Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Поведенческие эффекты антидепрессантов при социальной изоляции и хронической алкоголизации у крыс

На правах рукописи

РОИК Роман Олегович

ПОВЕДЕНЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АНТИДЕПРЕССАНТОВ ПРИ СОЦИАЛЬНОЙ ИЗОЛЯЦИИ И ХРОНИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛИЗАЦИИ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.45 - наркология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2005

Работа выполнена в Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова

Научные руководители: доктор медицинских наук профессор Петр Дмитриевич Шабанов доктор биологических наук Андрей Андреевич Лебедев

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор Георгий Иванович Дьячук

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук профессор Николай Андреевич Лосев

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия

Защита состоится « 13 » сентября 2005 года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.07 при Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова (194044, г.Санкт-Петербург, ул. акад. Лебедева, д.6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Автореферат разослан «_» июня 2005 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Борис Николаевич Богомолов

2006-4

-7246

Я /^¿TZ?

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Антидепрессанты представляют одну из самых многочисленных групп психофармакологических средств. Она включает более 2000 препаратов, многие из которых применяются достаточно редко. В медицинской практике используется сравнительно небольшой набор лекарственных средств, обладающих антидепрессантными свойствами. Такое явное несоответствие между количеством зарегистрированных препаратов и спросом на них связано с несколькими причинами. Во-первых, большинство антидепрессантов обладают однотипным спектром фармакологической активности, несмотря на разные механизмы их действия (Мосолов С.Н., 1995; Арушанян Э.Б., 2002). Этот спектр охватывает оценку, прежде всего, тимолептического, тимэ-ректического, седативного и обезболивающего действия. Во-вторых, лабораторная (экспериментальная) оценка антидепрессантов сравнительно затруднительна, поскольку депрессия как чисто человеческий феномен не может быть абсолютно адекватно смоделирована на традиционно используемых в эксперименте животных (грызунах). И, наконец, разные механизмы действия и точки приложения антидепрессантов предполагают разный подход к оценке их клинической эффективности.

Несовершенство существующих экспериментальных моделей для исследования антидепрессантов предполагает поиск новых, в достаточной степени адекватных моделей. Мы остановились на моделировании депрессивноподоб-ного состояния у крыс путем ограничения социальных контактов между сородичами и полунасильственной их алкоголизации в течение длительного времени (Шабанов П.Д., Роик P.O., 2005). Известно, что помещение животных в условия социальной изоляции или же выращивание их в условиях социальной изоляции ведет к значительным изменениям в поведении животных (Могилев-ский Д.А., 2003; Мещеров Ш.К., 2004; Шабанов П.Д. и др., 2004). Это описано для приматов, собак, кошек, мышей, крыс и некоторых немлекопитающих животных (Шабанов П.Д. и др., 2002, 2004). Социальная изоляция от сородичей повышает степень их реактивности на окружающие воздействия. Это проявляется повышением двигательных форм поведения (Crowley, 1985; Miura et al., 2002; Лебедев A.A., 2002), агрессивности (Willner, 1984), изменением тревожности (Karim, Arslan, 2002), активности подкрепляющих систем мозга (Katz, 1981; Шабанов П.Д. и др., 2003). Все эти признаки укладываются в так называемый синдром социальной изоляции, который более или менее четко описывается при изучении феномена социальной изоляции животных от сородичей (Шабанов П.Д. и др., 2004). Длительная алкоголизация также приводит к развитию депрессивноподобного состояния, сопровождающегося повышенной тревожностью, агрессивностью и нарушениями памяти (Шабанов П.Д., Бород-кин Ю.С., 1989; Шабанов П.Д. и др.,

И>с НАЦИОНАЛЬНАЯ ВНБЛИеТЕКА

С целью систематизации сведений о поведенческих последствиях социальной изоляции в раннем онтогенезе и разработки модели депрессивноподоб-ного состояния у крыс для оценки антидепрессантной активности потенциальных лекарственных средств соответствующей направленности мы исследовали влияние выращивания крыс с 17-го дня жизни в условиях социальной изоляции от сородичей и их алкоголизации на ряд поведенческих показателей у взрослых животных. В дальнейшем анализировали влияние антидепрессантов с разным механизмом действия (флуоксетин, сертралин, цитапопрам, пиразидол, тианеп-тин, мапротилин, миансерин) на поведенческие последствия социальной изоляции и длительной алкоголизации.

Цель исследования:

Изучить поведенческие эффекты антидепрессантов с разным механизмом действия при депрессивноподобных состояниях, обусловленных социальной изоляцией и хронической алкоголизацией у крыс.

Задачи исследования:

1) разработать и охарактеризовать модель депрессивноподобного состояния вследствие социальной изоляции и хронической алкоголизации у крыс;

2) выделить наиболее значимые компоненты двигательного и эмоционального поведения крыс-изолянтов, подвергшихся и неподвергшихся алкоголизации, для оценки поведенческих эффектов антидепрессантов с разным механизмом действия;

3) провести фармакологический анализ участия моноаминергических систем мозга в обеспечении механизмов подкрепления у крыс, выращенных в сообществе и условиях социальной изоляции;

4) выделить наиболее перспективные антидепрессанты для коррекции поведенческих нарушений вследствие социальной изоляции и хронической алкоголизации.

Научная новизна. В работе описаны особенности депрессивноподобного синдрома вследствие социальной изоляции у крыс, подвергшихся длительной полунасильственной алкоголизации. Показано, что к поведенческим последствиям длительной изоляции относится двигательная и исследовательская гиперактивность, повышение тревожности, уровней агрессии и защиты, а также повышенная реактивность подкрепляющих систем мозга (аналог тревожно-депрессивного состояния). При алкоголизации крыс-изолянтов не наблюдается синдрома гиперактивности, а умеренное повышение тревожности и реактивности подкрепляющих систем (аналог астено-депрессивного состояния). С помощью антидепрессантов с разным механизмом действия (пиразидол, тианептин, миансерин, мапротилин, сертралин, ципрамил, флуоксетин) проанализировано участие моноаминергических систем мозга в механизмах эмоционального поведения, включая мозговое подкрепление. Двигательные и эмоциональные нарушения поведения при социятбнри ^изоляции и алкоголизации связана, прежде всего, с изменением р^актавростн.моноаминергической системы мозга (дофа-

мина, норадреналина и серотонина). Данный дисбаланс в значительной степени устраняется антидепрессантами с преимущественным серотонинолибери-рующим и норадренергическим действием (тианептин, мапротилин, пирази-дол). Работа относится к исследованиям в области фундаментальной медицины. Полученные в ней данные принципиально важны для решения проблемы формирования механизмов лекарственной зависимости и девиантного поведения подростков.

Научно-практическая значимость. В результате проведенных исследований получены новые данные о поведенческих последствиях длительной социальной изоляции у крыс, подвергшихся хронической алкоголизации. Важным результатом экспериментальных исследований явилось структурирование депрессивноподобного синдрома вследствие социальной изоляции (аналог тревожно-депрессивного состояния) и алкоголизации (аналог астено-депрессивного состояния) и выделение его основных признаков. Одним из ведущих признаков описанного депрессивноподобного синдрома следует рассматривать повышенную тревожность, изменение баланса агрессия - защита, повышенную реактивность подкрепляющих систем мозга. Отмеченные изменения в определенной степени могут быть компенсированы антидепрессантами, действующими через норадренергическую и серотонинергическую нейро-медиаторные системы. Выяснение механизмов, лежащих в основе описываемых феноменов, является решением важной научной задачи нейробиологиче-ской организации эмоционального поведения и подкрепляющих систем мозга, а также поиска фармакологических средств для адекватной коррекции приобретенных поведенческих расстройств в результате социальной изоляции и/или хронической алкоголизации.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В опытах на крысах моделируется депрессивноподобное состояние, связанное с выращиванием животных в условиях социальной изоляции от сородичей и длительной алкоголизацией. При социальной изоляции основными поведенческими признаками депрессивноподобного синдрома являются двигательная и исследовательская гиперактивность, повышение тревожности, уровней агрессии и защиты, повышенная реактивность подкрепляющих систем мозга (аналог тревожно-депрессивного состояния). Крысы-изолянты, подвергшиеся длительной алкоголизации, не демонстрируют синдром гиперактивности поведения, у них отмечено умеренное повышение тревожности и реактивности подкрепляющих систем (аналог астено-депрессивного состояния).

2. Антидепрессанты с разным механизмом действия умеренно меняют поведение интактных половозрелых крыс, выращенных в сообществе. В условиях социальной изоляции от сородичей, а также социальной изоляции и алкоголизации (депрессивноподобного состояния) исследованные антиде-

прессанты в целом нормализуют двигательное, исследовательское и эмоциональное поведение животных, сдвигая показатели в сторону сгруппированных крыс.

3. В моделях социальной изоляции и социальной изоляции с алкоголизацией у крыс часть исследованных антидепрессантов (тианептин, пиразидол и ма-протилин) оказывает анксиолитический (противотревожный) и растормаживающий (психоактивирующий) эффект.

4. Из всех рассматриваемых поведенческих методик наибольшей информативностью обладают: тест Порсолта, приподнятый крестообразный лабиринт и «чужак-резидент», в которых большинство исследованных антидепрессантов проявляют антидепрессантную активность. Эта закономерность прослежена как для животных, выращенных в сообществе, так и для крыс-изолянтов, подвергнутых или не подвергнутых алкоголизации.

