Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Повышение индивидуальной устойчивости организма к комплексу экстремальных воздействий с помощью новых фармакологических средств

п □ ид

( п.1.!Л ии^л

Российская .Академия медицинских наук

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ

На правах рукописи 'УДК 615.038+574.23

ЛЕСИОВСКАЯ Елена Евгеньевна

ПОВЫШЕНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ УСТОЙЧИВОСТИ ОРГАНИЗМА К КОМПЛЕКСУ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ ВОЗДЕЙСТВИЙ С ПОМОЩЬЮ НОВЫХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Специальность 14.00.25 - фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт - Петербург, 1993

/ >

Работа выполнена в Санкт-Петербургском химико-фармацевтическом институте/Ректор профессор Г.П.Яковлев/.

Научный консультант: Заведующий кафедрой фармакологии С1ШИ доктор медицинских наук, профессор Л.В.Пастушенков

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор И.В.Маркова Академик АШ СССР,доктор медицинских наук, профессор С.Н.Голиков Доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки П.П.Денисенко

Ведущая организация: 1 Санкт-Петербургский медицинский институт имени академика И.П.Павлова

Защита состоится "л /¿/£¿/1993 г. в час. на

заседании специализированного Совета Д 001.23.01 при Ш1И экспериментальной медицины РАМП/137376, С-Петербург, ул.академика Павлова, 12/

С диссертацией можно ознакомиться, в библиотеке НЖЭМ РАМН 197376,С-Петербург, ул.академика Павлова, 12.

Автореферат разослан "/5" Л((<-'* ,. 1993 г<

Ученый секретарь специализированного совета доктор биологических наук

Л.В.Нучкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА• РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Урбанизация, интенсивное техничес-:ое освоение отдаленных районов России без должного экологичес-:ого обоснования ставят организм человека в крайне тяжелые ус-:овия. хозяйственной деятельности. Поэтому все острее становится роблема повышения устойчивости организма к комплексу экстре-вдъных воздействий/ЭВ/,например,к сочетанному действию высоки температуры, влажности, эмоционального и физического наряжения или низких температур, резких колебаний геомагнитной ктивности, низкого парциального давления кислорода и умственно перенапряжения и т.д./Брехман И.И.,1987¡Яременко C.B., .990¡Казначеев В.И.,1991/. Накоплен обширный эмпирический ма-'ериал о значительных индивидуальных различиях устойчивости к В/УЭВ/ у людей разной конституции,типа высшей нервной деятель-:ости,с различным уровнем физической тренированности/ Медве-,ев В.И. ,1982;Дубров А.П. ,1987; HiHer J. (i , miler J.L. ,1990/. ice более четко формируется направление поиска типологических собенностей людей, определяющих уровень резистентности и поз-оляющих прогнозировать индивидуальную переносимость ЭВ/ Авети-ян Ш.Т. и соавт.,1982¡Бубнова С.С.,1986¡Казначеев В.П., 1986; ■емагин В.Н. и соавт.,1988 и др./.Ведутся активные поиски ацек-атных экспериментальных моделей оценки УЭВ, разрабатываются ритерии прогноза эффективности профилактических и лечебных редств, повышающих резистентность организма/Березовский "В.А., 9715,1981,1986¡Лосев A.C. и соавт.,1984;Чернобаева Г.Н.,Лукья-ова Л.Д.,1989 и др./.

Однако до настоящего времени не выработано единых прогно-тических критериев оценки индивидуальной резистентности, нет тандартных методических подходов к изучению чувствительности стресс-корректорам. Не ясны также в полной мере возможности ереноса установленных для экспериментальных животных законо-ерностей на организм человека. Все это существенно осложняет ак понимание основ формирования индивидуальной УЭВ,так и по-ск путей ее коррекции, поэтому несмотря на активную разработ-у новых ноотропов, психоэнергизаторов, акто- и стресспротек-оров, антиоксицантои и аитигшкжсантов, пород фармакологией стро стоит проблема индивидуальной коррикции иарушипий.виз-

ванных комплексом ЭВ. Решение этой проблемы представляется актуальным и должно способствовать развитию индивидуальной фармакотерапии различных патологических состояний и заболевал:

Все вышеизложенное позволяет сформулировать цель и задачи исследования..

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изыскание и изучение новых фармакологических средств для повышения индивидуальной устойчивости организма к комплексу экстремальных воздействий.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задач!

1.Изучить токсичность,противогипоксическую, акто-,ферво- и стресспротекторную активности новых фармакологических средств синтетического и растительного происхождения.

2. Выявить зависимость между химическим строением и биолог: ческой активностью и по результатам первичного скрининга определить пути целенаправленного поиска высокоэффективных соедин< ний и растительных средств, отобрать наиболее перспективные объекты для дальнейшего изучения.

3. Разработать комплекс методических подходов к изучению индивидуальных особенностей резистентности животных и человек; к экстремальным воздействиям и ее коррекции. Изучить возможность переноса полученных у животных результатов на человеческую популяцию.

4. Оценить индивидуальный профиль наиболее эффективных фармакологических средств, предназначенных для повышения устойчивости организма к комплексу экстремальных воздействий.

5. Выявить различия в действии изучаемых средств на нарушения обмена веществ, функций нервной, эндокринной и иммунной систем у животных и людей с различным уровнем устойчивости к комплексу экстремальных воздействий.

6. Предложить для внедрения наиболее перспективные стресс-протекторы и участвовать в подготовке материалов отчетов по ним в Фармакологический Комитет МЗ РФ с целью получения разрешения на клинические испытания.

Работа выполнена в рамках НИР, проводимых в СШШ по следующим темам:

"Разработка физиологически активных веществ,регулирующих жизненно важный функции организма в норме,патологии и при ок-

гремальных воздействиях"/Проблема 0 43175 № Гос.регистрации ООО 08041/

"Изыскание и изучение новых видов растении - источников ятигипоксантов"/Проблема 01.9.10 № 032493/;

"Изучение лекарственной флоры СССР"/Г1роблема 10.06 № Гос. згистрадии 01.84 0 069518/;

"Разработка методов оценки резистентности животных к ги-жсии, скрининговых моделей поиска и отбора антигипоксантов ритериев эффективности их действия" и "Поиск новых антигилок-антов и изучение механизмов их действия"/разделы 12.02 и 12. 3,соответственно, проблемы 12 АМН СССР,затем Р^,"Фармакологи-эская коррекция гилоксических состоянии"/.

НАУЧИМ НОВИЗНА

1. Определены новые направления целенаправленного синтеза |зфективных антигипоксантов и стресспротекторов в рядах произ-эдных 4-оксо-2-аминобутановой кислоты, 2,4-диоксобутановой голоты и ее амидов, пиримидина, пиридина, тиазола.пиразолиди-1, а также пути поиска растительных средств с антигипоксичес-зй и антистрессорной активностью.

2. Теоретически обосновано выделение четырех групп, раз-¿чающихся по устойчивости к экстремальным воздействиям:низко-зтойчивые, умеренно низко-, умеренно высоко- и высокоустойчи-ю особи.Выявлены пути определения устойчивости у животных и одей.

3. Доказана принципиальная возможность переноса получен-к в экспериментах на животных результатов изучения индивиду-1ьного фармакологического профиля стресспротекторов на чело-зка.

4. Впервые выявлены возможности дифференцированной кор-!кции нарушений, вызванных комплексом экстремальных воздейст-й, с помощью новых синтетических и растительных средств у шотных и людей, принадлежащих к разным группам УЭВ.

Ь. Выявлено 6 синтетических соединений и 6 растительных 1тяжек, перспективных для дальнейшего исследования в качестве ®ективных стресспротекторов с антипшоксическими свойствами.

6. Исследованы фармакологические свойства и индивидуаль-ю профили стрессиротекторной активности соединений № 40, 98, 13,110,114,тиоммала, настойки листьев жиньшиня, экстргштон

донника, касатика, остролодочника остролистного, соков листьеь липы и корней кипрея.

7. Впервые изучены индивидуальные особенности защитного действия настойки листьев женьшеня., анаприлина, гидазепама у людей в условиях осложненного экзаменационного стресса.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

Разработаны доступные методические подходы для оценки индивидуальной устойчивости животных и людей к комплексу экстремальных воздействии. Определены критерии, позволяющие прогнозировать э#ективность фармакологических средств в зависимости от типологических особенностей животных.

На основании итогов работы были•отобраны для доклинических испытании 3 соединения и 4 извлечения из лекарственных растений. Материалы исследования вошли в отчет о доклиническое изучении настойки листьев женьшеня., представленный в Фармаколс гический Комитет МЗ СССР. Получено разрешение на клинические испытания, ее в качестве гипогликемического средства дая лечет сахарного диабета.Подготовлены отчеты по следующим препаратам: тиаммалу, экстракту касатика и экстракту донника, завершается работа нац экстрактом остролодочника остролистного и соединеш ями МОЗ и 114.

ВНЕДРЕНИИ Б ПРАКТИКУ

Результаты работы были использованы при составлении "Мете дических рекомендации по экспериментальному изучению препарате предлагаемых для клинического изучения в качестве антигшокси-ческих средств"/одобреш Фармакологическим Комитетом МЗ СССР 11 апреля 1990 г.»протокол J£ 7/,которые используются в научно-исследовательских учреждениях страны, занимающихся разработкоь антигипоксантов.

По результатам исследования написана моногрария/в соавто] стве с Л.В.Дастушенкоыщ/"Растения антигипоксанты.Фитотерапия' /С-Петербург,1991/,подготовлены материалы в коллективную монографию "Женьшень".

Материалы диссертации использованы для создания автоматизированной информационно-поисковой системы компьютерных справочников "ФИТО",апробированной и внедренной в учебный процесс Ф11К С1Ш>И,в работу Бологонекого ПО "Фармгщия". АИ11С 'Ч'ИТО" удостоила. приjuuu i'u Muuru на Международном кипкурси комньютирних

грамм для практического здравоохранения/1992/.

Получено 11 авторских свидетельств на изобретения и 2 удо-верепдя на рационализаторские предложения.

Результаты исследования используются, в учебном процессе ФИ при чтении лекции, проведении лабораторных занятий,семи-ов со студентами и слушателями у?ПК.

Разработанные методические подходы используются в НИР кар фармакологии, фармакогнозии, заводской технологии лекарств «топрепаратов, аптечной технологии лекарств СПХФИ. На осно-ии полученных данных ведется направленный синтез новых сое-:ении на кафедре ХТЛВ (ЖФИ, а также в Пермском и Харьков-м фармацевтических институтах.

