Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Показатели гуморального иммунитета и некоторых интерлейкинов при атопическом дерматите у детей

' Г 8 0 ^ На правах рукописи

ДИГИЛОВА НАТАЛЬЯ ДЖЕКОВНА

ПОКАЗАТЕЛИ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА И НЕКОТОРЫХ ИНТЕРЛЕЙКИНОВ ПРИ АТОПИЧЕСКОМ ДЕРМАТИТЕ У ДЕТЕЙ

14.00.09 - Педиатрия 14.00.36 - Аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 1999

Работа выполнена в НИИ педиатрии Научного центра здоровья детей Российской АМН, Российском государственном медицинском университете и Ижевской государственной медицинской академии.

Научные руководители:

доктор медицинских наук В.А.Ревякина

доктор медицинских наук, профессор Т.Б.Сенцова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.Н.Гребенюк доктор медицинских наук, профессор Н.А.Торубарова

Ведущая организация - Российский государственный медицинский университет.

Защита диссертации состоится ...........1999 г. в

.../Ш......часов на заседании диссертационного совета Д 001.24.01 в

Научном центре здоровья детей Российской АМН по адресу 117963, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра здоровья детей РАМН.

Автореферат разослан

......^„Ь. ?>...................1999 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук О.П.Фомина

Актуальность проблемы:

В структуре аллергических заболеваний у детей одно из ведущих мест занимает атопический дерматит (АД). Значительный рост этого заболевания среди детей, хроническое течение с частыми рецидивами, недостаточная эффективность существующих методов лечения и профилактики ставят это заболевание в ряд наиболее актуальных проблем современной клинической медицины (Ю.К.Скрипкин, 1983; Н.П.Торопова, 1993; О.А.Синявская, Ф.А.Зверькова, 1994; И.И.Балаболкин, 1998; Л.В.Лусс, 1998; В.А.Ревякина, 1993; С.Яа]ка, 1991; Р.БсЬиИг 1.агееп, 1993; и.Кпйтапп, М.\ЛСге\л/е, 1996).

Несмотря на успехи, достигнутые в теоретической и клинической иммунологии в расшифровке механизмов формирования АД, многие стороны его патогенеза остаются до конца не выясненными.

Многочисленные исследования, посвященные исследованиям различных показателей гуморального и клеточного иммунитета при АД, свидетельствуют о неоднозначной трактовке полученных результатов (Ю.В.Сергеев, 1990; В.А.Ревякина, 1993; А.И.Виноградов, 1991; Г.И.Смирнова,1996; А.Б.Шамов, 1997; Н.Ма]ата а! а1, 1996).

Для раскрытия патогенетических механизмов развития и разработки оптимальных методов терапии на современном этапе актуальным является более пристальное изучение интерлейкинов, играющих важную роль в патогенезе атопического дерматита (М.РеНедппо е1а1, 1996; СЬапэс е! а1, 1996).

Немаловажное значение имеют исследования субклассов иммуноглобулинов в при АД (Е.1эо1аип е1 а1, 1977; К-Мигакап-н е1 а1, 1996; в.Ь.Реид е1 а1, 1996; А.Тате е1 а1, 1996; Ш.йау а1, 1996), однако практически отсутствуют сведения о характере их изменения и взаимосвязи с особенностями клинического течения этого заболевания у детей.

Большое внимание исследователей уделяется совершенствованию методов лечения атопического дерматита у детей. Представляется перспективным изучение и внедрение новых методов иммуномодулирующей терапии и некоторых современных противоаллергических препаратов.

Цель исследования; изучить ряд иммунологических показателей при атопическом дерматите у детей для оценки особенностей его течения и эффективности лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить структуру причинно-значимой сенсибилизации у детей с атопическим дерматитом.

2. Выявить степень изменения содержания субклассов у детей с атопическим дерматитом с учетом формы, тяжести течения и давности заболевания.

3. Определить динамику содержания интерлейкина-2 и интерлейкина-6 на разных этапах течения атопического дерматита.

4. Оценить влияние кларитина и рибомунила на динамику иммунологических показателей и клинических проявлений атопического дерматита у детей.

Научная новизна:

Впервые проведена комплексная оценка некоторых показателей гуморального иммунитета и интерлейкинов у детей с АД.

Показано, что при атопическом дерматите наблюдается нарушение иммунорегуляции, выражающееся в гиперпродукции интерлейкина-2 (11.-2) и низких концентрациях интерлейкина-6 (11.-6) в сыворотке крови. Степень выраженности выявленных нарушений зависит от особенностей клинических проявлений, тяжести и длительности

течения заболевания. Максимально выраженный дисбаланс IL-2 и IL-6 отмечается у детей с тяжелым течением кожного процесса.

Получены новые данные о содержании субклассов IgG в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом. Выявлены высокие уровни lgG1 и lgG4, зависящие от длительности заболевания, которые обусловливают тяжесть его течения.

