Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Поиск и изучение 5НТ#32#1 антисеротониновой активности в ряду конденсированных производных бензимидазола
- Ученая степень
- кандидата фармацевтических наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Горягин, Иван Иванович :: 2008 :: Пятигорск
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. СЕРОТОНИНОВЫЕ 5-НТ2 - РЕЦЕПТОРЫ, КАК МИШЕНЬ ДЛЯ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ЛИТЕРАТУНЫЙ ОБЗОР).
1.1. Структура, локализация и функции 5-НТ2 рецепторов серотонина.
1.2. Агонисты и антагонисты 5-НТ2 рецепторов.
1.3. производные бензимидазола, как потенциальные 5-НТ2 антагонисты.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
2.1. МАТЕРИАЛЫ.
2.2. МОДЕЛИ И МЕТОДЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
ГЛАВА 3. ПОИСК СОЕДИНЕНИЙ БЛОКИРУЮЩИХ 5-НТ2 СЕРОТОНИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ СРЕДИ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА.
3.1. Влияние изучаемых веществ на 5-НТ2 серотониновые рецепторы.
3.2. Зависимость антисеротониновой активности от базовых структур изучаемых соединений.
3.3. антисеротониновая активность изучаемых соединений в зависимости от химической структуры.
3.4. Влияние изучаемых веществ на 5-НТ2 серотониновые рецепторы в зависимости от их физико-химических свойств.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Горягин, Иван Иванович, автореферат
Актуальность темы. Известно, что 5-НТ2-рецепторы могут модулировать функции центральной нервной, сердечно-сосудистой, дыхательной, выделительной и других систем организма (Воронина Т.А., 2003; Петров В.И. и соавт., 2002; Сергеев П.В. и соавт., 1999; Мирзоян P.C. и соавт., 2001). В ЦНС 5-НТ2-рецепторы участвуют в регуляции нервных рефлексов, процессов восприятия, поведенческих актов (Wolf-Dieter Н. et al., 2006; O'Mahony S. et al., 2006; Bagdy G. et al., 2007; Jordan K. et al., 2007). Известные на сегодняшний день препараты, проявляющие 5-НТ2-антагонистическую активность (кетансерин, ципрогептадин и другие) внедрены в медицинскую практику как средства для профилактики мигренозного приступа.
Однако, все имеющиеся в настоящее время препараты, несмотря на достаточно высокий уровень специфической активности, обладают целым рядом побочных эффектов (Woittiez A.J. et al., 1986; McCormack P.M. et al., 1990) и имеют высокую стоимость. Выявление новых активных веществ с 5-ШЧ-серотониноблокирующими свойствами среди конденсированных и неконденсированных производных бензимидазола, может послужить базой для создания нового класса эффективных средств с противомигренозной активностью.
Проведенные на базе Волгоградского государственного медицинского университета исследования установили широкий спектр биологической активности гетероциклических производных бензимидазола, синтезированных в НИИ физической и органической химии Южного Федерального Университета. Так, для веществ этого химического ряда была выявлена антиоксидантная (Островский О.В., 1996) антигипоксическая (Косолапов В.А., 1995), антиаритмическая (Петров В.И. и др., 2003), антиагрегантная активность, как в отношении тромбоцитов, так и эритроцитов (Дегтярев А.Н., 2001; Турчаева А.Ф., 1995). Для некоторых веществ этого класса была выявлена антагонистическая активность по отношению к гистаминовым Н] и Н2 рецепторам (Черников М.В., 2000), пуриновым 1>2У\ рецепторам (Стуковина А.Ю., 2006) и 5-НТ3 серотониновым рецепторам (Киабия С.Т., 2003, Яковлев Д.С., 2007). Для производного имидазобензимидазола - препарата эноксифол было установлено корректирующее влияние на реологические свойства крови при состояниях, сопровождающихся развитием «синдрома повышенной вязкости крови», - сахарном диабете и ишемических заболеваниях (Самохина М.П., 2003). Настоящая работа является продолжением ранее проведенных исследований по поиску серотонинергически активных средств среди различных классов производных бензимидазола и изучению их'механизмов действия.
Целью исследования. Поиск новых соединений, проявляющих 5-НТ2-антагонистическую активность среди новых конденсированных и неконденсированных производных бензимидазола и изучение их фармакологических свойств.
Задачи исследования.
1. Изучить 5-НТ2-антагонистическую активность новых конденсированных и неконденсированных производных бензимидазола.
2. Провести анализ зависимости между структурой и функциональной активностью исследованных соединений по отношению к данному типу рецепторов.
3. Определить зависимости блокирующего действия веществ на второй подтип серотониновых рецепторов от их физико-химических свойств.
4. Изучить острую токсичность наиболее активных соединений.
5. Исследование влияния наиболее активных веществ на гемореологические свойства крови экспериментальных животных.
6. Изучение влияния наиболее активных веществ на эффекты серотонина в среднемозговой артерии крыс.
7. Изучить влияние наиболее активных соединений на основные медиаторные системы мозга с определением возможного спектра нейротропной активности.
Научная новизна.