Комплекс психофизиологических методик был применен при ;тировании студентов 1 курса фармацевтического факультета с [ью формирования оптимальных студенческих групп в 1987,1988гг. 'ОВАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы диссертации доложены и обсуждены республиканских конференциях:"Оптимизация лекарственного ¡спечения и пути повышения эффективности фармацевтической на-["/Харьков,1986/,"Новые лекарственные препараты Из растений )ири и Дальнего Востока"/Томск,1986/,"Синтез и изучение фи-шогически активных веществ"/Вильнюс,1988/,2-й и 3-й конфе-щиях по медицинской ботанике/1988,1992/,конференции Украиной общества хирургов/Харьков,1990/,"Реализация научных до-тений в фактической фармакологии"/Харьков,1991/,"Состояние юрспективы развития фармации в Сибири и на Дальнем Востоке" >мск,1991/; на Всесоюзных конференциях:"Фармакологическая эрекция гипоксических состоянии"/1-я- Москва,1988,2-я-Гродно, )1/,"Биохимия - медицине"/Ленинград,1988/,"Синтез,фармаколо-I и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосу-зтых средств"/£олгограц,1989/,У1 Всесоюзном съезде фармаколо-з/Ташкент,1988/, международной конференции, посвященной 100-гаю со дня рождения академика Сергея Викторовича Аничкова -Петербург,1992/,заседаниях Ленинградского,затем С-Петербург-)Го общества фармакологов/ежегодно с 1984 по 1992 гг/.Апроба-I и утверждение теш состоялись на совместном заседании Проб-лных комиссий "Фармакология нервной системы" и "Фармшсологи-ЛСШ] КирриКЦН)! ГШНЖОИ'ИМЖИА 1)1Н1Ти)||1и11"||/|уЧ11Ш'<1 (ШИИТП ЦП лшкологии и фармации при Президиума АМН СССР 6.04.1989/пр.З/.

- ö -

ПУБЛИКАЦИИ. По материалам диссертации опубликовано 32 научных работы, в том числе 1 монография, получено 11 авто; ских свидетельств на изобретения.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, семи глав, заключения, выводов, практических рею мендаций, указателя литературы и приложении. Текст изложен 265 страницах машинописи, иллюстрирован 25 рисунками и Ь5 таблицами.Библиография содержит 549 отечественных и 146 ин ранных источников.

ОСНОВНЫЕ 1Ю1ШШ , ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1.Доказано существование четырех групп животных и люд различающихся по устойчивости к экстремальным воздействиям определяет необходимость дифференцированной коррекции стре генных нарушений.

2. Предложено новое направление - поиск индивидуальны стресспротекторов среди химических соединений и извлечений лекарственных растений, обладающих широким спектром защитн свойств и способных нормализовать энергетический обмен и р ту жизненно важных органов и систем,нарушенные в экстремал условиях.

3. Выявлены новые высокоэффективные и безопасные в пр нении средства в рядах производных 4-оксо-2аминобутановой лоты,амидов 2,4-диоксобутановой кислоты, пиридина, пиримид 1,3,4-тиадиазола,пиразолидина и среди растительных вытяжек стракты донника, касатика, остролодочника остролистного,на ка листьев женьшеня, соки листьев липы и корней кидрея, но шавдие переносимость комплекса экстремальных воздействии ж ными с различным уровнем резистентности.

4. Прогнозирование стресспротективной активности преп тов в индивидуальном аспекте у людей возможно на основе оц ки их фармакологических профилей у животных с разним уровн устойчивости к стрессу.

5. Впервые показаны значительные различия эффективное настойки'листьев женьшеня, аналрилина -и гидазепама у испит мых с различной устойчивости иювиях осложненного экзам национного стресса.

МАТЕРИАЛЫ .МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕР1ШНТАШ1ЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Исследования выполнены на Ь790 белых нелинейных мышах обо-х> пола массой тела 18-26 г,12235 белях нелинейных крысах обо-X) пола массой тела 140-240 г, 18 беспородных собаках самцах, ¡учение эффективности препаратов в условиях экзаменационного [•ресса проведено у 29 испытуемых женского пола в возрасте от . до 26 лет.

Изучено 148 новых соединении из 15 групп,синтезированных .И.Кабачным в Харьковском фармацевтическом институте,Э.В.Боротой, Е.Н.Козьминых, 0.Н.Красных,Ю.С.Анцрейчиковым в Пермском фмацевтическом институте, Т.А.Бочкаревой, М.И.В/хасовой.Н. А.Ко-шом,В.А.Печенюком в СПХ^И.На рис.1 представлены общие формулы ¡ученных рядов соединений.Исследовано 170 извлечении/соки, экс-закты,настойки, настои, отвары/из 142 лекарственных растений, ^надлежащих к 56 различным семействам.Основную часть сырья залавливали в экспедициях в экологически чистых районах Северо-шадного региона, Сибири и Дальнего Востока,некоторое количес-so получали из аптечной сети. Все сырье проходило проверку на ¡фецре фармакогнозии СИХФИ,которую осуществляли В.Г.Регир, В.Сыровежко,H.И.Пряхина,0.Г.Степаненко.Настойка листьев жень-!йя получена А.Е.Легостевой,экстракт касатика - Н.И.Пряхиной, :стракт донника - Б.К.Котовским, экстракт остролодочника ост-листного - Е.И.Саканян и С.М.Харламовой.

На этапе скрининга в качестве модели гшоксической гилок-:и/ГГ/использовали острую гипобарическую гипоксию."Подъем" осу-ствляли в барокамере с приточно-вытяжной вентиляцией со ско-стью 50 м/с, а при изучении индивидуальной устойчивости - 30 " с. Максимальное разряжение в камере или "высота" подъема со-авляли .для мышей 11 ООО м, для крыс - 12 ООО м.Регистрировали емя жизни на предельной высоте, выживаемость, учитывали также емя потери и восстановления позы, появление груминга,тризма, емора, судорог, нарушений дыхания.

Истощающие физические нагрузкиД№Н/ моделировали в усло-ях "плавательного теста" и "бега на третбане"/Настушенков Л.В., 66,1991;Бобков Ю.Г. и соавт.,1984; Саратиков A.C.,

fi

R—С—CHo-C-C л II ¿ Il W О 0

о

R-C-CHp-C-C л II ¿ II NHR1 0 О

О

R-C-CHo-C-C. о II ¿ H <01Г 0 NHP

-N

chonh-c-ch=ch-cf

.0

о

>1"

^ГЛ

OR

R-NH-C-CHo-C-COOH II ¿ II О О

их

.он

2 К

c6h4r

R^N'

$-CH-CH-N л • HCl

M-M

O—^CgH,

CH-C

/,0

/

N

^ V

о*

.^S-R1

l'iic.I. Общие формулы исноииых рядон наученных соединений

Краснов E.А.,1987/. Плавание до полного утомления с грузом 1% эт массы тела осуществляли при температуре 28,0+0,5°С. Бег на гретбане проводили в двух вариантах - непрерывном и цикличес-гоод/циклы по 10 мин с десятиминутными перерывами/. Наиболее активные актопротекторы проверяли при повторных ИФН в полевых /словиях в опытах на собаках. Регистрировали скорость бега и расстояние, которое животное преодолевало с предельной скоростью.

"Тепловой удар" получали путем перегревания животных в термокамере при температурах 4Í3°G и 70°С/относительная влажно сть 80/2/.

Комплекс ЭВ вначале создавали попарным сочетанием факторов.ИФН в сочетании с IT моделировали в цилиндрической герметично закрывающейся емкости, на 3/4 объема заполненной водой. Вместо воздуха использовали газовую смесь, состоящую из 96$ азота и 4$ кислорода. Плавание до утомления с грузом 1% от массы тела одновременно выполняли 2 животных - опытное и контрольное. ШН при перегревании моделировали в двух вариантах: 1/плавательный тест при температуре воды 46,0+0,5°С;2/бег на гретбане циклами с помещением животных в перерыве в термокамеру при температуре 54°С. ГГ сочетали с гипертермией путем повышения температуры в барокамере до 45°С.

Комплекс из трех ЭВ моделировали двояко. В 1-м варианте эсуществляли плавание до утомления при температуре 46°С и газовой смесью вместо воздуха/см.выше/.Во 2-й серии сочетали юдьем в барокамере при температуре 45°С с эмоциональным стрес-гом,вызываемым мягкой фиксацией хвоста.В условиях комплекса 'И. регистрировали показатели гемодинамики,потребление кислорода,биохимические показатели и характер дыхания. При комплексе i2 оценивали выживаемость и длительность жизни, число язвен-аых дефектов на слизистой оболочке желудка, состояние тимуса я надпочечников.

Для оценки индивидуальной устойчивости животных к экстремальным воздействиям был усовершенствован способ оценки тсихофизиологического профиля животных/Рац.предложение Ж337 от 10.XI.89/,который ÍIOÍIIKVIJIOT получить инпп'ршп.иии нокаиптили сарактризующие ориентировочную и поисковую активность,arpeс-ШИПШГГЬ И 'ЛШЦИиШИИ.П.УК) .ilflrtLUIUIOO'l'l.. У KUliHinl'n IKHIKi'l'IKII'il

— х«ь —

регистрировали психофизиологический профиль.затем определяли ряд показателей, характеризующих работу эндокринной или иммунной системы,затем осуществляли подъем в барокамере на предельную высоту со скоростью 30 Vс для получения более значительно го разброса показателей устойчивости. По окончании опыта живот ных вскрывали, извлекали и взвешивали щитовидную,поджелудочную железы, тимус,селезенку, надпочечники. Глюкозу, молочную кисло ту.пировиноградную кислоту,бета-гидроксибутират и ацетоацетат, холестерин в сыворотке крови, гликоген печени, мышц,миокарда, креатинфосфат оценивали общепринятыми методами. Уровень малоно вого диальдегида определяли по реакции с тиобарбитуровой кисло той. Содержание в плазме крови крыс гормонов определяли радио-иммунологически в лаборатории эндокринологии Центрального воеь но-морского госпиталя при участии к.м.н.Н.И.Бондаренко и В.Е.Е ковой. .Пдя определения общего потребления кислорода использовс ли аппарат конструкции Миропольского/Рылова М.Л.,1964/.Электре кардиограмму во II стандартном отведении,частоту и глубину дыхания регистрировали на 4-х-канальном полифизиографе "Биокомб-2"/Венгрия/.Уровень циркулирующих иммунных комплексов и лизо-сомальных катионных белков оценивали общепринятыми в иммунологии методами/Кожемякин Л. А. и соавт. ,1987/.

В качестве модели эмоционального стресса использовали еде чу экзамена в осложненных условиях: во время зачетной недели без выделения времени как на подготовку к экзамену, так и на продумывание ответа по билету,принимал экзамен не лектор, а заведующий кафедрой. Стрессовая ситуация усиливалась напряженной 2,5-часовой процедурой обследовауия.Таким образом,был осуществлен достаточно жесткий вариант эмоционального стресса,поскольку даже проводимый в привычных условиях экзамен является сильным стрессороц/Богуславская Т.В.,и соавт.,1987¿Кузнецова Н.В. ,1987,-Тигранян P.A. ,1990/. В эксперименте на добровольных началах участвовали 29 студентов У курса фармацевтической факультета СИХФИ.

