Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Пограничные опухоли яичников (оптимизация методов лечения и медико-социальная реабилитация больных)

На правах рукописи

БАТТАЛОВА Гюзель Юрьевна

ПОГРАНИЧНЫЕ ОПУХОЛИ ЯИЧНИКОВ

(оптимизация методов лечения и медико-социальная реабилитация больных)

14.00.14 онкология 14.00.01 акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в ГУ Московском научно-исследовательском онкологическом институте им.П.А.Герцена МЗ и СР РФ (директор - академик РАМН, профессор В.И.Чиссов) и в ГУЗ Башкирском республиканском онкологическом диспансере (главный врач - к.м.н. В.Н.Ручкин)

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Е.Г.НОВИКОВА

Официальные оппоненты:

Член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор И.С.СИДОРОВА

Доктор медицинских наук, профессор О.Д.МИШНЕВ

Доктор медицинских наук О.В.ЧУЛКОВА

Ведущая организация:

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Защита состоится: «15» марта 2005 года в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при Московском научно-исследовательском онкологическом институте им.П.А.Герцена МЗ и СР РФ (125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, дом 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского научно-исследовательского онкологического института им.П.А.Герцена (125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, дом 3).

Автореферат разослан «_» _2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета МНИОИ им.ПА.Герцена,

доктор медицинских наук, профессор В.В.Старинский

ctMS'L

¿06 ЪЪ9*Э

Актуальность проблемы

Опухоли яичников составляют около 20% всех новообразований женской половой сферы. Эпидемиологические исследования показали, что за последние десятилетия отмечается отчетливая тенденция роста заболеваемости новообразованиями яичников (Чиссов В.И., Старинский В .В., 2003).

Пограничная опухоль яичника, иначе называемая опухолью «потенциально низкой степени злокачественности» несет в себе такие признаки злокачественности как стратификация эпителиальных клеток, формирование многослойных солидных структур, митотическая активность и явления ядерной атипии, но, в то же время, очевидная инвазия прилегающей стромы отсутствует. В течение длительного времени при гистологическом исследовании эти новообразования описывали как пролиферирующие кистомы, цистаденомы и не было четко определено, врачи какой специальности должны заниматься этой категорией пациенток. Общие гинекологи придерживались тактики лечения как при доброкачественных кистах, а для онкогинекологов не существовало каких либо рекомендаций относительно подходов к лечению и динамическому наблюдению при пограничных новообразованиях яичников. Количество женщин с диагнозом «опухоль яичника пограничной степени злокачественности» возрастает. Несмотря на более благоприятное клиническое течение, в 20-25% случаев выявляется распространение опухоли на соседние органы и существует риск рецидивирования неоплазии, особенно в отдаленном периоде после лечения (Trimble C.L., Kosary С., 2002). В ряде случаев на этапах диагностики и лечения врачами общей лечебной сети допускаются грубые тактические ошибки, влияющие на исход болезни для пациенток (Вишневская Е.Е., 1994; Новикова Е.Г., Сухина Н.Г., 2002; Eltabbakh G.H., Yadev P.R., 1999).

Наиболее информативным методом диагностики в онкологии является, несомненно, гистологическое исследование. Выявить объективные морфологические критерии между пограничными и злокачественными формами опухолей достаточно трудно. Одним из критериев дифференциальной диагностики может служить митотический индекс и стромально-эпителиальное соотношение

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕК/в С.Петербур!

(Глазырин AJI. и соавт., 1990; Паниченко И.В., Богатырев В.Н., Козаченко В.П., 2001; Колосов А.Е., 2003; Miliaras D., 1999). Установлено, что в ряде случаев опухоли яичников, которые гистологически расцениваются как пограничные, при иммуногистохимическом и цитогенетическом исследовании имеют признаки злокачественной трансформации (Петров C.B., Райхлин Н.Т., 2000; Chan W.Y., Cheung К.К., Schorge J.O., 2000; Karaburun S., 2001). В последние годы большой интерес вызывает попытка определить, какие факторы могут служить прогностическими в отношении рецидивирования и метастазирования пограничных опухолей яичников. В связи с этим появляются работы, демонстрирующие изменение уровня экспрессии таких маркеров как bcl-2, c-erbB-2, р53, pcNA в тканях опухоли (Лукьянова Н.Ю., Кулик Г.И., Юрченко О.В. и соавт., 2000; Ben-Hur H., 2000; Gurevich P., Zusman I., 2001).

Длительное время считалось, что операция при наличии пограничной опухоли яичника должна быть выполнена в объеме удаления матки с придатками и резекции большого сальника, что соответствует стандартному лечению инвазивных карцином (Нечаева И.Д., 1987; Винокуров В.А., 1990; Prat J., De-Nicolis M., 2002; Couto S., Mota С., Silva T., 2003). Однако, исследования последних лет свидетельствуют о возможности совершенствования технологий функционально-щадящего лечения патологии половой сферы для сохранения фертильности женщин молодого возраста даже при злокачественных новообразованиях (Козаченко В.П., 2000; Новикова Е.Г., Чулкова О.В., 2001; Leblanc Е. et al., 2000; Bonamy L., 2001; Camatte S., 2003).

Несомненный интерес представляет изучение отдаленных результатов лечения пограничных опухолей яичников при различной степени распространения. Более благоприятное течение начальных стадий процесса диктует необходимость сокращения объема операции для сохранения менструальной и репродуктивной функций, позволяющих доказать правильность выбора лечебной тактики (Бахидзе Е.В., Максимов С.Я., 2003; Адамян Л.В., Жордания К.И., Белобородов С.М., 2004; Schilder J.M., Thompson A.M. et al., 2002; Donnez J., 2003).

Остается дискутабельным вопрос о необходимости адъювантной химиотерапии и, если подобное лечение проводится, то в какие сроки после операции и какое количество курсов (Fort M.G.. Pierce V.K., 1999; Bonnamy I-., Fingon A., 2001; Canis H., Jardon K., 2003). Возможно ли проведение неоадыовантной химиотерапии в тех случаях, когда имеет место распространенный опухолевый процесс и радикальная операция на первом этапе лечения невыполнима.

Работ, посвященных пограничным опухолям яичников в отечественной и зарубежной литературе достаточно много. В то же время, большинство из них содержат данные о малом количестве наблюдений (от 15 до 157), не всегда позволяющие делать статистически значимые выводы (Губина О.В., Козаченко В.П., Карселадзе А.И., 2000; Prat J., deNictolis M., 2002; Olszewska H., Kobiersky J., 2003). Отсутствуют работы, посвященные тактическим ошибкам при лечении пограничных опухолей яичников, которые являются следствием того, что нередко первичное хирургическое вмешательство у этого контингента больных выполняется не в специализированном онкологическом учреждении, а в условиях хирургических гинекологических отделений общего профиля.

В связи с вышеизложенным можно полагать, что комплексное изучение особенностей течения опухолей яичников низкой степени злокачественности, разработка критериев, определяющих тактику лечения указанной патологии на основании анализа ошибок и факторов, влияющих на прогноз заболевания, будет способствовать решению данной проблемы у женщин различных возрастных периодов.

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилась разработка научно-обоснованных подходов к наиболее рациональным методам лечения, социальной и медицинской реабилитации больных пограничными опухолями яичников различных возрастных групп с учетом клинико-морфологических и иммуногистохимических прогностических факторов.

S

Задачи исследования

1.Изучить особенности клинического течения, результаты комплексного обследования и дифференцированного подхода к выбору метода лечения пограничных опухолей яичников.

2,Оценить результаты хирургического и комбинированного лечения пограничных опухолей яичников с применением операций традиционного объема в зависимости от морфологической формы и стадии заболевания.

3.Оценить результаты хирургического и комбинированного лечения пограничных опухолей яичников у женщин репродуктивного возраста с применением органосохраняющих операций в зависимости от морфологической формы и стадии заболевания.

4.Изучить причины диагностических и тактических ошибок при лечении пограничных опухолей яичников в лечебно-профилактических учреждениях общего профиля и оценить их роль в прогнозе заболевания.

5.Изучить особенности рецидивирования пограничных опухолей яичников и определить тактику лечения рецидивов.

6.Выявить и оценить гистоморфологические и иммуногистохимические факторы прогноза при пограничных опухолях яичников.

7.Проанализировать репродуктивную функцию у женщин, перенесших органосохраняющее лечение по поводу пограничных опухолей яичников, оценить состояние новорожденных.

8.Разработать методику клинического наблюдения, лабораторного мониторинга и реабилитации больных, получивших лечение по поводу пограничных опухолей яичников.

Научная новизна

На основании анализа большого клинического материала о больных пограничными опухолями яичников выявлены наиболее часто встречающиеся ошибки на этапах диагностики и оперативного вмешательства при лечении этой группы новообразований яичников в учреждениях неонкологического профиля.

Установлено влияние допущенных ошибок на прогноз заболевания. Определены показания к проведению повторных операций.

Впервые обосновано применение дифференцированной лечебной тактики при различных стадиях пограничных опухолей яичников в зависимости от гистологического типа новообразования и возраста пациентки на основании анализа непосредственных и отдаленных результатов лечения. Определены критерии и показания к проведению органосохраняющего лечения; определены показания к применению химиотерапии как дополнительного метода воздействия на опухолевый процесс.

Выявлены наиболее частые сроки возникновения и локализации рецидивов пограничных опухолей яичников в зависимости от морфологической структуры, степени распространения опухоли и объема перенесенного лечения.

При проведении иммуногистохимических исследований впервые установлено, что уровень экспрессии таких маркеров как р53. Ьс1-2, с-егЬВ-2, рсЫА в клетках пограничных опухолей яичников может служить фактором прогноза клинического течения опухолевого процесса. Установлено влияние некоторых морфологических особенностей опухолей низкой степени злокачественности (степень пролиферативной и митотической активности клеток опухоли) на прогноз заболевания.

В работе впервые представлены новые аспекты медико-социальной реабилитации; проведен анализ репродуктивной функции женщин, перенесших органосохраняющее лечение пограничной опухоли яичника начальной стадии. Доказано отсутствие отрицательного влияния беременностей и родов на течение основного процесса. Изучено состояние детей, родившихся у женщин, излеченных от онкологического заболевания.

Практическая значимость

Представленные обоснованные рекомендации, касающиеся врачебной тактики по отношению к больным с новообразованиями яичников низкой степени злокачественности, могут быть использованы для предупреждения и коррекции

ошибок в процессе оперативного вмешательства на этапах лечения до поступления в специализированную онкологическую клинику.

На основании изучения большого клинического материала обоснованы и сформулированы предложения по оптимизации лечебной стратегии при пограничных опухолях яичников у пациенток различных возрастных групп.

Научно обоснованы критерии проведения функционально-щадящего лечения при пограничных опухолях яичников у женщин молодого возраста, что позволяет сохранить пациентке репродуктивную функцию, обеспечить максимальную медико-социальную реабилитацию.

Показаны целесообразность применения комплекса морфологических, морфометрических и иммуногистохимических исследований для прогнозирования рецидива пограничной опухоли яичника.

Предложены рекомендации оптимального мониторинга за излеченными женщинами, что позволяет своевременно диагностировать и проводить адекватные лечебные мероприятия при рецидиве опухоли.

Положения, выносимые на защиту.

1.Основной причиной высокого удельного веса диагностических и тактических ошибок, особенно в лечебно-профилактических учреждениях общего профиля, является отсутствие четких клинических признаков пограничных опухолей яичников и ошибочная интерпретация результатов морфологического исследования. Это, в свою очередь, ведет к неправильному определению стадии заболевания, проведению неадекватного объема оперативного вмешательства и ухудшению отдаленных результатов лечения.

2. Методом выбора при лечении пограничной опухоли яичников у женщин перименопаузального возраста является операция традиционного объема с последующим дифференцированным подходом к применению химиотерапии. Органосохраняющее оперативное лечение (односторонняя аднексэктомия с резекцией противоположного яичника и оментэктомией, в ряде случаев без

адъювантной химиотерапии) может быть рекомендовано больным молодого возраста с начальной стадией заболевания.

3. Возникающие после органосохраняющего лечения пограничной опухоли яичника беременность и последующие роды не ухудшают прогноз заболевания, обеспечивая максимальную медико-социальную реабилитацию.

4. Для прогнозирования рецидива пограничной опухоли яичников после проведенного лечения целесообразно учитывать клинико-морфологические факторы и уровень экспрессии протоонкогена с-егЬВ-2, маркера пролиферации pcNA и мутантного белка р53 (регулятора апоптоза) в тканях опухоли, выявляемые имму ногистохимически.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на I Кубанском конгрессе «Актуальные вопросы оперативной гинекологии и репродукции человека» (Анапа, 2001). научно-практической конференции заведующих патолого-анатомическими отделениями ЛПУ Уральского федерального округа (Магнитогорск, 2004), VI Российском форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2004), 36-м Международном конгрессе «Беременность высокого риска» (Москва, 2004), III Съезде онкологов стран СНГ (Минск, 2004).

