Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Поиск антагонистов Р2-рецепторов в ряду новых производных азотсодержащих гетероциклов
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Фалу Жалал Юсеф :: 2003 :: Казань
1. ВВЕДЕНИЕ.стр.
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
2.1. Введение.
2.2. Метаболизм пуриновых соединений в организме.
2.3. Учение о пуринорецепторах.
2.4. Классификация пуринорецепторов.
2.5. Р1 (аденозиновые) рецепторы.
2.6. Р2-рецепторы.
2.7. Агонисты Р2-рецепторов.
2.8. Антагонисты Р2-рецепторов.
2.9. Р2-рецепторы и экто-АТФаза.
2.10. Перспективы и потенциальное клиническое значение исследования
Р2-рецепторов.
3. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.:.
3.1. Объекты исследования.
3.2. Фармакологические эксперименты на изолированных тканях.
3.3. Изучение активности экто-АТФазы тканей морских свинок.
3.4. Использованные вещества.
3.5. Анализ результатов.
4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
4.1. Фармакологическая оценка Р2-рецептор-антагонистической активности соединений, относящихся к производным тиазола, хиноксолина и азолохиноксалина (группы соединений Т, X и А).
4.1.1. Эксперименты на изолированных тканях крыс.
4.1.2. Эксперименты на изолированных тканях морских свинок.
4.2. Фармакологическая оценка Р2-рецептор-антагонистической активности соединений, относящихся к производным пиридоксаль-фосфата и пиридиксаль-фосфоната (группа соединений К).!.
4.2.1. Эксперименты на изолированных тканях морских свинок.
4.2.2. Эксперименты на изолированных тканях кроликов.
4.3. Изучение влияния исследованных соединений на активность экто-АТФазы тканей морских свинок.
5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
6. ВЫВОДЫ.•.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Фалу Жалал Юсеф, автореферат
Внутриклеточные нуклеотиды играют важную роль в регуляции функции ферментов и ионных каналов, синтезе нуклеиновых кислот и аккумуляции энергии. Однако в настоящее время, очевидно, что АТФ (и некоторые другие нуклеотиды) могут высвобождаться из нервных окончаний и секреторных клеток во внеклеточное пространство путем экзоцитоза, выполняя роль нейротрансмиттера или нейромодулятора во многих периферических тканях, вегетативных ганглиях и центральной нервной системе (Burnstock, 1972; Hoyle, 1992; Zimmermann, 1994; Burnstock, 2002). Было установлено, что физиологические эффекты внеклеточной АТФ реализуются посредством специфических рецепторов, получивших вначале название Рг-пуринорецепторы (Burnstock and Kennedy, 1985), а в настоящее время названных Р2-рецепторами, поскольку агонистами этих рецепторов являются не только пуриновые, но и пиримидиновые нуклеотиды (Communi and Boeynaems, 1997). По механизму реализации своего эффекта Р2-рецепторы делятся на два семейства - Р2Х и P2Y (Abbracchio and Burnstock, 1994); рецепторы семейства Р2Х являются лиганд-оперирующими ионными каналами, тогда как P2Y рецепторы имеют G-протеин-опосредованный механизм. Каждое из семейств включает в себя несколько подтипов, которым присваиваются номера по мере выявления их молекулярной структуры (Burnstock and King, 1996; Fredholm et al, 1997).
Прогресс в исследовании Р2-рецепторов до сих пор сдерживается недостатком удобных лига вдов, в частности, отсутствием эффективных и селективных к подтипам Р2 рецепторов антагонистов (Jacobson and Van Rhee,. 1997; Jacobson and Knutsen, 2001). Описанные ранее как антагонисты Р2 рецепторов такие вещества как арилазидоаминопропионил-АТФ (Hogaboom et al., 1980; Theobald, 1986), а,Р-метилен-АТФ (Kasakov and Burnstock, 1983; Meldrum and Burnstock, 1983), реактив синий-2 (Choo, 1981; Manzini et al.,1986), сурамин (Den Hertoget al., 1989; Hoyle et al., 1990), трипановый синий (Bültmann et al., 1994) и некоторые другие, хотя и применяются в ряде лабораторий, но в силу их либо низкой эффективности, либо неселективности антагонизма не могут полностью удовлетворить исследователей.
Надежды в отношении селективного антагониста Р2 рецепторов казалось, оправдались после изучения фармакологической активности пиридоксальфос-фат-б-азофенил-2',4'-дисульфоновой кислоты (PPADS), когда начале Lambrecht et al. (1992), а затем Ziganshin et al. (1993, 1994) установили хорошую селективность PPADS по отношению к Р2Х рецепторам. Однако вскоре стало ясно, что и PPADS не лишен недостатков. Было показано, в частности, что в экспериментах на клонированных рецепторах он проявляет тропность и к P2Y рецепторам (Schachter et al., 1996), а в высоких концентрациях угнетает активность экто-АТФазы (Ziganshin et al., 1996; Зиганшин и Зиганшина, 1999).