Все испытуемые участвовали в числе других 548 студентов 1-го курса в психофизиологическом тестировании, осуществлений! наш с целью формирования оптимальных студенческих групп/Леси-овская E.Ü.,Щерба H.H.,1991/.Блок тестов включал широко приме-няомио опросники Коттоли/Русшюв В.М.,Гусава О.В.,1990/,Леон-гардуДУМУ/, Мзинка, ликуо-коптрилл/мильншшн и.М%Ямполь~

кий Л.Т.,1985/,семантический тест Г.А.Шульмана/1990/,методи-у неоконченных предложений,а также специально разработанные ли модифицированные нами опросники для экспресс-оценки полуарной асимметрии, типа высшей нервной деятельности. Эти пред-арительные исследования позволили отобрать методики, которые ыли использованы для определения психофизиологического профи-я испытуемых.

Непосредственно в день экзамена оценивали самочувствие, ктивность, настроение методом "САН"/Ромен A.C.,1986/,вегета-ивный коэффициент в цветовом тесте Люшера/Лапин И.П.,1990/, читывали хронобиологический тип/Оранский И.Е.,1988/.

Функциональное состояние сенсомоторного реагирования оце-ивали по времени простой двигательной реакции на свет/Буцык .Л.,1985;Евстафьев В.П.,1985/. Состояние системы сенсомотор-ой координации, изучали в тесте точности реакций на движущий-я объект/Каменский Ю.Н.,1982/.Объем внимания регистрировали э показателям теста Шульте с использованием одноцветной таб-ицы, устойчивость внимания оценивали по показателям теста зрепутанных линий/Смирнов В.М.,1966/. Распределение внимания лределяли по модифицированному тесту совмещения двух дейст-ш: простой двигательной реакции на свет, воспроизводимой од-эвременно с обратным счетом вслух в пределах натурального ря-а чисел/Морозов И.С.,1984/.Состояние системы оперативной па-ети изучали по методике Зыкова М.Б./1973/.

За несколько дней до опыта у испытуемых собирали подробный имнез и проводили антропометрию. В состоянии покоя регистри-звали ЭКГ и реограмму методом тетраполярной реографии/Виног-эдова Т.С.Дольцун С.С. ,1986/ на полифизиографе "Биокомб-2". змеряли артериальное давление, пульс,температуру тела.оцени-али клинический и биохимический анализы крови, мочи по обще-жнятым методам. На основании собранной информации был соста-юн прогноз индивидуальной устойчивости к экстремальным воз-гйствиям для каждой участницы опыта. В день эксперимента до после экзамена регистрировали гемодинамические, биохимичес-ie , психодинамические показатели,испытуемые оценивали свое ютояние по методике "САН".

Все испытуемые били рнспродолони па 4 сопоставимый груи-1, в каждой из которых были индивидуумы с различным уровнем

устойчивости к стрессу.В качестве стресспротекторов были испытаны широко применяемый с этой целью бета-адреноблокатор ана-прилин/Малышев В.В..Трещук Л.И.,1988; Dlmsdale J.E.et а1.Д984/ в дозе 10 мг, новый "дневной" транквилизатор гидазепад/^Андро-нати С.А. и соавт.,1992/ в дозе 20 мг и разработанная нами настойка листьев женьшеня в дозе 1 мл.Контрольная, группа получала плацебо.

В плазме крови определяли глюкозу,молочную и пировинограц ную кислоты,холестерин,мочевину, общий белок по стандартной ме тодике на биохимическом анализаторе Centn fie hem 600 .Содержание гормонов оценивали радиоиммунологическими методами с помощью наборов реактивов TSH-Kit . LI-В - Del f la-Ki t .В моче определяли удельный вес, глюкозу, белок, креатинин, ацетон,

состав осадка. Оценивали также уровень малонового диальдегида циркулирующие иммунные комплексы,лизосомально-катионный тест.

Это исследование автору, удалось релизовать благодаря помо щи к.м.н. В.Г.Барчукова,терапевта Н.Н.Щербы,профессора JI.B.IIa-стушенкова и при активном участии старших лаборантов И.Л.Богде новой, В.Р.РзакулеевойД.И.Мельниковой, Р.И.Плацен,медсестры Е.В.Никоревой.

Острую и хроническую токсичность, специфические виды токсичности изучали с помощью общепринятых методов в соответствие с рекомендациями Фармакологического Комитета МЗ СССР.

Всего в работе использовано 64 различных метода исследова ния. Полученные результаты обрабатывали различными статистичес кими методами/Славин М.Б.,1989;Гублер Е.В.,1978,1990 и др./,в том числе с помощью вариационного, корреляционного, perpecciioi-ного, кластерного и дискриминантного видов статистического анг лиза на микро-ЭВМ APPLE-2 и пакета прикладных программ.

РЕЗУЛЬТАТЫ СКРИНИНГА

Наиболее активными антигипоксантами в изученных рядах химических соединений оказались производные 4-оксо-2-аминобу'1 ч-новой кислоты, пиримидина и амиды 2,4-диоксобутановой кислоты.

Среди производных 4-оксо-2-аминобутановой кислоты наиболе активны фтор-,бром- и хлор-замещенше соединения.Замена водорс да на метильную группу в R и R* приводила к снижению и даже

полной yrptlto uk'l'hdliuoth.

Б ряду пиримидинов наиболее значимы были заместители в 3 4 положении. Активность убывала в ряду: СООС^Ид ХХЮСдН^ > -С»0С5Н11 >С00С2Н5 > С00С7Нд >С00С6Н5. Любые заместители в 1 2 положении снижали противогипоксическую активность.

Среди амидов 2,4-диоксобутановой кислоты максимальную ак-ивность проявили фенол-содержащие производные с фтором или ромом в пара-положении. Замена их на метил или этил вызывала нижение эффекта.Заместители в амидной группе по убыванию ак-ивности можно выстроить в ряд: СцНд > СН^> п-СНдСдН^ о-СНдС^Н^

> сн2сн=сн > о-онс6н4> о-ср3с6н4 .

Б ряду производных 2,4-диоксобутановой кислоты более активы фенол-содержащие соединения., причем хлор в пара-положении величивает противогипоксическую активность,бром не изменяют,а етил, фтор иУ02 значительно снижают ее.Введение любого заме-тителя в гвдроксильную группу приводит к снижению или утрате ктивности.

Все производные З-У-алкиламино/имино/карбонил-2-оксо-про-ановой кислоты проявили близкую к препаратам сравнения актив-ость. Среди производных хинолона и пирролин-2-онов слабую про-ивогшоксическую активность проявили лишь 2 соединения.В ряду ензимидазола оптимальным заместителем оказался этил,введение ропила и метила приводило к снижению эффекта.Аналогичная, зако-омерность установлена и для производных 2-меркаптобензимидазо-а, причем соли сульфокислог были несколько более активны, Над-отив, в ряду производных 2-меркаптобензотиазола натриевые соли ульфокислот были неактивны, этил-содержащее соединение не име-о преимуществ перед другими веществами. В ряду пиразолидина аиболее активным оказалось соединение с фенолом во 2-м положе-ии, этил-содержащее соединение в виде натриевой соли было бо-ее эффективным среди тиазолов.

Производные пиридина по различным заместителям во втором оложении можно подразделить на 3 подгруппы.В 1-й подгруппе,где качестве ,противогипоксическая. активность умеренно

ыражена.В зависимости от заместителя Я но убыванию активности эединения можно расположить в ряд: С^Н^Н СцН^ >СНд.Во 2-й здгруппе с И? ¿^.О выявлена наибольшая активность.В 3-й эдгруппе с не обнаружено противогипоксических

свойств.

Для производных индола оказалось необходимым введение метила в К и ^ для проявления эффекта.

Среди различных видов извлечений из лекарственных растений наиболее эффективны были соки и суммарные экстракты, что по-видимому, обусловлено высоким содержанием .и разнообразием действующих веществ/Георгиевский В.II. и соавт.,1990/.Для разных видов сырья и лекарственных растений оказались эффективны различные]способы извлечения действующих веществ,причем приготовление вытяжек в соответствии с требованиями Г& XI не всегда обеспечивало оптимальную активность их в условиях острой гипо-барической гипоксии.

Наиболее высокую противогипоксическую активность проявили сок листьев липы, отвар корней мыльнянки и настой травы сушеницы. Выживаемость 80% животных обеспечивали сок цветков календулы, экстракты касатика, остролодочников лесного и остролистного, соки корней кипрея, травы лапчатки гусиной, листьев смородины и травы хвоща.У 22 вытяжек выявлена способность обеспечивать выживаемость 60% животных на предельной высоте. Эффект 45 извлечений был сравним с действием гутимина и амтизола.

Среди 52 обследованных семейств наибольшее число антигипо ксантов выявлено среди сложноцветных и розоцветных - по 10 рас тений; 5 растений принадлежат к губоцветным и 4 - к бобовым.

Актопротекторную активность не удалось обнаружить у произ водных хинолона, пирролин-2-она, бензимидазола, 2-меркалтобенз имидазола, 2-меркаптобензотиазола и их солей, тиазола.Наиболее активно в условиях Ш?Н действовали производные 4-оксо-2-амино-бутановой кислоты, 1,3,4-тиадиазола, пиразолидина, пиридина и пиримидина. Вытяжки из лекарственных растений по убыванию активности можно расположить в ряд:настойка листьев женьшеня >

> сок корней кипрея > настой листьев березы > настойка арники;

> настой травы буквицы > сок листьев смородины.

При перегревании наиболее выраженный защитный эффект проя вили производные пиримидина и 4-оксо-2-аминобутановой кислоты, уступали им производные пиразолидина, амиды 2,4-диоксобутановс кислоты. Среди 16 активных извлечений из растений наиболее высокий фарвопротокторний эффект обнаружен у экстрактов остролодочников лисного и остролистного.Активно действовало и большш

тво изученных соков.

Корреляционный анализ не выявил связей между антигипокси-еским, акто- и фервопротекторным действием изученных средств, то, вероятно, связано со значительными отличиями между ниш структурными между соединениями 15 рядов, по составу - между астительными вытяжками/, которые .определяют различные меха-измы их действия при разных моделях ЭВ. Однако нас заинтере-овал отрицательный характер корреляции между антигипоксичес-ой и актопротекторной активностями, хотя уровень вероятности уществования этой связи и был низким.При проверке возможной вязи этих эффектов в отделышх рядах соединений оказалось, то коэффициент корреляции -0,667/при Р<0.05/ характерен для роизводных пиримидина. Несколько менее выражена связь для мидов 2,4-диоксобутановой кислоты: -0,437 при Р<0.1.Характер вязей нелинейный, что подтверждают коэффициенты корреляцион-ых отношений: в первом случае 1,414 и 0,707, во втором - 1,29 0,774. Дальнейшие исследования выявленных закономерностей озволят оптимизировать синтез соединений в этих перспективных ядах.

В результате скрининга для дальнейшего изучения было отобрано 21 соединение и 23 вытяжки из лекарственных растении.

