Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Поиск путей повышения эффективности лечения больных гормонорезистентным раком предстательной железы

На правах рукописи

Воробьев Николай Андреевич

"ПОИСК ПУТЕЙ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ГОРМОНОРЕЗИСТЕНТНЫМ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ"

14.01.12 - онкология 03.01.04 - биохимия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 6 ОКТ 2011

Санкт-Петербург 2011

4856730

Работа выполнена на кафедре онкологии ГОУ ДПО "Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Владимир Михайлович Моисеенко Доктор медицинских наук, профессор Евгений Наумович Имянитов

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Барчук Алексей Степанович Доктор биологических наук, профессор Комов Вадим Петрович

Ведущее научное учреждение: ГБОУ ВПО "Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. акад. И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развититю".

Защита диссертации состоится «18» октября 2011 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.052.01 при ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития России по адресу: 197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д.68.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития России и на сайте http://www.niioncologii.ru

Автореферат разослан « 14 » сентября 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Е.В. Бахидзе

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Рак предстательной железы (РПЖ) - одно из наиболее распространенных злокачественных новообразований у мужчин среднего и пожилого возраста. В РФ опухоли простаты находятся на 3-ем месте по уровню заболеваемости у мужчин после рака легкого и рака желудка, а по величине прироста - на первом. Заболеваемость РПЖ неуклонно растет, составляя в 2000 году 13,6 случаев, а в 2008 году 26,6 случаев на 100 000 мужского населения [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2010]. В настоящее время в лечении больных распространенным РПЖ основное место занимает гормонотерапия, с помощью которой удается достичь лечебного эффекта более чем у 80 % пациентов. Однако у всех этих больных рано или поздно наступает прогрессирование, но уже в форме гормонорезистентного РПЖ (ГРРПЖ). Особенностью течения ГРРПЖ является потеря чувствительности раковых клеток к воздействию андрогенов и продолжающийся рост опухоли на фоне проводимой гормональной терапии.

В настоящее время эффективность схем химиотерапии ГРРПЖ остается низкой. Такие виды лечения ГРРПЖ, как проведение второй линии гормонотерапии,- местная или системная лучевая терапия, химиотерапия на основе митоксантрона способны оказывать лишь симптоматический эффект и применяются в качестве паллиативной помощи.

Ведется активный поиск новых вариантов лечения. Перспективы развития терапии ГРРПЖ связаны с изучением типичных молекулярных фенотипов опухоли и определением чувствительности опухоли к лечению с использованием молекулярных маркеров.

Одним из путей улучшения результатов терапии злокачественных новообразований является индивидуализация лечения больных. Это возможно в том числе с помощью определения ведущих механизмов развития опухоли у каждого пациента и последующего назначения адекватной терапии.

На сегодняшний день известно множество факторов, способствующих развитию РПЖ (На1аЫ Б. й а1., 2003, АпгаЮТ^ А. с! а1., 2007). Некоторые из них также обусловливают устойчивость опухоли к лекарственным препаратам. Очевидно, что у разных больных ведущую роль играют различные механизмы развития опухоли, что обуславливает необходимость индивидуального подхода к лечению. Однако на практике часто бывает недостаточно данных о том, какой из механизмов является наиболее значимым для конкретного пациента. В то же время адекватное планирование на этапе начала лечения может способствовать увеличению времени до формирования гормонорезистентности и продолжительности жизни.

Ведется активная разработка новых препаратов для лечения ГРРПЖ. Однако лишь немногие из них обладают достаточной эффективностью и практически все имеют побочные эффекты разной степени выраженности. Самым эффективным и широко применяемым классом противоопухолевых препаратов в лечении ГРРПЖ в настоящее время являются таксаны. Несмотря на это у части больных положительный эффект отсутствует вовсе, у других со временем развивается резистентность к проводимому лечению. На сегодняшний день механизмы резистентности к таксанам изучены лишь частично. Среди них выделяют мутации в гене, кодирующем Р-тубулин, различную экспрессию изотипов р-тубулина. Отмечается связь резистентности к таксанам с пониженной экспрессией белка-ингибитора киназ р27 [Таппоск и. е1 а1., 2004].

Определение резистентности к таксанам до начала лечения может способствовать более адекватному планированию терапии и, как следствие, повышению её эффективности.

Цель исследования

Целью планируемого исследования является улучшение результатов лечения больных ГРРПЖ.

Задачи исследования

1. Провести анализ клинических и морфологических особенностей опухоли у больных РПЖ, способствующих быстрому формированию гормонорезистентности.

2. Построить прогностическую модель сроков формирования гормонорезистентности у больных раком предстательной железы.

3. Проанализировать эффективность монохимиотерапии доцетакселом в стандартном режиме у больных ГРРПЖ.

4. Проанализировать эффективность терапии циклофосфамидом в метрономном режиме у больных ГРРПЖ.

5. Сравнить эффективность химиотерапии доцетакселом в стандартном режиме и циклофосфамидом в режиме метрономной терапии у больных ГРРПЖ.

6. Проанализировать частоту и характер осложнений терапии в используемых режимах.

7. Провести анализ молекулярно-генетических особенностей опухоли у больных ГРРПЖ и оценить предиктивную значимость молекулярно-генетических факторов для выбора схемы лечения.

Научная новизна работы Впервые построена прогностическая модель сроков формирования гормонорезистентности у больных РПЖ в зависимости от клинико-морфологических факторов. На основании математической модели разработана компьютерная программа, позволяющая прогнозировать время до формирования гормонорезистентности и продолжительность жизни в зависимости от клинико-морфологических факторов. Получено Свидетельство Российской Федерации о государственной регистрации программы для ЭВМ №2010617586.

Впервые проведено клиническое исследование по определению зависимости между экспрессией III ß-тубулина и резистентностью к терапии доцетакселом.

В рамках исследования впервые проведено сравнение эффективности химиотерапии доцетакселом в стандартном режиме и циклофосфамидом в режиме метрономной терапии у больных ГРРПЖ.

Практическая значимость работы Создана математическая модель и компьютерная программа, позволяющая прогнозировать агрессивность течения болезни, сроки формирования гормонорезистентности и продолжительность жизни больных РПЖ, что может способствовать индивидуальному планированию и улучшению результатов лечения.

Показано, что при наличии положительного эффекта (стабилизация или ответ по ПСА, уменьшение болей, улучшение качества жизни) и хорошей переносимости лечения, целесообразно не ограничивать длительность терапии доцетакселом определенным количеством циклов.

Изучена эффективность, безопасность и уточнены показания к терапии циклофосфамидом в метрономном режиме у больных ГРРПЖ.

Показано, что метрономная терапия циклофосфамидом может быть эффективной при резистентности к стандартному лечению доцетакселом.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Комплексный анализ клинико-морфологических параметров опухоли с помощью специально разработанной компьютерной программы способствует совершенствованию индивидуального прогнозирования агрессивности течения заболевания и сроков формирования вторичной гормонорезистентности.