Проведено исследование 5-НТ2 антагонистической активности производных бензимидазола: №-замещенных имидазо[1,2-а]бензимидазола (29 веществ), 1Ч1 -замещенных имидазо[1,2-а] бензимидазола (12 веществ), К1, о 1 /
N -замещенных бензимидазолина (14 веществ), N -замещенных 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола (9 веществ), М4-замещенных 1,2,4-триазоло[1,5-а]бензимидазола (3 вещества), 2,5-замещенных бензимидазола (10 веществ). Наиболее активными, среди исследованных веществ, оказались №-замещенные имидазо[1,2-а]бензимидазола, И1-замещенные 2,3-дигидроимидазо[1,2-а] бензимидазола и Ы4-замещенные триазоло [1,5-а]бензимидазола.
Выявлены зависимости между структурой, а также физико-химическими свойствами (величиной липофильности, молекулярной рефракции и парциальными зарядами) и уровнем 5-НТ2А-антагонистической активности у данного класса химических соединений.
Впервые исследовано влияние вещества РУ-17 на вязкость крови, агрегацию эритроцитов и тромбоцитов, деформируемость и заряд мембраны эритроцитов, осмотическую и кислотную резистентность, коагулографические параметры. Показано, что в основе механизма гемореологического действия лежит антагонистическая активность по отношению к 5-НТг рецепторам, которая проявляется в изменении чувствительности мембраны эритроцитов и тромбоцитов к серотонину, что приводит к улучшению деформабильности и снижению агрегации клеток крови.
Впервые исследовано влияние вещества под лабораторным шифром РУ-17 на дофаминергическую, норадренергическую, серотонинергическую, холинергическую и ГАМК-ергическую медиаторные системы мозга.
Научно-практическая ценность.
Установленные в ходе исследований закономерности между структурой, физико-химическими свойствами и 5-НТ2-блокирующей активностью соединений являются базисом для целенаправленного поиска и оптимизации синтеза новых производных бензимилазола с заданной структурой и уровнем 5-НТ2-антагонистической активности.
Выраженные антисеротониновые свойства К9-производного имидазо[1,2-а]бензимидазола под лабораторным шифром РУ-17, позволяют рассматривать его для расширенных доклинических фармакологических исследований с целью дальнейшего создания нового антимигренозного средства.
Реализация результатов исследования. ч
В результате выявленных закономерностей между структурой, физико-химическими свойствами и 5-НТ2-6локирующей активностью производных бензимидазола составлены рекомендации, которые учитываются при целенаправленном поиске биологически активных веществ с подобным типом действия в НИИ физической и органической химии Южного федерального университета, НИИ фармакологии ВолГМУ и Волгоградский научный центр Российской академии медицинских наук и Администрации Волгоградской области. Результаты работы используются в лекционных курсах на кафедрах фармакологии, фармакологии и биофармации ФУВ, фармацевтической и токсикологической химии Волгоградского государственного медицинского университета.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. К наиболее активным 5-НТ2-антагонистам относятся N9-замещенные имидазо[1,2-а]бензимидазола, N1-замещенные 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола и 1Я4-замещенные триазоло[1,5-а] бензимидазола, что делает перспективным дальнейший поиск новых веществ с данным типом активности среди данных типов производных бензимидазола.
2. Соединение под лабораторным шифром РУ-17 по уровню 5-НТ2-антагонистической активности превосходит вещества сравнения кетансерин на 10,8% и ципрогептадин на 40,9% соответственно.
3. Соединение РУ-17 снижает сосудистые эффекта серотонинаГ на среднемозговой артерии крыс.
4. Соединение РУ-17 оказывает выраженной гемореологическои' активностью, что проявляется в снижении вязкости крови, ингибирований процессов агрегации эритроцитов и тромбоцитов.
Апробация работы. Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались на 8-th ECNP Regional Meeting Moscow Russia, 2005; на IX-й и Х-й Региональных конференциях молодых исследователей Волгоградской области 2004-2005 г.; на 63-й и 65-й итоговых научных конференциях студентов и молодых ученых ВолГМУ, 2005 г., 2007 г.; на III Съезде Фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению», Санкт-Петербург, 2007 г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 169 страницах текста, иллюстрирована 5 рисунками, содержит 36 таблиц. Состоит из "Введения", "Обзора литературы" (глава I), и 4-х глав собственных исследований (главы III-VI), обсуждения результатов (глава VII), выводов и списка литературы, включающего 48 отечественных и 122 зарубежных источников.