ПОВЫШЕНИЕ УСТОЙЧИВОСТИ ОРГАНИЗМА К КОМШЖСУ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ ВОЗДЕЙСТВИИ

Комбинированное действие нескольких экстремальных факторов ызывает в организме изменения, отличные от наблюдаемых иод лиянием одного воздействия/Медведев В.И.,1982;Фурдуи Ф.И. и оавт.,1985/. Причем различные сочетания факторов по-разному лияют на основные регуляторные системы, ответственные за от-ет на стресс, и на состояние жизненно важных систем организма, оэтому наиболее активные средства оценивали при попарном со-етании неблагоприятных воздействии, а затем проверяли их эф-ективность в условиях комплекса из трех ЭВ.

Результаты сравнительной оценки наиболее активных средств редставлены в таблице 1. Все отобранные для углубленного изу-ения средства малотоксичны и высокоэффективны при различных очитанинх УВ.

Таблица 1.

Острая токсичность и эффективность в условиях сочетанного действия экстремальных факторов наиболее перспективных средств

Средства ЛДсП ИФП+ Гипо- ИФН+ Комплекс Комплекс

ои гипо- ксия+ пере- №1 № 2

ксия пере- грев. сумма

мг/кг % грев.% % % баллов

Соединения: +571/ +602/ 293/

Й 40 3000 +1733 +67

№ 91 865+52 +37 + 690 +57 +44 15

№ 98 1010+40 +57 +1126 +119 +71 14

МОЗ 2080+150 +14 ' М10 2250+106 +144// +1293 +134 +66 25

+ 769 +113 +52 10

М14 5000 +60 +1555 +141 +81 27

Извлечения из растений:

Экстракт + 74/

донника 5000 +34 +1424 +51 17

Н-ка листьев + 124/

женьшеня 84000 +40 + 614 +34 30

Экстракт 7000 +34 + 959 + 24/

касатика +36 18

Сок корней +1448 + б4/

кипрея 4000 +40 +49 12

Сок листьев

липы 8000 +46 +1567 +105' +56 19

Экстракт

остролодоч- +127 34

ника острол. 3700 +46 +1507 +65

Препараты сравнения:

Гутимин 500 +23 +1250 + 81 - 84/ +23 9

Н-ка родиолы 5000 +23 + 250 +30 12

Примечания:1/3десь и далее эффективность выражена в процентах прироста по сравнению с контролем;

2/В этой графе представлены результаты.полученные в условиях бега на третбане при перегревании;

З/При комплексе №2 дана суммарная оценка изменений основных показателей:продолжительности жизни,числа погибших крыс,числа язвенных дефектов,изменений массы тимуса и надпочечников;

4/Отличия от контроля статистически несущественны: Р> 0.05

Наиболее эффективны производные 4-оксо-2-аминобутановой кислоты № 40, пиридина й 103, пиримидина й 114,экстракты дон-

о

Рис.1. Влияние изученных средств на основные биохимические

юказатели в условиях комплекса экстремальных воздействий

)бозначения: ИФ -исходный фон,1 - глюкоза,2 - молочная кислота, 5 - пировиноградная кислота,4 - гликоген печени,5 - гликоген лшц,7 - креатинфосфат сердца,8 - креатинфосфат мышц,9 - бета-лщроксибутират,10 - ацетоацетат,11 - мочевина,12 - общий бе-юк, К - контроль, Г - гутимин, А - амтизол, Ф - фенамин, 40 -1.14 - помора соединоний.Д - экстракт цоиника, К - настойка листьев женьшеня, Кас.-экстракт касатика, Кип. -сок корней кипрея, I - сок листьев липы, 0 - экстракт остролодочника остролистно-••П,"»" - отличии от контроля иппчими: Р 0,0!), "о" - отличнн от юхоцниго фона пначими: I' 0.05.

ника и остролодочника,настока листьев женьшеня,сок листьев липы.

Особенности влияния изученных средств на основные биохимические показатели в условиях плавательного теста при гипоксии и перегревании суммированы на рис.1. У контрольных животных выявлены сдвиги, сопоставимые с описанными ранее изменениями обменных процессов в условиях тяжелой гипоксии/Березовский В.А.,1981;Меерсон Ф.З.,1986/. Выявлены существенные различия биохимических профилей изученных средств, однако все они i той или иной степени способствовали нормализации энергообеспечения нарушенного стрессом. Для соединений получен высокий уровень вероятности корреляции между антигипоксической и стрес протективной активностями.

При оценке возможной связи защитной активности изученных средств с их влиянием на метаболизм в условиях комплекса jé 1 был установлен высокий уровень корреляции с уровнем избыточного лактата/t =0,866 при Р<0.01/, содержанием гликогена в печени /-y =0,779 при Р<0.01/, бета-гидроксибутирата в плазме крови/-y =0,576 при Р<0.05/. Эти результаты вполне согласуются с представлениями о ведущей роли нормализации энергетического обмена в механизма действия стресспротекторов с ан-тигшоксическими свойстваш/Пастушенков Л.В.,1966,1989;Меер-сон Ф.З, и соавт.,1989/.Отсутствие связи между защитным эффектом и содержанием креатинфосфата в миокарде и мышцах не опровергает этого положения, поскольку в столь жестких условиях фонд его не является лимитирующим фактором жизнеобеспечения /Баранов H.H.,1989/.

Стресспротективное действие изученных средств коррелировало также с их влиянием на потребление кислорода. Наиболее значительно снижали потребление кислорода соединение № 114 и сок листьев липы, несколько уступали им ÍM0, сок кипрея, экстракты остролодочника остролистного и донника.У остальных средств выялена тенденция к снижению этого показателя.

Результаты биохимических исследований согласуются также и с выявленным у части средств гипотермическим действием,которое наиболее значительно проявляется при ЭВ. Соединения J£ü¿ 40 и 114, tjiuj'rpuimi иищнми.цичпикии аимчитилыю щниюйходшш ни этому эффекту препараты сравнения.Conoставимы с последними бы>

и вещества 98, 110, экстракт донника, соки кипрея и липы.

В целом наиболее гармонично нормализовали обменные процес-ы, нарушенные комплексом ЭВ, соединения )£ 40 и 114, экстракт онника, настойка листьев женьшеш и сок листьев липы. Высокая ффективность двух средств - вещества J6 114 и настойки листьев еньшеня были подтверждены в полевых условиях. Эти средства ормализовали гемодинамику и дыхание, основные биохимические указатели, гормональное равновесие у собак при повторных ис-ощающих нагрузках.

ПОВЫШЕНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ УСТОЙЧИВОСТИ ОРГАНИЗМ ЖИВОТНЫХ К КОМШЖСУ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ ВОЗДЕЙСТВИИ

Изучение влияния лекарственных средств на индивидуальную стойчивость к ЭВ предполагает ее предварительную оценку.Накоп-:ен и продолжает накапливаться экспериментальный и клинический [атериал, свидетельствующий о значительных разбросах параметров, арактеризующих биологическую индивидуальность/Юматов Е.А.,1986; ерезовский В.А.,1988¡Хрисанфова E.H.,1990 и др./.Анализ этой нформации с позиций системного подхода позволил выделить глав-:ое направление поиска основных критериев индивидуальной стресс-еактивности - необходимо было изучение связей между состоянием рех ведущих регуляторных систем нервной, эндокринной, иммунной индивидуальной устойчивостью организма животных и человека в кстремальных условиях.

В экспериментах на крысах оценивали разнообразные этологи-еские показатели, интегральные показатели обменных процессов, еятельности иммунной и гормональной систем. Их сопоставляли с стойчивостыо животных к гипоксии и комплексу ЭВ. Результаты той работы позволили тесную связь между рядом изученных пока-ателей/табл.2/ сопоставить с уровнем устойчивости и получить оказательства существования минимум четырех групп животных, от-ичающихся'по УЭВ:1 - высокоустойчивые, 2 - умеренно высокоус-ойчивые, 3 - умеренно низкоустойчивые и 4 - низкоустойчивые соби. Кроме того,применив дискриминантный анализ, оценили ве-оятность различий между выявленными четырьмя группами. Вычис-шшые на основании экспериментальных данных

t KpuTupull Ur ми им ИТ (i н i' KpuTupuli ■JnniH'p.'i мипчи'пл'п.пч принжми-tuiii т,г11"ип1Ч1гип :uifi4"Hnii. Т-чким пактом,гшлм цпк.'п.чн.ч ^м.ччпмопть

Таблица 2.

Коэффициенты корреляции ' между временем жизни на предельной высоте и остальными показателями у животных четырех групп 1-высоко-, 2- умеренно высоко-, 3-умеренно низко- и 4-низкоус-тойчивых к экстремальным воздействиям

^-

Показатели

Коэффициенты корреляции х10" Группы самцов Группы самок 12341234

*

Число пересеченных квадратов -55Г

Число заглядываний в норки -655

Число обследованных норок ^ -632

Число заглядываний

за край +460*

Число уринаций

Число дефекаций -470:х

Время остановок +624+

Хэнвдшнг -861+

Реакция на хлопок

Вертикальн.стойки -484х

Груминг -507}

Ориентировочная активность

Поисковая активы.

Агрессивность -496х

Эмоциональная.

-496

-533 -556+

-438х -563+

+603++539+

-607

-650

лабильность

+438

Экстра/интроверсия-508х-514х

Тимус -601х+566+

Селезенка -848+-710+

Щитовидная железа -715++601х +526х

По.джелудочная жел.-786+-540х -718+ +431х

Левый надпочечник -816+

Правый ¡щдпочечн. - -787+

Тонус симп./пара-симпатич.н.с. +926+632 -513

Троч)о/ор1\Л'ро1Ш. »bLL* -Ь44к -h17Lx

+639х+799+-635 +808++788+-707

-643х+781+

-650

-844+ -824+

-782

-814 +908

-658х

-770

-586+

-709+ -807+ +874+ -726++ -9Ю+ -914

-942

+749

-782+-757+ +816+ -464х-964+ -814++583 -761+-695+ -762 -832+

-Ь25х+649+ +857+-Ь76 -7^31 -4УЗЧ454

- 23 -

Примечания к табл.2: 1/ Приведены только статистически значимые коэффициенты корреляции, знаком "+" обозначен Р=0.0'1, знаком "х - Р=0.05.

различий между группами как по средним величинам,так и по дисперсиям. Обращает на себя внимание тот факт, что кажцая из выделенных групп имеет неповторимый набор высоковероятных связей, дричем меняются не только признаки, но и характер зависимости. Заиболее полно можно охарактеризовать 1 группу самцов, в которой переносимость ГТ тесно связана с 14-ю показателями.Затем зледуют 2 группа самцов и 1 группа самок - по 12 показателей, 4 гр.сшлок - 11 показателей, 2 и 3 группы самок - по 10 показателей и,наконец, 3 и 4 группы самцов - 8 и 7 показателей соответственно.

