменных нарушений.

6. В среднем у 10% больных хроническими диффузными заболеваниями печени, с меланодермическими изменениями кожи и у клинически здоровых родственников больных позд-

ней кожной порфирней регистрируется биохимический синдром латентной поздней кожной порфирии. На этом этапе нарушения порфиринового обмена приобретают единообразный и специфический характер (в моче доминирует фракция уропор-фирина — до 55 — 60%, в кале — копропорфирина — до 60 — 65%). Общее содержание порфиринов в моче и кале в 5 — 10 раз превышает норму, тогда как в плазме крови уровень этих метаболитов увеличивается только в 2 — 2,5 раза в сравнении с верхней границей нормы.

7. Биохимический синдром манифестнох! поздней кожной порфирии закономерно сопровождается доминирующим повышением фракции уропорфирина в моче (до 85 — 90%) и копропорфирина в кале (до 75 — 80%). Общее содержание порфиринов в моче всегда превышает 1500 — 2000 нмоль/сут и в среднем в 20 — 25 раз выше нормальных значений. Главной особенностью этого биохимического синдрома является 20-кратное повышение порфиринов в плазме крови.

8. Преимущественное повышение уропорфирина в плазме крови (более 60% от общего содержания) является при поздней кожной порфирии наиболее патогенетически значимым биохимическим признаком, характеризующим интенсивность специфических обменных нарушений.

9. На манифестной стадии поздней кожной порфирии под действием токсических факторов (чаще алкогольной интоксикации) происходит поэтапное нарастание недостаточности ферментативной системы биосинтеза гсма, отражением чего являются регистрируемые у больных 3 типа порфиринемий (уро-, урокопро- и урокопропротопорфиринемия).

10. К основным патофизиологическим механизмам формирования клинико-биохимического синдрома поздней кожной порфирии относятся прогрессирующая гепатоцеллюлярная недостаточность, нарушение порфириновыделительной функции печени, ингибирующее действие алкоголя на систему ферментов биосинтеза гема и генетическая предрасположенность к поздней кожной порфирии.

11. В комплексную терапию больных поздней кожной порфирии следует включать делагил, который коррелирует нарушенный метаболизм порфиринов только при поздней кожной

порфирии. Предпочтительней пользоваться небольшими дозами (0,125 г 2 раза в неделю), что позволяет избежать осложнений. При назначении профилактических курсов поддерживающей терапии при этом методе удается получить длительную клиническую и биохимическую ремиссию.

12. Эритропоэтическая протопорфирия протекает в латентной и манифестной форме. Манифестации болезни в отличие от поздней кожной порфирии не предшествует воздействие токсических факторов. Манифестная эритропоэтическая протопорфирия характеризуется 5 клиническими вариантами, что придает ей сходство с пруриго-экзематозными фотодерматозами и световой оспой. Точный диагноз требует специального лабораторного подтверждения.

13. Биохимические синдромы латентной и манифестной эритропоэтической протопорфирии в принципе идентичны. Патологических порфиринов в моче нет. В кале и эритроцитах повышено содержание протопорфирина (до 80 — 95% от общего количества). Различия касаются только количественной характеристики показателей: при латентной эритропоэтической протопорфирии констатируется 4-кратное повышение протопорфирина, тогда как при манифестной форме уровень его в кале в 15 — 20 и в эритроцитах в 40 — 50 раз выше нормы. Главная отличительная особенность манифестной эритропоэтической протопорфирии от латентной — 50-кратное повышение протопорфирина в плазме крови.

14. Гепатоэритропоэтическая порфирия характеризуется клиническим полиморфизмом, а её дерматологический синдром напоминает позднюю кожную порфирию с крайне тяжелым течением. К основным биохимическим признакам болезни относятся доминирование уропорфирина в моче, копропорфи-рина — в кале и протопорфирина — в эритроцитах и плазме крови.

