Поиск новых антидепрессантов в ряду производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида

Габидуллин, Ришат Анварович

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Поиск новых антидепрессантов в ряду производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Габидуллин, Ришат Анварович Уфа 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Поиск новых антидепрессантов в ряду производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида

На правах рукописи

003483ТБЬ

ГАБИДУЛЛИН РИШАТ АНВАРОВИЧ

ПОИСК НОВЫХ АНТИДЕПРЕССАНТОВ В РЯДУ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛА И ТИЕТАН-1Д-ДИОКСИДА

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ 1 9 [ЮП

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа 2009

003483766

Работа выполнена на кафедре фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Никитина Ирина Леонидовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Сперанский Владимир Васильевич

доктор медицинских наук, профессор Мышкин Владимир Александрович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится "_" декабря 2009 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.006.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" по адресу: 450000, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию "

Автореферат разослан "_"_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Г.Х. Мирсаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Несмотря на бурное развитие психофармакологии, одной из ее основных проблем остается проблема терапии депрессий, что обусловлено неуклонным повышением удельного веса депрессивных расстройств (Olesen J., 2003). Данные официальной статистики свидетельствуют, что от депрессии страдает 4,9-17,9% населения планеты (Rush A.J., 2003). Занимая третье место среди причин обращений к работникам первичной медико-санитарной помощи (Гилбоди С., 2004), по существующим прогнозам к 2020 г. депрессивные расстройства станут второй ведущей причиной нетрудоспособности населения после сердечно-сосудистых заболеваний (Kessler R., 2003; Sobocki Р., 2007; Prince М„ 2007; Valladares А., 2008). Согласно недавним оценкам, депрессия в глобальном масштабе наносит больший вред здоровью, чем такие хронические заболевания как артрит, бронхиальная астма и сахарный диабет (Moussavi S., 2007).

Значимость терапии депрессии обусловлена не только медицинскими, но и ее социальными аспектами: высокой коморбидностью с соматической патологией, длительным снижением работоспособности больного (Uzun S., 2009), высоким риском суицида, и, как следствие, огромными экономическими потерями, которое оцениваются десятками миллиардов долларов ежегодно. Причем, в структуре затрат, связанных с депрессией, лишь 3% приходится на долю лекарственных препаратов (Марута Н.А., 2009).

1970 года наблюдалась тенденция роста регистрации международных непатентованных названий, то последние десятилетия характеризуются расширением рынка в основном за счет регистрации дженериков. Иными словами, наблюдается стагнация в области создания оригинальных антидепрессантов, которая привела к парадоксальной ситуации, когда при значительном росте количества регистрируемых антидепрессантов в клинике используется постоянный набор традиционных широко известных препаратов, а, следовательно, ожидания скорого решения проблемы фармакотерапии депрессии могут быть неоправданны.

Немаловажной проблемой фармакотерапии депрессий является низкая безопасность существующих препаратов. По данным разных авторов частота побочных эффектов достигает 11-30%, хотя считают, что эти цифры преувеличены, поскольку отдельные соматовегетативные сдвиги могут быть следствием самой депрессии (Спивак Л.И., 1988). Тем не менее, возникновение ан-тихолинэргических и сердечно-сосудистых побочных эффектов, а так же прибавка массы тела и половые дисфункции служат причиной преждевременного прерывания фармакотерапии (Кеннеди С., 2007).

Таким образом, проблема поиска лекарственных веществ, которые могут стать базой для создания новых антидепрессантов, является, несомненно, актуальной.

На протяжении ряда лет на кафедре фармацевтической химии БГМУ (г. Уфа) ведутся исследования по синтезу диоксотиетанилазолов, среди которых найдены вещества с дезагрегационной, противовоспалительной, им-мунотропной, СУР450-модулирующей активностью. Многообещающим с точки зрения поиска психотропных веществ является класс 1,2,4-триазолов, для представителей которого описаны антидепрессивная (Upasani R., 1995), противосудорожная (Bourrain S., 2003), анксиолитическая (Norman М., 1999), нейролептическая (Bradley D., 2007) и анальгетическая активность (Muñoz В., 2003), и практически неизученный класс тиетан-1,1-диоксидов.

Целью настоящего исследования является поиск соединений, обла-

дающих антидепрессивными свойствами, среди новых производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида и обоснование возможности их использования для создания новых лекарственных средств. Задачи исследования:

1. Провести скрининг соединений - производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида в тестах подвешивания за хвост и принудительного плавания.

2. Изучить связь «структура-антидепрессивная активность» в ряду исследованных производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида и построить математическую модель для прогноза антидепрессивной активности.

3. Провести прогностический поиск веществ с антидепрессивной активностью в ряду новых производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида с использованием сформированной математической модели.

4. Изучить антидепрессивные свойства новых соединений, отобранных по результатам прогноза на математической модели, в тестах подвешивания за хвост и принудительного плавания.

5. Оценить влияние на спонтанную двигательную активность, ориентировочно-исследовательское поведение и уровень эмоционального реагирования животных в тесте «открытое поле» наиболее активных соединений.

6. Определить острую токсичность, среднюю эффективную дозу и коэффициент кумуляции соединений, проявляющих наиболее выраженные антидепрессивные свойства.

Научная новизна. Впервые в результате сравнительного фармакологического анализа оригинальных производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида в тесте принудительного плавания и подвешивания за хвост, показано, что они являются перспективными для поиска новых антидепрессивных средств.

Впервые проведен анализ связи «химическая структура - антидепрес-

сивная активность» в ряду изученных производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида, в результате которого построена математическая модель для экспрессной прогностической оценки антидепрессивной активности, экспериментально подтверждена ее работоспособность.

Впервые с помощью прогностической оценки найдены новые производные 3-замещенного тиетан-1,1 -диоксида, обладающие выраженной антидепрессивной активностью - 3-метокситиетан-1,1-диоксид (лабораторный шифр Н14), 3-(2-изопропокси-5-метилфенокси)тиетан-1,1-диоксид (лабораторный шифр Н40) и 3-фенилсульфонилтиетан-1,1 -диоксид (лабораторный шифр Н69), экспериментально обоснована необходимость их дальнейшего изучения.

Научно-практическая ценность. Найдены новые низкотоксичные производные тиетан-1,1-диоксида, обладающие выраженной антидепрессивной активностью (Н14, Н69, Н40), которые могут послужить основой для создания новых лекарственных средств с антидепрессивным эффектом.

На основе изученной связи «структура - антидепрессивная активность» в ряду новых производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида построена математическая модель, которая может быть использована для направленного синтеза соединений с антидепрессивными свойствами и внеэксперименталь-ного прогноза антидепрессивной активности в ряду производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида. Установленные закономерности между структурой и антидепрессивной активностью соединений являются базисом для целенаправленного поиска и оптимизации синтеза новых производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1 -диоксида.

Определены оптимальные направления структурной модификации при поиске новых эффективных антидепрессантов - производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1 -диоксида на основе применения комплексов математических моделей оценки антидепрессивной активности и рангового распределения структур относительно «идеальной» антидепрессивной структуры.

Впервые разработан программный продукт «ВгашТевЬ), позволяющий

автоматизировать и существенно облегчить процесс регистрации и обработки рутинных психофармакологических тестов, являющихся базовыми при исследовании психотропных средств (свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2008610170).

Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии и кафедре фармакологии №2 ГОУ ВПО БГМУ Росздрава. Полученные данные используются в научно-исследовательской работе кафедры фармацевтической химии ГОУ ВПО БГМУ Росздрава.

Положения, выносимые на защиту:

1. Производные 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида — классы соединений перспективные для поиска новых антидепрессивных средств.

2. 3-замещенные тиетан-1,1-диоксиды Н14 (3-метокситиетан-1,1-диоксид), Н40 (3-(2-изопропокси-5-метилфенокси)тиетан-1,1-диоксид) и Н69 (3-фенилсульфонилтиетан-1,1-диоксид) проявляют выраженные антидепрессивные свойства, сравнимые с флуоксетином, и существенно превосходят его по терапевтическому индексу.

3. Разработана математическая модель для прогноза целевой антидепрессивной активности производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида, экспериментальная апробация которой показала соответствие результатов прогноза эксперименту на уровне 83%.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на международной конференции по медицинской химии «Drug discovery and selection» (Франция, 2007); на VI всероссийском научном семинаре «Химия и медицина» (Уфа, 2007); на 73-й итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2008); на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008); на ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2009), на заседании проблемной комиссии «Фармакология и фармация» ГОУ ВПО «Башкирский государствен-

ный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» 8 октября 2009 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 1 в издании, рекомендованном ВАК Министерства образования и науки РФ, и 1 свидетельство о регистрации программы для ЭВМ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 216 страницах. Состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, списка литературы и приложения. Включает 17 таблиц и 30 рисунков. Библиографический указатель включает 75 отечественных и 328 зарубежных источников литературы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты выполнены на 2000 белых неинбредных половозрелых мышах, преимущественно самцах, массой 18-20 г. Все животные содержались в стандартных условиях вивария с естественным световым режимом на полнорационной сбалансированной диете (ГОСТ Р 50258-92) при свободном доступе к воде и пище. Эксперименты проведены с соблюдением Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1998), а также Правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ (ГОСТ 3 51000.3-96 и ГОСТ Р 51000.4-2008).

В исследовании были использованы 102 оригинальных производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида, синтезированных на кафедре фармацевтической химии с курсом аналитической и токсикологической химии Башкирского государственного медицинского университета под руководством д.фарм.н. профессора Ф. А. Халиуллина (Уфа, Россия)1.

Для исследования антидепрессивной активности использованы тест

1 Приносим искреннюю благодарность зав. кафедрой фармацевтической химии Башкирского государственного медицинского университета д.фарм.н. профессору ф. А. Халиуллину, к.фарм.н. Е. Э .Клен, предоставившим новые производные 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида для исследования

подвешивания за хвост (Steru L. et al., 1985) и тест принудительного плавания (Porsolt R.D. et al., 1977). В обоих тестах регистрировали общую продолжительность иммобилизации, а в тесте принудительного плавания дополнительно индекс депрессивности (Щетинин Е.В., 1989). Индекс депрес-сивности представляет собой соотношение числа коротких (менее 6 с) периодов иммобилизации и количества периодов активного плавания. Влияние на эмоциональную тревожность и двигательную активность изучали в тесте «открытое поле» (Середенин С.Б., 1979; Вальдман А.В., 1984; Атрошенко О.Н., 1999). Индивидуальное поведение животных рассматривали как комплекс дискретных поведенческих актов и поз: «перемещение», «обнюхивание», «вертикальная стойка», «груминг», «движение на месте»; «норка», «стойка с упором»; «сидит». Рассчитывали объем или долю каждого паттерна среди других поведенческих элементов; вероятность перехода из одного состояния во все возможные другие. В качестве интегральных критериев оценивали: нормальность поведения, ориентировочно исследовательскую активность и эмоциональную тревожность.

Анализ связи «структура - антидепрессивная активность» и прогноз активности исследуемых соединений проводили с помощью системы компьютерного моделирования SARD-21 (Тюрина JT.А., 2007).

При проведении фармакологического скрининга психотропной активности, а так же при изучении влияния соединений на эмоциональную тревожность и двигательную активность изучаемые вещества вводили мышам-самцам однократно внутрибрюшинно в дозах 2 мг/кг и 20 мг/кг за 30 минут до проведения тестов, предварительно ex tempore суспендировав их в изотоническом растворе хлорида натрия с Твин-80. Животные контрольных групп получали эквиобъемные количества 0,9% раствора хлорида натрия с Твин-80.

Острую токсичность изучаемых соединений определяли на мышах обоего пола по методу Litchfield J. и Wilcoxon F. в модификации Прозоровского В.Б. (1962). Соединения extempore суспендировали на Твин-80 и вводили однократно внутрибрюшинно или внутрижелудочно. Наблюдение за живот-

ными и учет их гибели проводили в течение 14 суток. Среднюю эффективную дозу определяли при однократном внутрибрюшинном введении в диапазоне доз 0,2-100 мг/кг. ED50 оценивали по показателю иммобилизации в тесте принудительного плавания. Кумуляцию определяли по методу Lim R.K. (1961) на белых неинбредных мышах-самцах. Вещества вводили внутрибрюшинно ежедневно в возрастающих дозах в течение 24 суток. Дозы рассчитывались исходя из среднесмертельных доз, полученных при определении острой токсичности. Суммарная доза за 24 дня составила 8,24 LD50.

Таблица 1 - Базовые структурные формулы изученных на этапе скрининга

Название класса Базовая химическая структура Количество соединений

Производные 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот N—N-<^> = (0)» 36

Производные 3-замещенных тиетан-1,1 -диоксидов 8

Производные 7-(1,2,4-триазол-1-ил)метил-1,3-диметил-6,7-дигидро [1,3]тиазоло[2,3-Г| пу-рин-2,4(1Н,ЗН)-дион СИ, 3

Таблица 2 - Базовые структурные формулы производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида, использованных для прогноза антидепрессивной активности

Название класса Базовая химическая структура Количество соединений

Производные 2-(1,2,4- триазолил-5-тио)уксусных кислот N—N-<^S=(OJn R 39

Производные 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида "-с< 5

Производные 2-бром-5,6-дигидротиазоло [3,2-Ь]-1,2,4-триазола 8

Производные 5-алкокси-1,2,4-триазола N—NH 2

Производные 7-(1,2,4-триазо л-1 -и л) метил-1,3-диметил-6,7-дигидро [1,3]тиазоло[2,3-1] пурин-2,4(Ш,ЗН)-дион 0 Н,С. 1 ^-N—N 1 сн. 1

Для анализа экспериментальных данных использовали непараметрические методы статистики, реализованные в среде статистических вычислений R. Для описания вариационных рядов использованы медиана и межквар-тильный интервал. Однофакторный дисперсионный анализ проводили с помощью Н-критерия Краскела-Уоллиса, для множественных сравнений использован Q-критерий Дана. Для всех видов анализа критический уровень значимости для статистических критериев принимался равным 0,05 (Гланц С., 1999).

РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТОВ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенный скрининг выявил разнонаправленное модуляторное влияние исследованных производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида на показатели иммобилизации в тестах подвешивания за хвост и принудительного плавания, а так же на индекс депрессивности.

В тесте подвешивания за хвост, хотя бы в одной из использованных доз, снижали длительность иммобилизации соединения с лабораторными шифрами Л210 (2 мг/кг), Л225 (20 мг/кг), Л233 (20 мг/кг), Н30 (2 мг/кг), Н31 (2 мг/кг), Н54 (20 мг/кг), Н64 (20 мг/кг), НГЗ (2 мг/кг), причем, наиболее выраженный статистически значимый эффект зарегистрирован в группах животных, получавших НЗО (2 мг/кг) - показатель уменьшился на 65% по сравнению с контрольными значениями, и НГЗ (2 мг/кг) - на 69% от значений контроля.

Соединения с лабораторными шифрами Б63 (2 и 20 мг/кг), Г29 (2мг/кг), Л196 (2 и 20 мг/кг), Л202 (2 и 20 мг/кг), Л219 (2 и 20 мг/кг), Н1 (2 и 20 мг/кг),

Н2 (2 и 20 мг/кг), Н4 (20 мг/кг), Н46 (20 мг/кг), Н65 (2 мг/кг), Н7 (20 мг/кг) длительность иммобилизации в тесте подвешивания за хвост увеличивали, наиболее сильное действие оказывали Б63 (на 81% по сравнению с контрольной группой) и JI219 (на 60% по сравнению с контрольной группой).