Работа обсуждена на совместном заседании апробационной комиссии МНИОИ им.П.А.Герцена, в состав которой вошли врачи гинекологического отделения, отделения патоморфологии, отделения химиотерапии, лаборатории прогноза 3.11.2004г.

Результаты исследования, касающиеся объема оперативного вмешательства при различных стадиях пограничных опухолей яичников у пациенток различных возрастных групп, внедрены в работу отделений онкогинекологии МНИОИ им. П.А.Герцена и Башкирского республиканского онкологического диспансера. На базе морфологического отделения Башкирского РОД создана лаборатория иммуногистохимических методов исследования. Алгоритмы наблюдения за больными, пролеченными по поводу пограничных опухолей яичников, внедрены в

работу поликлинических отделений МНИОИ им. П.А.Герцена и Башкирского РОД и рекомендованы другим лечебно-профилактическим учреждениям.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 27 научных работ: 1 методические рекомендации, 11 статей в центральной печати, 15 - в научных сборниках. В печатных работах отражены все основные положения диссертации.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 323 страницах машинописного текста, иллюстрирована 46 рисунками. 40 таблицами, 8 фотографиями. Работа состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 114 отечественных и 236 зарубежных источников.

Материалы и методы исследования

Материалом для исследования послужили клинико-морфологические данные и результаты лечения 232 больных пограничными опухолями яичников, находившихся под наблюдением Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А Герцена и Башкирского республиканского онкологического диспансера с 1985 по 2003 гг.

При обследовании изучаемого контингента женщин применялись общепринятые методы в условиях поликлиники и стационара: клинические (общий и гинекологический осмотр, пальпация, анкетирование), лабораторные (бактериологические, бактериоскопические, определение онкомаркеров крови) и визуализирующие (ультразвуковое сканирование, лапароскопия с биопсией, рентгенография, компьютерная томография) и другие. Помимо традиционного морфологического изучения опухолевой ткани, проведена оценка пролиферативной активности эпителиальных клеток, морфометрия и иммуногистохимические исследования. Митотический режим характеризовался тремя показателями: митотическая активность, частота патологических митозов,

частота отдельных форм патологии митоза. При иммуногистохимическом исследовании результаты реакций с антителами pcNA проводили полуколичественным методом в зависимости от интенсивности окрашивания и процента антигенпозитивных клеток к антигеннегативным из расчета на 300 ядер в 2-3 полях зрения и выражали в процентах, которые в совокупности определяли уровень экспрессии (высокий умеренный, низкий). Аналогично оценивались реакции с антителами к р53 и bcl-2. Реакция с антителами к c-erbB-2 оценивалась по шкале (по количеству окрашенных клеток и интенсивности реакции ) - 0 1+2+ 3+. Статистическую обработку данных и определение достоверности проводили с использованием критерия Фишера (различия считали статистически значимыми при р <0,05).

При определении прогноза заболевания у больных пограничными опухолями яичников использовались показатели 5- и 10-летней общей и безрецидивной выживаемости.

Статистическую обработку полученных результатов исследования проводили с использованием общеупотребительных методов параметрической и непараметрической статистики с использованием стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (Statistika for Windows v.5.0 и др.).

Средний возраст пролеченных больных соответствовал 45±1,5 года, возрастной интервал колебался от 15 до 70 лет. Большая часть пациенток находилась в репродуктивном возрасте, доля больных до 40 лет составила 61,2%.

Согласно Международной гистологической классификации опухолей и опухолеподобных процессов яичников (ВОЗ, Женева, 1988), все пограничные новообразования имеют эпителиальное происхождение. После пересмотра микропрепаратов серозный вариант неоплазии диагностирован в 56,0% случаев, муцинозный - в 40,2%, эндометриоидная опухоль в 2,2%, смешанная в 0,9%, мезонефроидная и опухоль Бреннера по 0,4%.

В зависимости от клинической стадии заболевания по классификации FIGO (1988) и TNM (1998) распределение больных было следующим: I стадия - 187 пациенток (80,6%), II - 7 (3,0%), III -34 (14,7%), IV -4 (1,7%) (рис.1).

Имело место преобладание больных с I стадией заболевания (80,6%), при этом доля пациенток с 1а стадией составила 63.7%. Отмечено, что среди больных репродуктивного возраста доля больных с I стадией заболевания составила 88,7%, а в группе пациенток старшего возраста - 67,7%, что свидетельствует о том, что у молодых чаще встречаются локализованные формы опухолей яичников, нежели у женщин старшей возрастной группы.

80,6%

14 7%

3,0% , 7%

I стадия II стадия III стадия IV стадия

1Ь-м%

lc - 29,9%

la - 63,7%

Рис.1. Распределение больных

пограничными опухолями яичников по стадиям.

Рис.2. Распределение больных

пограничными опухолями яичников I стадии по подстадиям.

Одним из важнейших факторов для выбора тактики лечебных мероприятий, особенно в репродуктивном возрасте, является вопрос о вероятности двухстороннего поражения яичников. Данными проведенного исследования установлено, что у пациенток с муцинозными новообразованиями вовлечение в процесс обеих гонад выявлено в 15,1% случаев, в то время как при серозном варианте в 29,2%, т.е. почти в два раза чаще.

Все 232 больные были разделены на две большие группы. В первую группу, состоящую из 138 (59,5%) человек, вошли больные, которым на этапе

хирургического лечения выполнены операции традиционного объема (экстирпация или надвлагалищная ампутация матки с двухсторонней аднексэктомией и резекция большого сальника). При невозможности оптимальной циторедуктивной операции выполнялись неоптимальные операции, преследовавшие цель удаления большей массы опухоли. Средний возраст больных составил 51±0,9 лет. При морфологическом исследовании встретилось равное количество как серозных так и муцинозных опухолей (46,4% и 47,1%), остальные отнесены к редким типам опухолей (6,5%). Большее число (68,8%) больных имели I стадию заболевания.

Во вторую группу включены 94 (40,1%) больные в возрасте от 15 до 40 лет (средний возраст 29,9±1,2 года), которым выполнено органосохраняютцее оперативное вмешательство с сохранением матки и части здорового яичника. При морфологическом исследовании у больных диагностированы пограничные опухоли двух гистотипов: серозные (70,2%) и муцинозные (29.8%).

После окончания лечения пациентки прослежены в течение не менее 1 года (в 95% случаев более 5 лет), что позволяет судить об исходе заболевания у большинства больных. Средняя продолжительность наблюдения составила 110±3.5 мес.

Результаты собственных наблюдений и их обсуждение

Как известно, клинически начало возникновения опухоли яичника протекает бессимптомно. Вместе с тем, установлено, что среди обследованных больных немного наблюдений с полным отсутствием субъективных симптомов.

Наиболее частой жалобой пациенток были боли, дискомфорт в нижней половине живота, в поясничной области, носящие тупой, ноющий характер (53,4%). Причиной болей следует считать раздражение серозных покровов, нервных окончаний и сплетений органов малого таза, а также растяжение капсулы опухоли или нарушение кровоснабжения ее стенки. У 15 (6,4%) больных боли носили приступообразный характер из-за перекрута ножки опухоли или разрыва капсулы, что послужило причиной экстренного оперативного вмешательства.

Второй по частоте жалобой среди обследованных больных было увеличение объема живота (40,3%). что было обусловлено большими размерами образования

или накоплением свободной жидкости в брюшной полости. Нарушения функции мочевого пузыря и толстой кишки (дизурические явления и изменения акта дефекации) имели место в 31% наблюдений при наличии опухоли большого размера.

Нарушения менструального цикла в виде аменореи или дисменореи отмечены у 27,4% женщин с пограничными опухолями яичников.

У 28,5% больных опухоль была диагностирована при профилактическом осмотре (16,2%) или при ультразвуковом исследовании органов малого таза (12,3%).

При изучении анамнеза выявлено, что женщины, страдающие пограничными опухолями яичников, имеют высокий удельный вес перенесенных и диагностированных во время обследования экстрагенитальных и гинекологических (кроме опухоли яичника) заболеваний. Наиболее часто выявлялись изменения, связанные с обменно-эндокринными нарушениями (гипертоническая болезнь - 25,4%, сахарный диабет - 13,7%, варикозная болезнь -21,1%, бесплодие - 17,7%), из гинекологических преобладали воспалительные процессы придатков матки (16,3%) и миома матки (6,0%).

При первичном бимануальном и ректоабдоминальном исследовании у большинства пациенток (87,9%) опухоль пальпировалась в виде подвижного неравномерной консистенции образования сбоку или позади матки, иногда занимая большую часть брюшной полости (31,5%). Связь с маткой или ограниченная подвижность отмечены тогда, когда в малом тазу был выражен спаечный процесс после перенесенных ранее операций (6,0%), или при распространении опухоли на соседние органы и клетчатку таза (6,1%). Каких-либо достоверных отличительных признаков пограничной опухоли при гинекологическом осмотре выявить не удалось.

Односторонняя локализация опухоли яичника наблюдалась у 68,5% пациенток, при этом у половины из них объемное образование не превышало размеров 8-10 см.

Результаты применения ультразвукового метода исследования в диагностике пограничных опухолей яичников В целях уточнения значения эхографии в возможной диагностике опухолей низкой степени злокачественности проведен анализ ультразвукового обследования 144 больных с диагнозом пограничной опухоли яичников. Основное внимание было уделено изучению эхотомографических сиптомокомплексов. При обследовании больных с опухолями яичников, а также на основании морфо-ультразвуковых сопоставлений, выделены три основных варианта ультразвукового изображения пограничной опухоли яичника.

Одну группу составили эхотомографические признаки, в изображении которых преобладают солидные структуры. Совокупность таких симптомов как неправильная форма опухоли, нечеткие размытые контуры, различная плотность отдельных участков опухоли, нередкая визуализация новообразования в конгломерате с маткой была более характерна для серозных опухолей яичников 1с-IV стадий (21,6%).

Таблица 1

Эхографические признаки, выявленные при обследовании больных с пограничными опухолями яичников

Эхографические признаки Удельный вес (%)

Солидные структуры 21,6

Солидно-кистозные структуры 25,8

Кистозные структуры 52,6

Всего 100%

Ультразвуковые признаки другой группы пограничных новообразований соответствуют опухолям, имеющим солидно-кистозное строение. Кистозное, содержащее жидкость образование с четкими контурами, с перегородками внутри нее и с солидными структурами по внутренней и наружной поверхности капсулы, выявлено в 25,8% случаев. Эти опухоли при последующем гистологическом исследовании имели серозное, муцинозное или эндометриоидное строение.

Наибольшее количество результатов эхографии (52,6%) отнесено к группе изображений кистозного характера (опухолевидное образование с четкими

контурами, состоящее из одной или двух камер, заполненных жидким содержимым).

У 38,2% женщин определялась свободная жидкость в малом тазу и брюшной полости. Признаком метастатически измененного большого сальника (7,8%) явилось наличие опухолевидных образований различной величины в мезо- и эпигастральной области непосредственно под передней брюшной стенкой.

В 17,4% наблюдениях ультразвуковое сканирование позволило определить небольшой объем свободной жидкости в прямокишечноматочном углублении, в то время как клинически асцит не был установлен.

Полученные результаты обследования больных позволяют утверждать, что эхотомографическое исследование служит достаточно удобным скринирующим методом первичной диагностики объемных образований яичников, но не может дать полной информации о возможном характере и распространенности опухолевого процесса.

Результаты определения опухолевых маркеров СА-125 и СА-19,9 в дифференциальной диагностике пограничных опухолей яичников

Одним из перспективных путей расширения возможностей дифференциальной диагностики опухолей яичников является определение опухолеассоциированных маркеров. Проведенные в последние десятилетия исследования показали, что наиболее специфичным при злокачественной опухоли яичников среди имеющихся в арсенале опухолевых маркеров являются СА-125 и СА-19,9. Актуальным является изучение результатов использования этих показателей в первичной диагностике пограничной опухоли яичника и дифференциальной диагностике её с другими новообразованиями яичников.

Анализ динамики содержания СА-125 и СА-19,9 в сопоставлении с данными клинико-инструментального обследования больных с пограничной опухолью яичников в данном исследовании проведен до оперативного вмешательства на этапе дифференциальной диагностики новообразований яичников.

Для оценки уровней опухолевых маркеров в сыворотке крови обследовано 123 пациентки с различными тубоовариальными образованиями до начата лечения.