Учитывая высокий уровень вероятности выявленных связей и неповторимость психофизиологического профиля у животных разных групп можно заключить, что оценка этого профиля может служить для. прогноза устойчивости к гипоксической гипоксии. Предлагается два варианта такого прогноза. Б основе 1-го варианта лежит графическое изображение профиля, конкретного животного и сравнение его со "стандартными" профилями, которые получены путем збработки данных репрезентативных выборок контрольных животных з доказанным в условиях острой гидобарической гипоксии уровнем устойчивости. Второй вариант предполагает вычисление суммы ве-тичин, каждая из которых является произведением числового зна-нения конкретного показателя данного животного на коэффициент. 1оследний определен расчетным путем на основании анализа накопанного фонда данных о животных разных групп.Сравнив полученную сумму с рядом значении составленной в результате работы таблицы, можно определить принадлежность к конкретной группе устойчивости к ЭВ.

Обобщенные результаты оценки стресспротективных свойств 1зученных средств с учетом четырех групп устойчивости представший в таблице З.В группе низкоустойчивых самцов наиболее высо-сий эффект выявлен у вещества №114, несколько уступали ему экстракт остролодочника, вещества И 9В и 103,сок липы. У самок I группы №114 бил менее эффективен и сравним с амтизолом.В 3

крупно К ПК. у ОММП.ОП, ТИК и У 0.'1МИ|С И.чибо.щщ ПИТИИМН rilJ.il ¡'( 40, февосходивший препараты сравнония в 3-8 раз. За ним в порядке

Таблща 3.

Защитные профили изученных средств у крыс обоего пола в условиях плавательного теста при гипоксии и перегревании

Изученные Прирост- в,к н о о л и в о -

средства, с т и '

дозы,мг/кг самцы самки

или мл/ЮОг 4 гр. 3 гр. 2 гр. 1 гр. 4 гр. 3 гр. 2 гр. 1 гр

Гутимин,50 • + 53 + 22 + 16 + 5 + 50 + 21 + 14 + 6

Бемитил,50 + 49 + 30 + 4 + 5 + 47 + 33 + 4 + 9

Амтизол,50 + 48 + 12 + 20 + 25 +129 + 32 - 21 + 34

Фенамин, 4 - 16 - 14 - 25 - 14 - 11 - 4 + 31 + 6

Л 40 ,50 + 67 +104 + 64 + 32 + 56 +101 + 59 + 2£

91 ,93 + 86 + 35 + 31 + 32 + 78 + 30 + 33 + 26

№ 98 ,50 +104 + 78 + 88 + 22 +107 + 68 + 90 + 1

1103 ,100 +101 + 59 + 64 + 45 + 85 + 42 + 32 + 2£

М10 ,112 + 90 + 38 + 66 + 19 + 61 + 44 + 45 + 24

М14 , 50 +174 + 35 + 82 + 49 +134 + 21 +102 + Ь4

Н-ка родиолы, + 48 + 50 + 27 02А- 41 + 45 + 12 _ С

0,2 Э элеутеро- + 58 42/- 3 + 24 + 54 8 ' 9 + и

кокка, 0,2

Сок буквицы,0,2 + 45 + 32 + 29 + 34 + 51 + 28 + 36 + зс

Н-ка женьшеня,84 +61 + 70 - 9 + 19 + 63 + 74 - 5 ' + 1Е

Э донника,10 + 57 + 86 + 22 + 41 + 45 + 99 + 31 + 5£

Э касатика,50 + 23 + 48 + 29 + 39 + 18 + 54 + 25 + зе

Сок кипрея,0,2 + 34 + 49 + 12 + Г, / 4 + 40 + 49 + 27 + и

Сок крапивы,0,2 + 50 + 33 - 42/_ 4 + 62 + 40 + 18 + 24

Сок липы,. 0,2 + 98 + 37 + 42 + 53 .. +115 + 51 + 46 + 6<

Э остролодочни- +105

ка острол.,37 + 46 + 71 + 32 +102 + 52 + 18 + 2$

Сок листьев

смородины,0,2 + 40 + 29 + 28 + 26 + 38 + 26 + 30 + 2£

Примечания:1/[1риведены приросты времени плавания в процентах к контролю в четырех группах:1 - высоко-, 2- умеренно высоко-, 3- умеренно низко- и 4 - низкоустойчивые животные.

2/ ртличия от контроля статистически несущественны:

убыианил ;жти1Шости можно расположить иксгрикт донника, настои ку жинынинл и нищиипю Л1 'Л1,пи пришлшшии ипачитилмшх пи/шиш

различий. Умеренно высокоустойчивые животные оказались наиболее чувствительны к соединениям № 98 и 114. У самцов 2 группы был также активен экстракт остролодочника, а у самок - J£ 40.В этой группе все изученные средства превосходили препараты сравнения, кроме настойки листьев женьшеня и сока крапивы/у самцов/, У высокоустойчивых животных препараты сравнения оказывали весьма слабый эффект. Наиболее активен был у них сок листьев липы, несколько уступал ему J£ 114, а у самок и экстракт донника проявлял достаточно высокую активность.

Полученные в условиях плавания при гипоксии и перегревании данные о различиях эффективности изученных средств не могут, конечно, быть распространены на другие модели стресса.Однако, они сопоставимы с имеющимися в литературе сведениями о снижении физической выносливости у части животных, получавших фенамин/Иастушенков A.B.,1969; Garattlnl S. etal. ,1968/,о неодинаковой эффективности антигипоксантов у высоко- и низкоустойчивых к гипоксии крыс/Чернобаева Г.II..Лукьянова Л.Д.,1989/, о зависимости эффектов препаратов родиолы и элеутерококка от уровня половых гормонов/Брехман И.И.,1968;Саратиков A.C..Краснов Е.А.,1987/.

Таким образом, в условиях комплекса экстремальных воздействий были получены индивидуальные профили защитных эффектов наиболее перспективных средств и представлялось необходимым проверить возможность переноса этих результатов на человека.

ПОВЫШЕНИЕ ИНДИВВДУАЛЬНОИ УСТОЙЧИВОСТИ ЛЮДЕН К СТРЕССУ

Подробное предварительное обследование и анализ полученных данных с применением типологического подхода позволили определить принадлежность каждого из 29 испытуемых к определенной группе устойчивости. Различия между группами иллюстрирует рис.2. Для испытуемых 1-й/предположителыю высокоустойчивой/ группы были характерны выраженная интровертность, шизотимность и преобладание эрготропных тенденций в цветовом тесте Люшера. Во 2-й, умеренно высокоустойчивой, группе преобладали экстра-вертность, цшиютимность и аналогичные 1-й группе тенденции цветового показателя. В 3-й группе/умеренно низкоустойчивой/ ъмиболое высок был показатель экстрапортпооти, преобладали цшютимность и э pro тройная тоццинция по тосту Люшера. В 4-Й

7 • ' *

Рис.2.Различия по основным исходным показателям между четырьмя выделенными группами устойчивости к стрессу: 1 - высоко-2 - умеренно высоко-, 3 - умеренно низко- и 4 - низкоустойчивои /в центре под 5 представлены средние данные но всем испытуемь

Обозначения:1-экстра/йнтровертность,2-шизо/циклотимность,З-тра! эрготропность, 4-рост:вес, 5-объем бедер:объем талии, 6 -объем грудной клетки:объим талии, 7-хронобиологический показатель,8-1 9-инсулин, 10-кортизол, 11-ан.дрогены и 12-эстрогены/сумма балле 13-глюкози, 14-молочния кислота, 15-пировинограцная кислота,16-ОИЩиИ (1«.1[0К, 1У*-ХШ|(1Г!ТП1|ИН, Ш-мпдоиопиИ циииг.цогиц, 19-ЦИК, № ЛКТ, «¿1-реакция выбора,22-симочувстьии,23-иктивность,24-пастро1 ние.Стрелками зкесь и далее обозначены *высокоустойчивая,^уме-

|11111||С1 1Ш11М1Ш-, < * ,УМГ1|К)1П|(1 ИИ:Н(о - И 1 |1И;|ЦГ),У(П'()ИЧИП1||| ГруПММ.

'руппе/низкоустойчивой/, уровень шизотимности был близок к подателям 1-й группы,по цветовому тесту определялась виражен-1ая трофотропная активность. При сравнении этих данных с полу-ieиными ранее /от 1 месяца до 3-5 лет/ отличия установлены ишь в цветовом тесте.Ранее у испытуемых 3-й группы выявлялась трофотропная, а у 2-й - более выраженная эрготропная активность, №етовые показатели в 1-й и 4-й группах были близки к 1,0.

Сравнение антропометрических данных также выявило существенные отличия между группами. Наиболее высокий уровень отношения "рост:вес" выявлен у испытуемых 4-й группы, за ними в юрядке убывания следовали индивидуумы 1-й, 2-й и 3-й групп. Максимальное отношение объем бедер:объем талии" установлено также в 4-й группе, минимальное - в 1-й, а 2-я и 3-я группы занимали промежуточное положение.Минимальный объем грудной клетки выявлен в 3-й группе,максимальный - у испытуемых 1-й группы.

Исходный уровень трийодтиронина был ближе к верхнему пределу средней величины в 4-й и 3-й группах, тироксин был максимален у испытуемых 2-й группы. Наиболее высокое содержание ин-зулина в покое выявлено у испытуемых 3-й группы,а минимальное в 4-й группе. Об уровне половых гормонов судили косвенно по результатам анкетирования, анамнеза, осмотра, однако эти сведения при сопоставлении их с данными антропометрии согласовывались с известными из литературы величинами, полученными при прямом определении гормональной активности/Хрисанфова E.H.,1990/ Наиболее выраженный перевес эстрогенов был в 1-й и, чуть меньше, в 3-й группах. У испытуемых 2-й и 4-й групп отношение эстрогенов и андрогенов приближалось к единице,что в женской популяции свидетельствует о преобладании мужских половых гормонов/Василь-ченко Г.С. и соавт.,1990/.

При оценке исходного уровня ясиходинамических показателей установлено следующее. Максимальная лабильность системы зрительного анализатора присуща испытуемым 1-й группы,за ними в порядке убывший, этого показателя следуют индивидуумы 4-й,3-й и 2-й групп, причем отличия между соседними группами,кроме 1 -2, статистически несущественны. Уровень сенсомоторной реакции высок и малоотличим в 1-й и 2-й группах и минимален у испытуемых 3-й и 4-й групп. В тесте точности реакции на движущийся

объект наиболее высокие отклонения от цели у 1-й группы,хотя общее число попадании в цель выше. Наиболее высока точность реакции у представителей 3-й и 4-й групп. Но реакции выбора наиболее высокие результаты продемонстрировали испытуемые 3-й группы, у них отмечено наименьшее время правильных ответов и минимум ошибок. Наихудший результат в этом тесте у испытуемых 4-й группы. При оценке устойичовсти внимания минимальное время поиска окончания линии выявлено в 1-й группе, а наименьший процент ошибок в 3-й.