Заключение диссертационного исследования на тему "Поиск и изучение 5НТ#32#1 антисеротониновой активности в ряду конденсированных производных бензимидазола"
1. Установлено, что ^-замещенные имидазо[1,2-а]бензимидазола, N1-
замещенные 2,3-Дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола и Ы4-замещенные триазоло[1,5-а]бензимидазола проявляют антисеротониновую активность в отношении 5-НТ2-рецепторов, при этом наиболее перспективными соединениями являются Ы
-пиперидиноэтилзамещенные имидазо[1,2-а] бензими д азол а.2. Выраженность 5-НТ2-антагонистической активности соединений зависит от их физико-химических свойств, в частности 5-НТ2-блокирующий эффект коррелирует с величиной липофильности и молекулярной рефракцией заместителя у 1-го и 9-го атома азота гетероциклического ядра (в зависимости от типа производного), а также величиной липофильности и парциальным максимальным положительным зарядом у 2-го атома углерода гетероциклического ядра.3. Наибольшая 5-НТ2-блокирующая активность выявлена у N -замещенного имидазо[1,2-а]бензимидазола имеющего при девятом атоме азота пиперидиноэтильный радикал и у второго атома углерода фенильный радикал — соединение под лабораторным шифром РУ-17, превосходящего по уровню активности на модели серотонинидуцированной активации тромбоцитов селективные 5-НТ2-антагонисты кетансерин и ципрогептадин на 10,8% и 40,9%, соответственно.4. Соединение РУ-17 является менее токсичным, чем препарат сравнения ципрогептадин, а по условной терапевтической широте превосходит его в 5 раз.5. Соединение под лабораторным шифром РУ-17 обладает достоверной гемореологической активностью, проявляющейся нормализацией повышенной вязкости крови, вызванной серотонином, ингибированием процессов серотонин- и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, повышением осмотической стойкости эритроцитов, при незначительном влиянии на коагулографические показатели.6. Соединение РУ-17 введенное в дозе 10 мг/кг внутривенно, уменьшает вазоконстрикторные эффекты серотонина, увеличивая объемную скорость кровотока в среднем в 2,5 раза.7. Соединение РУ-17 оказывает центральное антисеротониновое действие в тесте с 5-гидрокситриптофаном, адренопозитивное действие в тесте с клофелином и фенамином, не влияя в тестах с галоперидолом, апоморфиномном, L-ДОФА, никотином, ареколином и пикротоксинаом на дофамиергическую, холинергическую и ГАМК-ергическую медиаторные системы мозга.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Горягин, Иван Иванович
1. Алексеев, В.В. Мигрень / В.В. Алексеев, А.А. Яхно // Клинич. фармакология и терапия.- 1997.- №3.- 82-86.
2. Амелин, А.В. Профилактическое лечение мигрени / А. В. Амелин // Consilium medicum. - 2005. - Т. 7, №8. - 706-710.
3. Анализатор вязкости крови / Н.А. Добровольский и др.. // Реологические исследования в медицине: сб. науч. тр. - М.: НЦХ РАМН, 1998 .-С. 45-51.
4. Баркаган, З.С. Основы диагностики нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. - М.: Ньюдиамед, 1999. - 287 с.
5. Буданцев, А. Ю. Моноаминергические системы мозга. / А.Ю. Буданцев - М., Медицина, 1976. - 150 с.
6. Вейн, A.M. Вегетативные расстройства. Клиника, диагностика, лечение./ A.M. Вейн - М., Медицина, 1998. - 250 с.
7. Воронина, Т.А. Фармакологическая регуляция синаптической передачи / Т.А. Воронина. - М.: Изд-во мед. ун-та, 2003. - 25 с.
8. Гланц, Медико-биологическая статистика / Гланц — М., 1998. -459 с.
9. Дегтярев, А.Н. Антиагрегантные свойства и механизм действия новых производных бензимидазола на реологические показатели крови: дис. ... канд. мед. наук : 14.00.25 / Дегтярев Александр Николаевич. - Волгоград, 2001. - 185 с.
10. Действие противомигреневого препарата, антагониста серотониновых рецепторов, тропоксина на агрегацию тромбоцитов / Т.М. Васильева и др.. // Эксперим. и клинич. фармакология.- 2005 - № 2.- 60-65.
11. Деркачев, Э.Ф. Патент RU 2108579 С1 6 G01 №33/49 / Э.Ф. Деркачев и др.. // Бюл. Изобретений. -1998. -10(11). - 298.
12. Динамические изменения серотонергической и дофаминергйческой активности мозга в процессе развития тревожной депрессии: экспериментальное исследование: Обзор. / Д.Ф. Августинович и др^. //Успехи физиологич. наук - 2004. - Т. 35, №4. - 19-40.
13. Игнатов, Ю.Д. Современные представления о - мигрени и механизмах действия средств для ее лечения и профилактики / Ю.Д. Игнатов, А. А. Скоромец, А. В. Амелин // Вестн. РАМН. - 2003. - №10 . -С . 13-19.
14. Иззати-заде, К.Ф. Нарушения обмена серотонина в патогенезе заболеваний нервной системы / К.Ф. Иззати-заде, А.В. Баша, Н.Д. Демчук // Журн. невропатологии и психиатрии.- 2004.- №9. - 62-70.
15. Изучение антисеротониновых свойств производных трициклических бензимидазольных систем / А.А.Спасов и др.. // Хим.-фармац. журн.- 2006.-Т. 40, №11.- 26-29.
16. Косолапов, В.А. Защитное действие антиоксидантных веществ в условиях гипоксии гипоксических периодах: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.25 / Косолапов Вадим Анатольевич. - Волгоград, 1995. - 160 с.