В тесте принудительного плавания под влиянием изученных соединений наиболее часто изменялась длительность иммобилизации — однонаправленный в обеих дозах (2 и 20 мг/кг) эффект вызывали НГ4 (длительность снижалась на 39% и 40% по сравнению с контрольной группой), Г28 (на 33% и 40%) и повышалась под влиянием Б78 (на 57% и 38%), Л243 (на 145% и 107%), Н10 (на 63% и 51%), Н12 (на 71% и 23%), Н4 (на 32% и 30%), Н9 (на 103% и 121%). Хотя бы в одной из доз пролонгировали иммобилизацию: Г209 (2 мг/кг), JI196 (20 мг/кг), Л219 (20 мг/кг), Н18 (2мг/кг), Н2 (20 мг/кг), Н56 (20 мг/кг), НГ7 (2 мг/кг).

Таким образом, в результате проведенного в тесте принудительного плавания скрининга не было выявлено соединений, вызывающих статистически значимое снижение индекса депрессивности параллельно со снижением длительности иммобилизации. Изученные вещества либо уменьшали длительность иммобилизации, либо индекс депрессивности. В тоже время, ряд соединений характеризовались однонаправленным влиянием на все изученные показатели обоих тестов, то есть вызывали четкую тенденцию к их уменьшению: Н30, Н54.

Среди веществ, оказывающих противоположный по направленности эффект, то есть способствующих увеличению индекса депрессивности и длительности иммобилизации, одновременно влияющих на показатели обоих тестов выявлено не было. Наиболее стабильный однонаправленный эффект вызывали соединения Н7, Н9, НЮ, Н12 и JI243, которые увеличивали как минимум два изученных показателя.

Использование методов математического моделирования позволяет существенно сократить человеческие, финансовые и временные ресурсы и достичь предварительных результатов без применения большого количества ла-

бораторных животных. Поэтому на следующем этапе нами была изучена связь «структура-активность» в ряду исследованных в эксперименте производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида с помощью системы 8А1Ш-212.

По результатам скрининга были отобраны вещества, проявившие свойства антидепрессантов и продепрессивных веществ, на основании чего сформированы два оппозитных класса: «антидепрессанты» и «депрессогены», которые необходимы для формирования обучающей выборки 8А1Ш-21. В качестве критерия отнесения вещества в группу «антидепрессантов» было принято существенное снижение относительно контроля как минимум одного из показателей поведенческих тестов: продолжительности иммобилизации в тесте принудительного плавания или подвешивания за хвост, либо индекса депрессивности. Соответственно, при существенном повышении этих показателей в сравнении с контрольной группой соединения классифицировались как «депрессогены».

Создание моделей связи «структура-активность» шло в двух основных направлениях: массив обучения моделей формировался либо только из производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида, изученных на этапе скрининга, либо дополнительно включал известные антидепрессанты. Экспериментальные модели, построенные на базе 8АЮЭ-21 (более 20), различались как по степени распознавания тестируемых структур, так и по прогностической активности. Принадлежность структур массива обучения к альтернативным классам определялась на основании двух алгоритмов, реализованных в 8АОЯ-21: «геометрия» и «голосование».

Среди 20 построенных были выбраны 2 модели, характеризующиеся наиболее высоким процентом распознавания структур массива обучения по обоим алгоритмам (табл. 3), что является необходимым условием работоспособности моделей. Модель М-2 характеризовалась высоким процентом распознавания структур обучающей выборки, но была неэффективна при прогнозе

2 Все исследования связи «структура-активность» были выполнены под руководством д. х. н. профессора Л. А. Тюриной (Научно-исследовательский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений, г. Уфа)

серии соединений с известной антидепрессивной активностью и производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида, изученных в эксперименте. Модель М-1 характеризовалась как высоким процентом распознавания структур обучения, так и хорошим качеством прогноза (табл. 3). В обучающий массив этой модели вошли изученные на этапе скрининга соединения и три антидепрессанта: тразодон, пароксетин и флуоксетин.

Для выявления параметров, влияющих на проявление антидепрессивной активности, сгенерированы и оценены субструкгурные дескрипторы. Так, среди циклических фрагментов (рис. 1) дигидротиазоло[2,3-Г] пурин с заместителями в положениях 1, 2, 3, 6 пуринового цикла (I) и положении 2' дигид-ротиазольного цикла оказывает слабое положительное влияние на антидепрессивную активность как в качестве самостоятельного фрагмента, так и в сочетании с метальными радикалами, (-СН2-)2 при гетероатоме и с атомом азота. Остальные азотсодержащие циклы вносят отрицательный вклад, причем, с уменьшением количества гетероатомов в ряду II, III, IV уменьшается и абсолютное значение информативности фрагментов.

Таблица 3 - Характеристики моделей распознавания антидепрессантов

Параметры Массив обучения Прогнозируемая серия

М-1 | М-2 М-1 | М-2

Количество соединений

антидепрессанты 18 31 7 7

депрессоры 19 19 5 5

всего 37 50 12 12

Число признаков в РНП 15 17 —

Распознавание по алгоритму «голосование», %

антидепрессанты 72 72 100 100

депрессоры 89 100 60 0

всего 81 86 80 50

Распознавание по алгоритму «геометрия», %

антидепрессанты 72 78 100 100

депрессоры 95 100 80 0

всего 83 89 90 50

Тиетановый цикл с заместителями при атоме серы (V) имеет положительный характер влияния на исследуемую активность соединений, тогда как отсутствие заместителей на атоме серы (VI) заметно смещает оценку инфор-

мативности в отрицательную сторону. Положительный вклад фенила в формирование антидепрессивной активности веществ близок к нулю (VIII), но с заместителем в пара- положении (VII) он оказывает значительно более выраженный эффект.

N f_^

'■"Ца-^" ___^^ ----N О -N \

I >1 \_У S_/

-СХ -О—О

VH г =

Рис. 1. Структурные формулы и информативность циклических фрагментов.

Влияние ациклических азотсодержащих функциональных групп в сочетании с различными субструктурами на проявление антидепрессивной активности изученных веществ отражено на рис. 2. Атом серы является отрицательным признаком, но в зависимости от окружения информативность серосодержащих фрагментов колеблется в широком диапазоне Атомы хлора и фтора имеют положительную оценку информативности. Атом брома, как самостоятельно, так и вместе с азометиновой группой и триазольным циклом отрицательно влияют на антидепрессивную активность (рис. 3). Информативность кислородсодержащих фрагментов отражена на рис. 4.

Фрагменты

Рис. 2. Информативность азотсодержащих фрагментов.

Фрагменты

Рис. 3. Информативность галоген- и серосодержащих фрагментов.

-О ,<00 -0,500

Фрагменты

Рис. 4. Информативность кислородсодержащих фрагментов.

На базе БА1Ш-21 с помощью созданной модели М-1 «структура-антидепрессивная активность» был проведен прогноз целевой активности у новых производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида, которые не были исследованы в поведенческих скрининговых тестах и, соответственно, не входили в обучающий массив построенных моделей. Для прогноза антидепрессивной активности были представлены 55 новых соединений, которые не были исследованы на этапе скрининга (табл. 2). В результате прогноза на модели М-1 по алгоритму «геометрия» были отобраны 12 соединений с потенциальной антидепрессивной активностью. Для верификации данных прогноза все 12 производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида были исследованы в эксперименте на мышах-самцах с помощью поведенческих тестов подвешивания за хвост и принудительного плавания.

За «критерий» подтверждения антидепрессивной активности было принято статистически значимое снижение хотя бы одного из трех показателей: длительности иммобилизации в одном из двух тестов или индекса депрессив-ности. Из 12 изученных соединений наиболее выраженный статистически значимый эффект оказали производные 3-замещенного тиетан-1,1 -диоксида: 3-метокситиетан-1,1 -диоксид (лабораторный шифр Н14), 3-(2-изопропокси-5-метилфенокси)тиетан-1,1-диоксид (лабораторный шифр Н40) и 3-фенилсульфонилтиетан-1,1 -диоксид (лабораторный шифр Н69), которые уменьшали длительность иммобилизации и индекс депрессивности в тесте плавания. Так, Н14 снижал индекс депрессивности до 40% (2 мг/кг) и 51% (20 мг/кг) от значений контрольной группы, а длительность иммобилизации до 37% (2 мг/кг). Н40 уменьшал независимо от дозы и индекс депрессивности, и время иммобилизации, в дозе 2 мг/кг больше влияя на иммобилизацию (38% от контроля), а в дозе 20 мг/кг - на индекс депрессивности (64% от контроля). Н69 уменьшал время иммобилизации в тесте подвешивания за хвост до 79% (20 мг/кг), а в тесте плавания его эффект был более выражен в дозе 2 мг/кг - иммобилизация снижалась до 46% от контроля. Индекс депрессивности под действием этого соединения снижался до 59% в дозе 2 мг/кг и до 55% в дозе 20 мг/кг.

Производные 2-(1,2,4-тризолил-5-тио)уксусных кислот статистически значимо уменьшали только ИД. Лишь НГ9 значимо уменьшал и длительность иммобилизации (рис. 5). Таким образом, в эксперименте на мышах-самцах была подтверждена активность 10 соединений из 12, спрогнозированных на модели М-1, что составляет 83%.

На следующем этапе исследования были проведены повторные серии экспериментов для отбора наиболее перспективных соединений с целью их дальнейшего изучения. В тестах принудительного плавания и подвешивания за хвост были изучены Н54, НЗО и НГЗ, выявленные на этапе скрининга, и Н14, Н69, Н40, НГ9, активность которых было спрогнозирована на модели М-1 и подтверждена в эксперименте. Соединения вводили в дозах 2 мг/кг и

20 мг/кг, в качестве препарата сравнения был использован флуоксетин («Apotex Inc.», Канада) в дозе 10 мг/кг (рис. 6).

По результатам экспериментов наиболее стабильный статистически значимый эффект оказывали соединения с лабораторными шифрами HI 4, Н40 и Н69, относящиеся к классу тиетан-1,1-диоксидов. Для всех соединений характерно не только снижение расчетного индекса депрессивности, но и длительности иммобилизации в тесте принудительного плавания, тогда как флуоксетин уменьшал только длительность иммобилизации.

Рис. 5. Влияние новых производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида, выявленных в результате прогноза целевой активности на модели М-1, на индекс депрессивности. На графиках представлены медиана и межквартильный интервал. * - р<0,05 для (^-критерия Дана, — контроль.

* т

* * * * -

__ tl £ _

----

Н14-2 H14-2Q Н6Э-2 Н59-20 Н40-2 Н40-20 4*туокоетин

Рис. 6. Влияние наиболее перспективных производных и тиетан-1,1-диоксида и флуоксетина на индекс депрессивности. * - р<0,05 для (¡»-критерия Дана, -контроль.

Продолжительность иммобилизации в тестах принудительного плавания и подвешивания за хвост может изменяться не только под влиянием антидепрессивного эффекта соединений, но и при наличии у них психостимулирующей или психоседативной активности.

С целью выявления возможных сопутствующих психоседативного и психостимулирующего эффектов все 12 соединений, отобранных по результатам компьютерного прогноза, были исследованы в тесте «открытое поле» (рис. 7). Обнаружено, что ни одно из изученных веществ в использованных дозах статистически значимо не изменяло количество поведенческих элементов «обнюхивание», «перемещение», «норка», а, следовательно, не влияло на ориентировочно-исследовательскую активность. Нормальность поведения и эмоциональная тревожность мышей так же сохранялись на уровне контроля.

Рис. 7. Влияние Н14, Н40 и Н69 в дозах 2 мг/кг и 20 мг/кг на индивидуальное поведение мышей в тесте «открытое поле». ЭТ — эмоциональная тревожность, ОИА - ориентировочно-исследовательская активность. Данные приведены в процентах от значений контроля.

Острая токсичность, коэффициент кумуляции и средняя эффективная доза были определены у наиболее активных производных тиетан-1,1-диоксида (Н14, Н40, Н69). Для всех изученных веществ путь введения не ока-

зывал существенного влияния на показатели острой токсичности. При внут-рижелудочном введении независимо от пола животных они отнесены нами к классу умеренно опасных соединений, в то время как при внутрибрюшинном - к IV классу малотоксичных за исключением Н40, который по классификации К.К. Сидорова (1977) является практически нетоксичным соединением.

По величине ED50 Н14, Н40 и Н69 сравнимы с флуоксетином, однако, вследствие более низкой токсичности они характеризуются высоким терапевтическим индексом, который превосходит флуоксетин в 9,3, 1,6 и 13,5 раз соответственно (табл. 4).

Таблица 4 - Показатели острой токсичности, средние эффективные дозы и терапевтический индекс новых производных тиетан-1,1-диоксида, проявляющих выраженные антидепрессивные свойства__

Соединение LD50, мг/кг ED50, мг/кг Терапевтический индекс

Н14 504 6 84

Н69 148 10 15

Н40 1100 9 122

флуоксетин 87 10 9

Поскольку терапия антидепрессантами проводится в течение длительного периода времени, то изучение способности производных тиетан-1,1-диоксида к кумуляции является крайне необходимым, кроме того, результаты этих исследований важны для дальнейшего изучения хронической токсичности веществ. В течение 24 дней эксперимента, когда гибели мышей не наблюдалось, что свидетельствует об отсутствии кумуляции у данных соединений.

Таким образом, в результате проведенных экспериментов найдены новые низкотоксичные производные 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида Н14 (3-метокситиетан-1,1 -диоксид), Н40 (3-(2-изопропокси-5-метилфенокси)тиетан-1,1-диоксид) и Н69 (3-фенилсульфонилтиетан-1,1-диоксид), оказывающие при однократном введении выраженный антидепрессивный эффект сравнимый с флуоксетином, которые перспективны для дальнейшего изучения их спектра психотропной активности и механизмов антидепрессивного эффекта.

Выводы

1. 1,2,4-Триазолы и тиетан-1,1 -диоксиды - классы соединений с разнонаправленным влиянием на эмоциональную сферу, среди которых наиболее перспективными для поиска новых антидепрессантов являются производные 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот и 3-замещенных тиетан- 1,1 -диоксидов.

2. З-Замещенные тиетан-1,1-диоксиды Н14 (3-метокситиетан-1,1-диоксид), Н40 (3-(2-изопропокси-5-метилфенокси)тиетан-1,1-диоксид) и Н69 (3-фенилсульфонилтиетан-1,1-диоксид) при однократном введении проявляют выраженные антидепрессивные свойства, сравнимые с флуоксети-ном, и существенно превосходят его по терапевтическому индексу.

3. Соединения Н14 (3-метокситиетан-1,1-диоксид), Н40 (3-(2-изопропокси-5-метилфенокси)тиетан-1,1 -диоксид) и Н69 (3-фенилсульфонилтиетан-1,1-диоксид) при однократном введении не изменяют ориентировочно-исследовательскую, двигательную активность и эмоциональную тревожность у интактных мышей в тесте «открытое поле».

