Автореферат и диссертация по медицине (14.00.17) на тему:Половые различия в стресс-реактивности и стресс-устойчивости у белвых крыс

^

,-ч 1 • • •. 1 • -•1

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

САРАТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

НГОШЕВА НАТАЛИЯ БОРИСОВНА

УДК 616-008.61:57.017.32.

Половые различия в стресс-реактивности и стресс-устойчивости у белых крыс

14.00.17 - нормальная физиология

Автореферат диссертации иа соискание ученой степени . кандидата биологических наук

Саратов - 1997.

Работа выполнена на кафедре фцзиологии человека и живот ных Саратовского государственного университета им. Н.Г.Чернышевского.

Научный руководитель:

доктор биологических наук, профессор Т.Г. Аншценко

Официальные оппонерты: доктор медицинских наук,

профессор О.П. Желтова

доктор медицинских наук, Д.М. Пучиньян

Ведущая организация: Астраханский государственный педагогический университет

Защита состоится " 1997. г. в /¿я&сов на

заседании разового диссертационного совета {КР 084.37.12) Саратовского государственного медицинского университета (Театральная площадь, 5)

л . '

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Саратовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан

Ученый секретарь' разового диссертационного совета кандидат биологических наук, доцент

Сметанина М.Д.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Многочисленные исследования свидетель-гвуют о том. что у подавляющего большинства представителей жи-отного мира, включая и человека, женские ссобн по сравнению с ужскими обладают повышенной устойчив» тью к различного рода еблагоприятным воздействиям, что в конечном счете обеспечивает м более высокую продолжительность жизни ( А. Комфорт, 1967 ).

До настоящего времени решение проблемы половых различий в гтойчивости, выживаемости и продолжительности жизни ограни-талось лишь рамками феноменологического подхода. Meoiy тем, общебио логическая проблема половых различий в :тойчивости, выживаемости и продолжительности жизни нриобре-Lex чрезвычайную актуальность в настоящее время, когда во мно-[X цивилизованных странах мира наблюдается увеличение разрыва продолжительности жизни мужчин и женщин. В начале века, когда основными причинами смертности являлись [фекиионные заболевания и туберкулез, смертность мужчин была :щь на 5 - 10% выше, чем у женщин. Однако, к концу 60-х годов зница в продолжительности жизни мужчин и женщин отстала 7 - 10 лет ( Berent, 1975, М.С. Бедный, 1979, Р.Г. Оганов, 1990, Л. Сыркин, 1991 V

В эти же годы произошли значительные изменения в структуре ертяоети, и на первее место вышла смертность от так называе-¡X "болезней цивилизации" - инфаркта миокарда, атеросклероза, гемической болезни сердца, злокачестяенвых новообразований ( I. ddron, 1986 ).

Обострение этих заболеваний связывают с возросшим уровнем >ессогенности современной жизни ( К.В. Судаков, 1981, И.Б. Ха-I, 1985, В. Зикмунд, 1987, Ф.И. Фурдуя, 1989 ). И именно к этим щебням цивилизации" - болезням стрессорного генеза - мужчины ^расположены в значительно большей степени по сравнению с ¡шинами ( М.С. Бедный, 1979, Й.Г. Акоев, Л.В. Алексеева, 1985, [. Дмитриев с соав., 1987, Н.С. Гаврилоза, 1988, Б.М. Липовецкий зав., 1988, М.Н. Петров, 1988, В.Г. Семенова, 1988, Р.Г. Огэлоб, 0. А.Л. Сыркин. 1991 ).'

1есомненяо, вышеизложенные данные отражают существование

половых особенностей адаптации к современной перенасыщенной стрессорами жизни,что диктует необходимость специальных исследований механизмов, обеспечивающих разную у мужских и женских особей устойчивость к неблагоприятным факторам, и в конечном счете> разную продолжительность жизни.

В настоящее время показано, что различная у мужчин и женщин устойчивость сердечно - сосудистой системы к стрессорным повреждениям в значительной мере обеспечивается за счет половых особенностей в реакциях на стресс с;шпа.то - адреналовой и ходинергн-ческой систем ( М. Frankenhaeuser et al., 1976, 1978, В.П. Казначеев с соав., 1930. L. Van Doorner, 198G, С. Stoney et al., 1987 ), в соотношении нейтральных и периферических механизмов, регулирующих кардиогемшзшамичеекпе изменения при стрессе ( Ф.П. Ведяев с соав., 1989. 1990, В.А. Демидов, 1990, В.В. Буткева с соав., 1991 ).

Таким образом, внимание исследователей концентрируется в основном на изучении половых особенностей регул «торного уровня стрессорных реакций, в частности меяиаторкых систем. В то же время половые особенности стресс - реактивности гппоталамо - ги~ гюфизарио - калпочсчншсой системы (ГГНС), а также системы кровообращения, играющих ключевую роль в процессах стресса и адаптации, изучены крайне недостаточно.

Между теп. показано, что индивидуальные различия в стресс-устойчивости сердечно-сосудистой системы определяются индивидуальными особенностями в стресс-реактпшюсти как ГГНС ( P.M. Ба-свски й с соав., 1954, В.В. Виноградов, 19S9, С.А. Хорева с соав., 1990 ) , так и самой сердечно-сосудистой системы ( Е.А. Юматов, 1980, A. Jackson et al., 1983, R. Dim et al., 1983, S. Manuck, D. Krantz, 1986, M. Fredrickson, K. Matthews, 1990 ).

Можно предположить, что для обеспечения половых различий в стресс-устойчивости эволюция использовала те же механизмы, что и для обеспечения индивидуальных различий в устойчивости к действию неблагоприятных факторов.

Литературные сведения о роли полового фактора в стресс- реактивности и стресс-устойчивости представлены единичными работами, систематические же исследования не ведутся ни в нашей стране, ци за рубежом.

Вышеизложенное определило цели и задачи наших исследований.