17. Лакин, К.М., Биотрансформация лекарственных веществ / К.М. Лакин, Ю.Ф. Крылов - М.: Медицина. - 1981. - 259 с.
18. Люсов, В.А. Метод графической регистрации агрегации тромбоцитов и изменения ее при ишемической болезни сердца / В.А.. Люсов, Ю.Б. Белоусов // Кардиология. - 1971. - №8.- 459-461.
19. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. / М.Д. Машковский - М.: Медицина, 1993.- Т. 1, - 1528 с.
20. Миндукшев, И.В. Исследование кинетики активации и агрегации тромбоцитов методом малоуглового светорассеяния: дис. ... канд. биол. наук: 30.00.02 / Миндукшев Игорь Викторович. - СПб., 1996.-103 с.
21. Минкин, В.И. Теория строения молекул / В.И. Минкин, Б.Я. Симкин, P.M. Миняев. - Ростов - н/Д : Феникс, 1997. - 560 с.
22. Мирзоян, Р.С. Изменение локального мозгового кровотока при глобальной преходящей ишемии мозга у крыс / Р.С. Мирзоян, В.В. Александрии, Е.В. Луньшина // Методология флоуметрии. - 2001. -№6. -С.143-149.
23. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов / З.А. Габбасов и др.. // Лаб. дело. - 1989. - №10. - 15-18.
24. Овнатанова, М.С. Экспериментальное исследование действия антагонистов серотонина на агрегацию тромбоцитов: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.25 / Овнатанова Мария Суреновна. - М., 1972. - 160 с.
25. Островский, О.В. Фармакология антиоксидантов конденсированных производных бензимидазола: дис. ... д-ра. мед. наук: 14.00.25 / Островский Олег Владимирович. - Волгоград, 1996. -180 с.
26. Петров, В.И. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии / В.И.Петров, М.Д. Гаевский, П.А. Галенко-Ярошевский - М.: "Альянс-В", 2002. - 816 с.
27. Поиск и изучение антисеротониновых свойств среди производных азотсодержащих конденсированных гетеросистем / М.А. Трушина и др.. // Науч.-практ. конф., поев. 35-летию фармац. фак. : (2001; Курск) : тез. докл. - 36-37.
28. Попова, Н.К. Влияние антагонистов серотониновых рецепторов 5- НТ2А типа на реакцию испуга и замирания / Н.К. Попова / Этологическая фармакология. - СПб., 1997. - 24.
29. Производные бензимидазола, как основа для создания противорвотных средств / А.А.Спасов и др.. // Структурно-функциональные взаимодействия при компенсации нарушенных функций: тез. докл. к о нф - Ессентуки, 2001. - 56-57.
30. Прусинский, А. Мигрень/ А. Прусинский. — М.: Медицина, 1979. - 150 с.
31. Развитие и клинические испытания антиаритмических лекарств нового класса / В.И.Петров и др.. // Вестн. РАМН. 2003. - № 12. - 15 -20.
32. Розенблит, А.Б. Логико-комбинаторные методы в конструировании лекарств / А..Б. Розенблит, В.Е. Голендер. — Рига: Зинатне, 1983. — 352 с.
33. Сакаев, М. Р. Изучение влияния некоторых синатропных веществ на тромбоцитарную активность: дис. ... канд. биол. наук: 14.00.25 / Сакаев Марат Рустамович. - СПб., 2000. - 115 с.
34. Самохина, М.П. Гемореологические свойства конденсированных производных бензимидазола, проявляющих антиоксидантный эффект: дис . . . канд. биол. наук: 14.00.25 / Самохина Мария Павловна. -Волгоград, 2003. - 178 с.
35. Сергеев, П.В. Рецепторы физиологически активных веществ / П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский, В.И. Петров. - Волгоград: Семь ветров, 1999.-640 с.
36. Синтез и антисеротониновая ативность 1-пиперазиноэтил-Ш- имидазо1,2-а.бензимидазола / Е.С. Афанасьева [ и др.] // Регион, конф. мол. исслед. Волгогр. обл.. (10: 2005 Волгоград): материалы... -Волгоград, 2005. - 3-5.
37. Сравнительная характеристика нейролептиков как антагонистов норадреналина и дофамина / И.И. Абрамец, К. А. и др.. // Фармакология и Токсикология - 1981. - Т. 44, № 3. - 287 - 290.
38. Стуковина, А.Ю. Поиск антагонистов пуриновых рецепторов тромбоцитов среди конденсированных производных бензимидазола и изучение их фармакологических свойств: дис. ... канд. фарм. наук: 14.00.25 / Стуковина Анна Юрьевна.- Волгоград. 2007. - 189 с.
39. Терсков, И.А. Исследование эритрона как управляемой организмом клеточной системы / И.А. Терсков, И.И. Гительзон // Вопросы биофизики, биохимии и патологии эритроцитов: сб. науч. тр.-М.: Наука, 1967 . -С. 48-62.
40. Топчян, А.В. Лазерный доплеровский флоуметр и изучение фармакологических воздействий на микроциркуляцию коры головного мозга крыс / А.В.Топчян, Р.С.Мирзоян, М.Г.Баласанян // Методология флоуметрии. - М., 1997.- 129-136.