4. Соединения Н14, Н69 и Н40 при внутрибрюшинном введении мышам относятся к IV классу опасности, а при внутрижелудочном введении - к категории умеренно опасных веществ независимо от пола животных, за исключением Н40, который при внутрибрюшинном введении мышам-самцам относится к V классу практически нетоксичных соединений. Н14, Н40 и Н69 не вызывают кумуляции.

5. Методами компьютерной химии и распознавания образов построена модель связи «структура-антидепрессивная активность», позволяющая с высокой вероятностью прогнозировать появление целевой активности в ряду производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида. Для производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида, проявляющих антидепрессивные свойства, характерно наличие в структуре тиетандиоксидного цикла, паразамещенного фенила, тиометильной и/или алкокси- групп.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Найденные производные 3-замещенного тиетан-1,1 -диоксида, обладающие выраженной антидепрессивной активностью (Н14, Н69, Н40), могут послужить основой для создания новых лекарственных средств с антидепрессивным эффектом.

2. Созданная математическая модель связи «структура - антидепрессивная активность» может быть использована для направленного синтеза соединений с антидепрессивными свойствами и внеэкспериментального прогноза антидепрессивной активности в ряду 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

1. Автоматизация поведенческих экспериментов с помощью компьютерной программы «AutoTST». / P.A. Габидуллин, O.A. Иванова, И.Л. Никитина, Е.К. Алехин // Сибирский медицинский журнал. - Томск, 2009. - №1. -С. 57-58.

2. Studies on the synthesis and antidepressant activity of a series of novel 1,2,4-triazole compounds. / E.E. Kien, I.L. Nikitina, F.A. Khaliullin, N.N. Makarova, O.A. Ivanova, R.A. Gabidullin // Book of abstracts of the international conference of medicinal chemistry "Drug discovery and selection". Lille, France, 2007.-P.71.

3. Программа для ЭВМ «Braintest». / P.A. Габидуллин, O.A. Иванова, И.Л. Никитина, E.K. Алехин // Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2008610170 от 9.01.2008.

4. Антидепрессивная активность производных тиетан-1,1-диоксида. / O.A. Иванова, P.A. Габидуллин, И.Л. Никитина, Е.Э. Клен, H.H. Макарова, Е.К. Алехин, Ф.А. Халиуллин // Химия и медицина: Тезисы докладов VI Всероссийского научного семинара с Молодежной научной школой. — Уфа: Гилем, 2007. - С. 159-160.

5. Иванова, O.A. Изучение антидепрессивной активности новых производных триазола. / O.A. Иванова, P.A. Габидуллин, С.И. Семенова // Вопросы теоретической и практической медицины. Материалы 73-й итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых. Том I. -Уфа: изд-во ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава». - 2008. - С. 156-157.

6. Габидуллин, P.A. Антидепрессивная активность новых триазолов. / P.A. Габидуллин, O.A. Иванова // Вестник РГМУ. Периодический медицинский журнал. - 2008. - № 2. С. 290-291.

7. Изучение антидепрессивной активности производных тиетан-1,1-диоксида. / O.A. Иванова, P.A. Габидуллин, И.Л. Никитина, Е.Э. Клен, H.H. Макарова, Е.К. Алехин, Ф.А. Халиуллин // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса. - Москва, 2008. - С. 44.

8. Поиск биологически активных веществ среди производных 1,2,4-триазола, содержащих тиетановый цикл в различных степенях окисления серы. / Е.Э. Клен, H.H. Макарова, И.Л. Никитина, O.A. Иванова, P.A. Габидуллин, Л.Ф. Багаутдинова, Е.К. Алехин, Ф.А. Халиуллин \\ XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса. - Москва, 2008. - С. 55.

9. Синтез и антидепрессивная активность эфиров 2-(3-бром-1,2,4-триазолил-5-тио) уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл. / Е.Э. Клен, И.Л. Никитина, O.A. Иванова, P.A. Габидуллин, Л.Ф. Агзамова, Е.К. Алехин, Ф.А. Халиуллин // Башкирский химический журнал. - 2008. -№4. - С.21-22.

10. Синтез и антидепрессивная активность тиетансодержащих 5-арилокси-З-бром-1,2,4-триазолов. / Е.Э. Клен, Н.Н.Макарова, И.Л.Никитина, O.A. Иванова, P.A. Габидуллин, Е.К. Алехин, Ф.А. Халиуллин // Башкирский химический журнал. - 2008. - №4. - С.23-24.

11. Антидепрессивный эффект производных тиетан-1,1-диоксида в тесте принудительного плавания. / O.A. Иванова, P.A. Габидуллин, И.Л. Никитина, Е.Э. Клен, H.H. Макарова, Е.К. Алехин, Ф.А. Халиуллин // Материалы ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье»: сборник статей.-2009.-С.104-106.

12. Синтез и прогноз антидепрессивной активности 5-замещенных 2-бром-5,6-дигидротиазолов[3,2-В]-1,2,4-триазолов. / Е.Э. Клен, И.Л. Никитина, P.A. Габидуллин, O.A. Иванова, Е.К. Алехин, Ф.А. Халиуллин // Материалы ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье»: сборник статей. 2009. С.103-104.

ГАБИДУЛЛИН РИШАТ АНВАРОВИЧ

ПОИСК НОВЫХ АНТИДЕПРЕССАНТОВ В РЯДУ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛА И ТИЕТАН-1,1-ДИОКСИДА

Подписано в печать 28.10.2009 г. Формат 60x84 'А6. Бумага снегурочка. Гарнитура Тайме. Тираж 100 экз. Заказ 20.

Отпечатано в типографии ООО "Издательство "Диалог", 450076, г. Уфа, ул. Гафури, 54. Тел. (347) 251-78-29 Е-та!Ыт^1И*а@таН.ги

Оглавление диссертации Габидуллин, Ришат Анварович :: 2009 :: Уфа

Введение

1 Обзор литературы

1.1 Антидепрессанты: прошлое и настоящее

1.2 История создания антидепрессантов.

1.3 Стратегия поиска современных антидепрессантов и особенности их нейрохимического профиля.

2 Материалы и методы

2.1 Поведенческие методы исследования.

2.1.1 Тест подвешивания за хвост.

2.1.2 Тест принудительного плавания

2.1.3 Тест «открытое поле».

2.2 Изучение связи «структура-активность»

2.3 Определение острой токсичности и средней эффективной дозы

2.4 Определение кумуляции.

2.5 Дизайн исследования

2.6 Методы статистического анализа.

3 Поиск соединений, проявляющих антидепрессивные свойства, в ряду новых производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида с помощью поведенческих тестов подвешивания за хвост и принудительного плавания

4 Изучение связи «структура—активность» в ряду новых производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида

4.1 Формирование обучающего массива и построение модели

4.2 Анализ влияния структурных фрагментов на антидепрессивную активность.

4.2.1 Влияние циклических фрагментов.

4.2.2 Влияние ациклических фрагментов

4.3 Анализ элементов модификации базовых структур.

5 Прогнозная оценка антидепрессивных свойств новых производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида in silico и экспериментальное обоснование их перспективности для дальнейшего изучения психотропных свойств

5.1 Прогнозная оценка антидепрессивных свойств новых производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида и изучение их влияния на показатели теста подвешивания за хвост и теста принудительного плавания.

5.2 Изучение влияния наиболее активных производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида на показатели теста «открытое поле»

5.3 Определение острой токсичности и средней эффективной дозы наиболее активных производных тиетан-1,1-диоксида

5.4 Определение кумуляции наиболее активных производных тиетан-1,1-диоксида.

6 Обсуждение

7 Выводы 157 Литература

Список сокращений

ED50 средняя эффективная доза

FST тест принудительного плавания (forced swimming test)

LD50 средняя смертельная доза

TST тест подвешивания за хвост (tale suspension test)

ИД индекс депресспвности

ИС идеальная структура

МАО моноаминоксидаза

МНН международное непатентованно название

ОИА ориентировочно-исследовательская активность

РНП решающий набор признаков

С ДМ синдром дефицита моноаминов

СИОЗН селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина

СИОЗС селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

СИОЗСН селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

ССА связь структура-активность

ТОП тест «открытое поле»

ТЦА трициклические антидепрессанты

ЭТ эмоциональная тревожность

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Габидуллин, Ришат Анварович, автореферат

Актуальность проблемы

Несмотря на бурное развитие психофармакологии, одной из ее основных проблем остается проблема терапии депрессий, что обусловлено неуклонным повышением удельного веса депрессивных расстройств [271]. Данные официальной статистики свидетельствуют, что от депрессии страдает 4,9-17,9% населения планеты [337]. Занимая третье место среди причин обращений к работникам первичной медико-санитарной помощи [19], по существующим прогнозам к 2020 г. депрессивные расстройства станут второй ведущей причиной нетрудоспособности населения после сердечнососудистых заболеваний [177,206,233,267,394]. Согласно недавним оценкам, депрессия в глобальном масштабе наносит больший вред здоровью, чем такие хронические заболевания как артрит, бронхиальная астма и сахарный диабет [156].

Значимость терапии депрессии обусловлена не только медицинскими, но и ее социальными аспектами: высокой коморбидностью с соматической патологией, длительным снижением работоспособности больного [158], высоким риском суицида [60], и, как следствие, огромными экономическими потерями, которое оцениваются десятками миллиардов долларов ежегодно. Причем, в структуре затрат, связанных с депрессией, лишь 3% приходится на долю лекарственных препаратов [44].

Несмотря на то, что первые антидепрессанты были открыты еще в 50-е годы прошлого столетия, появление новых генераций препаратов не привело к ожидаемому повышению эффективности терапии [127, 203, 234, 254, 256, 347, 348, 370, 381). Однако очевидно, что потребление препаратов этой группы неуклонно растет во всем мире. Так, за первое полугодие 2008 года объем продаж антидепрессантов в России вырос на 100 миллионов рублей по сравнению с аналогичным периодом 2007 года [43]. По прогнозам, такие гемпы прироста будут сохранены как минимум в течение первой декады текущего столетия. Но если до 1970 года наблюдалась тенденция роста регистрации международных непатентованных названий (МНН), то последние десятилетия характеризуются расширением рынка в основном за счет регистрации дженериков. Иными словами, наблюдается стагнация в области создания оригинальных антидепрессантов, которая привела к парадоксальной ситуации, когда при значительном росте количества регистрируемых антидепрессантов в клинике используется постоянный набор традиционных широко известных препаратов, а, следовательно, ожидания скорого решения проблемы фармакотерапии депрессии могут быть неоправданы.

Немаловажной проблемой фармакотерапии депрессий является низкая безопасность существующих препаратов. По данным разных авторов частота побочных эффектов достигает 11-30%, хотя считают, что эти цифры преувеличены, поскольку отдельные соматовегетативные сдвиги могут быть следствием самой депрессии [72]. Тем не менее, возникновение ан-тихолинэргических и сердечно-сосудистых побочных эффектов, а так же прибавка массы тела и половые дисфункции служат причиной преждевременного прерывания фармакотерапии [42].

Таким образом, проблема поиска лекарственных веществ, которые могут стать базой для создания новых антидепрессантов, является несомненно актуальной.

На протяжении ряда лет на кафедре фармацевтической химии БГМУ (г. Уфа) ведутся исследования по синтезу диоксотиетанилазолов, среди которых найдены вещества с дезагрегационной, противовоспалительной, иммунотропной, СУР450-модулирующей активностью. Многообещающим с точки зрения поиска психотропных веществ является класс 1,2,4-триазолов, для представителей которого описаны антидепрессивная [390], противосудорожная [313], анксиолитическая [297], нейролептическая [291] и анальгетическая активность [292], и практически неизученный класс тиетан-1,1-диоксидов.

Цель работы

Целью настоящего исследования является поиск соединений, обладающих антидепрессивнымн свойствами, среди новых производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида, и обоснование возможности их использования для создания новых лекарственных средств.

Задачи исследования

1. Провести скрининг соединений — производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида в тестах подвешивания за хвост и принудительного плавания.

Научная новизна

Впервые в результате сравнительного фармакологического анализа оригинальных производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида в тесте принудительного плавания и подвешивания за хвост, показано, что они являются перспективными для поиска новых антидепрессивных средств.

Впервые проведен анализ связи «химическая структура - антидепрессивная активность» в ряду изученных производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида, в результате которого построена математическая модель для экспрессной прогностической оценки антидепрессивной активности, экспериментально подтверждена ее работоспособность.

Впервые с помощью прогностической оценки найдены новые производные тиетан-1,1-диокспда, обладающие выраженной ангп [депрессивной активностью — 3-метокситиетан-1,1-диоксид (лабораторный шифр Н14), 3-(2-изопропокси-5-метилфенокси)тиетан-1,1-дпоксид (лабораторный шифр Н40), и З-фенплсульфонилтиетан-1,1-диоксид (лабораторный шифр Н69), экспериментально обоснована необходимость их дальнейшего изучения.

Научно-практическая ценность

Найдены новые низкотоксичные производные тпетан-1,1-диоксида, обладающие выраженной антидепрессивной активностью (Н14, Н69, Н40), которые могут послужить основой для создания новых лекарственных средств с антидепресспвным эффектом.

На основе изученной связи «структура - аптидепресспвная активность» в ряду новых производных 1,2,4-триазола н тиетан-1,1-дпоксида построена математическая модель, которая может быть использована для направленного синтеза соединений с антпдепрессивными свойствами и вне-экспериментального прогноза антидепрессивной активности в ряду 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида. Установленные закономерности между структурой и антндепрессивной активностью соединений являются базисом для целенаправленного поиска и оптимизации синтеза новых производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида.

Определены оптимальные направления структурной модификации при поиске новых эффективных антидепрессантов — производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида на основе применения комплексов математических моделей оценки антидепрессивной активности и рангового распределения структур относительно «идеальной антидепрессивной структуры».

Впервые создан программный продукт «BrainTest», позволяющий автоматизировать и существенно облегчить процесс регистрации и обработки рутинных психофармакологических тестов, являющихся базовыми при исследовании психотропных средств (свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2008610170).

Положения, выносимые на защиту

1. Производные 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида — классы соединении перспективные для поиска новых антидепрессивных средств.

2. З-Замещенные тиетан-1,1-диоксиды Н14 (З-метокситиетан-1,1-диоксид), Н40 (3-(2-изопропокси-5-метилфенокси)тиетан-1,1-диоксид) и Н69 (3-фенилсульфонилтиетан-1,1-диоксид) проявляют выраженные антидепрессивные свойства, сравнимые с флуоксети-ном, и превосходят его по терапевтическому индексу.

3. Разработана математическая модель для прогноза целевой аити-депрессивной активности производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида, экспериментальная апробация которой показала соответствие результатов прогноза эксперименту на уровне 83%.

Апробация работы

Основные положения диссертации предсталены на международной конференции по медицинской химии «Drug discovery and selection-» (Франция, 2007); на VI всероссийском научном семинаре «Химия и медицина» (Уфа, 2007); на 73-й итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2008); на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008); на ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2009), на заседании проблемной комиссии «Фармакология и фармация» ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» 8 октября 2009 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 1 в издании, рекомендованном ВАК Министерства образования и науки РФ, и 1 свидетельство о регистрации программы для ЭВМ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 216 страницах. Состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, списка литературы и приложения. Включает 17 таблиц и 30 рисунков. Библиографический указатель включает 75 отечественных и 328 зарубежных источников литературы.