15. Проведенные исследования дают основание предполагать о существовании в популяции 2 новых неклассифицируе-мых порфирий с необычными констелляционными типами биохимических синдромов. Общей их закономерностью, как и при других манифестных формах кожных порфирий, является высокое содержание порфиринов в плазме крови — главного па-

тогенетического компонента фотосенсибилизации.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Простая качественная проба для диагностики эритропо-этической протопорфирии. // Лабор. дело. — 1967. — № 10. — С. 599 - 600.

2. Клиника, диагностика и лечение эритропоэтической протопорфирии // Труды 2-го Всерос. съезда дерматовенерол.

- Горький, 1968. - С. 283 - 286.

3. Влияние некоторых медикаментозных препаратов на порфириновый обмен у больных поздней кожной порфирией // Научные записки Горьковск. НИКВИ МЗ РСФСР. — Горький, 1968. - Т. 27. - С. 96 — 102.

4. Эритропоэтическая протопорфирия. (Клиника, биохимические нарушения, диагностика, лечение). Метод, пособие для врачей-дерматологов. — Горький, 1968. — 36 с.

5. Сравнительная оценка некоторых методов лечения больных дерматозами, связанными с нарушениями порфиринового обмена // Республиканец научно-практич. конф. дерматовенерологов Чувашской АССР. Тезисы докл. — Чебоксары, 1968. — С. 21 - 21.

6. О применении карболена при лечении поздней кожной порфирии // Вестн. дерматол. и венерол. — 1969. — № 5. — С. 63 - 66.

7. Содержание аскорбиновой кислоты у больных поздней кожной порфирией // Научные записки Горьковск. НИКВИ МЗ РСФСР. - Горький, 1969. - Т. 28. - С. 109 - 113.

8. Неврологические нарушения у больных поздней кожной порфирией // Там же. — С. 103 — 109. (Соавт. — Л.Т.Судони-на).

9. Некоторые особенности сезонных обострений при поздней кожной порфирии // Биологические ритмы. Тез. научной конфер. по проблемам биологических ритмов. — Горький, 1970.

- С. 58 - 58.

10. Поздняя кожная порфирия у детей // Вопросы возрастных особенностей детского организма в норме и патологии.

Труды Новосиб. мед. ин-та. — Новосибирск, 1971. — Т. 63. — С. 121 - 124.

11. Кокарбоксилаза и витамин В15 в терапии больных поздней кожной порфирией // Сборник научн. трудов Горьковск. НИКВИ МЗ РСФСР. - Горький, 1972. - Т. 31. Ч. 2 - С. 13 -16.

12. Лечение поздней кожной порфирии по методу Иппена // Актуальные проблемы современной медицины. Тезисы докл. конф. — Новосибирск, 1972. — С. 55 — 56.

13. Суточный ритм экскреции уропорфирина с мочой у больных поздней кожной порфирией // Частные вопросы дер-матол. и венерол. Научные труды Новосиб. мед. ин-та. — Новосибирск, 1973. — Т. 70. — С. 9 — 12.

14. Результаты исследований некоторых показателей пор-фиринового обмена у больных поздней кожной порфирией и хроническими заболеваниями печени // Там же. — С. 13 — 16. (Соавтор — Ю.П.Гичев).

15. Об атипичных проявлениях поздней кожной порфирии и сочетании ее с другими дерматозами // Там же. — С. 17 — 21.

16. Семейная поздняя кожная порфирия // Там же. — С. 27 - 30.

17. Поздняя кожная порфирия у больного гипопластичес-кой анемией // Там же. — С. 31 — 32.

18. Некоторые данные к вопросу о генетической природе поздней кожной порфирии // VI Всесоюз. съезд дермато-вене-рологов. Тезисы докл. — М., 1973. — С. 423 — 423.

19. Содержание и функциональная активность протеинов сыворотки крови и некоторые вопросы патогенеза дерматозов с нарушениями порфиринового обмена // Вестн. дерматол. и венерол. — 1974. — № 3, С. 42 — 48. (Соавт. — Н.А.Добротина).