41. Тропоксин и цереброваскулярные эффекты серотонина / Р.С. Мирзоян и др.. // Эксперим. Клин. Фармакология. - 2000. - Т.6, №3. -С. 21-23.
42. Турчаева, А.Ф. Поиск и изучение антиагрегантных веществ среди новых конденсированных производных бензимидазола: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.25 / Турчаева Аида Фатиховна. - Волгоград, 1995.-193 с.
43. A novel, potent, and selective 5-HT(7) antagonist: (R)-3-(2-(2-(4- methylpiperidin-l-yl)ethyl)pyrrolidine-l-sulfonyl) phenol (SB-269970) / P.J. Lovell et al.. // J. Med. Chem. - 2000. - Vol. 43, №3. - P. 342-345.
44. Alexander, S.P.H. Guide to receptors and channels / S.P.H. Alexander, A. Mathie, J.A Peters // Br. J. Pharmacol. - 2004. - № 141. - P. S36-S37.
45. Alhaider, A.A. Antinociceptive effect of ketanserin in mice: involvement of supraspinal 5-HT2 receptors in nociceptive transmission / A.A. Alhaider // Brain. Res. - 1991. - Vol. 543, №2. - P. 335-340.
46. Arylpiperazine derivatives of 3-propyl-p-tetralonohydantoil as new 5- HTIA and 5 -HT 2A receptor ligands / H. Byrtus et al.. // Pol. J. Pharmacol. -2001 . -№53 . -P .395-401 .
47. Aurora, S.K. Headache recurrence as a criterion for assessing efficacy of triptans: a perspective / Aurora S.K. // Headache. - 2002. - Vol. 42, №1. - P. 70-79.
48. Bagdy, G. Serotonin and epilepsy / G. Bagdy, V. Kecskemeti, R. Jakus // J. Neurochem. - 2007. - № 100. - P. 857-873.
49. Bevan, J. Effects of ketanserin and mepyramine on platelet aggregation and on the uptake of 5-hydroxytryptamine into platelets / J. Bevan, S. Heptinstall // Thromb. Res. - 1983. - Vol. 30, №5. - P. 415-423.
51. Born, G.V. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal / G.V. Born // Nature. - 1962. - Vol.194. - P. 927-929.
52. Brainstem serotonergic hyperinnervation modifies behavioral supersensitivity to 5-hydroxytryptophan in the rat. / M.R. Pranzatelli et al.. // Brain Res. Dev. Brain Res. - 1989. -Vol. 50, № 1. - P. 89-99.
53. Buhot, M.C. Role of serotonin in memory impairment / M.C. Buhot, S. Martin, L. Segu // Ann. Med. - 2000. - Vol. 32, №3. - P. 210-221.
54. Burkert, U.N.L. Molecular Mechanics / U.N.L. Burkert, N.L. Allinger// Washington: ACS, 1982. - P. 123-135.
55. Central serotonergic and noradrenergic receptors in functional dyspepsia / S. O'Mahony et al.. // World J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 12, №1 7 . - P . 2681-2687.
56. Chambers, J.J. A homology-based model of the human 5 -HT 2A receptor derived from an in silico activated G-protein coupled receptor / J.J. Chambers // J. Comput. Aided. Mol. Des. - 2002. - Vol. 16, №7. - P. 511-520.
57. Chaouloff, F. Serotonin and stress / F. Chaouloff, O. Berton, P. Mormede // Neuropsychopharmacology. - 1999. - Vol. 21, Suppl. 2. - P. 285-32S.
58. Chaouloff, F. Serotonin, stress and corticoids. / F. Chaouloff // J. Psychopharmacol. - 2000. -Vol. 14, №2. - P. 139-151.
59. Chlon, G. Syntesis, 5-HT .A and 5-НТ2л receptor activity of new 1- phenylpiperaxinylpropyl derivatives with arylalkyl substituted in position 7 of purine-2,6-dione / G. Chlon. // J. Pharmacol. - 2001. - № 53. - P. 359-368.
60. Chronic effect of ketanserin in mild to moderate essential hypertension / A.J. Woittiez et al.. // Hypertension. - 1986. - Vol. 8, №2. - P. 167-173.
61. Comparative activity of antiemetic drugs / K. Jordan, et al.. // Critical Reviews in Oncology / Hematology. - 2007. - № 61. - P. 162—175.
62. De Angelis, L. 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders / L. De Angelis // Curr Opin Investig Drugs. - 2002. - Vol. 3, №1 . - P. 106-112.
63. De Clerck, F. / Continuous inhibition of platelet S2-serotonergic receptors during chronic administration of ketanserin in humans / F. De Clerck, B. Xhonneux // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1985. - Vol. 7, Suppl. 7. - P . S23-5.
64. De Clerck, F. Effects of ketanserin, a selective 5-HT2 serotonergic antagonist, on the secondary recruitment of human platelets in vitro / F. De Clerck, B. Xhonneux // Agents Actions. - 1986. - Vol. 17, №5-6. - P. 515-526.