Заключение диссертационного исследования на тему "Поиск новых антидепрессантов в ряду производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида"

7. Выводы

1. 1,2,4-Триазолы и тиетан-1,1-диоксиды - классы соединений с разнонаправленным влиянием на эмоциональную сферу, среди которых наиболее перспективными для поиска новых антидепрессантов являются производные 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот и 3-замещснных тиетан-1,1-диоксидов.

2. З-Замещенные тиетан-1,1-диоксиды Н14 (З-метокситиетан-1,1-диоксид), Н40 (3-(2-изопропокси-5-метилфенокси)тиетан-1,1-диоксид) и Н69 (3-фенилсульфонилтиетан-1,1-диоксид) при однократном введении проявляют выраженные антидепрессивные свойства, сравнимые с флуоксетином, и существенно превосходят его по терапевтическому индексу.

3. Соединения Н14 (3-метокситиетан-1,1-диоксид), Н40 (3-(2-изопропокси-5-метилфенокси)тиетан-1,1-диоксид) и Н69 (3-фенилсульфонилтиетан-1,1-диоксид) при однократном введении не изменяют ориентировочно-исследовательскую, двигательную активность и эмоциональную тревожность у интактных мышей в тесте «открытое поле».

4. Соединения Н14, Н69 и Н40 при внутрибрюшинном введении мышам относятся к IV классу опасности, а при внутрижелудочном введении — к категории умеренно опасных веществ независимо от пола животных, за исключением Н40, который при внутрибрюшинном введении мышам-самцам относится к V классу практически нетоксичных соединений. Н14, Н40 и Н69 не вызывают кумуляции.

5. Методами компьютерной химии и распознавания образов построена модель связи «структура-антидепрессивная активность», позволяющая с высокой вероятностью прогнозировать появление целевой активности в ряду производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида. Для производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида, проявляющих антидепрессивные свойства, характерно наличие в структуре тиетандиоксндного цикла, паразамещенного фенила, тиометильной и/или алкоксигрупп.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Габидуллин, Ришат Анварович

1. Лведисова А. С. Современная классификация антидепрессантов: возможности повышения эффективности и безопасности // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2000.— Т. 2, № 3.— http://consilium-medicum.com/magazines/special/psychiatry/article/10393.

2. Аведисова А. С. Побочные эффекты антидепрессантов, нарушающие сексуальные функции // Психиатрия и психофармакотерапия.— 2005.— Т. 7, № 6.— http://www.consilium-medicum.com/magazines/special/psychiatry/article/10919.

3. Аведисова А. С. Аитидеирессанты: назад, в будущее // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2006. — Т. 8, № 4. — http://www.consilium-medicum.com/magazines/special/psychiatry/article/11004.

4. Аведисова А. С. Синергизм эффектов антидепрессантов "двойного" действия // Фармацевтический вестник. — 2006.— Т. 423, № 18.— http://www.old.pharmvestnik.ru/cgi-bin/statya.pl?sid=10960.

5. Аведисова А. С, Бородин В. И, Алдушин А. А. Сравнение эффективности и переносимости антидепрессантов разных групп при легкой и умеренно выраженной депрессии. /'/ Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова.— 2006,- Т. 106, № 11.— С. 15-25.

6. Азотистые гетероциклы и алкалоиды / Под ред. В. Г. Карцев, Г. А. Толстиков. — Москва, 2001. — Т. 1. — С. 601.

7. Анализ тенденций в развитии информационных технологий и обоснование концепции разработки банка токсикологических данных saret baze / С. М. Новиков, В. В. Поройков, С. Н. Тертпчннков и др. // Гигиена и санитария. — 1997. — № 4. — С. 3-8.

8. Атрошенко О. Н, Лосев А. С, Садиков Р. Ф. Влияние беметила, это-мерзола и тиетазола на индивидуальное поведение мышей // Здравоохранение Башкортостана. — 1999. — № 4. — С. 53-58.

9. Батурин В. А, Манснсикова Г. И, Щетинин Е. В. Ритмическая организация принудительного плавания и ее связь с особенностями поведения крыс // Журнал высшей нервной деятельности. — 1988. — № 2. С. 293 - 297.

10. Батурин В. А, Щетинин Е. В, Арушанян Э. Б. Стриатум и организация принудительного плавания у крыс // Л{урнал высшей нервной деятельности. — 1989.— № 4,— С. 633-639.

11. Боровиков В. STATISTICA. Искусство анализа данных на компьютере: для профессионалов. — 2 изд. — С.-Пб.: Издательский дом Питер, 2003.-С. 688.

12. Бунькова К. М. Эффективность и переносимость кломипрампна, пирлиндола и эсциталопрама при терапии депрессий невротического уровня // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. — 2008,- Т. 108, № 3.- С. 29-32.

13. Вальдман А. В, Пошивалов В. П. Фармакологическая регуляция внутривидового поведения+.— Медицина, 1984. — С. 352.

14. Волель Б. А, Романов Д. В. Опыт применения венлафаксина (вела-факса) у пациентов с депрессией в амбулаторной и клинической практике // Терапия, психических расстройств. — 2007. — № 2. — С. 48-52.

15. Гагарина А. А. Кардиопротекторы метаболического ряда тиотриазо-лин, цитохром, милдронат в комплексной терапии аритмий сердца при некоронарогенных заболеваниях миокарда: Дне. кандидата медицинских наук: 14.01.11.— Симферополь, 2001.

16. Гланц С. Медико-биологическая статистика. — М.: Практика, 1998. — С. 459.

17. ГОСТ 12.1.007-76 Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. — М.: Государственный комитет СССР по стандартам, 1976.— С. 6.

18. ГОСТ Р 50258-92. Комбикорма полнорационные для лабораторных животных. Технические условия. — М.: Федеральное агентство по техническому регулированию и метрологии, 1994, — С. 8.

19. ГОСТ Р 51000.3-96 Общие требования к испытательным лабораториям. — М.: Федеральное агентство по техническому регулированию и метрологии, 1996.— С. 10.

20. Гублер Е. В, Генкии А. А. Применение непараметрических методов статистики в медико-биологических исследованиях. — JL: Медицина, 1973,- С. 143.

21. Депрессии у больных алкоголизмом / Д. И. Малин, Е. В. Ян-кин, В. М. Медведев, А. В. Ковалев // Психиатрия и психофармакотерапия.— 2004.— Т. б, № 5.— http://old.consilium-medicum.com/media/psycho/0405/243.slitml.

22. Дороженок И. Ю, Терентьева М. А, Воронова Е. И. Применение пк-села для лечения депрессии при хроническом течении шизофрении // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова.— 2009,— Т. 109, № 2.-С. 40-43.

23. Дорофеева В, Белякова О, Синайская О. Рынок препаратов психофармакологического действия: багаж хх века // Российские аптеки.— 2003. № 1-2.

24. Дробижев М. Ю. Депрессия как общемедицинская проблема // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2006. — Т. 11, JY2 2.

25. Дробижев М. Ю. Синдромы дефицита моноаминов и выбор антидепрессанта (на модели дулоксетпна) // Психиатрия и психофармакотерапия.— 2008.— Nfi 1.— http://www.con-med. г и/magazines / sp ecial/psychiatry/article /17060.

26. Дробижев М. Ю. Эффективность коаксила. sine ira et studio // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2008.— № 2.— http://www.con-med.ru/magazines/special/psychiatry/article/17075.

27. Зависимости «строение-активность» модуляторов микросомальной ферментной системы, сообщение i. исследование ингибиторов / Э. Ф. Токунова, Л. А. Тюрина, Н. А. Никитин и др. // Химико-фармацевтический журнал. — 2001. — № 6.

28. Зависимости «структура-активность» модуляторов микросомальной ферментной системы, сообщение ii. исследование индукторов / Н. А. Никитин, И. JI. Никитина, Ф. А. Халиуллин и др. // Химико-фармацевтический журнал. — 2001. — № 6.

29. Измеров H. Ф, Саноцкий И. В, Сидоров К. К, — Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник., 1977.

30. Изнак А. Ф. Нейропластичность и нейропротекция в патогенезе и терапии депрессий // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. Бехтерева. — 2006.— Т. 3, № 3.— http://www.consilium-medicum.com/magazines/special/psychiatryoverview/article/7068.

31. Кеннеди С. Ограничения современной терапии антидепрессантами // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2007.— Т. 107, № 12.-С. 87-93.

32. Левинская А. Американцы спасаются антидепрессантами // Портал деловых новостей BFM.Ru.— (дата обращения 15.12.2008).— URL: http: //bfm.ru/articles/2009/08/01/amerikancy-spasajutsj а-antidepressantami.html.

33. Марута Н. А. Депрессии в общесоматической практике // Здоровье

34. Украины. — (дата обращения 1.04.2009).— URL: http://www.health-ua. org / article / health/240. html.

35. Машинный поиск химических препаратов с заданными свойствами. / Ч. Ш. Кадыров, Л. А. Тюрина, В. Д. Симонов, В. А. Семенов. — Ташкент: Фан, 1989. — С. 293.

36. Машковский М. Д. Лекарства XX века. — Издательство Новая Волна, 1998.- С. 320.

37. Машковский М. Д. Лекарственные средства,— 15 изд.— М.: Издательство Новая Волна, 2005. — С. 1200.

38. Михайлова Н, Сиряченко Т. Практика амбулаторной терапии антидепрессантами // Русский медицинский журнал. — 2005.— Т. 13, № 10. С. 693-700.

39. Монтгомери С. Место милнаципрана в клинической практике (расширенный реферат) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2005.— Т. 7, № 2,— http://www. consilium-medicum. com/magazines/special / psychiatry / article /10863.

40. Морозов Г1. В. Клинические особенности действия миртазапина (реме-рона) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2005. — Т. 7, № 4. — http: / / www. consilium-medicum. com / psychiatry/art icle/10891 /.

41. Морозов П. В. Клинические эффекты коаксила и нейропластич-ность // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2005. — Т. 7, № 2. — http://old. consilium-medicum. com/media/psycho/0502/79.shtml.

42. Мосолов С. Н. Клиническое применение современных антпдеперссан-тов. — С-Пб.: Медицинское информационное агентство, 1995. — С. 566.

43. Мосолов С. П. Клинико-фармакологические свойства современных антидепрессантов // Психиатрия и психофармакотерапия.— 2002,— Т. 4, № 1,— http://consilium-medicum.com/magazines/special/psychiatry/article/10535.

44. Мосолов С. П. Современные антидепрессанты: механизмы действия и клиническое применение // Фарматека. — 2003. — Т. 67, № 4.

45. Мосолов С. Н, Костюкова Е. Г. рименение пиразидола при лечении депрессий (информационное письмо, часть ii) // Психиатрия и психофармакотерапия.— 2004,— Т. 6, № 1.— http://consilium-medicum.com / magazines / special / psychiatry / article/10730.

46. Незнанов П. Г; Борцов А. В. Новое качество терапии расстройств тревожно-депрессивного спектра эсциталопрам // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова,— 2005.— № 2.— http: / / www.mediasphera.ru/journals/korsakov / detail/96/986/.

47. Олейник E. Торговая марка: гептрал // Inpharmacia. — 2009. — № 1. — С. 43.

48. Попов М. Ю. Современные антидепрессанты: клинические перспективы нейрохимической селективности // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. — 2004.— Т. 1, N° 3. — http://old.consilium-medicum.com / media /bechter/0403/5.shtml.

49. Превенция самоубийств. Руководство для лиц, оказывающих первичную медицинскую помощь. — Женева: Всемирная организация здравоохранения, 2005.

50. Прозоровский В. Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности. // Фармакология и токсикология. 1962. - № 1. - С. 115-119.

51. Психотропные средства, применяемые в психиатрическом стационаре (фармакоэпидемиологические аспекты) / В. Н. Козырев, А. Б. Сму-левич, М. Ю. Дробижев и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2003. — Т. 103, № 11. — С. 29-34.

52. Раевский К. С. Антидепрессанты: нейрохимические аспекты механизма действия / / Гинекология. —- 2003.— Т. 5.— URL: http://www. consilium-medicum.com / magazines / special / gynaecology / article /10501.

53. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р.У. Хабриев. — М.: Издательство Медицина, 2005.— С. 832.

54. Русаков Д, Валъдман А. Применение плавательного теста для выявления антидепрессивной активности при одноразовом и хроническомвведении веществ // Фармакология и токсикология. — 1983.— Т. 46, № 5,- С. 107-111.

55. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2008610170 / Р. А. Габидуллин, О. А. Иванова, И. Л. Никитина, Е. К. Алехин. — ФС по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам, 2008.

56. Середенин С. Б, Ведерников А. А. Влияние психотропных препаратов на поведение неинбредных мышей в з'словиях эмоционального стресса // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1979. — Т. 88, № 4. С. 38- 40.

57. Смулевич А. Б. Дифференцированная терапия при депрессиях и комороидной патологии // Психиатрия и психофармакотерапия.— 2001.— Т. 3, № 3.— http://old.consilium-medicum.com/media/psycho/01 03p/3.shtml.

58. Смулевич А. Б. Депрессия как общемедицинская проблема: вопросы клиники и терапии // Психиатрия и психофармакотерапия.— 2006.— Т. 8, № 3.— http://www.consilium-medicum.com/magazines/special/psychiatry/article/10980.

59. Смулевич А. Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. — МИА, 2007. — С. 432.

60. Смулевич А. Б, Дубницкая Э. Б, Иванов С. В. Опыт и перспективы применения гептрала при терапии депрессий // Психиатрия и психофармакотерапия.— 2002.— Т. 4, № 3.— http://old.consilium-medicum.com/media/psycho/0203/99.shtml.

61. Спивак JI, Райский В, Виленский Б. Осложнения психофармакологической терапии. — JL: Медицина, 1988. — С. 168.

62. Станкевич М. И, Станкевич И. В, Зефиров Н. С // Успехи химии. — 1998. Т. 57. - С. 337-405.

63. Тюрина Л. А, Тюрина О. В, Колбин А. М. Методы и результаты дизайна и прогноза биологически активных веществ. — Уфа: Гилем, 2007.- С. 336.

64. Указ Президента РФ от 12.05.2009 N 537 "О стратегии национальной безопасности российской федерации до 2020 года". — 2009. — С. 36. — http://document.kremlin.ru/doc.asp?ID=052295.

65. Ушкалова А. В. Современные антидепрессанты: проблемы рационального выбора // Фарматека.— 2006.— Т. Спецвыпуск, № 2,— http://www.pharmateca.ru/cgi-bin/statyi.pl?sid=1487&mid=1085056570&magid=116&full=l.

66. Церебропротекторное и ноотропное лекарственное средство "ноот-рил"в таблетках, покрытых оболочкой / Иван Антонович Мазур, Виталий Романович Стец, Николай Анатольевич Волошин и др. — RU (11) 2248203 (13) С2, 14.02.2003.

67. Щетинин Е. В, Батурин В. А, Арушанлн Э. Б. Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели депрессивного состояния // Журнал высшей нервной деятельности. — 1989. — С. 958 964.

68. Agronin М. Е, Maletta G. J. Principles and practice of geriatric psychiatry.- USA: Lippincott Williams & Wilkins, 2006,- P. 762.

