Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Лекарственная терапия гормонорезистентного рака предстательной железы

На правахрукописи

КАЛИНИН СЕРГЕЙ АНАТОЛЬЕВИЧ

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ ГОРМОНОРЕЗИСТЕНТНОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

(14.00.14. - Онкология)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 2005 г.

Работа выполнена в ГУ Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина РАМН (директор - академик РАН, профессор Давыдов М.И.)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Бухаркин Б.В. Горбунова В.А.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Карякин О.Б. Манзюк Л.В.

доктор медицинских наук

Ведущая организация: Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена МЗ РФ

на заседании диссертационного совета (К.001.017.01) ГУ Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе 24.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Автореферат разослан

Защита состоится «,

<7%ч>ЛГа*Га 20<УгГв ^ч

часов

Ученый секретарь

Диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Барсуков Ю.А.

Актуальность темы.

Рак предстательной железы, в связи с высокими темпами ежегодного прироста заболеваемости, стремительно становится самым распространенным злокачественным новообразованием среди мужской части населения большинства развитых стран мира. В структуре онкологической заболеваемости ряда стран эта патология занимает 2-3 место после рака легких и желудка, а в США - 1-е место (Матвеев Б.П., 2003). Не является исключением и Россия, где за последние десять лет заболеваемость раком предстательной железы выросла с 12,2 до 29,0 на сто тысяч населения (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2003). Около 70% таких больных при первичном обращении уже имеют отдаленные метастазы.

Несмотря на то, что вначале большинство больных с диссеминированной формой рака демонстрируют хороший ответ на гормональное лечение, рано или поздно в любой опухоли развивается резистентность к гормональной терапии и наступает прогрессирование заболевания. Связано это с разрастанием клона андрогеннезависимых клеток (Abrahamson P.A., 1999). Кроме того, у 1520% больных опухоль изначально резистентна к гормональному воздействию. Основными клиническими признаками прогрессирования заболевания является метастазирование в лимфатические узлы и кости, а также рост опухолевого маркера ПСА.

Тактика ведения таких больных вызывает существенные разногласия среди исследователей всего мира. Причина этому то, что гормонорезистентный рак предстательной железы (ГР-РПЖ), формирующийся на заключительном этапе развития опухоли, малочувствителен к химиотерапии. Эффективность большинства традиционных химиотерапевтических агентов не превышает 8,7%. Возможности хирургического лечения и лучевой терапии при большом распространении опухоли ограничены. Продолжительность жизни таких больных составляет 6—12 месяцев.

В течение последних нескольких лет, благодаря фундаментальным исследованиям в области биологии ГР-РПЖ, были разработаны новые химиотера-

певтические препараты, воздействующие на молекулярные механизмы опухоли. Появились сообщения об улучшении результатов лечения и даже об увеличении выживаемости этой тяжелой категории больных. Однако, несмотря на обилие предлагаемых препаратов и методов лечения, единого «стандарта» эффективного лечения ГР-РПЖ не существует.

Сопоставить результаты лечения гормонорезистентного рака простаты в различных исследованиях очень трудно, а порой и невозможно. Связано это с тем, что критерии оценки в разных исследованиях различны. Основная масса исследований базируется на небольшом клиническом материале из одного лечебного учреждения, не позволяющем получить статистически достоверные результаты. С другой стороны крупные рандомизированные исследования проводятся редко. Кроме того, они основываются на материалах многих десятков лечебных учреждений, имеющих различное диагностическое оборудование и специалистов различной квалификации. Это не позволяет однозначно трактовать изменения, происходящие с опухолью в результате лечения. Особенно это касается такой сложной проблемы, как метастазы в костях, выявляемые у большинства больных ГР-РПЖ.

Цель и задачи исследования.

Цель диссертационной работы заключается в улучшении результатов лечения больных гормонорезистентным раком предстательной железы с использованием современных схем химиотерапии и антиандрогенной терапии второй линии.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить и оценить возможности антиандрогенной терапии второй линии при гормонорезистентном раке предстательной железы.

2. Изучить и сравнить эффективность и токсичность различных схем химиотерапии у больных гормонорезистентным раком предстательной железы.

3. Оценить и сравнить выживаемость при различных вариантах лекарственного лечения ГР-РПЖ.

4. Выявить наиболее эффективные схемы, используемые в качестве первой и второй линии химиотерапии при ГР-РПЖ.

5. Разработать этапность применения различных вариантов лекарственного лечения ГР-РПЖ.

Научная новизна.

Впервые на базе одного лечебного учреждения при использовании единых методов обследования больных и критериев оценки эффективности изучены 6 вариантов лекарственного лечения ГР-РПЖ. В исследование были включены как уже известные, так и разработанные новые комбинации из самых современных лекарственных препаратов, хорошо себя зарекомендовавших при ГР-РПЖ. Проведен сравнительный анализ эффективности и токсичности данных схем лечения, а также изучена выживаемость больных, получавших те или другие комбинации в качестве первой, второй и третьей линий химиотерапии.

Показано, что выживаемость больных, получивших последовательно две или три линии химиотерапии, выше, чем у тех, кому проводилась одна линия химиотерапии.

Выявлены наиболее перспективные комбинации препаратов для использования в качестве первой линии химиотерапии.

Показаны высокие возможности комбинаций на основе доцетаксела для применения в качестве химиотерапии второй линии при ГР-РПЖ.

С учетом противопоказаний, разработана определенная последовательность применения конкретных лекарственных комбинаций на различных этапах лечения ГР-РПЖ.

Научно-практическая значимость исследования.

На основании результатов проведенного исследования разработаны научно обоснованные подходы к выбору тактики лечения больных гормонорези-стентным раком предстательной железы. Применение новых схем позволило

улучшить отдаленные результаты лечения, а также качество жизни таких больных.

Разработанная нами методика последовательного использования наиболее эффективных лекарственных схем может быть с успехом применена в клинической практике онкологических учреждений для лечения очень тяжелой категории больных ГР-РПЖ. Кроме того, ее можно включить в лекционный курс кафедр онкологии медицинских вузов страны.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 115 страницах машинописного текста. Содержит введение, 7 глав, заключение, выводы и указатель литературы, включающий 20 отечественных и 119 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 19 рисунками.

Апробация диссертации.

Диссертация апробирована 30 июня 2004г. на совместной научной конференции отделений урологии, химиотерапии, химиотерапии и комбинированных методов лечения злокачественных опухолей, клинической фармакологии и химиотерапии, диагностики опухолей НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, кафедры онкологии РГМУ, кафедры онкологии РМАПО.

Основные положения диссертации доложены на V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний», Обнинск, 2-3 октября 2003 г.; III Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 17-19 марта 2004 г.; III съезде онкологов стран СНГ, Минск 25-28 мая 2004 г.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Материалы и методы исследования.

Материалом для данного исследования послужили результаты лечения 77 пациентов, страдающих гормонорезистентным раком предстательной железы, которые с 1999 по 2004 годы получали лечение на базе отделений урологии и химиотерапии НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

Проведено клиническое изучение эффективности 6 вариантов лекарственного лечения ГР-РПЖ. Исследовались лечение касодексом (бикалутами-дом) в дозе 150 мг в сутки, длительно и 5 схем химиотерапии:

1) схема (VC): винорельбин 25 мг/м2 внутривенно в 1-й и 5-й дни, циклоп-латам 100 мг/м2 внутривенно во 2-й, 3-й и 4-й дни;

2) схема (МР): митоксантрон 12 мг/м2 внутривенно в 1-й день, преднизолон по 10 мг в день внутрь, длительно;

3) схема (МСР): митоксантрон 12 мг/м2 внутривенно в 1-й день, цисплатин 60 мг/м2 внутривенно в 1-й день, преднизолон по 10 мг в день внутрь, длительно;

4) схема (DEP): доцетаксел 75 мг/м2 внутривенно в 1-й день, эстрамустина фосфат 300 мг/м2 внутрь, длительно, преднизолон по 10 мг внутрь ежедневно, длительно;

5) схема (DEKAP): доцетаксел 20 мг/м2 внутривенно в 1-й день 2, 4, 6 недели, эстрамустина фосфат 420 мг в сутки внутрь в 1-7 дни 2, 4, 6 недели, ке-токоназол (низорал) 1200 мг в день внутрь в 1-7 дни 1,3,5 недели, доксоруби-цин (адриабластин) 20 мг/м2 внутривенно в 1-й день 1, 3, 5 недели, преднизо-лон по 10 мг в день внутрь, длительно. Интервал между курсами составлял 3-4 недели.