Таблица 2

Концентрации СА-125, СА-19,9 в сыворотке крови больных с различными новообразованиями яичников

Клинический диагноз СА-125 (Ед/мл) СА-19,9 (Ед/мл)

Доноры (контроль) 8,9 ± 2,2 5,4 ±1,2

Злокачественная опухоль яичника 1-П стадии 88,2 ±22,1 85,9 ±31,4

Злокачественная опухоль яичника Ш-1У стадии 409,2 + 30,1 199,3 ± 55,5

Пограничная опухоль яичника 68,7 ± 19,7 57,5 ± 14,5

Доброкачественная опухоль яичника 20,3 ± 2,8 16,7 ±3,8

При сравнении показателей в группах выявлено достоверное повышение концентрации опухолевых маркеров у пациенток с пограничными опухолями яичников по сравнению с контролем и при наличии доброкачественных новообразований (р<0,05). В двух случаях (13,3%) отмечено повышение уровня СА-125 до 63,2 Ед/мл и 58,6 Ед/мл при распространенных опухолевых процессах. В группе пограничных опухолей средние показатели уровня СА-125 достоверно (р<0,05) ниже, чем у больных со злокачественными опухолями. При определении СА-19,9 повышение его уровня в отмечено у 18 больных (30,0%).

Проведено исследование опухолевых маркеров в группе пограничных опухолей яичников, различавшихся по морфологической структуре. Среди обследованных 54 больных серозный гистологический тип опухоли диагностирован у 33 (61,1%), муцинозный -у 21 (38,9%).

Среди 33 пациенток с серозной пограничной опухолью СА-125 оказался повышен у 30 (90,9%), средний уровень составил 76,5+3,9 Ед/мл; повышение уровня СА-19,9 отмечено у 24 (72,7%) женщин, в среднем составляя 53,1+1,2 Ед/мл.

В группе пациенток с муцинозной пограничной опухолью, состоящей из 21 женщины, повышение СА-125 наблюдалось у 13 (61,9%), средний уровень при

этом составил 59,7±3,2 Ед/мл; повышенный уровень СА-19,9 диагностирован у 16 (76,2%) больных со средними значениями в пределах 47,9+2,9 Ед/мл (рис.3).

90,9%

Серозные Муцинозные

ВСА-125 ОСА -19,9

Рис З.Уровеиь экспрессии СА-125 и СА-19,9 при серозных и муцинозных пограничных опухолях яичников.

Полученные данные демонстрируют большую специфичность определения таких опухолевых маркеров как СА-125 и СА-19,9 при диагностике серозных пограничных опухолей яичников, нежели муцинозных (90,9% и 72,7% положительных результатов против 61,9% и 76,2% соответственно).

В то же время, для серозных опухолей более характерна реакция с антителами к маркеру СА-125, а для муцинозных - СА-19,9.

Таким образом, определение опухолевых маркеров в сыворотке крови больных с наличием новообразования в области придатков матки должно входить в перечень необходимых диагностических мероприятий. Это позволит уточнить природу опухоли и при дальнейшем морфологическом подтверждении диагноза пограничной опухоли яичников, будет служить базовым значением, позволяющим проследить за динамикой течения опухолевого процесса после излечения.

Хирургическое и комбинированное лечение пограничных опухолей яичников

Среди 232 больных с пограничными опухолями яичников, включенных в данное исследование, первое оперативное вмешательство произведено в условиях гинекологических или общехирургических отделений многопрофильных городских или районных больниц 88 (37,9%) женщинам. Из этих 88 операций экстренные хирургические вмешательства выполнены в 24 случаях, плановые - в 64.

Анализируемый материал показал, что среди 88 пациенток у 32 (36,4%) в дооперационном периоде был установлен ошибочный диагноз, не предполагавший наличия новообразования яичника. Часть процессов, ошибочно диагностированных как неопухолевые (острый аппендицит, прервавшаяся внематочная беременность, ущемление грыжи, апоплексия яичника), проявившиеся картиной «острого живота», явились показанием к незамедлительному оперативному вмешательству. Таких случаев было 13 (14,8%). В тех же ситуациях, когда был установлен ошибочный диагноз «воспаления придатков матки» (8 - 9,1%), «функциональной кисты яичника» (7 - 7,6%), «миомы матки» (4 - 4,5%), «бесплодие» (1 - 1,1%), проведение операции затягивалось на неопределенный срок. Период консервативного лечения составлял от 2 до 7 месяцев, а наблюдения - от 6 месяцев до 4 лет.

Остальные пациентки, прооперированные первично по месту жительства (56 - 63,6%), взяты на операцию с диагнозом опухоли яичника. Срочное интраоперационное морфологическое исследование проведено лишь в 3 (3,4%) случаях, при этом диагноз пограничной опухоли не установлен ни разу. Предположительный диагноз злокачественной опухоли яичника привел к завышению объема операции при 1а стадии процесса в 2 случаях у женщин репродуктивного возраста (29 и 33 лет).

В послеоперационном периоде всем женщинам произведено плановое гистологическое исследование удаленного материала. Выбыли из-под наблюдения врачей на период от 2 до 18 лет в связи с ошибочно установленным диагнозом

доброкачественной (!) опухоли 14 (15,9%) пациенток. Впоследствии они обратились в онкологические центры с рецидивами болезни, где при пересмотре микропрепаратов было выявлено новообразование пограничной структуры в первичном очаге. Отсутствие экспресс-биопсии во время операции привело к выполнению неадекватного стадирования опухолевого процесса и соответственно нерадикальной операции у 72 (81,8%) женщин.

Из 88 больных отсроченные повторные операции в онкологическом учреждении после нерадикальных вмешательств произведены 52 женщинам.

Анализ повторных операций, которые предпринимались при отсутствии признаков клинического рецидива заболевания, показал, что они оказались абсолютно обоснованными, так как в 18 (34,6%) случаях стадия заболевания была увеличена по сравнению с первично констатированной. Метастатическое поражение большого сальника отмечено у 6 (11,5%) из 52 больных, первично прооперированных без удаления большого сальника, причем у двух пациенток это были макрометастазы. Гистологическая форма опухоли у данных больных была серозной. Эти случаи свидетельствуют о нередком поражении большого сальника при пограничной опухоли яичника даже при кажущейся начальной стадии заболевания, подтверждая необходимость ттцательной ревизии органов брюшной полости с взятием биопсии из неизмененных органов и удаление сальника для микроскопического исследования.

В удаленном материале при повторных операциях в 2 (12,5%) случаях из 16 была выявлена пограничная опухоль оставшегося второго яичника, не диагностированная при первой операции. В случаях, когда во время первой операции проводилось вылущивание образования или резекция яичника, микрофокусы пограничной опухоли выявлены у 6 (9,8%) больных. У одной (12,5%) пациентки из 8, перенесших аднексэктомию лапароскопическим доступом, выявлена остаточная ткань «удаленного» яичника.

Окончательная стадия заболевания отличалась от стадии, установленной при первой операции (она была занижена). Так, 1а стадия первоначально была

установлена у 68,2% женщин, в то время как окончательно - только у 42,1% пациенток.

Таблица 3

Распределение бальных пограничными опухолями яичников по стадиям

Стадия заболевания После первой операции Окончательная

1а 68,2% 42,1%

1в 4,0% 7,9%

1с 9,9% 25,0%

II 1,9% 4,5%

III 3,5% 20,5%

Стадия не определена 12,5% -

Отсутствие онкологической настороженности у врачей общей лечебной сеш привело к тому, что удаление опухоли яичника сопровождалось нарушением целостности капсулы и излитием содержимого в брюшную полость, что, как известно, ухудшает прогноз заболевания и вызывает более частое возникновение рецидивов (Колосов А.Е., 1996; Мепсгег 1.А., 1996; СатаНе 5. е1 а1., 2003).

Полученные данные еще раз подчеркивают важность правильной и своевременной постановки первичного диагноза, что позволяет в дальнейшем сформировать концепцию лечебных мероприятий. При выполненных нерадикальных операциях в неонкологических учреждениях необходимо проведение повторного хирургического вмешательства с целью рестадирования и выполнения такого объема операции, который был бы адекватен распространенности опухолевого процесса.

Главными причинами ошибок, допущенных при определении объема выполняемой операции, явились: необходимость экстренной помощи, то есть невозможность проведения всестороннего обследования; проведение операции врачами разной квалификации и профиля, что препятствует правильной интерпретации макроскопической картины; недостаточно полная ревизия органов брюшной полости; отсутствие экспресс-диагностики; ошибочная интерпретация морфологических данных.

Ошибочные результаты первичного морфологического исследования, свидетельствующие о доброкачественной опухоли в яичнике, привели к тому, что

19 (21,6%) женщин обратились в онкологические центры уже с рецидивом заболевания. При пересмотре микропрепаратов диагностированы новообразования пограничной степени злокачественности в первичном очаге.

Для определения влияния диагностических и тактических ошибок, допущенных при лечении пограничных опухолей яичников, проанализировано течение болезни у 85 из 88 пациенток. Среди 26 женщин, у которых были допущены ошибки в лечебных мероприятиях (неадекватный объем оперативного вмешательства, технические погрешности при проведении операции, ошибочное заключение морфологического исследования), рецидивы возникли в 46% случаев (рис.4). Среди 59 больных, у которых опухоль удалялась без нарушения целостности капсулы, и был выполнен необходимый объем операции с проведением срочного гистологического исследования, рецидивы диагностированы у 20% женщин. Полученные результаты свидетельствуют о достоверном отрицательном влиянии тактических ошибок на прогноз заболевания.

46,1%

Первая группа - при наличии грубых диагностических и тактических ошибок Вторая группа - при адекватном тактическом подходе Рис.4.Удельный вес рецидивов при тактических ошибках в лечении пограничных опухолей яичников в неонкологических учреждениях.

Исследование показало, что отсутствие четких клинических признаков пограничных опухолей яичников приводит к высокому удельному весу диагностических и тактических ошибок, особенно в лечебно-профилактических учреждениях общего профиля, что ведет к неправильному определению стадии

заболевания, проведению неадекватного объема операции и ухудшению отдаленных результатов лечения.

Все 232 больные с пограничными опухолями яичников разделены на две большие группы в зависимости от объема перенесенной операции.

В группе 138 пациенток, перенесших операции традиционного объема, наиболее распространенными типами операций являлись ампутация матки с придатками и резекцией большого сальника - 78 больных (56,5%) и экстирпация матки с придатками и резекцией большого сальника - 24 больных (17,4%). В 17 (12,3%) случаях резекция большого сальника не проводилась, у пяти больных (3,6%) это было связано с наличием выраженного спаечного процесса в брюшной полости после ранее перенесенных операций. Остальным больным (12 - 8.7%) операция по удалению матки и придатков произведена по месту жительства, реоперация в онкологическом учреждении не произведена. Больные находились под динамическим наблюдением на основании консультативных гистологических заключений о пограничном характере новообразований.

Неоптимальные циторедуктивные операции произведены 6 (4.3%) пациенткам в TII-TV стадиях процесса в случаях обширного распространения опухоли на окружающие органы и ткани. В послеоперационном периоде эта категория больных получила адъювантную полихимиотерапию в полном объеме по стандартам лечения инвазивных карцином.

Из 94 больных, перенесших органосохраняющую операцию, 53 (56,4%) она первично выполнена в условиях онкологических учреждений, а 41 - в неонкологических, причем у 8,5% - по экстренным показаниям. Это определило различные объемы операций. Наиболее часто проводилась аднексэктомия со стороны поражения с резекцией противоположного яичника с целью его биопсии и резекцией большого сальника (72,3%). Одностороннее удаление придатков и клиновидная резекция контрлатерального яичника произведены 11 (11,7%) женщинам, трое из них к онкологу обратились только в связи с рецидивом, а у 8 пациенток сальник не резецирован из-за ошибочного диагноза планового гистологического исследования, охарактеризовавшего опухоль как

доброкачественную. Операция ограничилась односторонней аднексэктомией у 5 (5,3%) больных, не направленных в диспансер и у 3 (3,2%) женщин, отказавшихся от реоперации. Ретроспективно им установлена 1а стадия неоплазии яичника.

Минимальный объем операции выполнен 7 (7,4%) пациенткам: двоим -вылущивание опухоли с резекцией противоположного яичника, 5 - резекция обоих яичников. Среди них одна больная отказалась от предложенной реоперации. а у 6 оценка распространенности опухолевого процесса произведена на основании полученного протокола первой операции ретроспективно после появления рецидивной опухоли в яичниках.

В связи с тем, что в проведенном исследовании у части больных в процессе операции большой сальник визуально и пальпаторно не был изменен, а при микроскопическом исследовании в нем были обнаружены опухолевые диссеминаты (12,4%), необходимо производить его резекцию всем больным во время операции по поводу пограничной опухоли яичника вне зависимости от стадии процесса. Учитывая также возможность локализации очагов пограничной опухоли в визуально неизмененном яичнике (7,5%), даже органосохраняющая операция должна сопровождаться резекцией контрлатеральной гонады с целью ее биопсии. Если подобная тактика не была соблюдена при первом оперативном вмешательстве, необходима реоперация с целью выполнения адекватного объема лечения. Следует подчеркнуть, что любая операция по поводу опухоли яичников должна проводится со срочным морфологическим исследованием, что позволит избежать повторных вмешательств.