2. Ввиду низкой токсичности и хорошей переносимости терапия циклофосфамидом в метрономном режиме может быть рекомендована больным, которым применение доцетаксела не показано по причине тяжести состояния, обусловленной опухолевым процессом или сопутствующей патологией.

3. Ввиду отсутствия перекрестной резистентности терапия циклофосфамидом в метрономном режиме может быть эффективной у больных ГРРПЖ, рефрактерных к стандартному лечению доцетакселом.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на заседании экспертного совета Санкт-Петербурга по программе ФСР МФП НТС "УМНИК" (Санкт-Петербург, 2011), XI конференции молодых ученых "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины - 2011" (24 мая 2011 г.,Санкт-Петербург, Россия), а также на совместном заседании кафедры онкологии СПбМАПО и клинических отделений НИИ онкологии им. H.H. Петрова. Работа удостоена почетной грамоты победителя программы «Участник Молодежного Научно-Инновационного конкурса» («У.М.Н.И.К.») и поддержана государственным финансированием (Госконтракг №9556р/14193 от 04.07.2011).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста на русском языке и состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 24 рисунками. Библиографический указатель включает 188 публикаций, в том числе 7 отечественных и 181 зарубежная.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

В ходе работы проанализированы данные о 120 больных гормонорезистентным раком предстательной железы, проходивших лечение в ФГУ "НИИ Онкологии им. H.H. Петрова Минздравсоцразвития РФ" за период с 1990 по 2010 гг.

Возраст больных на момент постановки диагноза колебался в пределах от 50 до 82 лет и в среднем составил 64,8±7,6 года. Уровень ПСА в сыворотке крови варьировал в границах от 1,5 до 10622 нг/мл, средний уровень ПСА составил 346,9 ± 1193,9 нг/мл.

Метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов выявлено у 17 (14,2%) больных, наличие отдаленных метастазов - у 60 (50%) пациентов.

У 59 (49,2%) больных выявлено метастатическое поражение скелета. Среди них жалобы на боли в костях были отмечены у 31 (52,5%) пациента. У 28 (47,5%) больных имело место поражение костей при отсутствии болевого синдрома.

Основные характеристики больных на момент постановки диагноза РПЖ представлены в таблице 1.

Таблица 1

Общая характеристика больных

Признак Всего

Число больных 120

Средний возраст (лет) 64,8±7,6 (от 50 до 82)

Средний уровень ПСА (нг/мл) 346,9 ± 1193,9

(от 1,5 до 10622)

Среднее значение суммы Глисона 7,2±1,2 (от 5 до 10)

Т категория:

Т1 6 (5%)

Т2 14(11,6%)

ТЗ 77 (64,1%)

Т4 23(19,1%)

N категория:

N1 17(14,2%)

М категория:

М1 60 (50%)

Стадия:

I 0

II 15(12,5%)

III 43 (35,8%)

IV 62(51,6%)

С целью улучшения результатов лечения больных гормонорезистентными формами рака предстательной железы проведено клиническое исследование эффективности химиотерапии доцетакселом по стандартной методике и терапии циклофосфамидом в метрономном режиме, а также исследование токсичности этих препаратов. План исследования был одобрен Этическим Комитетом СПбМАПО.

Критерии включения в исследование:

• гистологически верифицированная аденокарцинома предстательной железы

• уровень ПСА в сыворотке крови не ниже 10 нг/мл

• удовлетворительное общее состояние (ЕСО(3<3)

• наличие антиандрогенной терапии в анамнезе

• кастрационный уровень тестостерона в сыворотке крови (<50 нг/дл)

• три последовательных повышения уровня ПСА с интервалом не менее 1 недели, в результате чего уровень ПСА увеличивается на 50% выше минимального значения, достигнутого в ходе проводимой гормональной терапии, при уровне ПСА>2 нг/мл

• отмена антиандрогенов как минимум в течение 4 недель

• прогрессировать костных очагов: увеличение или появление 2 новых и более очагов по данным сканирования костей, появление новых очагов в мягких тканях, измеренных в соответствии с критериями ЯЕС1БТ или увеличение размеров лимфоузлов >2 см

• уровень гемоглобина >100 г/л

• уровень нейтрофилов > 1,5х 109/л

• уровень тромбоцитов >100х109/л

• отсутствие активного воспалительного процесса

• наличие подписанного информированного согласия на проведение предлагаемого лечения.

Критерии исключения из исследования:

• наличие синхронной или метахронной злокачественной опухоли другой локализации, кроме рака предстательной железы

• перенесенные ранее анафилактические реакции 3 и 4 степени тяжести на таксаны, а также другие препараты, содержащие кремофор ЕЬ, полисорбат и фосфоротиоат олигонуклеотид

• возраст менее 18 лет

• участие в другом клиническом исследовании

• уровень билирубина > 1,5 верхней границы нормы (ВГН)

• уровень креатиниа >1,5 ВГН

• любое тяжелое острое или хроническое медицинское состояние, которое могло бы отрицательно сказаться на способности больного участвовать в исследовании или нарушить интерпретацию результатов исследования

• отсутствие подписанной и датированной формы информированного согласия

В исследование включено 55 мужчин, страдающих гормонорезистентной формой РПЖ. Больным первой группы (30 пациентов) проводилась химиотерапия доцетакселом в стандартном режиме. Больным второй группы (25 пациентов) проводилась терапия циклофосфамидом в метрономном режиме. Основные характеристики больных на момент включения в исследование представлены в таблице 2.

Оценка болевого синдрома производилась при помощи десятибалльной визуально-аналоговой шкалы (ВАШ). Оценка качества жизни осуществлялась при помощи опросника для функциональной оценки противораковой терапии, модуль для больных раком предстательной железы (РАСТ-Р).

Таблица 2

Основные характеристики больных на момент включения в исследование

Признак Группа терапии Группа терапии

доцетакселом циклофосфамидом

Количество больных 30 25

Средний возраст (лет) 68,2±7,5 72,8+9,0

(от 56 до 84) (от 56 до 85)

Средний уровень ПСА 371,1±488,б 333,1±437,4

(нг/мл) (от 11 до 1581) (от 5 до 1770)

Среднее значение суммы 7,3±1,3 6,9±1,2

Глисона (от 5 до 10) (от 5 до 9)

Т категория:

ТЗ 7 (23,3%) 7 (28%)

Т4 23 (76,6%) 18(72%)

N категория:

N1 18(60%) 16(53,3%)

М категория:

М1 24 (80%) 20 (80%)

ЕСОй

1 4(13,3%) 3 (12%)

2 9 (30%) 8 (32%)

3 17(56,7%) 14(56%)

Болевой синдром 19(63,3%) 15(60%)

Доцетаксел использовался в дозе 75 мг/м2, внутривенно в виде одночасовой инфузии в первый день 21-дневного цикла на фоне премедикации дексаметазоном (дексаметазон вводился внутримышечно за 12, 3 и 1 час до начала инфузии доцетаксела). Все пациенты в данной группе получали преднизолон в дозе 5мг 2 р/сутки, per os, начиная с первого дня цикла. При падении числа нейтрофилов <500/мкл, или развитии фебрильной нейтропеиии, или развитии выраженных кожных реакций, или выраженной периферической нейропатии во время терапии доцетакселом, дозу этого препарата для следующих введений снижали с 75 до 60 мг/м2. Если подобные осложнения возникали и при применении доцетаксела в дозе 60 мг/м2, лечение прекращали.