Лечение пациентов касодексом заключалось в ежедневном приеме 3-х таблеток препарата по 50 мг в каждой. Ежемесячно проводился контроль уровня ПСА. При наличии стабилизации или снижения уровня сывороточного ПСА в процессе лечения каждые 4-6 месяцев осуществлялся контроль состояния метастазов и первичного очага (рентгенография органов грудной клетки, сцинтиграфия костей скелета, ультразвуковая томография, по показаниям

компьютерная томография и магнитно-резонансная томография). Лечение проводилось до появления признаков прогрессирования заболевания.

Средний возраст больных при развитии гормональной резистентности составлял 64,9 лет. Самому молодому пациенту было 45 лет, самому пожилому -89 лет.

Наибольшее количество больных (57,1%) находилось в возрастной группе 60-69 лет, старше 70 лет было 24,7%, то есть - одна четвертая часть больных.

У всех 77 пациентов имелась морфологическая верификация диагноза. Согласно данным гистологического исследования у 71 (92,2%) из них обнаружены различные варианты аденокарциномы, у 6 (7,8%) - другие формы рака. Среднее время от момента установления диагноза до развития гормонорези-стентной формы рака простаты составило 30,1 месяцев (от 5 до 104 месяцев), причем у 35 (45,5%) пациентов рак был выявлен в IV стадии заболевания. Всем больным ранее проводилась гормонотерапия в режиме максимальной андрогенной блокады. Причем у 46 (59,7%) из них лечение начиналось с хирургической, а у 31 (40,3%) — с медикаментозной кастрации. К моменту развития гормональной резистентности двухсторонняя орхидэктомия была выполнена 62 (80,5%) больным. Одновременно с гормонотерапией у 18 (23,4%) пациентов была проведена лучевая терапия на область предстательной железы по радикальной программе, и у 10 (13%) - были облучены пораженные метастазами кости. Кроме того, 4 (5,2%) пациентам внутривенно вводился радиоактивный стронций ^г89). Основным условием для подтверждения гормоноре-зистентной формы рака и включения пациентов в исследование было наличие кастрационного уровня тестостерона. Все больные имели отдаленные метастазы: у 70 (90,9%) - были поражены кости, у 27(35,1%) - различной локализации лимфатические узлы, у 7 (9,1%) - печень, у 6 (7,8%) - легкие, у 1 (1,3%) - сетчатка глаза, у 1 (1,3%) - имелся метастатический плеврит. Кроме того, у 18 (23,4%) больных выявлена опухолевая инфильтрация мочевого пузыря.

Таким образом, исходно все больные имели неблагоприятные прогности-

ческие факторы и к началу лечения имели доказанную гормонорезистентность опухоли, большинство из них находились в старшей и пожилой возрастных группах (81,8%).

До начала лечения проводилось обследование пациентов, целью которого было уточнение степени распространения болезни и измерение опухолевых очагов, а также оценка функциональных показателей жизненно важных органов. Помимо рутинных методов обследования и анализа крови на ПСА, выполнялись ультразвуковая и по показаниям компьютерная томография органов брюшной полости, рентгенография либо компьютерная томография органов грудной клетки, сцинтиграфия и рентгенография костей скелета.

После завершения лечения касодексом в дозе 150 мг 19 больным были проведены различные схемы химиотерапии. Всего химиотерапию получали 60 пациентов, из них 43-м проведена только одна линия, 15-ти - 2 линии, и 2-м -3 линии химиотерапии (у одного из этих пациентов химиотерапии предшествовало лечение касодексом в дозе 150 мг).

Курсы химиотерапии продолжались до прогрессирования заболевания либо до появления стойко выраженной токсичности. Всего проведено 277 курсов химиотерапии.

Для оценки эффективности лечения были использованы критерии ВОЗ.

Полная регрессия (ПР) предполагает исчезновение всех известных опухолевых очагов при отсутствии появления новых на срок не менее 4 недель.

Частичная регрессия (ЧР) означает уменьшение на 50% и более произведения двух наибольших взаимно перпендикулярных размеров опухолевых очагов на срок не менее 4 недель при отсутствии появления новых метастазов.

Стабилизация (Ст) подразумевает уменьшение менее чем на 50% или увеличение менее чем на 25% произведения двух наибольших взаимно перпендикулярных размеров опухолевых очагов.

Прогрессирование (П) предполагает увеличение более чем на 25% произведения двух наибольших взаимно перпендикулярных размеров опухолевых очагов или появление новых метастазов.

Оценивались следующие основные клинические показатели эффективности лечения:

- частота клинического улучшения, представляющая собой сумму частоты объективных противоопухолевых эффектов (ПР+ЧР) и стабилизации;

- время до прогрессирования рассчитывалось от начала лечения до про-грессирования заболевания;

- продолжительность жизни рассчитывалась от начала лечения до смерти больного.

Оценка токсичности производилась в соответствии с рекомендациями ВОЗ и NCIC-CTG, согласно которым в процессе лечения регистрировались все побочные реакции с определением степени выраженности.

При статистической обработке полученного материала использовались параметрические и непараметрические методы. Построение кривых выживаемости осуществлялось по методу Kaplan & Meier; достоверность различия оценивалась с использованием log-rank-test; разница считалась значимой при р<0,05. Непараметрические данные анализировались по методу х2

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Лечение больных ГР-РПЖ касодексом в дозе 150 мг в сутки.

В исследование были включены 36 пациентов ГР-РПЖ, которые в качестве гормональной терапии второй линии получали касодекс в дозе 150 мг в сутки.

При анализе непосредственных результатов лечения было установлено, что прогрессирование заболевания, несмотря на проводимую терапию касодексом в дозе 150 мг, отмечено у 22 (61,1%) больных. Стабилизация (отсутствие роста уровня ПСА) наблюдалась у 14 пациентов (38,9%). 7 (19,5%) пациентов, наблюдаемых нами, имели более 4-х месяцев признаки регрессии ПСА. Снижение уровня сывороточного ПСА более чем на 50% отмечено у 6 (16,7%) больных. Медиана продолжительности регрессии ПСА составила 4,2 месяца (от 1 до 9 месяцев).

Следует отметить, что при контрольном обследовании у всех 7 (19,5%) пациентов, с ремиссией ПСА более 4 месяцев зафиксирована стабилизация опухолевого процесса в костях. Метастазов другой локализации среди этих больных не было. Медиана длительности стабилизации составила 4,8 месяцев.

В результате проведенного лечения 7 (19,5%) пациентов отметили улучшение общего состояния. Снижение интенсивности болевого синдрома в костях наблюдалось у 9 (25%) пациентов. Выживаемость прослежена только у 17 больных, которым в дальнейшем не проводилось никакого противоопухолевого лечения. Медиана продолжительности жизни составила 11,1 ±1,3 месяца.

Токсичность, связанная с приемом касодекса в дозе 150 мг в сутки, была следующей: жалобы на боли в области грудных желез отмечены у 7 (19,5%) больных, тошнота — у 3 (8,3%), приливы — у 9 (25%) и гинекомастия выявлена у 4 (11,1%) больных.