Впервые с помощью хемолюминесцентного метода (MAST) определен широкий спектр причинно-значимых аллергенов (59 аллергенов), ответственных за формирование атопического дерматита. Установлено, что ведущими причинно-значимыми аллергенами у детей первых лет жизни являются пищевые аллергены, а у детей старшего возраста важную роль также играют клещевые, грибковые, пыльцевые и эпидермальные аллергены.

Впервые показана терапевтическая эффективность длительного применения (1-1,5 мес.) кларитина в качестве базисной (противорецидивной) терапии атопического дерматита. Показано позитивное влияние рибомунила на частоту ОРЗ у детей с атопическим дерматитом, что выражается в уменьшении числа связанных с ними рецидивов болезни. Отмечено позитивное влияние этих препаратов на динамику иммунологических показателей.

Практическая значимость:

Предложен новый метод специфической диагностики причинно-значимых аллергенов у детей с атопическим дерматитом. Показана целесообразность определения у детей с атопическим дерматитом специфических IgE антител не только к пищевым, но и к пыльцевым, эпидермальным, клещевым и грибковым аллергенам, что необходимо для назначения целенаправленных элиминационных мероприятий, повышающих эффективность проводимой терапии.

Подтверждена высокая информативность применения адаптированной программы SCORAD (Severity sCORing of Atopic Dermatitis) для объективной оценки тяжести течения и динамики кожных проявлений аллергии на фоне проводимой терапии.

Разработаны показания для длительного применения кларитина, а также для дифференцированного назначения рибомунила при атопическом дерматите у детей.

Установлена информативность определения IL-2,1L-6 и субклассов IgG для прогнозирования течения атопического дерматита и определения эффективности проводимого лечения.

Основные положения диссертации обсуждены на 1-ом международном медицинском конгрессе (Ижевск, 1996), на 12 международном конгрессе педиатров (Амстердам, 1998), на научно-практической конференции врачей 38-й ДКБ "Актуальные вопросы диагностики и лечения дермо-респираторного синдрома и атопического дерматита у детей" (Москва, 1998), на научно-практической конференции врачей КВД № 8 "Аллергические болезни кожи у детей" (Москва, 1998), на научно-практической конференции "Аллергические болезни у детей" (Москва, 1998), на 5-м Конгрессе Педиатров России (Москва, 1999).

Адаптированная диагностическая программа оценки тяжести течения АД по SCORAD, изучение факторов гуморального иммунитета, IL-2, IL-6 у детей для прогнозирования течения АД, выбор оптимальной тактики лечения и оценка его эффективности внедрены в работу в отделение аллергологии, лаборатории клинической вирусологии и серологической диагностики НИИ Педиатрии НЦЗД РАМН, в отделении дерматологии Республиканской детской клинической больницы, в 38-й Детской клинической больнице г. Москвы, в Республиканском кожно-венерологическом диспансере г. Ижевска и целесообразны для внедрения в специализированных аллергологических центрах и стационарах.

Структура диссертации. Диссертационная работа изложена на

....... страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора

литературы, ......... глав собственных исследований, заключения,

выводов, практических рекомендаций и указателя литературы,

включающего .......... отечественных и .......... иностранных источников.

Работа иллюстрирована.......таблицами..........рисунками.

Содержание работы

Объем и методы исследования

Работа выполнена на базах кафедры кожных болезней педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета (в Республиканской детской клинической больнице; Детской инфекционной больнице №8 г. Москвы) (заведующий кафедрой - д.м.н., профессор Н.Г.Короткий); в аллергологическом отделении (руководитель - д.м.н., профессор И.И.Балаболкин) НИИ педиатрии НЦЗД РАМН (директор - академик РАМН А.А.Баранов) и на базе кафедры кожных болезней Ижевской государственной медицинской академии (в Республиканском кожно-венерологическом диспансере) (заведующий кафедрой - д.м.н., профессор Г.З.Шинский).

Иммунологические исследования проведены в лаборатории иммунологии и микробиологии (руководитель - д.м.н., профессор В.В.Ботвиньева) НИИ педиатрии НЦЗД РАМН.

Для реализации поставленной цели было обследовано 150 детей с АД в возрасте от 4-х месяцев до 14 лет, из них в возрасте от 4-х месяцев до 3-х лет было 52 (34,6%) ребенка, от 3-х до 7 лет - 47 (31,3%) и от 7 до 14 - 51 (34,0%) детей. Среди обследованных детей преобладали девочки - 97 (64,7%). Контрольную группу составили 15 практически здоровых детей того же возраста.

У большинства детей заболевание началось в раннем возрасте: к первому году жизни у 128 (85,3%) детей был установлен АД. Начало

заболевания после 1 года жизни было отмечено у 24 (16,0%) больных детей. Из них у 8 (5,3%) - в возрасте от 1 до 3-х лет, у 4 (2,7%) в 4-8-летнем возрасте. Длительность заболевания у 24 (16,0%) детей составляла менее 2 лет, у 126 (84,0%) детей отмечалась длительность заболевания более 2 лет. Практически у всех 150 (100%) детей кожный процесс имел хронический рецидивирующий характер.