Циклофосфамид применялся в дозе 50мг, per os, ежедневно, начиная с 1-го дня 30-дневного цикла.

Физикальный осмотр, клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, определение уровня ПСА в сыворотке крови, оценка качества жизни и уровня болевого синдрома проводились всем пациентам в обеих группах перед началом каждого цикла терапии. Первичной целью исследования являлась оценка общей выживаемости. Вторичными целями являлись оценка степени уменьшения болевого синдрома, улучшения качества жизни, снижение уровня ПСА на фоне проводимой терапии.

У пациентов с уровнем болевого синдрома не менее 2 баллов по ВАШ оценивался противоболевой эффект от проводимой терапии. Анальгетический эффект оценивался по снижению числа баллов по ВАШ >50%. Прогрессированием считалось увеличение числа баллов по ВАШ >25%, либо необходимость применения более сильных анальгетиков.

Ответ по ПСА расценивался как снижение >50% от уровня, зафиксированного на момент включения пациента в исследование. Прогрессированием по ПСА являлось увеличение его уровня на 50% по сравнению с наименьшим уровнем (надиром) у больных, показавших снижение ПСА на фоне проводимой терапии, либо повышение на 25% у всех остальных пациентов. Продолжительность ответа по ПСА и противоболевого эффекта определялась как период между первой и последней оценками показателей, удовлетворяющих критериям ответа.

Оценка качества жизни на фоне лечения выполнялась при помощи опросника для Функциональной Оценки Терапии Хронических Заболеваний (FACIT, 2010). В данном исследовании использовался вариант опросника с дополнительным модулем для больных раком простаты (FACT-P). Оценка качества жизни выполнялась всем пациентам начиная с этапа скрининга и затем в начале каждого цикла до завершения исследования.

Нежелательные явления и токсические реакции на фоне проводимой терапии оценивались в соответствии с NCI СТСАЕ v3.0 (Cancer Therapy Evaluation Program, Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 3.0, DCTD, NCI, NIH, DHHS March 31, 2003). К серьезным нежелательным явлениям (SAE) относились жизнеугрожающие состояния, требующие госпитализации в стационар. Лечение прекращалось по любой из следующих причин: серьезное нежелательное явление, прогрессирование заболевания, собственное желание пациента.

Для проведения анализа на наличие экспрессии III Р-тубулина были использованы парафиновые блоки биопсийного материала, полученного в ходе выполнения биопсии предстательной железы до начала терапии доцетакселом.

Определение экспрессии гена III Р-тубулина проводилось при помощи ПЦР в режиме реального времени (real-time PCR). Были использованы праймеры со следующими

последовательностями: TUBB3-F CTTTGGACATCTCTTCAGGC; TUBB3-R ACCACATCCAGGACCGAATC; TUBB3-P FAM-ACAATTTCATCTTTGGTCAGAGTGG-BHQ. Праймеры подбирались при помощи программного продукта Gene Runner 3.0 (Hastings Software, UK) так, чтобы амплифицируемый фрагмент не превышал по длине 120 пар оснований. ПЦР проводилась на оборудовании iCycler ¡Q Real-Time PCR Detection System (Bio-Rad Laboratories, Hercules).

Статистическая обработка данных выполнена по стандартным программам для персональных ЭВМ, использованы таблицы "Excel" и стандартный пакет "Statistica 6.0" for Windows (StatSoft Inc., USA), которые обеспечили выполнение общепринятых математико-статистических методов:

• статистических группировок;

• статистического описания признаков, средние арифметические значения, средние квадратичные отклонения, средние квадратичные ошибки средних значений, относительные величины частоты и распределения;

• проверка гипотез - для оценки степени влияния различных факторов на результаты лечения и в различных группах больных с использованием t-критерия Стьюдента и критерия X2 Пирсона, а также кривые выживаемости Каплана-Мейера, log-rank тест. Для оценки влияния факторов на продолжительность жизни больных использовалась модель пропорциональных рисков Кокса;

• графического представления данных;

• многофакторный линейный регрессионный анализ.

Результаты исследования

Анализ факторов, влияющих на сроки формирования гормонорезистентности

у больных РПЖ

В ходе исследования была выявлена статистически значимая прямая зависимость между длительностью эффективной гормонотерапии до гормонорезистентности и продолжительностью жизни после формирования гормонорезистентности (коэффициент корреляции г=0,8 при р<0,001). Можно предположить, что схемы лечения, обеспечивающие увеличение периода эффективной гормонотерапии будут приводить к увеличению продолжительности жизни после развития гормонорезистентности.

Единственным известным на сегодняшний день этиологическим фактором вторичной гормонорезистентности является гормональная терапия, вызывающая изменения свойств клеток опухоли и механизмов регуляции. Основываясь на данных о развитии гормонорезистентности можно предположить наличие факторов, изначально

предрасполагающих к быстрому формированию резистентности клеток опухоли к гормональному воздействию. Выявление признаков, оказывающих влияние на формирование гормонорезистентности у отдельно взятого пациента, может способствовать индивидуализации схемы лечения, тем самым повышая эффективность проводимой терапии.

Для оценки изолированного влияния прогностических факторов на время до формирования гормонорезистентности у больных РПЖ проведен анализ схем терапии 120 больных.

В ходе исследования не было выявлено зависимости между сроками формирования гормонорезистентности и возрастом пациента (р=0,883).

Проведение статистического анализа показало наличие достоверной зависимости сроков формирования гормонорезистентности и общей выживаемости больных от уровня ПСА на момент постановки диагноза. Определена связь между длительностью эффективной гормонотерапии и такими факторами как степень гистопатологической дифференцировки опухоли (в), степень распространения первичной опухоли (Т), присутствие отдаленных метастазов (Табл.3).