Реализация результатов работы. Материалы исследования используются в лекционном курсе кафедры фармакологии Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова, кафедры наркологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, кафедры нервных болезней и психиатрии и кафедры специализированной терапии Института медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого. Работа выполнена в соответствии с плановыми научно-исследовательскими разработками Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Апробация я публикация материалов исследования. Материалы, вошедшие в диссертацию, доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии» (Санкт-Петербург, 2003); международном междисциплинарном семинаре «Прогресс в биотехнологии и нейробиологии - интегративная медицина» (Хургада, Египет, 2004); 8-й междисциплинарной конференции по биологической психиатрии «Стресс и поведение» (Санкт-Петербург, 2004); международной конференции «Проблемы интеграции функций в физиологии и медицине» (Минск, 2004). По теме диссертации опубликованы 6 статей и 4 тезиса. Апробация диссертации прошла на совместном заседании кафедр фармакологии и психиатрии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Структура я объем диссертации. Диссертация состоит из введения, главы обзора литературы, материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований (включающей 3 подглавы), обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 130 страницах машинописного текста, иллюстрирована 7 рисунками и 23 таблицами. Библиографический указатель содержит 256 наименований, в том числе 70 отечественных и 186 иностранных.

s

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Выбор животных. Опыты выполнены на 688 крысах Вистар массой 200220 г, выращенных в группе по 5 особей в стандартных пластмассовых клетках в условиях вивария, и крысах, выращенных в условиях частичной сенсорной и полной внутривидовой изоляции с 17-го дня после рождения. Животных содержали при свободном доступе к воде и пище. Все опыты проведены в осенне-зимний период.

Выращивание животных в условиях полной внутривидовой изоляции. Животных помещали в индивидуальные клетки с 17-го дня после рождения, когда они становились способными к самообеспечению. В изоляции крысы находились до 90-100 дней. К началу опыта возраст животных-изолянтов и сгруппированных крыс был одинаков. После каждого опыта крысы-изолянты помещались в свои индивидуальные клетки.

Исследование поведения крыс в «открытом поле». Свободную двигательную активность животных исследовали в тесте «открытого поля» (Hall, 1934), представляющего собой круглую площадку диаметром 80 см с 16 отверстиями (норками) диаметром 3 см каждая. Продолжительность одного опыта составляла 3 мин. Регистрировали ряд элементарных двигательных актов и поз: горизонтальную и вертикальную активность, груминг, заглядывание в норки, дефекацию, уринацию. Полученные данные обрабатывали математически.

Исследование функциональной асимметрии мозга с помощью метода ротации. Число ротаций определяли в полусфере диаметром 30 см через 30 мин после введения фенамина (2,5 мг/кг) за два последовательных периода по 10 мин, используя для анализа средние значения (определяемые за 10 мин). Регистрировали число полных вращений на 360° отдельно вправо и влево, а также число неполных ротаций от 90° до 360° (Glick et al., 1976). В последние 10 сек каждой минуты тестирования в ротометре определяли также показатель стереотипии по 6-бальной шкале (Clarice et al., 1988).

Исследование поведения в приподнятом крестообразном лабиринте. Лабиринт состоял из двух открытых рукавов 50x10 см и двух закрытых рукавов 50x10 см с отрытым верхом, расположенных перпендикулярно относительно друг друга. Высота над полом 1 м. Животное помещали в центр лабиринта. Путем нажатия соответствующей клавиши этографа, связанного с компьютером, фиксировали время пребывания в закрытых и открытых рукавах, время свеши-вания в отрытых рукавах и выглядывания из закрытых рукавов. Продолжительность теста составляла 5 мин.

Исследование агрессии в тесте «чужак-резидент». Агрессивность изучали у половозрелых крыс самцов в тесте «чужак-резидент» в соответствии с описанием этологического атласа (Пошивалов В.П., 1977, 1986). Смысл методики состоит в том, что к крупному самцу, находящемуся в клетке (резиденту),

подсаживают более мелкое животное (чужака). Регистрировали число поведенческих проявлений агрессивности и защиты, а также общее число поведенческих актов, описывающих взаимоотношение двух особей крыс (Вартанян Г. А., Петров Е. С., 1989).

Исследование антидепрессантной активности в тесте Порсолта. Плавательный тест «отчаяния» Порсолта (Porsolt, 1977) предусматривает оценку двигательной активности крыс, помещенных в стеклянный цилиндр диаметром 20 см и высотой 40 см, на 1/3 заполненный водой с температурой 27±1°С. Животное помещают в цилиндр на 6 мин, регистрируют время активного и пассивного плавания и время иммобилизации. Увеличение активного плавания и уменьшение времени иммобилизации рассматривают как антидепрессантный эффект (Андреева Н.И., 2000).

Вживление электродов в структуры мозги. Стереотаксические операции по вживлению электродов в мозг крысам проводили под нембуталовым наркозом (50 мг/кг) с использованием стереотаксического прибора фирмы «Medicor», Венгрия. Билатерально в латеральное гипоталамическое ядро вживляли нихромовые монополярные электроды в стеклянной изоляции (диаметр электрода 0,25 мм, длина оголенного кончика 0,25-0,30 мм, его толщина 0,12 мм) по следующим координатам: АР = 2,5 мм назад от брегмы, SD = 2,0 мм ла-терально от сагиттального шва, Н = 8,4 мм от поверхности черепа (König, Klippel, 1963). Индифферентный электрод из нихромовой проволоки закрепляли на черепе животного. Все электроды коммутировались на микроразъеме, который фиксировался на черепе самотвердеющей пластмассой. Поведенческие эксперименты начинали не ранее 10 дней после операции. По окончании всех опытов производили морфологический контроль локализации кончиков электродов с окрашиванием срезов мозга по методу Ниссля.

Педальная самостимуляция в камере Скиннера. Через 10 дней после вживления электродов в мозг крыс обучали нажимать на педаль в камере Скиннера для получения электрического раздражения мозга (прямоугольные импульсы отрицательной полярности, 1 мс, 100 Гц, в течение 0,4 сек, пороговые значения тока в режиме «фиксированных пачек»). Частота и длительность нажатий регистрировались автоматически. Анализировали частоту и время каждого нажатия на педаль. Па основании этих результатов вычисляли коэффициент «рассогласования» (Лебедев A.A., Шабанов П.Д., 1992), который является удобным дополнительным показателем для оценки действия фармакологических препаратов.

Условная реакция предпочтения места. Опыты проводили в прямоугольной установке размером 35x55x30 см, стороны которой различались цветом (темный и светлый) и текстурой пола и были разделены перегородкой с опускающейся дверцей. В 1-й тестовый день регистрировали время нахождения животного в каждом отсеке в течение 10 мин. Отсек считался предпочитаемым, если животное проводило в нем больше 50% времени. В последующие

6 дней обусловливания дверцу между отсеками закрывали. Животные получали через день инъекцию препарата непосредственно перед помещением в исходно непредпочитаемый отсек на 60 мин и инъекцию 0,9%-нопо раствора хлорида натрия перед помещением в исходно предпочитаемый отсек; животные контрольной группы получали только физиологический раствор. Средством инициации предпочтения служили вводимые антидепрессанты. Во 2-й тестовый день дверцы открывали и повторно измеряли время нахождения в каждом из отсеков в течение 10 мин.

Процедура алкоголизации. Часть из животных из группы выращенных в условиях социальной изоляции подвергали полунасильственной алкоголизации, когда раствор этанола являлся единственным источником жидкости. Алкоголизацию крыс-изолянтов начинали проводить с 17-го дня жизни, времени их отсадки в индивидуальные клетки. Проводили ступенчатую алкоголизацию: в 1-й месяц жизни - 5%-ным раствором этанола, во 2-й месяц - 10%-ным и с 3-го месяца - 15%-ным раствором этанола в качестве единственного источника жидкости при свободном доступе к брикетированному сухому корму. Поведенческие опыты начинали у крыс в возрасте не менее 90-100 дней. На период поведенческих экспериментов алкоголь не отменяли.

Фармакологические агенты для анализа. В опытах использовали следующие антидепрессанты: селективные ингибиторы обратного захвата серото-нина флуоксетин (10 мг/кг), сертралин (10 мг/кг), циталопрам (5 мг/кг), ингибитор обратного захвата норадреналина мапротилин (10 мг/кг), ингибитор обратного захвата норадреналина и серотонина миансерин (5 мг/кг), стимулятор обратного захвата серотонина тианептин (10 мг/кг), ингититор МАО типа А пиразидол (1 мг/кг). Выбор доз основывался на предпочтительном использовании указанных доз в поведенческих экспериментах. Все вещества вводили внутрибрюшинно за 40-60 мин до начала опыта. В качестве контроля использовали введение 0,9%-ного раствора хлорида натрия.

Статистическая обработка полученных материалов. Выборка для каждой группы животных составила не менее 10-12 крыс. Результаты обрабатывали статистически с использованием t-критерия Стьюдента, непараметрического критерия U ВиЛкоксона-Манна-Уитни, дисперсионного анализа по методу ANOVA на персональном компьютере Pentium IV 2300 мГц.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Влияние антидепрессантов на двигательное и эмоциональное поведение половозрелых крыс, выращенных в сообществе

Влияние антидепрессантов на двигательную активность и поведение крыс в «открытом поле». Исследование влияния антидепрессантов на поведение крыс в «открытом поле» показало, что все они не вызывают значитель-

ного изменения горизонтальной и вертикальной двигательной активности. В то же время, мапротилин и в меньшей степени флуоксетин и сертралин подавляли исследовательскую активность животных. Кроме того, мапротилин, тианептин и пиразидол умеренно снижали общую эмоциональность животных, оцененную по болюсам дефекаций. Ни один из исследованных препаратов не менял показателей груминга (показатель комфортности). Таким образом, антидепрессанты существенно не меняют двигательную активность интактных крыс, умеренно снижая исследовательскую активность (флуоксетин и сертралин) и общую эмоциональность (мапротилин, тианептин и пиразидол) животных.

Влияние антидепрессантов на двигательную активность и стереотипное (ротационное) поведение крыс. Одним из наиболее типичных дофа-минзависимых форм поведения является ротационное и стереотипное поведение. Из всех исследованных антидепрессантов лишь цитапопрам и в меньшей степени миансерин умеренно повышали ротационное поведение по показателю суммы полных вращений в ротометре (7,5±2,4 и 5,7±1,5 против 2,0±1,7 в контроле). Все другие показатели ротационного поведения и стереотипии при этом не менялись. Таким образом, антидепрессанты либо не влияют, либо умеренно инициируют (цитапопрам и миансерин) ротационное поведение у крыс.

Влияние антидепрессантов на поведение крыс в приподнятом крестообразном лабиринте. Исследование влияния антидепрессантов на поведение крыс в приподнятом крестообразном лабиринте показало, что лишь два из них (тианептин и пиразидол) существенно повышают время пребывания животных в освещенных рукавах лабиринта. Параллельно этому данные препараты и мапротилин повышали число свешиваний с платформы лабиринта. Интересно отметить, что циталопарам и миансерин, напротив, проявили тенденцию к снижению времени пребывания крыс в освещенных рукавах лабиринта. Таким образом, в тесте приподнятого крестообразного лабиринта тианептин и пиразидол выявили анксиолитическую (противотревожную) активность. По одному из исследованных показателей (число свешиваний с платформы лабиринта) такую активность наблюдали и у мапротилина.

Влияние антидепрессантов на показатели агрессии в тесте «чужак-резидент» у крыс. Влияние антидепрессантов на показатели системы агрессия-защита в тесте «чужак-резидент» показало, что мапротилин, тианептин и миансерин практически полностью блокируют агрессию у крыс. Показатели агрессии в этом случае снижаются вплоть до нулевых значений. Любопытно отметить, что при этом не возрастают, а, напротив, снижаются и показатели защиты, а также умеренно снижается общительность животных. Остальные препараты в данном тесте были не эффективны. Таким образом, мапротилин, тианептин и миансерин обладают выраженным антиагрессивным действием. При этом они блокируют также и систему защиты.

Влияние антидепрессантов на показатели депрессии в тесте Порсол-та у крыс. Тест Порсолта используется для оценки уровня депрессии у крыс.

Он считается достаточно информативным и специфичным для оценки антиде-прессантного действия. В условиях наших экспериментов большинство исследованных антидепрессантов (5 из 7) снижали показатель иммобилизации у плавающих крыс, то есть они повышали активность животных (табл. 1).

Таблица 1

Влияние антидепрессантов на поведение в тесте Порсолта у крыс, выращенных _______в сообществе_

Препараты Показатель, сек

активное плавание пассивное плавание иммобилизация

0,9% раствор ЫаС1 225,5±39,0 75,9±6,5 63,6±53

Флуоксетин 10 мг/кг 252±48,5 96,7±Ю,1 15,4±0,2**

Мапротилин 10 мг/кг 236,5±45,3 116,7±16 16,2±1,5*

Тианептин 10 мг/кг 270,7±37,0 79,1 ±8,4 20,2±0,4*

Пиразидол 1 мг/кг 289,4±32,0 60,6±5,7 103*0,9***

Сертралин 10 мг/кг 235,5±47,0 90,7±6,9 35,8±0,8

Циталопрам 5 мг/кг 245,2±33,3 92,7±7,8 22,9±0,3*

Миансерин 5 мг/кг 203,2±8,5 132,0±14,5 33,5±11,1

Примечание. *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 в сравнении с соответствующим

контролем.

Наиболее активными были пиразидол, флуоксетин, мапротилин, тианеп-тин. Остальные антидепрессанты снижали данный показатель умеренно, в целом, приблизительно в 2 раза. Показатели активного и пассивного плавания в тесте Порсолта были малоинформативными. Таким образом, исследованные антидепрессанты в той или иной мере все проявили активность в тесте Порсолта. Наибольшая антидепрессантная активность отмечена у пиразидола, флуок-сетина, мапротилина и тианептина.

Влияние антидепрессантов на систему мозгового подкрепления в тесте самостимуляции латерального гипоталамуса у крыс. Для изучения систем мозгового подкрепления обычно используют реакцию самостимуляции (показатель первично подкрепляющих свойств, или безусловного подкрепления) или условную реакцию предпочтения места (показатель вторично подкрепляющих свойств, или условного подкрепления). Реакция самораздражения латерального гипоталамуса представляет собой жестко детерминированную реакцию, легко воспроизводимую и трудно поддающуюся изменению. Лишь одна группа препаратов - психостимуляторы (фенилапкиламины, сиднонимины, в меньшей степени кофеин) - стабильно активируют реакцию самостимуляции. Все другие фармакологические средства либо не влияют на нее, либо угнетают (например, нейролептики, транквилизаторы и т.д.). Ни один из исследованных антидепрессантов, как и ожидалось, существенно не менял реакции самостимуляции в камере Скиннера у крыс, выращенных в сообществе. Степень изме-

нения показателей была столь несущественна, что, как правило, не отличалась от контрольной группы более чем на 10-12%. Таким образом, антидепрессанты не меняют реакции самостимуляции латерального гипоталамуса у интактных крыс, то есть не обладают подкрепляющими свойствами.

Влияние антидепрессантов на систему мозгового подкрепления в тесте условного предпочтения места у крыс. При использовании метода условного предпочтения места наблюдалась закономерность, отличная от выявленной в процессе изучения реакции самостимуляции. Время пребывания в исходно непредпочитаемой камере после введения тианептина, пиразидола и сертралина достоверно возрастало. Истинное увеличение этого значения (пребывание в непредпочитаемой камере борлее 50% времени) было отмечено лишь для тианептина. Таким образом, из всех антидепрессантов условнореф-лекторными подкрепляющими свойствами обладают тианептин, пиразидол и сертралин. Остальные антидепрессанты не влияют на систему условнорефлек-торного подкрепления.

Влияние антидепрессантов на двигательное и эмоциональное поведение крыс с ограничением индивидуального опыта

Влияние социальной изоляции и антидепрессантов на двигательную активность н поведение крыс в «открытом поле». Сравнительное исследование поведения крыс, выращенных в условиях социальной изоляции от сородичей и выращенных в сообществе, в тесте «открытое поле» показало, что у крыс-изолянтов резко (в 2 раза) возрастает двигательная активность. Этот феномен хорошо известен как двигательная гиперактивность изолянтов. Наряду с увеличением двигательной активности почти в 3 раза возрастал норковый рефлекс (исследовательская активность). При этом более чем в 5 раз снижался груминг (показатель состояния комфортности) и в 2 раза эмоциональность животных. На этом фоне флуоксетин, тианептин, пиразидол и сертралин снижали двигательную гиперактивность, все исследованные антидепрессанты нормализовали исследовательскую активность, а флуоксетин, пиразидол, сертралин и циталопрам восстанавливали сниженную изоляцией эмоциональность. В то же время, ни один из исследованных антидепрессантов не влиял на показатели груминга. Таким образом, крысы-изолянты демонстрируют типичную картину гиперактивных животных с измененным уровнем двигательной и исследовательской активности и умеренным снижением эмоциональности. Исследованные антидепрессанты в целом нормализуют поведение животных, сдвигая показатели в сторону сгруппированных крыс.

Влияние социальной изоляции и антидепрессантов на двигательную активность и стереотипное (ротационное) поведение крыс. В сравнении с животными, выращенными в сообществе, крысы-изолянты демонстрировали 6-кратное увеличение числа полных оборотов и 2-кратное повышение показателя

стереотипии. Показатель суммы неполных оборотов при этом не менялся. Флу-оксетин и тианептин достоверно снижали ротационное поведение, а мапроти-лин и цитапопрам усугубляли стереотипию. Таким образом, социальная изоляция от сородичей активирует ротационное поведение. Из исследованных антидепрессантов лишь два (флуоксетин и тианептин) уменьшали ротационное поведение, а мапротилин и циталопрам повышали показатель стереотипии.

Влияние социальной изоляции и антидепрессантов на поведение крыс в приподнятом крестообразном лабиринте. Исследование поведения крыс в приподнятом крестообразном лабиринте показало, что животные, выращенные в условиях социальной изоляции, проводят в 12 раз меньше времени в открытых рукавах лабиринта, чем крысы из сообщества (табл. 2). При этом существенно (в 6,5 раз) возрастает число выглядываний из закрытых рукавов и в 40 раз уменьшается'число свешиваний с платформы лабиринта.

Таблица 2

Влияние антидепрессантов на поведение в приподнятом крестообразном лабиринте крыс, выращенных в условиях социальной изоляции

Препараты Поведенческие акты

время в открытых рукавах (сек) время в закрытых рукавах (сек) число выглядываний число свешиваний

0,9% раствор ЫаС1 (контроль, сообщество) 104,7±40,1 195,0±50,6 1,3±0,5 4,4±1,2

0,9% раствор №С1 (контроль, изоляция) 8,0±0,7*** 292,0±0,7 8,1 ±0,9*** 0,1±0,1**

Флуоксетин 10 мг/кг 73,6±33,2* 226,3±33,25 3,7±1,2* 4,2±1,3**

Мапротилин 10 мг/кг 115,8±31,6** 174,2±29,5 4,12±0,8** 7,5±1,2***

Тианептин 10 мг/кг зо,1±б,2*** 269,9±6,2 11,4±1,1* 4,5±1,2**

Пиразидол 1 мг/кг 118,2±33,5*** 181,7±33,5** 8,4±2,1 9,5±1,5***

Сертралин 10 мг/кг 11,4±2,7 288,5±2,7 3,8±1,2* 1,4±0,5*

Циталопрам 5 мг/кг 32,4±8,7* 267,5±8,7* 4,2±1,3* 4,5±1,4**

Миансерин 5 мг/кг 41,5±13,6 * 258,4±13,6* 4,5±1,6* 4,8*1,4**

Примечание. *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 в сравнении с соответствующим контролем; *р<0,05, **р<0,01, шр<0,001 в сравнении с группой крыс, выращенных в сообществе.

На этом фоне все исследованные антидепрессанты, за исключением сер-тралина, повышали время пребывания в открытых рукавах лабиринта. Наибольшей агксиолитической активностью обладали мапротилин и пиразидол, которые восстанавливали данный показатель до уровня сгруппированных крыс. Те же закономерности отмечали и по показателю числа свешиваний с

платформы лабиринта. Кроме того, почти все антидепрессанты, за исключением тианептина, снижали показатель числа выглядываний из закрытых рукавов, что также является свидетельством анксиолитического действия препаратов.

Таким образом, приведенные данные указавают на факт повышения тревожности у крыс, выращенных в условиях социальной изоляции. Об этом говорит снижение времени пребывания в открытых рукавах, увеличение числа выглядываний из темных рукавов лабиринта и резкое снижение числа свешива-ний с платформы лабиринта. На данной модели из всех исследованных антидепрессантов наиболее выраженный анксиолитический эффект проявили мапро-тилин и пиразидол.

Влияние социальной изоляция и антидепрессантов на показатели агрессии в тесте «чужак-резидент» у крыс. Оценка системы агрессия-защита по тесту «чужак-резйдент» показала, что у крыс, выращенных в условиях социальной изоляции от сородичей, возрастают все исследованные показатели (табл. 3), а именно: в 2 раза увеличивается общительность животных, в 9 раз возрастает агрессивность, в 11 раз - показатели защиты, при почти двукратной активации индивидуального поведения. Интересно отметить, что показатели агрессивности и защиты возрастают параллельно приблизительно на одну величину (9-11 раз), что указывает на активацию всей системы. Другие исследованные показатели лишь косвенно свидетельствуют об этом.

Таблица 3

Влияние антидепрессантов на показатели агрессии и защиты у крыс, выращенных в условиях социальной изоляции

Препараты Поведенческие акты, усл. ед.

общительность агрессия защита

0,9% раствор ЫаС1 (контроль, сообщество) 24,4±2,7 5,5±2,0 0,5±0,2

0,9% раствор,ЫаС1 (контроль, изоляция) 57,8±3,2* 49,5±3,1* 5,6±0,9*

Флуоксетин 10 мг/кг 5б,5±3,4 8,7±1,5*** 28,7±4,3***

Мапротилин 10 мг/кг 59,3±3,1 20,2±2,0*** 7,5±1,7

Тианептин 10 мг/кг 64,3±4,9 14,0±3,3*** 7,3±0,9

Пиразидол 1 мг/кг 34,1±1,9 1,1 ±0,6*** 28,1±3,4***

Сертрапин 10 мг/кг 22,4±4,2 1,1±0,5*** 4,1 ±0,9

Цитапопрам 5 мг/кг 29,7±3,0 2,0±0,5*** 10,5±2,5

Миансерин 5 мг/кг 35,3±1,7 4,7±0,8*** 3,8±1,6

Примечание. *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 в сравнении с соответствующим контролем; *р<0,001 в сравнении с группой крыс, выращенных в сообществе.

Исследованные антидепрессанты существенно не влияли на общительность, резко снижали агрессивность и только два из них (флуоксетин и пирази-дол) повышали показатели защиты. По антиагрессивному действию наиболее выделялись пиразидол, сертралин, цитапопрам и миансерин.

Влияние социальной изоляции и антидепрессантов на показатели депрессии в тесте Порсолта у крыс. В тесте Порсолта выявлено, что у животных, выращенных в условиях социальной изоляции, резко снижается время активного плавания, возрастает время пассивного плавания и, что характерно для теста, в 2,5 раза увеличивается время иммобилизации животных в водном цилиндре (табл. 4). Все это указывает на повышенный уровень депрессивности у крыс-изолянтов в сравнении с животными, выращенными в сообществе.

Все исследованные антидепрессанты резко снижали время иммобилизации, причем два из них (пиразидол и миансерин) практически устраняли иммобилизацию животных, вызванных изоляцией. Время активного плавания также увеличивалось и достигало уровня сгруппированных крыс.

Таблица 4

Влияние антидепрессантов на поведение в тесте Порсолта у крыс, выращенных в условиях социальной изоляции

Препараты Показатель, сек

активное плавание пассивное плавание иммобилизация

0,9% раствор ЫаС1 (контроль, сообщество) 225,5±39,0 75,9±6,5 63,6±5,3

0,9% раствор ЫаС1 (контроль, изоляция) 96,8±9,5Ш 125,8±12,8** 146,5±9,7Ш

Флуоксетин 10 мг/кг 263,3±3,5*** 90,3±12,1 15,2±3,1***

Мапротилин 10 мг/кг 250,8±18,6*** 101,6±14,1 18,7±5,5***

Тианептин 10 мг/кг 211,1±6,3*** 112,0±7,0 46,1±5,1***

Пиразидол 1 мг/кг 231,2±7,5*** 135,9±6,9 1,5±0,8***

Сертралин 10 мг/кг 219,0±11,4*** 122,1±14,6 27,3±5,6***

Циталопрам 5 мг/кг 201,2±26,4* 157,5±26,5 11,3±1,5***

Миансерин 5 мг/кг 193,7±13,7** 164,2±16,4 7,2±1,3***

Примечание. *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 в сравнении с соответствующим контролем (изоляция); *р<0,05, **р<0,01, *ир<0,001 в сравнении с группой крыс, выращенных в сообществе.

Таким образом, с точки зрения оценки эмоциональной сферы крыс-изолянтов важно подчеркнуть, что для них характерна повышенная депрессив-ность при высоком уровне двигательной и исследовательской активности. Все антидепрессанты проявляют выраженный эффект в данном тесте. Наибольшая активность выявлена у пиразидола и миансерина.

Влияние социальной изоляции и антидепрессантов на систему подкрепления в тесте самостимуляции латерального гипоталамуса у крыс. У крыс, выращенных в условиях социальной изоляции, несколько возрастал уровень самораздражения, число нажатий на педаль при этом увеличивалось на 32%. Возрастание «коэффициента рассогласования» указывает на увеличение длительности нажатия на педаль. Из всех исследованных антидепрессантов подкрепляющими свойствами обладали тианептин и пиразидол, которые активировали реакцию самолстимуляции на 51% и 88% соответственно. Остальные антидепрессанты не влияли на самостимуляцию латерального гипоталамуса. Таким образом, социальная изоляция умеренно активирует системы мозгового подкрепления. В этих условиях тианептин и пиразидол оказывают стимулирующий эффект на подкрепление, причем выраженность этого эффекта соответствует действию психостимуляторов амфетаминового типа (фенамин).

Влияние социальной изоляции и антидепрессантов на систему подкрепления в тесте условного предпочтения места у крыс. Социальная изоляция от сородичей не приводила к существенному возрастанию времени пребывания в непредпочитаемом отсеке установки, которое составляло приблизительно 1/3 от общего времени тестирования. Из всех исследованных антидепрессантов лишь три (тианептин, пиразидол и циталопрам) достоверно повышали время пребывания в непредпочитаемом отсеке установки, причем истинное предпочтение вызывал лишь тианептин, который увеличивал это время до 340,6±48,3 сек. Таким образом, социальная изоляция существенно не меняет характер предпочтения в тесте предпочтения места. Антидепрессанты способны повышать условнорефлекторное предпочтение. Наибольшей активностью в этом отношении обладают тианептин, пиразидол и циталопрам.

Влияние антидепрессантов на двигательное и эмоциональное поведение крыс-изолянтов, подвергшихся длительной алкоголизации

Влияние антидепрессантов на двигательную активность и поведение в «открытом поле» крыс-изолянтов, подвергшихся длительной алкоголизации. Алкоголизация крыс-изолянтов резко меняла поведение животных в «открытом поле» (табл. 5). При этом в 1,5-2 раза снижалась двигательная активность (горизонтальная и вертикальная), в 5 раз - исследовательская активность при умеренном увеличении эмоциональности (болюсы дефекаций) и груминга (показатель состояния комфортности). На этом фоне флуоксетин и пиразидол существенно повышали горизонтальную двигательную активность до уровня, в 1,5-1,7 раза превосходящего крыс-изолянтов, а пиразидол стимулировал также и вертикальную активность (число стоек), показатели которой более чем в 3 раза превышали исходные значения интактных крыс-изолянтов. Восстанавливающим действием в отношении вертикальной активности обладал миансерин, а сертралин и в меньшей степени циталопрам и мапротилин

усугубляли подавление вертикальной активности животных. На груминг и эмоциональность антидепрессанты практически не влияли, за исключением циталопрама, который подавлял груминг вплоть до его полного отсутствия (с 1,7±0,5 до 0,1±0,1; р<0,01).

Таблица 5

Влияние антидепрессантов на поведение в «открытом поле» крыс-изолянтов, подвергшихся длительной алкоголизации (время поведенческих паттернов, с)

Препараты Поведенческие акты

пересеченные квадраты вертикальные стойки исследование норок груминг болюсы дефекаций

0,9% раствор ШС1 -(изоляция) 27,0±4,1* 2,7±0,7 25,6±2,9*** 0,6±0,2** 1,0*0,4

0,9% раствор №С1 (изоляция + алкоголизация) 19,4±3,8 1,3±0,3 5,1±1,3 1,7±0,5 1,7±0,7

Флуоксетин 10 мг/кг 43,0±3,2*** 1,3±0,4 7,4±0,6 1,5±0,5 0,3±0,1

Мапротилин 10 мг/кг 18,6±3,1 0,8±0,3 б,3±1,7 1,6±0,9 0,3±0,1

Тианептин 10 мг/кг 29,4±4,1 1,8±0,3 8,1 ±0,9 1,1±0,3 0,1±0,1

Пиразидол 1 мг/кг 39,7±2,8** 8,1±1,2*" 9,6±1,3* 2,4±0,5 2,0±0,9

Сертралин 10 мг/кг 14,8±4,2 0,3±0,2* 6,4±0,8 0,6±0,3 2,4±0,3

Циталопрам 5 мг/кг 21,6±2,3 0,7±0,1 4,1 ±0,8 0,1±0,1** 2,3±0,8

Миансерин 5 мг/кг 19,4±3,1 2,6±0,2** 2,7±0,6 1,0±0,4 1,4±0,6

Примечание. *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 в сравнении с соответствующим контролем (изоляция + алкоголизация); *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 в сравнении с группой крыс, выращенных в изоляции.

Таким образом, у крыс-изолянтов, подвергшиеся длительной алкоголизации, не наблюдали типичной картины гиперактивных животных с измененным уровнем исследовательской активности и умеренным снижением эмоциональности, что было свойственно интактным крысам-изолянтам. На этом фоне выраженным психоактивирующим действием обладали пиразидол и флуоксетин, эффекты остальных антидепрессантов следует рассматривать как умеренные в сторону нормализации гиперактивности, вызванной изоляцией. В то же время обращает на себя внимание, что ни один антидепрессант не нормализовал исследовательскую активность животных.

Влияние антидепрессантов на двигательную активность и стереотипное (ротационное) поведение крыс-изолянтов, подвергшихся длительной алкоголизации. Алкоголизация резко снижала ротационное поведение и умеренно - стереотипное поведение крыс-изолянтов. При этом число неполных

оборотов снизилось более чем в 10 раз, а показатель стереотипии - только на 30%. Показатель полного числа оборотов при этом не менялся. Ни один из исследованных антидепрессантов не нормализовал показатели ротации и стереотипии до уровня интактных крыс-изолянтов. В то же время максимальный антиротационный эффект оказывали тианептин, сертралин и миансерин - по уменьшению числа полных оборотов, те же препараты и мапротилин - по разности полных оборотов, сертралин, флуоксетин и миансерин - по показателям стереотипии. Интересно отметить, что пиразидол и мапротилин умеренно повышали показатель стереотипии. Таким образом, большинство исследованных антидепрессантов снижали показатели ротационного поведения, вызванного фенамином, у крыс-изолянтов, подвергшихся длительной алкоголизации, то есть проявили эффект, направленный в сторону нормализации поведения животных. Только два антидепрессанта - пиразидол и мапротилин - умеренно повышали показатели стереотипии. В целом, действие антидепрессантов на показатели ротационного поведения следует оценить как благоприятные, поскольку они направлены в сторону устранения исходной гиперактивности животных, обусловленной социальной изоляцией.

Влияние аитидепрессантов на поведение в приподнятом крестообразном лабиринте крыс-изолянтов, подвергшихся длительной алкоголизации. Алкоголизация существенно не меняла поведение крыс-изолянтов в приподнятом крестообразном лабиринте (табл. 6). Только один показатель (число выглядываний из темных рукавов лабиринта) уменьшался в 2 раза. Все антидепрессанты, за исключением мапротилина, аказывали анксиолитическое действие, существенно повышая время пребывания животных в открытых рукавах лабиринта. Число выглядываний из закрытых рукавов при этом практически не менялось, а число свешиваний с платформы лабиринта - возрастало. Таким образом, алкоголизация существенно не меняет поведение крыс-изолянтов в приподнятом крестообразном лабиринте. Большинство нсследо-ванныъх антидепрессантов (за исключением мапротилина) оказывают анксио-литический эффект, проявляющийся увеличением времени пребывания в открытых рукавах лабиринта и возрастанием числа свешиваний с платформы ла-бирита.

Влияние антидепрессантов иа показатели агрессии в тесте «чужак-резидент» у крыс-изолянтов, подвергшихся длительной алкоголизации.

Алкоголизация уменьшает признаки гиперагрессивности, свойственные кры-сам-изолянтам. При этом в 2 раза снижается общительность, более чем в 20 раз - агрессивность и в 2 раза - показатели защиты. Ни один из исследованных антидепрессантов не влиял на показатели общительности животных, лишь один (мапротилин) повышал агрессивность и два (сертралин, ципрамил) повышали показатели защиты. При этом флуоксетин и в меньшей степени миансерин достоверно снижали агрессивность, а мапротилин и пиразидол в 3,5 раза снижали

Таблица 6

Влияние антидепрессантов на поведение в приподнятом крестообразном лабиринте крыс-изолянтов, подвергшихся длительной алкоголизации

Препараты Поведенческие акты

время в открытых рукавах (сек) время в закрытых рукавах (сек) число выглядываний число свешива-ний

0,9% раствор ЫаС1 (изоляция) 8,0±0,7 292,0±0,7 8,1 ±0,9 0,1±0,1

0,9% раствор ЫаС1 (изоляция + алкоголизация) 6,4±1,9 293,6±1,9 4,0±1,1* 0,1±0,1

Флуоксетин 10 мг/кг 41,4±8,5** 258,6±8,5** 3,8±1,2 1,7±0,5*

Мапротилин 10 мг/кг 11,1±4,2 288,8±4,2 7,6±0,9* 1,3±0,4*

Тианептин 10 мг/кг 62,5±39,8 237,4±39,8 3,4±1,0 1,1 ±0,4

Пиразидол 1 мг/кг 31,7±11,3* 268,3±11,3* 2,3±1,5 1,0±0,4

Сертралин 10 мг/кг 114,2±39,7* 187,1 ±39,9* 1,7±0,7 1,3±0,2**

Ципрамил 5 мг/кг 46,8±10,5** 253,1±10,5* 4,6±0,9 1,7±0,8

Миансерин 5 мг/кг 45,7±9,1* 254,3±9,1** 3,1±0,7 0,7±0,2

Примечание. *р<0,05, **р<0,01 в сравнении с соответствующим контролем (изоляция + алкоголизация); *р<0,05 в сравнении с группой крыс, выращенных в изоляции.

показатели защиты. Таким образом, алкоголизация существенно снижает показатели агрессивности при умеренном снижении защиты и общительности. Направленность эффектов алкоголизации следует расценить как нормализующее действие в отношении системы агрессия-защита, поскольку социальная изоляция приводит к повышению агрессивности и компенсаторному возрастанию защиты. В данном случае мы видим неодинаковое вовлечение систем агрессии и защиты в поведенческий паттерн крыс-изолянтов, подвергшихся длительной алкоголизации. Агрессия диспропорционально уменьшается по сравнению с защитой. Из исследованных антидепрессантов лишь два (флуоксетин и в меньшей степени миансерин) существенно снижают агрессивность крыс-изолянтов и два (сертралин и цитапопрам) восстанавливают систему защиты. Эффекты остальных антидепрессантов оцениваются как умеренные.

Влияние антидепрессантов на показатели депрессии в тесте Порсол-та у крыс-изолянтов, подвергшихся длительной алкоголизации. Алкоголи-зированные крысы-изолянты проявили умеренный антидепрессивный эффект: у них на 30% возрастало время активного плавания и в 2 раза уменьшалось время иммобилизации (табл. 7). Все исследованные антидепрессанты повышали время активного плавания. По этому показателю наиболее выраженный эф-

Таблица 7

Влияние антидепрессантов на поведение в тесте Порсолта у крыс-изолянтов, подвергшихся длительной алкоголизации

Препараты Показатель, сек

активное плавание пассивное плавание иммобилизация

0,9% раствор ЫаС1 (изоляция) 96,8±9,5 125,8±12,8 146,5±9,7

0,9% раствор ЫаС1 (изоляция + алкоголизация) 127,7±6,8*" 181 ¿±7,8* 60,8±6,4*"*

Флуоксетин 10мг/кг 185,1±10,2*** 172,6±9,3 10,8±1,6***

Мапротилин 10 мг/кг 188,8±19,0* 178,9±19,5 22*0,9***

Тианептин 10 мг/кг ' 149,1±8,8 160,6±13,9 60,1±11,3

Пиразидол 1 мг/кг 287,6±26,6*** 78,0±28,0** 4,3±3,6***

Сертралин 10 мг/кг 184,2±6,2*** 132,3±7,0*** 53,4±7,4

Цнталопрам 5 мг/кг 160,3±34,0 198,1±33,0 п,1±2,о***

Миансерин 5 мг/кг 187,8±14,1** 163,1±12.4 18,9±4,3***

Примечание. *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 в сравнении с соответствующим контролем (изоляция + алкоголизация); *р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 в сравнении с группой крыс, выращенных в изоляции.

Таблица 8

Влияние антидепрессантов на показатели самостимуляции латерального гипоталамуса у крыс-изолянтов, подвергшихся длительной алкоголизации

Препараты Число нажатий на педаль за 10 мин Коэффициент «рассогласования»

до введения после введения до введения после введения

0,9% раствор ИаС1 (изоляция) 538,3±99,4 539,4±101,8 0,30±0,05 0,31 ±0,04

0,9% раствор ЫаС1 (изоляция + алкоголизация) 366,8±89,6 346,7±84,2 0,33±0,04 0,40±0,04#

Флуоксетин 10 мг/кг 286,9±60,1 384,2±66,5 0,32±0,05 0,40±0,04

Мапротилин 10 мг/кг 386,3±101,4 874,8±144,3* 0,30±0,03 0,26±0,03

Тианептин 10 мг/кг 412,6±110,4 847,1±117,8* 0,24±0,06 0,54±0,06**

Пиразидол 1 мг/кг 229,3±61,6 359,8±66,1 0,33±0,05 0,40±0,04

Сертралин 10 мг/кг 443,7±98,3 543,1±124,5 0,33±0,05 0,37±0,06

Цнталопрам 5 мг/кг 359,1±1Ц,2 439,2± 131,8 0,30±0,04 0,32±0,04

Миансерин 5 мг/кг 361,1 ±77,9 371,4±78,7 0,30±0,04 0,35±0,04

Примечание. *р<0,05, **р<0,01 в сравнении-с соответствующим контролем (изоляция + алкоголизация); *р<0,05 в сравнении с группой крыс, выращенных в изоляции.

фект оказывали пиразидол, флуоксетин, мапротилин, сертралин и миансерин. Сходным образом, все антидепрессанты, за исключением тианептина и сертра-лина, уменьшали время иммобилизации животных в водном цилиндре. Таким образом, сама алкоголизация оказывает умеренный антидепрессивный эффект. На этом фоне большинство антидепрессантов действуют типично, увеличивая время активного плавания и уменьшая время иммобилизации животных. Исключением стал тианептин, не проявивший эффекта в плавательном тесте Пор-солта.

Влияние антидепрессантов на систему подкрепления в тесте самостимуляции латерального гипоталамуса у крыс-изолянтов, подвергшихся длительной алкоголизации. Алкоголизация крыс-изолянтов привела к общему снижению числа нажаний на педаль в тесте самостимуляции латерального гипоталамуса (табл. 8). На этом фоне лишь два (мапротилин, тианептин) из исследованных антидепресантов оказывали психоактивирующее действие, более чем в 2 раза увеличивая число нажатий на педаль. Остальные антидепрессанты не оказывали значимого действия на самораздражение гипоталамуса. Таким образом, алкоголизация крыс-изолянтов снижает у них активность самостимуляции латерального гипоталамуса. Если у интактных животных антидепрессанты не активировали самостимуляции, то в описываемой модели (изоляция + алкоголизация) два из исследованных антидепрессантов (мапротилин и тианептин) оказывали выраженное психоактивирующее действие, сопоставимое или превосходящее таковое классического психолстимулятора фенамина.

Влияние антидепрессантов на систему подкрепления в тесте условного предпочтения места у крыс-изолянтов, подвергшихся длительной алкоголизации. Алкоголизация крыс-изолянтов не приводила к формированитю предпочтения места на введение физиологического раствора. Из всех исследованных антидепрессантов лишь два (мапротилин, тианептин) инициировали предпочтение места в экспериментальной установке. Истинное предпочтение (более 50% пребывания в непредпочитаемом отсеке установки, или более 300 с) отмечали лишь для мапротилина (увеличение предпочтения с 180,7±31,8 сек до 421,1 ±21,7 сек). Таким образом, алкоголизация не влияет на формирование предпочтения у рыс изолянтов. Из врех исследованных антидепрессантов ус-ловнорефлекторное подкрепление вызывают мапротилин и в меньшей степени тианептин. Остальные препараты не обладают свойствами активировать вторичное (условнорефлекторное) предпочтение.

Заключение

При оценке влияния антидепрессантов с разным механизмом действия на поведение интактых половозрелых крыс выявляется довольно пестрая картина эффектов препаратов. Они мало влияют на двигательную активность, умеренно снижая исследовательские компоненты поведения. Некоторые из антидепрессантов (тианептин, пиразидол и в меньшей степени мапротилин) оказывают

анксиолитический (противотревожный) эффект. Большинство из них (наиболее сильно пиразидол, флуоксетин, мапротилин, тианептин) обладают антидепрес-сантной активностью в тесте Порсолта. И только три антидепрессанта (тианептин, пиразидол и сертралин) активируют систему условнорефлекторного подкрепления, не влияя на безусловные механизмы подкрепления.

Иные закономерности наблюдали при действии антидепрессантов в модельных экспериментах с выращиванием животных в условиях социальной изоляции от сородичей с 17-го дня жизни. Так, в тесте «открытого поля» кры-сы-изолянты демонстрировали типичную картину гиперактивных животных с измененным уровнем двигательной и исследовательской активности и умеренным снижением эмоциональности. Исследованные антидепрессанты в целом нормализовали поведение животных, сдвигая показатели в сторону сгруппированных крыс. Социальная изоляция от сородичей активировала и ротационное поведение. Из исследованных антидепрессантов лишь два (флуоксетин и тианептин) уменьшали ротационное поведение, а мапротилин и циталопрам повышали показатель стереотипии. Также и в приподнятом крестообразном лабиринте крысы, выращенные в условиях социальной изоляции, демонстрировали повышенную тревожность. На данной модели из всех исследованных антидепрессантов наиболее выраженный анксиолитический эффект проявили мапротилин и пиразидол. Это полностью совпадает с эффектами этих препаратов и у интактных животных, выращенных в сообществе. В тесте «чужак-резидент» исследованные антидепрессанты существенно не влияли на общительность, резко снижали агрессивность и только два из них (флуоксетин и пиразидол) повышали показатели защиты. По антиагрессивному действию наиболее выделялись пиразидол, сертралин, циталопрам и миансерин (у сгруппированных животных аналогичным действием обладали мапротилин, тианептин, миансерин). В тесте Порсолта у крыс-изолянтов выявлена повышенная депрес-сивность при высоком уровне двигательной и исследовательской активности. Все антидепрессанты проявили выраженный эффект в данном тесте. Наибольшая активность выявлена у пиразидола и миансерина (у сгруппированных крыс - у пиразидола, флуоксетина, мапротилина и тианептина). Социальная изоляция умеренно активировала системы мозгового подкрепления в тесте самостимуляции латерального гипоталамуса. В этих условиях выявлены антидепрессанты (тианептин и пиразидол), которые оказывали стимулирующий эффект на подкрепление, причем выраженность этого эффекта соответствовала действию психостимуляторов амфетаминового типа (фенамин). В противоположность самостимуляции мозга, социальная изоляция существенно не меняла характер предпочтения в тесте условного предпочтения места. Антидепрессанты способны повышать условнорефлекторное предпочтение. Наибольшей активностью в этом отношении обладали тианептин, пиразидол и циталопрам (у сгруппированных - тианептин, пиразидол и сертралин).

Усложнение экспериментальной модели и добавление к фактору изоляции дополнительного фактора - ступенчатой алкоголизации с 17-го дня жизни до половозрелого состояния - изменило и эффекты антидепрессантов. При этом для модели с двумя действующими факторами (изоляция + алкоголизация) выявлены характерные черты. Крысы-изолянты, подвергшиеся длительной алкоголизации, не демонстрировали синдрома гиперактивности поведения, повышенной ротационной и стереотипной активности, избыточной тревожности, агрессивности и гиперактивности подкрепляющих систем. Вместе с тем, у них выявлялся умеренный антидепрессивный эффект, снижение тревожности и исходного уровня активности подкрепляющих систем мозга. На этом фоне большинство антидепрессантов проявили нормализующее действие. Так, пира-зидол и флуоксетин оказывали умеренное психоактивирующее действие на общее поведение животных, большинство исследованных антидепрессантов (за исключением мапротилина) вызывало анксиолитический эффект, флуоксетин и миансерин снижали агрессивность, а сертралин и циталопрам восстанавливали систему защиты крыс-изолянтов, все антидепрессанты (за исключением тиа-нептина) демонстрировали антидепрессантную активность в тесте Порсолта, мапротилин и тианептин оказывали выраженное психоактивирующее действие на самостимуляцию мозга (превосходящее таковое классического психостимулятора фенамина) и активировали условнорефлекторные механизмы подкрепления в тесте предпочтения места.

Таким образом, в настоящем исследовании на модели социальной изоляции и алкоголизации оценено действие семи антидепрессантов, отличающихся механизмом действия. Следует отметить, что наибольший активирующий эффект в моделях самостимуляции и предпочтения места у крыс, выращенных в условиях социальной изоляции, оказали пиразидол и тианептин (обе модели), в меньшей степени сертралин и циталопрам (модель предпочтения места). В то же время, при длительной алкоголизации лишь два препарата (мапротилин и тианептин) выражено активировали самостимуляцию и предпочтение места, при этом их эффект по величине активации был сходен.

ВЫВОДЫ

1. В опытах на крысах моделируется депрессивноподобное состояние, связанное с выращиванием животных в условиях социальной изоляции от сородичей и длительной алкоголизацией. При социальной изоляции основными поведенческими признаками этого состояния является двигательная и исследовательская гиперактивность, повышение тревожности, уровней агрессии и защиты, повышенная реактивность подкрепляющих систем мозга (аналог тревожно-депрессивного состояния). Крысы-изолянты, подвергшиеся длительной алкоголизации, не выявляют синдрома гиперактивности поведения, у них отмечено

умеренное повышение тревожности и реактивности подкрепляющих систем (аналог астено-депрессивного состояния).

2. Антидепрессанты с разным механизмом действия умеренно меняют поведение интактных половозрелых крыс, выращенных в сообществе. Часть антидепрессантов (тианептин, пиразидол и в меньшей степени мапротилин) оказывает анксиолитический (противотревожный) эффект. Большинство из них (наиболее сильно пиразидол, флуоксетин, мапротилин, тианептин) обладают антидепрессантной активностью в тесте Порсолта. И только три антидепрессанта (тианептин, пиразидол и сертралин) активируют систему условнорефлек-торного подкрепления, не влияя на его безусловные механизмы.

3. В условиях социальной изоляции исследованные антидепрессанты в целом нормализуют поведение крыс, сдвигая показатели в сторону сгруппированных животных. Наиболее выраженный анксиолитический эффект проявляют мапротилин и пиразидол. По антиагрессивному действию выделяются пиразидол, сертралин, циталопрам и миансерин (у сгруппированных животных -мапротилин, тианептин, миансерин). Психоактивирующее действие проявляют тианептин и пиразидол, причем выраженность этого эффекта соответствует действию психостимуляторов амфетаминового типа (фенамин).

4. На модели депрессивноподобного состояния, вызванного социальной изоляцией и алкоголизацией, большинство антидепрессантов проявляет нормализующее действие в отношении двигательного и эмоционального поведения крыс. Умеренное психоактивирующее действие оказывают пиразидол и флуоксетин, а большинство исследованных антидепрессантов (за исключением ма-протилина) вызывает анксиолитический эффект.

5. Из всех рассмотренных поведенческих тестов наибольшей информативностью обладает тест «отчаяния» Порсолта, в котором практически все исследованные антидепрессанты проявляют антидепрессантную активность. Эта закономерность прослежена как для животных, выращенных в сообществе, так и для крыс-изолянтов, подвергнутых или не подвергнутых алкоголизации.

6. Социальная изоляция от сородичей повышает, а длительная алкоголизация снижает чувствительность подкрепляющих систем мозга. На этом фоне выраженным психоактивирующим действием обладают мапротилин и тианептин. В механизм активирующего действия антидепрессантов на подкрепляющие системы мозга, по-видимому, вовлекается как система катехоламинов, так и серотонина, при этом они функционируют как реципрокные.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Модели социальной изоляции и полунасильственной алкоголизации у крыс следует рассматривать как адекватные модели для изучения психопатологических расстройств, в генезе которых ведущую роль играют депрессивнопо-добные нарушения поведения (аналоги тревожно-депрессивного и астено-депрессивного состояний).

Характерные поведенческие последствия длительной социальной изоляции и алкоголизации создают предпосылки для изучения предрасположенности к формированию зависимости от алкоголя и других наркогенов, поскольку ведущим нарушением в этом случае является гиперактивность моноаминерги-ческой системы мозга. Это доказывается нейрофармакологическим анализом участия основных моноаминергических медиаторных систем в реализации нарушенных форм поведения.

Методически оправданным в изучении депрессивноподобного синдрома, вызванного социальной изоляцией и алкоголизацией является комплекс поведенческих методов, позволяющих оценить участие моноаминергических систем мозга в отдельных проявлениях двигательных и эмоциональных расстройств.

Нарушения функционирования подкрепляющих систем мозга, являющиеся ведущим признаком длительной социальной изоляции и алкоголизаци-ии, обратимы и могут устраняться рядом фармакологических веществ, наиболее перспективными из которых могут рассматриваться антидепрессанты тиа-нептин, мапротилин и пиразидол.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Давыдов А.Т., Роик P.O., Шабанов П.Д. Социальная изоляция как модель депрессии // Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии. Всерос. научно-практ. конф. - СПб., 2003. - С.30-31.

2. Роик P.O., Лебедев A.A., Шабанов П.Д. Синдром социальной изоляции у крыс // Прогресс в биотехнологии и нейробиологии - интегративная медицина. Междунар. междисципл. семинар. - Хургада, Египет, 2004. - С. 102.

3. Lebedev A.A., Roik R.O., Shabanov P.D. Social isolation syndrome in rats // Progress in Biotechnology and Neurobiology - Integrative Medicine. Intern. Multidiscipl. Workshop. - Hurghada, Egypt, 2004. - P. 102.

4. Роик P.O., Лебедев A.A., Русановский B.B., Стрельцов В.Ф., Шабанов П.Д. Оценка эффектов* антидепрессантов с разным механизмом действия на модели депрессивноподобного состояния, вызванного социальной изоляцией // Психофармакол. и биол. наркол. - 2004. - Т. 4, № 1. - С. 590-593.

5. Roik R.O., Lebedev A.A., Russanovsky V.V., Streltsov V.F., Shabanov P.D. Social isolation as a model of depression // Психофармакол. и биол. наркол. -2004. - Т. 4, № 2-3. - С. 704-705.

6. Роик P.O., Шабанов П.Д. Способ моделирования депрессивноподобного состояния у крыс // Усовершенствование методов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биол. исследованиях и клинической практике. - СПб.: ВМедА, 2004. - Вып. 35. - С.112-113.

7. Роик P.O., Шабанов П.Д., Русановский В.В., Стрельцов В.Ф.Социальная изоляция как модель депрессии: оценка эффектов антидепрессантов с разным механизмом действия // Проблемы интеграции функций в физиологии и медицине // Мат. междунар. конф. - Минск: ПЧУП Бвднесофсет, 2004. -С.417-419.

8. Шабанов П.Д., Роик P.O. Оценка активности антидепрессантов на модели депрессивноподобного состояния у крыс, вызванного ограничением социального опыта // Эксперим. и клин, фармакол. - 2005. - Т.68, №4. - С.46-50.

9. Шабанов П.Д., Роик P.O., Стрельцов В.Ф. Активируют ли антидепрессанты подкрепляющие системы мозга? // Наркология. - 2005. - №7. - С.14-19.

10. Шабанов П.Д., Роик P.O., Лебедев A.A., Стрельцов В.Ф. Эффекты антидепрессантов на моделях самостимуляции мозга и предпочтения места при длительной социальной изоляции и алкоголизации // Эксперим. и клин, фармакол. - 2005. - Т.68, №6. - С.38-43.

Тираж! 00 эю. Подписано в печать 15.06.05 г. Формат 60*84 '/,4 Объем 1,25 пл. Закю № /4$ •

Отпечатано в типографии ЦСИ (190020, Санкт-Петербург, ул. Циолковского, 11)

HM 3 5 7 5

PH Б Русский фонд

2006-4 7246

Актуальность исследования

Антидепрессанты представляют одну из самых многочисленных групп психофармакологических средств. Она включает более 2000 препаратов, многие из которых применяются достаточно редко. В медицинской практике используется сравнительно небольшой набор лекарственных средств, обладающих анти-депрессантными свойствами. Такое явное несоответствие между количеством зарегистрированных препаратов и спросом на них связано с несколькими причинами. Во-первых, большинство антидепрессантов обладают однотипным спектром фармакологической активности, несмотря на разные механизмы их действия [Мосолов С.Н., 1995; Арушанян Э.Б., 2002]. Этот спектр охватывает оценку, прежде всего, тимолептического, тимэректического, седативного и обезболивающего действия. Во-вторых, лабораторная (экспериментальная) оценка антидепрессантов сравнительно затруднительна, поскольку депрессия как чисто человеческий феномен не может быть абсолютно адекватно смоделирована на традиционно используемых в эксперименте животных (грызунах). И, наконец, разные механизмы действия и точки приложения антидепрессантов предполагают разный подход к оценке их клинической эффективности.

Несовершенство существующих экспериментальных моделей для исследования антидепрессантов предполагает поиск новых, в достаточной степени адекватных моделей. Мы остановились на моделировании депрессивноподоб-ного состояния у крыс путем ограничения социальных контактов между сородичами и полунасильственной их алкоголизации в течение длительного времени [Шабанов П.Д., Роик P.O., 2005]. Известно, что помещение животных в условия социальной изоляции или же выращивание их в условиях социальной изоляции ведет к значительным изменениям в поведении животных [Могилев-ский Д.А., 2003; Мещеров Ш.К., 2004; Шабанов П.Д. и др., 2004]. Это описано для приматов, собак, кошек, мышей, крыс и некоторых немлекопитающих животных [Шабанов П.Д. и др., 2002, 2004]. Социальная изоляция от сородичей повышает степень их реактивности на окружающие воздействия. Это проявляется повышением двигательных форм поведения [Crowley, 1985; Miura et al., 2002; Лебедев A.A., 2002], агрессивности [Willner, 1984], изменением тревожности [Karim, Arslan, 2002], активности подкрепляющих систем мозга [Katz, 1981; Шабанов П.Д. и др., 2003]. Все эти признаки укладываются в так называемый синдром социальной изоляции, который более или менее четко описывается при изучении феномена социальной изоляции животных от сородичей [Шабанов П.Д. и др., 2004]. Длительная алкоголизация также приводит к развитию депрессивноподобного состояния, сопровождающегося повышенной тревожностью, агрессивностью и нарушениями памяти [Шабанов П.Д., Бород-кин Ю.С., 1989; Шабанов П.Д. и др., 2003].

С целью систематизации сведений о поведенческих последствиях социальной изоляции в раннем онтогенезе и разработки модели депрессивноподобного состояния у крыс для оценки антидепрессантной активности потенциальных лекарственных средств соответствующей направленности мы исследовали влияние выращивания крыс с 17-го дня жизни в условиях социальной изоляции от сородичей и их алкоголизации на ряд поведенческих показателей у взрослых животных. В дальнейшем анализировали влияние антидепрессантов с разным механизмом действия (флуоксетин, сертралин, циталопрам, пиразидол, тианеп-тин, мапротилин, миансерин) на поведенческие последствия социальной изоляции и длительной алкоголизации.

Цель исследования:

Изучить поведенческие эффекты антидепрессантов с разным механизмом действия при депрессивноподобных состояниях, обусловленных социальной изоляцией и хронической алкоголизацией у крыс.