Клиническая часть работы включала тщательный осмотр больного АД ребенка с оценкой характера и распространенности кожного процесса. Для оценки интенсивности кожного процесса была применена адаптированная шкала SCORAD (Severity sCORinq of Atopic Dermatitis) -оценочная шкала степени тяжести течения атопического дерматита, рекомендованная европейской группой по АД (J.F.Stalder et al, 1993).

Основную группу составили 128 человек (85,3%) со средней и тяжелой степенями тяжести течения АД, у которых индекс SCORAD превышал 20. Легкое течение болезни отмечено у 22 (14,7%) больных (индекс SCORAD < 20). В группе детей в возрасте до 3-х лет 48 больных (88,4%) имели среднюю (SCORAD от 20 до 40) и тяжелую (SCORAD > 40) степени тяжести (24 (46,1%) и 22 (42,3%) больных соответственно). Среди больных дошкольного и старшего возраста преобладали дети со средней степенью тяжести течения заболевания (SCORAD от 20 до 40) (32 (68%) и 36 (70,6%) больных соответственно).

В ходе обследования у 132 (88,0%) пациентов выявлены различные сопутствующие заболевания, среди которых ведущее место занимали болезни желудочно-кишечного тракта в виде дискинезии желчевыводящих путей, аномалий развития желчного пузыря, холецистохолангита (у 72,7% детей), гастритов и гастродуоденитов и реактивных изменений поджелудочной железы (у 56,0% и 27,3% детей соответственно). Сопутствующие заболевания аллергической природы отмечались у 79 (52,7%) детей.

Помимо общепринятых клинико-лабораторных методов в работе были использованы следующие специальные методы исследования (таблица №1):

Таблица № 1. Методы определения иммунологических показателей и

объем исследований.

№ Определяемый параметр Метод Число обследованных детей Количество исследований

1 IgE общий MAST 77 144

2 Аллергенспецифи-ческие IgE антитела MAST 77 200

3 IgG Метод радиальной иммунодиффузии 150 257

4 Субклассы IgG: lgG1, lgG2, lgG3, lgG4 Метод радиальной иммунодиффузии 150 257

5 Интерлейкины IL-2, IL-6 Иммуноферментный метод 40 120

1. Уровни общего и аллергенспецифических IgE антител в сыворотке крови определялись хемилюминисцентным методом (MAST) на аппарате CLA-1 MAST-lmmunosystem (США). Использовались две коммерческие панели с адсорбированными на них различными аллергенами фирмы "Medland System" (Нидерланды):

A) "Finnish Panel IV" с 35 пищевыми аллергенами такими как: банан, фасоль, говядина, морковь, капуста, сельдерей, мясо цыпленка, шоколад, треска, кукуруза, белок яйца, желток яйца, чеснок, молоко, грибы пищевые, лук, апельсин, горох, орех лесной, свинина, картофель, изюм, рис, морской моллюск, соя, лимонная вода, сахар, томаты, тунец, мясо индейки, арахис, пшеница, кондитерские дрожжи.

Б) "Finnish Panel VI" с 35 различными аллергенами, из них: 9 пыльцевых (тростник, ежа сборная, береза, ольха, растение партулак, овсяница, ива, полынь, тимофеевка), 4 эпидермапьных (шерсть лошади, шерсть собаки, шерсть кошки, ворс коровы), 2 клещей домашней пыли (Dermatophagoides pteronissimus и Dermatophagoides farinae), 5 грибковых

g

(Alternaria, Aspergillus, Candida, Cladosporinum, Penicillinum) и 15 пищевых (орехи лесные, овес, ячмень, рожь, пшеница, горох, соя, арахис, грецкий орех, треска, креветки, молоко, белок яйца, морковь, сельдерей) аллергенов. Всего изучено 59 аллергенспецифических IgE антител. Содержание IgE антител выражалось в люминисцентных единицах (LU), соответствующих искомой концентрации в международных единицах (МЕ/л) или нг/мл.

Таблица №2. Оценка результатов исследования показателей общего и специфических |дЕ антител в сыворотке крови.

Характер реакции Класс Концентрация IgE антител

LU MEVn нг\мл

резкоположительная 4 (++++) >242 >10.000 >24.000

резкоположительная 3 (+++) > 142 > 5.000 >12.000

положительная 2(++) >65 >2.50 >6.00

слабоположительная 1(+) >26 >0.70 > 1.68

сомнительная 1/0 > 11 >0.22 >0.52

отрицательная 0 0 0 0

2. Уровни субклассов IgG (IgG-j, lgG2, lgG3, lgG4) в сыворотке крови исследовали методом радиальной иммунодиффузии по G.Manchini (1965) с использованием антисывороток Московского НИИ эпидемиологии и микробиологии им Г.И. Габричевского.

3. Содержание IL-2 и IL-6 в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с применением коммерческих наборов "h-Interleukin - 2 Elisa" и "h-lnterleukin - 6 Elisa" ("Boehringer Mannheim"). Учет реакции проводили на абсорбциометре MR-600 "Dynatech" (Германия).

