Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Плазменные маркеры легочной гипертензии при интерстициальных болезнях легких
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.04
Автореферат диссертации по медицине на тему Плазменные маркеры легочной гипертензии при интерстициальных болезнях легких
И04600992
На правах рукописи
Смитиенко Анна Викторовна
ПЛАЗМЕННЫЕ МАРКЕРЫ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЯХ ЛЕГКИХ
14.01.04 - внутренние болезни
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва-2010 |1 5 ДПР 2010
004600992
Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова
НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ
доктор медицинских наук, академик РАМН,
профессор Николай Алексеевич Мухин
доктор медицинских наук Виктор Викторович Фомин
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ
доктор медицинских наук, профессор Светлана Ивановна Овчаренко
доктор медицинских наук, профессор Григорий Павлович Арутюнов
ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
Московский государственный медико-стоматологический университет
Защита диссертации состоится «_»_2010 г. в_часов на заседани
диссертационного совета Д.208.040.05 при Московской медицинской академи им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, строение 2.
С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиоте Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу:117998, г. Москв Нахимовский проспект, д. 49.
Автореферат разослан «_»_2010 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Елена Васильевна Волчкова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Современные возможности ранней диагностики интерстициальных болезней легких (ИБЛ) и оптимизация схем патогенетической терапии позволяют уменьшить темп развития интерстициального фиброза и связанной с ним хронической дыхательной недостаточности (Н.А.Мухин и соавт., 1995; А.Г. Чучалин, 2000; E.H. Попова, 2005; Т.Е. King et al, 2001; М. Selman et al„ 2001). Тем не менее, долгосрочный прогноз больных ИБЛ в настоящее время не может быть улучшен столь радикально, как при других эпидемиологически значимых заболеваниях легких, например, при хронической обструктивной болезни легких (С.И. Овчаренко и соавт., 2003). Высокая частота неблагоприятных исходов ИБЛ во многом определяется трудно предотвратимым развитием легочной гипертензии, приводящей к существенному уменьшению продолжительности жизни этих больных. В связи с недостаточной специфичностью клинических проявлений диагностика легочной гипертензии при ИБЛ зачастую осуществляется лишь на стадии клинически очевидного поражения правого желудочка, когда большинство методов лечения оказываются малоэффективными (Н.М. Мухарлямов, 1973; Н.Н.Шаталов и соавт., 1984; D.B. Badesch et at, 2004). Информативность трансторакальной эхокардиографии при ИБЛ нередко существенно снижается в связи с неудовлетворительной визуализацией правых отделов сердца и легочной артерии (S.M. Arcasoy et al„ 2003; M.R. Fisher et al., 2007), а катетеризация правых отделов сердца с прямым измерением давления в легочной артерии далеко не всегда выполнима у пациентов с ИБЛ из-за тяжести их состояния. В связи с этим представляет интерес поиск маркеров легочной гипертензии при ИБЛ, определяемых неинвазивными или малоинвазиными методами. Внедрение этих маркеров в практику ведения больных ИБЛ позволит осуществлять своевременную коррекцию тактики лечения с присоединением препаратов, использующихся для патогенетической терапии непосредственно легочной гипертензии, эффективность которых максимальна именно на ранних ее стадиях (N. Galie et al., 2002; V.V. McLaughlin et al., 2006).
В качестве маркеров легочной гипертензии при ИБЛ могут обсуждаться патогенетические медиаторы, представления о которых во многом могут быть экстраполированы из закономерностей, четко установленных при первичной легочной гипертензии (И.Е. Чазова и соавт., 1993, 2007; М. Humbert et al., 2004; G. Warwick et al., 2008). В формировании легочной гипертензии существенную роль играют представители семейства эндотелинов (Т.В. Мартынюк и соавт., 1997; И.Е. Чазова и соавт., 2000; R.M. Tuder et al., 2001), активация экспрессии которых при ИБЛ может
быть особенно выраженной в связи со свойственной этим пациентам стойко гипоксемией и гиперпродукцией воспалительных цитокинов и хемокинов (Р. Cacoub al., 1997; V. Braun-Moscovici et al., 2004). Протективными свойствами при легочно гипертензии могут обладать натрийуретические пептиды (Ю.А. Андреева и соавт 2008; М. Bando et al., 1999; С.Т. Gan et al., 2006), диагностическое и прогностическо значение которых убедительно продемонстрировано при левожелудочково хронической сердечной недостаточности (О.М. Елисеев, 2003; A.J. DeBoId et al., 2005 По-видимому, определение плазменной концентрации натрийуретических пептидо может быть использовано для выявления легочной гипертензии у пациентов с ИБ (Y. Allanore et al., 2008; Т. Dimitroulas et al., 2008). Большой интерес представляв сопоставление динамики плазменной концентрации натрийуретических пептидов эндотелина-1 (ЭТ-1) с общепринятыми параметрами, характеризующими тяжест легочной гипертензии (например, результатами теста с 6-минутной ходьбой Актуальность изучения взаимосвязей представителей семейства ЭТ-1 натрийуретических пептидов при легочной гипертензии, ассоциированной с ИБ определяется, таким образом, необходимостью дальнейшего совершенствовани представлений о ее патогенезе, обосновывающих новые подходы к ранне диагностике и лечению.
Цель исследования:
изучение клинического значения плазменной концентрации эндотелина-1 мозгового натрийуретического пептида (МНУП) как маркеров легочной гипертензии пр интерстициальных болезнях легких.
Задачи исследования:
• оценить роль теста с 6-минутной ходьбой в диагностике легочной гипертензи при интерстициальных болезнях легких;
• определить динамику плазменной концентрации мозгового натрийуретическог пептида при интерстициальных болезнях легких с легочной гипертензией;
• изучить содержание эндотелина-1 в плазме крови пациентов, страдающи интерстициальными болезнями легких с легочной гипертензией;
• охарактеризовать изменение плазменного уровня мозгового натрийуретическог пептида и зндотелина-1 при развитии ремоделирования правого желудочка у больны интерстициальными болезнями легких с легочной гипертензией.
Научная новизна
Проведено сопоставление плазменной концентрации медиаторов вазоконстрикции (ЭТ-1) и факторов защиты легочного сосудистого русла (МНУП) с клиническими параметрами, описывающими тяжесть легочной гипертензии у пациентов, страдающих ИБЛ. Показано, что активность легочного интерстициального воспаления сопровождается достоверным повышением плазменной концентрации ЭТ-1, приводящим к росту давления в системе легочной артерии. Установлено, что формирование легочной гипертензии при ИБЛ сопровождается повышением плазменной концентрации МНУП, величина которой достоверно превосходит таковую в группе пациентов, не имевших легочной гипертензии. Обнаружены значимые корреляции между плазменным уровнем МНУП и показателями, отражающими тяжесть легочной гипертензии: оцененным при трансторакальной эхокардиографии систолическим давлением в легочной артерии и диаметром ствола легочной артерии, измеренным при компьютерной томографии. Показано, что у больных ИБЛ по мере нарастания легочной гипертензии наблюдается ухудшение переносимости физических нагрузок, регистрируемое по уменьшению дистанции, преодолеваемой за 6 минут; одновременно нарастает плазменная концентрация МНУП. Выявлено, что увеличение плазменной концентрации ЭТ-1 и МНУП отмечается при появлении эхокардиографических признаков ремоделирования правых отделов сердца.
Практическая значимость
В диагностике легочной гипертензии у пациентов, страдающих ИБЛ, могут быть использовны определение толерантности к физическим нагрузкам с помощью теста с 6-минутной ходьбой, измерение систолического давления в легочной артерии при трансторакальной эхокардиографии, а также оценка плазменной концентрации МНУП, нарастание которой отражает формирование и тяжесть легочной гипертензии. Плазменная концентрация ЭТ-1 при ИБЛ отражает активность интерстициального воспаления и связанного с ним поражения сосудов малого круга, а также совпадает с появлением у этих пациентов эхокардиографических признаков ремоделирования правого желудочка и нарастанием плазменной концентрации МНУП.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на V Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2008).
Апробация проведена на совместном заседании кафедры терапии профболезней МПФ, кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ и отдел нефрологии Научно-исследовательского центра ММА им. И.М. Сеченова.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.
Объем и структура
Диссертация напечатана на 125 страницах печатного текста, состоит из введения обзора литературы, глав, в которых изложены материалы и методы, результат собственного исследования, обсуждение, выводы и практические рекомендации содержит 7 таблиц и 15 рисунков. Список литературы включает 271 источник.
Внедрение
Результаты работы используются при обследовании и динамическом наблюдени больных ИБЛ в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезне им. Е.М. Тареева ММА имени И.М. Сеченова; внедрены в практику преподавания курс внутренних и профессиональных болезней студентам лечебного и медико профилактического факультетов.
Автор приносит глубокую благодарность научным руководителям академик РАМН, профессору H.A. Мухину и д.м.н. В.В. Фомину за постоянную помощь поддержку в проведении исследования и интерпретации его результатов. Отдельны слова благодарности - сотрудникам кафедры терапии и профболезней ММА имен И.М. Сеченова д.м.н., профессору Л.В. Козловской, д.м.н., доценту E.H. Поповой к.м.н., доценту М.В.Лебедевой, а также заведующей отделением пульмонологии профпатологии клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезне им. Е.М. Тареева ММА имени И.М. Сеченова Т.Н. Шовской, врачам отделени Л.Ю. Юркевич, H.A. Чаровой, к.м.н. A.M. Титковой и И.А. Поповой за помощь исследованиях. Автор выражает благодарность всем сотрудникам клиник нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева, отделени лучевой диагностики и ММА имени И.М. Сеченова за постоянную поддержку выполнении настоящего исследования.
Положения, выносимые на защиту 1. При развитии легочной гипертензии у больных ИБЛ результаты теста с 6-минутно ходьбой свидетельствуют о снижении толерантности к физическим нагрузкам.
2. Увеличение продукции МНУП по мере формирования легочной гипертензии при ИБЛ отражает повышение систолического давления в легочной артерии и уменьшение толерантности больных к физическим нагрузкам.
3. Повышение плазменной концентрации ЗТ-1 может рассматриваться как один из маркеров активности ИБЛ, а также как признак ремоделирования правого желудочка, обусловленного легочной гипертензией.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования В исследование было включено 97 больных (26 мужчин и 71 женщина) в возрасте от 21 до 80 лет (в среднем, 54±12,1 года) с ИБЛ, диагноз которых был подтвержден с помощью морфологического исследования легочной ткани, полученной при трансторакальной биопсии: 59% составили пациенты с саркоидозом легких хронического течения, 24% - с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом, 15% - с фиброзирующим альвеолитом в рамках системных заболеваний (системная склеродермия, дерматомиозит/ полимиозит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка), 2% - с гранулематозом из клеток Лангерганса (гистиоцитоз X).
Всем пациентам проводили общепринятое клинико-лабораторное обследование с изучением жалоб, анамнеза, данных физического обследования, клинического и биохимического анализов крови.
Толерантность к физическим нагрузкам определяли с помощью пробы с 6-минутной ходьбой, которую проводили всем пациентам в соответствии с рекомендациями Американского торакального общества (2002) с оценкой выраженности одышки и общей слабости по 10-бальной шкале Борга. Исследование функции внешнего дыхания проводилось на спироанализаторе Flow Screen vers. 5.0 (Erich Jaeger, Германия). Все исследуемые параметры сравнивались с должными величинами, рассчитываемыми с учетом массы тела, роста и пола пациентов. За 12 часов до исследования отменяли бронходилататоры.