Самочувствие, активность и настроение оценивали непосредственно перед сдачей экзамена. Обращает на себя внимание некоторое сходство этих показателей у циклотимов/2-я и 3-я группы/ и шизотимов/1-я и 4-я группы/ Для первых характерна резко повышенная активность при сниженных самочувствии и настроении.У вторых более высокие показатели самочувствия и настроения,причем в 1-й группе они соизмеримы с активностью, а в 4-й уступают ей.

При анализе отличий между группами по средним р дисперсиям оценивавшихся показателей были вычислены 1 критерий Стьюден-та и Г критерий Фишера, которые значительно превосходили табличные значения. Таким образом была доказана принципиальная возможность разделения испытуемых на 4 группы.

Предположения о различной устойчивости к стрессу в выделенных группах подтвердились в ходе эксперимента. У испытуемых на фоне плацебо были выявлены различные уровни ответа на стресс У высоко--и умеренно высокоустойчивых индивидуумов наибольший подаем ДЦ отмечен перед экзаменом, после сдачи его систолическое давление у них нормализовалось, а диастолическое было низке, чем в исходном состоянии.В 3-й и 4-й группах подъем давления, после сдачи экзамена продолжался, причем у испытуемых 4-й группы особенно резко повышалось диастолическое давление.

Изученные препараты по-разному влияли на нарушения гемодинамики, вызванные стрессом. Анаприлин эффективно снижал ДЦ у испытуемых 1-й группы, предупреждал его подаем во 2-й группе. Соответственно изменялись сердечный индекс/СИ/ и минутный объем кроьотоки/МСЖ/. умороцно иоираставшио в этих группах па цюно плацебо. Но при этом бета-ацреноблокатор вызывал значл-ти/п.ииИ |шит ог'нцпгч пирифчричпотнм (¡ниригни'шнин/иИС/ пи <1|>;1и-

гению с добровольцами, принимавшими плацебо. Б З-ii и 4-й груп-iax анаприлин предупреждал подъем систолического давления. В 1-й группе на его фоне отмечено повышение диастолического АД, гего не было при приеме плацебо. В 4-й группе препарат не вли-ui на подъем диастолического давления до экзамена,но предуп-южцал его дальнейшее повышение. СИ и МОК в этих группах повы-]ались, а увеличения ОПС на фоне анаприлина не было, напротив, itot показатель был ниже, чем при приеме плацебо.

Гидазепам предупреждал подъем систолического ДЦ у испытуе-лых 1-й и 2-й групп, не влиял на СИ и МОК в 1-й группе,снижал к во 2-й. В последней под влиянием транквилизатора возрастала зеличина ОПС. В 3-й группе на фоне его приема отмечено более зысокое систолическое, давление до экзамена. В 4-й группе он ¡редупреждал подъем систолического давления, а после экзамена -[ диастолического ДЦ.Гидазепам у испытуемых 3-4-й групп повышал гровень СИ и ШК, но предупреждал подъем ОПС.

Настойка листьев женыденя/НЛЖ/ в 1-й группе предупреждала юдьем ДЦ, снижала СИ и ШК, но вызывала значительный подъем ИС. Препарат мало влиял на гемодинамику у испытуемых 2-й группа. У добровольцев 3-й группы НЛЖ предупреждала подъем систоли-юского давления, но не СИ и МОК, вызывала снижение перифери-[еского сопротивления сосудов. В 4-й группе настойка нормализо-¡ала ДЦ, но не у всех; испытуемых, не влияла на сердечный индекс [ МОК, несколько снижала ОПС.

Таким образом, у испытуемых 1-й группы наиболееблагоприят-юе действие на гемодинамику оказывал анаприлин, хотя необходи-ю учитывать повышение ОПС при его приеме. Во 2-й группе наи- ' юлее благоприятный эффект оказывал гидазепам, в 3-й - настой-:а листьев женьшеня. В 4-й группе благоприятно действовали щалрилин и гидазепам, возможно их сочетанное применение было 1ы более эффективно.

Изменения интегральных показателей метабо-

:изма, гормонального статуса и иммунитета в условиях кзаменационного стресса представлены на рис.3. У испытуемых, :олучавших плацебо, отмечены значительные сдвиги содержания [етаболитов, характерные для тяжелой формы стресса/Виру A.A., !ырге II.К.,1983; Меерсон Ф.З.,1989/.Наиболее выраженные откло-:шшн ШЯЬЛиПИ В 4-И 1'pyilUU, гди итмичшш llitUÜUJLUU высокий

0 ,2°

111 /Э* о

•ю 4 и^ю

"Л- С

6 7 •

дов

и о«

\_ /5,

О 20 12 ,0

:2\Ч .VI/ ъи

об 7 о »\ 7

4

0 12 К 0 1 2° • 12 о \г°

7 I3 11, Ь*

10\ Г4 10

«з >5

{

ов\ Л 8 > 7» о

0 12 N 70 0 Л/ о г •о 12 0 1 г

11./ 3° 11,

I

ою1

7вО

Плацебо Анапршшн Гицазепам Н-ка женьшеня

Рис.3. Влияние изученных препаратов на уровень метаболиты

гормонов, циркулирующих иммунных комплексов и лизосомаяьно-кат*

онный тест в условиях экзаменационного стресса

Обозначения:показатели приведены в процентах от исходного уров! 1-глюкоза, 2-молочная кислота, 3-ЦИК, 4-ЛКТл- 5-общии белок,ь-хс Л00'1

догид,

глюкоза, 2-молочная кислота, 3-ЦИК, 4-ЖТ, 5-общии белок,6-хс зторин, 7-ииоулип, Я-корпг.юл, 9-Т..', 10- 1\ .П-малшюниИ циш рид, 12 - избыточный лактат.

гровни молочной кислоты и избыточного лактата, выраженное сни-сение глюкозы, холестерина, общего белка.Установлено высокое удержание малонового диальдегида/ВДА/, свидетельствующее об' жтивации 110!.. Обращает на себя внимание также значительное 'величение циркулирующих иммунных комплексов/ЦИК/,являющееся [роявлением реакции антителопродуцирования, которая может при-юдить к иовреждетш клеточных мембран/Петров Р.Б. и соавт., .984/.0 напряжении системы фагоцитоза свидетельствуют и высоте показатели ЛКТ. Б 3-й группе выявлены в целом аналогичные [зменения. Несколько менее выражены были у этих испытуемых вменения уровня глюкозы, молочной кислоты/но не избыточного сактата/ и холестерина, а также увеличение ЦИК и ЛКТ. У испы-'уемых 2-й группы сохранялся, практически близкий к исходному 'ровень глюкозы, общего белка, холестерина.Несмотря на выражений подъем молочной кислоты,избыточный лактат был ниже.Близким : исходному было и содержание ЩА.Однако в этой группе отмече-и существенные сдвиги иммунологических показателей, особенно 1ИК. 13 1-й, предположительно наиболее устойчивой к стрессу, 'руппе избыточный лактат был минимален, несмотря на значительна прирост молочной кислоты.Это связано,по-видимому» с более нсокой активностью ферментных систем, обеспечивающих ее'ус-юение.

На фоне плацебо наиболее резкие изменения уровня гормонов 'акже отмечены в 3-й и 4-й группах.У" этих испытуемых выявлен одаем адреналина на 380 - 456$, норадреналина - на 160 - 322%, .то примерно в 2-3 раза выше, чем у испытуемых 1-й и 2-й групп, ¡начительно выше был и уровень кортизола. Обращает на себя вни-:ание значительный подъем инсулина в 3-й группе и гормонов щи-овидной железы - во 2-й. Эти данные согласуются с результата-н, полученными у животных аналогичных груш.

Более благоприятное влияние на обменные процессы в 1-й,2-й 3-й группах оказывала настойка листьев женьшеня, в 4-й группе - гвдазепам. Под влиянием препаратов уменьшались катаболическиё роявления стресса, улучшалось энергетическое обеспечение жиз-енно важных функции, активизировалась работа иммунной системы, ри применений анаприлина несколько менее выраженным был подъем

молочной кислоты, пирувата и избыточного лактата в 1-й и 4-й группах. В 3-й группе изменялись лишь показатели иммунитета. Во 2-й группе на фоне препарата возрастая избыточный лактат, снижалось содержание глюкозы и холестерина.

На уровень гормонов препараты также оказывали различное влияние. На фоне аналрилина происходил значительный подъем ка-техоламинов и кортизола в 1-й, 2-й/кроме кортизола/ и 4-й группах, что в определенной степени объясняет повышение ОПС. Кроме того, подъем катехоламинов коррелировал с гиперинсулин-емией, проявившейся на фоне приема аналрилина.Он вызывал снижение содержания тиреовдных гормонов у испытуемых 2-й группы i трийодтиронина - в 4-й группе. У испытуемых 3-й группы под влиянием аналрилина несколько снижался уровень адреналина, в меньшей степени норадреналина и,соответственно, меньше выраже! был подъем инсулина.

При приеме гидазепама у испытуемых 1-й группы был выше уровень катехоламинов и кортизола, но не отмечено повышения инсулина, напротив, уровень его несколько ниже, чем в контроле Во 2-й группе выявлено снижение содержания кортизола,тироксине и некоторое увеличение адреналина, менее выраженное,чем на фоне аналрилина. В 3-й группе под влиянием гидазепама нормализовалось содержание трийодтиронина, инсулина,снижалось содержг ние катехоламинов, а уровень кортизола оказался ниже исходногс В 4-й группе еще более выражено было снижение катехоламинов и кортизола, отмечено возрастание инсулина и тироксина, при некс тором снижении трийодтиронина.

На фоне настойки листьев женьшеня в 1-й группе возрастал уровень катехоламинов и кортизола, несколько ниже был инсулин. Во 2-й группе снижение кортизола сочеталось с умеренным ростов катехоламинов и значительным увеличением уровня инсулина.Пос-ледний показатель у испытуемых 3-й группы был,напротив, ниже, чем на фоне плацебо, что, возможно, связано со значительным снижением антагонистов инсулина. У испытуемых 4-й группы при приеме НЖ отмечено повышение уровня, кортизола, катехоламинов и, в меньшей степени, тироксина.

Экзаменационный стресс не оказывал влияния на функционал! ноо состоянии соисомоторпого ротирования на ошт, па исклмчп-шшм испытуемых 2-й группы, у которых время отжатия кнопки во;

астало. Гидазепам и настойка листьев женьшеня способствовали ормализации этого показателя, но он не достигал исходного ровня.Анаприлин неблагоприятно действовал на испытуемых 1-й руппы, у которых он значительно увеличивал время реакции на ;вет. Лабильность системы зрительного анализатора не изменяюсь в течение эксперимента и была сравнима с исходным уровнем.