Полученные данные обработаны методом математической статистики с использованием корреляционного анализа. Обработку

результатов проводили на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ Supercalc.4 и Statistics for Windows release 4.3.

Результаты исследований

Исследования показали, что у подавляющего большинства детей (74,0%) с АД отмечены высокие уровни общего IgE в сыворотке крови, среди которых у 48,6% больных концентрации общего IgE превышали 500 МЕ/мл, у 22,0% - 1000 МЕ/мл, а у 29,4% - составляли 250 МЕ/мл (таблица № 3).

Таблица № 3. Уровни общего IgE в сыворотке крови у детей с атопическим дерматитом.

ЮЕ (МЕ/мл) Группы

А. Атопический дерматит (п = 77) В. Длительность заболевания <2 лет (п = 24) С. Длительность заболевания >2 лет (п = 53)

абс % абс % абс %

1. > 1000 17 22,0% - - 14 26,4%

2. >500 37 48,1% 11 45,8% 21 39,6%

3. >250 23 29,9% 13 54,2% 18 40,0%

Примечание: показатели достоверности различий признаков указаны в тексте.

Выявлена тенденция к увеличению концентрации общего 1дЕ в сыворотке крови в зависимости от продолжительности болезни, при этом у детей с длительностью заболевания более 2-х лет чаще регистрировались концентрации общего !дЕ в сыворотке крови >500 (р<0,05) и >1000 (р<0,01) МЕ/мл. Напротив, у пациентов, болеющих менее 2-х лет, в 54,2% случаев были зарегистрированы уровни общего 1дЕ в концентрации < 250 МЕ/мл.

При анализе показателей аллергенспецифических 1дЕ антител к 59 аллергенам выявлено, что у 89,6% детей наблюдалась поливалентная сенсибилизация к пищевым, пыльцевым, грибковым, клещевым и эпидермальным аллергенам. Повышенная чувствительность к 1-2 аллергенам отмечена лишь в 8,7% случаев.

Следует отметить, что параллельно нарастанию степени тяжести заболевания расширялся спектр причинно-значимых аллергенов и увеличивалась концентрация общего 1дЕ в сыворотке крови. У детей с легким (вСОЯАО < 20) и средне-тяжелым течением (БСООДО от 20 до 40) АД уровень сенсибилизации был ниже по сравнению с группой детей, имеющих более тяжелое течение заболевания (ЭСОРАО > 40).

Литературные данные свидетельствуют о том, что за последние 10 лет существенно изменилась этиологическая структура пищевой аллергии при АД у детей (6.Ка]ка, 1989). Нами выявлено, что наиболее высокие концентрации аллергенспецифических 1дЕ антител в сыворотке крови выявлялись к аллергенам креветок, коровьего молока, треске, сое, арахису, моркови, злаковым (овсу, ржи, пшенице, ячменю) (рисунок 1). Увеличилось число больных с аллергическими реакциями на пищевые продукты, традиционно используемые в питании, а именно картофель, капусту, хлеб (пшеничный и ржаной), что подтверждается выявленными у этих детей максимально высокими концентрациями аллергенспецифических 1дЕ антител в сыворотке крови к этим продуктам.

В ходе выполненной работы были получены результаты, свидетельствующие о различной степени выраженности пищевой сенсибилизации в зависимости от формы заболевания (рисунок 2). Так, у детей с локальной формой АД наблюдались более низкие концентрации специфических 1дЕ антител (от 21,4 Ш до 43,3 Ш) к пищевым аллергенам. У детей с распространенной формой АД уровни специфических 1дЕ антител были значимо выше (р<0,05), особенно к таким аллергенам как молоко, треска, яйцо, чеснок, картофель, изюм, рис, рожь, кукуруза, морской моллюск, лимонная вода, сахар, томаты, тунец, мясо индейки, арахис, пшеница, дрожжи кондитерские.

6

8

S

8

S

£

ГО s Й О tu ><

S< I n О

<

"D

0 ш

1

il ГО "О

3 i о

го

SZ

s ■&

s

г. го о

X

s

X

<5Г m ш

X

го i ш о г ш о ■а

0

1

TJ О ш s

Рисунок 2. Уровни специфических 1дЕ антител к пищевым аллергенам в сыворотке крови у детей с АД в зависимости от формы заболевания.