20. Необычные клинические проявления эритропоэтичес-кой протопорфирии // Там же. — № 7, С. 88 — 91. (Соавт. — В.Н.Немчанинов и Н.Г.Одинцова).

21. Материалы к клинической, биохимической и генетической характеристике эритропоэтической протопорфирии // Физиология и патология обмена порфиринов и гема. Материалы 1-го симпоз. — Таллинн, 1974. — С. 85 — 87.

22. К вопросу о параспецифических обменных нарушениях

при поздней кожной порфирии // Патогенез и терапия кожных и венерических болезней. Сборник трудов Горьковск. НИКВИ МЗ РСФСР. - Горький, 1974. - Т. 32. - С. 70 - 74. (Соавт. -С .Г.Немчанинова).

23. Реакция обострения на препараты типа хлорохина при поздней кожной порфирии как своеобразный феномен адаптации // Адаптация и проблемы общей патологии. Тезисы докл. Всесоюз. конф. — Новосибирск, 1974. — Т. 3. — С. 154 — 155.

24. Некоторые дифференциально-диагностические аспекты исследований порфиринового обмена при поздней кожной порфирии, хроническом гепатите и циррозе печени // Заболевания печени и желчных путей. — Горький, 1974. — С. 109 — 117. (Соавт. — Ю.П.Гичев).

25. Генетические аспекты кожных порфирий. (Обзор литературы). Вопросы медицинской генетики. Научные труды Но-восиб. мед. ин-та. — Новосибирск, 1975. — Т. 82. — С. 152 — 158.

26. Склеродермия и поздняя кожная порфирия с клиническими проявлениями склеродермии // Вестн. дерматол. и ве-нерол. — 1976. — № 1. — С. 64 — 68. (Соавт. — Д.П.Кочетков).

27. Hydroa vacciniforme как клинический синдром кожных порфирий и как самостоятельная нозологическая форма // Вестн. дерматол. и венерол. — 1978. — № 4. — С. 57 — 61.

28. К вопросу о неклассифицированных кожных порфири-ях // Там же — № 6. — С. 53 — 58.

29. К вопросу о корреляционных отношениях между основными показателями порфиринового обмена у больных поздней кожной порфирией // Физиология и патология обмена порфиринов и гема. Материалы 2-го симпоз. — Таллинн, 1979. - С. 53 - 55.

30. Характеристика сезонных стадий и клинических вариантов течения поздней кожной порфирии // Патогенез, клиника, лечение и профилактика некоторых дерматозов. — Горький, 1980. - Вып. 15. - С. 163 - 166.

31. Результаты диспансеризации больных кожными пор-фириями // Патогенез, терапия и профилактика дерматозов в Восточной Сибири. Научные труды Иркутск, мед. ин-та. — Иркутск, 1980. - Вып. 149. - С. 21 - 26.

32. Сравнительная оценка терапевтической эффективности небольших и обычных доз делагила у больных поздней кожной порфирией // Вестн. дерматол. и венерол. — 1981. — № 9.

- С. 50 - 54.

33. Порфирии. — М., "Медицина", 1981. — 192 с. (Соавт.

- Н.П. Кузнецова и др.).

34. Гепатоэритропоэтическая порфирия // Вестн. дерматол. и венерол. — 1985. — № 5. — С. 42 — 47.

35. Клинический полиморфизм гепатоэритропоэтической порфирии. // Вопр. охраны материнства и детства. — 1986. — Т. 31. - № 4. - С. 64 - 67.

36. К вопросу о ранней диагностике поздней кожной порфирии на доклинических этапах болезни // Медико-биологи-ческиеаспекты изучения и применения порфиринов. Тезисы симпоз. — Таллинн, 1989. — С. 39 — 41.

37. Дифференцированная оценка биохимического синдрома на различных этапах развития поздней кожной порфирии // Там же. — С. 42 — 44.