Только хирургический метод лечения был использован у 34 (24,6%) больных после операций традиционного объема, причем муцинозных опухолей среди них было 23 (67,6%), серозных - И (32,4%). Среди этих больных у 28 (82,4%) пациенток констатирована 1а стадия заболевания, остальные женщины (одна с 1в стадией процесса и 5 - с 1с стадией) не получили послеоперационной химиотерапии по причине отказа от лечения либо выбытия из-под наблюдения.

Среди пациенток, перенесших органосохраняющее лечение, только хирургический метод был использован у 44 (46,8%) пациенток. Среди них

серозных опухолей было 30 (68,2%), муцинозных - 14 (31,8%). Наиболее часто лечение ограничивалось хирургическим вмешательством в объеме аднекстктомии с резекцией противоположного яичника и удалением большого сальника у больных с 1а стадией серозной пограничной опухоли (14 случаев - 31,8%). Следующими по частоте являются операции подобного же объема при 1а стадии опухоли муцинозного строения (8 - 18,2%). В данных случаях химиотерапия не проведена из-за малого распространения процесса и низкой чувствительности опухоли к химиопрепаратам; 7 больных отказались от лечения.

Надо отметить, что тактика только хирургического лечения при пограничных опухолях яичников начальных стадий наметилась лишь в последние годы. Подобная тенденция оправдана ограниченным поражением одного яичника и малой чувствительностью муцинозных опухолей к химиопрепаратам.

Таблица 4

Объем лечения при пограничных опухолях яичников

Объем лечения Операции традиционного объема Органосохраняющие операции

абс. % абс. %

Операция 34 24,6% 44 46,8%

Операция + химиотерапия 97 70,4% 50 53,2%

Химиотерапия + операция + химиотерапия 6 4,3% - -

Операция + химиотерапия + лучевая терапия 1 0,7% - -

Всего 138 100% 94 100%

Комбинированное лечение в объеме оперативного лечения и полихимиотерапии проведено 104 (75,4%) из 138 больных, перенесших операцию традиционного объема и 50 (53,2%) больным, перенесшим органосохраняющую операцию. У шести (5,8%) больных лечение начато с неоадъювантной химиотерапии с последующим выполнением операции. Подобный подход позволил уменьшить объем опухоли, приостановить накопление асцита и затем удалить опухоль. Одна больная (0,9%) получила комбинированное лечение: операция + адъювантная химиотерапия + лучевая терапия.

Рецидивы пограничных опухолей яичников

Частота рецидивов заболевания, продолжительность жизни пациенток и смертность являются основными показателями эффективности проведенного лечения при новообразованиях яичников. Отдаленные результаты лечения изучены у 221 (95,3%) больной. Выбыло из-под наблюдения 11 из 232 человек, остальные прослежены в сроки от 4 месяцев до 19 лет после завершения первичного лечения. Всего зафиксировано 43 (19,4%) случая прогрессирования пограничной опухоли яичника (28 случаев (21,4%) после проведения операций стандартного объема и 15 (16,7%) случаев рецидива после органосохраняющего лечения).

При анализе сроков возникновения рецидивов, выявлено, что наибольшая доля их пришлась на период от 5 до 10 лет (32,7%), равное количество рецидивов диагностировано в сроки от 1 до 3 лет и от 3 до 5 лет (по 30.2%), наименьшее количество зафиксировано в сроке до 1 года (4,6%) и более 10 лет (2,3%). Достаточно высокие цифры позднего рецидивирования еще раз обращают внимание на необходимость длительного динамического наблюдения за пролеченными пациентками.

Рис.5.Сроки возникновения рецидива пограничной опухоли яичников.

Анализ прогностических факторов показал, что одним из основных является степень распространенности процесса. Так, в группе больных с 1а стадией

рецидивы возникли у 9,9% больных, с 1в - 16,7%, с 1с - 15,4%. Прогноз заболевания прогрессивно ухудшается с распространением опухоли на окружающие органы и ткани до 39,3% - 100% в III и IV стадии. Полученные результаты доказывают, что увеличение стадии заболевания прямо пропорционально частоте рецидивов.

Оценить эффективность того или иного вида оперативного вмешательства можно, сравнивая результаты лечения больных, перенесших или нет удаление большого сальника. Так в группе больных после радикальной операции с оментэктомией рецидивы возникли у 18 (17,3%) из 104 женщин, и у 6 (31,5%) из 19 больных, которым большой сальник не был резецирован. В группе больных после органосохраняющего лечения при удалении сальника уровень рецидивирования составил 9,4%, без оментэктомии - 34,6%. Эти данные свидетельствуют о необходимости резекции большого сальника при любой стадии распространения опухоли.

Резекция большого сальника произведена

Без резекции большого сальника

17,3%

34,6%

Оп*рацм| Оогаиияжраиямцт стандартного объема операции

Рис.6.Влияние объема операции на частоту возникновения рецидива пограничной опухоли яичников.

Анализируя объемы оперативных вмешательств на органах малого таза, необходимо сравнить эффективность традиционного подхода и

органосохраняющего лечения. Поскольку функционально-щадящее лечение может быть выполнено лишь при начальных стадиях процесса, то сравнение проведено среди пациенток с I стадией пограничной опухоли яичника. В группе традиционного объема операций уровень рецидивирования составил 13,2% среди серозных опухолей и 10,3% среди муцинозных, а в группе органосохраняющего лечения - соответственно 16,7% и 6,8%. Худший прогноз среди серозных опухолей после органосохраняющего лечения может быть обусловлен выполнением неоптимальных или «экономных» операций, таких как вылущивание опухоли, односторонняя аднексэктомия. Рецидивирование после неоптимальных операций составило 34,6% в сравнении с 9,4% после функционально-щадящих операций адекватного объема (аднексэктомия с резекцией противоположного яичника и оментэктомией) (рис.6).

Одним из важнейших показателей в онкологии является выживаемость больных. Данное исследование показало, что выживаемость напрямую зависит от стадии заболевания и объема проведенного лечения. Выполнение органосохраняющих операций не ухудшило показателей выживаемости у больных пограничными опухолями яичников I стадии. Это подтверждено соответствующими цифрами (таб.5). В группе операций традиционного объема 5-летняя выживаемость составила 99,2%. 10-летняя - 94,7%, а в группе органосохраняющего лечения - 100% и 98,9% соответственно.

Таблица 5

Выживаемость больных пограничными опухолями яичпиков

Стадия Выживаемость (%)

1 год 3 года 5 лет 10 лет

I операция традиционного объема 100 100 99,2 94,7

I органосохраняющая операция 100 100 100 98,9

и 100 100 100 60

Ш 100 96,7 86,7 66,7

IV 75 50 50 0

Известно, что СА-125 и СА-19,9 являются основными серологическими маркерами мониторинга эффективности лечения и доклинического выявления

рецидивов у больных с подтвержденным раком яичника. В данной работе мониторинг под контролем уровней СА-125 и СЛ-19,9 был осуществлен у 105 пациенток после лечения пограничной опухоли яичника, у 34 из которых был диагностирован рецидив заболевания. По гистологической структуре опухоли разделены на две группы: серозные - 68 (64,7%), муцинозные - 37(35,3%).

В 88,2% случаев при прогрессировании процесса отмечено достоверное повышение уровня СА-125, причем у 20% из них он повысился за 3-6 месяцев до появления клинических признаков. Достоверное повышение уровня СА-19,9 произошло в 55,8% случаях, у 15.8% из них до клинического выявления рецидивной опухоли. В 6,7% случаев повышение уровня СА-125 послужило поводом для назначения противорецидивной химиотерапии; при дальнейшем обследовании выявлен местный рецидив через 3 и 5 месяцев соответственно.

Значения СА-125, при которых удалось доказать рецидив опухоли колебались от 4,6 до 335,9 ед/мл. Проведение противорецидивной терапии (операция, химиотерапия) приводило к монотонному снижению уровня СА-125. Исследование уровня СА-19,9 показало, что нормальные значения наблюдались у 82,5% пациенток без рецидива, что соответствовало клинической ремиссии, и у 17,5% больных с выявленным рецидивом, несмотря на стабильно низкие показатели СА-19,9.

Несмотря на то, что в настоящее время достаточно мало работ об использовании вышеуказанных маркеров при наблюдении за больными, имевшими в анамнезе пограничные опухоли яичников, проведенные исследования показали, что определение уровня СА-125 и СА-19,9 в крови должно быть включено в план обязательного комплексного обследования больных, перенесших лечение по поводу новообразований низкой степени злокачественности. Большую специфичность для опухолей серозного гистотипа демонстрирует СА-125, а для муцинозного - СА-19,9.

Таблица 6

Средние показатели СА-125 и СА-19,9 при различных типах клинического течения пограничных опухолей яичников (р<0,05)

Опухолевый маркер Серозные пограничные опухоли Муцинозны ощ г пограничные /холи

Ремиссия Рецидив Ремиссия Рецидив

СА-125, ед/мл 15,9±2,6 310,0±25,9 8,4±1,6 45,6±12,7

СА-19,9, ед/мл 11,9±2,3 110,5±27,8 5,5±1,5 63,5±22,6

Монотонное повышение показателей опухолевых маркеров в крови свидетельствует о развитии прогрсссирования болезни при достижении ремиссии у пациенток с распространенной опухолью или возникновения рецидива опухоли у выздоровевших больных. В среднем от начала роста уровня СА-125 и СА-19,9 до подтверждения рецидива заболевания проходило 3,5±0,5 мес. Определение уровня опухолевых маркеров позволяет более тщательно обследовать больных с применением визуализирующих методов диагностики рецидива опухоли и начать своевременную противорецидивную терапию.

Факторы прогноза пограничных опухолей яичников

Помимо клинических факторов, влияющих на прогноз заболевания, рассмотрены особенности течения пограничных опухолей яичников различных гистологических типов. Все пограничные опухоли относятся к группе эпителиальных неоплазий, и при морфологическом исследовании преобладающими являются серозные опухоли (56,0%) по сравнению с муцинозными (40,2%), эндометриоидными и другими редко встречающимися формами (3,8%).

Среди морфологических факторов прогноза основным, несомненно, является гистологический тип новообразования. Сравнивая группы серозных и муцинозных опухолей, отмечено, что более благоприятным течением отличаются муцинозные опухоли (15,7% рецидивов) по сравнению с серозными (20,2% рецидивов).

Серозный тип Муцинозный тип

Рис.7.Зависимость рецидива пограничной опухоли яичников от гистологического типа новообразования.

В данном исследовании изучены параллели между морфологической характеристикой опухоли и прогнозом в каждом конкретном случае с учетом возможностей сохранения репродуктивной функции и безопасностью для жизни пациентки. Особое внимание уделено строме, так как ее состояние является определяющим в диагностике пограничного характера новообразования яичника.

При исследовании серозных опухолей уменьшение стромы и отек в сосочках приводил к формированию «гроздьев», расположенных на поверхности яичника. Выявлены участки солидизации опухолевых клеток. Подобные структурные изменения клеток встретились у 17,7% пациенток, которые имели распространенные (II - IV стадии) процессы, и у 13,0% больных с I стадией, у которых в последующем выявлены рецидивы опухоли.

Иногда в сосочках формировались фолликулярные структуры и истинные железы тубулярного типа, а по поверхности их солидные пласты.

Нарастание внеклеточно расположенной слизи выявлено в 17,6% опухолей при начальной стадии, которые впоследствии рецидивировали, что расценено как прогностически неблагоприятный признак.

При оценке состояния эпителия яичника на границе опухоли с нормальной тканью выявлено, что в случаях развития рецидива после резекции опухолевоизмененного яичника происходит нарастание пролиферативных

процессов в строме вокруг инвагинатов; обнаруживаются мелкие кисты, сплошь выполненные сосочками. В случаях безрецидивного течения заболевания на стыке пограничной опухоли и здоровой яичниковой ткани обнаружены участки фоновых процессов - доброкачественных серозных кист, серозных аденофибром без явлений пролиферации.

Сопоставление микроскопической структуры первичного очага и диссеминатов опухоли по брюшине с отдаленными результатами показало, что у больных со II стадией встречались обычно диссеминаты 1-П типов (по классификации Карселадзе А.И., 1989), у пациенток, имевших диссеминаты III типа течение опухолевого процесса осложнилось прогрессированием заболевания. Неблагоприятное течение болезни ассоцированно с наличием в диссеминатах широких полей фиброзирования вокр>г клеток трубного типа, о низких темпах прогрессирования процесса свидетельствуют мезотелиоид ные сосочки с кальцификацией.

Результаты проведенного морфометрического исследования выявили, что в рецидивирующих серозных пограничных опухолях яичников происходит достоверное (р<0,001) уменьшение размера опухолевых клеток (4б,9±13,8 мкм2) и их ядер (24,5±6,99 мкм2). При сравнительном анализе митотической активности эпителиальных клеток серозных пограничных опухолей яичников выявлена зависимость степени распространенности процесса и последующего рецидивирования от абсолютного количества митозов: в неблагоприятных клинических случаях митотическая активность была выше (13,5±2,2 на 10 полей зрения) и патологические митозы встречались чаще - до 25,2% (р<0,001).