дромтюютфюе

ттца

X 0)

а. ш с с га

■ йсгрострЕнэ+ен фриа

ИЛэггьюяфрю

100 123 140 160 180

ш

Спектр аллергенспецифических IgE антител в сыворотке крови менялся также в зависимости от давности заболевания. У пациентов с давностью заболевания менее 2-х лет максимальные концентрации аллергенспецифических IgE антител в сыворотке крови (от 142 LU и выше; от +++ до ++++) были зафиксированы к аллергенам ржи, картофеля, риса. К остальным пищевым аллергенам выявлена сенсибилизация различной степени выраженности: от минимальной (от 26 до 65 LU; или +) к фасоли, миндалю, говядине, мясу цыпленка, кукурузе, желтку яйца, лесному ореху, свинине, морскому молюску, лимонной воде, сахару, томату, тунцу, мясу индейки, дрожжам кондитерским, грецкому ореху до умеренной (от 65 до 142 LU; или ++) к креветкам, пшенице, арахису, сое, изюму, молоку, чесноку, белку яйца, треске. У длительно болеющих детей спектр этиологически значимых аллергенов был шире. Высокие концентрации аллергенспецифических IgE антител в сыворотке крови были выявлены уже к 19 аллергенам (к кукурузе, белку яйца, чесноку, молоку, гороху, лесному ореху, картофелю, изюму, рису, ржи, сое, лимонной воде, сахару, томатам, тунцу, мясу индейки, арахису, пшенице, кондитерским дрожжам). Причем у длительно болеющих детей был установлен более высокий уровень сенсибилизации практически ко всем пищевым аллергенам (р<0,05).

Установлено, что роль ингаляционных аллергенов увеличивается с возрастом больного ребенка. Так, у детей старшего возраста чаще выявляются высокие концентрации специфических IgE антител в сыворотке крови к пыльцевым (береза, ольха, растение партулак), эпидермальным (шерсть кошки, собаки, ворс коровы), к клещевым (Dermatophagoides pteronissinus, Dermatophagoides farinae) и грибковым (Alternaria, Aspergillus, Candida, Cladosporinum) аллергенам (рисунок 3).

Важным в практическом отношении является решение вопроса о целесообразности определения только общего IgE, либо в сочетании с выявлением аллергенспецифических IgE антител у детей с АД.

Рисунок 3. Уровни аллергенспецифических 1дЕ антител к грибковым пыльцевым, клещевым и эпидермальным аллергенам в сыворотке крови е зависимости от давности заболевания.

тростине

120 140

□ Давностьзаболееания>2лет и Давность заболевания <2 лет

ш

Наши исследования показали, что в 68,7% случаев уровень общего IgE в сыворотке крови превышал уровень аллергенспецифических антител к различным пищевым аллергенам.

Однако в 31,4% случаев у детей содержание специфических IgE антител превышало уровень общего IgE. В основном это были дети с тяжелым течением заболевания, имеющие распространенную форму. Следовательно, для более полной характеристики аллергических реакций немедленного типа у детей с АД не следует ограничиваться определением только общего IgE. Для более полного определения картины имеющихся нарушений целесообразно проводить комплексное исследование, включающее одномоментное определение как общего IgE, так и аллергенспецифических IgE антител к различным аллергенам.

Следует подчеркнуть, что участие IgE опосредуемых реакций в механизмах развития АД во многом связано с нарушением иммунорегуляции, в связи с чем у пациентов были исследованы уровни IL-2 и IL-6 в сыворотке крови. Полученные результаты показали, что содержание IL-2 и IL-6 у детей с АД зависело от формы, тяжести и длительности заболевания.

Рисунок 4. Содержание IL-2 и IL-6 (pg/ml) в сыворотке крови у детей с АД в зависимости от формы заболевания._

300 -,

Е

| П Дети с распространенной формой АД В Дети с локальной формой АД ] □ Контрольная группа

У детей с локальной формой заболевания концентрации 11.-2 превышали значения не только контрольной группы, но и группы детей с распространенной формой АД (р<0,05) (рисунок 4). Концентрации И-6 у детей с распространенной формой заболевания были значимо снижены (р<0,05) по сравнению с контрольной группой и с группой детей, имеющих локальную форму болезни. Обращает на себя внимание выявленная обратная корреляционная связь (г=-0.86) между содержанием 11.-2 и И-6.

Напротив, у детей с давностью заболевания более двух лет снижение уровней 11.-6 было значимым не только по сравнению с группой здоровых детей, но и по сравнению с группой детей, болеющих менее 2 лет (р<0,05).

При оценке полученных результатов в зависимости от тяжести течения АД, обращает на себя внимание максимально выраженный дисбаланс в содержании 11.-2 и 1ЫЗ у детей с тяжелым течением заболевания (БСОНАО > 40).

Рисунок 5. Содержание 11.-2 и 11.-6 (рд/т1) в сыворотке крови у детей с АД в зависимости от давности заболевания.

■ Дети с АД при давности заболевания < 2 лет В Дети с АД при давности заболевания > 2 лет □ Контрольная группа_

Выраженные изменения отмечались также со стороны гуморального иммунитета. У 54,7% детей обнаружено повышенное содержание 1дС в сыворотке. При оценке субклассов 1дС в сыворотке наблюдаемых больных выявлено увеличение уровней |дС1 и 1дв4 у подавляющего большинства детей (у 74% и 88% детей соответственно). Концентрации 1д32 и 1д63 были понижены по сравнению с контрольной группой (у 90,0% и 87,3% детей соответственно). Распространенная форма АД сопровождалась высокими уровнями 1д01, а локальная -повышенным содержанием 1дв4 в сыворотке крови (таблица №4).