Целью настоящей работы явилось: изучение половых различий в стресс - реактивности и стресс - устойчивости у белых крыс.

Для решения этой цели били поставлены следующие задачи:

1. Изучить в ситуациях физиологических и патологических стрес-сорных воздействий половые особенности д- намихи глюкохортико-идных реакций, оценив чувствительность, подвижность, надежность и экономичность адаптивных систем у ;:;енских к мужских особей.

2. Исследовать у самок и самцоз крыс роль эмоционального возбуждения в реализации гормонального отпета на стрессорнке воздействия. -. ак одного из возможных факторов, детерминирующих половые различия в стресс - реактивности.

3. Оценить характер взаимосвязи между гормональной стресс-реактивностью и стресс - устойчивостью, изучив половые особенности адренокортикалыгой чусстнительис та и устойчивости к стресс-нндущфованным церебропаскулярпшт повреждениям у крыс.

4. Исследовать механизмы половых различий в устойчивости сердечно-сосудистой системы к повреждениям стрессориого гепеза, изучив половые особенности кардиозаскулярных и глюкокортпкоидных ответоз на стрессориые воздействия. •

Научная негззяа.

Впервые проведены систематические исслеясваппя-' половых особенностей глюко&'сртикоидной чувствительности к разнообразным по силе, модальности и продолжительностисгрессорним воздействиям. Показано, что глюкокортпкоидные реакции женских особей имеют более оптимальный характер. Действительно, у самок повышенная глюкокортикоидная чувствительность в реагировании па стрессориые воздействия сочетается с плавным, без выраженного нарушения стероидного гомеостаза в постстрессорном периоде, возвращением к физиологической норме. Это свидетельствует о большей подвижности адптивных систем женских особей по сравнению с мужскими.

У самцов значительно меньшая амплитуда глюхокортякоидного

ответа на стрессорные воздействия может сопровождаться либо чрезмерной активацией, либо длительным подавлением стероидоге неза в восстановительном периоде. Обнаружено также, что у самок в отличие от самцов, стрессорные реакции не зависят от интенсивно сти стероидогенеза, изменяющегося в течение суток, что свидетель ствует о стабильности в работе адаптивных механизмов женски? особей.

Выдвигается гипотеза о том, что явленна постстрессорной акти вации стероидогенеза и постстрессорной депрессии стероидогенеза наблюдающиеся у самцов при физиологических стрессах, способствуют ослаблению стресс-устойчивости мужского организма.

Новыми являются данные о том, что возникающее при стресса* эмоциональное возбуждение играет значительно большую роль в реализации глюкокортикоцдного ответа у женских особей по сравнению с мужскими, что позволяет включить этот фактор в комплекс причин, детерминирующих половые различия в стресс-реактивности

Впервые с учетом полового фактора проведено исследование характера взаимосвязи между гормональной стресс-реактивностью и реакциями сердечно-сосудистой системы на стрессы. Получены оригинальные данные о возможности моделирования на животных поло вых различий в устойчивости сердечно-сосудистой системы к стресс-нндуцированным повреждениям. В наших опытах повышенная устой чивость женских особей к нарушениям мозгового кровообращения при тяжелом стрессе сочеталась с более высокой у них глкжокор-тикоидной чувствительностью и повышенными функциональными резервами стероидогенеза. Таким образом, впервые в опытах на особях мужского и женского пола выявлена положительная корреляция между гормональной стресс-реактивностью и стресс-устойчивостью сердечно-сосудистой системы.

Впервые на самках и Самцах крыс проведено исследование сердечной деятельности в условиях продолжительного эмоционально-болевого стресса. Показано, что у женских особей при стрессе изменения электрической и механической деятельности сердца имеют менее выраженный и продолжительный характер по сравнению с мужскими особями. Пониженная у самок сердечная стресс-реактивность сочеталась с повышенной глюкокортикоидной чувствительностью к стрессу.

Выдвигается гипотеза о том, что повышенная у женских особей ■стойчивость сердечно-сосудистой системы к стресс - индуцирован им повреждениям может в значительной мере обеспечиваться как а счет более оптимальных у них по сравнению с мужскими особями ¡еакций ГГНС на стресс, так и за счет пониженной у женских особей тресс-реактивностп самой сердечно-сосулн. гей системы.

Научно-практическая значимость работы.

"Проведенный сравнительный анализ стрессорных реакций у са-!ок и самцоз белых крыс свидетельствует о значительных поло-ых р. личпях в свойствах адаптивных механизмов, реализуемых а уровне важнейшего исполнительного зье.ча - ГГНС. Половые раз-ичн,т в глюкокортикоидной стресс-реактивности проявляются в си-уациях разнообразных стрессорных воздействий, определяются ра$-ой у мужских и женских особей эмоциональной возбудимостью, а акмее разной у полоз ролью эмошюна-.ьного возбуждения в реалп-1щш гормонального ответа. Результаты исследзнандй зыярили половые различия не только глювхжортнксядпсй чувствительности к стрессам, но и в стр«сс-гактизкости самой сердечно-сосудистой системы и в устойчивости церебропаскулярным позреацкнцам а ск'гуздки тяжелого стресса. Обнаруженные факты позволили сформулировать важную в тео-гтаческом плане концепцию о том, что полезыэ различия в стресс-¡топчцпости в значительной мере обеспечиваются половыми осо-«иостями стрессорных реакций на различных уровнях цх реалпза-от.

Полученные в наших нееледааапяях данные обоегетзызают необ-•димость дифференцированного подхода к мужскому и женскому »ганизму в эксперименте и клинике. Экспериментальная физиолога стресса, "отработанная" преимущественно на особях мужского ьла, может быть значительно обогащена за счет исследования бое совершенных механизмов стресса и адаптации у женских особей, тет половых особенностей патологического процесса и чувстви-льности к терапевтическим воздействиям в клинической практика зволит повысить точность диаг ностических методов и зффектнв-сть лечения.