Таблица 3

Анализ факторов, влияющих на сроки формирования гормонорезистентности и выживаемость больных РПЖ

Фактор Медиана длительности эффективной гормонотерапии, (мес.) Р Медиана выживаемости, (мес.) Р

Уровень ПСА, (нг/мл) 0-99,9 100-499,9 >500 54,4±3,0 32,2±6,0 20,0±8,2 <0,001 99,8±6,6 61,3±8,1 51,0±14,9 0,006

Значение дифференцировки опухоли, (в) 02 вЗ-4 6б,3±4,9 39,5±3,0 <0,001 104,1 ±6,5 83,6±7,0 <0,001

Т категория Т1-3 Т4 52,1±2,9 24,5±6,0 <0,001 99,3±6,5 52,1±9,2 <0,001

М категория МО М1 62,2±3,4 31,6±3,4 <0,001 118,9±7,8 59,7±5,8 <0,001

В группе больных, страдающих метастатическим ГРРПЖ, наибольшие показатели медианы продолжительности гормонотерапии и медианы выживаемости наблюдались у пациентов с метастатическим поражением костей и составили 31,3±12,4 и 58,9±5,9 месяцев соответственно. В группе больных ГРРПЖ с метастатическим поражением отдаленных лимфоузлов значения медианы продолжительности гормонотерапии и медианы выживаемости оказались несколько ниже и составили 20,3±7,4 и 33,0±5,4 месяцев соответственно. Наименьшие показатели медианы продолжительности гормонотерапии (6,3±2,4 месяцев) и медианы выживаемости (12,3±2,3 месяцев) были отмечены у пациентов с метастатическим поражением внутренних органов (Рис. 1).

Рисунок 1

Медиана продолжительности гормонотерапии и медиана выживаемости в зависимости от наличия отдаленных метастазов

70 -------

60 ---—-

50-------

40 ---------------------------------------------

I |

■ ■ ■

метастатическое метастатическое метастатическое поражение поражение поражение костей

внутренних органов отдаленных лимфоузлов

■ медиана продолжительности гормонотерапии

Ш медиана выживаемости

Наиболее распространенным вариантом эндокринной терапии РПЖ является непрерывная депривация андрогенов. Наряду с этим в последние годы активно изучается целесообразность использования интермиттирующей андрогенной блокады (ИАБ).

Считается, что при проведении ИАБ происходит периодическое восстановление в крови уровня тестостерона, что может снижать частоту индуцированных мутаций в генах рецепторов андрогенов и удлинять период гормональной чувствительности [БЫагта

А. е! а!., 1999]. Нами проведен анализ результатов лечения больных, получавших интермитгирующую терапию. Из 120 пациентов, отобранных для анализа, интермиттирующую терапию получило 20% больных (24 пациента). В оставшейся группе пациентов гормональная терапия носила непрерывный характер. В ходе статистической обработки данных выявлено достоверное увеличение продолжительности гормонотерапии в случае проведения ИАБ (р<0,001) (Табл. 4).

Таблица 4

Медиана продолжительности гормонотерапии и медиана выживаемости в зависимости от режима проведения гормонотерапии

Гормонотерапия Медиана длительности эффективной гормонотерапии, (мес.) Р Медиана выживаемости, (мес.) Р

Интермитгирующая 68,9±5,9 <0,001 108,3±8,4 0,003

Непрерывная 39,2±5,6 65,6±9,4

В ходе исследования было отмечено наличие статистически значимой зависимости между видом первой линии гормонотерапии и общей продолжительностью гормонотерапии до момента формирования гормонорезистентности. Наилучшие показатели медианы продолжительности гормонотерапии больных РПЖ были достигнуты при использовании в качестве терапии первой линии препарата этинилэстрадиол (90,0±20,6 месяцев), либо путем выполнения орхиэктомии как в монорежиме (50,4±4,7 месяцев), так и в комбинации с нестероидными (58,2±10,3 месяцев) или стероидными (48,2±10,3) антиандрогенами.

Наименьшие значения медианы продолжительности гормонотерапии отмечены в случаях применения максимальной андрогенной блокады (МАБ) с использованием комбинации "аналог ЛГ-РГ + антиандроген" и составили 18,0±20,6 месяцев для варианта "аналог ЛГ-РГ+ стероидный антиандроген" и 26,9±6,5 месяцев для варианта "аналог ЛГ-РГ+ нестероидный антиандроген".

При последующем анализе выявлена статистически достоверная зависимость между видом первой линии гормонотерапии и медианой выживаемости. Наилучшие показатели общей выживаемости больных РПЖ были достигнуты при использовании в качестве терапии первой линии препарата этинилэстрадиол (128,5±6,7 месяцев), либо путем выполнения орхиэктомии как в монорежиме (94,4±10,2 месяцев), так и в комбинации с нестероидными (107,3±14,0 месяцев) или стероидными (75,6±12,3)

антиандрогенами. В группе монотерапии антиандрогенами также удалось добиться высоких показателей выживаемости: 95,7±9,7 месяцев для нестероидных и 94,5±10,6 месяцев для стероидных антиандрогенов. Наименьшие значения общей выживаемости отмечены в случаях применения МАБ с использованием комбинации "аналог ЛГ-РГ + антиандроген" и составили 21,5±8,8 месяцев для варианта "аналог ЛГ-РГ+ стероидный антиандроген" и 42,0±8,6 месяцев для варианта "аналог ЛГ-РГ+ нестероидный антиандроген".

Анализируя полученные результаты, можно предполагать, что выбор вида первой линии гормонального лечения может быть важным фактором, влияющим как на сроки формирования гормонорезистентности, так и на общую продолжительность жизни.

Совокупное влияние факторов на сроки формирования гормонорезистентности было изучено при помощи корреляционного и линейного регрессионного анализа. В результате была создана прогностическая модель сроков формирования гормонорезистентности. С целью изучения вклада каждого из показателей в прогнозирование продолжительности жизни использовался метод пропорциональных рисков Кокса. ,

На основании данных, полученных в результате статистического анализа регрессионной модели прогнозирования сроков формирования гормонорезистентности и модели прогнозирования продолжительности жизни больных РПЖ, была разработана компьютерная программа, позволяющая прогнозировать время до формирования гормонорезистентности и продолжительность жизни в зависимости от клинико-морфологических факторов. Получено свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2010617586.

Программа реализована на языке программирования РНР5 и представлена в виде фрагмента шсЬ-сайта. Учитывая широкую распространенность данного языка программирования, программа может быть использована на любом Интернет-ресурсе и доступна любому пользователю сети Интернет.

Интерфейс программы состоит из двух диалоговых окон. В первом диалоговом окне пользователю предлагается ввести значения демографических и клинико-морфологических факторов, характеризующих данного пациента. Также предлагается выбрать предполагаемую схему лечения. Во втором диалоговом окне отображается результат расчета в виде предполагаемой средней продолжительности гормонотерапии до формирования гормонорезистентности, предполагаемой средней продолжительности жизни после формирования гормонорезистентности, а также предполагаемой общей продолжительности жизни с момента начала лечения.

С помощью разработанной компьютерной программы врач способен моделировать различные варианты течения заболевания в зависимости как от клинико-морфологических факторов, так и от различных вариантов лечения для каждого конкретного пациента до начала гормонотерапии. Таким образом, разработанная программа направлена на индивидуализацию, оптимизацию выбора схемы и улучшение результатов лечения больных РПЖ.

Определение резистентности к таксанам у больных ГРРПЖ С целью повышения эффективности лечения больных ГРРПЖ нами было проведено клиническое исследование по определению возможной зависимости между экспрессией III ß-тубулина и резистентностью к терапии доцетакселом у больных ГРРПЖ.