Степень интенсивности проявления выявленных побочных эффектов не требовала снижения дозы препарата или его отмены. Других осложнений, связанных с использованием такого режима лечения, не было.

Таким образом, результаты анализа нашего материала показывают, что применение касодекса в дозе 150 мг позволяет у 16,7% больных ГР-РПЖ получить биохимическую ремиссию сроком 4,2 месяца, а также стабилизацию опухолевого процесса и улучшение общего состояния у 19,5% пациентов длительностью 4,8 месяцев.

Применение при ГР-РПЖ комбинации винорельбин + циклоплатам (УС).

В нашем исследовании 23 пациента ГР-РПЖ получали комбинированное лечение по схеме винорельбин + циклоплатам. Никому из больных этой группы химиотерапия ранее не назначалась. Всего проведен 61 курс химиотерапии. В среднем - 2,7 курса у одного больного.

Результаты оценки эффективности комбинации винорельбин + циклопла-там представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Эффективность комбинации винорельбин + циклоплатам.

Всего больных п(%) Частичная регрессия п(%) Стабилизация п(%) Частота клинического улучшения (%) Прогрессиро-вание п(%)

23 (100%) 3 (13%) 11 (47,8%) 60,8% 9 (39,2%)

Анализ влияния химиотерапии на отдельные метастатические очаги показал, что у 11 (64,7%) из 17 пациентов с метастазами в мягких тканях, получен ответ на лечение (частичная регрессия или стабилизация). Среди пациентов с метастазами в печень эффект получен в 3-х из 4 случаев. Причем, у одного больного зафиксировано полное исчезновение метастаза, а у двух остальных площадь метастазов уменьшилась более чем на 50%. У всех трех пациентов с метастазами в легких была стабилизация метастатического процесса, кроме того, метастатический плеврит, который был у 1 пациента, в процессе химиотерапии перестал определяться. Из 12 больных с метастазами в лимфоузлах у 3 имелась частичная регрессия и у 4 — стабилизация процесса. При анализе влияние лечения на костные метастазы, у 2-х пациентов установлена частичная регрессия. Медиана продолжительности ответа на химиотерапию составила 4,3 месяца.

Снижение уровня ПСА по сравнению с исходным зарегистрировано у 11 (47,8%) пациентов, при этом регрессия ПСА более 50% была у 4 (17,4%), а у 2 (8,7%) из них значение маркера уменьшилось до нормы. Продолжительность регрессии ПСА>50% в среднем составила 5 месяцев.

Качество жизни на фоне проведения химиотерапии улучшилось у 12 (52,2%) пациентов. У 6 (26,1%) больных уменьшились или исчезли боли.

Преобладающим видом токсичности данной схемы является гематологическая токсичность. Токсические явления указанной схемы были непродолжительными. Отсрочка очередного курса химиотерапии на срок от 6 до 21 дня в связи с неудовлетворительными показателями крови потребовалась 6 пациентам. У одного пациента наблюдалась аллергическая реакция в виде кожного зуда, купированная антигистаминными препаратами Токсичность не явилась

причиной прекращения лечения ни в одном случае.

Отдаленные результаты лечения прослежены нами у 18-ти больных, которые в дальнейшем не получали никаких видов противоопухолевого лечения. Медиана продолжительности жизни больных составила 14,1±1,8 месяцев.

Лечение больных ГР-РПЖ по схеме митоксантрон + преднизолон (МР).

Противоопухолевое лечение по схеме МР проведено 23 больным ГР-РПЖ. В качестве первой линии химиотерапии такое лечение проведено 22 (95,7%) больным, у 1 (4,3%) - это была вторая линия. Всего проведено 90 курсов лечения, в среднем — 3,9 у одного больного. Более чем у половины пациентов 12 (52,2%) после развития гормонорезистентности была проведена вторая линия гормонотерапии касодексом в дозе 150 мг в сутки.

Результаты анализа эффективности лечения представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Эффективность комбинации митоксантрон + преднизолон.

Всего больных п(%) Частичная регрессия п(%) Стабилизация п(%) Частота клинического улучшения (%) Прогрессиро-вание п(%)

23 (100%) 2 (8,7%) 4 (17,4%) 26,1% 17 (73,9%)

Ответ на химиотерапию в виде частичной регрессии и стабилизации зарегистрирован у 6 (26,1%) пациентов, причем у 4 (17,4%) из них отмечена стабилизация, а у 2 (8,7%) - частичная регрессия. Следует отметить, что у обоих пациентов с признаками частичной регрессии метастазы в костях уменьшились более чем на 60%, а у одного из них - и в забрюшинных лимфатических узлах. Средняя продолжительность ремиссии (частичной регрессии и стабилизации) при применении комбинации митоксантрон + преднизолон, составила 4,3 месяца.

Проводимое лечение у 6 (26%) пациентов привело к снижению уровня ПСА, но регрессия маркера более чем на 50% наблюдалось только у двух (8,7%) пациентов с признаками частичной регрессии. Длительность ее в сред-

нем составила 5,2 месяца.

Улучшение качества жизни, сочетавшееся со снижением болевого синдрома в костях, наблюдали у 3 (13%) пациентов.

Основными побочными эффектами данной схемы лечения являются проявления гематологической токсичности (анемия и лейкопения) I степени. Осложнения, связанные с негематологической токсичностью наблюдались редко, и частота их не превышала 9%. Все проявления токсичности при применении схемы МР были кратковременными. Отсрочек очередного курса химиотерапии, связанных с побочными действиями химиотерапии, не было ни в одном случае.

Средняя продолжительность жизни у 12-ти больных, которым в дальнейшем не проводилось никакого противоопухолевого лечения, составила 13,5+2,1 месяцев.

Лечение больных ГР-РПЖ по схеме митоксантрон + цисплатин + преднизолон (МСР).

В исследование включено 13 больных ГР-РПЖ, у 12 из них это была первая линия терапии, а у одного - вторая. Всего проведено 58 курсов химиотерапии, от 1 до 10 курсов лечения, в среднем 4,5 -у каждого пациента.

Анализ непосредственных результатов химиотерапии по схеме МСР представлен в таблице 3.

Таблица 3.

Эффективность комбинации митоксантрон + цисплатин + преднизолон.

Всего больных п(%) Частичная регрессия п(%) Стабилизация п(%) Частота клинического улучшения (%) Прогрессиро-вание п(%)

13 (100%) 3 (23%) 5 (38,5%) 61,5% 5 (38,5%)

Среди трех пациентов с признаками частичной регрессии у двух метастазы локализовались только в костях. У третьего пациента было сочетанное поражение костей и лимфоузлов средостения. У пациента с метастатическим

поражением печени зарегистрирована стабилизация. Таким образом, оба пациента с метастазами в мягких тканях отреагировали на химиотерапию.

Стабилизация процесса наблюдалась у 5 больных (38,5%). Следовательно, клинического улучшения (частичной регрессии и стабилизации) удалось добиться у 61,5% пациентов. Средняя продолжительность ответа на химиотерапию в этой группе составила 6,5 месяцев.

Снижение концентрации сывороточного ПСА зарегистрировано у 8 (61,5%) больных, у 3 (23%) из них оно было более 50% от исходного значения. Средняя длительность регрессии ПСА составила 8,6 месяцев (от 5 до 16 месяцев). Благодаря проведению химиотерапии у 6 (46,2%) пациентов уменьшились боли, улучшилось качество жизни.

Побочные эффекты данного режима были относительно частыми и в большинстве случаев умеренными. Наиболее часто у больных встречались признаки гематологической токсичности. Отсрочка очередного курса химиотерапии на срок от 6 до 14 дней потребовалась 4 (30,8%) пациентам. В связи с развитием признаков нефротоксичности у 5 (38,5%) пациентов после 3-7 курсов лечения из данной схемы был исключен цисплатин. В 1 (7,7%) случае длительная, стойкая тромбоцитопения 2-3 ст. явилась причиной прекращения лечения.

Лечение больных ГР-РПЖ по схеме доцетаксел + эстрамустин + преднизолон (DEP).

В исследование включены 10 больных ГР-РПЖ, которым в общей сложности проведено 42 курса химиотерапии (от 2 до 9). В среднем - 4,2 курса у одного больного. У 1 (10%) пациента указанная комбинация была применена сразу после развития гормонорезистентности. У 5 (50%) больных этой группы ранее была проведена вторая линия гормонотерапии касодексом в дозе 150 мг. Большинство больных 7 (70%) получали химиотерапию в данном режиме в качестве второй линии химиотерапии на фоне прогрессирования после предыдущего лечения. Среднее время от развития гормонорезистентности до начала

лечения по данной схеме составило 5,8 месяцев. Такая продолжительность жизни уже является весьма значительной для пациентов с гормонорезистент-ным раком простаты.

Результаты оценки эффективности комбинации доцетаксел + эстрамустин + преднизолон приведены в таблице 4.

Таблица 4.

Эффективность комбинации БЕР.

Всего больных П(%) Частичная регрессия П(%) Стабилизация П(%) Частота клинического улучшения (%) Прогрессиро-вание П(%)

10(100%) 4 (40%) 3 (30%) 70% 3 (30%)

Анализ влияния химиотерапии на отдельные метастатические очаги показал, что у обоих пациентов с метастазами в печени был получен эффект: у одного из них была полная регрессия, у второго — уменьшение на 75% количества и площади метастазов. Среди пациентов с лимфогенными метастазами в 2-х случаях были признаки полного эффекта в надключичных и паховых лимфоузлах, в одном — метастазы в паховых лимфоузлах уменьшились на 50% и в одном — имелась стабилизация метастазов в средостении. Таким образом, у 4 (80%) из 5 пациентов с метастазами в мягких тканях получен ответ на химиотерапию. Эффект по костным метастазам отмечен у 3 (30%) пациентов и у 3 (30%) зафиксирована стабилизация процесса. В целом у 70% больных получен ответ (частичная регрессия + стабилизация) на проведенное лечение продолжительностью 4,6 месяцев.

Снижение уровня ПСА в ответ на химиотерапию наблюдалось у 6 (60%) пациентов. Однако регрессия маркера, превышающая 50% от исходных значений, имелась у 4 (40%) из них, средняя продолжительность которой составила 5 месяцев.

На фоне проводимой химиотерапии 4 (40%) пациента отметили улучшение качества жизни. У 3 (30%) - уменьшились или исчезли боли в костях, а один из них отказался от применения наркотических анальгетиков.

Побочные эффекты, связанные как с гематологической, так и с негематологической токсичностью встречались приблизительно с одинаковой относительно низкой частотой. Довольно частыми (40%) были сосудистые осложнения в виде флебитов подкожных вен в местах внутривенных инъекций. Однако, серьезные сосудистые осложнения в виде тромбоза глубоких вен, а также тромбоэмболии нами не наблюдались. Токсические явления при применении комбинации доцетаксела с эстрамустином и преднизолоном были кратковременными и не потребовали отсрочек очередного курса химиотерапии.

Лечение больных ГР-РПЖ по схеме доцетаксел + эстрамустин + кетоконазол + доксорубицин + преднизолон (DEKAP).

В нашем исследовании 10 больных ГР-РПЖ получали комбинацию доцетаксел + эстрамустин + кетоконазол + доксорубицин + преднизолон. Всего проведено 26 курсов химиотерапии, в среднем - 2,6 у одного больного. В эту группу вошли наиболее тяжелые и многолеченные больные ГР-РПЖ, у которых было зарегистрировано прогрессирование опухолевого процесса после применения различных схем химиотерапии. Необходимо отметить, что после развития гормонорезистентности у 5 (50%) пациентов была проведена вторая линия гормонотерапии касодексом в дозе 150 мг. Кроме того, у всех пациентов это была вторая 8 (80%) или третья 2 (20%) линии химиотерапии. Медиана времени от развития гормонорезистентности до начала лечения по этой схеме составила 7,7 месяцев.

Результаты оценки эффективности комбинации DEKAP отражены в таблице 5.

Таблица 5.

Эффективность комбинации DEKAP.

Всего больных n(%) Частичная регрессия n(%) Стабилизация n(%) Частота клинического улучшения (%) Прогрессиро-вание n(%)

10 (100%) 3 (30%) 5 (50%) 80% 2 (20%)

Анализ влияния данной комбинации на различные опухолевые очаги показал, что у 3-х больных с метастазами в забрюшинные лимфоузлы и у одного с метастазами в печени наблюдалась стабилизация процесса. Эффект по костным метастазам отмечен у 3 (30%) пациентов и у 5 (50%) зафиксирована стабилизация процесса. Продолжительность общего ответа на химиотерапию (частичная регрессия + стабилизация) составила 6,3 месяцев.

Снижение уровня ПСА по сравнению с исходным отмечено у 9 (90%) больных. Регрессия концентрации маркера более чем в два раза выявлена у 6 (60%) из них, длительность ее в среднем была 6,8 месяцев.

В процессе проводимого лечения отмечено улучшение общего состояния в виде уменьшения болевого синдрома, снижения степени дизурических проявлений, улучшения качества жизни у 6 (60%) пациентов.

Основным видом осложнений указанной схемы является негематологическая токсичность. Степень проявлений гематологической токсичности была относительно низкой. Все токсические явления были кратковременными. В двух (7,7%) случаях лечение временно приостанавливалось в связи с геморрагическими осложнениями.

Сравнительная характеристика различных схем лекарственного лечения ГР-РПЖ.

Проведенная нами оценка пяти комбинаций лекарственного лечения ГР-РПЖ показала, что возможности их различны, каждая из них обладает определенной эффективностью и имеет свою токсичность. Сравнительная оценка эффективности, критериями которой является воздействие различных вариантов лекарственного лечения на опухолевые очаги при ГР-РПЖ, отражена в таблице 6.

Из представленных данных видно, что наименее эффективной является комбинация МР с частотой клинического улучшения 26,1%. Наиболее эффективными оказались комбинации, основанные на доцетакселе ^ЕР и DEKAP), частота клинического улучшения, при использовании которых равна 70% и

80% соответственно. Применение критерия соответствия x2 между схемой МР и остальными комбинациями выявило статистически достоверную разницу. Частота клинического улучшения при сравнении комбинаций ^ и МСР, в основе которых находятся платиносодержащие препараты: циклоплатам и цисплатин, была практически одинаковой (60,8% и 61,5%), но частичная регрессия чаще наблюдались при лечении по схеме МСР - 23%, против 13% в схеме VC

Таблица 6.

Сравнительная оценка эффективности различных вариантов лекарственного лечения ГР-РПЖ.

№№ Название Частичная Стабили- Частота Прогресси-

схемы регрессия зация клинического рование

п(%) п(%) улучшения (%) п(%)

1 МР 2 (8,7%) 4(17,4%) 26,1% 17 (73,9%)

2 ^ 3 (13%) 11(47,8%) 60,8% 9 (39,2%)

3 МСР 3 (23%) 5 (38,5%) 61,5% 5 (38,5%)

4 DEP 4 (40%) 3 (30%) 70% 3 (30%)

5 DEKAP 3 (30%) 5 (50%) 80% 2 (20%)

Х2,.2 = 5,66 р<0,025; х\.3 = 4,39 р<0,05; х2м = 3,94 р<0,05 Х21-5 = 5,18 р<0,025; х2м = 0,009 р>0,05.

Длительность эффекта при применении различных схем лечения варьировала в небольших пределах: от 4,3 до 6,5 месяцев.

Исследование, показывающее возможность воздействия различных схем лекарственного лечения на регрессию ПСА вообще и на регрессию равную или превышающую 50% от исходных значений, представлено в таблице 7.

Приведенные данные свидетельствуют, что наименее эффективной схемой по уровню регрессии ПСА, является схема МР, при которой снижение уровня ПСА вдвое наблюдается только у 8,7% больных. Высокую эффективность при использовании указанного критерия оценки имеют таксан-основан-ные комбинации, особенно DEKAP. При сопоставлении частот выборок показателей снижения уровня маркера вдвое по сравнению с исходными значениями между схемой DEKAP и схемами МР и ^ получена статистически

достоверная разница (1-5; 2-5). Разница в эффективности комбинаций VC и МСР, в состав которых входят платиносодержащие препараты, была незначительной - 17,4% и 23% соответственно. Согласно нашим наблюдениям средняя длительность двукратного снижения уровня ПСА при использовании различных комбинаций препаратов колеблется в небольших пределах и составляет в основном от 5 до 6,8 месяцев.

Таблица 7.

Сравнительный анализ регрессии уровня ПСА

при различных вариантах лекарственного лечения ГР-РПЖ.

№№ Название Снижение уровня ПСА Снижение уровня

схемы n(%) ПСА>50% n (%)

1 МР 6(26,1%) 2 (8,7%)

2 VC 11 (47,8%) 4(17,4%)

3 МСР 8(61,5%) 3 (23%)

4 DEP 6 (60%) 4 (40%)

5 DEKAP 9 (90%) 6 (60%)

Х'м = 2,72р>0,05; xVs = 5,80 р<0,025; xVs = 4,66 р<0,05 Х2з-5=1,22р>0,05;

Результаты сравнительного анализа влияния различных схем лечения на уровень качества жизни и степень болевого синдрома отражены в таблице 8.

Таблица 8.

Сравнительный анализ качества жизни и болевого синдрома

в зависимости от вида лекарственного лечения.

Вид Улучшение качества Уменьшение болей

лечения жизни n (%) n(%)

МР 3 (13%) 3 (13%)

VC 12(52,2%) 6 (26,1%)

МСР 6 (46%) 3 (23%)

DEP 4 (40%) 3 (30%)

DEKAP 6 (60%) 4 (40%)

Реже всего улучшение субъективного состояния наблюдалось у тех, кто получал химиотерапию по схеме МР (13%). Особенно важно то обстоятельство, что наиболее выражен субъективный эффект у самой тяжелой категории

наших больных, которым проводилась вторая и третья линии химиотерапии.

Нами проведена сравнительная оценка различных видов токсичности между исследуемыми комбинациями. Приведенные в таблице 9 результаты сопоставления составляющих элементов гематологической токсичности показывают, что лечение чаще всего осложнялось лейкопенией, как по количеству больных, так и по числу курсов, в которых она выявлялась, в тех случаях, когда использовались схемы МСР (у 92,2% больных - в 53,4% курсов) и УС (у 86,9% больных - в 59% курсов).

Таблица 9.

Гематологическая токсичность при применении различных

схем лечения ГР-РПЖ.

Название схемы 1-11 степень ГГГ-ГУ степень

Число больных п (%) Кол-во курсов п(%) Число больных п (%) Кол-во курсов п (%)

Лейкопения

МР 11 (47,8%) 21 (23,3%) 1 (4,3%) 1 (1,1%)

УС 15(65,2%) 29 (47,5%) 5 (21,7%) 7(11,5%)

МСР 9 (69,2%) 26 (44,8%) 3 (23%) 5 (8,6%)

БЕР 3 (30%) 5(11,9%) 1 (10%) 1 (2,4%)

БЕКАР 3 (30%) 6(23,1%) - -

Тромбоцитопения

МР 4 (17,4%) 6 (6,7%) - -

УС 16(69,6%) 32 (52,5%) 1 (4,3%) 1 (1,6%)

МСР 9 (69,2%) 26 (44,8%) 2 (15,4%) 5 (8,6%)

БЕР 3 (30%) 4 (9,5%) 1 (10%) 1 (2,4%)

БЕКАР 3 (30%) 10(38,5%) - -

Анемия

МР 5 (45,5%) 10(26,3%) - -

УС 13(81,3%) 30 (66,7%) 1 (4,3%) 1 (1,6%)

МСР 4 (57,1%) 17(53,1%) 1 (14,3%) 2 (6,3%)

БЕР 1 (20%) 2(7,7%) 1 (20%) 1 (3,8%)

БЕКАР 1 (25%) 1(11,1%) - -

Реже всего лейкопения выявлялась, когда применялись комбинации БЕР и БЕКАР, причем это была преимущественно легкая степень данного осложнения.

Тромбоцитопения также чаще всего наблюдалась в тех случаях, когда использовались комбинации УС (у 73,9% больных - в 54,1% курсов) и МСР (у 84,6% больных - в 53,4% курсов). Реже всего такое осложнение наблюдалось в тех случаях, когда лечение проводилось по схеме МР (у 17,4% больных - в 6,7% курсов).

Анемия в процессе лечения чаще всего выявлялась у получавших комбинации УС (у 85,6% больных - в 68,3% курсов) и МСР (71,4% больных - в 59,4% курсов). Реже всего такое осложнение наблюдалась, когда использовались схемы БЕР и БЕКАР.

Следовательно, проведенный нами анализ показывает, что гематологическая токсичность, как по степени выраженности, так и по числу курсов чаще всего выявлялась в комбинациях УС и МСР, в основе которых находятся пла-тиносодержащие препараты циклоплатам и цисплатин. При использовании других комбинаций такие виды осложнений встречались значительно реже.

Сравнительный анализ составных частей негематологической токсичности отражен в таблицах 10 и 11.

Таблица 10.

Сравнительный анализ печеночной и почечной токсичности !-П степени.

Название схемы Печеночная токсичность Почечная токсичность

Число боль- Кол-во кур- Число боль- Кол-во кур-

ных п (%) сов п (%) ных п (%) сов п (%)

МР 1 (4,3%) 1 (1,1%) 2 (8,7%) 2 (2,2%)

УС 6 (26,1%) 15(24,6%) 6(26,1%) 8 (13,1%)

МСР 2 (15,4%) 5 (8,6%) 7 (53,7%) 18(31%)

БЕР 1 (10%) 3 (7,1%) — -

БЕКАР 5 (50%) 5 (19,2%) 5 (50%) 7 (26,9%)

Исходя из приведенных результатов видно, что чаще всего почечная и печеночная токсичность наблюдалась при лечении по схеме БЕКАР. Относительно высокими эти осложнения были при лечении комбинациями с включением препаратов платины - УС и МСР. В схемах МР и БЕР печеночная и почечная токсичность были низкими.

Таблица 11.

Сравнительный анализ гастроинтестинальной токсичности I-II степени.

Название схемы Тошнота, рвота Диа рея

Число больных n (%) Кол-во курсов n (%) Число больных n (%) Кол-во курсов n (%)

МР — - 1 (4,3%) 1 (1,1%)

VC 6(26,1%) 22(36,1%) 2 (8,7%) 2 (3,3%)

МСР 4 (30,8%) 13 (10%) 2 (15,4%) 2 (3,3%)

DEP 1 (10%) 1 (2,4%) 3 (30%) 3 (7,1%)

DEKAP 2 (20%) 2 (7,7%) - -

Из приведенных результатов следует, что наиболее часто гастроинтести-нальная токсичность отмечена у больных, получавших комбинации, в составе которых имелись препараты платины VC и МСР. Минимальная токсичность отмечена в группе больных, получавших лечение по схеме МР.

Таким образом, согласно результатам сравнительного анализа осложнений, сопутствующих различным схемам лечения, установлено, что гематологическая токсичность чаще всего выявлялась при использовании комбинаций с применением платиносодержащих препаратов. Осложнения привели к отсрочке лечения в 26%, когда применялась схема VC, и в 38% — схема МСР, а в одном случае - к отмене схемы МСР. Кроме того, в 38,5% в связи с нефроток-сичностью после 3-7 курсов лечения из схемы МСР исключался цисплатин. При применении схем DEP и DEKAP гематологическая токсичность выражена умеренно, но опасность представляют флебиты и кровотечения. Печеночная и почечная токсичность сопутствуют комбинации DEKAP.

Нами проведен анализ выживаемости больных в зависимости от применения различных вариантов лечения. Оценить выживаемость больных во всех применяемых нами схемах не удалось. Связано это с тем, что из исследования исключались те пациенты, которым после завершения лечения по данной схеме затем проводились различные виды противоопухолевого лечения, так как это могло оказать влияние на выживаемость. Выживаемость оценена у 17 пациентов, получавших лечение касодексом в дозе 150 мг, у 12 - по схеме МР, и у 18 - по схеме VC. Кроме того, мы сравнили выживаемость 44 больных, по-

лучивших независимо от выбранной схемы только первую линию химиотерапии и 16 больных, получивших две и больше линий химиотерапии. Эти результаты представлены в таблице 12.

Таблица 12.

Выживаемость больных ГР-РПЖ в зависимости от варианта лекарственного лечения.

Вариант лечения Касодекс в дозе 150мг/сут МР 1 линия ХТ. 2 и больше линии ХТ.

Медиана выживаемости в месяцах 11,1±1,3 13,5±2,1 14,1+1,8 14,3+1,2 15,4+1,9

ХТ—химиотерапия.

Как следует из приведенных данных, минимальная выживаемость - 11,1 месяцев, наблюдалась в группе больных, получавших вторую линию гормонотерапии касодексом в дозе 150 мг. Проведение химиотерапии позволяет увеличить выживаемость больных ГР-РПЖ более чем на 2 месяца. Разница в выживаемости больных, получавших комбинации МР, VC или лечение, включающее только одну линию химиотерапии, была незначительной и составила 0,8 месяца.

Увеличение выживаемости отмечено в тех случаях, когда используется две и более линии химиотерапии с включением комбинаций с доцетакселом (15,4 месяцев). Эти результаты не окончательны и еще будут изменяться в большую сторону в связи с тем, что большинство больных, получавших комбинации с доцетакселом либо недавно закончили, либо еще продолжают лечение.

Исходя из вышеизложенных данных, мы полагаем, что перспектива улучшения отдаленных результатов лечения ГР-РПЖ заключена в поэтапном использовании двух - трех линий химиотерапии. Наиболее эффективным лечение бывает в тех случаях, когда первая линия химиотерапии начинается сразу же после развития гормонорезистентности. При отсутствии противопоказаний это может быть комбинация МСР. Если в процессе лечения возникнут

токсические осложнения из схемы можно исключить цисплатин, тогда лечение будет продолжено по схеме МР. По завершении эффекта от проведенного лечения и появлении признаков прогрессирования, с учетом токсичности, могут быть применены комбинации БЕР или БЕКАР.

ВЫВОДЫ.

1. Гормонотерапия второй линии касодексом в высоких дозах при гормо-норезистентном раке предстательной железы позволила в 19,5% добиться стабилизации заболевания и улучшения качества жизни больных, а также в 16,7% снизить концентрацию дростатического специфического антигена вдвое в среднем на 4,2 месяца. Токсичность такого лечения невысока. Средняя продолжительность жизни больных при таком виде лечения составляет 11,1 ±1,3 месяца.

2. Комбинация винорельбин + циклоплатам при гормонорезистентном раке простаты эффективна в 13%, частота клинического улучшения - 60,8%. Регрессия уровня простатического специфического антигена вдвое отмечена в 17,4% с медианой продолжительности 5 месяцев. Режим обладает умеренной гематологической и негематологической токсичностью. Средняя продолжительность жизни больных равна 14,1±1,8 месяцев.

3. Схема митоксантрон + преднизолон показала наименьшую эффективность при гормонорезистентном раке предстательной железы в сравнении с другими исследуемыми комбинациями. Эффективность ее составляет 8,7%, частота клинического улучшения - 26,1%. Двукратная регрессия простатического специфического антигена длительностью 5,2 месяцев зафиксирована в 8,7%. Токсичность режима низкая. Средняя продолжительность жизни больных равна 13,5±2,1 месяцев.

4. Среди исследуемых схем первой линии химиотерапии самой активной является комбинация митоксантрон + цисплатин + преднизолон. Эффективность ее составила 23%, частота клинического улучшения - 61,5%. Снижение концентрации простатического специфического антигена вдвое наблюда-

лось в 23% со средней продолжительностью 8,6 месяцев. Токсичность режима средней выраженности, включает как гематологический, так и негематологический компоненты. Нефротоксичность на поздних этапах лечения может стать причиной исключения цисплатина из данной комбинации.

5. Эффективность комбинации доцетаксел + эстрамустин + преднизолон, применяемой в качестве второй линии химиотерапии, составила 40%, частота клинического улучшения - 70%. Регрессия простатического специфического антигена вдвое отмечена в 40%, средняя продолжительность ее — 5 месяцев. Токсичность режима умеренная, но частота флебитов подкожных вен равна 40%.

6. Среди исследуемых схем комбинация второй и третьей линий химиотерапии: доцетаксел + эстрамустина фосфат + кетоконазол + доксорубицин + преднизолон является наиболее активной. Эффективность ее составила 30%, частота клинического улучшения — 80%. Двукратная регрессия простатического специфического антигена наблюдалась более чем у половины больных (60%), медиана длительности которой — 6,8 месяцев. Режим обладает умеренной гематологической и негематологической токсичностью.

7. Улучшение отдаленных результатов лечения гормонорезистентного рака предстательной железы заключено в поэтапном использовании двух и более линий химиотерапии. Применение во втором, третьем этапах лечения комбинаций на основе доцетаксела позволяет с момента развития гормональной резистентности более чем на месяц увеличить среднюю продолжительность жизни больных, до 15,4±1,9 месяцев.

8. Наиболее перспективной терапией гормонорезистентного рака предстательной железы является последовательное применение комбинаций митоксан-трон + цисплатин + преднизолон на первом этапе и доцетаксел + эстраму-стина фосфат + кетоконазол + доксорубицин + преднизолон - на втором этапе лечения.

Список опубликованных работ

1. Лечение гормонорезистентного рака предстательной железы. «Рак предстательной железы». Материалы X юбилейной научно-практической конференции с межрегиональным и международным участием, 2002, с. 211-220 (соавт.: Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Марилов Т.В.).

2. Лечение гормонорезистентного рака предстательной железы касодек-сом 150 мг. Материалы X Российского съезда урологов, 2002, с. 454-455. (соавт.: Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Багрова С.Г.).

3. Сравнительная характеристика методов лечения гормонорезистентного рака предстательной железы. «Актуальные вопросы лечения онкоурологиче-ских заболеваний». Материалы V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, 2003, с. 98 - 99 (соавт.: Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Багрова С.Г.).

4. Сравнительная характеристика эффективности двух схем химиотерапии гормонорезистентного рака предстательной железы. Материалы III съезда онкологов стран СНГ, часть II, 2004, с. 231 (соавт.: Горбунова В.А., Бухаркин Б.В., Багрова С.Г.).

5. Лечение гормонорезистентного рака предстательной железы. «Онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике (современные возможности диагностики и лечения опухолей предстательной железы, мочевого пузыря и почки)» Материалы конференции, 2004, с. 28-31 (со-авт.: Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В.).

6. Современные возможности химиотерапии гормонорезистентного рака предстательной железы. Вестник Российского Онкологического Научного Центра имени Н.Н. Блохина РАМН, 2005, №1, стр. if-XZ (соавт.: Матвеев Б.П., Горбунова В.А., Бухаркин Б.В.).

Служба множительной техники ГУ РОНЦ им Н Н. Блохина РАМН Подписано в печать 2 (.¡2.1СС*/2ыж Тираж 100 зю

-л 11

AV

i »

П

1806

Актуальность темы.

Рак предстательной железы (РПЖ), в связи с высокими темпами ежегодного прироста заболеваемости, стремительно становится самым распространенным злокачественным новообразованием среди мужской части населения большинства развитых стран мира. В структуре онкологической заболеваемости ряда стран РПЖ занимает 2-3 место после рака легких и желудка, а в США - 1-е место [13]. Не является исключением и Россия, где за последние десять лет заболеваемость РПЖ выросла с 12,2 до 29,0 на сто тысяч населения [4]. Около 70% таких больных при первичном обращении уже имеют отдаленные метастазы.

Несмотря на то, что вначале большинство больных с диссемшшрованной формой рака демонстрируют хороший ответ на гормональное лечение, рано или поздно в любой опухоли развивается резистентность к гормональной терапии и наступает прогрессирование заболевания. Связано это с разрастанием клона андрогеннезависимых клеток [21]. Кроме того, у 15-20% больных опухоль изначально резистентна к гормональному воздействию. Основными клиническими признаками прогрессирования заболевания является метастазиро-вание в лимфатические узлы и кости, а также рост опухолевого маркера ПСА.

Тактика ведения таких больных вызывает существенные разногласия среди исследователей всего мира. Причина этому то, что гормонорезистентный рак предстательной железы (ГР-РПЖ), формирующийся на заключительном этапе развития опухоли, малочувствителен к химиотерапии. Эффективность большинства традиционных химиотерапевтических агентов не превышает 8,7% [138]. Возможности хирургического лечения и лучевой терапии при большом распространении опухоли ограничены. Продолжительность жизни таких больных составляет 6-12 месяцев [27, 30].

В течение последних нескольких лет, благодаря фундаментальным исследованиям в области биологии ГР-РПЖ, были разработаны новые химиотерапевтические препараты, воздействующие на молекулярные механизмы опухоли. Появились сообщения об улучшении результатов лечения и даже об увеличении выживаемости этой тяжелой категории больных. Однако, несмотря на обилие предлагаемых препаратов и методов лечения, единого «стандарта» эффективного лечения ГР-РПЖ не существует.

Сопоставить результаты лечения гормонорезистентного рака простаты в различных исследованиях очень трудно, а порой и невозможно. Связано это с тем, что критерии оценки в разных исследованиях различны. Основная масса исследований базируется на небольшом клиническом материале из одного лечебного учреждения, не позволяющем получить статистически достоверные результаты. С другой стороны крупные рандомизированные исследования проводятся редко. Кроме того, они основываются на материалах многих десятков лечебных учреждений, имеющих различное диагностическое оборудование и специалистов различной квалификации. Это не позволяет однозначно трактовать изменения, происходящие с опухолью в результате лечения. Особенно это касается такой сложной проблемы, как метастазы в костях, выявляемые у большинства больных ГР-РПЖ.

Цель и задачи исследования.

Цель диссертационной работы заключается в улучшении результатов лечения больных гормонорезистентным раком предстательной железы с использованием современных схем химиотерапии и антиандрогенной терапии второй линии.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить и оценить возможности антиандрогенной терапии второй линии при гормонорезистентном РПЖ.

2. Изучить и сравнить эффективность и токсичность различных схем химиотерапии у больных гормонорезистентным раком предстательной железы.

3. Оценить и сравнить выживаемость при различных вариантах лекарственного лечения ГР-РПЖ.

4. Выявить наиболее эффективные схемы, используемые в качестве первой и второй линии химиотерапии при ГР-РПЖ.

5: Разработать этапность применения различных вариантов лекарственного лечения ГР-РПЖ.

Научная новизна.

Впервые на базе одного лечебного учреждения при использовании единых методов обследования больных и критериев оценки эффективности изучены 6 вариантов лекарственного лечения ГР-РПЖ. В исследование были включены как уже известные, так и разработанные новые комбинации из самых современных лекарственных препаратов, хорошо себя зарекомендовавших при ГР-РПЖ. Проведен сравнительный анализ эффективности и токсичности данных схем лечения, а также изучена выживаемость больных, получавших те или другие комбинации в качестве первой, второй и третьей линий химиотерапии.

Показано, что выживаемость больных, получивших последовательно две или три линии химиотерапии, выше, чем у тех, кому проводилась одна линия химиотерапии.

Выявлены наиболее перспективные комбинации препаратов для использования в качестве первой линии химиотерапии.

Показаны высокие возможности комбинаций на основе доцетаксела для применения в качестве химиотерапии второй линии при ГР-РПЖ.

С учетом противопоказаний разработана определенная последовательность применения конкретных лекарственных комбинаций на различных этапах лечения ГР-РПЖ.

Научно-практическая значимость исследования.

На основании результатов проведенного исследования разработаны научно обоснованные подходы к выбору тактики лечения больных гормонорези-стентным раком предстательной железы. Применение новых схем позволило улучшить отдаленные результаты лечения, а также качество жизни таких больных.

Разработанная нами методика последовательного использования наиболее эффективных лекарственных схем может быть с успехом применена в клинической практике онкологических учреждений для лечения очень тяжелой категории больных ГР-РПЖ. Кроме того, ее можно включить в лекционный курс кафедр онкологии медицинских вузов страны.

ВЫВОДЫ.

1. Гормонотерапия второй линии касодексом в высоких дозах при гормо-норезистентном раке предстательной железы позволила в 19,5% добиться стабилизации заболевания и улучшения качества жизни больных, а также в 16,7% снизить концентрацию простатического специфического антигена вдвое в среднем на 4,2 месяца. Токсичность такого лечения невысока. Средняя продолжительность жизни больных при таком виде лечения составляет 11,1±1,3 месяца.

2. Комбинация винорельбин + циклоплатам при гормонорезистентном раке простаты эффективна в 13%, частота клинического улучшения — 60,8%. Регрессия уровня простатического специфического антигена вдвое отмечена в 17,4% с медианой продолжительности 5 месяцев. Режим обладает умеренной гематологической и негематологической токсичностью. Средняя продолжительность жизни больных равна 14,1±1,8 месяцев.

3. Схема митоксантрон + преднизолон показала наименьшую эффективность при гормонорезистентном раке предстательной железы в сравнении с другими исследуемыми комбинациями. Эффективность ее составляет 8,7%, частота клинического улучшения — 26,1%. Двукратная регрессия простатического специфического антигена длительностью 5,2 месяцев зафиксирована в 8,7%). Токсичность режима низкая. Средняя продолжительность жизни больных равна 13,5±2,1 месяцев.

4. Среди исследуемых схем первой линии химиотерапии самой активной является комбинация митоксантрон + цисплатин + преднизолон. Эффективность ее составила 23%, частота клинического улучшения - 61,5%. Снижение концентрации простатического специфического антигена вдвое наблюдалось в 23% со средней продолжительностью 8,6 месяцев. Токсичность режима средней выраженности, включает как гематологический, так и негематологический компоненты. Нефротоксичность на поздних этапах лечения может стать причиной исключения цисплатина из данной комбинации.

5. Эффективность комбинации доцетаксел + эстрамустин + преднизолон, применяемой в качестве второй линии химиотерапии, составила 40%, частота клинического улучшения - 70%). Регрессия простатического специфического антигена вдвое отмечена в 40%, средняя продолжительность ее — 5 месяцев. Токсичность режима умеренная, но частота флебитов подкожных вен равна 40%.

6. Среди исследуемых схем комбинация второй и третьей линий химиотерапии: доцетаксел + эстрамустина фосфат + кетоконазол + доксорубицин + преднизолон является наиболее активной. Эффективность ее составила 30%), частота клинического улучшения - 80%>. Двукратная регрессия простатического специфического антигена наблюдалась более чем у половины больных (60%), медиана длительности которой - 6,8 месяцев. Режим обладает умеренной гематологической и негематологической токсичностью.

7. Улучшение отдаленных результатов лечения гормонорезистентного рака предстательной железы заключено в поэтапном использовании двух и более линий химиотерапии. Применение во втором, третьем этапах лечения комбинаций на основе доцетаксела позволяет с момента развития гормональной резистентности более чем на месяц увеличить среднюю продолжительность жизни больных, до 15,4±1,9 месяцев.

8. Наиболее перспективной терапией гормонорезистентного рака предстательной железы является последовательное применение комбинаций митоксантрон + цисплатин + преднизолон на первом этапе и доцетаксел + эстрамустина фосфат + кетоконазол + доксорубицин + преднизолон — на втором этапе лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

В связи с высокими темпами ежегодного прироста заболеваемости РПЖ стремительно становится самым распространенным злокачественным новообразованием среди мужской части населения большинства развитых стран мира. Не является исключением и Россия, где за последние десять лет заболеваемость РПЖ выросла с 12,2 до 29,0 на сто тысяч населения [4]. Около 70% таких больных при первичном обращении уже имеют отдаленные метастазы. Каждый четвертый больной РПЖ в нашей стране умирает в течение первого года с момента установления диагноза.

В настоящее время среди проблем, связанных с новообразованиями предстательной железы, одной из самых актуальных является проблема повышения эффективности лечения гормонорезистентной формы рака, формирующейся на заключительном этапе развития опухоли.

Основным методом лечения РПЖ является гормональная терапия. Большинство пациентов с нелокализованной формой рака демонстрирует хороший ответ на антиандрогенную терапию первой линии. Однако такое лечение позволяет контролировать заболевание в течение ограниченного промежутка времени, и неизбежно развивается гормональная резистентность опухоли. При этом у 20-30% больных возникновение гормональной резистентности наступает уже на первом году лечения. Средняя продолжительность жизни после возникновения гормональной резистентности составляет 6-12 месяцев [9, 27, 29, 66, 67, 94, 96, 102, 138].

ГР-РПЖ одна из немногих сложных онкологических патологий, тактика лечения которой вызывает большие разногласия среди ученых и клиницистов всего мира. Связано это с тем, что эффективность большинства традиционных химиотерапевтических агентов при лечении ГР-РПЖ не превышает 8,7% [138]. Возможности хирургического лечения и лучевой терапии при большой распространенности опухоли ограничены. С учетом современных разработок в области биологии гормонорезистентного рака предстательной железы в последние годы созданы новые препараты, воздействующие на молекулярные механизмы роста опухоли [58, 60, 86, 130]. Эти препараты демонстрируют значительный терапевтический эффект. В связи с этим усилия исследователей всего мира сфокусированы на поиске наиболее эффективных лекарственных комбинаций, которые смогли бы улучшить результаты лечения этой очень тяжелой категории больных.

Оценить и сравнить между собой результаты лечения больных ГР-РПЖ в различных исследованиях трудно, т.к. до сих пор нет единых подходов к использованию тех или иных критериев оценки эффективности проведенного лечения и не везде имеется возможность для полноценного обследования таких больных.

Учитывая разноречивые результаты различных публикаций, мы решили в крупнейшем онкологическом учреждении нашей страны, имеющем высококвалифицированных специалистов и оснащенном самым современным диагностическим оборудованием провести сравнительное изучение 6 вариантов лекарственного лечения ГР-РПЖ. При этом использовались единые критерии оценки эффективности и токсичности исследуемых комбинаций.

Одними из таких критериев являются оценка изменений отдельных опухолевых очагов. При наличии метастазов в мягких тканях это сделать проще. Но оценить динамику при костных метастазах трудно, и это возможно только у одного из четырех больных. Поэтому не все исследователи его используют.

Следующим критерием является оценка динамики опухолевого маркера — ПСА, причем наиболее объективным считается снижение маркера в два раза и более по сравнению с исходным уровнем.

Уменьшение выраженности симптомов и улучшение качества жизни таких больных также применяются в качестве дополнительных критериев эффективности.

Самым объективным критерием считается влияние лечения на продолжительность жизни больных, но такие результаты приводятся лишь в небольшом числе исследований.

Основываясь на публикациях, сообщающих о возможности реиндукции ремиссии, т.е. о возобновлении эффекта у гормонорезистентных больных путем повышения дозы касодекса, нами проведено собственное исследование применения высоких доз этого препарата в качестве второй линии гормонотерапии у 36 больных ГР-РПЖ,

Анализ результатов лечения показал, что использование касодекса в дозе 150 мг позволило у 19,5% больных ГР-РПЖ добиться стабилизации опухолевого процесса длительностью 4,8 месяцев и снизить у 16,7%) уровень ПСА в два раза продолжительностью 4,2 месяцев. Улучшение качества жизни отмечено у 19,5%) больных. Токсичность такого лечения была невысока. Средняя продолжительность жизни больных составила 11,1±1,3 месяцев.

Далее нами проведено изучение трех комбинаций препаратов, которые применялись преимущественно в качестве первой линии химиотерапии.

Одной из таких комбинаций является схема VC (винорельбин + циклоп-латам). Винорельбин - это синтетический дериват винбластина, главным механизмом действия которого является торможение полимеризации тубулина и нарушение процесса собирания микротрубочек. Циклоплатам - отечественный противоопухолевый препарат из класса комплексных соединений платины второго поколения. Комбинация VC изучена нами на 23 больных ГР-РПЖ, причем у всех это была первая линия химиотерапии.

Анализ результатов лечения показал, что у 13%> наших больных наблюдалась частичная регрессия, у 47,8% - стабилизация процесса, т.е. частота клинического улучшения составила 60,8%). Средняя продолжительность ответа на лечение была 4,3 месяца. Снижение уровня ПСА более чем в два раза зафиксировано у 17,4%, медиана длительности его - 5 месяцев. В 52,2% отмечено улучшение качества жизни. Средняя продолжительность жизни больных составила 14,1±1,8 месяцев.

Гематологическая токсичность была преобладающей при применении указанной комбинации. Умеренно выражена была также и негематологическая токсичность, которая проявлялась преимущественно в виде тошноты, рвоты, гепато- и нефротоксичности.

Следующие две комбинации основаны на митоксантроне (новантроне), относящемся к группе синтетических антрацендионов, обладающих сложным механизмом действия. Наиболее широкое применение зарубежом в качестве стандартного режима лечения ГР-РПЖ в последнее время нашла комбинация MP (митоксантрон + преднизолон) [78, 128]. Эффективность указанной комбинации изучена нами на 23 больных.

Результаты лечения были такими: частичная регрессия наблюдалась в 8,7%, стабилизация - в 17,4%>. Следовательно, частота клинического улучшения равна 26,1%). Медиана продолжительности ответа на лечение составила 4,3 месяца. Регрессия уровня опухолевого маркера более чем в два раза зафиксирована у 8,7% больных. Средняя длительность ее - 5,2 месяца. В 13% отмечено улучшение качества жизни. Токсичность такого режима была невысокой и включала преимущественно кратковременные анемию и лейкопению 1 степени. Средняя продолжительность жизни больных получавших лечение по данной схеме составила 13,5±2,1 месяцев.

Таким образом, эффективность комбинации MP была невысока. В связи с небольшой токсичностью указанная схема, по нашему мнению, может применяться как вариант паллиативного лечения, особенно в тех случаях, когда в связи с сопутствующими заболеваниями не может быть проведена более агрессивная терапия.

Комбинация МСР (митоксантрон + цисплатин + преднизолон) отличается от схемы MP тем, что в нее добавлен противоопухолевый препарат, производное платины - цисплатин. Изучение указанной комбинации проведено на 13 больных ГР-РПЖ.