69. Alexander F. Problems of methodology in psychosomatic medicine. // L' Evolution psychiatrique (Paris). — 1953. — Vol. 3. — Pp. 333-343.

70. Anderson E. R, Hope D. A. A review of the tripartite model for understanding the link between anxiety and depression in youth. // Clinical Psychology Review. 2008. - Feb. — Vol. 28, no. 2. - Pp. 275-287.

71. Anderson I, Mortimore C. Discontinuation rates of ssri's and tricyclic antidepressants. // The British Journal of Psychiatry.— 1997.— Jul.— Vol. 171. — Pp. 87-88.

72. Anderson I. M. Ssris versus tricyclic antidepressants in depressed inpatients: a meta-analysis of efficacy and tolerability. // Depression and Anxiety.- 1998.- Vol. 7 Suppl 1. — Pp. 11-17.

73. Anderson I. M. Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta-analysis of efficacy and tolerability. // Journal of Affective Disorders. — 2000. — Apr. Vol. 58, no. 1. - Pp. 19-36.

74. Andras S. "atypical"antidepressive mechanisms: glutamatergic modulation and neuroplasticity in case of tianeptine // Neuropsychopharmacolo-gia Hungarica. — 2008. — Dec. — Vol. 10, no. 5. — Pp. 305-313.

75. Angst J, Am/rein R, Stabl M. Moclobemide: a paradigm of research in clinical psychopharmacology. // International Clinical Psychopharrnacol-ogy. 1996. - Jun. - Vol. 11 Suppl 3. - Pp. 3-7.

76. Animal Models in Biological Psychiatry / Ed. by Allan V. Kalueff. — New York: Nova science publishers, 2006. — P. 222.

77. Anti-inflammatory properties of desipramine and fluoxetine. / Caroline Roumestan, Alain Michel, Florence Bichon et al. // Respir Res.— 2007. P. 35.

78. Antidepressant medication use and risk of persistent pulmonary hypertension of the newborn. / Susan E Andrade, Heather McPhillips, David Loren et al. // Pharmacoepidemiology and Drug Safety. — 2009. — Mar.-Vol. 18, no. 3.- Pp. 246-252.

79. Antidepressant therapy (imipramine and citalopram) for irritable bowel syndrome: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. / Nicholas J Talley, John E Kellow, Philip Boyce et al. // Dig Dis Sci.— 2008. Jan. - Vol. 53, no. l.-Pp. 108-115.

80. Antidepressants: Past, Present and Future / Ed. by Sheldon H. Prcskorn, Christina Y. Stanga, John P. Feighner, Ruth Ross. — Germany: Springer, 2004.-P. 615.

81. Antidepressants versus placebo for depression in primary care. / Bruce Ar-roll, C. Raina Elley, Tana Fishman et al. /7 Cochrane database of systematic reviews. 2009. — no. 3. — P. CD007954.

82. Arylsulfonylnaphtlialene derivatives as 5-HT2A antagonists, their preparation, pharmaceutical compositions, and use in therapy. / Mark Stuart Chambers, Neil Roy Curtis, Emanuela Gancia et al. — PCT Int. Appl. WO 2006059149 Al, 8 Jun 2006.- P. 61.

83. Bailly D. Safety of selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants inchildren and adolescents // La Presse medicate. — 2006. — Oct. — Vol. 35, no. 10 Pt 2,- Pp. 1507-1515.

84. Baker G. B, Prior Т. I. Stereochemistry and drug efficacy and development: relevance of chirality to antidepressant and antipsychotic drugs. // Annals of medicine. — 2002. — Vol. 34, no. 7-8. — Pp. 537-543.

85. Barbui C, Esposito E, Cipriani A. Selective serotonin reuptake inhibitors and risk of suicide: a systematic review of observational studies. // CM A J. 2009. - Feb. - Vol. 180, no. 3. - Pp. 291-297.

86. Baron R. Neuropathic pain: a clinical perspective. // Handbook of experimental pharmacology. — 2009. — no. 194. — Pp. 3-30.

87. Belmaker R. H. The future of depression psychopharmacology. // CNS spectrums. 2008. — Aug. - Vol. 13, no. 8. — Pp. 682-687.

88. Benton T, Staab J, Evans D. L. Medical co-morbidity in depressive disorders. // Annals of clinical psychiatry : official journal of the American Academy of Clinical Psychiatrists. — 2007. — Vol. 19, no. 4. — Pp. 289— 303.

89. Benton T. D. Depression and hiv/aids. // Current psychiatry reports.— 2008. — Jun. — Vol. 10, no. 3. — Pp. 280-285.

90. Beta blocker induced depression, a case report / F Acosta Artiles Artiles,

91. M Suarez Cabrera Cabrera, M Acosta Artiles Artiles, P Acosta Artiles Ar-tiles // Adas espanolas de psiquiatria. — 2006 Sep-Oct. — Vol. 34, no. 5. — Pp. 352-354.

92. Bianchi Porro G, Lazzaroni M, Grossi E. Effect of maprotiline on pentagastrin-stimulated acid secretion in man. // Scandinavian journal of gastroenterology. 1985. — Oct. — Vol. 20, no. 8. - Pp. 912-916.

93. Bodmer M. Poisoning with antidepressants // Therapeutische Umschau. Revue therapeutique. — 2009. — May. — Vol. 66, no. 5. — Pp. 335-341.

94. Bottiglieri T. S-adenosyl-l-methionine (same): from the bench to the bedside-molecular basis of a pleiotrophic, molecule. // The American journal of clinical nutrition. — 2002. — Nov. — Vol. 76, no. 5.— Pp. 1151S-1157S.

95. Boyce P, Judd F. The place for the tricyclic antidepressants in the treatment of depression. // The Australian and New Zealand journal of psychiatry. — 1999. — Jim. — Vol. 33, no. 3. — Pp. 323-327.

96. Bright G. M. Coffman K. J. A preparation of N-containing heterocyclic compounds, useful as 5HT7 antagonists and inverse agonists. — PCT Int. Appl. WO 2004067703 A2, 12 Aug 2004. P. 56.

97. Briley M. Antidepressant Therapy at the Dawn of the Third Millennium. — Informa HealthCare, 1999. — P. 376.

98. Briley M, Moret С. Treatment of comorbid pain with serotonin norepinephrine reuptake inhibitors. // CNS spectrums.— 2008.— Jul.— Vol. 13, no. 7 Suppl 11. Pp. 22-26.

99. Brink C. B, Harvey В. H, Brand L. Tianeptine: a novel atypical antidepressant that may provide new insights into the biomolecular basis of depression. // Recent patents on CNS drug discovery. — 2006. —Jan.— Vol. 1, no. 1. — Pp. 29-41.

100. В ruck P, Antao C. A, Henry J. A. Generic prescribing of antidepressants. // Journal of the Royal Society of Medicine.— 1992, — Nov. — Vol. 85, no. 11. — Pp. 682-685.

101. Bupropion in the treatment of outpatients with asthma and major depressive disorder. / E Sherwood Brown, Lana A Vornik, David A Khan, A John Rush // International journal of psychiatry in medicine.— 2007. Vol. 37, no. 1. - Pp. 23-28.

102. Carter N. J, McCormack P. L. Duloxetine: a review of its use in the treatment of generalized anxiety disorder. // CNS Drugs. — 2009.— Vol. 23, no. 6.-Pp. 523-541.

103. The challenge of pain management in patients with myasthenia gravis. /

104. Simon Haroutiunian, Shimon Lecht, Arik A Zur et al. // J Pain Palliat Care Pharmacother. — 2009. — Sep. — Vol. 23, no. 3. Pp. 242-2G0.

105. Characterization of a novel and selective vlb receptor antagonist. / Mark Craighead, Rachel Milne, Leigh Campbell-Wan et al. // Progress m brain research. 2008. — Vol. 170. — Pp. 527-535.

106. Charney D. S, Nestler E. J. Neurobiology of mental illness. — 2 edition. — Oxford University Press, 2005. — P. 1231.

107. Choi S. Nefazodone (serzone) withdrawn because of hepatotoxicity. // CMAJ. — 2003. Nov. - Vol. 169, no. 11. - P. 1187.

108. Christenson G. A, Crow S. J. The characterization and treatment of trichotillomania. // The Journal of clinical psychiatry. — 1996. — Pp. 42-49.

109. Chronic administration of erf makes depression like changes in rats / Liang Cai Gao, Li Juan Zou, Zhi Hong Zhang, Chong Gang Yuan // Journal of molecular cell biology. — 2009. —Apr. — Vol. 42, 110. 2,— Pp. 95100.

110. Cipriani A, Barbui C, Geddes J. R. Suicide, depression, and antidepressants. // BMJ. 2005. - Feb. - Vol. 330, no. 7488. - Pp. 373-374.

111. Cohen B. J. Theory and practice of psychiatry. — Oxford University Press, 2003. P. 558.

112. Collis M. G, Shepherd J. T. Antidepressant drug action and presynaptic alpha-receptors. // Mayo Clime proceedings. Mayo Clinic. — 1980. — Sep. — Vol. 55, no. 9. Pp. 567-572.

113. A comfa analisys with conformational propensity / K. Gohda, I. Mori, D. Ohta, T. Kikuchi // Journal of Computer-Aided Molecular Design.— 2000. Vol. 14. - Pp. 265-275.

114. Comorbidity of depression with other medical diseases in the elderly. / К Ranga R Krishnan, Mahlon Dclong, Helena Kraemer et al. // Biological psychiatry. 2002. - Sep. - Vol. 52, no. 6. - Pp. 559-588.

115. Comparative cfficacy of antidepressants in preventing relapse in anxiety disorders a meta-analysis. /MR Donovan, P Glue, S Kolluri, В Emir // Journal of Affective Disorders. — 2009. — Jul.

116. Comparative study on the gastroprotective potential of some antidepressants in indomethacin-induced ulcer in rats. / Halis Suleyman,

117. Elif Cadirci, Abdulmecit Albayrak et al. // Chem Biol Interact. — 2009. — Jul. Vol. 180, no. 2. — Pp. 318-324.

118. A comparative trial of psychotherapy and pharmacotherapy for "pure"dysthymic patients. / John С Markowitz, James H Kocsis, Kathryn L Bleiberg et al. // Journal of Affective Disorders. — 2005. — Dec. Vol. 89, no. 1-3. - Pp. 167-175.

119. A comparison of antidepressant use in nova scotia, Canada and australia. / Alesha J Smith, Ingrid Sketris, Charmaine Cooke et al. // Pharmacoepidemiology and Drug Safety. — 2008. — Jul. — Vol. 17, no. 7. — Pp. 697-706.

120. Comparison of the effects of mirtazapine and fluoxetine m severely depressed patients. / Marcio Versiani, Ricardo Moreno, Catharina J A Ra-makers van Moorsel et al. // CNS Drugs.— 2005.— Vol. 19, no. 2.— Pp. 137-146.

121. Craig C. R, Stitzel R. E. Modern pharmacology with clinical applications. — Lippincott Williams & Wilkins, 2003. — P. 832.

122. Cramer R. D, Patterson D. E, Bunco J. D. Comparative molecular field analysis (comfa) // Journal of the American Chemical Society. — 1988. — Vol. 110. Pp. 5959-5967.

123. Croom K. F, Perry С. M, Plosker G. L. Mirtazapine: a review of its use in major depression and other psychiatric disorders. // CNS Drugs. — 2009. Vol. 23, no. 5. - Pp. 427-452.

124. Crum R. M, Cooper-Patrick L, Ford D. E. Depressive symptoms among general medical patients: prevalence and one-year outcome. // Psychosomatic medicine. — 1994. — Vol. 56, no. 2. — Pp. 109-117.

125. Cry an J. F, Mombereau C. In search of a depressed mouse: utility of models for studying depression-related behavior in genetically modified mice. // Molecular psychiatry. — 2004. — Apr. — Vol. 9, no. 4. — Pp. 326357.

126. Cry an J. F, Mombereau C, Vassout A. The tail suspension test as a model for assessing antidepressant activity: review of pharmacological and genetic studies in mice. // Neuroscience and biobehavioral reviews. — 2005.— Vol. 29, no. 4-5. Pp. 571-625.

127. Current Protocols in Pharmacology.— New York: John Wiley & Sons, 2005,- P. 3489.

128. Datta S. Anesthetic and obstetric management of high-risk pregnancy. — NYork: Springer, 2004. — P. 555.

129. Delini-Stula A, Holsboer-Trachsler E. Treatment strategies in anxiety disorders-an update // Therapeutische Umschau. Revue therapeutique. — 2009. —Jun. —Vol. 66, no. 6, —Pp. 425-431.

130. Denber H. C, Bird E. G. Chlorpromazine in the treatment of mental illness. iii. the problem of depression. // The American journal of psychiatry.—1956.—Jun.—Vol 112, no 12,-P. 1021.

131. Depression and anxiety in multisomatoform disorder: prevalence and clinical predictors in primary care. / Jacqueline E Muller, Ignatius Wentzel, Daniel G Nel, Dan J Stein // South African Medical Journal.— 2008.— Jun. Vol. 98, no. 6.- Pp. 473-476.

132. Depression and heart disease: what do we know, and where are we headed? / Leo Pozuelo, George Tesar, Jianping Zhang et al. // Cleve Clin J Med. 2009. - Jan. - Vol. 76, no. 1. — Pp. 59-70.

133. Depression and type 2 diabetes over the lifespan: a meta-analysis. / Bri-ana Mezuk, William W Eaton, Sandra Albrecht, Sherita Hill Golden // Diabetes Care. — 2008. — Dec. Vol. 31, no. 12. — Pp. 2383-2390.

134. Depression, chronic diseases, and decrements in health: results from the world health surveys. / Saba Moussavi, Somnath Chatterji, Emese Verdes et al. // Lancet. 2007. — Sep. — Vol. 370, no. 9590. — Pp. 851-858.

135. Depressive disorders and comorbidity: somatic illness vs. side effect. / Suzana Uzun, Oliver Kozumplik, Radmila Topic, Miro Jakovljevic // Psy-chiatria Danubina. — 2009. — Sep. — Vol. 21, no. 3. — Pp. 391-398.

136. Did a switch to a generic antidepressant cause relapse? / Jessica Rosenthal, Brian Kong, Leslie Jacobs, Martin Katzman // J Fam Pract. — 2008.— Feb.-Vol. 57, no. 2. Pp. 109-114.

137. Do randomized controlled trials always trump case reports? a second look at propranolol and depression. / Jennifer J G Steffensmeier, Michael E Ernst, Michael Kelly, Arthur J Hartz // Pharmacotherapy. — 2006.-Feb.-Vol. 26, no. 2.-Pp. 162-167.

138. A double-blind randomized study comparing imipraminc with fluvoxamine in depressed inpatients. / Walter W van den Brock, Tom К Birkenhager,

139. Paul G H Mulder et al. // Psychopharmacology.— 2004. — Oct. — Vol. 175, no. 4.- Pp. 481-486.

140. Dunn C. D, Elliott D. N, Beswick D. T. Generic prescribing of antidepressants. // Journal of the Royal Socicty of Medicine. — 1993. — Apr. — Vol. 86, no. 4. — Pp. 244-245.

141. Effect of citalopram in the modified forced swim test in rats. / Maciej Kus-mider, Joanna Solich, Paulina Palach, Marta Dziedzicka-Wasylewska // Pharmacology Repopts. — 2007 Nov-Dec. Vol. 59, no. 6. - Pp. 785-788.