Таблица № 4. Содержание субклассов 1дБ (г\л) в крови у детей с АД в зависимости от формы заболевания.

Группы 1яв1 1я<32 1963 1д04

1. Дети с распространенной формой АД п = 118 12,99+1,3* 5,29+0,45 1,38+0,4* 0,61+0,01

2. Дети с локальной формой АД п = 32 11,87+1,1* 5,93+0,41 0,80+0,07** 2,19+0,18* *

3. Контрольная группа л = 15 8,9+0,34 7,46+0,69 3,46+0,15 0,43+0,13

Примечание: "-р<0,05, **-р<0,01

У детей, болеющих АД более 2-х лет, имели место более выраженные изменения в концентрации 1дб1 и 1дС4 в сыворотке крови.

При анализе изменений в содержании субклассов 1дС в зависимости от тяжести и активности заболевания обращает на себя внимание тот факт, что у детей с АД, независимо от тяжести кожного процесса, концентрации 1дС1 существенно превышали значения контрольной группы (р<0,05), причем период обострения болезни характеризовался более интенсивным синтезом всех субклассов 1дв по сравнению с периодом ремиссии. Максимальные значения этого субкласса были зафиксированы у детей с тяжелым течением заболевания (ЗСОРАО>40).

Важным в теоретическом отношении явилось установление прямой корреляционной зависимости содержания 1дЕ, 1д61, 1дЭ4 (г=+0,76, г=+0,82). Известно, что 1д61 входит в состав анти-1дЕ имунных комплексов (ЕЖСеИапй е! а1, 1997). Следовательно, гиперпродукция его, наряду с другими иммунологическими механизмами, может свидетельствовать о включении в иммунный ответ обратных связей, направленных на инактивацию мембраноповреждающего действия 1дЕ.

На активацию ТЫ и клеток при АД указывает выявленная прямая корреляционная связь 1дЕ, И-2 и 1дв4 (г=+0,86, г=+0,72).

Проведенное исследование показало, что у некоторых детей уровни аллергенспецифических 1дЕ антител превышали уровни общего 1дЕ. У этих больных в большей степени выявлялась зависимость уровней субклассов 1дв от степени сенсибилизации. Так, высокая степень сенсибилизации к молоку, белку яйца, треске, сое сопровождалась более интенсивной выработкой 1дй1 и 1дй4 (г=+0,65, г=+0,71), нежели низкая. Однако у тех детей, у которых наблюдались высокие уровни аллергенспецифических 1дЕ антител в сыворотке крови к единичным аналогичным пищевым аллергенам, имело место снижение концентрации 1дв2 и 1дОЗ (г=+0,56, г=+0,58). По-видимому, уменьшение поливалентной сенсибилизации у этих детей достигалось за счет компенсаторных возможностей анти-1дЕ систем.

Основные терапевтические подходы в лечении АД включают в себя элиминацию причинно-значимых аллергенов и проведение фармакотерапии, направленной на устранение аллергического воспаления кожи и предупреждение его последующих обострений. В нашем исследовании мы попытались представить данные по использованию таких препаратов как кларитин и рибомунил в комплексном лечении АД у детей (И.И.Балаболкин, 1998).

Эффективность применения кларитина оценивалась у 20 детей в сравнительном аспекте с широко применяемым антигистаминным препаратом 1-го поколения - супрастином (у 40 детей).

Проведенное исследование показало терапевтическую эффективность кларитина у 83% детей, в то время как использование супрастина позволило добиться положительной динамики клинико-лабораторных показателей в 61% наболюдений. На фоне применения кларитина отмечалось снижение уровней общего IgE, IL-2 и повышение IL-6 в сыворотке крови у детей. Следовательно, использование кларитина в терапии детей с АД способствовало нормализации существующего дисбаланса в системе интерлейкинов и снижению уровня реагиновых антител.

Оценивая полученные результаты в целом, можно предположить, что непосредственный положительный клинический эффект от использования кларитина (уменьшение кожного зуда, кожных проявлений заболевания и т.д.) связан не только с его непосредственным фармакологическим эффектом - блокированием Н1-гистаминовых рецепторов, но достигается и за счет опосредуемых воздействий на медиаторы аллергического воспаления. Подтверждением этого положения явилось установление того факта, что у детей, резистентных к терапии кларитином, повышенные концентрации аллергенспецифических IgE антител и высокие уровни IL-2 в крови отмечались в течение всего периода приема препарата. С другой стороны, продолжение до 1-1,5 месяцев терапии кларитином у детей с АД, ответивших на лечение, приводило к дальнейшему разрешению клинических проявлений болезни и нормализации состояния пациента.

Эффективность рибомунила была изучена у 24 детей. Выбор данного вида препарата был обусловлен тем, что у этих детей наблюдалась повышенная заболеваемость ОРЗ, приводящая к

обострению как кожного процесса, так и хронических очагов инфекции со стороны ЛОР-органов.