При оценке точности реакции на движущийся объект, отражаю-;ей состояние системы сенсомоторной координации, выявлены су-.ественные различия между группами испытуемых. В 1-й группе эк-амен не влиял на среднее отклонение от цели, но снижал долю очных попаданий в цель.На фоне анаприлина и у части исп^туе-ых, получавших гидазепам, наблюдали парадоксальный ответ:раз-рос отклонении от цели возрастал, но число попаданий в цель 'акже увеличивалось. Более эффективен по показателю отклонений 'Т цели был препарат женьшеня, но при его приеме снижалась доля 'очных попаданий в цель. На фоне плацебо во 2-й группе значи-'ельно возрастал разброс отклонений от цели.Все изученные преврати улучшали этот показатель, наиболее эффективна была НЛЖ. 'ни также повышали точность реакции, но по этому показателю [астойка уступала анадрилину и гидазепаму. В 3-й группе экзамен худшал координацию сенсомоторной реакции более значительно,чем ю 2-й. Препараты нормализовали оба показателя работы системы, :ашм эффективным был анаприлин. В 4-й группе на фоне плацебо : анаприлина не выявлено изменении в тесте РДО, у части испы-'уемых под влиянием НЛЖ и гицазепама нарушалась координация >е акций.

Экзамен вызывал увеличение ошибок в тесте перепутанных :иний у всех испытуемых, получавших плацебо.В 1-й группе под шиянием НЛЖ, анаприлина и/статистически несущественно/ гида-епама уменьшалось число ошибок, но происходило это за счет величения времени, потраченного на выполнение теста. Во 2-й 'руппе препараты оптимально повышали устойчивость внимания, 'идазепам и НЖ аналогичным образом действовали и на индиви-уумов 3-й группы, анаприлин же вызывал у них значительное величейие ошибок. В 4-й группе эффективны оказались анаприлин [ НЖ, гвдазепам у части испытуема вызывал снижение устойчи-юсти внимания.

Анаирилин гвдаьепам Н-ка женьшеня Рис.4. Влияние препаратов на динамику интегральных показе телей ответа на экзаменационный стресс

Обозначения: 1 - психодинамические показатели,2-биохимические показатели, 3- изменения гемодинамики, 4 - результаты теста САН, 5 - иммунологические показатели, 6 - изменения гормонального статуса.Изменения показателей вычислены в процентах от уровня плацебо и суммированы но указанным группам.

— ио —

Стресс существенно ухудшал распределение внимания у испытуемых 2-й группы, препараты успешно нормализовали этот показатель. Анаприлин ухудшал его в 1-й группе. У НИ выявлено положительное действие в 4-й группе.

Влияние препаратов на основные изученные показатели суммировано на рис.4.

У высокоустойчивых испытуемых 1-й группы анаприлин снижал работоспособность, успешность выполнения, работы/оценки были ниже, чем средние по ранее сданным экзамена^ и ухудшал субъективное состояние. Основное участие в реализации ответа на экзаменационный стресс принимала эндокринная и иммунная система.Ги-дазепам улучшал работоспособность в этой группе и обеспечивал гармоничную работу нервной, гормональной и иммунной систем, но вызывал ухудшение гемодинамики. Аналогичным образом действовал и препарат женьшеня.

Во 2-й группе с умеренно высокой устойчивостью к стрессу анаприлин вызывал значительный прирост работоспособности, что отразилось на успешности сдачи экзамена, но обеспечивал он это за счет резкого напряжения всех регуляторных систем. Гидазепам у этих испытуемых оказывал значительно более благоприятный эффект. Настойка листьев женьшеня приближалась по эффекту к гида-зепаму, но хуже влияла на гемодинамику.

Для испытуемых 3-й группы с умеренно низкой устойчивостью к ЭВ оптимален оказался препарат женьшеня. Анаприлин был эффективен, но не безопасен, гидазепам оказывал неблагоприятное действие на гемодинамику и иммунитет.

В 4-й группе низкоустойчивых испытуемых наиболее эффективен был гидазепам. Анаприлин несколько облегчал переносимость стресса, но не способствовал хорошим результатам экзамена.Наименее показан в этой группе препарат женьшеня.

Таким образом, в результате проделанной работы доказано существование выраженных индивидуальных различии как по устойчивости к экзаменационному стрессу, так и по эффективности изученных стресспротекторов. Получены профили активности ана-прилина, гицазепама и настойки листьев женьшеня в условиях экзаменационного стресса. Результаты оценки настойки листьев женьшеня у людей согласуются с данными полученными в опытах на животных, что доказывает возможность прогнозирования способно-ОТи ПрШКфиТи!» ИОЫЛИИТЬ 1Ли11,Н1и1Ду.'Щ1,11.у|!| УСТОИ'М1ЮОТ1, И и}ССТрО-

мальным воздействиям на основании юс оценки в эксперименте.

ВЫВОДЫ

1. Изучено 148 новых химических соединений на различных моделях экстремальных воздействий.Среди них выявлены наиболее перспективные ряды: а/ антигипоксантов - производные 4-оксо-2-аминобутановой кислоты, пиримидина, амиды 2,4-диоксобутановой кислоты; б/ актопротекторов - производные пиридина,пиримидина, 1,3,4-тиадиазола и пиразолидина; в/ фервопротекторов - производные 4-оксо-2-аминобутановой кислоты и пиримидина.

2. Изучено 170 вытяжек лекарственных растений, что позволило выявить наиболее перспективные для поиска антигшюксантов

и стресспротекторов семейства: сложноцветных, розоцветных, губоцветных и бобовых.

3. Доказано существование четырех групп животных, отличающихся друг от друга по уровню устойчивости к экстремальным воздействиям, особенностям обмена веществ, функционирования трех регулирующих ответ на стресс систем: нервной, эндокринной и иммунной.

4. На основании сходства интегральных показателей ответа на стресс между соответствующими группами животных и людей получены критерии прогноза индивидуальной эффективности стресспротекторов.

5. Выявлены малотоксичные и высокоэффективные при комплексе экстремальных воздействий стресспротекторы: соединения 40, 91/тиаммал/, 98, 103, 110, 114 и извлечения из лекарственных растений экстракты донника, касатика, остролодочника,настойка листьев женьшеня, соки листьев липы и корней кипрея.

6. Получены доказательства различной эффективности изученных средств у особей с различным уровнем резистентности к экстремальным воздействиям. Выявлены индивидуальные фармакологические профили каждого препарата, позволяющие прогнозировать их эффективность у людей с различной устойчивостью к стрессу.

7. Выявлена связь между стресспротективной активностью изученных средств и их влиянием на поглощение кислорода, уровень молочной, пировинограцной кислот, избыточного лактата, ацето-ПОШХ ТнЛ И финн, Г.МКОГоПЦ НФШПИ, ЧТО 1Ю;1иш]Ж)Т О'ШТПП. их мозцоИотиио на плрушонпиИ отроосом обмпп тнцпотн подушим п

механизме их действия.

8. Впервые получены индивидуальные профили стресспротектив-ного действия настойки листьев женьшеня, апанрилина и гидазе-пама у людей с различной устойчивостью к стрессу.

9. Применение стресспротекторов у людей без учета индивидуальных отличий может не только не обеспечить защитного эффекта, но и вызовет ухудшение состояния жизненно важных систем организма.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки индивидуального профиля стресспротективной активности препаратов целесообразно использовать разработанный комплекс методических подходов, позволяющий прогнозировать эффективность средств в зависимости от типологических особенностей животных.

2. Дня прогноза индивидуальной эффективности лекарственных препаратов у людей следует оценивать принадлежность пациентов к одной из четырех групп устойчивости к экстремальным воздействиям, используя для. этого прежде всего психофизиологические методы исследования.

3. Для коррекции нарушений, вызванных комплексом экстремальных воздействий, необходимо применять дифференцированную индивидуально обоснованную терапию с помощью средств, обладающих антигипоксическими свойствам!.

4. При поиске стресспротекторов широкого спектра действия, не следует ограничиваться, моделированием одного экстремального воздействия, поскольку использование нескольких методов для выявления различных сторон защитного действия повышает надежность обнаружения средств, эффективных в условиях комплекса ЭВ.

5. Критериями для переноса на .людскую популяцию экспериментально полученных сведений об эффективности стресспротекторов могут служить данные об изменениях под влиянием препаратов интегральных показателей энергетического обмена, состояния нервной, эндокринной и иммунной систем у четырех групп с различной устойчивостью к экстремальным воздействиям.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ' ДИССЕРТАЦИИ

1.Пастушенков Л.В. »Игнатов Ю.Д. ,Кабачный В.И. .Пастушенков А. Лесиовская Е.Е. .Трофимова Е.О. Антигипоксанты при аноксии и гипоксии миокарда //фармакологическая коррекция кислородозависи-мых патологических состоянии:Тез.докл.1 Всес.сими.,9-10 октяб. 1984 г.-Москва,1984.-С.139-140.

2.Блинова К.Ф. .Пастушенков Л.В. .Лесиовская Е.Е.,Саканян Е.И. Фитохимическое я фармакологическое исследование растении рода Остролодочник//Новые лекарственные препараты из растении Сибири и Дальнего Востока:Тез.докл.Всес.науч.конф.-Томск,1986.-С.2< 25.

3.Пастушенков I.В. .Томилина И.В.,Мохамед хаши али,Лесиовская Е.Е.,Анисимова H.A..Батунер Л.С. О фармакологических свойствах настойки листьев женьшеня//там же.-С.64-65.

4.Пастушенков JI.B..Линьков В.И..Кабачный В.И.,Батунер Л.С., Лесиовская Е.Е..Пастушенков А.Л. Антисурдитанты - новый класс фармакологических веществ//0птимизация лечения и пути повышения эффективно ста фарм.науки:Те з.докл.межвуз.конф.-Харьков, 1986.-С.200-201.

5.Пастушенков Л.В..Блинова К.Ф..Лесиовская Е.Е.,Саканян Е.И К фармакологии остролодочника остролистного и остролодочника лесного//Лек.растения в традиционной тибетской и народной меди цине:Тез.докл.науч.конф.-Улан-Удэ.1987."С.116-117.

6.Пастушенков Л.В..Лесиовская Е.Е. Основные методы оценки протективного действия антигипоксантов в эксперименте//ФармакО' логическая, коррекция гиноксических состояний":Тез.докл.1 Всес. конф..27-28 янв.1988 г.-Москва,1988.-С.98-99.

7.Пастушенков Л.В..Лесиовская. Е.Е..Кабачный В.И. Сохранение физической выносливости при экстремальных возденствиях//там же С.99.

8.Яковлев Г.П. .Блинова К.Ф.,Саканян Е.И. .Коноплева Е. В. .Лесиовская Е.Е..Пастушенков Л.В. Антигипоксические свойства некоторых растений//там же.-С.149.

9.Пастушенков Л.В..Кабачный В.И..Лесиовская Е.Е.,Линьков В. Пастушенков АЛ. Коррекция гипоксии кортиева органа при звуковой нагрузке и действии амииогликозидних шт10иотикои//Фармако лигил и 11ауч1ю-тих11.11ро1'риси:'Гиз.л,о1и1.У1 Виии.иьезда фармаколо Гот1,ИЬ-Я7 о к т., 19ПВ |'.-Т.чшк(!ИТ, 19ПП.-С.^0П.