142. Effect of two behavioral tests on corticosterone level in plasma of mice lacking the noradrenaline transporter / J. Solich, P. Palich, B. Budziszewska. M. Dziedzicka-Wasylewska // Pharmacology Repopts. — 2008. — Vol. 60. — Pp. 1008-1013.

143. Effects of trazodone on neurotransmitter release from rat mossy fibre cerebellar synaptosomes. / B. Garrone, M. Magnani, M. Pinza, L. Polenzani //

144. European journal of pharmacology.— 2000. —Jul. — Vol. 400, no. 1.— Pp. 35-41.

145. Efficacy of antidepressants and psychological therapies in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. /AC Ford, N J Talley, P S Schoenfeld et al. // Gut. 2009. - Mar. - Vol. 58, no. 3. - Pp. 367378.

146. Efficacy of selected antidepressants in senile depressive disorders-the author's own research / Joanna Lapin, Leszek Bidzan, Jacek Turczynski, Krzysztof Soltys // Psychiatria polska.— 2002. — Vol. 36, no. 6 Suppl.— Pp. 147-155.

147. Efficacy, tolerability and safety of tianeptine in special populations of depressive patients. / Olivera Vukovic, Nadja P Marie, Dubravka Britvic, et al. // Psychiatria Danubina. — 2009. — Jun. — Vol. 21, no. 2. — Pp. 194198.

148. Ekins S, Mestres J. Testa B. In silico pharmacology for drug discovery:applications to targets and beyond. / / British journal of pharmacology. — 2007.-Sep.-Vol. 152, no. l.-Pp. 21-37.

149. Ekins S, Mestres J, Testa B. In silico pharmacology for drug discovery: methods for virtual ligand screening and profiling. // British journal of pharmacology. — 2007. — Sep. — Vol. 152, no. 1. — Pp. 9-20.

150. The epidemiology of major depressive disorder: results from the national comorbidity survey replication (ncs-r). / Ronald С Kessler, Patricia Berglund, Olga Demler et al. // JAMA. 2003. — Jun. - Vol. 289, no. 23,- Pp. 3095 -3105.

151. European convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes (ETS no. 123).— Strasbourg, 1998.

152. Evolution in consumption of anti-depressants during the years 2002 to 2004 / Catalina Serna Arnaiz, Leonardo Galvan Santiago, Eduardo Gasсо Egualuz et al. // Atencion primaria. — 2006. — Nov. — Vol. 38, no. 8. — Pp. 456-460.

153. Fabre V, Hamon M. Mechanisms of action of antidepressants: new data from escitalopram // Encephale. — 2003. — Vol. 29, no. 3 Pt 1. Pp. 259265.

154. Fatemi S. H. The Medical Basis of Psychiatry / Ed. by Paula J. Clayton. — 3 edition. — Humana Press, 2008. — P. 824.

155. Fishbain D. A. Evidence-based treatment paradigms for depressed patients with pain and physical symptoms. // The Journal of clinical psychiatry. — 2009. Jul. — Vol. 70, no. 7. — P. e22.

156. Fisher В. C. Attention Deficit Disorder Misdiagnosis: Approaching ADD from a Brain-Behavior/Neuropsychological Perspective for Assessment and Treatment. CRC, 1997,- P. 432.

157. Fluoxetine versus other types of pharmacotherapy for depression. / A. Cipriani, P. Brambilla, T. Furukawa et al. // Cochrane database of systematic revieius.— 2005.— no. 4,— P. CD004185.

158. Fluoxetine versus trimipramine in the treatment of depression in geriatric patients. / P. M. Wehmeier, M. Kluge, A. Maras et al. // Pharmacopsychiatry. — 2005. — Jan. Vol. 38, no. 1. — Pp. 13-16.

159. Food, Drug Administration H. Apothccon et al.; withdrawal of approval of 103 new drug applications and 35 abbreviated new drug applications // Federal Register.— 2009.— Aug. — Vol. 74, no. 27, — Pp. 6896-6901.

160. Foye W. 0. Lemke T. L, Williams D. A. Foye's principles of medicinal chemistry. — 6 edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2007. — P. 1377.

161. From Neuroscience to Neurology: Neuroscience, Molecular Medicine, and the Therapeutic Transformation of Neurology / Ed. by Stephen Wax-man.— San Diego: Elsevier Academic Press, 2005.— P. 513.

162. Functional gastrointestinal disorders: an update for the psychiatrist. / Michael P Jones, Michael D Crowell. Kevin W Olden, Francis Creed // Psychosomatics. — 2007 Mar-Apr. — Vol. 48, no. 2,— Pp. 93-102.

163. Gabbard G. O. Gabbard's treatments of psychiatric disorders. — 4 edition.— American Psychiatric Publishing, 2007. — P. 960.

164. Garattini S. Advances in Pharmacology: Biochemistry, Localization and Physiology. — Academic Press Inc., 1994. — Vol. 27.

165. Geriatric psychopharmacology / Ed. by James Craig Nelson. — New York: Informa HealthCare, 1998. — P. 469.

166. Gill D, Hatcher S. Withdrawn: Antidepressants for depression in medical illness. // Cochrane database of systematic reviews. — 2000. — no. 4. — P. CD001312.

167. Gillman P. K. Tricyclic antidepressant pharmacology and therapeuticdrug interactions updated. // British journal of pharmacology. — 2007.— Jul. —Vol. 151, no. 6.-Pp. 737-748.

168. Glassman A. H. Cardiovascular effects of antidepressant drugs: updated. // International Clinical Psychopharmacology.— 1998. —Sep.— Pp. S25-30.

169. Global 3d-qsar methods ms-whim and autocorrelation / E. Gancia, G. Bravi, P. Mascagni, A. Zaliani // Journal of Computer-Aided Molecular Design. 2000. - Vol. 14, no. 3. — Pp. 293-306.

170. Golender V, Vesterman B. Apex-3d expert system for drug design // Network Science.— (дата обращения 1.04.2009).— URL: http://www.netsci.org/Science/Compchem/feature09.html.

171. Gorka Z, Wojtasik E. The effect of antidepressants on behavioral despair in rats. // Polish journal of pharmacology and pharmacy. — 1980. — Vol. 32, no. 4. — Pp. 463-468.

172. Guidelines A. P. A. P. Practice guideline for the treatment of patients with borderline personality disorder, american psychiatric association. // The American journal of psychiatry. — 2001. —Oct.— Vol. 158, no. 10 Suppl. Pp. 1-52.

173. Hammen C. L. Depression. — American Psychiatric Press, 1997. — P. 218.

174. Handbook of drug screening / Ed. by Ramakrishna Seethala, Prabha-vathi Fernandes. USA: Informa HealthCare, 2001,- P. 520.

175. Health-related quality of life measured with eq-5d in patients treated for depression in primary care. / Patrik Sobocki, Mattias Ekman, Hans Agren et al. // Value Health. 2007. - Vol. 10, no. 2. - Pp. 153-160.

176. Healy D. The antidepressant era. London: Harvard University Press, 1999. - P. 336.

177. Healy D. Let Them Eat Prozac: The Unhealthy Relationship Between the Pharmaceutical Industry and Depression. NYU Press, 2004,— P. 351.

178. Henri M. J. Trends in depression research. Nova science publishers, 2007.-P. 173.

179. Hepatotoxicity associated with the new antidepressants. / Alfonso Carva-jal Garcia-Pando, Javier Garcia del Pozo, Ana Sanchez Sanchez et al. // The Journal of clinical psychiatry.- 2002.-Feb.- Vol. 63, no. 2.-Pp. 135-137.

180. Hindmarch I. Do we need new antidepressants? // Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental. — 1997,- Vol. 12, no. S3. Pp. S115 -S141.

181. Hindmarch I. The behavioural toxicity of antidepressants: effects on cognition and sexual function. // International Clinical Psychopharmacology. -1998. Jul. - Vol. 13 Suppl 6. - Pp. S5-S8.

182. Hindmarch I. Cognitive toxicity of pharmacotherapeutic agents "used insocial anxiety disorder. // International Journal of Clinical Practice. -2009.-Jul.-Vol. 63, no. 7.-Pp. 1085-1094.

183. Hirschfeld R. M. Efficacy of ssris and newer antidepressants in severe depression: comparison with teas. // The Journal of clinical psychiatry. — 1999.-May.-Vol. 60, no. 5.-Pp. 326-335.

184. Ho G. D, Tulshian D, Yang S.-W. 3-Monosubstituted tropane derivatives as nociceptin receptor ligands. PCT Int. Appl. WO 2007053435 Al, 10 May 2007. - P. 56.

185. Hogg S, Sonchez C. The antidepressant effects of citalopram are mediated by the s-(+)- and not the r-(-)-enantiomer // European Neuropsychophar-macology. — 1999. — no. 9 (Suppl 1).- P. S213.

186. Hojsgaard S. — doBy: Groupwise computations of summary statistics and other utilities. — R package version 3.1.

187. Hollander E, Anagnostou E. Clinical manual for the treatment of autism. — American Psychiatric Publishing, 2007. — P. 314.

188. Hollander E, Stein D. J. Obsessive-compulsive disorders: diagnosis, etiology, treatment. — Marcel Dekker, 1997, — P. 393.

189. The homocysteine hypothesis of depression. / Marshal Folstein, Timothy Liu, Inga Peter et al. // The American journal of psychiatry. — 2007.-Jun.-Vol. 164, no. 6, —Pp. 861-867.

190. Huynh N. N, Mclntyre R. S. What are the implications of the star*d trial for primary care? a review and synthesis. // Primary Care Companion The Journal of clinical psychiatry. — 2008. — Vol. 10, no. 2. — Pp. 91-96.

191. Ingram R. E, Price J. M. Vulnerability to Psychopathology: Risk Across the Lifespan. The Guilford Press, 2002. - P. 476.

192. Inhibition of hepatobiliary transport as a predictive method for clinical hepatotoxicity of nefazodone. / Seva E Kostrubsky, Stephen С Strom, Amit S Kalgutkar et al. // Toxicological Sciences. — 2006. —Apr.— Vol. 90, no. 2, — Pp. 451-459.

193. Inhibition of k(-f-)-evoked release of rat striatal 5-hydroxytryptamine by an atypical antidepressant: trazodone. / S. Hatsuda, S. Sugita, S. Suzuki et al. // Neuropsychobiology. — 2001. — Vol. 44, no. 2. — Pp. 103-107.

194. Inpatient treatment of depression and associated hospital charges. / Deborah L Ackerman, Jorgen Unetzer, Sander Greenland, Michael Gitlin // Pharmacoepidemiology and Drug Safety.-— 2002,— Vol. 11, no. 3.— Pp. 219-227.

195. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems. 10th Revision. Version for 2007.— World Health Organization. — http://apps.who.int/classifications/apps/icd/icdlOonline/.

196. Invernizzi R. W, Garattini S. Role of presynaptic alpha2-adrenoceptors in antidepressant action: recent findings from microdialysis studies. // Progress in neuro-psychopharmacology and biological psychiatry. — 2004.-Aug.-Vol. 28, no. 5.-Pp. 819-827.

197. Johnson B. A. Update on neuropharmacological treatments for alcoholism: scientific basis and clinical findings. // Biochemical pharmacology. 2008. - Jan. - Vol. 75, no. 1. - Pp. 34-56.

198. Kasper S, McEwen B. S. Neurobiological and clinical effects of the antidepressant tianeptine. 11 CNS Drugs. — 2008. — Vol. 22, no. 1. — Pp. 15-26.

199. Katzung B. G. Basic k, clinical pharmacology.— 11 edition.— Lange, 2009,- P. 1232.

200. Kessler R. C, Merikangas K. R, Wang P. S. Prevalence, comorbidity, and service utilization for mood disorders in the united states at the beginning of the twenty-first century. // Annual Reviwes of Clinical Psychology.— 2007. Vol. 3. - Pp. 137-158.

201. Khan A. Y} Preskorn S. H, Wimalasena K. Single enantiomer drugs:should they be developed? // Essential psychopharmacology. — 2006. — Vol. 7, no. l.-Pp. 15-23.

202. Kroenke K, Krebs E. E, В air M. J. Pharmacotherapy of chronic pain: a synthesis of recommendations from systematic reviews. // General Hospital Psychiatry. — 2009. Vol. 31, no. 3. — Pp. 206-219.

203. Kulkarni S. K, Dhir A. Effect of various classes of antidepressants in behavioral paradigms of despair. // Progress in neuro-psychopharmacology and biological psychiatry. — 2007.— Aug. — Vol. 31, no. 6.— Pp. 12481254.

204. Kumar A, Garg R, Kumar P. Nitric oxide modulation mediates the protective effect of trazodone in a mouse model of chronic fatigue syndrome. // Pharmacology Repopts. — 2008. — Vol. 60, no. 5. — Pp. 664-672.

205. Leonard В. E. Antidepressants. — Switzerland: Birkhauser Virlag, 2001. — P. 150.

206. Leonard В. E. Fundamentals of Psychopharmacology. — Wiley, 2003. — P. 536.

207. Liddle P. F. Disordered mind and brain: the neural basis of mental symptoms.— American Psychiatric Press, 2001.— P. 301.

208. Lieberman J. A, Tasman A. Handbook of Psychiatric Drug.— Wiley, 2006. P. 284.

209. Llorca P. M, Brousse G, Schwan R. Escitalopram for treatment of major depressive disorder in adults // Encephale.— 2005.— Vol. 31, no. 4 Pt 1. — Pp. 490-501.

210. Loeser J. D, Bonica J. J. Bonica's management of pain. — Lippincott Williams к Wilkins, 2001. P. 2178.

211. Long-term follow-up study of patients with refractory obsessive-compulsive disorder. / Stephen Ross, Brian A Fallon, Eva Petkova et al. // The Journal of Neuropsychiatry and Clinical N euro sciences. — 2008. — Vol. 20, no. 4,- Pp. 450-457.

212. Madin A, Owens A. P. Triazolopyridazine derivatives as ligands for GAB A receptors. PCT Int. Appl. WO 9937645 Al, 29 Jul 1999. — P. 48.

213. Magee Т. V. Preparation of nicotinamides as phosphodiesterase-4 inhibitors for the treatment of diseases including inflammatory, allergic and respiratory diseases. PCT Int. Appl. WO 2003068232 Al, 21 Aug 2003. - P. 73.

214. Maj J. Studies on the action of antidepressant drugs of second generation. // Polish journal of pharmacology and pharmacy. — 1980. — Vol. 32, no. 4. — Pp. 437-449.

215. Managing the patient with co-morbid depression and an anxiety disorder. / Robert A Schoevers, Henricus L Van, Vincent Koppelmans et al. // Drugs. 2008. - Vol. 68, no. 12. - Pp. 1621-1634.

216. Marfat, A, McKechney M. W. Preparation of thiazolyl, oxazolvl, pyrrolyl, and iniidazolyl acid amide derivatives as inhibitors of phosphodiesterase IV isozymes. PCT Int. Appl. WO 2002060898 Al, 8 Aug 2002. - P. 249.

217. McHenry L. Ethical issues in psychopharmacology. // Journal of Medical Ethics. — 2006. — Jul. — Vol. 32, no. 7. — Pp. 405-410.