При микроскопическом исследовании муцинозных пограничных опухолей яичников выделено два отличных друг от друга типа неоплазий: кишечный и эндоцервикальный (МиПепап). Кишечный тип диагностирован в 51,6% опухолей начальных стадий. Продукция слизи была наиболее выраженной, что свидетельствовало о благоприятном прогнозе у этой категории пациенток. В последующем у 83,3% этой категории пациенток отмечено безрецидивное течение.

Особенностью муцинозных опухолей эндоцервикального типа была большая распространенность процесса (билатеральность поражения, местный инфильтрирующий рост опухоли, диссеминаты). Размножение и рост клеток происходил кнаружи от стенок кисты в сторону фиброзированной стромы, имея форму эндоцервикоза. Ядра клеток резко укрупнялись, становились гиперхромными, происходило понижение слизеобразования. Структуры проявляли характеристики аденоматозных, покрытых клетками эндоцервикального типа, что было расценено как неблагоприятный фактор прогноза заболевания. Основным отличительным признаком, не позволявшим отнести эти случаи к муцинозным карциномам, явилось состояние стромального компонента - строма сохраняла свою структурность и целостность, но во всех случаях содержала воспалительные элементы, Усиление изменчивости стромы и эпителиального пласта проявлялось снижением зрелости клеточных элементов в сторону злокачественности у 82.4% пациенток, имевших рецидив пограничной опухоли.

Результаты проведенного морфометрического исследования показали, что в рецидивирующих муцинозных пограничных опухолях яичников выявляется достоверное (р<0,001) увеличение размера опухолевых клеток (66.7±13,2 мкм2) и их ядер (33,2±7,23 мкм2). При сравнительном анализе митотической активности эпителиальных клеток серозных пограничных опухолей яичников выявлена существенная зависимость прогноза заболевания от значений абсолютного количества митозов: чем выше митотическая активность, тем хуже прогноз (р<0,001).

Помимо выполненного классического морфологического исследования и морфометрии в данной работе изучена экспрессия таких маркеров как протоонкоген с-егЬВ-2 (НЕЯ-2/пеи), ингибитор апоптоза Вс!-2, мутантный ген р53 (регулятор апоптоза) и маркер пролиферации рсЫА, выявляемых при иммуногистохимическом исследовании, для возможного их использования для прогнозирования рецидивов пограничной опухоли яичника.

Проведенные исследования демонстрируют увеличение процента больных с с-егЬВ-2-позитивными опухолями с увеличением стадии заболевания (при I стадии

РОГ I! ЧИН 1 Ч,' Г.ИЬ К

( !!р -, [ •20!) РК !

- 9,3%. II - 20,0%, III - 23.1%, IV - 33,3%) и в группе больных с последующим рецидивом (33,4%) (рис.8,9). Так как сверхэкспрессия онкогена с-егЬВ-2 указывает на приобретение опухолевыми клетками более злокачественного потенциала, то полученные данные свидетельствуют об усилении подобной тенденции в группе пограничных опухолей, осложненных рецидивом заболевания.

—♦—с-егЬВ-2 pcNA —•—р53 -»-Bei-2

Рис 8 Зависимость экспрессии c-erbB-2, pcNA, р53 и Вс1-2 от стадии пограничной опухоли яичников.

При имм> ногистохимическом исследовании регулятора апоптоза, частота встречаемости р53-позитивных пограничных опухолей яичников увеличивалась с нарастанием стадии процесса (при I стадии - 5,6%, II - 20,0%, III - 23,3%, IV -66,6%) и в группе больных с рецидивом заболевания (49,0%).

Сравнивая результаты исследований уровней р53 в серозных и муцинозных опухолях яичников, замечено, что чаще р53-позитивные опухоли встретились при серозном гистотипе (15,5%), нежели при муцинозном (3,4%), что может свидетельствовать о более выраженном прогностическом значении определения мутантного белка р53 при серозной опухоли.

Анализ реакций с антителами pcNA показал, что определенных тенденций по нарастанию высокого уровня экспрессии pcNA в зависимости от стадии не было выявлено: при I стадии - 6,1%, II - 4,2%, III - 12,2%, IV - 5,8%). Высокий уровень экспрессии pcNA выявлен у 60% больных с рецидивом серозной пограничной опухоли. При исследовании муцинозных опухолей получены данные,

свидетельствующие об отсутствии значимости экспрессии маркера пролиферации pcNA.

Без рецидива

Рецидив

79,3%

80 0% 70.0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0%

р53 c-erb В-2 Bei - 2 pcNA

р53 c-erfa В-2 Bd - 2 pcNA

Рис.9.Влияние экспрессии c-erbB-2, р53, pcNA, Bel-2 в первичной пограничной опухоли яичника на последующий рецидив болезни.

Данные, полученные в ходе исследования, демонстрируют уменьшение процента больных с Bcl-2-позитивными опухолями с нарастанием стадии болезни. Гиперэкспрессия Вс1-2 встречалась значительно чаще в опухолях начальных стадий (67,6%), нежели при II, III и IV (40,0%, 31,3% и 5,8% соответственно). При анализе частоты возникновения рецидива после лечения I стадии в зависимости от экспрессии ингибитора апоптоза Вс1-2, отмечено, что в группе больных без рецидива Bcl-2-позитивных опухолей было 79,3%, в группе больных с рецидивом -19,0%. Таким образом, можно предполагать, что гиперэкспрессия Вс1-2 свидетельствует о благоприятном прогнозе пограничной опухоли. Сравнивая результаты исследований уровней Вс1-2 в серозных и муцинозных опухолях яичников замечено, что чаще положительная реакция выявлялась при муцинозном гистологическом варианте неоплазии (60,3%), нежели при серозном (51,2%), что также свидетельствует о более благоприятном течении данного типа опухолей.

Все полученные тенденции сопоставимы и подтверждаются клиническим течением болезни, а также свидетельствуют о том, что наряду с другими клинико-

морфологическими факторами определение экспрессии комплекса изучаемых маркеров (с-егЬВ-2, рс^, р53, Вс1-2) при опухолях пограничной степени злокачественности может служить надежным критерием выбора тактики лечения и возможности выполнения органосохраняющей операции с учетом возможного риска возникновения рецидива заболевания.

Медико-социальная реабилитация больных пограничными опухолями

яичников

Реабилитация пациеоток является последним этапом, завершающим лечение опухолевой патологии. Для молодых женщин основным является возможность сохранения репродуктивной функции.

У 48 (72,7%) из 66 женщин, имевших возможность реализации репродуктивной функции после органосохраняющего лечения пограничной опухоли яичника, наступило 74 беременности, родами завершились 45 беременностей у 41 женщины, причем у 37 через естественные родовые пути. Основными критериями возможности наступления и завершения беременности родами являются: начальная стадия опухолевого процесса (I), проведение адекватного оперативного вмешательства (аднексэктомия со стороны поражения с резекцией противоположного яичника и резекцией большого сальника сводит к минимуму риск рецидива опухоли), достаточный интервал времени от момента лечения до возникновения беременности (оптимальным можно считать срок более 2-3 лет), проведение комплексного обследования до наступления беременности (УЗИ, опухолевые маркеры) для исключения рецидива заболевания.

Учитывая, что в ряде случаев беременность протекала с осложнениями, женщины, желающие иметь детей после органосохраняющего хирургического и комбинированного лечения пограничной опухоли яичников должны быть отнесены в группу риска по невынашиванию (38,7% по результатам данного исследования), хронической внутриутробной гипоксии плода (вследствие анемии (63,7%), высокого удельного веса гестозов (26,6%) и фетоплацентарной недостаточности (40,0%)). Осложнения течения родов и послеродового периода не

отличались по частоте от подобных показателей в общей популяции. Все вышеперечисленные осложнения могут объясняться не только перенесенной патологией яичников, но и общим генеративным здоровьем (возраст, паритет) пациенток до наступления данной беременности. Анализируя состояние здоровья новорожденных и детей первого года жизни, не отмечено значительных различий между группами, рожденными от матерей, перенесших лечение пограничной опухоли яичников и здоровых женщин.

Важное место после излечения женщины занимает риск рецидива опухоли, особенно после возникшей беременности и произошедших родов, так как это обстоятельство оказывает наиболее мощное воздействие на организм пациентки. Из 48 женщин, имевших беременности, рецидивы возникли у 7 женщин, что составляет 14,6% по сравнению с 19,0% из 42 пациенток, не имевших беременности и роды после лечения.

Таким образом, проведенное исследование свидетельствует, что проблема выявления и выбора адекватного метода лечения пограничных опухолей яичников достаточно многогранна. Определяющим фактором является своевременная дифференциальная диагностика заболевания в дооперационном периоде с использованием всего комплекса современных визуализирующих и лабораторных методов обследования на догоспитальном этапе Во время проведения хирургического вмешательства наиболее важным является интраоперационная морфологическая диагностика и оценка распространенности опухолевого процесса, что позволит выбрать адекватный объем операции для каждой конкретной пациентки с учетом возраста женщины, стадии, гистотипа новообразования. Современные дополнительные лабораторные методики (морфометрия. иммуногистохимия, опухолевые маркеры) позволяют прогнозировать дальнейшее развитие заболевания.

Использование функционально-щадящих методов лечения предоставляет возможности для медицинской и социальной реабилитации большого контингента женщин репродуктивного возраста с выявленной пограничной опухолью яичника начальной стадии. В то же время все пролеченные пациентки требуют тщательного

динамического наблюдения с проведением всего арсенала профилактических и диагностических мероприятий.

Выводы

1 .Пограничные опухоли яичников чаще встречаются у женщин репродуктивного возраста (61,2%). Наибольшая группа по морфологической картине представлена серозным (56,0%) и муцинозным (40,2%) гистологическими типами. Малочисленную группу (3,8%) составили эндометриоидные, смешанные, опухоли Бреннера и мезонефроидные пограничные опухоли.

2.Для серозных пограничных опухолей характерна тенденция к двусторонности поражения (29,2%), развитие имплантатов по брюшине, ранние сроки рецидивирования (72,0% рецидивов возникли в сроки до 5 лет после радикального лечения). Отличительной особенностью муцинозных пограничных опухолей яичников является одностороннее поражение яичника (84,9%), возникновение рецидива в отдаленном периоде (85,7% рецидивов в сроки свыше 5 лет после радикального лечения), развитие псевдомиксомы брюшины (7,5%).

3.Диагностические и тактические ошибки на этапах обследования и лечения больных с пограничной опухолью яичника, особенно в лечебных учреждениях неонкологического профиля оказывают достоверное отрицательное влияние на прогноз заболевания. Наибольшая часть ошибок (93,2%) обусловлена недостаточной степенью онкологической настороженности, длительным консервативным лечением объемных образований неясной этиологии в области придатков матки, неполным использованием всех современных диагностических возможностей, прежде всего, интраоперационной экспресс-биопсии, недостаточно широкой ревизии органов брюшной полости.

4.Методом выбора оперативного вмешательства при лечении пограничной опухоли яичника у женщин перименопаузального возраста является ампутация (экстирпация) матки с двухсторонней аднексэктомией и резекцией большого сальника. В репродуктивном возрасте при начальной стадии пограничной опухоли яичника операцией выбора следует считать одностороннюю аднексэктомию с

диагностической биопсией противоположного яичника и оментэктомией. Показаниями для проведения полихимиотерапии в послеоперационном периоде являются 1Ь - IV стадии заболевания и такие неблагоприятные клинико-морфологические факторы прогноза как большие размеры новообразования, спаечный процесс, редкие гистологические типы пограничной опухоли -мезонефроидная (светлоклеточная), смешанная, опухоль Бреннера).

5.Прогноз у больных после излечения по поводу пограничной опухоли яичников зависит от стадии заболевания, гистологического типа опухоли, своевременности выполненного адекватного объема оперативного вмешательства. После лечения начальных (1а - 1с) стадий опухолей низкой степени злокачественности с выполнением операции традиционного объема 5-летняя выживаемость составила 99,2%, 10-летпяя - 94,7%. Проведение органосохраняющего лечения (по показаниям) не снижает показателей выживаемости, они составили соответственно 100% и 98,9%. Ухудшение отдаленных результатов отмечено в группе пациенток со П-1У стадиями заболевания (78,9% и 42.3% соответственно).

б.Органосохраняющая операция при пограничной опухоли яичника серозного и муцинозного гистотипов I стадии должна быть выполнена в объеме аднексэктомии со стороны поражения, резекции противоположного яичника с целью его биопсии и оментэктомии. Подобная тактика позволяет осуществить максимальную медико-социальную реабилитацию женщин репродуктивного возраста (менструальная функция сохранена у 98,8% пациенток, генеративная функция реализована у 72,1%). Осложнения течения беременности, родов, послеродового периода и состояние новорожденных детей не отличаются по частоте от подобных показателей в общей популяции. Вместе с тем, учитывая возникновение рецидивов (14,6%) в группе женщин, имевших роды после органосохраняющего лечения пограничной опухоли яичника, возможность пролонгирования беременности должна строго определяться оценкой морфологической структуры, стадии опухоли, длительностью безрецидивного периода (не менее 2-3 лет).