С помощью мультиспиральной компьютерной томографии (Asteion-S4, Toshiba, Япония) оценивали активность ИБЛ, а также диаметр ствола легочной артерии и основных его ветвей. Активность легочного процесса определяли при наличии на компьютерных томограммах одного или нескольких признаков: симптом «матового стекла»; увеличение размеров внутригрудных лимфатических узлов по сравнению с данными предыдущего исследования; вовлечение новых групп лимфатических узлов; увеличение размеров и количества очагов в ткани легкого.
Всем пациентам проводили трансторакальную эхокардиографию (Vivid-7 General Electric, США) по стандартному протоколу с оценкой степени трикуспидально регургитации и расчетом систолического давления в легочной артерии при помощ модифицированного уравнения Бернулли. У пациентов без трикуспидально регургитации определение уровня давления в легочной артерии выполняли использованием формулы, основанной на оценке потока крови через клапан легочно артерии (по A. Kitabatake, 1983). Легочную гипертензию констатировали у пациентов систолическим давлением в легочной артерии 230 мм рт. ст. (ESC, 2009).
Исследование плазменной концентрации МНУП было проведено всем 9 пациентам, определение уровня ЭТ-1 в плазме крови - 86 больным. Забор кров осуществляли из передних кубитальных вен в положении пациента лежа на спин после 30-минутного отдыха, кровь помещали в пробирки, содержащие ЭДТА. Образц крови, в которых определяли плазменный уровень МНУП и ЭТ-1, хранили д центрифугирования при температуре +4 °С на протяжении 1 ч; центрифугирован« проводилось при температуре +4 °С в течение 15 мин на скорости 1500 оборотов мин. Полученные образцы плазмы хранились при температуре -40 °С до проведени анализа.
Величину плазменной концентрации МНУП определяли с помощь иммуноферментного анализа на микрочастицах при помощи тест-набора н анализаторе AxSYM (Abbott, США). Верхней границей нормы МНУП при этом метод определения считается 100пг/мл. Значение уровня ЭТ-1 в плазме крови оценивали помощью иммуноферментного анализа (TiterZyme® EIA Kit, Assay designs, США).
Критериями исключения из исследования являлись хроническа левожелудочковая сердечная недостаточность и бессимптомная сократительна дисфункция левого желудочка (фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) <50% печеночно-клеточная недостаточность (альбуминемия <3,5 г/дл, протромбиновы индекс <85%), нарушение фильтрационной функции почек (расчетная скорост клубочковой фильтрации <60 мл/мин); тяжелое поражение опорно-двигательног аппарата, затруднявшее выполнение пробы с 6-минутной ходьбой, а также курение.
Для статистической обработки полученных данных использовали программ SPSS, версия 11.5. Статистическое описание показателей проводили использованием средних значений, средних квадратичных отклонений; пр распределении, отличающемся от нормального, приводили медиану. При сравнени средних величин признаков использовали параметрические методы анализа (мето
Колмогорова-Смирнова, АМО\/А), для оценки взаимосвязи двух признаков выполняли корреляционный анализ Пирсона. Различия считали достоверными при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ
Средняя длительность заболевания на момент обследования составляла 6,6 лет от появления первых клинических признаков ИБЛ и 4,8 лет - от момента морфологической верификации диагноза. У пациентов с заболеваниями соединительной ткани средняя длительность легочных проявлений составила 6,6 лет.
Большинство пациентов беспокоили одышка при физической нагрузке различной степени выраженности (77,3%); общая слабость, утомляемость (64,9%); кашель, сухой или с отделением небольшого количества слизистой мокроты (47,4%).
На основании проведенного обследования все больные были разделены на 2 группы: первую составили пациенты с легочной гипертензией, вторую - не имевшие признаков легочной гипертензии по данным трансторакальной эхокардиографии (табл. 1). У больных с легочной гипертензией дистанция, пройденная за 6 минут, была достоверно меньшей по сравнению с теми пациентами, у которых систолическое давление в легочной артерии находилось в пределах нормальных значений. Оцененный с помощью компьютерной томографии диаметр ствола легочной артерии у больных с легочной гипертензией оказался достоверно большим по сравнению с пациентами, не имевшими легочной гипертензии.
Таблица 1. Сравнительная характеристика больных ИБЛ с легочной гипертензией и без легочной гипертензии
Без легочной гипертензии (п=47) С легочной гипертензией (п=50) Достоверность различий (ANOVA), р
Дистанция, пройденная за 6 минут, м 530,0±119,1 327,5±131,8 <0,0001
ФЖЕЛ, % от должной величины 90,4±18,1 73,2±21,8 <0,0001
Диаметр ствола легочной артерии, мм 25,0±4,0 30,0±7,9 0,0001
Фракция выброса левого желудочка, % 63,0±6,3 64,0±6,6 0,73
Плазменная концентрация МНУП, пг/мл 23,7±26,7 69,3±341,3 0,018
Сопоставление частоты жалоб больных ИБЛ в зависимости от наличия легочной гипертензии (табл. 2) показало, что при ее наличии чаще наблюдаются одышка, сердцебиение, боли за грудиной стенокардитического характера, отеки ног. Жалобы н общую слабость и утомляемость, напротив, чаще предъявляли пациенты с ИБЛ, которых легочная гипертензия отсутствовала. Вместе с тем, различия в частоте жало между группами больных ИБЛ, имевшими и не имевшими легочную гипертензию, н достигали статистической достоверности. Результаты физического обследовани свидетельствуют о том, что феномен пальцев Гиппократа, теплый акроцианоз, а такж акцент II тона над легочной артерией у пациентов, страдающих ИБЛ, существенн чаще обнаруживаются при легочной гипертензии.
Таблица 2. Клиническая характеристика больных ИБЛ с легочной гипертензией без легочной гипертензии
Частота выявления, %
без легочной гипертензии (п=47) с легочной гипертензией (п=50)
Одышка 61,7 92,0
Сердцебиение 10,6 28,0
Ангинозные боли 6,4 28,0
Отеки ног 2,1 6,0
Общая слабость 74,5 56,0
Пальцы Гиппократа 0,0 6,0
Крепитация 14,9 48,0
Теплый акроцианоз 0,0 16,0
Акцент II тона над легочной артерией 0,0 42,0
У трети пациентов (28%), по данным проведенного обследования, был констатирована высокая активность легочного процесса, частота ее обнаружения группах больных с легочной гипертензией и без легочной гипертензии оказалас сопоставимой (рис. 1).
На основании результатов пробы с 6-минутной ходьбой у пациентов с легочно гипертензией был определен функциональный класс. Большинство (70%) составил больные со II и III функциональным классом легочной гипертензии.
Рис. 1. Распределение больных по активности воспалительного процесса в легких (п=97)
У больных с легочной гипертензией выявлено трехкратное, по сравнению с пациентами без легочной гипертензии, повышение плазменной концентрации МНУП (69,3±341,3 против 23,7±26,7 пг/мл, рис.2). Концентрация МНУП в плазме крови коррелировала с уровнем систолического давления в легочной артерии (г=0,55, р<0,0001) и диаметром ствола легочной артерии (г=0,50, р=0,045), оцененным с помощью компьютерной томографии.
Рис. 2. Плазменная концентрация мозгового натрийуретического пептида в зависимости от наличия легочной гипертензии (п=97)
Признаки ремоделирования правых отделов сердца были выявлены у 23 пациентов с легочной гипертензией: у 16 больных - гипертрофия миокарда правого желудочка (толщина свободной стенки правого желудочка составляла 0,6±0,1 см); у 8 -расширение полости правого желудочка (его размер, в среднем, составил 3,9+0,9 см); у
8 - увеличение объема правого предсердия (средний объем 89,0±49,7 мл). Величинь давления в легочной артерии, плазменных концентраций МНУП и ЭТ-1 в зависимост от наличия эхокардиографических признаков ремоделирования правых отдело сердца представлены в таблице 3.
Как видно из таблицы 3, появление признаков вовлечения правых отдело сердца - гипертрофии миокарда правого желудочка, расширения его полости и/ил увеличения объема правого желудочка - приводило к дальнейшему достоверном снижению переносимости физических нагрузок, констатируемому по достоверном уменьшению (в среднем, в 1,7 раза) дистанции, преодолеваемой в течение 6-минутно ходьбы. Диапазон значений систолического давления в легочной артерии представителей группы, в которой были отмечены признаки ремоделирования правь отделов сердца, оказался более широким (максимальная величина этого показате составила 100 мм рт.ст.), но, в целом, оно статистически достоверно превосходи регистрируемое у пациентов с ИБЛ, имевших легочную гипертензию, но с интактным правыми отделами сердца. При наличии эхокардиографических признак ремоделирования правых отделов сердца было констатировано достоверн повышение плазменного уровня МНУП и ЭТ-1.
Таблица 3. Сравнительная характеристика дистанции в пробе с 6-минутно ходьбой, уровня давления в легочной артерии и результатов исследовани концентрации МНУП и ЭТИ в плазме крови у пациентов с легочной гипертензие в зависимости от наличия эхокардиографических признаков ремоделировани правых отделов сердца
Параметр ЭхоКГ-признаки ремоделирования правых отделов сердца
есть (п=23) нет (п=27)
Дистанция в пробе с 6-минутной ходьбой, м 210,0±145,7*** 360,0±90,3
Систолическое давление в легочной артерии, мм рт. ст. 49,0±19,5" 37,0±6,5
Плазменная концентрация МНУП, пг/мл 115,0±479,6* 101,3±42,8
Плазменная концентрация ЭТ-1, пг/мл 4,5±2,5** 2,7±1,7
*р<0,05; **р<0,01; *"р=0,001
Как показано в таблице 4, корреляционный анализ по методу Пирсона продемонстрировал наличие сильной отрицательной связи между функциональным классом легочной гипертензии и дистанцией, пройденной за 6 минут. Кроме того, была выявлена отрицательная корреляция между плазменной концентрацией МНУП и дистанцией, пройденной за 6 минут. У пациентов с легочной гипертензией было зарегистрировано достоверное, по сравнению с больными без повышения давления в малом круге кровообращения, снижение функциональной жизненной емкости легких, которое коррелировало с функциональным классом легочной гипертензии и плазменной концентрацией МНУП.
Таблица 4. Результаты корреляционного анализа по методу Пирсона
Функциональный класс легочной гипертензии Плазменная концентрация МНУП
Дистанция, пройденная за 6 минут г=-0,80(р<0,0001) г=—0,35 (р=0,0005)
ФЖЕЛ г=—0,54 (р<0,0001) г=-0,74 (р=0,007)
Величина плазменной концентрации ЭТ-1 у больных ИБЛ оказалась выше при наличии легочной гипертензии (таблица 5). Тем не менее, при сопоставлении ее с отмеченной в группе пациентов, не имевших легочной гипертензии, статистически достоверного различия констатировать не удалось. Достоверное увеличение плазменной концентрации ЭТ-1 было отмечено в группе больных, у которых выявлялись признаки активности ИБЛ.
Таблица 5. Величина плазменной концентрации ЭТ-1 в зависимости от наличия легочной гипертензии и активности легочного процесса у больных ИВЛ
Плазменная концентрация ЭТ-1, пг/мл Достоверность различий (АМОУА), р
Легочная гипертензия
нет (п=47) 2,9+3,5
0,64
есть (п=50) 3,5+2,3
Активность легочного процесса нет (п=70) есть (п=27) 2,8+1,8 5,2+3,9 0,0001
Таким образом, формирование легочной гипертензии у больных ИБЛ приводит к достоверному снижению переносимости физических нагрузок, регистрируемому по уменьшению дистанции, преодолеваемой в течение 6 минут. Одновременно
наблюдается повышение плазменной концентрации МНУП, определение которо можно рассматривать в качестве одного из способов диагностики легочной гипертензи при ИБЛ, особенно ее ранних стадий, не сопровождающихся эхокардиографическим признаками ремоделирования правых отделов сердца. При появлении этих признако (гипертрофия и/или дилатация правого желудочка, дилатация правого предсердия отмечается дальнейший рост уровня МНУП в плазме крови, одновременно возрастав плазменная концентрация ЭТ-1. Увеличение этого показателя сопряжено также активностью ИБЛ. Определение плазменной концентрации МНУП и ЭТ-1 в плазм крови может способствовать оптимизации ранней диагностики легочной гипертензи при ИБЛ.