В исследование включено 11 больных ГРРПЖ. Всем пациентам до начала терапии доцетакселом была выполнена биопсия предстательной железы. Выделить РНК опухолевых клеток с последующим определением экспрессии III ß-тубулина удалось из биопсийного материала 9 пациентов.

У всех 9 пациентов обнаружена экспрессия III ß-тубулина. В то же время эффективность терапии доцетакселом у больных данной группы оказалась различной (Табл.5).

Таблица 5

Определение экспрессии III ß-тубулина у больных ГРРПЖ

№ п/п Эффективность терапии доцетакселом Экспрессия III ß-тубулина

1 Снижение уровня ПСА на фоне терапии в 20 раз Да

2 Увеличение уровня ПСА в 3 раза на фоне 6 циклов Да

3 Отсутствие снижения уровня ПСА на протяжении 6 циклов с последующей прогрессией Да

4 Увеличение уровня ПСА в 3 раза на фоне 5 циклов Да

5 Отсутствие снижения уровня ПСА на протяжении 8 циклов с последующей прогрессией Да

6 Ответ по ПСА на протяжении 360 дней Да

7 Ответ по ПСА на протяжении 375 дней Да

8 Ответ по ПСА на протяжении 390 дней Да

9 Отсутствие снижения уровня ПСА на протяжении 4 циклов с последующей прогрессией Да

Полученные в ходе исследования данные не позволяют сделать вывод о наличии какой-либо зависимости между экспрессией III ß-тубулина и резистентностью к терапии доцетакселом.

По-видимому, определение факта экспрессии III ß-тубулина у больных ГРРПЖ не может являться признаком резистентности к таксанам и не может использоваться с целью прогнозирования эффективности планируемой терапии. Проблема требует дальнейшего изучения.

Сравнительная оценка эффективности химиотерапии доцетакселом в стандартном режиме и циклофосфамидом в режиме метрономной терапии у больных ГРРПЖ

Другим возможным способом повышения эффективности терапии больных ГРРПЖ может являться использование новых терапевтических схем, а также тщательный и обоснованный выбор стратегии лекарственного лечения у каждого пациента.

Нами было проведено ретроспективное контролируемое исследование сравнительной оценки эффективности химиотерапии доцетакселом в стандартном режиме и циклофосфамидом в режиме метрономной терапии у больных ГРРПЖ.

В исследование включено 55 больных ГРРПЖ. В группу терапии доцетакселом включено 30 больных, в группу терапии циклофосфамидом - 25 пациентов.

В ходе проведенного исследования была продемонстрирована способность циклофосфамида воздействовать на течение ГРРПЖ посредством стабилизации, а в некоторых случаях и снижения уровня ПСА. Отмечено несколько большее число случаев стабилизации уровня ПСА в группе доцетаксела (86,7%) по сравнению с группой терапии циклофосфамидом (72%), однако, данное различие не достигло статистической достоверности (р=0,17).

Отмечено достоверно большее число случаев снижения уровня ПСА и ответа по ПСА в группе терапии доцетакселом по сравнению с метрономной терапией циклофосфамидом (р=0,04).

Данные по оценке динамики болевого синдрома на фоне проводимой терапии подтверждают наличие противоболевого эффекта в обеих исследуемых группах. Схема терапии с применением доцетаксела продемонстрировала несколько большую частоту случаев уменьшения болей по сравнению с циклофосфамидом, однако, различие не может считаться статистически значимым (р=0,60). Положительное влияние на качество жизни пациентов также отмечено в обеих группах.

Медиана продолжительности жизни больных в обеих группах значимо не различалась, составляя 15,9±1,7 месяцев в группе терапии доцетакселом и 15,4±2,2 месяцев в группе циклофосфамида (р=0,5) (Табл.б).

Таблица 6

Сравнительный анализ результатов лечения больных в группах химиотерапии доцетакселом и метрономной терапии циклофосфамидом

Признак Доцетаксел Циклофосфамид Р

Число циклов терапии 9±6 5±3 -

(от 2 до 24) (от 2 до 13)

Средняя продолжительность 6,7±0,8 6,3±0,9 -

терапии, мес. (от 1 до 18) (от 1 до 13)

Динамика уровня ПСА п=30 п=25

Стабилизация, % (п) 86,7% (26) 72% (18) 0,17

Медиана длительности

стабилизации (мес.) 6,7±4,3 6,3±3,1 0,60

Снижение уровня ПСА, % (п) 76,7% (23) 44% (11) 0,04

Ответ по ПСА, % (п) 46,7% (14) 12% (3) 0,02

Медиана длительности ответа

по ПСА (мес.) 6,6±4,9 2,4±1,0 0,17

Динамика болевого синдрома п=21 п—16

Снижение болевого синдрома, % (п) 42,9 (9) 31,3 (5) 0,60

Продолжительность ответа (мес.) 5,3±3,0 4,0±2,9 0,41

Динамика качества жизни п=30 п=25

Улучшение качества жизни, % (п) 26,7 (8) 16(4) 0,49

Медиана общей выживаемости, мес. 15,9±1,7 15,4±2,2 0,50

Гематологические нежелательные явления на фоне проводимой терапии в обеих группах встречались менее чем в 50% случаев. Так, в группе терапии доцетакселом частота случаев анемии I и II степени составила 43,3% (13 больных) и 36,6% (11 больных) соответственно. Анемия III степени отмечена у 20% (6 больных) пациентов. Случаев развития анемии IV степени в данной группе не зарегистрировано. В группе терапии циклофосфамидом частота случаев развития анемии I и II степени оказалась ниже и составила 24% (6 больных) и 16% (4 больных) соответственно (р=0,31 и р=0,26). Анемии III и IV степени в данной группе пациентов отмечено не было.

Частота нейтропении I и II степени в группе терапии доцетакселом составила 40% (12 больных) и 26,6% (8 больных) соответственно. Нейтропения III степени отмечалась в 10% (3 больных), IV степени - в 3,3% (1 больной) случаев. В группе терапии циклофосфамидом частота нейтропении I степени составила 8% (2 больных), нейтропении

II степени - 4% (1 больной) (р=0,05 и р=0,18). Случаев нейтропении III и IV степени в данной группе не наблюдалось.

Частота тромбоцитопении I степени в группе терапии доцетакселом составила 10% (3 больных), в группе циклофосфамида - 4% (1 больной) (р=0,90). Случаев тромбоцитопении II, III и IV степени в обеих группах отмечено не было.

Фебрильная нейтропения наблюдалась только в группе терапии доцетакселом в 13,3% (4 больных) случаев.

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей переносимости циклофосфамида при использовании в метрономном режиме. Не было отмечено ни одного токсического проявления III-IV степени на фоне лечения циклофосфамидом. Также отсутствовали такие характерные для химиотерапии побочные реакции как алопеция, кашель, изменения ногтей, нейропатия, стоматит, повышение уровня печеночных ферментов (Табл.7).