Положоквя ыхпосиыые па защиту.

1. У женских особей, по сравнению с мужсгаши, в ситуации разнообразных по силе, модальности и длительности стрессориых воздействий динамика глюкокортикощшого ответа имеет более оптимальный характер, отражая повышенную у них чувствительность, подвижность и надежйЬсть адаптивных систем.

2. Одним га факторов, детерминирующих половые различия в гормональной стресс-реактивности явлеется разная у полов роль эмоционального возбуждения в реализации адренокортикального ответа.

3. В условиях экстремального стрессорного воздействия более оптимальная у женских особей динамика глюкокортнкощшого ответа сопряжена с их повышенной устойчивостью к стресс- шшуилро-ванньш цереброваскулярньш повреждениям.

4. Более высокая устойчивость женских особей к стресс-пндутшро-панным сердечно-сосудистым повреждениям в значительной мере обеспечивается и за счет пониженной у них но сравнению с мужскими особями реактивности самой сердечно-сосудистой системы к етрес-соркьш воздействием.

Внедрение результатов Есследазакля. Полученные данные используются при чтении лекций, проаедеЕки спецсеминаров и спеп-пражтикумов в Сяратезском Государственном университете им. Н.Г. Чернышевского.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседаниях кафедры физиологии человека и животных. Международном симпозиуме " Физиология гияофтаарчо - алренокор-тнкальвой системы" ( Ленинград, 1990 ), 4 Всесоюзном симпозиуме "Стресс, адаптация и дисфункция" ('Кишинев. 1991 ). 2 Всероссийском съезде эндокринологов ( Челябинск, 1991 ), Международно:.: симпозиуме "Психоэмоциональный стресс: механизмы и профилактика* ( Москва, 1992 ), Международной конференции "Fluctuations in physics and biology: stochastic resonance, signal processing and related phenomena" ( Italy, Elba, 1994 ), Всероссийской конференции * Физиологические механизмы развития экстремальных состояний"

'( Санкт - Петербург, 1995 ), Научно - технической конференции

Диагностика, информатика и метрология"' ( Санкт - Петербург, 1995 ). на совместном заседании Саратовских отделений Всероссийских обществ физиологов, патофизиологов, биохимикоз, фармакологов (июнь 1995).

Публияалззгг. По теме диссерташга опубликовано 14 работ, 1 статья находится в печати.

Объем а структура работы. Дпссертаппя изложена на 205 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных г.- 'ледованнп. заключених, указателя литературы, включающего 257 отечественных п 140 зарубежных авторов. ¡Результаты исследований представлены в 27 рисунках и 1 таблице.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Эксперименты выполнены на взрослых половозрелых самках и сампач белых беспородных крыс. Общее количество животных составило 880 особен. Крыс одного пола содержала в небольших клетках в течение 6-7 дней д» начала эксперимента для достнженпя со- . ллальной адаптированности животных. Доступ крыс к веще и ппще был свободен.

Прн выполнении работы нами были использованы несколько моделей стрессорных воздействий.

В качестве модели эмоционального стресса применяли модель паркого эксперимента типа "жертва - зритель", разработанную на кафедре физиологии человека и животные Саратовского государственного университета. Согласно схеме этого эксперимента, двух крыс привязывали на дошечке спиной вниз, помещая их на 10 шш перед открытой дверцей клетки. лодвергая таким образом животных эмоционально - болевому стрессу ( ЗБС ). У двух других крыс, остаэ-нпхея в клетке, вид и болевые вокализации привязанных партнеров «ызывали эмоциональный стресс ( ЭС ).

Слеяуюшсй моделью эмоционального стресса являлась предоперационная обработка животных, включающая комплекс воздействий -перенос животных в экспериментальную комнату, хэндлинг, вззе-шквание, внутрибрюшинная инъекция физиологического раствора. Выполнение всех этих процедур занимало около 15 - 20 мин.

В рамках биоритмологических подходов для изучения надежности, стабильности в работе адаптивных механизмов, исследовали реакции саысх и сашиа на эмоциональный и эмоционально - болевой стресс в утреннее ( 9.00 - 10.00 ) и послеобеденное время ( 15.00 -16.00 ).

В качестве продолжительного эмоционально - болевого воздействия использовали общепринятую модель иммобилкзационного стресса длительностью 3 часа.

В наших экспериментах влияние тяжелых стрессов изучали-используя лапаротомню с применением нембуталовон анестезии, а также путем воздействия на иммобилизованных животных в течение 2 часов прерывистого звука силой 120 дБ, приводящего к церебральным кровоизлияниям ( стресс по методу Т.П. Романовой ).

Для определения гормональной чувствительности к стрессорным воздействиям изучал г: содержание кортикостерова в надпочечниках и плазме крови флуориметрически ( А.Г. Резников, 1930 ). Показателями стресс-реактивности служили также изменил в поведении животных при стрессе и после его отмены.

~ Взвешиваете животных и взятие влагалищных мазков у самок проводили только после декашггащш: В ходе выполнения экспериментальной работы нами не было обнаружено существенных колебаний базальных и сгрессорных уровней кортикостерона у самок в связи с фалами полового цикла. Данное обстоятельство позволило нам в каждую опытную группу самок включать особей на разных стадиях полового цикла.

. Для выяснения роли эмоционального компонента стресс-реакции в реализации гормонального ответа исследовали эффект подавления эмоционального возбуждения нембуталом на чувствительность к хирургическому стрессу на разных его этапах.

Для выяснения характера взаимосвязи между стресс - реактивнд-стью и стресс - устойчивостью использовали сильный стресс по методу Т.П. Романовой, описание которого дано выше. Наряду с изуче-

гаем адренокортихальной стресс-реактивности исследойали также, овместно с автором этой модели стресса, степень нарушения у са-юк и самцов крыс мозгового кровообращения с использованием ги-тологических и гистохимических методов.