ВЫВОДЫ
1. Развитие легочной гипертензии при ИБЛ приводит к ухудшению толерантности физическим нагрузкам, регистрируемому по достоверному уменьшению дистанци преодолеваемой в течение 6 минут (327,5+131,8 м при наличии легочной гипертензии 530,0±119,1 м при отсутствии легочной гипертензии, р<0,0001).
2. Развитие легочной гипертензии при ИБЛ сопровождается достоверны повышением плазменной концентрации мозгового натрийуретического пептид (69,3±341,3 пг/мл при наличии легочной гипертензии и 23,7±26,7 пг/мл у больных бе легочной гипертензии, р<0,05).
3. При ИБЛ плазменная концентрация мозгового натрийуретического пептид отражает выраженность и клиническую тяжесть легочной гипертензии, коррелируя систолическим давлением в легочной артерии (г=0,55, р<0,0001), диаметром ствол легочной артерии (г=0,5, р=0,045) и дистанцией, пройденной за 6 минут (г=-0,3 р=0,0005).
4. У больных ИБЛ с легочной гипертензией наличие эхокардиографически признаков ремоделирования правых отделов сердца ассоциировано с достоверн большей плазменной концентрацией мозгового натрийуретического пептид (114,97±479,57 пг/мл и 101,3+42,8 пг/мл у больных без легочной гипертензии, р<0,05) эндотелина-1 (4,5+2,5 пг/мл и 2,7±1,7 пг/мл у больных без легочной гипертензи р<0,01).
5. Активность ИБЛ легких сопряжена с достоверным повышением плазменно концентрации эндотелина-1 (5,2+3,9 мг/мл и 2,8±1,8 пг/мл в группе больных бе активности легочного процесса, р=0,0001).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для клинической диагностики легочной гипертензии у больных ИБЛ, характеризующихся отсутствием нарастания легочного интерстициального поражения, целесообразно использование теста с 6-минутной ходьбой.
2. Определение плазменной концентрации мозгового натрийуретического пептида у пациентов, страдающих ИБЛ и без хронической левожелудочковой сердечной недостаточности, может использоваться для диагностики легочной гипертензии и мониторирования ее течения, в том числе выявления ремоделирования правых отделов сердца.
3. Увеличение плазменной концентрации эндотелина-1 у больных ИБЛ может рассматриваться как один из маркеров активности легочного интерстициального поражения, при ее отсутствии - свидетельствует об осложняющем легочную гипертензию ремоделировании правых отделов сердца.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Фомин В.В., Попова E.H., Бурневич Э.Э., Кузнецова A.B. Пальцы Гиппократа: клиническое значение, дифференциальный диагноз // Клиническая медицина - 2007 -№ 5 - с. 64-68
2. Кузнецова A.B., Попова И.А., Попова E.H., Фомин В.В. Клиническое значение определения плазменной концентрации мозгового натрийуретического пептида при интерстициальных болезнях легких с вторичной легочной гипертензией / Тезисы V Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» // Вестник РАМН - 2008 - № 6 - с. 225-226
3. Попова И.А., Кузнецова A.B., Попова E.H., Фомин В.В. Ангионеогенез и коагуляция в развитии лёгочной гипертензии при саркоидозе / Тезисы V Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» // Вестник РАМН - 2008 - № 6 - с. 346
4. Попова E.H., Фомин В.В., Кузнецова A.B., Попова И.А., Чурганова Е.Ю., Осипенко В.И. Плазменная концентрация мозгового натрийуретического пептида е диагностике и мониторировании течения легочной гипертензии при фиброзирующем альвеолите, ассоциированном с ревматоидным артритом // В кн.: Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники / под ред. H.A. Мухина. М.: Русский врач, 2008 - с. 612
5. Мухин H.A., Фомин В.В., Попова E.H., Кузнецова A.B., Попова И.А., Чурганова Е.Ю., Осипенко В.И. Клиническое значение определения плазменной концентрации мозгового натрийуретического пептида при интерстициальных болезнях легких легочной гипертензией //Терапевтический архив - 2009 - № 3 - с. 47-51
6. Кузнецова A.B., Фомин В.В., Попова И.А., Попова E.H. Натрийуретические пептидь в диагностике легочной гипертензии // Терапевтический архив - 2009 - № 9 - с. 72-78
7. Мухин H.A., Фомин В.В., Попова E.H., Кузнецова A.B., Попова И.А., Чурганов Е.Ю., Осипенко В.И., Коган Е.А. Мозговой натрийуретический пептид: патогенетическо и клиническое значение при легочной артериальной гипертензии, ассоциированной интерстициальными болезнями легких // Российский физиологический журнал им И.М. Сеченова - 2009 - Т. 95 - № 10 - с. 1120-1138
8. Мухин H.A., Попова E.H., Фомин В.В., Попова И.А., Кузнецова A.B., Пономаре А.Б., Пальцева Е.М., Чурганова Е.Ю., Осипенко В.И. Клиническое значение маркеро зндотелиапьной дисфункции и ангиогенеза в прогрессировании интерстициальны болезней легких // Российский физиологический журнал им. U.M. Сеченова - 2009 Т. 95-№ 10-с. 1139-1150
Подписано в печать 10.02.2010г. Формат 60x84/32. Печать цифровая. Усл.п.л.1 Тираж 100 экз. заказ № 68. Отпечатано в ООО «Реглет». Тел: 790-47-77. www.reqlet.ru
Оглавление диссертации Смитиенко, Анна Викторовна :: 2010 :: Москва
Список сокращений.
Введение.
Актуальность проблемы.
Цель исследования.
Задачи исследования.
Научная новизна.
Практическая значимость.
Основные положения, выносимые на защиту.
Глава I. Обзор литературы.
Хроническое легочное сердце: эволюция представлений.
Хроническое легочное сердце как следствие легочной гипертензии.
Патофизиологические аспекты легочной гипертензии.
Легочная гипертензия при хронических заболеваниях легких.
Методы диагностики легочной гипертензии.
Глава II. Материал и методы исследования.
Глава III. Результаты исследования.
Глава IV. Обсуждение результатов исследования.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Смитиенко, Анна Викторовна, автореферат
Актуальность проблемы
Распространенность интерстициальных болезней легких продолжает неуклонно расти и, в отличие от других хронических заболеваний органов дыхательной системы, их прогрессирование далеко не всегда удается эффективно контролировать с помощью лекарственной терапии, что предопределяет высокую частоту осложнений и значительную смертность этих пациентов (А.Г. Чучалин, 2000). Вместе с тем, существенно расширившиеся в последние два десятилетия благодаря компьютерной томографии и трансторакальной биопсии легкого возможности ранней диагностики интерстициальных болезней легких и оптимизация схем патогенетической терапии позволяют уже сегодня затормозить необратимое фибротическое ремоделирование легочного интерстиция и, таким образом, уменьшить темп развития хронической дыхательной недостаточности (Н.А. Мухин и соавт., 1995; Е.Н. Попова, 2005; Т.Е. King et al., 2001; Н. Schweisfurth et al., 1996; M. Selman et al., 2001). В целом, долгосрочный прогноз пациентов, страдающих интерстициальными заболеваниями легких, в настоящее время не может быть улучшен с помощью патогенетической терапии столь радикально, как при других эпидемиологически значимых легочных заболеваниях, например, при хронической обструктивной болезни легких, диагностическая и лечебная тактика при которой сегодня четко представлены в рекомендациях экспертов (С.И. Овчаренко и соавт., 2003).
Продолжительность жизни больных интерстициальными заболеваниями легких особенно заметно уменьшается при развитии легочной гипертензии. Известно, что 5-летняя выживаемость пациентов с интерстициальными болезнями легких с присоединившейся легочной гипертензией не превышает 30% (С. Strange et al., 2005). Своевременная клиническая диагностика легочной гипертензии у больных интерстициальными заболеваниями легких чрезвычайно затруднена в связи со стереотипностью и малой специфичностью проявлений, что прежде всего относится к ключевому из них — одышке. В свою очередь, на стадии очевидного поражения правого желудочка (хроническое легочное сердце) эффективность подавляющего большинства методов лечения легочной гипертензии значительно снижается (Н.М. Мухарлямов, 1973; Н.Н. Шаталов и соавт., 1984; D.B. Badesch et al., 2004). Информативность трансторакальной эхокардиографии -общепризнанного скринингового метода диагностики легочной гипертензии - при интерстициальных болезнях легких существенно снижается в связи с тем, что визуализация правых отделов сердца и легочной артерии далеко не всегда оказывается удовлетворительной (S.M. Arcasoy et al., 2003). Прямое измерение давления в легочной артерии, называемое в настоящее время в рекомендациях комитетов экспертов в качестве наиболее объективного метода диагностики легочной гипертензии, в том числе ее ранних стадий (Комитет экспертов ВНОК, 2007; The Task Force of the European Society of Cardiology and of the European Respiratory Society, 2009), требует проведения катетеризации сердца, что далеко не всегда выполнимо у пациентов с интерстициальными болезнями легких в связи с тяжестью их состояния. В связи с этим существенную актуальность представляет поиск ранних и доступных для определения доклинических маркеров легочной гипертензии при интерстициальных заболеваниях легких: их внедрение позволит осуществлять своевременную коррекцию тактики лечения с усилением иммуносупрессивной терапии при сохраняющейся активности интерстициального воспаления и присоединением препаратов, использующихся для патогенетической терапии непосредственно легочной гипертензии (антагонисты кальция, аналоги простациклина, антагонисты эндотелина-1, ингибиторы 5-фосфодиэстеразы), эффективность которых максимальна именно на ранних ее стадиях (N. Galie et al., 2002; V.V. McLaughlin et al., 2006).
Очевидно, что в качестве достоверных ранних маркеров легочной гипертензии при интерстициальных болезнях легких могли бы использоваться медиаторы ее прогрессирования или компоненты активированных защитных гуморальных каскадов, представления о которых во многом могут быть экстраполированы из закономерностей, четко установленных при первичной легочной гипертензии (И.Е. Чазова и соавт., 1993, 2007; М. Humbert et al., 2004; G. Warwick et al., 2008). Общепризнанно, что в становлении и прогрессировании легочной гипертензии значительная роль принадлежит факторам, продуцируемым эндотелием сосудов малого круга кровообращения (Т.В. Мартынюк и соавт., 1997; И.Е. Чазова и соавт., 2000; R.M. Tuder et al., 2001), в частности, представителям семейства эндотелинов, активация экспрессии которых при интерстициальных болезнях легких может быть особенно выраженной в связи со свойственной этим пациентам стойкой гипоксемией (P. Cacoub et al., 1997; Y. Braun-Moscovici et al., 2004). Протективными свойствами при легочной гипертензии могут обладать натрийуретические пептиды (Ю.А. Андреева и соавт., 2008; М. Bando et al., 1999; С.Т. Gan et al., 2006), диагностическое и прогностическое значение которых убедительно продемонстрировано при левожелудочковой хронической сердечной недостаточности (О.М. Елисеев, 2003; A.J. DeBold et al., 2005). Опыт определения плазменной концентрации натрийуретических пептидов при различных вариантах поражения легочного интерстиция пока недостаточен, но позволяет предполагать обоснованность их использования для выявления стойкого повышения давления в системе легочной артерии при интерстициальных заболеваниях легких, в том числе и у тех пациентов, у которых еще отсутствуют признаки хронического легочного сердца (Y. Allanore et al., 2008; Т. Dimitroulas et al., 2008). Большой интерес представляет сопоставление динамики плазменной концентрации натрийуретических пептидов и эндотелина-1 с общепринятыми параметрами, характеризующими тяжесть легочной гипертензии (например, результатами теста с 6-минутной ходьбой). Актуальность изучения взаимосвязей представителей семейства эндотелина-1 и натрийуретических пептидов при легочной гипертензии, ассоциированной с интерстициальными заболеваниями легких, определяется, таким образом, необходимостью в дальнейшем совершенствовании представлений о ее патогенезе, обосновывающих новые подходы к ранней диагностике и лечению.