7.При морфологическом исследовании с применением морфометрии выделены критерии, отрицательно влияющие на прогноз пограничных опухолей яичников: возрастание митотической активности эпителиальных клеток, встречаемость патологических митозов. При муцинозном варианте неоплазии о неблагоприятном прогнозе свидетельствует увеличение площади клеток и их ядер, при серозном выявлена противоположная тенденция (чем меньше площадь, тем хуже прогноз).

8.При проведении иммуногистохимических исследований выявлена прямая корреляция экспрессии протоонкогена с-егЬВ-2/НЕ11-2/пеи, маркера пролиферации рсИА и мутантного гена р53 (регулятора апоптоза) с клинико-морфологическими признаками опухоли (стадией, увеличением степени пролиферативной активности). Уровень ингибитора апоптоза Вс1-2 имел обратную связь с вышеуказанными признаками. Определены иммуногистохимические факторы прогноза течения пограничной опухоли яичников после проведенного лечения: гиперэкспрессия с-егЬВ-2/НЕК-2/пеи и р53 свидетельствуют о высоком риске рецидива заболевания. Повышение уровня ингибитора апоптоза Вс1-2 указывает на низкий риск метастазирования. Прогностическое значение уровня рсКА зависит от морфологической структуры опухоли: при серозном варианте неоплазии высокие показагели экспрессии рсЫА свидетельствуют о плохом прогнозе. При муцинозной опухоли уровень рсИА не имеет выраженного прогностического значения.

9.После проведенного комплексного лечения у пациенток даже с начальными стадиями пограничной опухоли яичника уровень рецидивирования достаточно высокий (11,7% после выполнения операций традиционного объема и 13,7% после органосохраняющего лечения). Удельный всс рецидивов повышается в поздние сроки наблюдения (34,8% зафиксировано по прошествии 5 лет). Это является основанием для создания алгоритма пожизненного динамического наблюдения за пациентками, перенесшими лечение опухоли яичников пограничной степени злокачественности. Мониторинг предусматривает проведение традиционного общего и гинекологического обследования с

применением эхотомографического исследования и определением уровней опухолевых маркеров (СА-125 и СА-19,9) в крови. В 88,2% случаев прогрессирования опухоли отмечено достоверное повышение СА-125, причем в 20,0% он повысился до появления клинических признаков рецидива. Достоверное повышение уровня СА-19,9 произошло в 55,8% случаях рецидива, увеличение данного показателя до клинических проявлений произошло у 15,8% наблюдавшихся пациенток.

Практические рекомендации

Система ведения больных пограничными опухолями яичников предусматривает нижеследующее:

1 .Комплексное обследование, включающее:

а) осмотр и тщательный сбор анамнеза с учетом факторов риска;

б) ультразвуковое исследование органов малого таза и брюшной полости с применением цветного доплеровского картирования;

в) по показаниям - выполнение компьютерной томографии, определение онкомаркеров (СА-125, СА-19,9) в сыворотке крови, исследование пунктата из заднего свода и экссудата из брюшной полости, диагностическая лапароскопия.

2.Учитывая, что часть больных с пограничными опухолями яичников подвергается хирургическому вмешательству в неспециализированных лечебных учреждениях, и операция, нередко, выполняется по экстренным показаниям, эти пациентки после получения гистологического заключения должны быть направлены на консультацию в онкологическое учреждение для определения дальнейшей тактики их ведения с учетом всех факторов прогноза.

3.При выполнении планового оперативного вмешательства по поводу опухоли яичника обязательно проведение интраоперационного срочного морфологического исследования, тщательная ревизия органов брюшной полости, цитологическое исследование свободной жидкости или смывов из брюшной полости.

4.Для женщин перименопаузального возраста рекомендуется радикальная операция, при которой удаляется матка (ампутация при здоровой шейке матки и экстирпация при наличии сопутствующей фоновой или предраковой патологии шейки матки), придатки с обеих сторон, производится резекция большого сальника, биопсия с различных участков брюшины, берутся смывы из малого таза.

Обязательным условием выполнения органосохраняющих операций является 1а стадия опухолевого процесса, молодой возраст пациентки, желание сохранить репродуктивную функцию. При соблюдении этих требований - обязательная экспресс-биопсия во время операции, биопсия контрлатерального яичника, резекция большого сальника. Лапароскопический доступ возможен для выполнения функционально-щадящей операции при условии проведения ее высококвалифицированным эндохирургом в специализированном онкологическом учреждении.

5.Операция должна быть дополнена лечебно-профилактическими курсами химиотерапии при Tb, Тс, II, III, IV стадиях заболевания; при 1а стадии - при следующих неблагоприятных факторах прогноза: большие размеры опухоли, спаечный процесс; высокая митотическая активность опухоли (количество митозов более 2-5 на 10 полей зрения, атипические митозы); уменьшение площади ядра и клетки, возрастание ядерно-цитоплазматического соотношения в серозных пограничных опухолях яичников; эндоцервикальный тип муцинозной пограничной опухоли яичника; увеличение площади ядра и самой клетки без изменения ядерно-цитоплазматичсского соотношения в муцинозных пограничных опухолях; редко встречающиеся опухоли (эндометриоидная, смешанная, мезонефроидная, опухоль Бреннера); в случаях, когда при иммуногистохимическом исследовании опухоли выявлена гиперэкспрессия с-егЬВ-2 (HER-2/neu), р53, pcNA и отсутствие экспресии Вс1-2.

б.После выполнения операций традиционного объема необходимо проводить лекарственную коррекцию возникших психосоматических нарушений (с учетом течения основного процесса) в сочетании с психотерапевтическим воздействием. В послеоперационном периоде у женщин репродуктивного и перименопаузалъного

возраста, перенесших двухстороннее удаление яичников, и имеющих признаки посткастрационного синдрома, необходимо назначение корригирующей терапии. Заместительная гормонотерапия может быть использована у женщин, не имеющих рецидива пограничной опухоли яичников.

7.После проведенного органосохраняющего лечения пограничной опухоли яичника у женщин молодого возраста возможна реализация репродуктивной функции. Критериями планируемой беременности являются: начальная стадия опухолевого процесса (I), проведение адекватного оперативного вмешательства (аднексэктомия со стороны поражения с резекцией противоположного яичника и резекцией большого сальника), достаточный интервал времени от момента лечения до возникновения беременности (оптимальным можно считать срок более 2-3 лет), проведение комплексного обследования до наступления беременности (ультразвуковое исследование, опухолевые маркеры) для исключения рецидива заболевания.

Учитывая, что в ряде случаев беременность протекает с осложнениями, женщины, желающие иметь детей после органосохраняющего хирургического и комбинированного лечения пограничной опухоли яичников, должны быть отнесены в группу риска по невынашиванию, хронической внутриутробной гипоксии плода и фетоплацентарной недостаточности.

8.Плановое обследование после проведенного лечения пограничной опухоли яичников должно проводится каждые 3 месяца в течение первых двух лет, затем каждые шесть месяцев в последующие годы. Учитывая возможность возникновения поздних рецидивов необходимо пожизненное наблюдение за пролеченными пациентками. Обследование включает: а)гинекологический осмотр;

б)ультразвуковое исследование с использованием вагинального датчика;

в)исследование опухолевых маркеров (СА-125, СА-19,9) в сыворотке крови.

9.Лечение выявленного рецидива следует начать с оперативного вмешательства, стараясь, по возможности выполнить оптимальную циторедуктивную (радикальную) операцию. Вторым этапом лечения должно быть проведение адъювантной химиотерапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.К вопросу диагностики опухолей яичников. Материалы Второй научной сессии Ассоциации онкологов Башкортостана, Уфа, 1994. с.88-95. (в соавт. с Файзуллиной А.З., Байковой Т.И., Галеевой Р.Ф.)

2.Оптимизация диагностики опухолей яичников на основе интегративного подхода. Здравоохранение Башкортостана. 1995. №6. с.74-76.

3.Алгоритм дифференциальной диагностики и оценки распространенности опухолей яичников. Российский онкологический журнал. 1996. №2. с.40-43. (в соавт. с Ганцевым Ш.Х., Новиковой Е.Г).

4.Дифференциальная диагностика опухолей яичников. International Journal on Immunorehabilitation. 1996. May. Number 2. p.141.

5.Заболеваемость опухолями яичников в Республике Башкортостан. Сборник трудов I Кубанского Конгресса «Актуальные вопросы оперативной гинекологии и репродукции человека», Анапа 20-22 апреля 2001. с.292.

б.Лечение пограничных опухолей яичников. Российский онкологический журнал. 2004. №2 с.32-37. (в соавт. с Новиковой Е.Г.)

7.0пухоли яичников в Башкортостане. Российский онкологический журнал. 2004. №3. с.48-50.

8.Состояние шейки матки у больных с пограничными и злокачественными опухолями яичников. Материалы I Российского конгресса «Генитальные инфекции и патология шейки матки». Москва, 5-9 апреля 2004.с.69.

9.Тактика лечения патологии шейки матки у больных с пограничными и злокачественными опухолями яичников. Материалы I Российского конгресса «Генитальные инфекции и патология шейки матки». Москва, 5-9 апреля 2004. с.71.

Ю.Течение беременности и родов у женщин, перенесших органосохраняющее лечение по поводу пограничной опухоли яичника. Материалы 36-го Международного конгресса «Беременность высокого риска». Москва, 24-26 мая 2004г. с.134. (в соавт.с Новиковой Е.Г.)

11 .Отдаленные результаты лечения больных пограничными опухолями яичников I стадии. Материалы III Съезда онкологов и радиологов СНГ. Минск, 25-

28 мая 2004, часть 2. Минск - ОДО «Тонпик», 2004. с.205-206. (в соавт. с Новиковой Е.Г.)

12.Морфологические особенности в диагностике пограничных опухолей яичников. Материалы III Съезда онкологов и радиологов СНГ. Минск, 25-28 мая 2004, часть 1. Минск - ОДО «Тонпик», 2004. с.172-173. (в соавт. с Валеевой Г.Р.)

13.Морфометрия в диагностике пограничных опухолей яичников. Материалы III Съезда онкологов и радиологов СНГ. Минск, 25-28 мая 2004, часть 1. Минск - ОДО «Тонпик», 2004. с. 174-175. (в соавт. с Валеевой Г.Р.)

14.Причины обращения к врачу больных с опухолями яичников. Материалы III Съезда онкологов и радиологов СНГ. Минск, 25-28 мая 2004, часть 2. Минск -ОДО «Тонпик», 2004. с.186-187. (в соавт. с Ямалетдиновой Г.Ш.)

15.Особенности репродуктивной функции больных, перенесших лечение по поводу пограничных опухолей яичников. Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 2004. №4. с.51-55.

16.0птимизация морфометрических критериев пограничных опухолей яичников. Актуальные вопросы организации патолого-анатомической службы, патолого-анатомической диагностики и экспертизы: Материалы научно-практической конференции заведующих патолого-анатомическими отделениями ЛПУ Уральского федерального округа. Магнитогорск, 21-23 сентября 2004г.с.152-156. (в соавт. с Валеевой Г.Р.)

17.Лазерохирургическое лечение фоновых и предраковых заболеваний шейки матки у женщин, перенесших оперативное вмешательство по поводу пограничной опухоли яичников. Материалы Международной научно-практической конференции «Лазерные технологии в медицинской науке и практическом здравоохранении». Москва, 7-8 октября 2004 года. с.117-118.

18.Медицинская и социальная реабилитация больных, перенесших органосохраняющее лечение по поводу пограничной опухоли яичника. Рук.деп.в ЦНМБ ММА им. И.М.Сеченова. №Д-27548 от 1.09.2004.

19.Прогностическое значение иммуногистохимического определения протоонкогенов в тканях пограничных опухолей яичников. Рук.деп.в ЦНМБ ММА им. И.М.Сеченова. №Д-27549 от 1.09.2004.

20.Морфологические факторы прогноза при пограничных опухолях яичников. Рук.деп.в ЦНМБ ММА им. И.М.Сеченова. №Д-27550 от 1.09.2004.

21.Clinical outcomes after conservative treatment of ovarian borderline tumors 10th Biennial International Gynecologic Cancer Society Meeting, Edinburg, Scotland, October 3-7,2004.C.145. (в соавт.с Новиковой Е.Г.)

22.Критерии выбора объема оперативного вмешательства при пограничных опухолях яичников. Материалы VI Российского форума «Мать и Дитя». Москва, 12-15 октября 2004 г. с.293-294.