65. Dependence of the antagonism at human platelet 5-HT2 receptors by ketanserin on the reaction pH. / F. De Clerck et al.. // Thromb. Res. — 1985. - Vol. 40, №5. - P. 581-596.
67. Dintenfass, L. Modifications of blood rheology during aging and agerelated pathological conditions / L. Dintenfass // Aging. - 1989. - № 1. -P. 99-125.
68. Dormandy, J.A. The use of the selective serotonin S2 receptor antagonist Ketanserin in the treatment of Raynaud's phenomenon / J.A. Dormandy, A. Berent, S.J. Downes // Eur. J. Vase. Surg. - 1988. - Vol. 2, № 6 . - P . 371-375.
70. Effects of the antiplatelet agent TA-993 and its metabolite MB3 on the hemorheological properties of rat and human erythrocytes / M. Katoh et al.. // Thromb. Res. - 2001. - № 104. - P. 105-112.
71. Erspamer, V. Identification of enteramine the specific hormone of the enterochromaffin cell system, as 5-hydroxytryptamine / V. Erspamer, B. Asero // Nature. - 1952. - №169. - P. 800-801.
72. Fozard, J.R. Mechanism of the hypotensive effect of ketanserin / Fozard J.R. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1982. - Vol. 4, №5. - P. 829-838.
73. Fuller, R.W. Regulation of enzymes that synthesize neurotransmitter monoamines / R.W. Fuller, M. Steinberg // Adv. Enzyme Regul. - 1976. -Vol. 1 4 . -P . 347-390.
74. Functional group interactions of a 5-HT3R antagonist / P. Venkataraman et al.. // BMC Biochemistry. - 2002. - №. 3. - P. 315-319.
76. Gaddum, J. Two kinds of tryptamine receptor / J. Gaddum, Z. Picarelly // Br. J. Pharmacol.-1957. - №12. - P . 323-328.
77. Glennon, R.A./ Central serotonin receptors as targets for drug research / R.A. Glennon // J. Med. Chem. - 1987. - Vol. 30, №1.- P. 1-12.
78. Goadsby, P.J. Advances in the understanding of headache / P.J. Goadsby // British Medical Bulletin - 2005. - Vol.73-74, № 1. - P. 83-92.
79. Govitrapong, P. 5-HT2 serotonin receptor on blood platelet of migraine patients / P. Govitrapong, C. Limthavon, A. Srikiatkhachorn // Headache. -1992. - Vol. 32, №10. - P. 480-504.
80. Hallucinogens recruit specific cortical 5 -HT ( 2A) receptor-mediated signaling pathways to affect behavior / J. Gonzalez-Maeso et al.. // Neuron. -2007. - Vol. 53, №3. - P. 439-452.
81. Hamel, E. The biology of serotonin receptors: focus on migraine pathophysiology and treatment / E. Hamel // Can. J. Neurol. Sci. - 1999. -Vol. 26, Suppl. 3 . - P . S2-6.
82. Hanley, N.R. Mechanisms of ligand-induced desensitization 5- hydroxytryptamine(2A) receptor / N.R. Hanley, J.G. Hensler // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2002. - Vol. 300. - P. 468-477.
83. Harvey, J.A. Role of the serotonin 5-HT( 2A) receptor in learning / J.A. Harvey // Learn. Mem. - 2003. - Vol. 10, №5. - P. 355-362.
84. Hesketh, P.J. Drug treatment of chemotherapy-induced delayed emesis / P.J. Hesketh // Cancer. Investig. -2000. - Vol. 18, №2. - P.163-173.
85. High-affinity agonist binding is not sufficient for agonist efficacy at 5- hydroxytryptamine 2A receptors: evidence in favor of a modified ternary complex model / B.L. Roth et al.. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1997. -Vol. 280, № 2 . - P . 576-583.
86. Hladovec J. Antithrombotics in view of thrombosis models / J. Hladovec // Thromb. Res. - 1986. - Vol. 43, №5. - P. 545-561.
87. Hoyer, D. 5-Hydroxytryptamine receptors and effector coupling mechanisms in peripheral tissues / D. Hoyer // Peripheral actions of 5-HT / Ed. J. Fozard. - Oxford, 1989. - P. 72-97.
88. Increased brain serotonin synthesis in migraine / D.C. Chugani et al.. // Neurology. - 1999. - Vol. 53, №7. - P. 1473-1479.
89. Inhibitory 5-hydroxytryptamine receptors involved in pressor effects obtained by stimulation of sympathetic outflow from spinal cord in pithed rats / A. Moran et al.. // Br. J. Pharmacol. - 1994. - Vol. 113. - P. 1358.
90. John, A. Role of the Serotonin 5 -HT 2A Receptor in Learning / A. John // 1.earning - 2003. - Vol. 10. - P. 355-362.
91. Ketanserin and ritanserin discriminate between recombinant human 5- НТш alpha and 5-НТш beta receptor subtypes / J.M. Zgombick et al.. // Eur. J. Pharmacol. - 1995. - Vol. 291, № 1. - P. 9-15.