Анализ химических структур описанных в настоящее время антагонистов Р2-рецепторов свидетельствует о том, что многие из них (PPADS, изо-PPADS, PPNDS, реактив синий 2, трипановый синий и др.) относится к классу азотсодержащих гетероциклических соединений (Jacobson and Knutsen, 2001). Поэтому этот большой класс химических соединений является весьма перспективным для поиска новых антагонистов Р2-рецепторов.
Целью настоящего исследования был поиск эффективных антагонистов Р2 рецепторов в ряду новых азотосодержащих гетероциклических соединений. Задачи исследования
1. Провести первичную оценку антагонистической эффективности новых производных пиридоксальфосфатов и пиридоксальфосфонатов по отношению к Р2-рецепторам.
2. Провести первичную оценку антагонистической эффективности новых производных тиазолов, хиноксолинов и азолохиноксалинов по отношению к Р2-рецепторам.
3. Выявить среди исследованных соединений наиболее эффективные в качестве Р2 антагонистов и провести их более детальное изучение.
4. Провести анализ "структура-активность" для исследованных соединений и сформулировать рекомендации по направленному синтезу новых более эффективных антагонистов Р2 рецепторов.
Научная новизна.
Впервые проведена оценка антагонистической активности новых пиридоксальфосфатов, пиридоксальфосфонатов, тиазолов, хиноксалинов и азолохиноксалинов по отношению к различным Р2-рецепторам. Установлено, что исследованные тиазолы и азолохиноксалины не представляют большого интереса для исследователей Р2-рецепторов. Показано, что наличие арилазо заместителей значительно повышает эффективность антагонизма пиридоксальфосфатов, пиридоксальфосфонатов и хиноксалинов по отношению к Р2Х-рецепторам. Наличие сульфониевых радикалов в фенильном или нафтильном кольце пиридоксаль-арилазофосфатов и пиридоксаль-арилазофосфонатов повышает антагонистическую активность этих соединений по отношению к Р2Х-рецепторам.
Научно-практическая значимость работы
Установлена зависимость "структура-активность" для исследованных пиридоксальфосфатов и пиридоксальфосфонатов. Выявлены соединения, перспективные в качестве прототипов для последующего синтеза новых рядов потенциально эффективных антагонистов Р2Х-рецепторов. Соединение Кб рекомендовано для использования в экспериментальной фармакологии и физиологии в качестве эффективного антагониста Р2Х-рецепторов.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Пиридоксаль-б-арилазо-5-фосфаты и пиридоксаль-6-арилазо-5-фосфонаты являются перспективной группой соединений для поиска эффективных антагонистов Р2-рецепторов.
2. Включение сульфоновой группы в арильный фрагмент молекулы пиридоксальфосфатов и пиридоксальфосфонатов повышает их эффективность, как антагонистов Р2Х рецепторов.
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
2.1. Введение
Пуриновые производные играют важную роль в разнообразных биохимических и физиологических процессах, происходящих в живом организме. Хорошо известно, что аденозин участвует в синтезе РНК и ДНК, а аденозинтрифосфорная кислота (АТФ) является универсальным аккумулятором энергии внутри клетки. Кроме того, пуриновые нуклеотиды выступают в качестве внутриклеточных "вторичных посредников" (цАМФ, цГМФ) и компонентов ряда коферментов (ФАД, НАД, НАДФ). Однако в последние годы стало очевидно, что пуриновые нуклеотиды и нуклеозиды играют еще одну очень важную роль в организме, которая пока не нашла достойного отражения в классических учебниках биохимии, физиологии и фармакологии.
Еще в первой трети двадцатого века Drury и Szent-Gyorgy (1929) описали эффекты аденозина и АТФ на сердечный ритм млекопитающих, при этом эффект АТФ на ритм сердца был более выражен, чем аденозина. Впоследствии появился целый ряд исследований, посвященных влиянию адениновых нуклеотидов и нуклеозидов на сердечно-сосудистую систему (Gaddum and Holz, 1933; Gillespie, 1933; Richards, 1934; Green and Stoner, 1950), а в 50-ых годах началось использование АТФ в клинике для лечения заболеваний сердечнососудистой системы у пожилых людей (Boettge et al., 1957). В 60-ых годах было убедительно показано, что во многих висцеральных тканях наблюдаются нейрогенные ответы, которые не блокируются адрено- или холинергическими блокаторами (Burnstock, 1969). Позже было установлено, что эти ответы опосредуются преимущественно АТФ, и поэтому эти не-адренергические, не-холинергические нервы были названы "пуринергическими" (Burnstock, 1972).