Исследование функционального состояния сердца у самок и сам-;ов крыс в условиях 3 - часового иммобили- .пионного стресса осу-дествлялось поликардиографическим методом совместно с сотруд-иками биохимической лаборатории ГНИЙ " Органическая химия и ехнология" г. Шиханы.

Обработку экспериментальных данных проводили по стандарт-ым методам расчета параметров сердечно - сосудистой системы / .Д. Ц^тков, 1984, В.Л. Карпман, 1965, Г.С. Белканпяс соав., 1985, '.С. Виноградова, 1986 /.

Результаты экспериментов обрабатывались статистически с ис-эльзованием теста Стьюдента. Для оценки однородности исполь-)ванных групп по стресс - реактивности расчитывали коэффициент ipnarmn и критерий Урбаха / И.В. Полякоа, B.C. Соколов, 1975 /.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Половые различия динамкхц глюкокортнюзидпого от-;та на стрессорпые воздействия у белых крыс

В ходе проведенного исследования были выявлены существен- • 1е половые различия в динамике глюкокортикоидных реакций на лличные по природе, .модальности и продолжительности стрессор-1е воздействия.

Средние значения базальных уровней кортикостерона в надпочеч-:ках и плазме у самцов и самок крыс в наших опытах практически отличались, составляя соответственно - у самок: 7.4 ± 1.4 мг/г 5.5 ± 1.2 мг/%, у самцов: 8;б ± 1.1 мг/г и 6.6 ± 0.9. иг/%. При одинаковых у самок и самцов базальных уровнях кортикосте-на, содержание гормона - надпочечниках и (или) плазме крови у «ток при стрессах было в 1.5 - 2 раза выше, чем у самиов (рис.1). Полученные нами данные о повышенной у женских особей по срав-шю с мужскими чувствительности ГГНС к стрессорным воздей-шям согласуются с немногочисленными литературными данными

Рис.1. Изменения уровня кортикостерона в надпочечниках (пунктирная линия) и в плазме крозп (сплошная линия) у самок и самцов при эмопиональном-болевом стрессе. * - величина сдвига достоверна (Р < 0.05 — 0.001) по отношению к контролю. Каждая точка представляет М ± тп для 12 - 20 животных.

( J. Kitay, 1961, J. Dunn et al., 1972, D. Haleem et al„ 1988, S. Mendel-son, B. Mc Even, 1991 ).

Сравнивая динамику стрессорных реакций у самок и самцов, важно также отметить, что женские особи, наряду с большей амплитудой •глюкокортихоидного ответа на стрессоркые воздействия, демонстрируют и более высокую подвижность в реагировании на появление и отмену стрессорного стимула.

Действительно, у самок в ситуации кратковременных эмоциональных стрессов (10 мин) максимальное увеличение уровней кортикостерона приходится на наличный стрессорный стимул, восстановительные процессы начинаются сразу же после отмены стресс-фактора, заканчиваясь к 60 мин постстрессорного периода.

У самцов крыс максимальная амплитуда стрессорного увеличения кортикостерона может отмечаться не во время действия стресс-фактора, а после его отмены. Прекращение стресса у самцов, кроме того, может сопровождаться и значительным подавлением стероидо-генеза, отражая его сниженные резервы (рис.1).

Наблюдаемые у самцов постстрессорная активация стероидоге-неэа и постстрессорная депрессия стероидогенеза приводят к затя-

гиванию восстановительных процессов. Длительное же нарушение ■стероидного гомеостаза, как известно, сопровождается неблагоприятными последствиями в отношении сердечно-сосудистой системы (К.В. Судаков, B.C. Бакулин, 1976, К.В. Судаков, 1981, Ф.З. Меер-сон, 1986, В.Г. Шаляпина с соав., 1988), а также приводит к развитию опухолевых процессов (R. Sapolsky, Т. .Donnelly, 1985) и подавлению иммунной системы (Е.А. Корнева, Э.К. Щхинек, 1988).

Вышеизложенные данные позволяют заключить, что наблюдающиеся у самцов "отрицательные" для здоровья явления постстрес-сорной активации стероидогенеза и постстрессорной депрессии сте-роидогенеза в значительной мере способствуют ослаблению стресс-устой'Мвости мужского организма.

В ходе проведенных исследований были выявлены положительные корреляции между чувствительностью и подвижностью гормонального и эмоционально-поведенческих компонентов стресса.

Так, в ситуации кратковременных эмоциональных стрессов (ЭС и -ЭБС.10 мин) повышенная у самок глюкокортикоидная чувствительность сочеталась с более высокой у них эмоционально-двигательной активностью с элементами "эмоционального резонанса"" (П.В. Симонов, 1976), в то время как у самцов наблюдались пассивно - оборони тельные формы поведения, что сочеталось с более низкой у них амплитудой глюкокортикоидного ответа.

После окончания стресса у самок отмечалась более высокая скорость нормализации глюкокортпкопдных уровней и быстрее развивалось сонное торможение. У самцов в постстрессорном периоде регистрировалась высокая дзигателы;ая активность, сен наступал лишь через 15 - 25 мин после окончания стресса.

Известно, что разнообразные формы двигательной активности при стрессах зависят от Интенсивности выработки кортиколиберина (G. КооЬ, 1988), кортикотрогагаа (W. Gispen, R. Jsaacson, 1986) и кор-тикостероиа (М.И. Митюшоз, 1976, Е.В. Соколова, 1976, В. Turner, •D. Weaver, 1985).

Таким образом, обнаруженные нами половые особенности поведения являются косвенным аодтзерждением повышенной у женских особей при стрессе активации ГГКС на всех уровнях и более быстрой нормализации этой системы после отмены стресс-фактора.

В наших опытах высокая чувствительность и подвижность глюко-

кортккоидных реакций проявлялась у самок независимо от суточных ритмов активности ГГНС.