Цель исследования: изучение клинического значения плазменной концентрации эндотелина-1 и мозгового натрийуретического пептида как маркеров легочной гипертензии при интерстициальных болезнях легких.
Задачи исследования
• оценить роль теста с 6-минутной ходьбой в диагностике легочной гипертензии при интерстициальных болезнях легких;
• определить динамику плазменной концентрации мозгового натрийуретического пептида при интерстициальных болезнях легких с легочной гипсртензисй;
• изучить содержание эндотелина-1 в плазме крови пациентов, страдающих интерстициальными болезнями легких с легочной гипертензией;
• охарактеризовать изменение плазменного уровня мозгового натрийуретического пептида и эндотелина-1 при развитии ремоделирования правого желудочка у больных интерстициальными болезнями легких с легочной гипертензией.
Научная новизна
В настоящей работе у пациентов, страдающих интерстициальными заболеваниями легких, подтвержденными результатами морфологического исследования легочной ткани, полученной при трансторакальной биопсии, впервые проведено сопоставление показателей, характеризующих активность эндотелиальных систем вазоконстрикции, медиаторов защиты легочного сосудистого русла с клиническими параметрами, описывающими тяжесть легочной гипертензии. Установлено, что стойкое повышение давления в малом круге кровообращения при интерстициальных болезнях легких сопряжено с дальнейшим ухудшением толерантности к физическим нагрузкам, проявляющимся достоверным уменьшением дистанции, преодолеваемой в течение 6 минут. Показано, что активность легочного интерстициального воспаления, характеризующаяся максимально интенсивным поражением легочного сосудистого русла, сопровождается достоверным повышением плазменной концентрации активируемого тканевыми медиаторами воспаления эндотелина-1 — продуцируемого эндотелиоцитами индуктора стойкой вазоконстрикции, приводящей к росту давления в системе легочной артерии. Одновременно с нарастанием экспрессии и высвобождения в кровоток эндотелина-1 при активном интерстициальном легочном процессе наблюдается достоверное увеличение концентрации в плазме крови мозгового натрийуретического пептида — медиатора защиты сосудистой стенки.
Впервые установлено, что формирование легочной гипертензии при интерстициальных болезнях легких сопровождается повышением концентрации мозгового натрийуретического пептида в плазме крови; различие в величине данного показателя с таковым в группе пациентов, не имевших легочной гипертензии, оказалось статистически достоверным. Обнаружены значимые корреляции, свидетельствующие о прямой связи между плазменной концентрацией мозгового натрийуретического пептида, оцененным при трансторакальной эхокардиографии систолическим давлением в легочной артерии и диаметром ствола легочной артерии, измеренным при компьютерной томографии, — показателями, отражающими тяжесть легочной гипертензии. Показано, что у больных интерстициальными заболеваниями легких по мере нарастания легочной гипертензии происходит дальнейшее ухудшение переносимости физических нагрузок, что регистрируется по уменьшению проходимого за 6 минут расстояния; одновременно увеличивается плазменная концентрация мозгового натрийуретического пептида. Приведенные результаты свидетельствуют в пользу того, что динамика плазменной концентрации мозгового натрийуретического пептида при интерстициальных болезнях легких характеризует тяжесть легочной гипертензии и связанное с ней снижение толерантности к физическим нагрузкам.
Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что увеличение плазменной концентрации эндотелина-1 и мозгового натрийуретического пептида отмечается при формировании хронического легочного сердца, выявляемого при трансторакальной эхокардиографии. При оценке технических характеристик диагностических тестов с помощью ROC-кривых было показано, что при интерстициальных болезнях легких плазменная концентрация мозгового натрийуретического пептида характеризуется достаточной чувствительностью в обнаружении легочной гипертензии, а плазменная концентрация эндотелина-1 - в выявлении активности интерстициального воспаления. Таким образом, продемонстрировано, что формирование легочной гипертензии при интерстициальных заболеваниях легких во многом определяется активацией эндотелина-1 и увеличением экспрессии и секреции мозгового натрийуретического пептида; динамика плазменной концентрации этих медиаторов совпадает со снижением толерантности к физическим нагрузкам, появлением и нарастанием признаков ремоделирования сосудов малого круга кровообращения и правых отделов сердца.
Практическая значимость
Предпринятое обследование пациентов, страдающих интерстициальными заболеваниями легких, показало, что развитие у них легочной гипертензии обусловливает дальнейшее снижение толерантности к физическим нагрузкам, для своевременного выявления которого целесообразно использование теста с 6-минутной ходьбой. Ориентация только на признаки, обнаруживаемые при общеклиническом обследовании (одышка, тахикардия, отеки, феномен пальцев Гиппократа), недостаточно информативна в связи с тем, что они с высокой частотой наблюдаются при свойственной интерстициальным болезням легких хронической дыхательной недостаточности. Достоверных общеклинических признаков, отражающих присоединение легочной гипертензии у пациентов с интерстициальными болезнями легких, выделить не удается.
Определение плазменного уровня мозгового натрийуретического пептида может быть использовано для диагностики легочной гипертензии и оценки ее тяжести у пациентов, страдающих интерстициальными заболеваниями легких.
Достоверный рост плазменной концентрации мозгового натрийуретического пептида при интерстициальных болезнях легких наблюдается по мере регистрируемого с помощью трансторакальной эхокардиографии увеличения систолического давления в легочной артерии, снижения толерантности к физическим нагрузкам, оцениваемой в пробе с 6-минутной ходьбой, а также констатируемого при компьютерной томографии расширения ствола легочной артерии.
Определение концентрации эндотелина-1 в плазме крови обоснованно для подтверждения активности интерстициального легочного процесса, ассоциированного с интенсивным повреждением стенок сосудов малого круга воспалительными цитокинами и хемокинами. Нарастание плазменной концентрации эндотелина-1 у больных интерстициальными заболеваниями легких отражает также формирование хронического легочного сердца с ремоделированием правого желудочка, выявляемым при трансторакальной эхокардиографии.
Таким образом, ориентируясь на результаты, полученные в диссертационной работе, можно утверждать, что диагностика легочной гипертензии у пациентов, страдающих интерстициальными болезнями легких, должна быть основана на определении толерантности к физическим нагрузкам с помощью теста с 6-минутной ходьбой, измерении систолического давления в легочной артерии при трансторакальной эхокардиографии, а также оценке плазменной концентрации мозгового натрийуретического пептида, нарастание которой отражает формирование и тяжесть легочной гипертензии. Плазменная концентрация эндотелина-1 при интерстициальных болезнях легких отражает активность интерстициального воспаления и связанного с ним поражения сосудов малого круга, а также совпадает с появлением у этих пациентов эхокардиографических признаков ремоделирования правого желудочка и нарастанием плазменной концентрации мозгового натрийуретического пептида.
Основные положения, выносимые на защиту
1. При развитии легочной гипертензии у больных интерстициальными болезнями легких результаты теста с 6-минутной ходьбой свидетельствуют о снижении толерантности к физическим нагрузкам.
2. Увеличение продукции мозгового натрийуретического пептида по мере формирования легочной гипертензии при интерстициальных болезнях легких отражает повышение систолического давления в легочной артерии и уменьшение толерантности больных к физическим нагрузкам.
3. Повышение плазменной концентрации эндотелина-1 может рассматриваться как один из маркеров активности интерстициальных заболеваний легких, а также как признак ремоделирования правого желудочка, обусловленного легочной гипертензией.
Заключение диссертационного исследования на тему "Плазменные маркеры легочной гипертензии при интерстициальных болезнях легких"
Выводы
1. Развитие легочной гипертензии при интерстициальных болезнях легких приводит к ухудшению толерантности к физическим нагрузкам, регистрируемому по достоверному уменьшению дистанции, преодолеваемой в течение б минут (327,5+131,8 м при наличии легочной гипертензии и 530,0±119,1 м при отсутствии легочной гипертензии, р<0,0001).
2. Развитие легочной гипертензии при интерстициальных болезнях легких сопровождается достоверным повышением плазменной концентрации мозгового натрийуретического пептида (69,3±341,3 пг/мл при наличии легочной гипертензии и 23,7±26,7 пг/мл у больных без легочной гипертензии, р<0,05).
3. При интерстициальных болезнях легких плазменная концентрация мозгового натрийуретического пептида отражает выраженность и клиническую тяжесть легочной гипертензии, коррелируя с систолическим давлением в легочной артерии (г=0,55, р<0,0001), диаметром ствола легочной артерии (г=0,5, р=0,045) и дистанцией, пройденной за 6 минут (г=-0,35, р=0,0005).
4. У больных интерстициальными болезнями легких с легочной гипертензией наличие эхокардиографических признаков ремоделирования правых отделов сердца ассоциировано с достоверно большей плазменной концентрацией мозгового натрийуретического пептида (115,0±479,6 пг/мл против 101,3±42,8 пг/мл у больных без признаков ремоделирования правых отделов сердца, р<0,05).
5. Концентрация эндотелина-1 в плазме крови больных интерстициальными болезнями легких с легочной гипертензией достоверно повышается при появлении эхокардиографических признаков ремоделирования правых отделов сердца, составляя 4,5±2,5 пг/мл против 2,7±1,7 пг/мл у пациентов без признаков ремоделирования правых отделов сердца (р<0,01).
Практические рекомендации
1. Для клинической диагностики легочной гипертензии у больных интерстициальными заболеваниями легких, характеризующихся отсутствием нарастания легочного интерстициального поражения, целесообразно использование теста с 6-минутной ходьбой.
2. Определение плазменной концентрации мозгового натрийуретического пептида у пациентов, страдающих интерстициальных заболеваниями легких и без хронической левожелудочковой сердечной недостаточности, может использоваться для диагностики легочной гипертензии и мониторирования ее течения, в том числе выявления ремоделирования правых отделов сердца.
3. Увеличение плазменной концентрации эндотелина-1 у больных интерстициальными заболеваниями легких может рассматриваться как один из маркеров активности легочного интерстициального поражения, при ее отсутствии - свидетельствует об осложняющем легочную гипертензию ремоделировании правых отделов сердца.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Смитиенко, Анна Викторовна
1. Авдеев С.Н. Легочная гипертензия при хронических респираторных заболеваниях. В кн.: Пульмонология: национальное руководство. Под ред. А.Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009: 599-620
2. Авдеев С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких как системное заболевание. Пульмонология 2007; 2: 104-116.
3. Архипова Д.В., Корнев Б.М., Попова Е.Н. и соавт. Легочная гипертензия при ИБЛ. Клин, мед., 2002; 6: 28-33.