С появлением этого, ставшего теперь классическим, обзора практически началось и продолжается до сих пор бурное изучение биологической активности и физиологической роли внеклеточных аденозина и АТФ. Было установлено, что АТФ и аденозин могут
Заключение диссертационного исследования на тему "Поиск антагонистов Р2-рецепторов в ряду новых производных азотсодержащих гетероциклов"
1. Производные пиридоксальфосфата, пиридоксальфосфоната и хиноксалина являются перспективными соединениями для поиска новых эффективных антагонистов Р2-
рецепторов.2. Паратолилгидразон-3-бензоил-1,2-дигидро-2-оксохиноксалин (соединение Х8) проявляет умеренный антагонизм по отношению к Р2Х-рецептор-опосредуемым ответам, не влияя на Р2У-рецептор-опосредуемые ответы и не изменяя активности экто-АТФазы.3. Пиридоксаль-5-фосфат-б-азафенил-2'-хлоро-4'-сульфоновая кислота (соединение Кб) проявляет выраженный антагонизм по отношению к эффектам, опосредуемым Р2Х рецепторами во всех изученных тканях, не влияя на эффекты, опосредуемые P2Y-
рецепторами, и не изменяя активности экто-АТФазы.4. Пиридоксаль-5-фосфат-б-азанафтил-2',6',8'-трисульфоновая кислота (соединение К26) оказывает антагонистическое действие лишь по отношению к эффектам, опосредуемым Р2Х-рецепторами в семявыносящих протоках морской свинки, не влияя на Р2-рецепторы других тканей морской свинки и кролика.5. В группе производных пиридоксаль-5-фосфата и пиридоксаль-5-фосфоната присоединение в положении б азафенильного или азанафтильного заместителя повышает эффективность соединений по отношению к Р2-рецепторам.Присоединение одного или нескольких сульфониевых группировок к фенильному или нафтильному кольцу повышает антагонистические свойства соединений по отношению к Р2Х-рецепторам.7. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Соединение Кб рекомендуется использовать в экспериментальной фармакологии в качестве антагониста Р2Х-рецепторов гладкомышечных тканей висцеральных органов и кровеносных сосудов.2. С целью поиска новых эффективных антагонистов Р2-рецепторов рекомендуется осуществить синтез новых рядов соединений, имеющих аза-арильную группу, взяв за прототипы соединения Х8, Кб и К2б.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Фалу Жалал Юсеф
1. Зиганшин А.У., Зиганшина Л.Е. Фармакология рецепторов AT Ф. - Москва: ГЭОТАР медицина, 1999. - 209 с .
2. Зиганшин А.У., Зиганшина Л.Е., Бернсток Дж. Экто-АТФазы и рецепторы АТФ // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1997.- № 3. -С.78-82.
3. Зиганшин А.У., Зайцев А.П., Шамсутдинов А.Ф. Фармакологическая характеристика Р2 рецепторов в матке человека // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2002.- Т. 133, № 3.- 298-300.
4. Зиганшин А.У., Зефирова Ю.Т., Зайцев А.П. Участие простагландинов и оксида азота в АТФ-индуцируемых сокращениях матки у беременной // Казанский медицинский журнал. - 2003. - Т. 84, № 4. - 295-298.
5. Зиганшин А.У., Зиганшина Л.Е., Бернсток Дж. Р2 рецепторы: от теоретического интереса к клиническому значению. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2002.- Т. 134, № 9.- 280-283.
6. Зиганшин А.У., Фалу Ж.Ю., Рычков А.В. Антагонистическое действие ряда новых производных азотсодержащих гетероциклов в отношении эффектов, опосредуемых Р2 пуринорецепторами // Здравоохренение Башкортостана. -2002.-№2.-С. 145-147.
7. Лебедев Р.С. Закономерности связи физико-химических гетероциклов со структурой, видом и физическим механизмом их фармакологического действия. - Брянск: Издательство БГУ, 2002.- 116 с.
8. Мамедов В.А., Бердников Е.А., Мустакимова Л.В., Левин Я.А. Дихлорацетил- ароилметаны. Конкуренция реакций Кляйзена и Дарзана // Журнал органической химии. - 1998. - Т. 68, Вып. 7. - 1198-1201
9. Мамедов В.А., Валеева В.Н., Антохина Л.А., Нуретдинов И.А. Взаимодействие метилового эфира З-фенил-З-хлор-2-оксопропионовой кислоты с тиосемикарбазонами // Известия АН СССР. Серия химическая. - 1991. - № 6. -С. 1422-1426.
10. Мамедов В.А., Калинин А.А., Губайдуллин А.Т., Нурхаметова И.З., Литвинов И.А., Левин Я.А. 1-Имино-3-арил-4-оксо-4,5-дигидротиазоло3,4-\ а.хиноксалины. Ретросинтетический подход // Химия гетероциклических соединений. - 1999. - № 12. - 1664-1680.
11. Мамедов В.А., Нуретдинов И.А. О взаимодействии метилового эфира 3-фенил- З-хлор-2-кетопропионовой кислоты с тиоформамидом и тиомочевинами // Известия. АН СССР. Серия химическая. - 1987. - № 12. - 2856-2857.
12. Мамедов В.А., Нуретдинов И.А., Сибгатуллина Ф.Г. Взаимодействие производных З-фенил-З-хлор-2-оксопропионовой кислоты с орто-фенилендиамином // Известия АН СССР. Серия химическая. - 1989. - № 6. - 1412-1414.
13. Мамедов В.А., Нуретдинов И.А., Сибгатуллина Ф.Г. Синтез новых тиазолов, содержащих гидразидный, тиосемикарбазидный, тиазольный и тиазолидиновый фрагменты // Известия. АН СССР. Серия химическая. - 1991. - №12. - 2832-2836.
14. Мамедов В.А., Нурхаметова И.А., Ризванов И.Х., Ефремов Ю.Я., Левин Я.А Производные 2-фенилимино-3,5-дифенил-4-карбокситиазолина. Синтез и масс-спектральное исследование // Химия гетероциклических соединений. - 1999. -№ П.-С. 1561-1567.