Таблица 7

Частота негематологических токсических реакций в группах терапии доцетакселом и циклофосфамидом

Нежелательное явление Доцетаксел, % (N) Циклофосфамид, % (N) Р

Общая слабость 36,6(11) 4(1) 0,13

Алопеция 80 (24) 0 <0,001

Кашель 26,6 (8) 0 0,16

Изжога 0 4(1) 0,70

Анорексия 0 4(1) 0,70

Тошнота/рвота 23,3 (7) 12(3) 0,98

Диарея 56,7(17) 4(1) 0,01

Изменения ногтей 46,7(14) 0 0,01

Нейропатия 26,7 (8) 0 0,17

Стоматит 16,7 (5) 0 0,40

Дисгевзия 13,3(4) 4(1) 0,77

Гиперемия/тел еангиэктазии 13,3(4) 0 0,49

Лихорадка 20 (6) 8(2) 0,81

Цистит 0 8(2) 0,42

Повышение АЛТ/АСТ 36,7(11) 0 0,05

Повышение креатинина 10(3) 8(2) 0,78

Прекращение терапии в связи с нежелательными явлениями 16,7(5) 0 0,40

Серьезное нежелательное явление 16,7(5) 8(2) 0,94

Смерть, связанная с проводимой терапией 0 0

Анализ эффективности метрономной терапии циклофосфамидом в качестве 2-й линии лечения больных ГРРПЖ

В связи с прогрессированием заболевания на фоне применения доцетаксела у 5 больных была предпринята попытка проведения 2-й линии терапии ГРРПЖ с применением циклофосфамида в метрономном режиме. Результаты представлены в таблице 8.

Таблица 8

Оценка эффективности метрономной терапии циклофосфамидом в качестве 2-й линии терапии больных ГРРПЖ

Признак Циклофосфамид

Стабилизация по ПСА 3

Снижение ПСА 2

Ответ по ПСА 0

Ответ по боли 1 изЗ

Ответ по качеству жизни 1

Медиана продолжительности жизни больных на фоне последовательной терапии доцетакселом до прогрессировать и циклофосфамидом в метрономном режиме составила 31,4±5,0 месяцев, что в 2 раза выше показателей медианы продолжительности жизни при использовании лишь стандартной терапии доцетакселом.

Исходя из полученных результатов можно предположить, что применение циклофосфамида в метрономном режиме в качестве второй линии терапии будет эффективно у больных, резистентных к доцетакселу.

ВЫВОДЫ

1. Увеличение продолжительности эффективной гормонотерапии РПЖ коррелирует с увеличением продолжительности жизни больных после развития гормонорезистентности (коэффициент корреляции г=0,8 при р<0,001).

2. Выбор первой линии гормонального лечения является важным фактором, влияющим как на сроки формирования гормонорезистентности, так и на общую продолжительность жизни больных РПЖ. Наименьшие сроки до формирования гормонорезистентности и наименьшая продолжительность жизни больных РПЖ были отмечены при использовании в качестве гормонотерапии первой линии режима максимальной андрогенной блокады в виде комбинации "аналог ЛГ-РГ +

стероидный антиандрогеи" и составили 18,0±20,6 месяцев и 21,5±8,8 месяцев соответственно.

3. Проведение гормонотерапии в режиме интермитгирующей андрогенной блокады может способствовать увеличению периода до формирования гормонорезистентности (в 1,8 раза) и общей продолжительности жизни (в 1,7 раза).

4. Продолжительность жизни больных ГРРПЖ в отсутствии болевого синдрома достоверно выше, нежели при наличии болей. Так, медиана продолжительности жизни больных с отсутствием болевого синдрома, обусловленного метастатическим поражением скелета, в группе терапии доцетакселом составила 20,0±2,1 месяцев, в то время как у пациентов с наличием болевого синдрома -11,0±3,0 месяцев, (р=0,05). Медиана продолжительности жизни больных с отсутствием болевого синдрома в группе терапии циклофосфамидом составила 20,6±2,2 месяцев, в то время как у пациентов с наличием болевого синдрома -11,0±4,6 месяцев, (р=0,05).

5. При оценке эффективности лечения больных ГРРПЖ уровень ПСА как критерий ответа на терапию может использоваться только в совокупности с другими клиническими показателями (уменьшение болевого синдрома, улучшение качества жизни, уменьшение измеримых очагов).

6. Не выявлено достоверных различий медианы продолжительности жизни больных ГРРПЖ в группах стандартного лечения доцетакселом (15,9±1,7 мес.) и метрономной терапии циклофосфамидом (15,4±2,2 мес.) (р=0,5). Токсические реакции III-IV степени при лечении доцетакселом в стандартном режиме отмечены в 33,3% случаев (10 пациентов). В группе метрономной терапии циклофосфамидом тяжелых токсических проявлений отмечено не было.

7. Экспрессия III ß-тубулина определяется у большинства больных ГРРПЖ и не может использоваться с целью прогнозирования эффективности планируемой терапии доцетакселом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использование разработанной компьютерной программы "Прогнозирование сроков формирования и вариантов клинического течения гормонорезистентного рака предстательной железы" позволяет прогнозировать время наступления гормонорезистентности у больных РПЖ в зависимости как от клинико-морфологических факторов, так и от предполагаемой схемы терапии, тем самым

способствуя индивидуализации, оптимизации выбора схемы и улучшению результатов лечения больных РПЖ.

2. Рекомендуется проведение гормонотерапии в режиме интермиттирующей андрогенной блокады (при условии достижения стойкой ремиссии на фоне проводимого лечения) с целью увеличения периода до формирования гормонорезистентности и увеличения продолжительности жизни.

3. Циклофосфамид в метрономном режиме обладает меньшей, чем доцетаксел, но терапевтически значимой эффективностью при ГРРПЖ, что наряду с хорошей переносимостью позволяет рекомендовать его в случае наличия противопоказаний к лечению таксанами, а также в качестве 2-й линии терапии у больных ГРРПЖ, устойчивых к терапии доцетакселом.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Воробьев H.A. Определение факторов, способствующих развитию гормонорезистентности у больных раком предстательной железы // Материалы V конгресса Российского Общества Онкоурологов, 6-8 октября 2010 г. Москва. С. 45.

2. Воробьев H.A. Оценка влияния клинико-морфологических факторов на сроки формирования гормонорезистентности у больных раком предстательной железы // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины. Сборник тезисов научно-практической конференции молодых ученых. Санкт-Петербург, 2011г. С.121-122.

3. Воробьев H.A., Мамижев Э.М. Альтернативные варианты лечения больных гормонорезистентным раком предстательной железы // III Международный молодежный медицинский конгресс "Санкт-Петербургские научные чтения -2009". Тезисы докладов. 2-4 декабря 2009 г. С. 156.

4. Воробьев H.A., Носов А.К. Применение циклофосфамида у больных гормонорезистентным раком предстательной железы пожилого возраста, обладающих низким функциональным статусом // Материалы V конгресса Российского Общества Онкоурологов, 6-8 октября 2010 г. Москва. С. 45-46.