Рибомунил относится к фуппе иммунокоррегирующих препаратов и содержит рибосомальные фракции Kl.pneumonia, Str.pneumonia, Str.pyogenes, Н.influenzae. Вакцинирующий эффект бактериальных рибосом дополняется неспецифической иммуностимуляцией за счет присутствия в препарате протеогликанов клеточной мембраны Kl.pneumonia. Из данных литературы известно, что рибомунил вызывает активную выработку специфических антител, повышает активность фагоцитоза и клеток-киллеров, усиливает синтез а-интерферона и интерлейкинов 1,6 (F. Bremont et al, 1989; J. Clot et al, 1988).

Эффективность рибомунила оценивалась по частоте и длительности ОРЗ, продолжительности и частоте обострений хронических заболеваний ЛОР-органов, динамике клинических симптомов болезни и иммунологических показателей. Детям назначался шестимесячный курс рибомунила по стандартной схеме: в течение 1-го месяца лечения они получали по 3 таблетки утром 4 дня в неделю с последующим трехдневным перерывом в течение 3-х недель. После перерыва в 1 неделю в течение последующих 5-ти месяцев дети получали по 3 таблетки в день утром первые 4 дня первой недели месяца с последующим перерывом 3 дня 1 раз в месяц.

Проведенные исследования показали, что у большинства детей с АД 6-месячное применение рибомунила приводило к значительному снижению (в 1,5 раза) частоты и длительности ОРЗ, а также обострений хронических заболеваний ЛОР органов, что благоприятно сказывалось на течении заболевания. Отмечено более легкое течение ОРЗ и уменьшение продолжительности заболевания по отношению у исходным данным. Так, средняя продолжительность ОРЗ до и после лечения рибомунилом составляла 11,2±1,2 дня и 7,3±0,6 соответственно. У

обследованных детей наблюдалось удлинение ремиссии болезни и уменьшение количества обострений кожного процесса.

После 3-х первых недель приема рибомунила в комплексе с другими препаратами базисной терапии у наблюдаемых детей отмечалось снижение содержания 11.-2 и повышение уровня 11.-6 в сыворотке крови, и эта тенденция сохранялась к 6 месяцу приема препарата. В группе детей, не получавших рибомунил, снижение концентрации 11.-2 было менее выраженным, а уровни 11.-6 через 3 недели и 6 месяцев наблюдения оставались практически неизменными.

Полученные данные подтверждают сведения об иммуномодулирующем эффекте рибомунила в отношении 11.-6 и 11.-2 при АД у детей. Результаты данного исследования подтвердили, что рибомунил при АД следует назначать детям, имеющим в анамнезе частые ОРЗ, которые являются причиной обострения кожного процесса.

Таким образом, проведенное исследование позволило выявить не только новые иммунологические аспекты в патогенезе атопического дерматита, но и определить эффективность использования кларитина и рибомунила в практике детской аллергологии.

Выводы:

1. Атопический дерматит у большинства детей (82,2%) начинается в раннем возрасте, характеризуется упорным хроническим рецидивирующим течением с преобладанием распространенной формы заболевания (78,7%).

2. Патогенетическую основу атопического дерматита у детей составляет 1дЕ опосредованный механизм, о чем свидетельствуют высокие уровни общего и аллергенспецифических 1дЕ антител в сыворотке крови (у 74,0% детей). На ранних этапах болезни у 54,2% пациентов концентрации общего 1дЕ не превышают 250 МЕ/мл, тогда как при

длительном течении заболевания у 66,0% детей их уровни превышают 500 МЕ/мл.

3. В этиологической структуре атопического дерматита у детей ведущую роль играют белки коровьего молока, яйца, рыбы (трески, тунца), креветок, злаковых (ржи, пшеницы, ячменя, овса), сои, мяса индейки, грецкого ореха, арахиса, моркови. В 32,6% случаев пищевая аллергия сочетается с пыльцевой, грибковой, клещевой и эпидермальной аллергией, что способствует формированию респираторных проявлений. При длительном течении заболевания чаще выявляется поливалентная сенсибилизация к 3, 4 и более аллергенам.

4. У детей с атопическим дерматитом выявляются нарушения иммунорегуляции в виде увеличения содержания 11.-2 и снижения содержания 11.-6 в сыворотке крови, степень выраженности которых зависит от формы, тяжести и длительности заболевания.

5. Атолический дерматит у детей часто сопровождается изменениями уровней субкпассов 1дС в сыворотке крови с повышением содержания 1дС1, 1дв4 и снижением концентрации 1дв2 и 1дСЗ, при увеличении процентного распределения 1д61, 1дС2, 1дСЗ в общем содержании клона. Выявленный дисбаланс в содержании субклассов подтверждает сложность патогенетических механизмов этого заболевания.

6. У детей, при лечении атопического дерматита кларитином, на фоне регресса клинических проявлений (в 83,0%) отмечается уменьшение уровней общего и аллергенспецифических 1дЕ антител, снижение содержания И-2 и повышение И-6.