15. Abbracchio M.P., Cattabeni F., Fredholm B.B., Williams M. Purinoceptor nomenclature. A status report // Drug Development Research. - 1993. - V. 28. - P. 207-213.
16. Abbracchio M.P., Williams M. Purinergic neurotransmission: A historical background // Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 151 (I). Purinergic and Pyrimidinergic Signaling / Eds. M.P. Abbracchio, M. Williams. - Berlin: Springer, 2001.-P. 1-16.
17. Abbrachio M.P., Bumstock G. Purinoceptors: are there families of P2X and P2Y puriniceptors? // Pharmacology and Therapeutics. - 1994. - V . 64. -P. 445-475.
18. Banerjee R.K. Ecto-ATPase // Molecular and Cellular Biochemistry. - 1981. - V. 37. - P.91-99.
19. Bevan J.A., Osher J.V. A direct method for recording tension changes in the wall of small blood vessels in vitro // Agents Actions. - 1972. - V. 2. - P. 257-260.
20. Boarder M.R., Webb Т.Е. P2Y Receptors: structure and function // Handbook of Pharmacology: Purinergic and Pyrimidinergic Signaling. Eds.M.P.Abbracchio, M.Williams. - Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg, 2001. - Vol. 151 (1). - P. 65-88.
21. Boettge K., Jaeger K.H., Mettenzwei H. Das adenylsauresystem. Neuere ergebnisse und probleme // Arzneim.Forsch. - 1957. - V. 7. - P. 24-59.
22. Boyer J.L., Zohn I.E., Jacobson K.A., Harden Т.К. Differential effects of P2- purinoceptor antagonists on phospholipase Cand adenylyl cyclase-coupled PH42YH0-purinoceptors // British Journal of Pharmacology. - 1994. - V. 113. - P. 614-620.
23. Brown С, Tanna В., Boarder M.R. PPADS - an antagonist at endotelial P2Y- puriniceptors but not P2U-purinoceptors // British Journal of Pharmacology. — 1995. - V . 116.-P. 2413-2416.
24. Brownhill V.R., Hourani S.M., Kitchen I. Ontogeny of P2-purinoceptors in the longitudinal muscle and muscularis mucosae of the rat isolated duodenum // British Journal of Pharmacology. - 1997. - V. 122. - P. 225-232.
25. Buell G., Lewis C, Coll G., North R.A., Surprenant A. An antagonist-insensitive P2X receptor expressed in epithelia and brain// EMBO Journal. -' 1996. - V. 15. - P. 55-62.
26. Biiltmann R., Starke K. Evans blue locks Pix-purinoceptors in rat vas deferens // Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol. - 1993. - V. 348. - P. 684-687.
27. Bultmann R., Trendelenburg M., Starke K. Blockade of P2x-purinoceptors by trypan blue in rat vas deferens // British Journal of Pharmacology. - 1994. - V. 113. - P. 349-354.
28. Burnstock G. Evolution of the autonomic innervation of visceral and cardiovascular systems in vertebrates // Pharmacological Reviews. - 1969. - V. 21. - P. 247-324.
29. Burnstock G. A basis of distinguishing two types of purinergic receptor // Cell membrane receptors for drugs and hormones: a multidisciplinary approach. -N.Y.: RavenPress,-1978.-P. 107-118.
30. Burnstock G. Distribution and roles of purinoceptor subtypes // Nucleosides and Nucleotides.- 1991.-V. 10.-P. 917-930.
31. Bumstock G. P2X receptors in sensory neurons // British Journal of Anaesthesia. - 2000. - V. 84. - 476-488.
32. Burnstock G. Physiological and pathological roles of purines: An Update // Drug Development Research. - 1993. - V. 28. -P. 195-206.
33. Burnstock G. Potential therapeutic targets in the rapidly expanding field of purinergic signaling // Clinical Medicine. - 2002. - V. 2. - P. 45-53.
34. Bumstock G. Purine-mediated signalling in pain and visceral perception // Trends in Pharmacological Science. - 2001.-V. 22.-P. 182-188.
35. Bumstock G. Purinergic nerves // Pharmacological Reviews. - 1972. - V. 24. - P. 509- 581.
36. Bumstock G. The past , present and future of purine nucleotides as signalling molecules //Neuropharmacology. -1997. - V. 36. - P. 1127-1139.
37. Burnstock G., Cusack N.J., Hills J.M., Mackenzie I., Meghji P. Studies on the stereoselectivity of the P2-purinoceptor // British Joumal of Pharmacology. - 1983. -V. 79.-P. 907-913.
38. Bumstock G., Kennedy С Is there a basis for distinguishing two types of P2 purinoceptors? // General Pharmacology. - 1985. - V. 16. - P. 433-440.
39. Burnstock G., King B.F. Numbering of cloned P2 purinoceptors // Drug Development Research. - 1996. - V. 38. - P. 67-71.
40. Burnstock G., Warland J.J.I. Pa-purinoceptors of two suptypes in the rabbit mesenteric artery: reactive blue 2 selectively inhibits responses mediated via the Pay-but not Ргх-purinoceptor//British Journal of Pharmacology. - 1987. -V. 90. - P. 383-391.