4. Архипова Д.В., Мухин Н.А., Корнев Б.М. и соавт. Роль некоторых нейрогуморальных факторов в развитии легочной гипертензии у больных интерстициальными болезнями легких. Тер. арх., 2003; 3: 44-49.
5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. М., 2000.
6. Болевич С.Б., Коган Е.А., Корнев Б.М. и др. Легочные гипертензии. В кн.: Интерстициальные болезни легких Под ред. Н.А. Мухина. М.: Литтерра, 2007: 325-385.
7. Боткин С.П. Клинические лекции // 3 выпуск. 1885-1991.
8. Вотчал Б.Е. Легочное сердце. Руководство по внутренним болезням. М., 1964; Т. 3:335-373.
9. Гусева Н.Г. Системная склеродермия и псевдосклеродермические синдромы. М., 1993.
10. Гусева Н.Г. Эволюция представлений о системной склеродермии. Тер. арх., 1995; 5: 50-53.
11. Диагностика и лечение легочной гипертензии. Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007; 5: 1—20.
12. Елисеев О.М. Натрийуретические пептиды. Эволюция знаний. Тер. Архив. 2003: 9: 40^45.
13. Жданов B.C., Чазова И.Е., Веселова С.П. и соавт. Клинико-морфологические аспекты первичной легочной гипертонии. Тер. арх., 1992; 3: 112 -116.
14. Зарембо И.А. Хроническая обструктивная болезнь легких: распространенность и смертность. Аллергология 2006; 1: 39-43.
15. Изаксон Э.И. О патолого-анатомических изменениях легочных сосудов при эмфизематозном процессе в легких. Пульмонология. 2005; 4: 41—52.
16. Мартынюк Т.В., Масенко В.П., Чазова И.Е., Беленков Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция у больных с легочной гипертензией. Кардиология. 1997; 37(10): 25-29
17. Моисеев С.В., Богданов А.П. Поражение сердца при системной склеродермии. Тер. арх., 1994; 5: 87-91.
18. Мухарлямов Н.М. Легочное сердце. М.: Медицина, 1973: 264 с.
19. Мухин Н.А., Корнев Б.М., Попова Е.Н. и соавт. Облитерирующий бронхиолит — вариант идиопатического фиброзирующего альвеолита. Врач 2002; 11: 20-24.
20. Мухин Н.А., Попова Е.Н., Коган Е.А. и др. Клиническое значение ремоделирования легочного сосудистого русла при идиопатическом фиброзирующем альвеолите. Ж. Сердечная недостаточность. 2007; 8(4): 178-181.
21. Мухин Н.А., Серов В.В., Корнев Б.М. и соавт. Интерстициальные болезни легких — клинические аспекты проблемы. Тер. арх. 1995; 5: 68-71.
22. Нейманн Ю.И. Активность системы эндотелина, изменения кардиогемодинамики у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности бета-адреноблокатора небиволола в их коррекции. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2007: 26.
23. Овчаренко С.И., Лещенко И.В. Современные проблемы диагностики хронической обструктивной болезни легких. Русский медицинский журнал 2003; 11(4): 160-163.
24. Попова E.IT. Идиопатический фиброзирующий альеволит (клинико-морфологическая характеристика, механизмы прогрессирования, прогноз). Автореф. дисс. . докт. мед. наук. М., 2005: 48.
25. Саложин К.В., Щербаков А.Б., Насонов Е.Л. и соавт. Антиэндотелиальные антитела при системной склеродермии и болезни Рейно. Тер. арх., 1995; 5: 54-58.
26. Сокольский Г.И. Учение о грудных болезнях. М. 1838.
27. Чазова И.Е., Жданов B.C., Веселова С.П. и соавт. Патология первичной легочной гипертензии. Арх. патол., 1993; 4: 52 55.
28. Чазова И.Е., Мареев В.Ю. Первичная легочная гипертензия: вопросы, требующие ответа. Тер. арх. 1994; 3: 77 80.
29. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Масенко В.П. и др. Роль легких в метаболизме некоторых маркеров повреждения эндотелия в норме и при первичной легочной гипертензии. Кардиология 2000; 40 (8): 13-15.
30. Чазова И.Е. Идиопатическая (первичная) легочная гипертензия. В кн.: Кардиология: национальное руководство / Под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2007: 940-956.
31. Чучалин А.Г. Идиопатический легочный фиброз. Тер. арх. 2000; 3: 512.
32. Шаталов Н.Н., Гусейнов Н.Н., Корпев Б.М., Анисимов Л.В. Легочная гипертензия при саркоидозе. Проблемы туберкулеза 1982; 4: 40-44
33. Ahearn G.S., Tapson V.F., Rebeiz A. et al. Electrocardiography to define clinical status in primary pulmonary hypertension and pulmonary arterial hypertension secondary to collagen vascular disease. Chest 2002; 122: 524-527.
34. Andreassen A.K., Wergeland R., Simonsen S. et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide as an indicator of disease severity in a heterogeneous group of patients with chronic precapillary pulmonary hypertension. Am. J. Cardiol. 2006; 98: 525-529.
35. Arcasoy S.M., Christie J.D., Ferrari V.A. et al. Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension in patients with advanced lung disease.Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 167: 735-740.
36. ATS Statement: Guidelines for the Six-Minute Walk Test. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166: 111-117.
37. Badesch D.B., Abman S.H., Ahearn G.S. et al. Medical therapy for pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2004; 126(suppl): 35-62S.
38. Bando M., Ishii Y., Sugiyama Y., Kitamura S. Elevated plasma brain natriuretic peptide levels in chronic respiratory failure with cor pulmonale. Respir. Med. 1999; 93: 507-514.
39. Barbera J.A., Peinado V.I., Santos S. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J. 2003; 21(5): 892-905.
40. Barbera J.A., Peinado V.I., Santos S. et al. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in pulmonary arteries of smokers. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 164(4): 709-713.
41. Barst R.J. PDGF signaling in pulmonary arterial hypertension. J. Clin. Invest. 2005; 115: 2691-2694.
42. Barst R., McGoon M., Torbicki A. et al. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43 (Suppl.): 40^7S.
43. Battle R.W., Davitt M.A., Cooper S.M. et al. Prevalence of pulmonary hypertension in limited and diffuse scleroderma. Chest. 1996; 110: 1515-1519.
44. Baughman R.P., Engel P.J., Meyer C.A. et al. Pulmonary hypertension in sarcoidosis. Sarcoidosis Vase. Diffuse Lung Dis. 2006; 23: 108-116.
45. Belloni A.S., Rossi G.P., Andreis P.G. et al. Endothelin adrenocortical secretagogue effect is mediated by the В receptor in rats. Hypertension 1996; 27: 11531159.
46. Benza R.L. Association of a gene polymorphism for PAI-1 with primary pulmonary hypertension. Cardiopulm. Crit. Care Newsletter. 2002; Spring: 7-9.
47. Borgeson D.D., Seward J.B., Miller Jr. F.A. et al. Frequency of Doppler measurable pulmonary artery prressures. J. Am. Soc. Echocardiogr. 1996; 9: 832-837.
48. Bozkanat E., Tozkoparan E., Baysan O. et al. The significance of elevated brain natriuretic peptide levels in chronic obstructive pulmonary disease. J. Int. Med. Res. 2005; 33: 537-544.
49. Braun-Moscovici Y., Nahir A.M., Balbir-Gurman A. Endothelin and pulmonary arterial hypertension. Semin. Arthritis Rheum. 2004; 34: 442^453.
50. Bressollette E., Dupuis J., Bonan R. et al. Intravascular ultrasound assessment of pulmonary vascular disease in patients with pulmonary hypertension. Chest 2001; 120:809-815.
51. Budhiraja R., Tuder R.M., Hassoun P.M. Endothelial dysfunction in pulmonary hypertension. Circulation 2004; 109: 159-165.
52. Butt E., Bernhardt M., Smolenski A. et al. Endothelial nitric-oxide synthase (type III) is activated and becomes calcium independent upon phosphorylation by cyclic nucleotide-dependent protein kinases. J. Biol. Chem. 2000; 275: 5179-5187.
53. Cacoub P., Dorent R., Maistre G. et al. Endothelin-1 in primary pulmonary hypertension and the Eisenmenger syndrome. Am. J. Cardiol. 1993; 71: 448-450.
54. Cacoub P., Dorent R., Nataf P. et al. Endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. Cardiovasc. Res. 1997; 33: 196-200.
55. Cahill P.A., Hassid A. Clearance receptor-binding atrial natriuretic peptides inhibit mitogenesis and proliferation of rat aortic smooth muscle cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991; 179: 1606-1613.
56. Cella G., Bellotto F., Tona F. et al. Plasma markers of endothelial dysfunction in pulmonary hypertension. Chest 2001; 120: 1226-1230.
57. Chang В., Wigley F.M., White B. et al. Scleroderma patients with combined pulmonary hypertension and interstitial lung disease. J. Rheumatol. 2003; 30(11): 23982405.
58. Chaowalit N., Pellikka P.A., Decker P.A. et al. Echocardiographic and clinical characteristics of pulmonary hypertension complicating pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Mayo Clin. Proc. 2004; 79: 1269-1275.
59. Chen P., Shibata M., Zidovetzki R. et al. Endothelin-1 and monocyte chemoattractant protein-1 modulation in ischemia and human brain-derived endothelial cell cultures. J. Neuroimmunol. 2001; 116(1): 62-73.
60. Cherniaev A., Samsonova M., Avdeev S., Bazarov D. Pulmonary vascular remodeling in COPD versus bronchial asthma. Eur. Respir. J. 2003; 22(Suppl. 45): 82S.
61. Chinkers M., Garbers D.L., Chang M.S. et al. A membrane form of guanylate cyclase is an atrial natriuretic peptide receptor. Nature. 1989; 338: 78-83.
62. Christman В., McPherson C.D., Newman J.H. et al. An imbalance between the excretion of thromboxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension. N. Engl. J. Med. 1992; 327: 70-75.
63. Clini E., Cremona G., Сатрапа M. et al. Production of endogenous nitric oxide in chronic obstructive pulmonary disease and patients with cor pulmonale. Correlates with echo-Doppler assessment. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 162(2 Pt 1): 446^50.
64. Clozel M., Breu V., Gray G.A., Loffler B.M. In vivo pharmacology of Ro 46-2005, the first synthetic nonpeptide endothelin receptor antagonist: implications for endothelin physiology. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993; 22: S377-379.
65. Conti M., Beavo J. Biochemistry and physiology of cyclic nucleotide phosphodiesterases: essential components in cyclic nucleotide signaling. Annu. Rev. Biochem. 2007; 76: 481-511.
66. Coultas D.B., Zumwalt R.E., Black W.C., Sobonya R.E. The epidemiology of interstitial lung diseases. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 150: 967-972.
67. Cournand A. Some aspects of pulmonary circulation in normal man and in chronic cardiopulmonary diseases. Circulation 1950; 2. 641-650.
68. Cowan K.N., Jones P.L., Rabinovitch M. Elastase and matrix metalloproteinase inhibitors induce regression, and tenascin-C antisense prevents progression, of vascular disease. J. Clin. Invest. 2000; 105: 21-34.
69. Сох C.E., Davis-Allen A., Judson M.A. Sarcoidosis. Med. Clin. North Am. 2005; 89: 817-828.
70. Damuth Т.Е., Bower J.S., Cho K., Dantzker D.R. Major pulmonary artery stenosis causing pulmonary hypertension in sarcoidosis. Chest 1980; 78: 888-891.