92. Ketanserin treatment and serotonin in patients with primary and secondary Raynaud's phenomenon / B. Marasini et al.. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1988. - Vol. 35. №4. - P. 419-421.
93. Ketanserin: an effective treatment regimen for digital ischaemia in systemic sclerosis / P.S. Klimiuk et al.. // Scand. J. Rheumatol. -1989. -Vol. 18, № 2 . - P . 107-111.
94. Kimball, R.W., Friedman A.P., Vallego E. Effect of serotonin in migraine patients / R.W. Kimball, A.P. Friedman, E. Vallego // Neurology. -1960 .-Vol .10 .-P. 107-111.
95. Krieger, D.T. Serotonin regulation of ACTH secretion / D.T. Krieger // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1977. - Vol. 297. - P. 527-535.
96. Kurrasch-Orbaugh, D.M. A complex signaling cascade links the serotonin2A receptor to phospholipase A2 activation: the involvement of MAP kinases / D.M. Kurrasch-Orbaugh // J. Neurochem. - 2003. - Vol. 86, №4. P. 980-991.
97. Laduron, P.M. In vivo binding of 3H.ketanserin on serotonin S2- receptors in rat brain / P.M. Laduron, P.F. Janssen, J.E. Leysen // Eur. J. Pharmacol. - 1982. - Vol. 81, №1 . - P. 43-48.
98. Lance, J.W. The controlled application of cold and heat by a new device (Migra-lief apparatus) in the treatment of headache / J.W. Lance // Headache. - 1988. - Vol. 28, №7. - P. 458-461.
99. Lowe, G.D. Blood rheology and thrombosis / G.D. Lowe, CD . Forbes // Clin. Haematol. - 1981. - Vol. 10, №2. - P. 343-367.
100. LSD and DOB: interaction with 5-HT2A receptors to inhibit NMDA receptor-mediated transmission in the rat prefrontal cortex / V.L. Arvanov et al.. // Eur. J. Neurosci. - 1999. - Vol. 11, №9. - P. 3064-3072.
101. Martin, G.R. Vascular receptors for 5-hydroxytryptamine: distribution, function and classification / G.R. Martin // Pharmacol. Ther. - 1994. — Vol. 62, № 3 . - P . 283-324.
102. McHale, N.G. 5-HT inhibits spontaneous contractility of isolated sheep mesenteric lymphatics via activation of 5-HT(4) receptors / N.G. McHale, K.D. Thornbury, M.A. Hollywood // Microvasc. Res. - 2000. - Vol. 60, № 3 . - P. 261-268.
103. Meltzer, H.Y. The role of serotonin in antipsychotic drug action / Meltzer H.Y. // Neuropsychopharmacology. - 1999. - Vol. 21, Suppl. 2. -P. 106S-115S.
104. Meneses, A. 5-HT system and cognition / A. Meneses // Neurosci. Biobehav. Rev. - 1999. - Vol. 23, №8. - P . 1111-1125.
105. Meneses, A. Are 5-HT(lB/lD) and 5-HT(2A/2B/2C) receptors involved in learning and memory processes? / A. Meneses // IDrugs. - 1999. - Vol. 2, № 8 . - P . 796-801.
106. Migraine, serum serotonin and platelet 5-HT2 receptors / C.A. Ribeiro et al.. // Cephalalgia. - 1990. —Vol. 10, №5. - P. 213-219.
108. Molecular, pharmacological and functional diversity of 5-HT receptors / Hoyer D. et al.. // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2002. - Vol. 71, №4. -P. 533-554.
109. Morpurgo, C. Effects of antiparkinson drugs on a phenothiazine- induced catatonic reaction / C. Morpurgo //Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. -1962.-Vol. 1 37 . -P . 84-90.
110. Moskowitz, M.A. Blood vessels, migraine, and stroke / M.A. Moskowitz, T. Kurth // Stroke. - 2007. - Vol.38, №12. - P. 3117-3118; 3145-3151.
111. Nichols, D.E. Hallucinogens /D.E. Nichols // Pharmacol. Ther. - 2004. -Vol. 101, № 2 . - P . 131-181.
112. Peroutka, S.J. Developments in 5-hydroxytryptamine receptor pharmacology in migraine / S.J. Peroutka // Neurol. Clin. - 1990. - Vol. 8, №4. - P . 829-839.
113. Peroutka, S.J. Two distinct central serotonin receptors with different physiological functions / S.J. Peroutka, R.M. Lebovitz, S.H. Snyder // Science. - 1981. - Vol. 212. - P. 827-829.
114. Platelet 3H ketanserin binding in migraine / R. Shukla et al.. // Cephalalgia. - 2001. - Vol. 21, №5. - P. 567-572.
115. Radiolabelling of the human 5 -HT 2A receptor with an agonist, a partial agonist and an antagonist: effects on apparent agonist affinities / A.J. Sleight et al.. // Biochem. Pharmacol. - 1996. - Vol. 51, №1 . - P. 71-76.
116. Ramadan, N.M. Migraine prophylactic drugs: proof of efficacy, utilization and cost / N.M. Ramadan, L.L. Schultz, S.J. Gilkey // Cephalalgia. - 1997. - Vol. 17, №2. - P. 73-80.