41. Charlton S., Brown C.A., Boareder M.R. Suramin and PPADS antagonists at transfected P2Yi, P2Y2, Р2Уз, AND p2Y4 receptors // Drug Development Research -1996.-V. 37.-P. 113.
42. Chessel LP., Michel A.D., Humpphrey P.P.A. P2X receptors // Handbook of Pharmacology: Purinergic and Pyrimidinergic Signaling. Eds.M.P.Abbracchio, M.Williams. - Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg, 2001.-Vol. 151 (1). - P. 47-64.
43. Choo L.K. The effect of reactive blue 2,an antagonist of ATP, on the isolated urinary bladders of the guinea-pig and rat // Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 1981. -V.33.-P.248-250.
44. Collis M.G., Hourani S.M.O. Adenosine receptor subtypes // Trends in Pharmacological Science. - 1993. - V. 14. - P. 360-366.
45. Communi D., Boeynaems J.M. Receptors responsive to extracellular pyrimidine nucleotides // Trends in Pharmacological Science. - 1997. - V. 18. - P. 83-86.
46. Cusack N.J., Hourani S.M.O. Design, synthesis and pharmacology of ATP analogues selective for subtypes of P2-purinoceptors // Nucleosides and Nucleotides. — 1991. -Vol. 10.-P. 1019-1028.
47. Cusack N.J.P2 receptor: subclassification and structure-activity relationships // Drug Development Research - 1993. - V. 28. - P. 244-252.
48. Den Hertog A., Van Den Akker J., Nelemans A. Suramin and the inhibitory junction potential in taenia caeci of the guinea-pig // European Journal of Pharmacology. -1989.-V. 173.-P. 297-309.
49. Drury A.N., Szent-Gyorgy A. The physiological activity of adenine compounds with special reference to their action upon the mammalian heart // Journal Physiology. -1929.-V. 68.-P. 213-237.
50. Dubyak G.R., el-Moatassim Signal transduction via P2-purinergic receptors for extracellular ATP and other nucleotides // American Journal Physiology. - 1993. - V. 265. -P. 577-606.
51. Dunn P.M., Blakeley A.G.H. Suramin: a reversible P2-purinoceptor antagonist in the mouse vas deferens // British Journal of Pharmacology. - 1988. - V. 93. -P. 243-245.
52. Dunn P.M., Zhong Y., Burnstock G. P2X receptors in peripheral neurones // Progress in Neurobiology. - 2001. - V. 65. - P. 107-134.
53. Eccles J.C. The physiology of synapses. - Berlin: Springer-Verlag, 1964.
54. Fabre J.E., Nguyen M., Latour A., Keifer J.A., Audoly L.P., Coffman T.M., Koller B.H. Decreased platelet aggregation, increased bleeding time and resistance to thromboembolism in P2Y1-deficient mice // Nature Medicine. - 1999. - V. 5. - P. 1199-1202.
55. Forrester T. Release ATP from heart: Presentation of a release model using human erythrocyte. // Annals of NY Academy of Science. - 1990. - V. 603. - P. 335-352.
56. Fredholm B.B., Abbrachio M.P., Burnstock G., Daly J.W., Harden Т.К., Jacobson K.A., Williams M. Nomenclature and classification of purinoceptors // Pharmacological Reviews. - 1994. - V. 46. - P .143-156.
57. Fredholm B.B., Abbrachio M.P., Burnstock G., Dubyak G.R., Harden Т.К., Jacobson K.A., Schwabc U., Williams M. Towards a revised nomenclature for PI and P2 receptors // Trends in Pharmacological Science. - 1997. - V. 18. - P. 79-82.
58. Freissmuth M., Shutz W., Under ME. Interactions of the bovine brain Al- adenosine receptor with recombinant G protein a-submits. Selectivity for rGia-3. // Journal of Biological Chemistry. -1991. - V. 266. - 17778-17783.
59. Gillespie J.H. The biological significance of the linkages in adenosine triphosphoric acid // Journal of Physiology(London). - 1933. - V. 80. - P. 345-349.
60. Gordon J.L. Extracellular ATP: effects, sources and fate // Biochemical Journal. - 1986.-V. 233.-P. 309-319.
61. Green H.N., Stoner H.B. The effect of purine derivatives on the cardiovascular system // Biological Actions of the Adenine Nucleotides. - London: H.K.Lewis and Co, 1950.-P. 65-103.
62. Hogaboom G.K., O'Donnell J.P., Fedan J.S. Purinergic receptors: photoaffinity analog of adenosine triphosphate is a specific adenosine triphosphate antagonist // Science. -1980.-V.208.-P. 1273-1276.
63. Hopwood A.M., Burnstock G. ATP mediates coronary vasoconstriction via Pix-purinoceptors and coronary vasodilatation via P2Y-purinoceptors in the isolated perfused rat heart // European Journal of Pharmacology. - 1987. - V. 136. - P. 49-54.
64. Hourani S.M.O. PI and P2 receptors in platelets // Handbook of Pharmacology: Purinergic and Pyrimidinergic Signaling. Eds.M.P.Abbracchio, M.Williams. -Springer-Veriag, Berlin-Heidelberg, 2001.-Vol. 151 (2). - P. 121-140.