У самцов стрессорные реакции не были стабильными, проявляя зависимость от базальных уровней стероидогенеза, изменяющихся в течение дня. Так, у самцов, в отличие от самок, возрастание базальных уровней глюкокортикоидов в послеобеденное время сопровождалось снижением чувствительности к ЭС и ЭБС.

Итак, на основании полученных данных можно констатировать, что существуют значительные половые различия в динамике глю-кокортикоидных реакций, причем реакции женских особей на физиологические кратковременные стрессы имеют более оптимальный характер по сравнению с мужскими особями.

Это проявляется в более высокой у женских особей амплитуде глюкокортикоидного ответа, в приуроченности максимальной глю-кокортикоидной реакции на наличный стрессорный раздражитель, что свидетельствует о большей подвижности в работе адаптивных механизмов. И, наконец, стрессорные реакции у самок, в отличие от самцов, не зависят от интенсивности стероидогенеза, п в этом смысле являются более стабильными и надежными.

2.Роль эмоционального возбуждевия п реализации глюко-кортЕкендного ответа у самок и самцов крыс

Возникающие при стрессах отрицательные эмоциональные состояния, являзсь наиболее быстрым и интегративным способом оценки ситуации (П.К. Анохин, 1978), составляют первый этап системных защитных реакций ( К.Б. Судаков, 1951, Дж. Эверли, Р. Розеифельд, 1985, П.В. Симонов, 1987 ) и способны усиливать стрес-сорную секрецию глюкокортикоидов (А.В. Нальдман с соав., 1973, М.И. Митюшов с соав., 1976).

В опытах на животных (Т.Г. Анихценко, 1993) и л:эдях (М. Нуура, 1987) показано, что повышенная у женских особей по сравнению с мужскими эмоциональная возбудимость в стрессорных ситуациях коррелирует с более высокой у них амплитудой глюкокортикоидной реакции.

Для проверки роли эмоционального компонента в реализации глюкокортикоидного ответа у самок и самцов изучали половые особенности стресс-реактивности у бодрствующих и анестезированных крыс

на всех этапах хирургического стресса.

В условиях предоперационного стресса, моделирующего эмоционально-конфликтную ситуацию, амплитуда глкжокортикоидного ответа у самок была в 2 раза выше, чем у самцов (рис.2.).

Нембуталовая анестезия, приводящая к блокаде стрессорного эмоционального возбуждения, сопровождалась у самок значительно большим, чем у самцов, подавлением чувствительности к предоперационному стрессу. Так, у "спящих" самок содержание гормона в надпочечниках я плазме было почти в 2 раза ниже базальных уровней а в 7 и 9 раз меньше значений, характерных для предоперационного :тресса. У самцов содержание кортикостерона в надпочечниках и шазме уменьшалось лишь в 3 и 2 раза, соответственно, по сравне-шю со значениями предоперационного периода (рнс.2.).

Таким образом, чувствительность самок к психоэмоциональным юздействиям была значительно выше и подавлялась под действием гаркоза гораздо сильнее, чем у самцов.

При лапаротомии у большинства наркотизированных самок со-гержание гормона в надпочечниках и плазме хотя и увеличилось по-:ти в 2 раза по сравнению с теми низкими значениями у "спящих" амок, однако это повышение достигало лишь базальных уровней, то не соответствовало такому тяжелому стрессу. У самцов при ла-аротомии концентрация кортикостерона в плазме крови превышала азальные уровни в 2 раза, что свидетельствовало о сохранении у- _ амцов под наркозом типичной для них стресс-реактивности (рис.2).

Пробуждение животных, резко увеличив стресс-реактив юсть самок, но не самцов, привело к восстановлению характерных ля полов соотношений в' стресс-реактивности. Так, если у самок держание гормона в плазме крови повышалось в 5 раз по сравнению базальньши значениями, то у самцов - лишь в 3 раза.

Таким образом, блокада эмоционального возбуждения под дэй-гвием нембутала вызывала у самок более значительное по срав-;нию с самцами угнетение реакции на хирургическое вмешатель-'во и полностью подавляла у самок, но не у самцов, реакцию на ¡едоперационный стресс. Следовательно, возникающее при стрес-х эмоциональное возбуждение играет более значительную роль в ализации гормонального ответа у женских особей по сравнению мужскими, обеспечивая у них более высокую глюкокортикоидную

и-1_I_1_I_I

о I ' г' 3• 4 ' 5

Рис.2. Изменения уровня кортикостерона в надпочечниках (пунктирная линия) я в плазме (сплошная линия) при хирургическом стрессе у самок и самцов крыс. .0 - интактные животные; 1 - предоперационный стресс; 2 - анестезия; 3 - лапаротомия; 4 - пробуждение; 5 -24 ч после операции; 6 - 48 ч после операции. * - величина сдвига достоверна (Р < 0.05 - 0.001) по отношению к контролю. Д- величина сдвига достоверна (Р < 0.05 - 0.001) по отношению к сам-кам.Каждая точка представляет М ± т для 10 - 21 животных.

иувствптельность.

3. Полоаме различия глюкокортпкоидной чувствптелыго-:тп и устойчивости к церебровасхулярпым стресс - ипду-днроваппым повреждениям

Применение экстремального воздействия в виде акустического •.тресса в сочетании с иммобилизацией выявило существенные поло-!ые различия не только в гормональной стресс-реактивности, но и в тресс-устойчивости сердечно-сосудистой системы.