23.Ошибки в диагностике и лечении опухолей яичников пограничной степени злокачественности. Материалы VI Российского форума «Мать и Дитя». Москва, 12-15 октября 2004 г. с.292-293.

24.Пограничные опухоли яичников: клиника, диагностика, лечение и реабилитация. Методические рекомендации. Башкирский РОД. Уфа. 2004. 19с. (в соавт. с Ручкиным В.Н.)

25.Рецидивы опухолей яичников пограничной степени злокачественности. Российский онкологический журнал. 2005. №1. с.24-29. (в соавт. с Новиковой Е.Г., Андреевой Ю.Ю.)

26.0тдаленные результаты органосохраняющего лечения пограничных опухолей яичников. Акушерство и гинекология. 2005. №2.с.57-60.

27.Современные представления о пограничных опухолях яичников. Вопросы онкологии. 2005. №2.с. (в соавт. с Новиковой Е.Г.)

Цифровая печать «Принт-Ленд», ООО "Канц-Ленд", г. Уфа, пр. Октября-2, тел. 91-22-60 14.02.2005 г., тираж 100 экз. Св-во № 11792 от 19.03.2003 г.

РНБ Русский фонд

2005-4 47786

í

Î Л771

/ i

? ? "!г-

Актуальность проблемы

Опухоли яичников составляют около 20% всех новообразований женской половой сферы. Эпидемиологические исследования показали, что за последние десятилетия отмечается отчетливая тенденция роста заболеваемости новообразованиями яичников (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2003). Расширение арсенала современных методов исследований в онкологии позволяет диагностировать начальные формы опухолевой патологии половой сферы у больных молодого возраста.

Впервые группа пограничных опухолей яичников четко описана, названа опухолями «потенциально низкой степени злокачественности» и выделена в самостоятельную категорию эпителиальных опухолей в Международной гистологической классификации опухолей яичников (Серов С.Ф., Скалли Э.У., ВОЗ, Женева, 1977).

Наиболее информативным методом диагностики в онкологии является, несомненно, гистологическое исследование. Согласно Международной гистологической классификации опухолей яичников, пограничная опухоль является формой эпителиальной опухоли промежуточной между морфологически явно доброкачественной и злокачественной. Она несет в себе некоторые признаки злокачественности в различных комбинациях: стратификация эпителиальных клеток, формирование многослойных солидных структур, митотическая активность и явления ядерного атипизма, что не исключает вероятности метастазирования в большой сальник и ведет к прогрессированию заболевания даже через 5-10 лет. В то же время очевидная инвазия прилегающей стромы отсутствует (Карселадзе А.И., 1989; Винокуров В .А., 1990; Колосов А.Е., 1996; Lee K.R., Scully R.E., 2000). Выделяются следующие морфологические типы пограничных опухолей: серозные, муцинозные, эндометриоидные, светлоклеточные (мезонефроидные), опухоли Бреннера и смешанные (серозно-муцинозные).

Выявить объективные морфологические критерии между пограничными и злокачественными формами опухолей достаточно трудно. Так одним из критериев дифференциальной диагностики может служить митотический индекс и стромально-эпителиальное соотношение (Глазырин A.JL и соавт., 1990; Паниченко И.В., Богатырев В.Н., Козаченко В.П., 2001; Колосов А.Е., 2003; Miliaras D., 1999). Установлено, что в ряде случаев опухоли яичников, которые гистологически расцениваются как пограничные, при иммуногистохимическом и цитогенетическом исследовании имеют признаки злокачественной трансформации (Петров С.В., Райхлин Н.Т., 2000; Chan W.Y., Cheung К.К., Schorge J.O., 2000; Karaburun S., 2001). В последние годы большой интерес вызывает попытка определить, какие факторы могут служить прогностическими в отношении рецидивирования и метастазирования пограничных опухолей яичников. В связи с этим в зарубежной литературе появились работы, демонстрирующие изменение уровня экспрессии таких маркеров как bcl-2, c-erbB-2, р53, PCNA в тканях опухоли (Лукьянова Н.Ю., Кулик Г.И., Юрченко О.В. и соавт., 2000; Ben-Hur Н., 2000; Gurevich P., Zusman I., 2001).

Пограничные опухоли составляют до 10-15% всех неоплазий яичников. Несомненным является то, что выявленная опухолевая патология яичников служит показанием для оперативного вмешательства (Нечаева И.Д., 1987; Hirsh H.A., Keser О., 1999). До недавнего времени считалось, что операция в любой стадии опухолевого процесса должна быть выполнена в объеме удаления матки с придатками и резекции большого сальника, что соответствует стандартному лечению инвазивных карцином (Нечаева И.Д., 1987; Винокуров В.А., 1990; Prat J., De-Nicolis М., 2002; Couto S., Mota С., Silva Т., 2003). Однако, исследования последних лет свидетельствуют о возможности функционально-щадящего лечения для сохранения фертильности женщин молодого возраста даже при раке яичников начальных стадий (Козаченко В.П., 2000; Новикова Е.Г., Чулкова О.В., 2001; Leblanc Е. et al., 2000; Bonamy L., 2001; Camatte S., 2003). Совершенствование технологий органосохраняющего лечения патологии половой сферы возможно лишь при условии разработки новых научно обоснованных подходов без ущерба для онкологических результатов.

Несомненный интерес представляет изучение отдаленных результатов лечения пограничных опухолей яичников при различной степени распространения. Более благоприятное течение начальных стадий процесса диктует необходимость возможного сокращения объема операции для сохранения менструальной и репродуктивной функций, позволяющих доказать правильность выбора лечебной тактики (Бахидзе Е.В., Максимов С.Я., 2003; Адамян Л.В., Жордания К.И., Белобородов С.М., 2004; Morice P., Camatte S., 2000; Schilder J.M., Thompson A.M. et al., 2002; Donnez J., 2003). В ряде случаев на этапах диагностики и лечения врачами общей лечебной сети допускаются грубые тактические ошибки, влияющие на исход болезни для пациенток.

Остается дискутабельным вопрос о необходимости адъювантной химиотерапии и, если подобное лечение проводится, то в какие сроки после операции и какое количество курсов (Fort M.G., Pierce V.K., 1999; Bonnamy L., Fingon A., 2001; Canis H., Jardon K., 2003). Возможно ли проведение неоадъювантной химиотерапии в тех случаях, когда имеет место распространенный опухолевый процесс и радикальная операция на первом этапе лечения невыполнима.

Работ, посвященных пограничным опухолям яичников в отечественной и зарубежной литературе достаточно много. В то же время, большинство из них содержат данные о малом количестве наблюдений (от 15 до 157), не всегда позволяющих делать статистически значимые выводы (Губина О.В., Козаченко В.П., Карселадзе А.И., 2000; Gershenson D.M., Silva E.G., Levy L., 2002; Prat J., сЬМююНв М., 2002; 01szewska Н., КоЫегвку }., 2003). Отсутствуют работы, посвященные тактическим ошибкам при лечении пограничных опухолей яичников, которые являются следствием того, что нередко первичное хирургическое вмешательство у этого контингента больных выполняется не в специализированном онкологическом учреждении, а в условиях хирургических гинекологических отделений общего профиля.

В связи с вышеизложенным можно полагать, что комплексное изучение особенностей течения опухолей яичников низкой степени злокачественности, разработка критериев, определяющих тактику лечения указанной патологии на основании анализа ошибок и факторов, влияющих на прогноз заболевания, будет способствовать решению данной проблемы у женщин различных возрастных периодов.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования явилась разработка научно-обоснованных подходов к наиболее рациональным методам лечения, социальной и медицинской реабилитации больных пограничными опухолями яичников различных возрастных групп с учетом клинико-морфологических и иммуногистохимических прогностических факторов.

Для реализации поставленной цели определены следующие задачи:

1.Изучить особенности клиники, результаты комплексного обследования и дифференцированного подхода к выбору метода лечения пограничных опухолей яичников.

2.Оценить результаты хирургического и комбинированного лечения пограничных опухолей яичников с применением операций традиционного объема в зависимости от морфологической формы и стадии заболевания.

3.Оценить результаты хирургического и комбинированного лечения пограничных опухолей яичников у женщин репродуктивного возраста с применением органосохраняющих операций в зависимости от морфологической формы и стадии заболевания.

4.Изучить причины диагностических и тактических ошибок при лечении пограничных опухолей яичников в лечебно-профилактических учреждениях общего профиля и оценить их роль в прогнозе заболевания.

5.Изучить особенности рецидивирования пограничных опухолей яичников и определить тактику лечения рецидивов.

6.Выявить и оценить гистоморфологические и иммуногистохимические факторы прогноза при пограничных опухолях яичников.

7.Проанализировать репродуктивную функцию у женщин, перенесших органосохраняющее лечение по поводу пограничных опухолей яичников, оценить состояние новорожденных.

8.Разработать методику клинического наблюдения и лабораторного мониторинга за больными, получившими лечение по поводу пограничных опухолей яичников.

Научная новизна исследования

На основании анализа большого клинического материала о больных пограничными опухолями яичников выявлены наиболее часто встречающиеся ошибки на этапах диагностики и оперативного вмешательства при лечении этой группы новообразований яичников в учреждениях неонкологического профиля. Установлено влияние допущенных ошибок на прогноз заболевания. Определены показания к проведению повторных операций.

Впервые обосновано применение дифференцированной лечебной тактики при различных стадиях пограничных опухолей яичников в зависимости от гистологического типа новообразования и возраста пациентки на основании анализа непосредственных и отдаленных результатов лечения. Определены критерии и показания к проведению органосохраняющего лечения; определены показания к применению химиотерапии как дополнительного метода воздействия на опухолевый процесс.

Выявлены наиболее частые сроки возникновения и локализации рецидивов пограничных опухолей яичников в зависимости от морфологической структуры, степени распространения опухоли и объема перенесенного лечения.

При проведении иммуногистохимических исследований впервые установлено, что уровень экспрессии таких маркеров как р53, Ьс1-2, с-егЬВ-2, РСИА в клетках пограничных опухолей яичников может служить фактором прогноза клинического течения опухолевого процесса. Установлено влияние некоторых морфологических особенностей опухолей низкой степени злокачественности (степень пролиферативной и митотической активности клеток опухоли) на прогноз заболевания.

В работе впервые представлены новые аспекты медико-социальной реабилитации; проведен анализ репродуктивной функции женщин, перенесших органосохраняющее лечение пограничной опухоли яичника начальной стадии. Доказано отсутствие отрицательного влияния беременностей и родов на течение основного процесса. Изучено состояние детей, родившихся у женщин, излеченных от онкологического заболевания.

Практическая значимость

Представленные обоснованные рекомендации, касающиеся врачебной тактики по отношению к больным с новообразованиями яичников, могут быть использованы для предупреждения и коррекции ошибок в процессе оперативного вмешательства на этапах лечения до поступления в специализированную онкологическую клинику.

На основании изучения большого клинического материала обоснованы и сформулированы предложения по оптимизации лечебной стратегии при пограничных опухолях яичников у пациенток различных возрастных групп.

Научно обоснованы критерии проведения функционально-щадящего лечения при пограничных опухолях яичников у женщин молодого возраста, что позволяет сохранить пациентке репродуктивную функцию, обеспечить максимальную медико-социальную реабилитацию.

Показаны целесообразность применения комплекса морфологических, морфометрических и иммуногистохимических исследований для прогнозирования рецидива пограничной опухоли яичника.

Предложены рекомендации оптимального мониторинга за излеченными женщинами, что позволяет своевременно диагностировать и проводить адекватные лечебные мероприятия при рецидиве опухоли.

Положения, выносимые на защиту

1.Основной причиной высокого удельного веса диагностических и тактических ошибок, особенно в лечебно-профилактических учреждениях общего профиля, является отсутствие четких клинических признаков пограничных опухолей яичников и ошибочная интерпретация результатов морфологического исследования. Это, в свою очередь, ведет к неправильному определению стадии заболевания, проведению неадекватного объема оперативного вмешательства и ухудшению отдаленных результатов лечения.

2. Методом выбора при лечении пограничной опухоли яичников у женщин перименопаузального возраста является операция традиционного объема с последующим дифференцированным подходом к применению химиотерапии. Органосохраняющее оперативное лечение (односторонняя аднексэктомия с резекцией противоположного яичника и оментэктомией, в ряде случаев без адъювантной химиотерапии) может быть рекомендовано больным молодого возраста с начальной стадией заболевания.

3. Возникающие после органосохраняющего лечения пограничной опухоли яичника беременность и последующие роды не ухудшают прогноз заболевания, обеспечивая максимальную медико-социальную реабилитацию.

4. Для прогнозирования рецидивирования пограничной опухоли яичников после проведенного лечения целесообразно учитывать клинико-морфологические факторы и уровень экспрессии протоонкогена с-егЫЗ-2, маркера пролиферации РСМА и мутантного белка р53 (регулятора апоптоза) в тканях опухоли, выявляемые иммуногистохимически.