65. Houston D.A., Burnstock G., Vanhoutte P.M. Different P2-purinergic receptor subtypes of endothelium and smooth muscle in canine blood vessels // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1987. - V. 241. - P. 501-506.
66. Hoyle C.H.V. A review of the pharmacological activity of adenine dinucleotides in the periphery: possible receptor classes and transmitter function // General Pharmacology. - 1990. - V. 21. - P. 827-831.
67. Hoyle C.H.V. Transmission: Purines // Autonomic neuroeffector mechanism / Eds. G. Burnstock, C.H.V. Hoyle. -Chur: Harwood Academic Publishers,-1992. -P.367-407.
68. Hoyle C.H.V., Burnstock G. ATP receptors and their physiological roles // Adenosine in the Nervous System / Ed. T.W.Stone. -London: Acad.Press, - 1991. - P. 43-76.
69. Jacobson K.A., Jarvis M.F., Williams M. Purine and pyrimidine (P2) receptors as drug targets // Journal of Medicinal Chemistry. - 2002. - V. 45. - P. 4057-4093.
70. Jacobson K.A., Knutsen L.J.S. PI and P2 purine and pyrimidine receptor ligands // Handbook of Pharmacology: Purinergic and Pyrimidinergic Signaling. Eds.M.P.Abbracchio, M.Williams. - Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg, 2001. -Vol. 151(1).-P. 129-175.
71. Jacobson K.A., van Rhee A.M. Development of selective purinoceptor agonists and antagonists // Purinergic Approaches in Experimental Therapeutics / Eds. K.A. Jacobson, M.F. Jarvis. - N e w York: Wiley-Liss, 1997. - P . 101-128.
72. Jarvis В., Simpson К. Clopidogrel: a review of its use in the prevention of atherothrombosis // Drugs. - 2000. - Vol. 60. - P. 347-377.
73. Katsuragi Т., Tokunaga Т., Ohba M., Sato C, Furukawa T. Implication of ATP released from atrial, but not papillary, muscle segments of guinea-pig by isoproterenol and forskolin // Life Sciences. - 1993. - V. 53. - P. 961-967.
74. Kennedy C, Leff P. How should Fax purinoceptors be classified pharmacologically? // Trends in Pharmacological Science. - 1995. - V. 16. - P. 168-174.
75. Kennedy C, Qi A.D., Herold C.L., Harden Т.К., Nicolas R.A. ATP, an agonist at the rat P2Y4 receptor, is an antagonist at the human P2Y4 receptor // Molecular Pharmacology. - 2000. - V. 57. -P. 926-931.
76. Khakh B.S., Barnard E.A., Burnstock G., Kennedy C, King B.F., North R.A., Seguela P., Voigt M., Humplirey P.P.A. P2X receptors // The lUPHAR Compendium of Receptor Characterization and Classification. - London : lUPHAR Media, 2001. -P.290-305.
77. Kim Y.C., Jacobson K.A. Versatile synthesis of 6-alkyl and aryl substituted pyridoxal derivatives // Synthesis. - 2000. - V. 1. - P. 119-122.
78. King B.F., Liu M., Pintor J., Gualix J., Miras-Portugal M.T., Burnstock G. Diinosine pentaphosphate (IP5I) is a potent antagonist at recombinant rat P2Xi receptors // BritishJoumalofPharmacology. -1999.-V. 128.-P. 981-988.
79. King B.F., Townsend-Nicholson A., Burnstock G. Metabotropic receptors for ATP and UTP: Exploring the correspondence between native and recombinant nucleotide receptors //Trends in Pharmacological Science. - 1998. - V. 19. - P. 506-514.
80. Kuriyama N., Akaji K., Kiso Y. // Tetrahedron Letters. - 1997. - V. 53. - P. 8323- 8334.
81. Kurz A.K;, BiJItman R., Driessen В., von Kugelgen I., Starke K. Release of ATP in rat vas deferens:origin and role of calcium // Naunyn-Schiedeberg's Archives of Pharmacology. -1994. - V. 350. - P. 491-498.
82. Leff P., Wood B.E., O'Connor S.E. Suramin is a slowly euilibrating but competitive antagonist at Pax-receptors in the rabbit isolated ear artery // British Journal of Pharmacology. -1990. - V. 101. - P. 645-649.
83. Linden J., Jacobson K.A., Hutshins C, Williams M. Adenosine receptors // Handbook of receptors and channels / Ed. S.J. Peroutka. - Boca Raton: CRC Press, 1994. - P. 29-44.
84. Londos C, Cooper D.M.F., Wolff J. Subclasses of external adenosine receptors // Proceeding of Natural Academy of Science of the USA. - 1980. - V. 77. - P. 2551-2554.
85. Lorenzen A., Schwabe U. PI Receptors // Handbook of Pharmacology: Purinergic and Pyrimidinergic Signaling. Eds.M.P.Abbracchio, M.Williams. - Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg, 2001.-Vol. 151 (1).-P. 19-45.