В ситуации экстремального стрессорного воздействия, как и в [редыдуших наших экспериментах, глюкокортикоидная чувствитель-:ость была значительно выше, чем у самцов. Так, на всем протяже-ни действия стресс-фактора, особенно в начальной и завершающей тадии, уровень кортикостерона в плазме самок был более чем в 2 аза выше по сравнению с самцами. При этом повышенная глюко-ортикоидная чувствительность у самок сочеталась с возможностью арахцивания у них интенсивности стероидогенез'., что отражает боге высокие у них функциональные резервы ГГНС. Полученные данные сопоставили с устойчивостью самок и сампов стресс-индуцированным цереброваскулярньш повреждениям. Вызываемые тяжелым стрессом нарушения мозговой гемодина-!1кп отмечались у животных обоего пола сразу после его окончания, ги нарушения выражались в умеренной гиперемии мозга за счет 1латашга сосудов. И у самок, и у самцов отмечалось увеличение юницаемости сосудов для эритроцитов и белков плазмы, что, как вестно, свидетельствует о нарушениях ауторегуляции мозгового ювотока (Н.ВоЫеп, 1986, И.В. Ганнушкина, Н.В. Лебедева, 1987). тнако, у самок эти процессы были выражены в меньшей степени, м у- самцов. Так, развитие мелкоочаговых геморрагии вследствие рушения проницаемости сосудов отмечалось у 100% самцов и лишь >2% самок. Особо отметим, что у самок, но не у самцов, уменьшать количество функционирующих капилляров, что, как известно, чяется одним из защитных механизмов, препятствующих отеку зга (В.Г. Красилышков с соав., 1991). При этом количество кро-1злияний около венул у самок было ниже, чем у самцов (рис.3). Через 1 час после окончания стресс? у всех самцов и у 78% са-< сохранялось умеренное полнокровие мозговой" ткани. В рас-

II

10' 9 ' 8

7 ■

б ■

4 3

2 I

-18-

С?

сг

*д

л

Л

I.

г

у

у

¡2.

артериолы венулы капилляры

Рис.З. Количество периваскулярных геморрагии (по оси ординат) на срезах мозга у самок и самцов тотчас после окончания стресса (1), через 1 час (2), через 24 часа (3).

- величина сдвига достоверна (Р < 0.05 — 0.001) по отношению к предыдущему уровню; Д - величина сдвига достоверна (Р < 0.05 — 0.001) между самками и самцами.

ширенных внутримозгозых венулах и капиллярах наблюдался с газ эритроцитов, что способствует ухудшению кровоснабжения мозга и развитию гипоксии. Застойные явления в капиллярной сети были резче выражены у самцов. Действительно, количество капилляров в мозговой ткани у самцов увеличилось по сравнению с контролем на 44.8%, а у самок лишь на 20.7%. У самцов на срезе полушарий мозга наблюдалось 28%, а у самок лишь 15% артериол в состоянии дила-тации. В течение часа у самцов достоверно увеличилось количество мелкоочаговых кровоизлияний вокруг артериол, венул, капилляров, а у самок - лишь вокруг капилляров (рис.3). Вследствие этого общее число периваскулярных геморрагии у самцов было в 4.7 раза выше, ' чем у самок. Таким образом, процессы нарушения сосудистой проницаемости прогрессировали у самцов в большей степени, чем у самок.

Через сутки после окончания стресса умеренная гиперемия мозга сохранялась во всех отделах микроциркуляторного русла. Общее количество периваскулярных кровоизлияний увеличивалось в основном за счет капиллярного отдела и оставалось у самцов в 1.7 раза выше, чем у самок. Вместе с тем, у самок к этому времени количество

5

функцпонируюших капилляров не отличалось от базальных значений, что'отражает процессы нормализации мозгового кровотока. У самцов же застойные явления в капиллярной сети мозга оставались такими же, как п в первый час после воздействия.

. Таким образом, вызываемые тяжелым стрессом гиперемия мозга и нарушения сосудистой проницаемости, ведущие к развитию мелко-очагозых геморрагии на всех этапах исследования у самок выражены в меньшей степени, чем у самцоз. Важно отметить, что среди самок, но не среди самцов, встречаются особи, резистентные к изменениям мозгоэой гемодинамики при данном стрессе.

На основании полученных нами результатов, а также фактов, свидетельствующих о повышенной устойчивости самок к экспериментальному инфаркту миокарда (А.И. Гладкова, Н.И. Рыкова, 1977, К.В. Судахоз, 1981), можно заключить, что женскому организму свойственна большая защищенность по отношению к сердечно-сосудистым нарушениям, вызываемым стрессом.

Возможность воспроизведения на животных половых различий в устойчиЁостп к сердечно-сосудистой патологии, типичной для человека, свидетельствует о общности механизмов этого явления у чело-пека и животных. Положительная корреляция между гормональной стрессгреактивностью и стресс-устойчивостью мозговой гемодпна-мшш позволяет считать, что более высокая устойчивость женских особех! к стресс-индуцарованной церебро- и кардиоваскулярной патологии з значительной мере обеспечивается за счет высокой глю-кокортнкоидной чувствительности и повышенных функциональных резервов стероидогенеза.

4. Половые разсттая в изменения функционального состояния сердда а глюкохсртикоядпоа ахтггапос-гп пря пм-мобшетзацноишш стрессе у белых крыс

В данной серпа экспериментов проведено исследование сердечной деятельности у самок и самцов крыс в условиях-3-х часового эмоционально-болевого воздействия. Полученные результаты сопоставили с динамикой гормональных сдвигов у мужских и женских оробей.

Обнаружены достоверные половые различия в базальных значениях некоторых параметров сердечной деятельности. Так, у самок

в состоянии покоя частота сердечного ритма (ЧСС) была выше, а продолжительность 11-11 интервала, электрической систолы, а также периода изгнания меньше, чем у самцов .

У самцов нммобиллзационный стресс вызывал более значительные и продолжительные изменения в сердечной деятельности по сравнению с самками.

Так, если у самцов на протяжении всего стрессорного воздействия частота сердечных сокращений превышала базальные значения на 24 - 28% (р < 0.05-0.001; при исходных значениях 399±9.3 уд/мин), то у самок достоверное увеличение этого показателя всего на 7% (при исходных значениях 457 ± 3.6 уд/мин) отмечалось лпшь на протяжении первых 10 мин иммобилизации (рис. !.).