71. Davenport A.P. International Union of Pharmacology. XXIX. Update on endothelin receptor nomenclature. Pharmacol. Rev. 2002; 54(2): 219-226.
72. Deng Z., Morse J.H., Slager S.L. et al. Familial primary pulmonary hypertension (gene PPH1) is caused by mutations in the bone morphogenetic protein receptor-II gene. Am. J. Hum. Genet. 2000; 67: 737-744.
73. Denton C.P., Cailes J.B., Philips G.D. et al. Comparison of Doppler echocardiography and right heart catheterization to assess pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Br. J. Rheumatol. 1997; 36: 239 243.
74. Doi M., Nakano K., Hiramoto T. et al. Significance of pulmonary artery pressure in emphysema patients with mild-to-moderate hypoxemia. Respir. Med. 2003; 97(8): 915-920.
75. Dupuis J., Goresky C.A., Fournier A. Pulmonary clearance of circulating endothelin-1 in dogs in vivo: exclusive role of ETB receptors. J. Appl. Physiol. 1996; 81(4): 1510-1515.
76. Dupuis J., Hoeper M.M. Endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial hypertension Eur. Respir. J. 2008; 31: 407-415.
77. Dupuis J., Jasmin J.F., Prie S., Cernacek P. Importance of local production of endothelin-1 and of the ETB receptor in the regulation of pulmonary vascular tone. Pulm. Pharmacol. Ther. 2000; 13: 135-140.
78. Dupuis J., Rouleau J.L., Cernacek P. Reduced pulmonary clearance of endothelin-1 contributes to the increase of circulating levels in heart failure secondary to myocardial infarction. Circulation 1998; 98: 1684-1687.
79. Dupuis J., Stewart D.J., Cernacek P., Gosselin G. Human pulmonary circulation is an important site for both clearance and production of endothelin-1. Circulation 1996;94:1578-1584.
80. Egan J.J. New treatments for pulmonary fibrosis? Lancet 1999; 354: 1839— 1840.
81. Eguchi S., Hirata Y., Imai Т., Marumo F. Endothelin-1 as an autocrine growth factor for endothelial cells. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995; 26: S279-283.
82. Emori Т., Hirata Y., Imai T. et al. Cellular mechanism of natriuretic peptides-induced inhibition of endothelin-1 biosynthesis in rat endothelial cells. Endocrinology. 1993; 133(6): 2474-2480.
83. Fagan K.A., Badesch D.B. Pulmonary hypertension associated with connective tissue disease. Prog. Cardiovasc. Dis. 2002; 45: 225-234.
84. Fartoukh M., Humbert M., Capron F. et al. Severe pulmonary hypertension in histiocytosis X. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 161: 216-223.
85. Felx M., Guyot M.C., Isler M. et al. Endothelin-1 (ET-1) promotes MMP-2 and MMP-9 induction involving the transcription factor NF-kappaB in human osteosarcoma. Clin. Sci. (Lond). 2006; 110(6): 645-654.
86. Fijalkowska A., Kurzyna M., Torbicki A. et al. Serum N-terminal brain natriuretic peptide as a prognostic parameter in patients with pulmonary hypertension. Chest. 2006; 129: 1313-1321.
87. Follansbee W. The cardiovascular manifestation of scleroderma. Curr. Probl. Cardiol. 1986; 11: 241-298.
88. Gagermeier J., Dauber J., Yousem S. et al. Abnormal vascular phenotypes in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and secondary pulmonary hypertension. Chest2005; 128(suppl): 60IS.
89. Gaine S.P., Rubin L.J. Primary pulmonary hypertension. Lancet 1998; 352: 719-725.
90. Galie N., Grigioni F., Bacchi-Reggiani L. et al. Relation of endothelin-1 to survival in patients with primary pulmonary hypertension. Eur. J. Clin. Invest. 1996; 26 (suppl. 1): 273.
91. Galie N., Hinderliter A.L., Torbicki A. et al. Effects of the oral endothelin-receptor antagonist on echocardiographic and doppler measures in patients with pulmonary artery hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41: 1380-1386.
92. Galie N., Manes A., Branzi A. The endothelin system in pulmonary arterial hypertension. Cardiovasc Res. 2004; 61: 227-237.
93. Galie N., Manes A., Branzi A. The new clinical trials on pharmacological treatment in pulmonary arterial hypertension. Eur. Respir. J. 2002; 20: 1037-1049.
94. Galie N., Manes A., Farahani K.V. et al. Pulmonary arterial hypertension associated to connective tissue diseases. Lupus 2005; 14: 713-717.
95. Galie N., Ussia G., Passarelli P. et al. Role of pharmacologic tests in the treatment of primary pulmonary hypertension. Am. J. Cardiol. 1995; 75: 5 5-62A.
96. Gan C.T., McCann G.P., Marcus J.T. et al. NT-proBNP reflects right ventricular structure and function in pulmonary hypertension. Eur. Respir. J. 2006; 28: 1190-1194.
97. Gerke A., Mandel J. Pulmonary hypertension secondary to chronic respiratory disease. In: Mandel J., Taichman D.B., editors. Pulmonary vascular disease. Philadelphia: Elsevier Science; 2006. p. 143-156.
98. Gerstung M., Roth Т., Dienes H.P. et al. Endothelin-1 induces NF-kappaB via two independent pathways in human renal tubular epithelial cells. Am. J. Nephrol. 2007; 27(3): 294-300.
99. Giaid A., Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 214 — 221.
100. Giaid A., Yanagisawa M., Langleben D. et al. Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N. Engl. J. Med. 1993; 328: 1732— 1739.
101. Glenn D.J., Wang F., Chen S. et al. Endothelin-stimulated human B-type natriuretic peptide gene expression is mediated by Yin Yang 1 in association with histone deacetylase 2. Hypertension. 2009; 53(3): 549-555.
102. Hall C. NT-ProBNP: the mechanism behind the marker. J. Card. Fail. 2005; 11(5 Suppl): S81-S83.
103. Hall C. The value of natriuretic peptides for the management of heart failure: current state of play. Circulation. 2003; 107(9): 1278-1283.
104. Handa Т., Nagai S., Miki S. et al. Incidence of pulmonary hypertension and its clinical relevance in patients with sarcoidosis. Chest 2006; 129: 1246-1252.
105. Harari S., Brenot F., Barberis M., Simmoneau G. Advanced pulmonary histiocytosis X is associated with severe pulmonary hypertension. Chest. 1997; 111: 1142-1144.
106. Harari S., Simonneau G., De Juli E. et al. Prognostic value of pulmonary hypertension in patients with chronic interstitial lung disease referred for lung or heart-lung transplantation. J. Heart Lung Transplant. 1997; 16: 46CM63.
107. Harris P., Segel N., Green I. et al. The influence of the airways resistance and alveolar pressure on the pulmonary vascular resistance in chronic bronhcitis. Cardiovasc. Res. 1968; 2(1): 84-92.
108. Haynes W.G., Ferro C.J., O'Kane K.P. et al. Systemic endothelin receptor blockade decreases peripheral vascular resistance and blood pressure in humans. Circulation 1996; 93: 1860-1870.
109. Heath D., Smith P. Disorders of the vascular system. In: Thurlbeck W.M., editor. Pathology of the lung. Stuttgart (Germany): Thieme Medical Publishers; 1988. p. 687-750.
110. Hemsen A., Ahlborg G., Ottosson-Seeberger A., Lundberg J.M. Metabolism of big endothelin-1 (1-38) and (22-38) in the human circulation in relation to production of endothelin-1 (1-21). Regul. Pept. 1995; 55: 287-297.
111. Hennebicque A.S., Nunes H., Brillet P.Y. et al. CT findings in severe thoracic sarcoidosis. Eur. Radiol. 2005; 15: 23-30.
112. Herve P., Launay L., Scrobohaci M. et al. Increased plasma serotonin in primary pulmonary hypertension. Am. J. Med. 1995; 99: 249-254.
113. Higgenbotam T. Pathology of pulmonary hypertension. A role of endothelial dysfunction. Chest 1994; 15 (Suppl. 1): 7-12 S.
114. Hillier C., Berry C., Petrie M.C. et al. Effects of urotensin II in human arteries and veins of varying caliber. Circulation 2001; 103(10):1378—1381.
115. Hiramoto Y., Shioyama W., Higuchi K. et al. Clinical significance of plasma endothelin-1 level after bosentan administration in pulmonary arterial hypertension. J. Cardiol. 2009; 53(3): 374-80.
116. Hirata Y., Emori Т., Eguchi S. et al. Endothelin receptor subtype В mediates synthesis of nitric oxide by cultured bovine endothelial cells. J. Clin. Invest. 1993; 91: 1367-1373.
117. Hocher В., Schwarz A., Fagan K.A. et al. Pulmonary fibrosis and chronic lung inflammation inET-1 transgenic mice. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2000; 23: 1926.
118. Hoeper M.M. Pulmonary hypertension in collagen vascular disease. Eur. Respir. J. 2002; 19: 571-576.
119. Hoeper M.M., Oudiz R.J., Peacock A. et al. End points and clinical trials designs in pulmonary arterial hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43 (Suppl.): 48-55S.
120. Hofmann F., Feil R., Kleppisch Т., Schlossmann J. Function of cGMP-dependent protein kinases as revealed by gene deletion. Physiol. Rev. 2006: 86: 1-23.
121. Hopkins N. McLoughlin P. The structural basis of pulmonary hypertension in chronic lung disease: remodelling, rarefaction or angiogenesis? J. Anat. 2002; 201: 335-348.
122. Hsieh J.S., Howng S.L., Huang T.J. et al. Endothelin-1, inducible nitric oxide synthase and macrophage inflammatory protein-1 alpha in the pathogenesis of stress ulcer in neurotraumatic patients. J. Trauma. 2006; 61(4): 873-878.
123. Humbert M., Morrell N.W., Archer S.L. et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43(suppl): 13-24.
124. Hyduk A., Croft J.B., Ayala C. et al. Pulmonary hypertension surveillance -United States, 1980-2002. MMWR Surveill. Summ. 2005; 54(5): 1-28.
125. Imura H., Nakao K., Itoh H. The natriuretic peptide system in the brain: implications in the central control of cardiovascular and neuroendocrine functions. Front. Neuroendocrinol. 1992; 13:217-249.
126. Ishii J., Nomura M., Ito M. et al. Plasma concentration of brain natriuretic peptide as a biochemical marker for the evaluation of right ventricular overload and mortality in chronic respiratory disease. Clin. Chim. Acta. 2000; 301: 19-30.
127. Jozsef L., Khreiss Т., Fournier A. et al. Extracellular signal-regulated kinase plays an essential role in endothelin-1-induced homotypic adhesion of human neutrophil granulocytes. Br. J. Pharmacol. 2002; 135: 1167-1174.
128. Judd P.A., Finnegan P., Curran R.C. Pulmonary sarcoidosis: a clinicopathological study. J. Pathol. 1975; 115: 191-198.
129. Kedzierski R.M., Yanagisawa M. Endothelin system: the double-edged sword in health and disease. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2001; 41: 851—876.
130. Kessler R., Faller M., Fourgaut G. et al. Predictive factors of hospitalization for acute exacerbation in a series of 64 patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999; 159: 158-164.
131. Kessler R., Faller M., Weitzblum E. et al. «Natural history» of pulmonary hypertension in a series of 131 patients with chronic obstructive lung disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 164: 219-224.
132. Kim S.Z., Cho K.W., Kim S.H. et al. Modulation of endocardial natriuretic peptide receptors in right ventricular hypertrophy. Am. J. Physiol. 1999; 277(6 Pt. 2): H2280-H2289.