86. Mallard N.J., Marshall R.W., Sithers A., Spriggs T.L.B. Suramin: a selective inhibitor of purinergic neurotransmission in the rat isolated vas deferens // European Journal of Pharmacology. - 1992. - V. 220. - P. 1-10.
87. Marquardt D.L., Gruber H.E., Wasserman S.I. Adenosine release from stimulated mast cells//Proc.Natl.Acad.Sci.USA. - 1984. -V. 81. - P. 6192-6196.
88. Meghji P. Storage, release, uptake, and inactivation of purines // Drug Development Research. - 1993. - V. 28. - P. 214-219.
89. Meldrum L.A., Bumstock G. Further evidence that ATP acts as a cotransmitter with noradrenaline in sympathetic nerves supplying the guinea-pig vas deferens // European Journal of Pharmacology. - 1983. - V. 92. - P. 161-164.
90. Munshi R., Pang I-H., Stemweis P C , Linden J. A| adenosine receptors of bovine brain couple to guanine nucleotide-binding proteins Gn, Gj2, and Go // Journal of Biological Chemistry. - 1991. - V. 266. - 22285-22289.
91. North RA., Suфrenant A. Pharmacology of cloned P2X receptors // Annual Reviews of Pharmacology and Toxicology. - 2000. - V. 40. -P . 563-580.
92. Palmer T.M., Stiles G.L. Adenosine receptors // Neuropharmacology. - 1995. - V. 34. - P . 683-694.
93. Pearson J.D. Ectonucleotidases: measurement of activities and use of inhibitors // Methods Used in Adenosine Research / Ed.D.M.Paton. - New York: Plenum Press,-1985.-P. 83-107.
94. Pearson J.D., Gordon J.L. P2 purinoceptors in the blood vessel wall // Biochemical Pharmacology.- 1989.-V. 38.-P. 4157-4163.
95. Pintor J., King В., Ziganshin A.U., Miras-Portugal M.T., Burnstock G. Diadenosine polyphosphate-activated inward and outward currents in folliculated oocytes of Xenopus laevis // Life Sciences.- 1996.- V. 59.- P. PL179-184.
96. Richards F.A. The effect of adenylic acid and adenosine on the human heart and blood vessels // Journal of Physiology. - 1934. - V. 81. - P. 10.
97. Taylor E.M., Parsons M.E., Wright P.W., Pipkin M.A., Howson W. The effects of adenosine triphosphate and related purines on arterial resistance vessels in vitro and in vivo // European Journal of Pharmacology. - 1989. -V. 161.-P. 121-133.
98. Theobald R.J. The effect of arylazido aminopropionyl ATP (ANAPP3) on inhibition of pelvic nerve evoked contractions of the cat urinary bladder // European Journal of Pharmacology. - 1986. - V. 130. - P .351-354.
99. Trezise D.J., Bell N.J., Khakh B.S., Michel A.D., Humphrey P.P.A. Pi-Purinoceptor antagonist properties of pyridoxal-5-phosphate // European Journal of Pharmacology. - 1994. - V. 259. - P. 295-300.
100. Triggle D.J. Chemical diversity, Curent Protocols Pharmacol // New York, - 1998. - P. 901-918.
101. Umemura K., Watanabe K., Ono K., Yamaura M., Yoshimura J. // Tetrahedron 1.etters. -1997. - V. 38. - P. 4811-4814.
102. Van Calker D., Muller M., Hamprecht B. Adenosine regulates via two different types of receptors the accumulation of cyclic AMP in cultured brain cells // Journal of Neurichemistry. - 1979. - V. 33. - P. 999-1005.
103. Virginio С , Roberston G., Suprenant A., North R.A. Trinitrophenyl-substituted nucleotides are potent antagonists selective for P2Xi, Р2Хз and heteromeric P2X2/3 receptors//Mol. Pharmacol. - 1998. - V. 53. - P. 969-973.
104. Von Kiigelgen I., Kurz K., Starke K. P2-purinoceptor-mediated autoinhibition of sympathetic transmitter release in mouse and rat vas deferens // Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol. - 1994. - V. 349. - P . 125-132.
105. Voogd Т.Е., Vansterkenburg E.L.M., Wilting J., Janssen L.H.M. Recent research on the biological activity of suramin // Pharmacological Review. - 1993. - V. 45. - P. 177-203.
106. Webb T.R., Lvovskiy D., Kim S.A., Ji X., Melman N., Linden J., Jacobson K.A. Quinazolines as adenosine receptor antagonists: SAR and selectivity for Агв receptors // Bioorg. Med. Chem. - 2003. - V. 11. - P. 77-85.
107. White T.D. Characteristics of neuronal release of ATP // Progress in Neuropsychopharmacology Biology and Psychiatry. -1984. - V. 8. - P. 487-493.
108. White T.D., MacDonald W.F. Neural release of ATP and adenosine // Biological Actions of extracellular ATP / Eds.G.R.Dubyak, J.S.Fedan. - New York: N.Y.Acad.Sci., -1990. - P. 287-299.
109. Wildman S.S., Brown S.G., King B.F., Bumtock G. Selectivity of diadenosine polyphosphates for rat Ргх receptor submits // European Journal of Pharmacology. -1999.-V. 367 . -P . 119-123.