Обнаружено, что продолжительность кардноцпкла уменьшалась • у самцов во время стресса в среднем на 22% (р < 0.05 — 0.001: при исходных значениях 0.150 ± 0.004 сек), а у самок лпшь на 9% (р < 0.05; при исходных значениях 0.135 ± 0.003 сек) и только в течение первых 10 минут иммобилизации.

Продолжительность электрической систолы (Р -С^) сокращалась у самцов при стрессе на 17 - 20% (р < 0 05 — 0.001; при исходных значениях 0.097 ± 0.002 сек), а у самок значения этого показателя электрической деятельности сердца во время эксперимента практически не отличались от исходных ( 0.037 ± 0.002 сек) (рис.4).

Подобного рода изменения электрической деятельности сердца свидетельствовали о более выраженном у самцов по сравнению с самками усилении во время стресса симпатических влияний на работу сердца.

Значительные половые различия наьлюдалнсь и в изменении мг-ханической деятельности сердца. Так, у самцов во время иммобилизации продолжительность периода изгнания сокращалась на 21 -24% (,р < 0.05 — 0.001; при исходных значениях 0.086 ± 0.004 сек), а у самок 1 лишь на 10 - 16% (р < 0.05 — 0.001; при исходных значениях 0.083 ± 0.003 сек). Отметим, .что к моменту окончания стресса величина этого показателя у самцов была ниже исходных значений на 21%, а у самок - на 10%,

У елмцоа отмечались и более выраженные по сравнению с самками нарушения процессов расслабления миокарда. Так. если у самцов во время иммобилизации продолжительность периода дна-

?нс.4. Изменения частоты сердечных сокращений (А) и продолжительности электрической систолы (В) у самок (сплошная линия) и :амцов (пунктирная линия) при иммобнлпзашюнном стрессе. : - величина сдвига достоверна (Р < 0.05 — 0.001) по отношению : контролю; Л - величина сдвига достоверна (Р < 0.05 — 0.001) по 'тношснпю к самкам. Каждая точка представляет М ± гп для 10 швотных.

столы сокращалась на 47 -55% (р < 0.05 — 0.001; при исходных значениях 0.079 ± 0.002 сек), то у самок величина данного показателя уменьшалась на 26 - 35% (р < 0.05 — 0.001; при исходных значениях 0.065 ± 0.005 сек). К моменту окончания стресса у самцоз продолжительность периода диастолы была меньше исходных значений на 48%, а у самок - лишь на 26%.

Как видно из представленных данных, у самок, ко не у самцов, к моменту окончания иммобилизации наблюдалась тенденция к нормализации сердечной деятельности по показаниям электрической и механической деятельности сердца.

Полученные нами данные согласуются с результатами немногочисленных исследований, выполненных на животных (ВIi. Кузнецов с соав., 1990, Е.В. Колодийчук с соав., 1991) и на людях (T.G. Anishchenko et al., 1993. V.S. Anishchenko et al., 1993, T.G. Anishchenko et al., 1995, PJL Сапарин с соав., 1995).

Пониженная у женских особей кардиоваскулярпаг стресс-рсактив-ность, обнаруженная в наншх опытах, наряду с более низкими ба-зальными значениями кровяного дазлеикг (С. Stoney et al., 1987, А. Eiff, 19S0, G. Weidner, L. Helming, 1991, T.G. Anishchenko et al., 1995), снижающими риск гкдертекзивиых ответов на стресс (D. Caroll et al., 1991), создают реальные проимущгстьа женским особям перед мужскими в отношении устойчивости сердечно-сосудистой системы к стрессорным повреждениш.

Обнаруженные нами половые особенности в изм-жешш сердечной деятельности при стрессе сопоставили с дпкалшкай глюкокортико-ндньп; ответов у самок и самцоз крыс.

В ситуации продолжительного змоцл опально-болевого стрессорного воздействия, как и в предыдущих наших экспериментах, глюко-кортккоидная чувствительность самок была значительно выше, чем у самцов. Так, на всем протяжении действия стресс-фактора уровень кчртикоетерона в плазме крови у самок был в 2 раза ьыше по сравнению с самцами. Отметим, что способность поддерживать сте-роидогенез на столь высоком уровне сохранялась у самок вплоть до самого ок ончаииа стрессорного воздействия. Это свидетельствует о более высоких у самок по сравнению с самцами функциональных резервах стероидогенеза.

Таким образом, результаты исследования выявили половые раз-

личия не только в глюкокортикоидной чувствительности к стрессам, но и в стресс-реактивности сердечно-сосудистой системы, и в устойчивости к цереброваскулярным повреждениям в ситуации тяжелого стресса.

Вышеизложенные данные позволяют нам заключить, что повышенная устойчивость женских особей к стресс-пндуцированной сердечно-сосудистой патологии может обеспечиваться как за счет более высокой глюкокортикоидной чувствительности к стрессам, так и за счет пониженной у них по сравнению с мужскими особями реактивности самой сердечно-сосудистой системы к стрессорным воздействиям.

ВЫВОДЫ

]. Выявлены значительные половые различия в динамике глюко-кортикоидных реакций на разнообразные стрессорные воздействия. У самок амплитуда стрессорного увеличения уровня кортикостерона в надпочечниках и (или) плазме в 1.5 - 2 раза ш*ле, чем у самцов, максимальная реакция приходится на наличный стрессорный раздражитель, Еосстановительные процессы начинаются сразу же после окончания стресса. У самцов в постстрессорном периоде может наблюдаться активация стероидогенеза, либо его подавление.

2. Амплитуда п динамика глюкокортикоидных реакций у самок сохраняются постоянными в течение дня, а у самцов они определяются интенсивностью стероидогенеза, изменяющегося в течение дня.

3. Наблюдаемые у самцов "отрицательные" для здоровья явления постстрессорной активации стероидогенеза и постстрессорной депрессии стероидогенеза имеют важное значение в снижении стресс -устойчивости мужского организма.