5. Воробьев H.A., Носов А.К., Воробьев A.B., Монсеенко В.М. Перспективные направления развития лекарственной терапии гормонорезистектного рака предстательной железы // Вопросы Онкологин.-2010.-Т.56.-№6.-С.645-653.

6. Воробьев H.A., Носов А.К., Монсеенко В.М. Метрономная терапия циклофосфамидом у больных гормонорезистентным раком предстательной железы

// Научно-практическая конференция с международным участием "Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа". Материалы VII съезда онкологов России. 29-30 октября 2009 г. Том I.-C.159.

7. Воробьев H.A., Чубенко В.А. Применение циклофосфамида в метрономном режиме при гормонорезистентном раке предстательной железы // Фундаментальная наука и клиническая медицина. Тринадцатая Всероссийская медико-биологическая конференция молодых исследователей "Человек и его здоровье". С.-Петербург, 24 апреля 2010 г. С. 41-42.

8. Мацко Д.Е., Иванцов А.О., Гафтон Г.И., Носов А.К., Артемьева A.C., Воробьев H.A., Пономарева О.И. Метастаз рака предстательной железы в твердую мозговую оболочку // Российский нейрохирургический журнал имени профессора АЛ. Поленова.-2010.-Т.2.-№1.-С.76-81.

9. Носов А.К., Воробьев H.A. Гормонорезистентный рак предстательной железы // Практическая онкология.-2008.-Т.9.-№2.-С. 104-116.

10. Воробьев H.A., Носов А.К., Гафтон Г.И. Непосредственные результаты использования циклофосфамида в метрономном режиме при гормонорезистентном раке предстательной железы // "Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения". Труды Четвертой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. 24-26 ноября 2009 г. Санкт-Петербург, 2009. С. 334-335.

П.Носов А.К., Кириченко М.В., Воробьев H.A. Уровень экспрессии иммуногистохимических маркеров как критерий терапевтического пагоморфоза рака предстательной железы под влиянием химиотерапии таксанами // Санкт-Петербургские научные чтения. Международный молодежный медицинский конгресс. Сборник тезисов.-СПб., 2005. - С.93.

12. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2010617586 "Программа прогнозирования сроков формирования и вариантов клинического течения гормонорезистентного рака предстательной железы". Зарегестрировано в Реестре программ для ЭВМ 17 ноября 2010 г.

Благодарности

Выражаю искреннюю благодарность научным руководителям диссертационной работы доктору медицинских наук, профессору Владимиру Михайловичу Моисеенко и доктору медицинских наук, профессору Евгению Наумовичу Имянитову. Также выражаю глубокую признательность сотрудникам отделения общей онкологии и урологии, лаборатории молекулярной онкологии, отделения патологической анатомии ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» за неоценимую помощь в выполнении работы.

Подписано в печать 14.09.11 Формат 60х84'/1б Цифровая Печ. л. 1.5

печать

Уч.-изд.л. 1.5 Тираж 100 Заказ 07/09

Отпечатано в типографии «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, дом 54, офис 8)

Актуальность проблемы. Рак предстательной железы (РПЖ) - одно из наиболее распространенных злокачественных новообразований у мужчин среднего и пожилого возраста. В РФ опухоли простаты находятся на 3-ем месте по уровню заболеваемости у мужчин после рака легкого и рака желудка, а по величине прироста - на первом. Заболеваемость РПЖ неуклонно растет, составляя в 2000 году 13,6 случаев, а в 2008 году 26,6 случаев на 100*000 мужского населения [1]. В настоящее время в, лечении больных распространенным РПЖ основное место занимает гормонотерапия, с помощью которой удается достичь лечебного эффекта более чем у 80 % пациентов. Однако-у всех этих больных рано или поздно наступает прогрессирование, но уже в форме гормонорезистентного РПЖ (ГРРПЖ). Особенностью течения ГРРПЖ является потеря чувствительности раковых клеток к воздействию андрогенов и продолжающийся рост опухоли на фоне проводимой гормональной терапии.

В настоящее время эффективность схем химиотерапии ГРРПЖ остается низкой. Такие виды* лечения ГРРПЖ, как проведение второй линии гормонотерапии, местная или системная лучевая терапия, химиотерапия на основе митоксантрона способны оказывать лишь симптоматический эффект и применяются в качестве паллиативной помощи.

Ведется активный поиск новых вариантов лечения. Перспективы развития терапии ГРРПЖ связаны с изучением типичных молекулярных фенотипов опухоли и определением чувствительности* опухоли к лечению с использованием молекулярных маркеров.

Одним из путей улучшения результатов терапии злокачественных новообразований является индивидуализация лечения больных. Это возможно в том числе с помощью определения ведущих механизмов развития опухоли у каждого пациента и последующего назначения адекватной терапии.

На сегодняшний день известно множество факторов, способствующих развитию РПЖ и формированию гормонорезистентности. Некоторые из них также обусловливают устойчивость опухоли к лекарственным препаратам. Очевидно, что у разных больных ведущую роль играют различные механизмы; развития опухоли, что обуславливает необходимость индивидуального подхода к лечению. Однако на практике часто бывает недостаточно данных о том, какой; из механизмов является наиболее значимым для конкретного пациента^ В; то же время адекватное планирование.на этапе начала лечения может способствовать, увеличению времени до . формирования гормонорезистентности- и продолжительности1 жизни;

Ведется активная разработка новых препаратов для лечения ГРРПЖ. Однако лишь немногие из них обладают достаточной эффективностью и практически все имеют побочные эффекты разной степени выраженности. Самым эффективным и широко применяемым, классом противоопухолевых препаратов в лечении ГРРПЖ в настоящее время являются таксаны. Несмотря на это у части больных положительный эффект отсутствует вовсе, у других со временем развивается резистентность к проводимому лечению; На сегодняшний день механизмы резистентности к таксанам изучены лишь частично. Среди них выделяют мутации в гене, кодирующем (3-тубулин, различную экспрессию изотипов Р-тубулина. Отмечается связь резистентности к таксанам с пониженной экспрессией белка-ингибитора киназ р27 [163].

Определение резистентности к таксанам до * начала лечения может способствовать более адекватному планированию терапии и, как следствие, повышению её эффективности.

Цель исследования. Целью планируемого исследования является улучшение результатов лечения больных ГРРПЖ.

Задачи исследования:

1. Провести анализ клинических и морфологических особенностей опухоли у больных РПЖ, способствующих быстрому формированию гормонорезистентности.

2. Построить прогностическую модель сроков формирования гормонорезистентности у больных раком предстательной железы.

3. Проанализировать эффективность монохимиотерапии доцетакселом в стандартном режиме у больных ГРРПЖ.

4. Проанализировать эффективность терапии циклофосфамидом в метрономном режиме у больных ГРРПЖ.

5. Сравнить эффективность химиотерапии доцетакселом в стандартном режиме и циклофосфамидом в режиме метрономной терапии у больных ГРРПЖ.

6. Проанализировать частоту и характер осложнений терапии в используемых режимах.