38. Латентная поздняя кожная порфирия // Вестн. дерматол. и венерол. — 1989. — № 4. — С. 64 — 68.

39. Нарушения обмена порфиринов при поздней кожной порфирии // Там же. — 1989. — № 8. — С. 67 — 71.

40. Влияние алкоголя на основные показатели порфирино-вого обмена // Актуальные вопросы дерматологии и венерологии. Материалы научно-практич. конференции. — Свердловск, 1991. — С. 62 — 63. (Соавт. — АБ.Кривошеев).

41. К диагностике гемохроматоза и поздней кожной порфирии // Там же. — С. 68 — 69. (Соавт. — А.Б.Кривошеев).

42. Hemochromatosis and Porphyria Cutanea Tarda // Soviet Archives of Internal Medicine. — 1992. — Vol. 64. — № 4. — P. 436

- 439.

43. Гемохроматоз и поздняя кожная порфирия // Тер. архив. - 1992. - Т. 62. - № 7. - С. 81 - 86. (Соавт. - АБ.Кривошеев).

44. Прогностическое значение исследований порфиринов у больных поздней кожной порфирией // Современные вопросы дерматологии и венерологии. Научные труды Новосиб. мед. ин-та. — Новосибирск, 1993. — Т. 145. — С. 44 — 46. (Соавт. —

А.Б.Кривошеев).

45. О "двойных порфириях" (обзор литературы и описание собственного наблюдения) // Тер. архив. — 1993. — Т. 65. — № 7. — С. 54 — 58. (Соавг. — И .Л .Лукина и др.).

46. Состояние порфиринового обмена при хронических заболеваниях печени // Там же. — 1994. — Т. 66. — № 2. — С. 17 — 21. (Соавт. — А.Б.Кривошеев).

47. Алкоголь и его влияние на обмен порфиринов // Там же. — С. 32 — 36. (Соавт. — А.Б.Кривошеев).

48. Диагностическое значение комплексных исследований обмена порфиринов в клинической практике // Актуальные вопросы современной медицины. Тезисы докл. 4-й научно-прак-тич. конф. врачей. — Новосибирск, 1994. — С. 122 — 123.

49. Вопросы дифференциальной диагностики при кожных порфириях, световой оспе и пруриго — экзематозных фотодерматозах // Там же. — С. 182 — 184.

50. Этапы в формировании хронической печеночной пор-фирии //Научная сессия, посвящ. 100-летию Новосибирска. — Новосибирск, 1994. — С. 180 — 180. (Соавг. — А.Б.Кривошеев).

51. Принципы диагностики кожных порфирий // Региональная патология кожи в Сибири. Научные труды НИИ региональной патологии и патоморфолопии СО РАМН. — Новосибирск, 1995. — С. И — 15. (Соавт. — А.Б.Кривошеев).

Оригинал-макет подготовлен в редакционно-издательском отделе НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН. Редактор-корректор М.Бакарев

Типохрафия СО РАМН, 1995 г.

630117 Новосибирск, ул. Акад. Тимакова, 2.

Соискатель

Б.Н.Кривошеев

Подписано в печать 01.12.95 г. Печ. л. 2,0 Заказ №95

Формат бумага 60 х 84/16 Тираж 100 экз.

ОСНОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АПП — алкогольное поражение печени

ГЭП — гепатоэритропоэтическая порфирия

ДВП — "двойные" порфирии

КП — копропорфирин

НКП — неклассифицируемые порфирии

ПБЦ — первичный биллиарный цирроз печени

ПКП — поздняя кожная порфирия

ПП — протопорфирии

СЖ — синдром Жильбера

УП — уропорфирин

ХАГ — хронический активный гепатит

ХДЗП — хронические диффузные заболевания печени

ХПГ — хронический персистирующий гепатит

ЦП — цирроз печени

ЭПП — эритропоэтическая протопорфирия