117. Rapport, M. Serum vasoconstrictor (serotonm). V. The presence of creatinine in the complex: a proposed structure of the vasoconstrictor principle / M. Raooort //J. Biol. Chem.-1949.-Vol. 180. - P. 961-969.
118. Receptor binding profile of R 41 468, a novel antagonist at 5-HT2 receptors / J.E. Leysen et al.. // Life. Sci. - 1981. - Vol. 28, №9. - P. 1015-1022.
119. Regional distribution of serotonin-2 receptor binding sites in the brain and effects of neuronal lesions / J.E. Leysen et al.. //Arch. Int." Pharmacodyn. Ther. - 1982. - Vol. 256, №2. - P 301-305.
120. Regulation of 5-HT(2A) receptor mRNA levels and binding sites in rat frontal cortex by the agonist DOI and the antagonist mianserin / A. Anji et al.. // Neuropharmacology - 2000. - Vol. 39. - P. 1996 - 2005.
121. Roth, B.L. Contributions of molecular biology to antipsychotic drug discovery: promises fulfilled or unfulfilled? / B.L. Roth // Dialogues Clin. Neurosci. - 2006. - Vol. 8, №3. - P. 303-309.
122. Schiepers, О J . Cytokines and major depression / O.J. Schiepers, M.C. Wichers, M. Maes // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. -2005. - Vol. 29, №2. - P. 201-217.
123. Schotte, A. Characterization and regional distribution of serotonin S2- receptors in human brain / A. Schotte, J.M. Maloteaux, P.M. Laduron // Brain Res. - 1983. - Vol. 276, №2. - P. 231-235.
124. Seggel, M.R., Effect of 5-HT2-selective agonists on cat platelet aggregation / M.R. Seggel, G.D. Qureshi, RA. Glennon // Life Sci. - 1987. - Vol. 41, №9. - P. 1077-1081.
125. Selectivity of serotonergic drugs for multiple brain serotonin receptors. Role of 3H.-4-bromo-2,5-dimethoxyphenylisopropylamine ([3HJDOB), a 5-HT2 agonist radioligand / M. Titeler et al.. // Biochem Pharmacol. -1987. - Vol. 36, №19. - P. 3265-3271.
126. Srikiatkhachorn, A. Up-regulation of 5-HT2 serotonin receptor: a possible mechanism of transformed migraine / A. Srikiatkhachorn, P. Govitrapong, C. Limthavon // Headache. - 1994. - Vol. 34, №1 . - P. 8-11.
128. The antihypertensive efficacy of ketanserin in the elderly evaluated by ambulatory blood pressure measurement / P.M. McCormack et al.. // J. Hum. Hypertens. - 1990. - Vol. 4, №5. - P. 565-570.
129. The influence of ketanserin on hemostasis in vitro./ D. Bergqvist et al.. // Thromb. Res. - 1986. - Vol. 43, №2.- P. 237-241.
130. Transcriptome fingerprints distinguish hallucinogenic and nonhallucinogenic 5-hydroxytryptamine 2A receptor agonist effects in mouse somatosensory cortex / J. Gonzalez-Maeso et al.. // J. Neurosci. — 2003. - Vol. 23, №26. - P. 8836-8843.
131. Van Nueten, J.M. Cardiovascular pharmacology of ketanserin / J.M. Van Nueten, P.M. Vanhoutte // Bibl. Cardiol. - 1984, Vol. 38. - P. 222-233.
132. Vanhoenacker, P. 5-HT7 receptors: current knowledge and future prospects / P. Vanhoenacker, G. Haegeman, J.E. Leysen // Trends. Pharmacol. Sci. - 2000. - Vol. 21, №2. - P. 70-77.
133. Vascular effects of ketanserin (R 41 468), a novel antagonist of 5-HT2 serotonergic receptors / J.M. Van Nueten // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1981. - Vol. 218, №1. - P. 217-230.
134. Weinstein, H. Hallucinogen actions on 5-HT receptors reveal distinct mechanisms of activation and signaling by G protein-coupled receptors / H. Weinstein // AAPS J. - 2006. - №7. - P. E871- E884.
135. Williams, G.V. The physiological role of 5 -HT 2A receptors in working memory / G.V. Williams , S.G. Rao, P.S. Goldman-Rakic // J. Neurosci. -2002. - Vol. 22, №7. - P. 2843-2854.
136. Willins, D.L. Serotonin 5 -HT 2A receptors are expressed on pyramidal cells and interneurons in the rat cortex / D.L. Willins, A.Y. Deutch, B.L. Roth // Synapse. - 1997. - Vol. 27, №1 . - P. 79-82.
137. Wolf-Dieter, H. Brain Receptor Imaging / H. Wolf-Dieter, K. Herholz // J. Nucl. Med. - 2006. - Vol. 47, №2. - P. 302-312.
138. Yakuji, G. Toxic effects of ketanserin / G. Yakuji // Pharmaceuticals Monthly. - 1980. - Vol. 22. - P. 375.