Задачи исследования:

1) разработать и охарактеризовать модель депрессивноподобного состояния вследствие социальной изоляции и хронической алкоголизации у крыс;

2) выделить наиболее значимые компоненты двигательного и эмоционального поведения крыс-изолянтов, подвергшихся и неподвергшихся алкоголизации, для оценки поведенческих эффектов антидепрессантов с разным механизмом действия;

3) провести фармакологический анализ участия моноаминергических систем мозга в обеспечении механизмов подкрепления у крыс, выращенных в сообществе и условиях социальной изоляции;

4) выделить наиболее перспективные антидепрессанты для коррекции поведенческих нарушений вследствие социальной изоляции и хронической алкоголизации.

Научная новизна

В работе описаны особенности депрессивноподобного синдрома вследствие социальной изоляции у крыс, подвергшихся длительной полунасильственной алкоголизации. Показано, что к поведенческим последствиям длительной изоляции относится двигательная и исследовательская гиперактивность, повышение тревожности, уровней агрессии и защиты, а также повышенная реактивность подкрепляющих систем мозга (аналог тревожно-депрессивного состояния). При алкоголизации крыс-изолянтов не наблюдается синдрома гиперактивности, а умеренное повышение тревожности и реактивности подкрепляющих систем (аналог астено-депрессивного состояния). С помощью антидепрессантов с разным механизмом действия (пиразидол, тианептин, миансерин, мапротилин, сертралин, ципрамил, флуоксетин) проанализировано участие моноаминергических систем мозга в механизмах эмоционального поведения, включая мозговое подкрепление. Двигательные и эмоциональные нарушения поведения при социальной изоляции и алкоголизации связаны, прежде всего, с изменением реактивности моноаминергической системы мозга (дофамина, но-радреналина и серотонина). Данный дисбаланс в значительной степени устраняется антидепрессантами с преимущественным серотонинолиберирующим и норадренергическим действием (тианептин, мапротилин, пиразидол). Работа относится к исследованиям в области фундаментальной медицины. Полученные в ней данные принципиально важны для решения проблемы формирования механизмов лекарственной зависимости и девиантного поведения подростков.

Научно-практическая значимость В результате проведенных исследований получены новые данные о поведенческих последствиях длительной социальной изоляции у крыс, подвергшихся хронической алкоголизации. Важным результатом экспериментальных исследований явилось структурирование депрессивноподобного синдрома вследствие социальной изоляции (аналог тревожно-депрессивного состояния) и алкоголизации (аналог астено-депрессивного состояния) и выделение его основных признаков. Одним из ведущих признаков описанного депрессивноподобного синдрома следует рассматривать повышенную тревожность, изменение баланса агрессия - защита, повышенную реактивность подкрепляющих систем мозга. Отмеченные изменения в определенной степени могут быть компенсированы антидепрессантами, действующими через норадренергическую и серотонинергическую нейромедиаторные системы. Выяснение механизмов, лежащих в основе описываемых феноменов, является решением важной научной задачи нейробиологической организации эмоционального поведения и подкрепляющих систем мозга, а также поиска фармакологических средств для адекватной коррекции приобретенных поведенческих расстройств в результате социальной изоляции и/или хронической алкоголизации.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В опытах на крысах моделируется депрессивноподобное состояние, связанное с выращиванием животных в условиях социальной изоляции от сородичей и длительной алкоголизацией. При социальной изоляции основными поведенческими признаками депрессивноподобного синдрома являются двигательная и исследовательская гиперактивность, повышение тревожности, уровней агрессии и защиты, повышенная реактивность подкрепляющих систем мозга (аналог тревожно-депрессивного состояния). Крысы-изолянты, подвергшиеся длительной алкоголизации, не демонстрируют синдром гиперактивности поведения, у них отмечено умеренное повышение тревожности и реактивности подкрепляющих систем (аналог астено-депрессивного состояния).

2. Антидепрессанты с разным механизмом действия умеренно меняют поведение интактных половозрелых крыс, выращенных в сообществе. В условиях социальной изоляции от сородичей, а также социальной изоляции и алкоголизации (депрессивноподобного состояния) исследованные антидепрессанты в целом нормализуют двигательное, исследовательское и эмоциональное поведение животных, сдвигая показатели в сторону сгруппированных крыс.

3. В моделях социальной изоляции и социальной изоляции с алкоголизацией у крыс часть исследованных антидепрессантов (тианептин, пиразидол и ма-протилин) оказывает анксиолитический (противотревожный) и растормаживающий (психоактивирующий) эффект.

4. Из всех рассматриваемых поведенческих методик наибольшей информативностью обладают: тест Порсолта, приподнятый крестообразный лабиринт и «чужак-резидент», в которых большинство исследованных антидепрессантов проявляют антидепрессантную активность. Эта закономерность прослежена как для животных, выращенных в сообществе, так и для крыс-изолянтов, подвергнутых или не подвергнутых алкоголизации.

Реализация результатов работы Материалы исследования используются в лекционном курсе кафедры фармакологии Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова, кафедры наркологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, кафедры нервных болезней и психиатрии и кафедры специализированной терапии Института медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого. Работа выполнена в соответствии с плановыми научно-исследовательскими разработками Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Апробация и публикация материалов исследования Материалы, вошедшие в диссертацию, доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии» (Санкт-Петербург, 2003); международном междисциплинарном семинаре «Прогресс в биотехнологии и нейробиоло-гии - интегративная медицина» (Хургада, Египет, 2004); 8-й междисциплинарной конференции по биологической психиатрии «Стресс и поведение» (Санкт-Петербург, 2004); международной конференции «Проблемы интеграции функций в физиологии и медицине» (Минск, 2004). По теме диссертации опубликованы 6 статей и 4 тезиса. Апробация диссертации прошла на совместном заседании кафедр фармакологии и психиатрии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

ВЫВОДЫ

1. В опытах на крысах моделируется депрессивноподобное состояние, связанное с выращиванием животных в условиях социальной изоляции от сородичей и длительной алкоголизацией. При социальной изоляции основными поведенческими признаками этого состояния является двигательная и исследовательская гиперактивность, повышение тревожности, уровней агрессии и защиты, повышенная реактивность подкрепляющих систем мозга (аналог тревожно-депрессивного состояния). Крысы-изолянты, подвергшиеся длительной алкоголизации, не выявляют синдрома гиперактивности поведения, у них отмечено умеренное повышение тревожности и реактивности подкрепляющих систем (аналог астено-депрессивного состояния).

2. Антидепрессанты с разным механизмом действия умеренно меняют поведение интактных половозрелых крыс, выращенных в сообществе. Часть антидепрессантов (тианептин, пиразидол и в меньшей степени мапротилин) оказывает анксиолитический (противотревожный) эффект. Большинство из них (наиболее сильно пиразидол, флуоксетин, мапротилин, тианептин) обладают антидепрессантной активностью в тесте Порсолта. И только три антидепрессанта (тианептин, пиразидол и сертралин) активируют систему условнорефлек-торного подкрепления, не влияя на его безусловные механизмы.

3. В условиях социальной изоляции исследованные антидепрессанты в целом нормализуют поведение крыс, сдвигая показатели в сторону сгруппированных животных. Наиболее выраженный анксиолитический эффект проявляют мапротилин и пиразидол. По антиагрессивному действию выделяются пиразидол, сертралин, циталопрам и миансерин (у сгруппированных животных -мапротилин, тианептин, миансерин). Психоактивирующее действие проявляют тианептин и пиразидол, причем выраженность этого эффекта соответствует действию психостимуляторов амфетаминового типа (фенамин).

4. На модели депрессивноподобного состояния, вызванного социальной изоляцией и алкоголизацией, большинство антидепрессантов проявляет нормализующее действие в отношении двигательного и эмоционального поведения крыс. Умеренное психоактивирующее действие оказывают пиразидол и флуоксетин, а большинство исследованных антидепрессантов (за исключением ма-протилина) вызывает анксиолитический эффект.

5. Из всех рассмотренных поведенческих тестов наибольшей информативностью обладает тест «отчаяния» Порсолта, в котором практически все исследованные антидепрессанты проявляют антидепрессантную активность. Эта закономерность прослежена как для животных, выращенных в сообществе, так и для крыс-изолянтов, подвергнутых или не подвергнутых алкоголизации.

6. Социальная изоляция от сородичей повышает, а длительная алкоголизация снижает чувствительность подкрепляющих систем мозга. На этом фоне выраженным психоактивирующим действием обладают мапротилин и тианептин. В механизм активирующего действия антидепрессантов на подкрепляющие системы мозга, по-видимому, вовлекается как система катехоламинов, так и серотонина, при этом они функционируют как реципрокные.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Модели социальной изоляции и полунасильственной алкоголизации у крыс следует рассматривать как адекватные модели для изучения психопатологических расстройств, в генезе которых ведущую роль играют депрессивнопо-добные нарушения поведения (аналоги тревожно-депрессивного и астено-депрессивного состояний).

Характерные поведенческие последствия длительной социальной изоляции и алкоголизации создают предпосылки для изучения предрасположенности к формированию зависимости от алкоголя и других наркогенов, поскольку ведущим нарушением в этом случае является гиперактивность моноаминерги-ческой системы мозга. Это доказывается нейрофармакологическим анализом участия основных моноаминергических медиаторных систем в реализации нарушенных форм поведения.

Методически оправданным в изучении депрессивноподобного синдрома, вызванного социальной изоляцией и алкоголизацией является комплекс поведенческих методов, позволяющих оценить участие моноаминергических систем мозга в отдельных проявлениях двигательных и эмоциональных расстройств.

Нарушения функционирования подкрепляющих систем мозга, являющиеся ведущим признаком длительной социальной изоляции и алкоголизаци-ии, обратимы и могут устраняться рядом фармакологических веществ, наиболее перспективными из которых могут рассматриваться антидепрессанты тианептин, мапротилин и пиразидол.