4. Половые различия в глюкокортикоидной стресс - реактивности обеспечиваются за счет различной у самок и самцов роли эмоционального возбуждения в реализации гормонального ответа. В :итуации хирургического стресса нембуталовая анестезия, блокирующая эмоциональное возбуждение, подавляет у самок в большей степени, чем у самцов глюкокортикоидные реакции на предоперацион-:шй стресс и х ирургическую травму.

5. Обнаружена положительная корреляция между гормональной стресс - реактивностью и стресс - устойчивостью сердечно - сосудистой системы у самок п самцов. В условиях тяжелого стресса глю-кокортикоидная чувствительность самок была значительно выше, чем у самцов, что сочеталось с попышениой у них устойчивостью к стресс - индуцированным цереброваскуЯярным повреждениям.

6. Половые различия в устойчивости сердечно - сосудистой системы к повреждениям стрессориого геиеза в значительной мере обеспечиваются за счет различной у самок и самцов стресс - реактивности самой сердечно - сосудистой системы. В условиях продолжительного иммобилшациошюго стресса у самцоз крыс по сравнению с самками наблюдаются более выраженные и продолжительные изменения электрической и механической деятельности сердца.

Список работ со тег,го диссертации

1. Анищенко Т.Г., Буршина С.Н., йгошева Н.Б., Шорина Л.Н. Половые различия динамики стрессориых реакций о ситуации нен-роге.чных стрессов // Тез. докл. Международ, симпоз." Физиология гипофизарно-адренокортикалыюй системы". - Л., 1990. - С.6-7.

2. Анищенко Т.Г., Буршина С.П., Шорина Л.Н., Игошева Н.Б., Гудкова Е.В. Половые и возрастные аспекты проблемы адаптации к физиологическим й патологическим стрессорам // Отчет снаучно-исслед. работе. - Саратов. -ВНТИ Центр. - Инв. N 029.10 027 129. - 1991. - 82с.

3. Анищенко Т.Г., Гудкова Б.В., Игошева Н.Б Половые различия г чувствительности белых крыс к патологическим и физиологическим стрессорам // Тез. докл. 4 Всесоюз. ашпоз. " Стресс, адаптация и дисфункция". - Кишинев, 1991. - С.21.

4. йгошева Н.Б., Анищенко Т.Г. Половые различия динамики стрессорных реакций в разное время дня у белых крыс // Тез. докл. Всерос. съезда эндокринологов. - Челябинск, 1991. - С.19.

5. Анищенко Т.Г., Игошева Н.Б. Половые различия в стресс -реактивности у бодрствующих и анестезированных крыс при хирургическом стрессе // Бюл. экспер^м. биологии и медицины. - 1992. -N1. - С.26-28.

G. Ашшхенко Т.Г.', Брилль Г.Е., Романова Т.П., Игошева Н.Б. 1оловые различна адреиокортикальной чувствительности и устой-швости к Цереброзаскулярным повреждениям у крыс при сильном трессе // Бюл. зксперим. биологии и медицины. - 1992. - N10. -:.351-353.

7. Anishchenko V.S., Saparin P.I., Igosheva N.B. Diagnostics of hurt an being physical and mental conditions cn tlie basis of electrocardio-ram analysis by methods of chaotic dynamics // Proc. SPIE "Optical nd radiofrequency methods in diagnostics and therapy". Ed. by V.V. uchin, Bellingham, USA. - 1993. - V.19S1. - P.141-150.

8. Anishchenko T.G., Saparin P.I., Igosheva N.B. -The sex differences i human cardiovascular stress responses. Mathematical and physiolog-:al approaches // Proc. SPIE "Optical and radiofrcquency methods i diagnostics and therapy". Ed. by V.V. Tuchin, Bellingham, USA. -593. - V.19S1. - P.151-162.

9. Игошева Н.Б., Анкщепко Т.Г., Шорина Л.Н., Байгушева Г.А. оловые особенности кардиовзсь-улярных, глюког^ртикоидиых и ме-эболнческих изменений при нммобштазацпошгам стрессе у крыс // ез. докл. Всерос. конфер. "Физиологические механизмы экстре-альных состояний". - Санкт-Петербург, 1S95. - С.41.

10. Сапарнн ПЛ., Игошева Н.Б., Анищеяко Т.Г., Аннщенко B.C. рименение удельной энтропии для изучения реакций сериечко-сосу-гстой системы человека па внешние воздействия // Тез. дор:л. 1учно-тех1шч. копфер. "Диагностика, информатика и метрология >5". - Санкт-Петербург, 1995. - C.25G.

11. Anishchenko T.G., Saparin Р.1., Igosheva N.B., Anishenko V.S. x differences in human-cardiovascular responses to external excitation

IL Nuovo cimento. - 1995. - V.17D. - N7-8. - P.699-707.

12. Anishchenko T.G., Igosheva N.B.. Saparin P.I. Physiological meth-s and methods of nonlinear dynamics in evaluation of cardiovascular ects of stress // Book of abst. International confer. "Nomlinear dy-mics and chaos. Applications in physics, biology and .medicine". -ratov.- 1996.- P.18.

13. Аншценко Т.Г., Игошева Н.Б., Анищенко B.C. Изменение веге-тивного баланса и нормированной энтропии сигнала ЭКГ у муж-н is женщин при эмоциональных стрессах // Тез. докл. Мевдуна-з. симпоз. "Вариабельность сердечного ритма". - Ижевск. - 1996.

- С.176-177.

14. Игошева Н.Б., Анищенко Т.Г., Анищенко B.C. Влияние шума на состояние сердечно-сосудистой сисиемы человека в состоянии покоя и в условиях интеллектуального напряжения // Тез. докл. Все-рос. конфер. "Проблемы изучения биосферы". - Саратов. - 1996. -С.105-106.

15. Анищенко Т.Г., Игошева Н.Б. Половые различия в чувствительности крыс к эмоциональным стрессам в разное время дня //' Бюл. эксперим. биологии и медицины, (в печати).