133. King Т.Е., Tooze J.A., Schwarz M.I. et al. Predicting survival in idiopathic pulmonary fibrosis: scoring system and survival model. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 164: 1171-1181.
134. Klinger J.R., Warburton R., Carino G.P. et al. Natriuretic peptides differentially attenuate thrombin-induced barrier dysfunction in pulmonary microvascular endothelial cells. Exp. Cell. Res. 2006; 312(4): 401-410.
135. Koller K.J., Lowe D.G., Bennett G.L. et al. Selective activation of the В natriuretic peptide receptor by C-type natriuretic peptide (CNP). Science. 1991; 252: 120-123.
136. Kucher N., Printzen G., Goldhaber S.Z. Prognostic role of brain natriuretic peptide in acute pulmonary embolism. Circulation. 2003; 107: 2545-2547.
137. Lai H., Woodward В., Williams K.I. Investigation of the contributions of nitric oxide and prostaglandins to the actions of endothelins and sarafotoxin 6c in rat isolated perfused lungs. Br. J. Pharmacol. 1996; 118: 1931-1938.
138. Lama V.N., Flaherty K.R., Toews G.B. et al. Prognostic value of desaturation during a 6-minute walk test in idiopathic interstitial pneumonia. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 168: 1084-1090.
139. Laragh J.H. Atrial natriuretic hormone, the renin-aldosterone axis, and blood pressure-electrolyte homeostasis. N. Engl. J. Med. 1985: 313: 1330-1340.
140. Le Cras T.D., McMurtry I.F. Nitric oxide production in the hypoxic lung. Am. J. Physiol. 2001; 280: L575-582.
141. Lee S., Shroyer K.R., Marham N.E. et al. Monoclonal endothelial cell proliferation is present in primary, but not in secondary pulmonary hypertension. J. Clin. Invest. 1998; 101: 927-934.
142. Leuchte H.H., Baumgartner R.A., Nounou M.E. et al. Brain natriuretic peptide is a prognostic parameter in chronic lung disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 173: 744-750.
143. Leuchte H.H., El Nounou M., Tuerpe J.C. et al. N-Terminal pro-brain natriuretic peptide and renal insufficiency as predictors of mortality in pulmonary hypertension. Chest. 2007; 131: 402-409.
144. Leuchte H.H., Holzapfel M., Baumgartner R.A. et al. Characterization of brain natriuretic peptide in long-term follow-up of pulmonary arterial hypertension. Chest. 2005; 128: 2368-2374.
145. Leuchte H.H., Holzapfel M., Baumgartner R.A. et al. Clinical significance of brain natriuretic peptide in primary pulmonary hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43: 764-770.
146. Leuchte H.H., Neurohr C., Baumgartner R., et al. Brain natriuretic peptide and exercise capacity in lung fibrosis and pulmonary hypertension. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004; 170: 360-365.
147. Levin E.R., Gardner D.G., Samson W.K. Natriuretic peptides. N. Engl. J. Med. 1998; 339: 321-328.
148. Loyd J.E., Atkinson J.B., Pietra G.G. et al. Heterogeneity of pathologic lesions in familial primary pulmonary hypertension. Am. Rev. Respir. Dis. 1988; 138: 952-957.
149. Luscher T.F., Barton M. Endothelins and endothelin receptor antagonists: therapeuti.c considerations for a novel class of cardiovascular drugs. Circulation 2000;102:2434-2440.
150. MacLeanM.R. Endothelin-1 and serotonin: mediators of primary and secondary pulmonary hypertension? J. Lab. Clin. Med. 1999; 134: 105-114.
151. MacLean M.R., Herve P., Eddahibi S., Adnot S. 5-hydroxytryptamine and the pulmonary circulation. Receptors, transporters and relevance to pulmonary artery hypertension. Br. J. Pharmacol. 2000; 131: 161-168.
152. Maguire J.J., Davenport A.P. Is urotensin-II the new endothelin? Br. J. Pharmacol. 2002; 137(5): 579-588.
153. Maloney J.P. Advances in the treatment of secondary pulmonary hypertension. Curr. Opin. Pulm. Med. 2003; 9: 139-143.
154. McGoon M., Gutterman D., Steen V. et al. Screening, early detection, and diagnosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2004; 126(Suppl): 14-34S.
155. McLaughlin V.V., McGoon M.D. Pulmonary arterial hypertension. Circulation 2006; 114: 1417-1431.
156. McQuillan B.M., Picard M.H., Leavit M. et al. Clinical correlates and reference intervals for pulmonary artery systolic pressure among echocardiographically normal subjects. Circulation 2001; 104: 2797-2802.
157. Michel R.P., Langleben D., Dupuis J. The endothelin system in pulmonary hypertension. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2003; 81: 542-554.
158. Migneault A., Sauvageau S., Villeneuve L. et al. Chronically elevated endothelin levels reduce pulmonary vascular reactivity to nitric oxide. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005; 171: 506-513.
159. Mitani Y., Maruyama J., Jiang B.H. et al. Atrial natriuretic peptide gene transfection with a novel envelope vector system ameliorates pulmonary hypertension in rats. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2008; 136(1): 142-149.
160. Montani D., Souza R., Binkert C. et al. Endothelin-l/endothelin-3 ratio: a potential prognostic factor of pulmonary arterial hypertension. Chest 2007; 131: 101108.
161. Mueller Т., Gegenhuber A., Poelz W., Haltmayer M. Head-to-head comparison of the diagnostic utility of BNP and NT-proBNP in symptomatic and asymptomatic structural heart disease. Clin. Chim. Acta. 2004; 341: 41-48.
162. Mukerjee D., St. George D., Coleiro B. et al. Prevalence and outcomes in systemic sclerosis associated pulmonary artery hypertension: application of a registry approach. Ann. Rheum. Dis. 2003; 62: 1088-1093.
163. Mukerjee D., Yap L.B., Holmes A.M. et al. Significance of plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with systemic sclerosis-related pulmonary arterial hypertension. Respir. Med. 2003; 97(11): 1230-1236.
164. Munagala V.K., Burnett J.С Jr., Redfield M.M. The natriuretic peptides in cardiovascular medicine. Curr. Probl. Cardiol. 2004; 29: 707-769.
165. Nadrous H.F. The impact of pulmonary hypertension on survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2004; 126: A647.
166. Nadrous H.F., Pellikka P.A., Krowka M.J. et al. Pulmonary hypertension in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Chest. 2005; 128: 2393-2399.
167. Naeije R., Barbera J.A. Pulmonary hypertension associated with COPD. Crit. Care 2001; 5(6): 286-289.
168. Nagaya N., Nishikimi Т., Okano Y. et al. Plasma brain natriuretic peptide levels increase in proportion to the extent of right ventricular dysfunction in pulmonary hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 1998; 31: 202-208.
169. Nagaya N., Nishikimi Т., Uematsu M. et al. Plasma brain natriuretic peptide as a prognostic indicator in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation. 2000; 102: 865-870.
170. Nagaya N., Nishikimi Т., Uematsu M., et al. Secretion patterns of brain natriuretic peptide and atrial natriuretic peptide in patients with or without pulmonary hypertension complicating atrial septal defect. Am. Heart J. 1998; 136: 297-301.
171. Nakao K., Ogawa Y., Suga S., Imura H. Molecular biology and biochemistry of the natriuretic peptide system. II: Natriuretic peptide receptors. J. Hypertens. 1992; 10: 1111-1114.
172. Nootens M., Kaufmann E., Rector T. et al. Neurohormonal activation in patients with right ventricular failure from pulmonary hypertension: relation to hemodynamic variables and endothelin levels. J. Am. Coll. Cardiol. 1995; 26: 15811585.
173. Nunes H., Humbert M., Capron F. et al. Pulmonary hypertension associated with sarcoidosis: mechanisms, haemodynamics and prognosis. Thorax 2006; 61: 68-74.
174. Ohlstein E.H., Arleth A., Bryan H. et al. The selective endothelin ETA receptor antagonist BQ123 antagonizes endothelin-1-mediated mitogenesis. Eur. J. Pharmacol. 1992; 225: 347-350.
175. Oikawa S., Imai M., Ueno A. et al. Cloning and sequence analysis of cDNA encoding a precursor for human atrial natriuretic polypeptide. Nature. 1984; 309: 724726.
176. Ortmann J., Amann K., Brandes R.P. et al. Role of podocytes for reversal of glomerulosclerosis and proteinuria in the aging kidney after endothelin inhibition. Hypertension 2004; 44(6): 974-981.
177. Oswald-Mammosser M., Weitzenblum E., Quioix E. et al. Prignostic factors in COPD patients receiving long-term oxygen therapy. Importance of pulmonary artery pressure. Chest 1995; 107: 1193-1198.
178. Pan T.L., Thumboo J., Boey M.L. Primary and secondary pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus. Lupus 2000; 9: 338-342.
179. Panos R.J., Mortenson R.L., Niccoli S.A. et al. Clinical deterioration in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: causes and assessment. Am. J. Med. 1990; 88: 396^104.
180. Pearson D.L., Dawling S., Walsh W.F. et al. Neonatal pulmonary hypertension: urea-cycle intermediates, nitric oxide production, and crbamoyl-phosphate synthetase function. N. Engl. J. Med. 2001; 344: 1832-1838.
181. Peinado V.I., Barbera J.A., Ramirez J. et al. Endothelial dysfunction in pulmonary arteries of patients with mild COPD. Am. J. Physiol. 1998; 274: L908-913.
182. Pietra G.G., Capron F., Stewart S. et al. Pathologic assessment of vasculopathies in pulmonary hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43(Suppl): 25-32S.
183. Pollock D.M., Keith T.L., Highsmith R.F. Endothelin receptors and calcium signaling. FASEB J. 1995; 9: 1196-1204.
184. Presberg K.W., Dincer H.E. Pathophysiology of pulmonary hypertension due to lung disease. Curr. Opin. Pulm. Med. 2003; 9: 131-138.
185. Rabinovitch M. The mouse through the looking glass: a new door into the pathophysiology of pulmonary hypertension. Circ. Res. 2004; 94: 1001-1004.
186. Rayner C.F., Grubnic S. Pulmonary manifestations of systemic autoimmune disease. BestPract. Res. Clin. Rheumatol. 2004; 18: 381^110.
187. Rizzato G., Pezzano A., Sala G. et al. Right heart impairment in sarcoidosis: haemodynamic and echocardiographic study. Eur. J. Respir. Dis. 1983; 64(2): 121-128.
188. Rubens C., Ewert R., Halank M. et al. Big endothelin-1 and endothelin-1 plasma levels are correlated with the severity of primary pulmonary hypertension. Chest. 2001; 120: 1562-1569.
189. Rubin L. Primary pulmonary hypertension. Chest 1993; 104: 236-250.
190. Rubin L.J. Diagnosis and management of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2004; 126(suppl): 4-S.
191. Rubin L.J. Pulmonary Arterial Hypertension Proc. Am. Thorac. Soc. 2006; 3; 111-115.
192. Rubin L.J., Badesch D.B. Evaluation and management of the patient with pulmonary arterial hypertension. Ann. Intern. Med. 2005; 143: 282-292.
193. Rubin L.J., Hoeper M.M., Klepetko W. et al. Current and future management of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: from diagnosis to treatment responses. Proc. Am. Thorac. Soc. 2006; 3(7): 601-607.
194. Rybalkin S.D., Rybalkina I.G., Feil R. et al. Regulation of cGMP-specific phosphodiesterase (PDE5) phosphorylation in smooth muscle cells. J. Biol. Chem. 2002; 277: 3310-3317.