7. Применение рибомунила в комплексном лечении атопического дерматита у детей приводит к уменьшению частоты острых респираторных заболеваний, удлинению ремиссии болезни, что сопровождается значительным снижением содержания 11.-2 и повышением уровня 11.-6 в сыворотке крови.

Практические рекомендации:

1. Целенаправленные элиминационные мероприятия существенно повышают эффективность терапии атопического дерматита у детей, в связи с чем их следует проводить с учетом характера выявленной причинно-значимой сенсибилизации.

2. Для оценки аллергологического статуса у детей с АД рекомендуется использование хемилюминисцентного метода, позволяющего одномоментно определить аллергенспецифические IgE антитела в сыворотке крови к 35 различным аллергенам.

3. С целью достижения стойкой ремиссии заболевания и предупреждения рецидивов болезни рекомендуется применение кларитина в возрастной дозировке в течение 1-1,5 месяцев.

4. Иммуномодулирующая терапия рибомунилом показана детям с атопическим дерматитом, часто болеющим ОРЗ, если они являются причиной обострения кожного процесса. Рибомунил рекомендуется использовать в течение 6 месяцев по схеме: в течение 1-го месяца принимать по 3 таблетки утром 4 дня в неделю с последующим трехдневным перерывом в течение 3-х недель. После перерыва в 1 неделю в течение последующих 5-ти месяцев принимать по 3 таблетки в день утром первые 4 дня первой недели каждого месяца с последующим перерывом до конца месяца.

5. Для объективной оценки тяжести течения болезни и эффективности проводимой терапии рекомендуется использование адаптированной шкалы SCORAD, предложенной Европейской группой по изучению АД.

6. Исследование IL-2 и IL-6 целесообразно использовать для оценки прогноза течения АД и эффективности проводимой терапии.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Методы раннего выявления аллергической нефропатии. // Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции "Аллергические болезни у детей", г.Москва, 1996, стр.43 (соавторы: О.С.Намазова, О.В.Зайцева)

2. Earlier diagnostics of allergic nephropathy in children with atopic dermatitis. //Abstract book of First International Medical Congress, Izhevsk, 1996, p.51 (соавторы: O.S.Namazova, O.V.Zaitseva)

3. Эффективность рибомунила в лечении летей с дермореспираторным синдромом. // Тезисы докладов IV Российского национального конгресса "Человек и Лекарство", г.Москва, 1997, стр.228 (соавторы: Л.С.Намазова, И.И.Балаболкин)

4. Clinical importance of Immunoglobulin G subclasses (G1,G2,G3,G4) serum tests in children with atopic dermatitis. // Supplement N37, vol.52 of European Journal of Allergy and Clinical Immunology, 1997, p.98 (соавторы: V.A.Reviakina, T.B.Sentsova)

5. Therapy optimization in young children suffered from dermato-respiratory syndrome. // Abstract book of International Congress of Pediatrics, Amsterdam, 1998, P064 (соавторы: L.S.Namazova, I.I.Balabolkin, V.A.Reviakina)

6. Исследование субклассов IgG у детей с атопическим дерматитом (АД). // Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции "Аллергические болезни у детей", г.Москва, 1998, стр.101 (соавторы: ВАРевякина, Т.Б.Сенцова)

7. Профилактика острых респираторных инфекций (ОРИ) у детей с дермореспираторным синдромом. // Тезисы VII съезда педиатров России "Современные проблемы педиатрии", г.Москва, 1998, стр. 172173, (соавторы: Л.С.Намазова, И.И.Балаболкин, ВАРевякина)

8. Уровни общего 1дЕ и аллергенспецифических 1дЕ антител у детей с атопическим дерматитом. // Тезисы докладов 5-го Конгресса Педиатров России, г.Москва, 1999, стр.138 (соавторы: В.А.Ревякина, Т.Б.Сенцова, И.И.Балаболкин)

9. Поражение верхних отделов пищеварительного тракта у детей с атопическим дерматитом. // Тезисы докладов 5-го Конгресса Педиатров России, г.Москва, 1999, стр.397 (соавторы: В.А.Ревякина, Н.И.Вознесенская, И.И.Балаболкин)

10.Применение маалокса при патологии верхних отделов пищеварительного тракта у детей с атопическим дерматитом. // Сборник материалов 6-й конференции "Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей", г.Москва, 1999, стр.116 (соавторы: В.А.Ревякина, Н.И.Вознесенская, И.И.Балаболкин)

11. Эффективность длительного применения кларитина при атопическом дерматите у детей. // Тезисы докладов \/1-го Российского Национального Конгресса "Человек и лекарство", г.Москва, 1999, стр.152 (соавторы: В.А.Ревякина, Т.Б.Сенцова, И.И.Балаболкин)

Подписано в печать 21.04.99 г. Формат 60x90 1/16. Объем 1,5 п. л. Печать офсетная. Тираж 100 экз. Заказ № 1032.

Отпечатано в типографии «Информпресс-94» 107066, Москва, ул. Старая Басманная, 21/4.