110. Williams M. Clinical opportunities in purinergic neuromodulation // Handbook of Pharmacology: Purinergic and Pyrimidinergic Signaling. Eds.M.P.Abbracchio, M.Williams. - Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg, 2001. - Vol. 151 (2). - P. 407-433.
111. Ziganshin A.U. Investigation of novel agonists and antagonists of peripheral P2- purinoceptors // 4th Wellcome Trust Annual Meeting of Overseas Fellows.- London, 1994.- P.27.
112. Ziganshin A.U. P2-purinoceptor - ecto-ATPase interaction: Study with D.D- unsaturated sulphones and phosphonium salts // 5th Wellcome Trust Annual Meeting of Overseas Fellows. - London, 1995.- P.59.
113. Ziganshin A.U., Hoyle C.H.V., Burnstock G. Ecto-enzymes and metabolism of extracellular ATP // Drug Development Research. - 1994. - V. 32. - P. 134-146.
114. Ziganshin A.U., Hoyle C.H.V., Lambrecht G., Mutscher E., Baumert H.G., Burnstock G. Selective antagonism by PPADS at Pax-purinoceptors in rabbit isolated blood vessels // British Journal of Pharmacology. - 1994. - V. 111. - P. 923-929.
115. Ziganshin A.U., Hoyle C.H.V., Ziganshina L.E., Burnstock G. Effects of cyclopiazonic acid on contractility and ecto-ATPase activity in guinea-pig urinary bladder and vas deferens // Brhish Journal of Pharmacology.- 1994.- V.l 13.- P.669-674.
116. Ziganshin A.U., Hoyle C.H.V., Ziganshina L.E., Burnstock G. Prejunctional inhibition of cholinergic neuromuscular transmission in the guinea-pig ileum by diadenosine polyphosphates // British Journal of Pharmacology.- 1995.- V.l 14 (Suppl.).- 440P.
117. Ziganshin A.U., Ralevic V., Burnstock G. Contractility of urinary bladder and vas deferens after sensory denervation by capsaicin treatment of newborn rats // British Journal of Pharmacology.- 1995.-V.l 14.- P. 166-170.
118. Ziganshin А.и., Ziganshina L.E., Burnstock G. Inhibitors of ecto-ATPase activity potentiate purinergic responses mediated via P2X-purinoceptors // Drug Development Research.- 1994.- V.31.- P.336.
119. Ziganshin A.U., Ziganshina L.E., Hoyle C.H.V., Burnstock G. Effects of divalent cations and La3+ on contractility and ecto-ATPase activity in the guinea-pig urinary bladder // British Journal of Pharmacology.- 1995.- V.l 14.- P.632-639.
120. Ziganshin A.U., Ziganshina L.E., King B.F., Pintor J., Burnstock G. Effects of P2- purinoceptor antagonists on the degradation of adenine nucleotides by ecto-enzymes on Xenopus oocytes // Pharmacological Research.-1995.- V.31 (Suppl.).- P.201.
121. Ziganshin A.U., Zaitcev A.P., Zefirova J.T., Ziganshina L.E., Burnstock G. The presence of P2X1 and P2X2 receptors in human pregnant uterus // Pharmacologists. - 2002.- V. 44, N 2 (Suppl. 1).- P. A26.
122. Ziganshin A.U., Zaitzev A.P., Zefirova J.T., Ziganshin L.E. P2 receptor-mediated responses in pregnant human uterus // Biomedical Research. - 2003. - V. 14 (1). - P. 171-173.
123. Ziganshin A.U., Ziganshina L.E., Burnstock G. Basic and applied aspects of study of P2 receptors // Proceedings of the National Academy of Science of Belarus : News of Biomedical Sciences. - 2002. - V. 4. - P. 79-84.
124. Ziganshin A.U., Ziganshina L.E., King B.F., Burnstock G. Breakdown of ATP and common nucleotides by two ecto-ATPases of Xenopus oocytes // Journal of Physiology (London).- 1994.- V.480.- 66P.
125. Ziganshin A.U., Ziganshina L.E., King B.F., Burnstock G. Characteristics of ecto- ATPase of. Xenopus oocytes and the inhibitory actions of suramin on ATP breakdown//Pflugers Archiv.- 1995.- V.429.-P.412-418.
126. Ziganshin A.U., Ziganshina L.E., King B.F., Burnstock G. Degradation of ATP and ADP by ecto-enzymes in folliculated oocytes of Xenopus laevis // British Journal of Pharmacology.- 1995.- V.116.- 52P.
127. Ziganshin A.U., Ziganshina L.E., King B.F., Burnstock G. Differential degradation of extracellular adenine nucleotides by folliculated oocytes of Xenopus laevis// Comparative Biochemistry and Physiology.- 1996.- V.l 14A.- P.335-340.
128. Zimmermarm H. Ecto-nucleotidases // Handbook of Pharmacology: Purinergic and Pyrimidinergic Signaling. Eds.M.P.Abbracchio, M.Williams. - Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg, 2001. - Vol. 151 (1). - P. 209-250.
129. Zimmermarm H. Signaling via ATP in the nervous system // Trends in Neuroscience. - 1994.-V. 17.-P. 420-426.