7. Провести анализ молекулярно-генетических особенностей опухоли у больных ГРРПЖ и оценить предиктивную значимость молекулярно-генетических факторов для выбора схемы лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Комплексный анализ клинико-морфологических параметров опухоли с помощью специально разработанной компьютерной программы способствует совершенствованию индивидуального прогнозирования агрессивности течения заболевания и сроков формирования вторичной гормонорезистентности.

2. Ввиду низкой токсичности и хорошей переносимости! терапия циклофосфамидом в метрономном режиме может быть рекомендована больным, которым применение доцетаксела не показано п© причине тяжести состояния, обусловленной опухолевым процессом или сопутствующей патологией.

3. Ввиду отсутствия перекрестной резистентности терапия циклофосфамидом в метрономном режиме может быть эффективной у больных ГРРПЖ, рефрактерных к стандартному лечению доцет&кселом.

Научная новизна. Впервые построена прогностическая модешь сроков формирования гормонорезистентности у больных РПЖ в зависимости от клинико-морфологических факторов. На основании математической модели разработана компьютерная программа, позволяющая прогнозировать время до формирования гормонорезистентности и. продолжительность жизни в, зависимости от клинико-морфологических факторов. Получено Свидетельство Российской* Федерации о-государственной регистрации программы для ЭВМ №2010617586.

Впервые проведено клиническое исследование по определению зависимости между экспрессией III р-тубулина и резистентностью к терапии доцетакселом.

В рамках исследования впервые проведено сравнение эффективности химиотерапии доцетакселом в стандартном режиме Иг циклофосфамидом в. режиме метрономной терапии у больных ГРРПЖ.

Практическая значимость работы. Создана математическая модель и компьютерная программа, позволяющая прогнозировать агрессивность течения болезни, сроки формирования гормонорезистентности и продолжительность жизни больных РПЖ, что может способствовать индивидуальному планированию и улучшению результатов лечения.

Показано, что при наличии положительного эффекта (стабилизация или ответ по ПСА, уменьшение болей, улучшение качества жизни) и хорошей переносимости лечения, целесообразно не ограничивать длительность терапии доцетакселом определенным количеством циклов.

Изучена эффективность, безопасность и уточнены показания к терапии циклофосфамидом в метрономном режиме у больных ГРРПЖ.

Показано, что : метрономная терапия; циклофосфамидом может быть эффективной при резистентности к стандартному лечению доцетакселом.

Апробация диссертации; Основные положения диссертации доложены на заседании экспертного совета Санкт-Петербурга по программе ФСР МФП ПТС "УМНИК',' (Санкт-Петербург, 2011), XI конференций4 молодых ученых "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины - 2011" (24 мая 2011' г.,Санкт-Петербург, Россия), а также на совместном; заседании кафедры онкологии СПбМАПО и клинических отделений НИИ онкологии им. H.H. Петрова. Работа удостоена почетной грамоты победителя программы ^Участник Молодежного Научно-Инновационного конкурса» («У.М.Н.И:К.») и поддержана государственным финансированием (Госконтракт №9556р/14193 от 04.07.2011).

Структура; и объем диссертации. Диссертация изложена на 157 страницах, машинописного текста на! русском языке и состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных ' исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения: Работа иллюстрирована 32 таблицами и 24 рисунками. Библиографический указатель включает 188 публикаций, в том числе 7 отечественных и 181 зарубежная.

ВЫВОДЫ

1. Увеличение продолжительности эффективной гормонотерапии РПЖ коррелирует с увеличением продолжительности жизни больных после развития гормонорезистентности (коэффициент корреляции г=0,8 при р<0,001).

2. Выбор первой линии гормонального лечения является важным фактором, влияющим как на сроки формирования гормонорезистентности, так и на общую продолжительность жизни больных РПЖ. Наименьшие сроки до формирования гормонорезистентности и наименьшая продолжительность жизни больных РПЖ были отмечены при, использовании в качестве гормонотерапии, первой линии режима максимальной андрогенной блокады в виде комбинации "аналог ЛГ-РГ + стероидный антиандроген" и составили 18,0±20,6 месяцев и 21,5±8,8 месяцев соответственно.

3. Проведение гормонотерапии в режиме интермиттирующей .андрогенной блокады может способствовать увеличению периода до формирования гормонорезистентности (в 1,8 раза) и общей продолжительности жизни (в 1,7 раза).

4. Продолжительность жизни больных ГРРПЖ в отсутствии болевого синдрома достоверно выше, нежели при наличии болей. Так, медиана продолжительности жизни больных с отсутствием болевого синдрома, обусловленного метастатическим поражением скелета, в группе терапии доцетакселом составила 20,0±2,1 месяцев, в то время как у пациентов с наличием болевого синдрома - 11,0±3,0 месяцев, (р=0,05). Медиана г продолжительности жизни больных с отсутствием болевого синдрома в группе терапии циклофосфамидом составила 20,6±2,2 месяцев, в то время как у пациентов с наличием болевого синдрома - 11,0±4,6 месяцев, (Р=0,05).

5. При оценке эффективности лечения больных ГРРПЖ уровень ПСА как критерий ответа на терапию может использоваться только в совокупности с другими клиническими показателями (уменьшение болевого синдрома, улучшение качества жизни, уменьшение измеримых очагов).

6. Не выявлено достоверных различий медианы продолжительности жизни больных ГРРПЖ в группах стандартного лечения доцетакселом (15,9±1,7 мес.) и метрономной терапии циклофосфамидом (15,4±2,2 мес.) (р=0,5). Токсические реакции III-IV степени при лечении доцетакселом в стандартном режиме отмечены в 33,3% случаев (10 пациентов). В группе метрономной терапии циклофосфамидом тяжелых токсических проявлений отмечено не было.

7. Экспрессия III ß-тубулина определяется у большинства больных ГРРПЖ и не может использоваться с целью прогнозирования эффективности планируемой терапии доцетакселом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использование разработанной компьютерной программы "Прогнозирование сроков формирования и вариантов клинического течения гормонорезистентного рака предстательной железы" позволяет прогнозировать время наступления гормонорезистентности у больных РПЖ в зависимости как от клинико-морфологических факторов, так и от предполагаемой схемы терапии, тем самым способствуя индивидуализации, оптимизации выбора схемы и улучшению результатов лечения больных РПЖ.

2. Рекомендуется проведение гормонотерапии в режиме интермиттирующей андрогенной блокады (при условии достижения стойкой ремиссии на фоне проводимого лечения) с целью увеличения периода до формирования гормонорезистентности и увеличения продолжительности жизни.

3. Циклофосфамид в метрономном режиме обладает меньшей, чем доцетаксел, но терапевтически значимой эффективностью при ГРРПЖ, что наряду с хорошей переносимостью позволяет рекомендовать его в случае наличия противопоказаний к лечению таксанами, а также в качестве 2-й линии терапии у больных ГРРПЖ, устойчивых к терапии доцетакселом.