Внедрение в практику

Результаты исследования и выводы диссертации, касающиеся объема оперативного вмешательства при различных стадиях пограничных опухолей яичников у пациенток различных возрастных групп, внедрены в работу и используются в работе отделений онкологической гинекологии МНИОИ им. П.А.Герцена и Башкирского республиканского онкологического диспансера. Для более широкого применения методик определения уровней протоонкогенов создана лаборатория иммуногистохимических методов исследования на базе морфологического отделения Башкирского РОД. Алгоритмы наблюдения за больными, пролеченными по поводу пограничных опухолей яичников, внедрены в работу поликлинических отделений МНИОИ им. П.А.Герцена и Башкирского РОД и рекомендованы другим лечебно-профилактическим учреждениям.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 27 научных работ, в том числе 11 статей в центральной печати, методические рекомендации. В печатных работах отражены все основные положения диссертации.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 323 страницах машинописного текста, иллюстрирована 46 рисунками, 40 таблицами, 8 фотографиями. Состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 114 источников отечественной и 236 источников зарубежной литературы.

ВЫВОДЫ

1. Пограничные опухоли яичников чаще встречаются у женщин репродуктивного возраста (61,2%). Наибольшая группа по морфологической картине представлена серозным (56,0%) и муцинозным (40,2%) гистологическими типами. Малочисленную (3,8%) группу составили эндометриоидные, смешанные, опухоли Бреннера и мезонефроидные пограничные опухоли.

2. Для серозных пограничных опухолей характерна тенденция к двусторонности поражения (29,2%), развитие имплантатов по брюшине, ранние сроки рецидивирования (72,0% рецидивов возникли в сроки до 5 лет после радикального лечения). Отличительной особенностью муцинозных пограничных опухолей яичников является одностороннее поражение яичника (84,9%), возникновение рецидива в отдаленном периоде (85,7% рецидивов в сроки свыше 5 лет после радикального лечения), развитие псевдомиксомы брюшины (7,5%).

3. Диагностические и тактические ошибки на этапах обследования и лечения больных с пограничной опухолью яичника в лечебных учреждениях неонкологического профиля оказывают достоверное отрицательное влияние на прогноз заболевания. Наибольшая часть ошибок (93,2%) обусловлена недостаточной степенью онкологической настороженности, длительным консервативным лечением объемных образований неясной этиологии в области придатков матки, неполным использованием всех современных диагностических возможностей, прежде всего, интраоперационной экспресс-биопсии, недостаточно широкой ревизии органов брюшной полости.

4. Методом выбора оперативного вмешательства при лечении пограничной опухоли яичника у женщин перименопаузального возраста является ампутация (экстирпация) матки с двухсторонней аднексэктомией и резекцией большого сальника. В репродуктивном возрасте при начальной стадии пограничной опухоли яичника операцией выбора следует считать одностороннюю аднексэктомию с диагностической биопсией противоположного яичника и оментэктомией. Показаниями для проведения полихимиотерапии в послеоперационном периоде являются 1Ь - IV стадии заболевания и такие неблагоприятные клинико-морфологические факторы прогноза как большие размеры новообразования, спаечный процесс, редкие гистологические типы пограничной опухоли - мезонефроидная, смешанная, опухоль Бреннера).

5. Прогноз у больных после излечения по поводу пограничной опухоли яичников зависит от стадии заболевания, гистологического типа опухоли, своевременности выполненного адекватного объема оперативного вмешательства. После лечения начальных (1а - 1с) стадий опухолей низкой степени злокачественности с выполнением операции традиционного объема 5-летняя выживаемость составила 99,2%, 10-летняя - 94,7%. Проведение органосохраняющего лечения (по показаниям) не снижает показателей выживаемости, они составили соответственно 100% и 98,9%. Ухудшение отдаленных результатов отмечено в группе пациенток со П-ГУ стадиями заболевания (78,9% и 42,3% соответственно).

6. Органосохраняющая операция при пограничной опухоли яичника серозного и муцинозного гистотипов I стадии должна быть выполнена в объеме аднексэктомии со стороны поражения, резекции противоположного яичника с целью его биопсии и оментэктомии. Подобная тактика позволяет осуществить максимальную медико-социальную реабилитацию женщин репродуктивного возраста (менструальная функция сохранена у 98,8% пациенток, генеративная функция реализована у 72,1%). Осложнения течения беременности, родов, послеродового периода и состояние новорожденных детей не отличаются по частоте от подобных показателей в общей популяции. Вместе с тем, учитывая возникновение рецидивов (14,6%) в группе женщин, имевших роды после органосохраняющего лечения пограничной опухоли яичника, возможность пролонгирования беременности должна строго определяться оценкой морфологической структуры, стадии опухоли, длительностью безрецидивного периода (не менее 2-3 лет).

Несмотря на статистически доказанный благоприятный жизненный прогноз в отдаленном периоде после проведения комплексного лечения у пациенток с начальными стадиями пограничных опухолей яичников, уровень рецидивирования в данной группе женщин достаточно высокий (11,7% после выполнения операций традиционного объема и 13,7% после органосохраняющего лечения).

7.При морфологическом исследовании с применением морфометрии выделены критерии, отрицательно влияющие на прогноз пограничных опухолей яичников: возрастание митотической активности эпителиальных клеток, встречаемость патологических митозов. При муцинозном варианте неоплазии о неблагоприятном прогнозе свидетельствует увеличение площади клеток и их ядер, при серозном выявлена противоположная тенденция (чем меньше площадь, тем хуже прогноз).

8.При проведении иммуногистохимических исследований выявлена прямая корреляция экспрессии протоонкогена с-егЬВ-2/НЕБ1-2/пеи, маркера пролиферации РСЫА и мутантного гена р53 (регулятора апоптоза) с клинико-морфологическими признаками опухоли (стадией, увеличением степени пролиферативной активности). Уровень ингибитора апоптоза Вс1-2 имел обратную связь с вышеуказанными признаками. Определены иммуногистохимические факторы прогноза течения пограничной опухоли яичников после проведенного лечения: гиперэкспрессия с-егЬВ-2/НЕК.-2/пеи и р53 свидетельствуют о высоком риске рецидива заболевания. Повышение уровня ингибитора апоптоза Вс1-2 указывает на низкий риск метастазирования. Прогностическое значение уровня РСКА зависит от морфологической структуры опухоли: при серозном варианте неоплазии высокие показатели экспрессии РСКА свидетельствуют о плохом прогнозе. При муцинозной опухоли уровень РСКА не имеет выраженного прогностического значения.

9. После проведенного комплексного лечения у пациенток даже с начальными стадиями пограничной опухоли яичника уровень рецидивирования достаточно высокий (11,7% после выполнения операций традиционного объема и 13,7% после органосохраняющего лечения). Удельный вес рецидивов повышается в поздние сроки наблюдения (34,8% зафиксировано по прошествии 5 лет). Это является основанием для создания алгоритма пожизненного динамического наблюдения за пациентками, перенесшими лечение опухоли яичников пограничной степени злокачественности. Мониторинг предусматривает проведение традиционного общего и гинекологического обследования с применением эхотомографического исследования и определением уровней опухолевых маркеров (СА-125 и СА-19,9) в крови. В 88,2% случаев прогрессирования опухоли отмечено достоверное повышение СА-125, причем в 20,0% он повысился до появления клинических признаков рецидива. Достоверное повышение уровня СА-19,9 произошло в 55,8% случаях рецидива, увеличение данного показателя до клинических проявлений произошло у 15,8% наблюдавшихся пациенток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Система ведения больных пограничными опухолями яичников предусматривает:

-комплексное клиническое обследование до выполнения оперативного вмешательства;

-выбор адекватного объема оперативного вмешательства в зависимости от стадии заболевания и возраста женщины;

-проведение реабилитационных мероприятий совместно с гинекологами;

-тщательное динамическое наблюдение за пролеченными больными;

-своевременное выявление рецидива заболевания.

1. Комплексное обследование должно включать: а) осмотр гинекологом и тщательный сбор анамнеза с учетом факторов риска; б) ультразвуковое исследование (трансабдоминально, трансвагинально) органов малого таза и брюшной полости с применением цветного доплеровского картирования; в) по показаниям - выполнение компьютерной томографии, определение онкомаркеров (СА-125, СА-19,9) в сыворотке крови, исследование пунктата из заднего свода и экссудата из брюшной полости, диагностическая лапароскопия.

2. Учитывая, что часть больных с пограничными опухолями яичников подвергаются хирургическому вмешательству в неспециализированных лечебных учреждениях, и операция, нередко, выполняется по экстренным показаниям, эти пациентки после получения гистологического заключения должны быть направлены на консультацию в онкологическое учреждение для определения дальнейшей тактики их ведения с учетом всех факторов прогноза.

3. При выполнении планового оперативного вмешательства по поводу опухоли яичника обязательно проведение интраоперационного срочного морфологического исследования, тщательная ревизия органов брюшной полости, цитологическое исследование свободной жидкости или смывов из брюшной полости.

4. Для женщин перименопаузального возраста рекомендуется радикальная операция, при которой удаляется матка (ампутация при здоровой шейке матки и экстирпация при наличии сопутствующей фоновой или предраковой патологии шейки матки), придатки с обеих сторон, производится резекция большого сальника, биопсия с различных участков брюшины, берутся смывы из малого таза.

Обязательным условием выполнения органосохраняющих операций является 1а стадия опухолевого процесса, молодой возраст пациентки, желание сохранить репродуктивную функцию. При соблюдении этих требований -обязательная экспресс-биопсия во время операции, биопсия контрлатерального яичника, резекция большого сальника. Лапароскопический доступ возможен для выполнения функционально-щадящей операции при условии проведения ее высококвалифицированным эндохирургом в специализированном онкологическом учреждении.

5. Операция должна быть дополнена лечебно-профилактическими курсами химиотерапии при 1Ь, 1с, II, III, IV стадиях заболевания; при 1а стадии при следующих неблагоприятных факторах прогноза: большие размеры опухоли, спаечный процесс; высокая митотическая активность опухоли (количество митозов более 2-5 на 10 полей зрения, атипические митозы); уменьшение площади ядра и клетки, возрастание ядерно-цитоплазматического соотношения в серозных пограничных опухолях яичников; эндоцервикальный тип муцинозной пограничной опухоли яичника; увеличение площади ядра и самой клетки без изменения ядерно-цитоплазматического соотношения в муцинозных пограничных опухолях; редко встречающиеся опухоли (эндометриоидная, смешанная, мезонефроидная, опухоль Бреннера); в случаях, когда при иммуногистохимическом исследовании опухоли выявлена сверхэкспрессия с-егЬВ-2 (НЕЯ-2/пеи), р53, РСКА и отсутствие экспресии Вс1-2.

6. После выполнения операций традиционного объема необходимо проводить лекарственную коррекцию возникших психосоматических нарушений (с учетом течения основного процесса) в сочетании с психотерапевтическим воздействием. В послеоперационном периоде у женщин репродуктивного и пременопаузального возраста, перенесших двухстороннее удаление яичников, и имеющих признаки посткастрационного синдрома, необходимо назначение корригирующей терапии. Заместительная гормонотерапия может быть использована у женщин, не имеющих рецидива болезни в отдаленный период после лечения пограничной опухоли яичников.

7. После проведенного органосохраняющего лечения пограничной опухоли яичника у женщин молодого возраста возможна реализация репродуктивной функции. Критериями планируемой беременности являются: начальная стадия опухолевого процесса (I), проведение адекватного оперативного вмешательства (аднексэктомия со стороны поражения с резекцией противоположного яичника и резекцией большого сальника сводит к минимуму риск рецидива опухоли), достаточный интервал времени от момента лечения до возникновения беременности (оптимальным можно считать срок более 2-3 лет), проведение комплексного обследования до наступления беременности (ультразвуковое исследование, опухолевые маркеры) для исключения рецидива заболевания.

Учитывая, что в ряде случаев беременность протекает с осложнениями, женщины, желающие иметь детей после органосохраняющего хирургического и комбинированного лечения пограничной опухоли яичников, должны быть отнесены в группу риска по невынашиванию, хронической внутриутробной гипоксии плода и фетоплацентарной недостаточности.

8. Плановое обследование после проведенного лечения пограничной опухоли яичников должно проводится каждые 3 месяца в течение первых двух лет, затем каждые шесть месяцев в последующие годы. Учитывая возможность возникновения поздних рецидивов необходимо пожизненное наблюдение за пролеченными пациентками. Обследование включает: а)гинекологический осмотр; б)ультразвуковое исследование с использованием вагинального датчика; в)исследование опухолевых маркеров (СА-125, СА-19,9) в сыворотке крови.

9. Лечение выявленного рецидива следует начать с оперативного вмешательства, стараясь, по возможности выполнить оптимальную циторедуктивную (радикальную) операцию. Вторым этапом лечения должно быть проведение адъювантной химиотерапии.

Комплекс диагностических и лечебных мероприятий при выявлении рецидива пограничной опухоли яичника