218. Mizuno Y} Fisher A, Hanin I. Mapping the progress of Alzheimer's and Parkinson's Disease. — New York: Kluwer Academic Publishers, 2002,— Vol. 51.-P. 565.

219. Moncrieff J, Kirsch I. Efficacy of antidepressants in adults. // BMJ. — 2005.-Jul.-Vol. 331, no. 7509.-Pp. 155-157.

220. Morrison J. C, Pollack I. P. Glaucoma: science and practice. — Thieme medical publishers, 2003. — P. 530.

221. Murray C. J, Lopez A. D. Evidence-based health policy-lessons from the global burden of disease study. // Science. — 1996. — Nov. — Vol. 274, no. 5288.-Pp. 740-743.

222. Mutel V, Wichmann J. Preparation of arylsulfonylpyrrolidines for the treatment of neurological disorders. — PCT Int. Appl. WO 2002002554 Al, 10 Jan 2002,- P. 75.

223. Myers R. L. The 100 most important chemical compounds: a reference guide. USA: Greenwood, 2007. - P. 352.

224. Neal M. J. Medical pharmacology at a glance. — 6 edition. — Wiley, 2009.- P. 120.

225. Nefazodone-induced liver failure: report of three cases. / J Aranda-Michel, A Koehler, P A Bejarano et al. // Annals of Internal Medicine. — 1999. — Feb. Vol. 130, no. 4 Pt 1. - Pp. 285-288.

226. The neurobiological properties of tianeptine (stablon): from monoamine hypothesis to glutamatergic modulation. / B. S. McEwen, S. Chattar-ji, D. M. Diamond et al. // Molecular psychiatry.— 2009. —Aug.— http://dx.doi.org/10.1038/mp.2009.80.

227. Neurogenesis-dependent and -independent effects of fluoxetine in an animal model of anxiety/depression. / Denis J David, Benjamin Adam Samuels, Quentin Rainer et al. // Neuron. — 2009. — May. — Vol. 62, no. 4.-Pp. 479-493.

228. Neurohypophyseal neuropeptides and unipolar depression: which future? / G. Scantamburlo, W. Pitchot, M. Ansseau, J. J. Legros // Rev Med Liege. 2008. - Vol. 63, no. 5-6. - Pp. 385-390.

229. No health without mental health. / Martin Prince, Vikram Patel, Shekhar Saxena et al. // Lancet — 2007. — Sep. — Vol. 370, no. 9590.— Pp. 859-877.

230. The Numbers Count: Mental Disorders in America. Describes statistics about mental disorders. (2008).— US National Institute of Mental Health, 2008.— http://www.nimh.nih.gov/health/publications/the-numbers-count-mental-disorders-in-america/index.shtml.

231. Obsessive-compulsive spectrum disorders: a review of the evidence-based treatments. / Arun V Ravindran, Tricia L da Silva, Lakshmi N Ravin-dran et al. // Canadian Journal of Psychiatry. — 2009. — May. — Vol. 54, no. 5.-Pp. 331-343.

232. Olesen J, Leonardi M. The burden of brain diseases in europe. // European Journal of Neurology. — 2003. — Sep. — Vol. 10, no. 5. — Pp. 471-477.

233. Olfson M, Marcus S. C. National patterns in antidepressant medication treatment. // Archives of General Psychiatry. — 2009. —Aug. — Vol. 66, no. 8.-Pp. 848-856.

234. Oprea T. L. Virtual screening in lead discovery: A viewpoint // Molecules. — 2002. — Vol. 7, no. 1. — Pp. 51-62.

235. Owens J. M, Knight D. L, Nemeroff С. B. Second generation ssris: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and r-fluoxetine // Encephale. — 2002. — Vol. 28, no. 4. — Pp. 350-355.

236. Owens M. J, Knight D. L, Nemeroff С. B. Second-generation ssris: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and r-fluoxetine. // Biological psychiatry. — 2001. — Sep. — Vol. 50, no. 5. — Pp. 345-350.

237. Palyulin V. A, Radchenko E. V, Zefirov N. S // Journal of chemical information-and computer sciences. — 2000. — Vol. 40. — Pp. 659-667.

238. Parker G. Differential effectiveness of newer and older antidepressants appears mediated by an age effect on the phenotypic expression of depression. // Acta Psychiatrica Scandinavica. — 2002. —Sep. — Vol. 106, no. 3.- Pp. 168-170.

239. Pass: prediction of activity spectra for biologicaly active substances / A. Lagunin, A. Stepanchikova, D. Filimonov, V. Poroikov // Bioinfor-maticcs.— 2000.- Vol. 16, no. 8,- Pp. 747-748.

240. Patten S. B. Propranolol and depression: evidence from the antihypertensive trials. // Canadian Journal of Psychiatry. — 1990. — Apr. — Vol. 35, no. 3. Pp. 257-259.

241. Pazzagli M, Giovannini M. G, Pepeu G. Trazodone increases extracellular serotonin levels in the frontal cortex of rats. // European journal of pharmacology. — 1999.— Nov. — Vol. 383, no. 3.—Pp. 249-257.

242. Perera T. D, Park S, Nemirovskaya Y. Cognitive role of neurogenesis in depression and antidepressant treatment. / / N euro scientist. — 2008. — Aug. — Vol. 14, no. 4. Pp. 326-338.

243. Peretti S, Judge R, Hindmarch I. Safety and tolerability considerations: tricyclic antidepressants vs. selective serotonin reuptake inhibitors. // Acta Psychiatrica Scandmavica Suppl. — 2000. — Vol. 403. — Pp. 17-25.

244. Perry P. J, Alexander B, Liskow В. I. Psychotropic drug handbook. — 8 edition. — USA: Lippincott Williams & Wilkins, 2007. — P. 719.

245. Petit-Demouliere B, Chenu F, Bourin M. Forced swimming test in mice: a review of antidepressant activity // Psychopharmacology (Berl.).— 2005. Jan. - Vol. 177. - Pp. 245-255.

246. The pharmacological effect of citalopram residues in the (s)-(+)-enantiomer. / J. Hyttel, K. P. Bogeso, J. Perregaard, C. Sanchez // Journal of Neural Transmission Gen Sect.— 1992,— Vol. 88, no. 2.— Pp. 157-160.

247. Placental transfer of ssri and snri antidepressants and effects on the neonate. / J. Rampono, K. Simmer, K. F. Ilett et al. // Pharmacopsychiatry. — 2009. May. - Vol. 42, no. 3. — Pp. 95-100.

248. Podawiltz A. Practical strategies for diagnosing and treating depression in women at midlife and beyond: chronic depression. // The Journal of clinical psychiatry. — 2009. — Jan. — Vol. 70, no. 1. — P. e03.

249. Porsolt R. D, Pichon M. L. P, Jalfre M. Depression: a new animal modelsensitive to antidepressant treatments. // Nature. — 1977.— Apr. — Vol. 266, no. 5604. Pp. 730-732.

250. The practice of structure activity relationships (sar) in toxicology. / J D McKinney, A Richard, С Waller et al. // Toxicological Sciences. — 2000.-Jul.-Vol. 56, no. 1, —Pp. 8-17.

251. Preparation of 2-phenylbenzoxazoles as metabotropic glutamate receptor-5 modulators for treatment of pain and CNS disorders. / Benito Munoz, Brian Stearns, Jean-Michel Vernier et al. — PCT Int. Appl. WO 2003048137 Al, 12 Jun 2003,- P. 114.

252. Preparation of 4-benzoylpiperidine derivatives for treatment of psychosis and cognition disorders. / Yong-moon Choi, Yong-kil Kim, Jin-uk Yoo et al. U.S. Pat. Appl. Publ. US 2004044033 Al, 4 Mar 2004. - P. 30.

253. Preparation of azoles as growth hormone secretagogues. / William R. Ew-ing, Jun Li, Richard B. Sulsky, Andres S. Hernandez. — U.S. Pat. Appl. Publ. US 2006079562 Al, 13 Apr 2006.- P. 40.

254. Preparation of b-amino acid amides as dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV) inhibitors. / Paul John Edwards, Achim Feurer, Silvia Cerezo-Galves et al. PCT Int. Appl. WO 2005095343 Al, 13 Oct 2005,- P. 150.

255. Preparation of biarylamide derivatives as inhibitors of metabotropic glutamate receptor 1 (mGluRl). / Hiroshi Kawamoto, Yasushi Nagatomi,

256. Yukari Hirata et al. — PCT Int. Appl. WO 2007037543 Al, 5 Apr 2007. -P. 93.

257. Preparation of bicyclic pyridine and pyrimidine derivatives as neuropeptide Y receptor antagonists. / Mark H. Norman, Ning Chen, Nianhe Han et al. PCT Int. Appl. WO 9940091 Al, 12 Aug 1999,- P. 469.

258. Preparation of bridged arylpiperidines as nkl antagonists. / Dong Xiao, Anandan Palani, Cheng Wang et ah — PCT Int. Appl. WO 2006065654 Al, 22 Jun 2006,- P. 202.

259. Preparation of heterocyclic substituted phenyl methanones as inhibitors of the glycine transporter 1 / Synese Jolidon, Robert Narquizian, Roger David Norcross, Emmanuel Pinard. — PCT Int. Appl. WO 2006082001 Al, 10 Aug 2006.- P. 256.

260. Preparation of novel substituted tetrahydropyrans as neurokinin 1 (NK-1) receptor antagonists. / Simon Neil Owen, Eileen Mary Seward, Christopher John Swain, Brian John Williams. — PCT Int. Appl. WO 2000056727 Al, 28 Sep 2000.-P. 149.

261. Preparation of peptides as ligands of melanocortin receptors. / Brian P. Dyck, Val Goodfellow, Teresa Phillips et al. — PCT Int. Appl. WO 2003031410 Al, 17 Apr 2003. P. 112.

262. Preparation of phenylsulphonyl derivatives as 5-HT receptor ligands. / Peter Blurton, Frank Burkamp, Susan Koon-Fung Cheng et al. — PCT Int. Appl. WO 2000043362 Al, 27 Jul 2000. — P. 47.

263. Preparation of pyrazolol,5-d.[l,2,4]t riazines as ligands for GABA receptors. / William Robert Carling, Andrew Mitchinson, Kevin William Moore et al. PCT Int. Appl. WO 2000023449 Al, 27 Apr 2000. - P. 115.

264. Preparation of pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists. / Zhiy-ong Luo, Deborah Slee, John Edward Tellew et al. — PCT Int. Appl. WO 2005063756 Al, 14 Jul 2005.- P. 79.

265. Preparation of triazolo/pyridazines useful in the treatment of neuropathic pain. / Alec D. Lebsack, Benito Munoz, Richard Pracitto et al. — PCT Int. Appl. WO 2005041971 Al, 12 May 2005.- P. 119.

266. Preparation of tricyclic heterocyclic compounds as antagonists of tachykinin receptor. / Yoshinori Ikeura, Tadatoshi Hashimoto, Nao-ki Tarui et al.- PCT Int. Appl. WO 2002074771 Al, 26 Sep 2002.-P. 269.

267. Preparation of tricyclic pyridin-2-one analogues as ligands for GABAA receptors. / Sylvie Bourrain, Simon Charles Goodacre, David James Hallett et al. PCT Int. Appl. WO 2003018546 A2, 6 Mar 2003. - P. 46.

268. Prescribing patterns in patients using new antidepressants. / W. E. Meijer, E. R. Heerdink, L. P. Pepplinkhuizen et al. // British Journal of Clinical Pharmacology. — 2001. Feb. — Vol. 51, no. 2. — Pp. 181-183.

269. Presynaptic noradrenergic regulation during depression and antidepressant drug treatment. / R. M. Cohen, I. C. Campbell, M. R. Cohen et al. // Psychiatry Research. — 1980. — Sep. — Vol. 3, no. 1. — Pp. 93-105.

270. Prevalence of depressive disorders in children and adolescents attending primary care, a survey with the aquitaine sentinelle network / F Mathet, С Martin-Guehl, S Maurice-Tison, M-P Bouvard // Encephale. — 2003. — Vol. 29, no. 5.- Pp. 391-400.

271. Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy / Ed. by David E Golan, Armen H Tashjian, Ehrin J Armstrong, April W Armstrong. — 2 edition. — USA: Lippincofct Williams & Wilkins, 2008. P. 985.

272. Pyrazine derivatives as adenosine antagonists, their preparation, pharmaceutical compositions, and use in therapy. / Hideo Tsutsumi, Seiichi-ro Tabuchi, Masafcoshi Minagawa, Atsushi Akahane. — PCT Int. Appl. WO 2005095384 Al, 13 Oct 2005,- P. 204.

273. Pyrazine derivatives as adenosine antagonists, their preparation, pharmaceutical compositions, and use in therapy. / Hideo Tsutsumi, Seiichi-ro Tabuchi, Masatoshi Minagawa, Atsushi Akahane. — U.S. Pat. Appl. Publ. US 2005222159 Al, 6 Oct 2005. P. 54.

274. R Development Core Team. — R: A Language and Environment for Statistical Computing. — R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria, 2009. ISBN 3-900051-07-0.

275. Recent trends in the use of antidepressant drugs in australia, 1990-1998. / P. McManus, A. Mant, P. B. Mitchell et al. // The Medical Journal of Australia. — 2000. — Nov. — Vol. 173, no. 9. — Pp. 458-461.

276. The relation between anger management style, mood and somatic symptoms in anxiety disorders and somatoform disorders. / Kyung Bong Koh, Dong Kee Kim, Shin Young Kim et al. // Psychiatry Research. — 2008. — Sep.-Vol. 160, no. 3.-Pp. 372-379.

277. Robinson L, Rueter J. K, Moree W. J. Preparation of 1,2,4-triazolylethylamines as modulators of the glucocorticoid receptor. — PCT Int. Appl. WO 2004111015 Al, 23 Dec 2004. P. 69.

278. Roose S. P, Spatz E. Treatment of depression in patients with heart disease. // The Journal of clinical psychiatry. — 1999. — Pp. 34-37.

279. Ros L. T. An uncontrollable gambling addiction. // Bratislavske lekarske listy. 2008. - Vol. 109, no. 10. - Pp. 459-460.

280. Rosenbaum J. F, Hyman S. E, Labbate L. A. Handbook of psychiatric drug therapy. — 5 edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2005. — P. 322.

281. Rothenhausler H.-B. Mental disorders in general hospital patients If Psychiatria Danubina. — 2006. — Dec. — Vol. 18, no. 3-4. — Pp. 183-192.

282. Rush A. J, Trivedi M, Fava M. Depression, iv: Star*d treatment trial for depression // The American journal of psychiatry. — 2003. -- Vol. 160, no. 2,- P. 237.

283. Ryding E, Lindstrem M, Treskman-Bendz L. The role of dopamine and serotonin in suicidal behaviour and aggression. // Progress in brain research. — 2008. Vol. 172. — Pp. 307-315.

284. Sadock B. J, Sadock V. A, Sussman N. Kaplan & Sadock's pocket handbook of psychiatric drug treatment. — 4 edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2005. P. 293.

285. Sadock V. A. Kaplan & Sadock's concise textbook of clinical psychiatry. — 3 edition. Lippincott Williams & Wilkins, 2008. — P. 738.

286. Salzman C. Clinical geriatric psychopharmacology. — 4 edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2004. — P. 696.