195. Sanchez O., Humbert M., Sitbon O. et al. Treatment of pulmonary hypertension secondary to connective tissue disease. Thorax 1999; 54: 273-277.
196. Santos S., Peinado V.I., Barbera J.A. et al. Enchanced expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) in pulmonary muscular arteries of patients with COPD. Eur. Respir. J. 2000; 16 (Suppl. 31): 86S.
197. Sauvageau S., Thorin E., Caron A., Dupuis J. Endothelin-1-induced pulmonary vasoreactivity is regulated by ETA and ETB receptor interactions. J. Vase. Res. 2007; 44: 375-381.
198. Sauvageau S., Thorin E., Caron A., Dupuis J. Evaluation of endothelin-1 -induced pulmonary vasoconstriction following myocardial infarction. Exp. Biol. Med. (Maywood) 2006; 231: 840-846.
199. Scharf S.M., Iqbal M., Keller C. et al. Hemodynamic characterization of patients with severe emphysema. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166: 314-322.
200. Schirger J.A., Heublein D.M., Chen H.H. et al. Presence of Dendroaspis natriuretic peptide-like immunoreactivity in human plasma and its increase during human heart failure. Mayo Clin. Proc. 1999; 74: 126-30.
201. Schultz H.D., Gardner D.G., Deschepper C.F. et al. Vagal C-fiber blockade abolishes sympathetic inhibition by atrial natriuretic factor. Am. J. Physiol. 1988; 255: R6-R13.
202. Schwartz D.A., Helmers R.A., Galvin J.R. et al. Determinants of survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 149: 450-454.
203. Schweisfurth H. Report by the Scientific Working Group for Therapy of Lung Diseases: German Fibrosis Register with initial results. Pneumologie 1996; 50: 899-901.
204. Selman M., Talmage E., King E. et al. Idiopathic pulmonary fibrosis; prevaling and evolving hypitheses about its pathogenesis and implications for therapy. Ann. Intern. Med. 2001; 134: 136-151.
205. Shah R. Endothelins in health and disease. Eur. J. Intern. Med. 2007; 18: 272-282.
206. Shapiro S. Management of pulmonary hypertension resulting from interstitial lung disease. Curr. Opin. Pulm. Med. 2003; 9: 426^130.
207. Shichiri M., Kato H., Marumo F., Hirata Y. Endothelin-1 as an autocrine/paracrine apoptosis survival factor for endothelial cells. Hypertension 1997; 30: 1198-1203.
208. Shimoda L., Sham J., Sylvester J. Altered pulmonary vasoreactivity in the chronically hypoxic lung. Physiol. Res. 2000; 49(5): 549-60.
209. Shorr A.F., Davies D.B., Nathan S.D. Outcomes for patients with sarcoidosis awaiting lung transplantation. Chest 2002; 122: 233-238.
210. Shorr A.F., Helman D.L., Davies D.B., Nathan S.D. Pulmonary hypertension in advanced sarcoidosis: epidemiology and clinical characteristics. Eur. Respir. J. 2005; 25: 783-788.
211. Simeoni S., Lippi G., Puccetti A. et al. N-terminal pro-BNP in sclerodermic patients on bosentan therapy for PAH. Rheumatol. Int. 2008; 28(7): 657-660.
212. Simonneau G., Galie N., Rubin L.J. et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43(suppl): 5-12S.
213. Sitbon O., Humbert M., loos V. et al. Who benefits from long-term calcium-channel blocker therapy in primary pulmonary hypertension? Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 167:42-49.
214. Sitbon O., Humbert M., Nunes H. et al. Long-term intravenous epoprostenol infusion in primary pulmonary hypertension: prognostic factors and survival. J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 40: 780-788.
215. Smith L.J., Lawrence J.B., Katzenstein A.A. Vascular sarcoidosis: a rare cause of pulmonary hypertension. Am. J. Med. Sci. 1983; 285: 38-44.
216. Soeki Т., Kishimoto I., Okumura H. et al. C-type natriuretic peptide, a novel antifibrotic and antihypertrophic agent, prevents cardiac remodeling after myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 45: 608-616.
217. Souza R., Bogossian H.B., Humbert M. et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide as a haemodynamic marker in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur. Respir. J. 2005; 25: 509-513.
218. Souza R., Jardim C., Julio Cesar Fernandes C. et al. NT-proBNP as a tool to stratify disease severity in pulmonary arterial hypertension. Respir. Med. 2007; 101: 6975.
219. Stewart D.J., Levy R.D., Cemacek P., Langleben D. Increased plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of disease? Ann. Intern. Med. 1991; 114: 464-469.
220. Stolz D., Breidthardt Т., Christ-Crain M. et al. Use of B-type natriuretic peptide in the risk stratification of acute exacerbations of COPD. Chest. 2008; 133(5): 1088-1094.
221. Strange C., Highland K.B. Pulmonary hypertension in interstitial lung disease. Curr. Opin. Pulm. Med. 2005; 11: 452-455.
222. Sudoh Т., Maekawa K., Kojima M. et al. Cloning and sequence analysis of cDNA encoding a hypertenprecursor for human brain natriuretic peptide. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989; 159: 1427-1434.
223. Sulica R., Teirstein A.S., Kakarla S. et al. Distinctive clinical, radiographic, and functional characteristics of patients with sarcoidosis-related pulmonary hypertension. Chest 2005; 128: 1483-1489.
224. Sundar K.M., Gosselin M.V., Chung H.L., Cahill B.C. Pulmonary Langerhans cell histiocytosis: emerging concepts in pathobiology, radiology, and clinical evolution of disease. Chest. 2003; 123: 1673-1683.
225. Suntharalingam J., Goldsmith K., Toshner M. et al. Role of NT-proBNP and 6MWD in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Respir. Med. 2007; 101(11): 2254-2262.
226. Takahashi M., Matsushita Y., Iijima Y., Tanzawa K. Purification and characterization of endothelin-converting enzyme from rat lung. J. Biol. Chem. 1993; 268: 21394-21398.
227. Tawaragi Y., Fuchimura K., Nakazato H. et al. Gene and precursor structure of porcine C-type natriuretic peptide. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990; 172: 627632.
228. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur. Heart J. 2001; 22: 1527- 1560.
229. Trakada G., Nikolaou E., Pouli A., Tsiamita M., Spiropoulos K. Endothelin-1 levels in interstitial lung disease patients during sleep. Sleep Breath. 2003; 7: 111-118.
230. Trakada G., Spiropoulos K. Arterial endothelin-1 in interstitial lung disease patients with pulmonary hypertension. Monaldi Arch. Chest Dis. 2001; 56(5): 379-383
231. Tuder R.M., Cool C.D., Geraci M. W. et al. Prostacyclin synthase expression is decreased in lungs from patients with severe pulmonary hypertension. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999; 159: 1925-1932.
232. Tuder R.M., Cool C.D., Yeager M. et al. The pathobiology of pulmonary hypertension: endothelium. Clin. Chest Med. 2001; 22: 405^118.
233. Tuder R.M., Flook B.E., Voelkel N.F. Increased gene expression for VEGF and the VEGF revceptors KDR/Flk and Fit in lungs exposed to acute of chronic hypoxia. Modulation of gene expression be nitric oxide. J. Clin. Invest. 1995; 95: 1798-1807.
234. Tuder R.M., Lee S.D., Cool C.C. Histopathology of pulmonary hypertension. Chest 1998; 114(suppl): 1-6S.
235. Vassallo R., Ryu J.H. Pulmonary Langerhans' cell histiocytosis. Clin. Chest Med. 2004; 25: 561-571.
236. Vizza C.D., Letizia C., Petramala L. et al. Venous endotelin-1 (ET-1) and brain natriuretic peptide (BNP) plasma levels during 6-month bosentan treatment for pulmonary arterial hypertension. Regul. Pept. 2008; 151(1-3): 48-53.
237. Wahl J.R., Goetsch N.J., Young H.J. et al. Murine macrophages produce endothelin-1 after microbial stimulation. Exp. Biol. Med. (Maywood). 2005; 230(9): 652-658.
238. Warwick G., Thomas P.S., Yates D.H. Biomarkers in pulmonary hypertension. Eur. Respir. J. 2008; 32: 503-512.
239. Weitzenblum E., Hirth C., Ducolone A. et al. Prognostic value of pulmonary artery pressure in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1981; 36(10): 752-758.
240. Weitzenblum E., Sautegeau A., Ehrhart M. et al. Long-term course of pulmonary arterial pressure in chronic obstructive pulmonary disease. Am. Rev. Respir. Dis. 1984; 130: 993-998.
241. Wensel R., Opitz C.F., Anker S.D. et al. Assessment of survival in patients with primary pulmonary hypertension: importance of cardiopulmonary excersice testing. Circulation 2000; 106: 487-492.
242. Wiedemann R., Ghofrani H.A., Weissmann N. et al. Atrial natriuretic peptide in severe primary and nonprimary pulmonary hypertension: response to iloprost inhalation. J. Am. Coll. Cardiol. 2001; 38: 1130-1136.
243. Wijeyaratne C.N., Moult P.J. The effect of alpha human atrial natriuretic peptide on plasma volume and vascular permeability in normotensive subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993; 76: 343-346.
244. Wilkens H., Bauer M., Forestier N. et al. Influence of inhaled iloprost on transpulmonary gradient of big endothelin in patients with pulmonary hypertension. Circulation 2003; 107: 1509-1513.
245. Wilkins M.R., Paul G.A., Strange J.W. et al. Sildenafil versus Endothelin Receptor Antagonist for Pulmonary Hypertension (SERAPH) study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005; 171: 1292-1297.
246. Williams M.H., Handler C.E., Akram R. et al. Role of N-terminal brain natriuretic peptide (NT-proBNP) in scleroderma-associated pulmonary arterial hypertension. Eur. Heart J. 2006; 27: 1485-1494.
247. Xaubet A., Ancochea J., Morell F. et al. Spanish Group on Interstitial Lung Diseases, SEPAR. Report on the incidence of interstitial lung diseases in Spain. Sarcoidosis Vase. Diffuse Lung Dis. 2004; 21: 64-70.
248. Yamahara К., Itoh H., Chun Т.Н. et al. Significance and therapeutic potential of the natriuretic peptides/cGMP/cGMP-dependent protein kinase pathway in vascular regeneration. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003; 100: 3404-3409.
249. Yamakami Т., Taguchi O., Gabazza E.C. et al. Arterial endothelin-1 level in pulmonary emphysema and interstitial lung disease: relation with pulmonary hypertension during exercise. Eur. Respir. J. 1997; 10: 2055-2060.
250. Yanagisawa M., Masaki T. Molecular biology and biochemistry of the endothelins. Trends Pharmacol. Sci. 1989; 10(9): 374-378.
251. Yasue H., Yoshimura M., Sumida H., et al. Localization and mechanism of secretion of B-type natriuretic peptide in comparison with those of A-type natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure. Circulation. 1994; 90: 195203.
252. Yildiz P., Oflaz H., Cine N. et al. Gene polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase enzyme associated with pulmonary hypertension in patients with COPD. Respir. Med. 2003; 97(12): 1282-1288.
253. Yoshimura M., Yasue H., Okumura K. et al. Different secretion patterns of atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide in patients with congestive heart failure. Circulation. 1993; 87: 464-469.
254. Zieche R., Petkov V., Williams J. et al. Lipopolysaccharide and interleukin 1 augment the effects of hypoxia and inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996; 93: 12478-12483.
255. Zivin R.A., Condra J.H., Dixon R.A. et al. Molecular cloning and characterization of DNA sequences encoding rat and human atrial natriuretic factors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984; 81: 6325-6329.У