Ю.Пастушенков Л.Б. .Лесиовская Е.Е..Кабачный Б.И. .Линьков В.И. ¡менения биохимических показателей в лабиринтной жидкости при дюксии и звуковой натрузке//Биохимия - медицине:Тез.докл. 1уч. ко нф. -Ленинград,1988.-С.155.

11.Лесиовская Е.Е. Типологические особенности изменения юхимическшс показателей при гипоксической ишоксии//там же.-120-121.

12.Иастушенков Л.В..Лесиовская Е.Е..Кабачный В.И..Вавило-

i В.А..Легостева А.Б. Влияние препаратов листьев и корня, жень-!ня на физическую выносливость и углеводный обмен//Тез.докл. Респ.конф.по мод.ботанике.-Киев-Ялта,1988.-С.395.

13.Лесиовская Е.Е..Пастушенков Л.В..Коноплева Е.В., Роакуле-¡а Е.Р.Аритмогенность комплекса экстремальных факторов и пути

! фармакологической коррекции//Синтез и изучение физиол.акт. ¡ществ:Тез.докл.Респ.науч.конф.,13 окт.1988 г.-Вильнюс,1988.-78.

14.Лесиовская Е.Е..Коноплева Е.В..Пономарева И.В..Богдано-i И.Л.,11астушенков Л.В. Поиск психотропных средств с учетом щивидуального психофизиологического статуса//Синтез и клин, ягекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ:Тез. пел.межресп.науч.-практ.конф.,24-26 мая 1989 г.-Волгоград, I89.-G.140.

15.Кабачшй В. И., Пасту шенков Л.В..Томаровская Т. А. .Лесиов-;ая. Е.Е..Трофимова Е.О.Зависимость пробуждающего эффекта от ■руктуры в ряду производ1ШХ этан-/этилен/.дикарбоновых кислот// [мия физиол.активных соединений:Тез.докл.Всес.сем..13-15 нояб. )89г.-Черноголовка,1989.-С.113.

16.Пастуиюнков Л.В..Блинова К.Ф..Лесиовская Е.Е.,Саканян Е.И. шоплева Е.В.Сравнительная характеристика обезболивающего и ютивогипоксического действия суммарных экстрактов и отдель-

к фракции из надземной части Oxytropls oxyphyllae Pall DC // ютительные ресурсы.-1989.-Т.25,вып.4.-С.569-575.

17.Лесиовская. Е.Е. .Пономарева И.В. ,Щерба H.H. Биологическая щивидуалыюстъ как основа типологии//Инф.-реф.бюллетень Ин-■итута соционики.-Киев-Новосибирск,1990..-С.21-25.

18.Методические рекомендации по экспериментальному изучению юп.'фптон.мрпдлмтших для юшпнчпскот изучннил и качистп«)

антигипоксических средств/ред.проф.Лукьянова Л.Д.;Гацура В.В., Иастушенков Л.В.,Урюпов О.Ю..Лосев A.C.,Власова И.Г..Курбат II. Лесиовская Е.Е., Романова В.Е..Чернобаева Г.Н./.Одобрены Фарма кологическим Комитетом МЗ СССР 11 апреля 1990 г.,протокол Jfc 7. Москва,1990.-18 С.

19.Иастушенков Л.В..Лесиовская Е.Е. Растения - антигипоксан ты//Фармакол.коррекция гшоксических состоянии:Тез.докл.2-й Всес.ко»!!.,Гродно, 1991.-4.11.-С.249-250.

20.Лесиовская Е.Е. О типологических особенностях антиокси-дантной защиты организма в условиях стресса//там же.-ч.1И.-С.43 437.

21.Лесиовская Е.Е. О новом подходе к разработке фармакологи ческих препаратов, повышающих устойчивость организма к воздействиям в экстремальных условиях//Реализация научных достижении в практической фармации:Тез.докл.респ.кон^.,16-18 окт.1991 г.Харьков, 1991.-С.233-234.

22.Лесиовская Е.Е.иастушенков Л.Б. Некоторые итоги фармакологического изучения настойки листьев женьшеня//11оиск биол.акд веществ и проблемы лек.обеспечения:Тез.докл.науч.конф.,поев.10 летию фарм.ф-та БГМИ.-Ууаа,1991.-С.90-93.

23.Харламова С.Iii. .Фролова 11.Ю.,Плацен Р.И. .Лесиовская Е.Е., Сакашш E.H. О ранозаживляющих свойствах сухих экстрактов остролодочника остролистного и касатика молочно-белого//там же.-С.160-163.

24.Харламова С.М. .Лесиовская. Е.Е..Саканян Е.И. Об особенностях влияния иолиэкстракта остролодочника остролистного на перцепцию нощщептивного сигнала и эмоциональную окраску боли/ Актуальные вопросы фарм.науки и практики: Тез. докл. научно-прак'1 конф.,поев.25-летию фарм.ф-та Курского мед.ин-та.-Курск,1991.-ч.П.-С.170-171.

25.Лесиовская Е.Е. К вопросу о типологических особенностям эффективности ряда аптипшоксантов//там же.-С.182-183.

26.Власова М.И.,Коган H.A. .Лесиовская. Е.Е.иастушенков Л.Б. Синтез и биологическая, активность 1-арил-2-оксо-5-аза-5Р''"-6-оксоциклооктаноЕб,7-J индолов//Хим.-фарм.журн..1S92.-Т.26, JK.-С.23-26.

27. Лесиовская Е.Е.,Щерба 11.11. Опыт нормирования оптималь-

ых студенческих коллективов//Соверш.методической работы при одготовке и переподготовке специалистов для мед.промышленно-ти и аптечной службы:Сб.науч.метод.раб.-Ленинград,1991.-С.17-21.

28. Харламова С.М. .Лесиовская Е.Е.,Саканян В.И. О влиянии олиэкстракта остролодочника остролистного на регенеративные роцессы и возможные механизмы их реализации//3-я кошу.по мед. отанике:Тез.докл.,14-16 окт.1992 г.-Кацивели-Киев,1992.-Ч.1.-¡.140-141.

29„Лесиовская Е.Е..Барчуков В.Г..Пастушенков Л.В..Рзакуле-ва В.Р..Бондаренко Н.И..Быкова В.Е..Харламова С.М..Богданова И.Л.,Щерба H.H. Функции мозга у студентов в условиях экзаме-ационного стресса//Нейрофармаколоп1Я на рубеже двух тысячеле-ий:Тез.докл.межд.конф.,поев.100-летию со дня рождения академи-:а Сергея Викторовича Аничкова,6-8 окт.,1992 г.-С-Иетербург, 992.-ч.1.-С.123.

30.Пастушенков Л.В..Лесиовская Е.Е. Растения - антигипоксан-ы.обладающие психотропной активностью//таы же.-ч.2.-С.167.

31.Пастушенков Л.В..Лесиовская К.В..Харламова С.М..Конопле-л Е.В..Саканян В.И. К вопросу о спектре психотропной активности остролодочника остролистного//там же.-С.168.

32. Пастушенков Л.В..Лесиовская К.В. Растения антигипоксан-ы/Фитотерапия/ С.-Петербург,1991.- 96с.

33. А.C.JEL261254 2-Карбометоксц-3-|<!-/2-днметш1а1.ншоэтилокси/ eH3iuiJ-индол,о0ла ающий антигистаминныш и противовоспалительны действием.Коган H.A..Власова Ы.И..Пастушенков Л.В..Лесиов-кая Е.Е.,Громова 3.Г..Трофимова Е.0.1 июня 1986.

34. А.С.М314630 2-Меркапто-5,5-диэтил-5Н-1,3-тиазин-4,6-ион,обладающий противоаритмической активностью.Дашкевич Л.Б., астушенков Л.В..Аскинази Б.3..Лесиовская Е.Е..Трофимова Е.О.

февраля 1987.

35. A.C. М327492 3-/ Аминобензш1/-индолы,проявляющие про-ивовоспалительную активность.Коган H.A..Власова М.И..Пастушен-ов Л.В. .Имыхова ИЛ. .Лесиовская Е.Е.1 апреля 1987.

36. А.С.М332768.л/-2-Тиазолиламид -метилмалеиновой кислоты, бладающий свойствами антидота против наркотиков и снотворных, абачный В.И. .Черных В.И. .Пастушенков Л. а. .Лесиовская Е.Е./Гро-имова В.О. .Коспочопок АЛ. .Казшсова Т. А. Д'ооргиоваиш В.П., овешская 11.11.22 анроля 1987.

- 42 -

37.А.С.i&L415704 Эфирыл/-/тиазолил-2/-сукцинамовой кислоты, проявляющие актопротекторную активность.Кабачный В.И..Черных В Иастушенков JI.B..Лесиовская Е.Е.8 апреля 1988.

38. А. С. М417424 4-Карбоксифениламидомаяонилгидразон-З-метоК' си-4-гидроксибензальдегид,обладающий способностью повышать физическую выносливость.Неченюк В.А..Огрызкова Г.Б..Иастушенков Л.В. .Лесиовская Е.Е. .Трофимова Е.О. .Анисимова Н. A.lb апр.1988.

39. А. С.И436461 2-Изопропокси-5-циклогекспл-4н-5,6-дигидро-4,6-диоксо-1,3-тиазин,обладающий иротивогипоксической и проти-воаритмической активностью.Ерофеева И.Н..Дашкевич Л.Б.,11асту-шенков Л.В..Лесиовская Е.Е..Трофимова Е.0.8 июля 1988.

40.A.C.j£l519186 8-бром-1-фенил-3,4,5,10-тетраги.дропиридази» [5,4-в]-хинолин-4,10-дион,проявляющий противогипоксиче скую акти: ность.Масливец А. Н.Красных 0.11. .Андрейчиков Ю.С..Иастушенков Л Лесиовская Е.Е..Петренко Е.Р.1 июля. 1989.

41.А.С.М519172 Метиловый эфир 4-оксо-2-//3-трифторыетилфе-нил/ам1Шо|-4-/4-хлору)енил/-(2]-бутеновой кислоты, проявляющий противогипоксическую активность.Масливец А.Н..Андрейчиков Ю.С. Смирнова Л.И..Иастушенков Л.В..Лесиовская Е.Е..Петренко Е.Р.

1 июля 1989.

42. А. С.Ш.557961 п-Хлорфенилами.д-3-дтфенилметил-4-/и-хлорфе-нил/-2,4-диоксобутановой кислоты,проявляющий противогипоксичес кую активность.Андрейчиков Ю.С..Бригаднова Е.В..Иастушенков Л. Лесиовская Е.Е..Петренко Е.Р.15 декабря 1989.

43. A.CJ&L577305V-/4' -Антипирил/-пырролидивдион-2,5.повыша ющий выносливость к физическим нагрузкам в экстремальных состо яниях.Кабачный В.И..Черных В.П..Иастушенков Л.В..Лесиовская Е. 8 марта 1990.