287. Sanderson D. M, Earnshaw C. G. Computer prediction of possible toxic action from chemical structure; the derek system. // Human & Experimental Toxicology. — 1991. — Jul. — Vol. 10, no. 4. — Pp. 261-273.

288. Schatzberg A. F. Essentials of clinical psychopharmacology / Ed. by Charles B. Nemeroff. — American Psychiatric Publishing, 2006.— P. 873.

289. Schatzberg A. F, Cole J. 0, DeBattista C. Manual of clinical psychophar-macology. — 6 edition. — American Psychiatric Press, 2007. — P. 697.

290. Schmauss M, Messer T. Combining antidepressants: a useful strategy for therapy resistant depression? // Fortschritte der Neurologie-Psychiatrie.- 2009. — Jun. — Vol. 77, no. 6. — Pp. 316-325.

291. Selective noradrenaline reuptake inhibition enhances serotonergic neuronal activity and transmitter release in the rat forebrain. / L. Linner, C. Wiker, L. Arborelius et al. / / Journal of Neural Transmission. — 2004. — Vol. Ill, no. 2,- Pp. 127-139.

292. Selective serotonin reuptake inhibitors in childhood depression: systematic review of published versus unpublished data. / Craig J Whittington, Tim Kendall, Peter Fonagy et al. // Lancet. — 2004.-Apr. Vol. 363, no. 9418.-Pp. 1341-1345.

293. Selective serotonin reuptake inhibitors in pregnant women and neonatal withdrawal syndrome: a database analysis. / Emilio J Sanz, Carlos De-las Cuevas, Anne Kiuru et al. // Lancet. — 2005 Feb 5-11. — Vol. 365, no. 9458. Pp. 482-487.

294. Sertraline versus other antidepressive agents for depression. / Andrea Cipriani, Teresa La Ferla, Toshi A Furukawa et al. // Cochrane database of systematic reviews. — 2009. — no. 2. — P. CD006117.

295. Severe adverse drug reactions of antidepressants: results of the german multicenter drug surveillance program amsp. / D. Degner, R. Grohmann, S. Kropp et al. // Pharmacopsychiatry. ~ 2004.— Mar. — Vol. 37 Suppl l.-Pp. S39-S45.

296. Sex differences in response to citalopram: a star*d report. / Elizabeth A Young, Susan G Kornstein, Sheila M Marcus et al. // J Psychiatr Res.- 2009.-Feb.-Vol. 43, no. 5.-Pp. 503-511.

297. Shorter E. Before Prozac: The Troubled History of Mood Disorders in Psychiatry. USA: Oxford University Press, 2008. — P. 320.

298. Similar effectiveness of paroxetine, fluoxetine, and sertraline in primary care: a randomized trial. / K. Kroenke, S. L. West, R. Swindle et al. // JAMA. — 2001. — Dec. — Vol. 286, no. 23.-Pp. 2947-2955.

299. Singh A. N, Katsuhisa N. Recent advances in the psychopharmacology of psychosomatic medicine. // Seishin Shinkeigaku Zasshi. — 2003. — Vol. 105, no. 4.-Pp. 441-447.

300. Skrebuhhova T, Allikmets L, Matto V. Effects of anxiogenic drugs in rat forced swimming test. // Methods Find Exp Clin Pharmacol. — 1999. — Apr. Vol. 21, no. 3. - Pp. 173-178.

301. Some pharmacological properties of new analogs of mp 3022, the 5-htla receptor antagonist. / E Chojnacka-Wojcik, A Klodzinska, E Tatarczynska, M H Paluchowska // Polish journal of pharmacology. — 1999 Sep-Oct.— Vol. 51, no. 5.-Pp. 405-413.

302. Sridhar G. R. Psychiatric co-morbidity & diabetes. // Indian Journal of Medical Research. — 2007. — Mar. — Vol. 125, no. 3. — Pp. 311-320.

303. Stage К. B, Kragh-Sorensen P, Bech P. Age-related adverse drug reactions to clomipramine. // Acta Psychiatrica Scandinavica.— 2002.— Jan. Vol. 105, no. 1. - Pp. 55-59.

304. Stage К. В. B. Orthostatic side effects of clomipramine and moclobe-mide during treatment for depression. // Nordic Journal of Psychiatry. — 2005. Vol. 59, no. 4. - Pp. 298-301.

305. Stahl S. M. Essential psychopharmacology. Neuroscientific basis and practical applications. — 2 edition. — Cambridge University Press, 2000. — P. 601.

306. Stahl S. M. Essential psychopharmacology of depression and bipolar disorder. — Cambridge: Cambridge university press, 2000.

307. Stahl S. M. Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications.— Cambridge University Press, 2008.— P. 1132.

308. Stein G, Wilkinson G. Seminars in General Adult Psychiatry. — The Royal College of Psychiatrists, 2007. — P. 833.

309. Stewart D. E. Hepatic adverse reactions associated with nefazodone. // Canadian Journal of Psychiatry. — 2002. — May. — Vol. 47, no. 4. — Pp. 375-377.

310. Suicide rates in clinical trials of ssris, other antidepressants, and placebo: analysis of fda reports. / Arif Khan, Sliirin Khan, Russell Kolts, Walter A Brown // The American journal of psychiatry. — 2003. —Apr. — Vol. 160, no. 4. Pp. 790-792.

311. Synthesis and antifungal activities of r-102557 and related dioxane-triazole derivatives. / S. Oida, Y. Tajima, T. Konosu et al. // Chemical & pharmaceutical bulletin. — 2000. — May. — Vol. 48, no. 5. — Pp. 694-707.

312. Synthesis and pharmacological activity of triazole derivatives inhibiting eosinophilia. / Y. Naito, F. Akahoshi, S. Takeda et al. // Journal of Medicinal Chemistry. — 1996. Jul. - Vol. 39, no. 15. —Pp. 3019-3029.

313. Synthesis and sar evaluation of 1,2,4-triazoles as a2a receptor antagonists. / Alexander Alanine, Lilli Anselm, Lucinda Steward et al. // Bioor-ganic & Medicinal Chemistry Letters. — 2004. — Vol. 14, no. 3. — Pp. 817821.

314. Synthesis and use of heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors. / Saleem Ahmad, Shung C. Wu, Steven V. O'Neil et ah — PCT Int. Appl. WO 2001027107 A2, 19 Apr 2001. P. 221.

315. Synthesis, lipophilicity and biological evaluation of indole-containing derivatives of 1,3,4-thiadiazole and 1,2, 4-triazole. / A Varvaresou, T Siatra-Papastaikoudi, A Dalla Tsotinis Tsotinis et al. // Farmaco.— 1998.-May.-Vol. 53, no. 5.-Pp. 320-326.

316. The synthesis of org 3770 labelled with Я3, С13 and Cu / Frans M. Kaspersen, Fons A. M. Van Rooij, Eric G. M. Sperling, Joop H. Wieringa // Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. — 1989. — Vol. 27, no. 9. — Pp. 1055 1068.

317. The synthesis of some triazolylphenothiazine derivatives and their antidepressant and anxiolytic activities. / G Turan-Zitouni, Z A Kaplancikli, F S Kili, К Erol // Boll Chim Farm. 2002 May-Jun. - Vol. 141, no. 3. -Pp. 192-196.

318. The tail suspension test: a new method for screening antidepressants inmice. / L Steru, R Chermat, В Thierry, P Simon // Psychopharmacolo-gy. 1985. - Vol. 85, no. 3. - Pp. 367-370.

319. Taylor M. A, Fink M. Melancholia: the diagnosis, pathophysiology, and treatment of depressive illness. — Cambridge University Press, 2006. — P. 544.

320. Teicher M. H, Glod C, Cole J. 0. Emergence of intense suicidal preoccupation during fluoxetine treatment. // The American journal of psychiatry. 1990. - Feb. — Vol. 147, no. 2. - Pp. 207-210.

321. Therapeutic drug monitoring for triazoles. / William W Hope, Eliane M Billaud, Jodie Lestner, David W Denning // Current Opinion in Infectious Diseases. — 2008. — Dec. — Vol. 21, no. 6. — Pp. 580-586.

322. Therapeutic value of antidepressants in asthma. / G Krommydas, К I Gourgoulianis, К Karamitsos et al. // Medical Hypotheses. — 2005. — Vol. 64, no. 5. Pp. 938-940.

323. Tianeptine: an antidepressant with memory-protective properties. / Phillip R Zoladz, Collin R Park, Carmen Mucoz et al. // Curr Neurophar-rnacol. — 2008. — Dec. — Vol. 6, no. 4. — Pp. 311-321.

324. Trazodone and venlafaxine in treatment of depressive disorders / An-toni Florkowski, Wojciech Gruszczyeski, Piotr Galecki et al. // Polski merkuriusz lekarski: organ Polskiego Towarzystwa Lekarskiego. — 2005. — May. Vol. 18, no. 107. - Pp. 556-559.

325. Treating depression effectively: applying clinical guidelines / Sidney H. Kennedy, Raymond W. Lam, David J. Nutjfc, Michael E. Thase. —i2 edition. UK: Informa, 2007. — P. 184.

326. Treatment of depression: bridging the 21st century /' Ed. by Myr-na M. Weissman.— Washington, D.C.: American Psychiatric Press, 2001,- P. 357.

327. Trends in the consumption of antidepressant drugs in lithuania in 20022004. / Edmundas Kadusevicius, Loreta Mikucionyte, Ronialdas Maciu-laitis et al. // Medicina (Kaunas). — 2006. — Vol. 42, no. 12. — Pp. 10201029.

328. Trivedi В. K, Bruns R. F. l,2,4.triazolo[4,3-a]qiiinoxalin-4-amines: anew class of al receptor selective adenosine antagonists. // Journal of Medicinal Chemistry. — 1988. — May. — Vol. 31, no. 5,— Pp. 1011-1014.

329. Upasani R. B, Xia H, Hogenkamp D. Androstanes and pregnanes for al-losteric modulation of GABA receptor, and preparation and therapeutic uses of compounds. PCT Int. Appl. WO 9521617 Al, 7 Aug 1995,-P. 127.

330. Uzbay Т. I. Tianeptine: potential influences on neuroplasticity and novel pharmacological effects. // Progress in neuro-psychopharmacology and biological psychiatry. — 2008. — May. — Vol. 32, no. 4. — Pp. 915-924.

331. Valdez G. R. Crf receptors as a potential target in the development ofnovel pharmacotherapies for depression. // Curr Pharm Des.— 2009.— Vol. 15, no. 14,- Pp. 1587-1594.

332. Vasopressin antagonists as anxiolytics and antidepressants: recent developments. / Neal G Simon, Christophe Guillon, Karine Fabio et al. // Recent patents on CNS drug discovery. — 2008. — Jun. — Vol. 3, no. 2.— Pp. 77-93.

333. Waugh J, Goa K. L. Escitalopram : a review of its use in the management of major depressive and anxiety disorders. // CNS Drugs. — 2003. — Vol. 17, no. 5. Pp. 343-362.

334. Wayman C. P} Russell R. J. Triazolyl compound vasopressin Via receptor antagonists for the treatment of male sexual dysfunction, and screening assays. PCT Int. Appl. WO 2005006899 Al, 27 Jan 2005. - P. 74.

335. Willenheimer R, Swedberg K. Tailoring Heart Failure Therapy. — Informa HealthCare, 2003. P. 256.

336. Wilson K, Mottram P. A comparison of side effects of selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants in older depressed patients: a meta-analysis. // Int J Geriatr Psychiatry. — 2004. — Aug. — Vol. 19, no. 8,- Pp. 754-762.

337. Withdrawn: Treatment discontinuation with selective serotonin reuptake inhibitors (ssris) versus tricyclic antidepressants (teas). / C. Barbui, M. Hotopf, N. Freemantle et al. // Cochrane database of systematic reviews. 2006. - no. 3. - P. CD002791.

338. Working memory function in post-traumatic stress disorder: an event-related potential study. / Melinda D Veltmeyer, С Richard Clark, Alexander С McFarlane et al. // Clinical Neurophysiology. — 2009. — Jun. — Vol. 120, no. 6,- Pp. 1096-1106.

339. Wu Y.-J, L'Heureux A, He H. Preparation of 3-heterocyclic benzylamide derivatives as KCNQ potassium channel modulators. — U.S. Pat. Appl. Publ. US 2004106621 Al, 3 Jun 2004. P. 28.

340. Zebrowska-Lupina I. Presynaptic alpha-adrenoceptors and the action of tricyclic antidepressant drugs in behavioural despair in rats. // Psy-chopharmacology. — 1980. Vol. 71, no. 2. — Pp. 169-172.

341. Zefirov N. S, Palyulin 7. A, Radchenko E. V // Dokl Akad. Nauk.~ 1997. Vol. 352. - Pp. 630-633.

342. АТТЕСТАЦИОННОЕ ДЕЛО КАНДИДАТА НАУК1. Данные о соискателе:

343. ГаСидуллин Ришат Анаарович 1411.1981 М РОССИЯ1. ФИО (пнхостх) Пел1. Шифр дис совета 1. Наименование организации 1. Название диссертационной работы Поиск новых антидепреесантов в ряду производных 1 2,4-триазопа и тиетан-1,1 -диоксида

344. Ключевые слова 1 антиделрессанть! 2 1,2 Атриээолы 3 г^етан-1 1 диоксиды4 5. 61. Шифр специальности

345. Шифр специальности 14,00,25 Фармакология, клиническая фармакология1. Специализация рукопись 10 12 200922 12/1

346. Пувгшлэп* ПО T*J« ДИССврТв|*|| K*rt)i'flT4 1 ИДЛДНИШчсмч! v»« . « -и■ —■ ■ ■ --»-. ■ : г ;» . ■

347. Организация места работы: ГОУ ВПО ''башкирский государственный медицинский университет Росздрааа"0УЗ4500001. Республика Башкортостан

348. Федеральное агентство ^здравоохранению* социальному развитию Уфаулица iулицаadmjn@bsmu anrb nj1. Герой (ДоММЙД пуигт}347} 272-41-73, 272-37-51www bsmu.anrb гц1. Ведущая организация:

349. ГОУ ВПО "Казанский государственный медицинский университет Росздрава"'1. ВУЗ

350. Федеральное агентство по здравоохранению и социальному разатию4200121. Республика Татарстан1. Казань1. СувУвП РФ I 1«рув«ж^улица Бутлерова 491. Город (Htc*n«ni^>1 лущт)

351. В43) 236-06-52. (843) 236-12-72rector ®kgmu к со гцшу kgmu к со гц1. Организации внедрения:

352. ГОУ ВПО 'Ъашкирс^ий государственныймедицинский университет Росздрава^11. ВУЗ4500001. Республика Башкортостан1. С^Оьагт РФ I Зарубшьйулица Ленина 3

353. Федеральное агентство по здравоохранению и социальному развитию Уфа1. Vrmmadmtn@b5mu anrb гц347. 272-41-73. 272-37-51www bsmu anrb ru1. Гори <«ЧйТЦ.,мД nywrt!1. Страница 1

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Поиск новых антидепрессантов в ряду производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида

Автореферат диссертации по медицине на тему Поиск новых антидепрессантов в ряду производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида

Оглавление диссертации Габидуллин, Ришат Анварович :: 2009 :: Уфа

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Габидуллин, Ришат Анварович, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Поиск новых антидепрессантов в ряду производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Габидуллин, Ришат Анварович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций