Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Планирование внутриполостного облучения и прогнозирование результатов лучевой терапии больных раком шейки матки
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Оглавление диссертации Русанов, Александр Олегович :: 2003 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. ВНУТРИПОЛОСТНОЕ ОБЛУЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ И МЕТОДЫ ОБРАБОТКИ КЛИНИЧЕСКИХ РЕЗУЛЬТАТОВ. (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.)
1.1. Общие принципы лучевого лечения больных раком шейки матки.
1.2. Общие принципы прогнозирования результатов лечения больных раком шейки матки.
1.3. Радионуклидные источники, используемые для внутриполостного облучения больных раком шейки матки.
1.4. Аппаратное обеспечение внутриполостного облучения.
1.5. Информационно-программное обеспечение обработки клинических результатов.
1.6. Методы стереореконструкции по рентгеновским снимкам координат источников и точек интереса при внутриполостном облучении больных раком шейки матки.
1.7. Современный взгляд на молекулярно-радиобиологические основы радиационной онкологии.
ГЛАВА II. ИССЛЕДОВАНИЕ ОСНОВНЫХ РАДИАЦИОННЫХ ПАРАМЕТРОВ ИСТОЧНИКОВ ИЗЛУЧЕНИЯ И МАТЕМАТИЧЕСКИХ МОДЕЛЕЙ КЛИНИЧЕСКОЙ РАДИОБИОЛОГИИ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ.
2.1. Исследование основных радиационных параметров источников излучения, используемых для внутриполостного облучения.
2.2. Сравнительное изучение математических моделей фракционированного облучения.
2.3. Математические модели эффекта мощности дозы при контактном облучении.
2.4. Гистограммы доза-объем и их применение при прогнозировании результатов лучевого лечения онкогинекологических больных.
ГЛАВА III. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И ТОЧНОСТНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ МЕТОДОВ СТЕРЕОРЕКОНСТРУКЦИЯ
3.1. Общая характеристика клинического материала.
3.2. Точностные характеристики методов стереореконструкции.
3.3.Обработка результатов измерений расстояний от контрольных точек мочевого пузыря и прямой кишки до центра метрастата.
ГЛАВА IV. ПРОБЛЕМНО-ОРИЕНТИРОВАННАЯ БАЗА ДАННЫХ ПО ОБРАБОТКЕ КЛИНИЧЕСКИХ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ " БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ И "ОПРЕДЕЛЕНИЕ РЕГУЛИРУЕМЫХ ПАРАМЕТРОВ МАТЕМАТИЧЕСКИХ
МОДЕЛЕЙ КЛИНИЧЕСКОЙ РАДИОБИОЛОГИИ.
4.1. Формализация истории болезни.
4.2. Описание проблемно-ориентированной базы данных.
4.3. Определение регулируемых параметров математических моделей клинической радиобиологии.
4.4. Анализ кривых «доза-эффект», полученных при ретроспективном анализе клинического материала.
Введение диссертации по теме "Онкология", Русанов, Александр Олегович, автореферат
Рак шейки матки остается одним из наиболее опасных злокачественных заболеваний женской половой сферы и в настоящее время занимает шестое место среди злокачественных опухолей, встречающихся у человека. По современным статистическим данным за год в России диагностируется более 13 тыс. больных раком шейки матки [34,42].
В мире ежегодно 500 тыс. человек заболевают раком шейки матки и из них 300 тыс. умирают от этой болезни. Общая заболеваемость раком в России и во всех других странах мира продолжает расти, и, по прогнозам Всемирной организации здравоохранения,^ 21 веке-каждый третий человек в мире будет болен раком [34,42].
Несмотря на то что, в течение последних 20 лет в России наблюдается снижение уровня заболеваемости раком шейки матки в общей структуре онкологических больных (1985г. - 14,5 %, 1990г. - 9,4 %, 1999г. - 7,1 %), проблема лечения этого заболевания, по-прежнему актуальна, так как по современным статистическим данным в структуре заболеваемости злокачественными опухолями женских половых органов он находится на втором месте [34,42].
В настоящее время основными методами лечения больных раком шейки матки являются хирургический, лучевой и комбинированный (хирургический+лучевой) [2,5,6,9,41].
Хирургический метод применяется, в основном, больным с ограниченными опухолями и выполняется как самостоятельный или элемент комбинированного лечения, преимущественно у больных раком шейки матки I-II стадии.
По данным литературы, лучевая терапия до последнего времени остается одним из основных видов лечения рака шейки матки и применяется в 75 % случаев [2,5]. Первые клинические исследования, выполненные в нашей стране и за рубежом, показали высокую эффективность метода внутриполостной гамма-терапии рака шейки матки при лучевом лечении [9,15,17,22,30].
Комбинированное лечение, которое состоит из хирургического вмешательства и лучевого воздействия, проводится больным 1в, II и III стадии, с определенными показаниями к нему (большая экзофитная опухоль; инвазия, превышающая 10мм; воспалительный процесс придатков; опухоли матки и яичников, метастатический вариант) [5].
Сочетанная (дистанционная+внутриполостная) лучевая терапия в самостоятельном варианте является основным методом лечения большинства больных раком шейки матки. Для 75 % заболевших раком шейки матки лучевая терапия является не только основным, но и единственный методом лечения [6,24,30].
Одной из рутинных задач, возникающих при практическом планировании внутриполостного облучения, является определение координат в трехмерном пространстве источников излучения (или позиций, из которых будет проводиться облучение при многопозиционном облучении одним источником) и точек интереса, находящихся в окружающих опухоль нормальных органах и тканях. Использование для предлучевой подготовки компьютерных томографов снимает эту проблему при условии, что радиационный аппарат укомплектован соответствующей компьютерной системой, позволяющей проводить дозиметрическое планирование облучения по получаемой информации непосредственно с компьютерного томографа. Во всех других случаях возникает необходимость определения этих координат отдельно для каждого больного с помощью рентгеновских снимков. Такая процедура получила название стереореконструкции.
В литературе описаны несколько алгоритмов стереореконструкции, все они имеют свои преимущества и недостатки, однако по вопросу о том, какой из этих методов обладает наименьшей погрешностью и наиболее прост в реализации, единого мнения в научной литературе нет [76,98,119,121,126,136140].
Возможности лучевой терапии за последние 10-15 лет расширились за счет применения искусственных радионуклидов: 60Со, 137Cs, 192Ir [2,5,6,9].
Источники на основе этих радионуклидов имеют различную активность и поэтому создают разную мощность дозы гамма-излучения в точке дозирования.
Вероятность возникновения ранних лучевых реакций и поздних лучевых осложнений при внутриполостном обучении больных раком шейки матки различными радионуклидами зависит от величины поглощенной дозы, ее распределения во времени, объема облучаемых тканей, мощности дозы. Однако единого мнения о том, к;ак учитывать влияние этих факторов на конечный эффект облучения в научной литературе нет [53,87,100,101,109,111-113,124, 132, 146].
Одной из главных прикладных задач, решаемых с использованием математических моделей, является прогнозирование результатов лучевой терапии. Именно этот аспект математического моделирования является центральным в научных исследованиях отечественных и зарубежных медицинских физиков на протяжении последних 30 лет [11,19,20,38,48,58,59, 100,101,109]. Характер и аналитические выражения для соответствующих математических моделей изложены в вышеуказанных работах достаточно подробно, но вместе с тем работ, посвященных определению регулируемых параметров этих моделей по результатам анализа реального клинического материала практически нет.
Планирование лучевой терапии и прогнозирование результатов лечения с использованием математических моделей, регулируемые параметры которых определены по результатам анализа реального клинического материала, является одной из актуальных проблем современной онкологии.
Таким образом, на основании анализа данных немногочисленных публикаций, как в зарубежной, так и в отечественной литературе, следует подчеркнуть необходимость данного направления исследования, посвященного решению не только клинических задач, но и развитию и внедрению методов математического анализа в клинику.
В данной работе разработан комплекс методических подходов анализа клинического материала, позволяющий планировать лечение и прогнозировать результаты лучевой терапии больных раком шейки матки.
Цель настоящего исследования
Повысить эффективность лучевого лечения больных раком шейки матки путем разработки и усовершенствования комплекса медико-физических методов планирования внутриполостного облучения и прогнозирования результатов лучевой терапии на основе ретроспективного анализа результатов лечения больных раком шейки матки в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.
В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи.
1. Выбрать наиболее эффективный метод стереореконструкции по рентгеновским снимкам координат источников и точек интереса (мочевой пузырь, прямая кишка), обеспечивающий минимальную погрешность восстановления координат при внутриполостном облучении больных раком шейки матки.
2. Провести сравнительное изучение дозных полей от реальных линейных источников с радионуклидами с различной мощностью дозы: 60Со (аппарат АГАТ-В), 137Cs (аппарат Селектрон), 1921г (аппарат МикроСелектрон), используемых для внутриполостного гамма-облучения больных раком шейки матки.
3. Разработать математические модели прогнозирования результатов лучевой терапии с учетом эффекта мощности дозы гамма-излучения.
4. Внедрить полученные разработки в клинику путем ретроспективного анализа клинического материала.
Научная новизна
Проведенное сравнительное изучение методов реконструкции по рентгеновским снимкам координат источников и точек интереса (мочевой пузырь, прямая кишка) показало, что реконструкция по ортогональным рентгеновским снимкам является самым просто реализуемым и точным методом стереореконструкции.
Проведенное сравнительное изучение дозных полей от реальных линейных источников на основе различных радионуклидов: 60Со (аппарат АГАТ-В), 137Cs
1 Q1 аппарат Селектрон), 1г (аппарат МикроСелектрон), используемых для внутриполостного гамма-облучения больных раком шейки матки показало, что различия в дозных полях незначительные, а значит различия в результатах лечения с использованием источников с этими радионуклидами обусловлено не дозными полями, а различиями мощностей доз, при которых проводится облучения больных раком шейки матки.
Проведенное сравнительное изучение ряда математических моделей учета влияния факторов объема и мощности дозы на конечные эффекты лучевой терапии больных раком шейки матки позволило выявить наиболее адекватные модели и впервые определить значения регулируемых параметров этих моделей на основе ретроспективного анализа клинического материала НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.
На основе предложенной нами методики впервые предпринята попытка количественной оценки влияния хирургического вмешательства на вероятность проявления поздних лучевых циститов, ректитов, энтероколитов и радиоэпителиитов у больных раком шейки матки I-II стадии, прошедших комбинированное лечение.
Практическая значимость работы
Показано, что наиболее легко реализуемый и наиболее точным является ортогональный метод стереореконструкции по рентгеновским снимкам координат источников и точек интереса (мочевой пузырь, прямая кишка), и именно он рекомендован как предпочтительный для практического применения.
Разработанные методики прогнозирования результатов лучевого лечения позволяют снизить частоту ранних лучевых реакций и поздних лучевых повреждений у больных раком шейки матки путем корректной оценки влияния фактора объема и мощности дозы.
Полученные графические зависимости накопленных частот проявления поздних лучевых осложнений позволяют прогнозировать вероятность их проявления в зависимости от дозы индивидуально для каждой больной, проходящей куративную (радикальную) сочетанную лучевую терапию или комбинированное лечение.
Апробация работы.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на объединенной научной конференции отдела радиационной онкологии, хирургического отделения онкогинекологии, хирургического отделения опухолей женской репродуктивной системы НИИ клинической онкологии, лаборатории лучевых методов лечения опухолей НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и кафедры онкологии РГМУ 26 июня 2002 года.
Публикации и доклады.
По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ. Результаты доложены на Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии (Москва, июнь 2001 г.) и на научно-практической конференции «Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии» (Обнинск, апрель 2002 г.).
10
Заключение диссертационного исследования на тему "Планирование внутриполостного облучения и прогнозирование результатов лучевой терапии больных раком шейки матки"
ВЫВОДЫ
1. В результате анализа клинических данных о 751 больной со злокачественными опухолями шейки матки с 1-ой, П-ой и III клиническими стадиями показано, что использование математических моделей клинической радиобиологии позволяет выбрать решающие правила для прогнозирования вероятности развития лучевых реакций и повреждений в зависимости от планируемой суммарной дозы с учетом облучаемого объема, мощности дозы, временного ее распределения и вклада оперативного вмешательства при комбинированном лечении.
2. Сравнительное изучение дозных полей от реальных линейных источников на основе различных радионуклидов: 60Со (аппарат АГАТ-В), 137Cs
100 аппарат Селектрон), 1г (аппарат МикоСелектрон), используемых для внутриполостного облучения больных раком шейки матки показало, что различия в дозных полях незначительные, а значит различия в результатах лечения с использованием источников с этими радионуклидами обусловлено не дозными полями, а различиями мощностей доз, при которых проводится облучения больных раком шейки матки.
3. Модель Теймса-Дейла, предложенная для протрагированного облучения, лучше всего подходит для учета эффекта мощности дозы при внутриполостном фракционированном облучении. Использование модели Теймса-Дейла со значениями регулируемых параметров, полученных в настоящей работе, позволяет прогнозировать вероятность ранних и поздних лучевых осложнений и повреждений со стороны мочевого пузыря и прямой кишки в широком диапазоне мощностей доз внутриполостного фракционированного облучения (0,4 Гр/час до 600 Гр/час).
4. Определенные в настоящей работе параметры модели Теймса-Дейла составляют для ранних лучевых реакций мочевого пузыря: а/р =12 Гр, fi = 0,46 час"1; для поздних лучевых осложнений мочевого пузыря: аф = 4 Гр, ц = 0,75 час"1 ; для ранних лучевых реакций прямой кишки: аф - 5,5 Гр, ji = 1,2 час"1 ; для поздних лучевых осложнений прямой кишки: а/р = 3 Гр, ji = 0,4 час*1 . Столь существенные различия в значениях параметров клеточной кинетики позволяет предположить, что за ранние и поздние реакции мочевого пузыря и прямой кишки отвечают разные клоны этих клеток.
5. Использование разработанных нами методик на основе метода Рида и Менча, позволяет с большой степенью достоверности строить кривые «доза — эффект» и оценивать накопленные частоты любых осложнений, проявляющихся в результате лучевых методов лечения. Полученные графические зависимости накопленных частот проявления поздних лучевых осложнений позволяют прогнозировать вероятность их проявления в зависимости от дозы индивидуально для каждой больной, проходящей куративную (радикальную) сочетанную лучевую терапию или комбинированное лечение. Применение этой методики позволило впервые количественно оценить влияние хирургического вмешательства на вероятность проявления поздних лучевых циститов, ректитов, энтероколитов и радиоэпителиитов у больных раком шейки матки 1-П стадии, прошедших комбинированное лечение.
6. Разработанная методика определения изоэффективных мощностей доз внутриполостного облучения с использованием радионуклидов с низкими мощностями доз дистанционному облучению дает возможность планирования программ сочетанного лучевого лечения с учетом биологической эффективности дистанционного и внутриполостного методов лечения.
7. Ортогональная технология стереореконструкции координат источников и точек интереса при внутриполостном облучении дает более точные результаты по сравнению с изоцентрической и сдвиговой реконструкцией. На практике следует применять именно ортогональную технологию.
142
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
Рак шейки матки остается одним из наиболее опасных злокачественных заболеваний женской половой сферы. По современным статистическим данным в год этой болезнью заболевают 17 женщин на каждые 100 тыс. женского населения России. Для каждой женщины вероятность заболеть раком шейки матки на протяжении всей жизни составляет 1,2 %. По распространенности заболевание раком шейки матки подразделяют на I, П, III, IV клинические стадии. Больные I и II стадии проходят чисто хирургическое лечение или комбинированное, состоящее из хирургической операции и облучения. Больные с III стадией заболевания, как правило, не подлежат хирургической операции. Единственным методом лечения для них в настоящее время является сочетанная лучевая терапия. Сочетанная лучевая терапия заключается в сочетании дистанционного облучения, с использованием гамма-аппаратов типа РОКУС (с источниками б0Со) или линейных ускорителей электронов, позволяющих получать пучки тормозных квантов, и контактного облучения, проводимого во внутриполостном варианте, когда источники излучения помещают непосредственно в облучаемую полость. При проведении внутриполостного облучения вначале в полость вводят полые металлические трубки, называемые интрастатами, которые ориентируют относительно опухоли и фиксируют в теле больной, а потом в эти интрастаты вводят источники излучения. Такой метод облучения получил название последовательного введения или afterloading. Взаимное расположение интрастатов и критических органов контролируется с помощью рентгеновских снимков.
В качестве источников излучения используют различные радионуклиды, при этом источники, изготовленные даже на основе одного и того же радионуклида, имеют различную активность и создают различную мощность дозы облучения в одних и тех же точках.
Радионуклидным источниками заряжаются различные специализированные аппараты, обеспечивающие подачу облучателей в интрастаты. Использование различных радионуклидов и мощностей доз облучения обусловлено тем, что, по мнению абсолютного большинства авторов, достигнутые на сегодняшний день результаты сочетанного облучения больных раком шейки матки не могут считаться вполне удовлетворительными, а радиобиологические данные свидетельствуют о том, что облучение с различной мощностью дозы позволяет в разной степени преодолеть радиозащитное действие гипоксии на опухолевые клетки, а, значит, и улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения.
Одной из рутинных задач, возникающих при практическом планировании контактного облучения, является определение координат в трехмерном пространстве источников излучения ( или позиций, из которых будет проводиться облучение при многопозиционном облучении одним источником) и точек интереса, находящихся в окружающих опухоль нормальных органах и тканях. Использование для предлучевой подготовки компьютерных томографов снимает эту проблему при условии, что радиационный аппарат укомплектован соответствующей компьютерной системой, позволяющей проводить дозиметрическое планирование облучения и получающей информацию непосредственно с компьютерного томографа. При всех других случаях возникает необходимость определения этих координат отдельно для каждого больного с помощью рентгеновских снимков. Такая процедура получила название стереореконструкции.
Проведенное нами сравнение точностных характеристик методов стереореконструкции показало, что при некоторых неточностях в измерении углов, а также неточностях в измерениях расстояний, ортогональная технология, которая используется в практике чаще всего, дает более точные результаты в определении координат источников и точек интереса по сравнению с изоцентрической или сдвиговой и должна быть рекомендована для широкого практического использования.
Для корректного сравнения результатов лечения, полученных с использованием различных источников излучения, нам необходимо обеспечить одинаковый уровень лучевых реакций со стороны окружающих опухоль нормальных органов и тканей. Для этого используют концепцию биологических изоэффективных доз и математические модели клинической радиобиологии. Биологическими изоэффективными дозами называют такие дозы, при облучении которыми достигается равная частота проявления эффекта облучения.
Математическими моделями клинической радиобиологии первого рода мы называем модели, связывающие основные параметры лучевой терапии (продолжительность курса облучения, количество фракций облучения, величина дозы за фракцию, интервал между фракциями, продолжительность перерывов в курсе лечения, облучаемый объем и т.п.) с величиной биологической изоэффективной дозы.
Математические модели второго рода связывают биологическую изоэффективную дозу (БИД), рассчитанную с использованием моделей первого рода, с вероятностью любого эффекта облучения. Эту зависимость (т.е. зависимость частоты локальных излечений, лучевых реакций и повреждений от величины БИД) можно описать S-образными кривыми.
Было проведено сравнительное изучение дозных полей для трех гамма излучающих радионуклидов, используемых в аппаратах АГАТ-В (60Со),
147 10
Селектрон ( Cs) и МикроСелектрон ( 1г). Результаты свидетельствуют о том, что как для точечного источника, так и для стандартного набора источников, используемого в радиационной онкогинекологии, изменение относительных значений поглощенных доз в тканеэквивалентной среде, рассчитанные нами по известным методикам с использованием специализированной компьютерной системы, в интересующем нас диапазоне расстояний от 7 до 30 мм, отличаются не более, чем на 3 процента, а значит различия в результатах лечения на этих аппаратах обусловлены не дозными полями, а другими причинами и скорее всего это различия в значениях мощностей доз, при которых проводится облучение больных.
Были изучены модели, позволяющие установить изоэффективность различных режимов облучения или определить величину биологической изоэффективной дозы.
Прежде всего, это формула Эллиса для фракционированного облучения; расчетная формула фактора КРЭ (кумулятивный радиационный эффект) предложенная J. Kirk и соавт на основе уравнения Ф. Эллиса; фактор ВДФ (время - доза - фракционирование) введенной в практику К. Ортоном и Ф. Элисом на основании уравнения Ф. Эллиса и понятия частичной толерантности.
Понятия КРЭ и ВДФ равноценны и взаимозаменяемы, но последнее благодаря простоте расчетов и свойству аддитивности стало весьма популярным среди врачей - радиологов.
После введения ряда поправочных коэффициентов, учитывающих площадь поверхности или объем облучаемых тканей, мощность дозы, коэффициенты ОБЭ различных видов излучений и толерантность отдельных органов и тканей, стало возможным более широкое применение концепции НСД-ВДФ при всех видах лучевой терапии.
Главная ценность концепции НСД-ВДФ — это введение в практику единицы оценки биологического эффекта ионизирующего излучения в лучевой терапии. Наибольшее распространение получили единицы ВДФ. К. Ортон и Ф. Эллис предложили их масштаб таким образом, чтобы 100 единиц ВДФ соответствовали толерантности универсальной соединительной ткани (т.е. толерантность исчерпана на 100%). Как стало ясно впоследствии, 100 единиц ВДФ соответствуют 5 %-ой вероятности возникновения лучевых повреждений в облученной универсальной соединительной ткани в течении 5 лет после проведения лучевой терапии.
Мы предложили записать уравнение Эллиса в общем виде и провести необходимые математические преобразования, что позволило нам получить новый фактор, обладающий всеми преимуществами фактора ВДФ, но при этом позволяющий вести планирование в расчете на достижение известной лучевой реакции (или лучевого осложнения) для конкретного органа или ткани, для которых известно уравнение Эллиса со значениями показателей степени, отличными от значений для универсальной соединительной ткани.
Для оценки биологического действия радиации в лучевой терапии кроме концепции НСД-ВДФ активно используется линейно-квадратичная модель, получившее широкое признание после работ Chadwick и Leenbhouts, разработавших теорию радиационного поражения клеток по принципу двухнитиевых разрывов молекул. Радиационный эффект облучения с заданной разовой дозой определяется с помощью линейно-квадратичного уравнения. Согласно этой модели радиационный эффект является суммой летальных поражений (двунитиевых разрывов ДНК) и невосстановленных сублетальных повреждений (однонитиевых разрывов ДНК), количество которых пропорционально квадрату дозы; Barendsen получил два коэффициента, облегчающие использование JIKM в практике: ERD -экстраполяционная доза ответа, представляющую собой гипотетическую дозу, необходимую для достижения заданного биологического эффекта при реализации бесконечно большого количества бесконечно малых фракций облучения, и RE - относительная эффективность единичной дозы, которая зависит от отношения а/ р.
Два режима будут изоэффёктивны между собой по частоте проявления некоторой реакции определенной ткани, если им сответствует одинаковое значение ERD .
Среди факторов, которыми можно объяснить проявляющиеся у части больных лучевые осложнения и повреждения или случаи неизлеченности, особое место занимает отсутствие коррекции дозы в зависимости от мощности дозы.
Эффектом мощности дозы в лучевой терапии мы называем снижение повреждающего действия ионизирующего излучения на злокачественную опухоль и окружающие опухоль нормальные органы и ткани, обусловленное репарацией сублетальных повреждений непосредственно во время сеанса облучения.
В 1974 г. Orton предложил методику расчета фактора ВДФ для протрагированного контактного облучения в диапазоне мощностей доз от 0,05 до 2 Гр/час. Для учета влияния мощности дозы на биологический эффект в рамках JIKM используют два способа: алгоритм Visser с соавт. и модель репарации сублетальных повреждений Теймса-Дейла.
Visser получил выражение для расчета изоэффективной суммарной поглощенной дозы. Модель Теймса-Дейла, основанная на предположении о том, что количество сублетальных повреждений убывает во времени по экспоненциальному закону, позволяет вычислить параметр RE для протрагированного облучения.
Было проведено сравнение трех моделей учета эффекта мощности дозы. Были определены поглощенные дозы, биологически изоэффективные 10 Гр при мощности дозы 12 Гр/час и при мощности дозы 20 Гр/час. Представленные данные свидетельствуют о том, что в наибольшей степени клинической практике соответствует модель репарации сублетальных повреждений, предложенная независимо друг от друга Теймсом и Дейлом.
Использование линейно-квадратичной модели и ее модификаций позволяет рассчитывать изоэффективные мощности доз при сочетанном лучевом лечении. Определение изоэффективных мощностей доз при внутриполостном облучении с использованием радионуклидов с низкими мощностями доз дает возможность планирования программ сочетанного лучевого лечения в зависимости от индивидуальной восприимчивости пациента к внутриполостному или дистанционному методу лучевого лечения.
Планирующие системы нового поколения (трехмерные планирующие системы), позволяющие проводить прецизионные расчеты дозных распределений в теле человека с использованием информации о плотностных характеристиках анатомических структур человека из компьютернотомографических исследований, являются уникальным инструментом в руках современных специалистов в области медицинской физики.
Данные о распределении дозы в объеме облучаемой опухоли и окружающих ее нормальных тканях, получаемые с помощью таких системах в виде гистограмм «доза-объем», дают возможность не только оценить однородность дозного распределения в объеме опухоли и дозовую нагрузку на критические органы, но и определять вероятность стерилизации опухоли (ВСО) и вероятность повреждения нормальных тканей (ВПНТ).
В нашей работе представлены несколько методик расчета ВПНТ, с использованием 5 алгоритмов свертки ГДО и последующим определением ВПНТ по 4 формулам (функции нормального распределения вероятностей, логистической функции, модифицированной функции Вейбулла и степенной функции для приближенного расчета ВПНТ).
Показано, что расчеты ВПНТ с использованием вышеописанных методик дают примерно одинаковые результаты. Однако сравнения расчетных значений ВПНТ с клиническими результатами показали достоверные различия в определении ВПНТ по эффектам в мочевом пузыре, что вероятно зависит от неверных значений параметров функции Lyman по данному эффекту, по которой рассчитывалась ВПНТ.
ГДО могут быть использованы при планировании сочетанного лучевого лечения и определении изоэффективных доз путем сложения ГДО от дистанционного и внутриполостного облучения и расчета изоэффективной дозы с помощью линейно-квадратичной модели.
Из описанных в литературе алгоритмов определения ВПНТ на основе свертки ГДО нами был выбран один, как наиболее простой для реализации. Была написана и отлажена компьютерная программа, позволяющая определить ВПНТ по этому алгоритму. Программа работает с расчетными значениями ГДО, полученными с использованием систем объемного планирования «Eclipse» и «Helax-TMS». Исходные ГДО в электронном виде переносятся в программу, вычисляющую значение дозы при, после чего эти значения используют для определения ВПНТ. Программа позволяет определить значения ВПНТ практически для всех органов и тканей, попадающих в зону облучения.
Сбор и обработка результатов лечения больных раком шейки матки вручную требует очень много сил и времени. Мы попытались создать проблемно-ориентированную базу данных на основе уже существующей формализованной истории болезни больной раком шейки матки.
В основу базы данных положен кодификатор, представляющий из себя перечень основных объективных и субъективных показателей, взятых из истории болезни онкологической больной, демографические данные, историю заболевания конкретного пациента, данные результатов обследования до, в ходе и после проводившегося лечения, использовавшиеся методы лечения, непосредственные, ближайшие и отдаленные результаты лечения.
Полный текст кодификатора состоит из параметров, полностью формализованных. Столь высокий уровень формализации параметров объясняется в первую очередь тем, что проблемно-ориентированная база данных узко специализированна по локализации злокачественного заболевания, методам лечения, целям и задачам ее использования.
Формализуется только информативная часть истории болезни по двум признакам: количественным и качественным. В основном, все признаки основываются на качественных показателях, однако количественные признаки тоже присутствуют.
Формализованными признаками называются такие признаки, которые хранятся в базе данных в числовом виде, а признаки, хранящиеся в базе в текстовом виде, назовем неформализованными. Так же в кодификаторе, как количественные и качественные признаки подразделяются на закрытые и открытые. Закрытыми признаками называются те, в которых изложены все возможные варианты данного признака, а открытые признаки могут пополняться новыми вариантами.
База позволяет вводить исходную информацию, просматривать ее, редактировать, проводить поиск больного по фамилии или по номеру истории болезни, проводить упорядочение и сортировку больных по любому параметру (например, стадия заболевания или год начала лечения и т.д.).
Были проведены измерения расстояний от центра метростата до контрольных точек на мочевом пузыре и прямой кишке. Обработано 23 сагиттальных рентгеновских снимка больных, проходивших внутриполостное облучение по поводу рака шейки матки.
Показано, что в среднем оба расстояния незначительно отличаются от 2 см, а значит, в первом приближении, можно считать, что мочевой пузырь и прямая кишка облучались с той же мощностью дозы, что и точка А.
Представлены и обработаны данные о частоте проявления ранних лучевых реакций и поздних лучевых осложнений у больных раком шейки матки, проходивших сочетанную лучевую терапию с использованием для внутриполостного облучения аппаратов АГАТ-В (мощность дозы в точке А -20 Гр/час; в анализ включены результаты лечения 208 больных) и Селектрон ( мощность дозы в точке А 2 Гр/час; в анализ включены результаты лечения 96 больных), которые и послужили основным источником для определения искомых свободных параметров математических моделей.
Определенные в настоящей работе параметры модели Теймса-Дейла составляют для ранних лучевых реакций мочевого пузыря: аф = 12 Гр, ц = 0,46 час"1; для поздних лучевых осложнений мочевого пузыря: аф = 4 Гр, ц = 0,75 час"1 ; для ранних лучевых реакций прямой кишки: ссф = 5,5 Гр, ц = 1,2 час"1 ; для поздних лучевых осложнений прямой кишки: ссф = 3 Гр, ц = 0,4 час"1 . Столь существенные различия в значениях параметров клеточной кинетики позволяет предположить, что за ранние и поздние реакции мочевого пузыря и прямой кишки отвечают разные клоны этих клеток.
Также было проведено сравнение значений регулируемых параметров модели ТеймсаДейла, опубликованных другими авторами, со значениями, полученными нами на собственном клиническом материале. Это сравнение показало, что наши результаты достаточно хорошо совпадают с оценочным прогнозом других авторов.
Представлены и обработаны данные о частоте проявления поздних лучевых осложнений у больных раком шейки матки, прошедших сочетанную лучевую терапию (208 больных) и комбинированное лечение (447 больных).
Разработана методика определения накопленных частот проявления поздних лучевых осложнений на основе метода Рида и Менча. С помощью этой методики были построены зависимости накопленных частот проявления поздних лучевых осложнений мочевого пузыря, прямой кишки, кишечника, влагалища от суммарной очаговой дозы в т. А для двух методик.
По эти данным были рассчитаны параметры функции убыли и построены кривые «доза-эффект» по всем рассматриваемым осложнениям.
Сравнения кривых «доза-эффект» по двум рассматриваемым методикам показало, что существует разница в вероятности проявления поздних лучевых осложнений в зависимости от проводимого лечения.
Было сделано предположение, что на вероятность проявления того или иного позднего лучевого осложнения после комбинированного лечения влияет фактор оперативного вмешательства. На основании этого предположения были рассчитаны факторы влияния операции в зависимости от СОД в т.А для комбинированного лечения для всех рассматриваемых в данной работе поздних лучевых осложнений.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Русанов, Александр Олегович
1. Бардычев М.С., Белая Н.С., Гунько О.И. и др. Поздние лучевые повреждения после комплексного лечения рака шейки матки. Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии. Материалы научно практической конференции. Обнинск, 2002 г., с. 31-32.
2. Бохман Я.В., Лютра У.К. Рак шейки матки Кишинев: Штинца, 1991 г. -239 с.
3. Вайнберг М.Ш., Сулькин А.Г. Эксплуатация гамма-терапевтических аппаратов. М.: Медицина, 1981 г., с 8-10.
4. Винокуров B.JL, Жаринов Г.М., Валькович А.А. и др. Профилактика лучевых повреждений прямой кишки и мочевого пузыря у больных раком шейки матки. Вопр. онкол., 1990 г., т. 36, № 9, с. 1119-1120.
5. Вишневская Е.Е. Рак шейки матки. Диагностика, хирургическое и комбинированное лечение. Минск: Беларусь, 1987 г.,237 с.
6. Вишневская Е.Е. Эффективность сочетанной лучевой терапии с использованием различных вариантов внутриполостной гамма-терапии при лечении больных раком шейки матки. Мед. радиол, и радиац. безопасность, 1998, Т. 43, №4, с. 44-50.
7. Втторин Б.М., Иванов В.Н., Иванова Л.Ф., Шахматов Д.Т. Перспективы использования источников излучения и технических средств для внутритканевой лучевой терапии больных со злокачественными новообразованиями. М., 1986 г., с 2-6
8. Гранов А. М., Винокуров В.Л. Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии. СПб.: «Издательство Фолиант», 2002 г. - 352 с.
9. Ю.Елисютин Г.П., Комар В.Я., Чехонадский В.Н., Дрыгин В.Н.,1. А гл
10. Спасокукоцкая О.Н. Аппарат АНЕТ-В с источниками Cf дляпроведения внутриполостной лучевой терапии онкологических больных. Мед. техника, 1987, с. 23-28
11. П.Жолкивер К.И., Зевриева И.Ф., Досаханов А.Ч. Количественная оценка биологического эффекта радиации в нормальных органах и тканях при лучевой терапии злокачественных новообразований / Метод, рек. Алма-Ата, 1983
12. П.Жолкивер К.И. Значение величины фракции дозы и фактора времени в лучевой терапии. Мед. радиол., 1986, № 3, с. 72-79.
13. Кеирим-Маркус И.Б. Эквидозиметрия. М.: Атомиздат, 1980.
14. Кеирим-Маркус И.Б. Дозиметрические критерии тяжести острого облучения человека. -М.: Энергоатомиздат, 1988.
15. Киселева В. Н., Бальтер С. А., Корф Н. Н., Лебедев А. И. Сочетанное лучевое лечение больных раком шейки матки с использованием шлангового гамма-терапевтического аппарата для внутриполостного облучения «АГАТ-В». Метод, рек., М., 1976.
16. Киселева Е.С., Дарьялова С.Л. Методические вопросы лучевой терапии в комбинированном лечении больных злокачественными опухолями. СПб. Тез. докл V Всерос. съезда рентгенологов (Смоленск), М., 1986., с 239240.
17. Киселева Е.С., Голдобенко Г.В., Канаев С.В. и др. Лучевая терапия злокачественных опухолей. М., Медицина, 1996 г., 464 с.
18. Клеппер Л.Я. Формирование дозовых полей дистанционными источниками излучения., М.: Энергоатомиздат, 1986., 272 с.
19. Клеппер Л. Я. Формирование дозовых полей радиоактивными источниками излучения. М.: Энергоатомиздат, 1993. г., 272 с.
20. Клеппер Л.Я., Климанов В.А. Определение параметров математических моделей для расчета вероятностей возникновения лучевых осложнений в нормальных органах и тканях организма. Медицинская физика, 2002, №1(13)-с. 23-39.
21. Козлова А.В. Лучевая терапия злокачественных опухолей. М., Медицина, 1971 г.
22. Кокс Д.Р., Оукс Д. Анализ данных типа времени жизни. Пер. с англ. О.В. Селезнева, М., Финансы и статистика, 1988 г., 191 с.
23. Костромина К.Н. Результаты лучевой терапии рака гениталий женщин. -В кн.: XI Всесоюзный съезд рентгенологов и радиологов, тез. докладов, М., Обнинск , 1994, с. 568 570.
24. Кравец О.А. Сравнительная оценка эффективности сочетанной лучевой терапии рака шейки матки с внутриполостным облучением источниками Кобальт-60 и Цезий -137. Дисс. канд. мед. наук. М., 1997 г.
25. Лучевая терапия в лечении рака. Практическое руководство. — ВОЗ,
26. Лондон; Вайнхайм; Нью-Йорк; Токио; Мельбурн; Мадрас, 2000 г. с. 338
27. Лебедев А.И. Лучевая терапия в комбинированном лечении больныхраком шейки матки. Диссертация докт. мед. наук., М., 2003 г.
28. Мазурик В.К. Биохимические системы репарации ДНК. В кн: Итоги науки и техники ВИНИТИ. Общая генетика. Биологические системы репарации ДНК, 1978, том 3, с. 58-104.
29. Мамедова Л.Т. Факторы прогноза и отдаленные результаты лечения рака шейки матки. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2002 г., №2, с. 4752.
30. Марьина Л.А., Кравец О.А., Нечушкин М.И. и др. Сочетанная лучевая терапия рака шейки матки. Методические рекомендации. М., 1999 г.
31. Праг Д., Керри Н., Ирвин Н., Мишель Р. Библия пользователя Access 97.:
32. Пер. с англ. К.: Диалектика, 1997.
33. Рябухин Ю.С., Чехонадский В.Н., Сущихина М.А. Концепция биологических изоэффективных доз. Мед. Радиология, 1987, N4, с. 3-7.
34. Сильвестров Д.С. Программное обеспечение прикладной статистики. (Мат. обеспечение прикладной статистики) М.: Финансы и Статистика, 1988.
35. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и СНГ (состояние онкологической помощи, заболеваемости, и смертности). М.: ГВНИВЦ, 2001г., 295 с.
36. Тиори Т., Фрай Дж. Проектирование структур баз данных: В 2-х кн. Кн. 1. Пер. англ. М.: Мир, 1985
37. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М: «Медицина», 1975 г. 295 с.
38. Холин В.В.,. Бартова В.Ф Эффективность повторного лучевого лечения больных раком гортани Мед. радиология , 1984, N7, с. 23-27.
39. Чехонадский В.Н. Оптимизация прстранственно-временных параметров лучевой терапии. Обнинск, 1986 , с. 115-119.
40. Чехонадский В.Н., Марьина JI.A., Киселева В.Н., Титова В.А. Эффект мощности дозы при планировании внутриполостного облучения. Воир. онкологии.
41. В.Н. Чехонадский Прикладная ядерная физика в радиационной онкологии. Инженерная физика, № 4, 2001, с. 38—42.
42. Чисов В.И., Дарьялова СЛ. (отв. редакторы) Избранные лекции по клинической онкологии. Мед. радиол., М., 1978, №8, с. 75-78.
43. Чисов В.И., Старинский В.В., Ременник JI.B. Злокачественные новообразования в России в 1996 году. М: 1997г. 273 с.
44. Щербаткин Д.Д., Эльчиян Р.А., Емелин И.В. Использование автоматизированных больничных информационных средств за рубежом. М.: ВНИИМИ, 1988 г., с. 49
45. Юнкеров В.И., Григорьев С. Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. СПб, ВмедА, 2002 г., 266 с.
46. Ярмоненко С.П., Коноплянников А.Г., Вайнсон А.А. Клиническая радиобиология. М., Медицина, 1992 г., 320 с.
47. Ball M.J. Medical information systems in the USA. Proceedings of the 3rd Congress M.I.E., 1981, p. 22-32
48. Barendsen G. W. Dose fractionation, dose rate and isoeffect relationships for normal tissue responses. Int. J. Radiat. Oncol. Biol., 1973, Vol. 8, p. 19811997.
49. Begg A.C. The clinical status of Tpot as a predictor? or why no tempest in the Tpot. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1995, Vol. 32, p. 1539-1541.
50. Bentzen S.M. Towards evidence based radiation oncology: improving the design, analysis, and reporting of clinical outcome studies in radiotherapy. Radiother. and Oncology, 1998, Vol. 46, pp. 5-18.
51. Biedler J.L. Drug resistance: genotype versus phenotype. Cancer Res., 1994, Vol. 54, p. 666-678.
52. Bonta D.V., Frontela E., Lu Y. at al. A variable critical-volume model for normal tissue complication probability. Med. Phys., 2001, Vol. 28, №7, pp. 1338-1343.
53. Bristow R.G., Benchimol S., Hill R.P. The p53 gene as a modifier of intrinsic radiosensitivity: implications for radiotherapy. Radiother. Oncol., 1996, Vol. 40, p. 197-223
54. Chadwick К. H. Leenbhouts H. P. A molecular theory of sell survival. Phys. Med. Biol., 1973, Vol. 18, p. 78 87.
55. Chen S.-W., Liang J.-A., Yang S.-N. et al The prediction of late rectal complication following the treatment of uterine cervical cancer by high-doserate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys., 2000, Vol. 47, №4, pp. 955961.
56. Cman C.E., Wolff A.C., Chen C-Y, Fornace A.J., Kastan M.B. The p53-dependent G1 cell cycle checkpoint pathway and ataxia-telangiectasia. Cancer. Res., 1994, Vol. 54: p. 5054-5058.
57. Cohen L., Creditor M. Isoeffect tables for tolerance of irradiated normal human tissues. Int. J. Radiat. Oncol., Biol. Phys., 1983,Vol.9, p.233-241.
58. Dale R. G. The application of the linear-quadratic dose-affect equation to fractionated and protracted radiotherapy. Brit. J. Radiol., 1985.,Vol. 58., p. 515 -528.
59. Deehan C., O'Doonoghue J. A. Biological equivalence between treatment schedules containing continuous irradiation. Sel. Brachyther. J., 1991., Vol. 5, № 3, p. 131-134.
60. Deore S.M., Shrivastava S.K., Supe S.J., et al Alpha/beta value and importance of dose per fraction for the late rectal and recto-sigmoid complication. Strahlenterapie Onkol, 1993,Vol. 169, p. 521-526.
61. Dive C., Hickman J.A., Drug-target interaction: only the first step in the commitment to a programmed cell death? Br. J. Cancer, 1991; Vol. 64, p. 192196.
62. Dolken G., Illerhaus G., Hirt C. et al. Bc1-2/Jh rearrangement in circulating В cells of healthy blood donors and patients with nonmalignant diseases. J. Clin. Oncol., 1996, Vol. 14, p. 1333-1344.
63. Drjumala R.E., Mjhan R., Brewser L.et al. Dose-Volume Histograms. Int. J. Oncol. Biol. Phys., 1991, Vol. 21, p. 71-78.
64. Dujols P. et al Integrated network and medical communications. MEDINFO-86, p. 348-351.
65. Eifel PJ, Levenback C, Wharton JT, Oswald MJ. Time course and incidence of late complications in patients treated with radiation therapy for FIGO stage IB carcinoma of the uterine cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys,1995, Vol. 32, pp. 1289-1300.
66. Eisenstein B.I., The polymerase chain reaction. N. Engl. J. Med., 1990, Vol. 322, p. 178-183.
67. Ellis F. Dose, time and fractionation: a clinical hypothesis. Clinical Radiology, 1969, Vol. 20, p. 1-7
68. Ellis F. The treatment of carcinoma. Int. J. Radiat. Oncol., Biol., Phys., 1985, Vol.11, p. 1685-1697.
69. Emami M., Lyman J., Brown A., Coai L. at al Tolerance of normal tissue to therapeutic radiation. Int. J. Radiation. Oncol. Biol. Phys., V. 21, №1, 1991, p. 109-122.
70. Fest Т., Pron В., Lefranc M.P., Pierre C. et al. Detection of a colonial bcl-2 gene rearrangement in tissues from a patient with Whipple disease. Ann. Int. Med., 1996, Vol. 124, p. 738-740.
71. Fincke J., Slanina J., Lange W., Dolken G. Persistence of circulating t(14:18)-positive cells in long term remission after radiation therapy for localized-stage follicular lymphoma. J. Clin. Oncol., 1993, Vol. 11, p. 1668-1673.
72. Fisher D.E. Apoptosis in cancer therapy: crossing the threshold. Cell, 1994, Vol. 78, p. 539-542.
73. Fletcher G.H. Cervical radium applicators with screening in the direction of bladder and rectum. Radiology, 1953, V. 60, pp. 77-84.
74. Fowler J. F., Stitt J. A. High dose rate afterloading: how many fractions for gynecological treatments? Sel. Brachyther. J., 1991., Vol. 5, № 3.,p. 135 136
75. Gallo О., Chiarelli I., Bianochi S. et al. Loss of p53 gene mutation after irradiation is associated with increased aggressiveness in recurring head and neck cancer. Clin. Cancer Res., 1996, Vol.2, p. 4891-4893.
76. Gordon A.T., McMillan T.J. Molecular basis of radiation sensitivity. In: Yarnold J.R., Stratton M., McMillan T.J. (eds). Molecular biology for Oncologists, 2nd edn. London: Chapman and Hall, 1996; 166-175.
77. Haie-Meder C, Kramar A, Lambin P, et al. Analysis of complicationsin a prospective randomized trial comparing two brachytherapy low dose rates in cervical carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1994, Vol. 29, pp. 953-960.
78. Hall E. J. Radiation dose-rate: a factor of importance in radiobiology and radiotherapy. Brit. J. Radiol., 1972., Vol. 45, № 530, p. 81 97.
79. Hall P.A., Richards M.A., Gregory W.M. et al. The prognostic value of Ki-67 immunostaining in non-Hogdkins's lymphoma. J. Pathol., 1988, Vol. 154, p. 223-225.
80. Hall P. A., Lane D.P., p53 in tumor pathology: can we trust immunohistochemistiy? Revisited. J. Path., 1994, Vol. 172, p. 1-4.
81. Hamilton C.S., Chan L.Y., McElwain D.L.S. et al, A practical evaluation of five dose volume histograms reduction algorithms. Radiat. Oncol., 1992, Vol. 24, pp. 251-260.
82. Hartwell L.H., Kastan M.B. Cell cycle control and cancer. Science 1994; 266: 1812-1828.
83. Harmsel В., Kuijpers J., Smedts F., Jeunink M., Trimbos В., Ramaekers F. Progressing imbalance between proliferation and apoptosis with increasing severity of cervical intraepithelial neoplasia. Int. J. Gynecol. Pathol., 1997, Vol. 16: p. 205-211.
84. Hockenberry D.M., Zutter M., Hickey W. BCL-2 is an inner mitochondrial membrane protein that blocks programmed cell death. Nature, 1990, Vol. 348, p. 334-336.
85. Hockenberry D.M., Zutter M., Hickey W., Nahm M., Krosmeyer S.J. BCL-2 protein is topographically restricted in tissues characterized by apoptotic cell death. Proc. Natl. Acad. Sci., 1991, Vol 73: p. 6961-6965.
86. Huan B.G. et al Derivation of isoeffective dose rate for low-dose-rate brachytherapy and external beam irradiation. Int. J. Rad. One. Biol. Phys., 1999, Vol. 45,No. 5, p. 1355 1358.
87. Huet B. et al A conceptual approach of hospital information system. (H3S)/MEDINFO-83, p. 18-21.
88. Jung H., Beck-Bornhold H.-P., Svoboda V. at al Quantification of late complications after radiation therapy. Radiother. and Oncology, 2001, Vol. 61, pp. 233-246.
89. Kirchgessner C.U., Patil C.K., Evans J.W., Cuomo C.A., Fried L.M., Carter Т., Oettinger M.A., Brown J.M. DNA-dependent kinase (p53) as a candidate gene for the murine SCID defect. Science, 1995, Vol. 267: p. 1178-1183.
90. Kirk J., Gray W.M., Watson E.R. Cumulative radiation effect. Clinical Radiology, 1971, Vol. 22, p. 145-155.
91. Koch W.M., Brennan J.A., Zahurak M. et al. p53 mutation and locoregional treatment failure in head and neck squamos cell carcinoma. J. Natl. Cancer Inst., 1996, Vol. 88, p. 1580-1586.
92. Kuttesch J.F., Parham D.M., Luo X. et al. P-glycoprotein expression at diagnosis may not be a primary mechanism of therapeutic in childhood rhadomyosarcoma. J. Clin. Oncol., 1996, Vol. 14, p. 886-900.
93. Lane D.P., Benchimol S. p53: Oncogene or antioncogene? Genes Dev., 1990, Vol. 4, p. 1-8.
94. Loffler E.L., van der Laarse R. Technique and individual afterloading treatment planning simulation classic Stockholm brachytherapy for cervix cancer. High dose rate afterloading in the treatment of the uterus, breast and rectum,
95. Strahlentherapie und Onkologie, Supplement, 82, Urban & Schwarzenberg, Munchen, 1988, pp. 83-89.
96. Lowe S.W., Ruley H.E., Jacks Т., Housman D.E. p-53 dependent apoptosis modulates the cytotoxity of anticancer agents. Cell, 1993, Vol. 74, p. 957-967.
97. Lyman J. T. Complication probability as assessed from dose-volume histograms. Radiat. Research, 1985, Vol. 104, pp. 13-19.
98. Lyman J. Т., Wolbarst A. B. Optimization of Radiation Therapy, 3: A method of assessing complication probabilities from dose-volume histograms. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1987,vol.3, p. 103-109.
99. Marx J. New link found between p53 and DNA repair. Science, 1994, Vol. 266: p. 1321-1322.
100. Meyn M.S. Ataxia telangiectasia and cellular responses to DNA damage. Cancer Res., 1995,Vol. 55: p. 5591-6001.
101. Meyn R.E. Stephens L.C. et al. Heterogeneity in the development of apoptosis in irradiated murine tumors of different histologies. Int. J. Radiat. Biol., 1993, Vol. 64, p. 583-591.
102. McKenna W.G., Hiakis G., Weiss M.C., Bernhard E.J., Mushechel R.J. Increased G2 delay in radiation-resistant cells obtained by transformation of primary rat embryo cells with the oncogens H-ras and v-myc. Radiat. Res., 1991, Vol. 125, p. 283-287.
103. Michalowsky A. The pathogenesis of the late side-effects of radiotherapy. Clinic. Radiol., 1986, V. 37, p. 203-207.
104. Mitchell M.F. , Hittelman W.K. Lotan R. Chemoprevention trials and surrogate end point markers in the cervix. Cancer, 1995, Vol. 76: p. 1956-1977.
105. Mitchell M.F, Lotan R. Chemoprevention trials and surrogate end point markers. Cancer, 1996, Vol. 79, p. 1978-1981.
106. Niemierko A., Goitein M., Calculation of normal tissue complication probability and dose volume histograms reduction schemes for tissue with critical element architecture. Radiother. Oncol., 1991, Vol.20, p. 166-176.
107. O'Brien P.C. Radiation injury of the rectum. Radiother. and Oncology, 2001, Vol. 60, pp. 1-14.
108. Orton C.G., Ellis F. A simplification in the use of the NSD concept in practical radiotherapy. Brit. J. Radiology, 1973,Vol.46, p. 529-537.
109. Orton C.G. Time-dose factors (TDFs) in brachytherapy. Brit. J. Radiol.,1974, V.47, p. 603-607.
110. Orton C. G. Dose Rate consideration in brachytherapy: biological equivalence of LDR and HDR. J. Med. Physic., 1994, Vol. 19, № 1., p. 1 8.
111. Orton C. G. Dose rate effect in brachytherapy. J. Med. Physic. , 1995,Vol. 22, № l,p. 52-60.
112. Peterson H.E. et al A method on how to improve effective use of informatics in health. MEDINFO-86, p. 335-337
113. Pezzela F., Turley H., Kuzu I. Et al. BCL-2 protein in nonsmall-cell lung carcinoma. Immunohistochemical evidence for abnormal expression and correlation with survival. N. Engl. J. Med., 1993, Vol. 329, p. 684-690.
114. Pezzela F., Gatter K. What is the value of bcl-2 protein detection for histopathologists. Hitopathol, 1995, Vol. 26, p. 89-93.
115. Powell S.N., Kachnic L.A., Rani Anne P. How do cells repair DNA damage caused by ionising radiation? Yarnold J.R., Stratton M., McMillan T.J. (eds). Molecular biology for Oncologists, 2nd edn. London: Chapman and Hall, 1996, p. 176-184.
116. Powers W.E., Bogardus C.R. at al Computer estimation of dosage of interstitial and intracavitary implants. Radiology, 1965, V. 85, pp. 135-142.
117. Price C.G.A., Meerabux J., J. Murtagh S. et al. The significance of circulating cells carrying t(14:18) in long remission from follicular lymphoma. J. Clin. Oncol., 1991, Vol. 9, p. 1527-1532.
118. Rosenwald J.C. Reperage des sources radioactives en curietherapie. Utilisation d'un ordinateur pour calculer leur position. Ann. Phys. Biol. And Med., Vol. 3, pp. 139-150.
119. Saegusa M., Takano Y., Hashimura M., Shoji Y. The possible role of bcl-2 • expression in the progression of tumors of the uterine cervix. Cancer, 1995,1. Vol. 76, p. 2297-2303.
120. Sanchez-Nieto B, Nahum A., Dearnaley D.P. Individualization of dose prescription based on normal-tissue dose-volume and radiosensivity data. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2001, Vol. 49, №2, pp. 487-499.
121. Sanjay S. Supe, V. Khole, Kumara S., Anantha N. TDF and ERD as potential tools in the combined external and intracavitary radiotherapy treatments of carcinoma of the uterine cervix. J. Med. Physic.,1994., Vol. 19, № 2, p. 59-63.
122. Shalek R.J., Stovall M. Dosimetry in implant therapy. Radiation dosimetry, 2nd Ed., Vol.3, Academic press, New York, 1969, pp. 743-807.
123. Shimamura A., Fisher D.E. p53 in life and death. Clin. Cancer Res., 1996, Vol. 2, p. 435-440.
124. Shultheiss Т.Е., Orton C.G., Peck R.A., Models in radiotherapy: volume effects. Med. Phys., 1983, Vol.10, p. 410-415.
125. Slichenmyer W.J., Nelson W.G., Slebos R.J., Kastan M.B. Loss of a p53-associated G1 checkpoint does not decrease cell survival following DNA damage. Cancer Res., 1993, Vol. 53, p. 4164-4168.
126. Stainwachs D.M. Management information systems: new challenges to meet changing needs. Medical Care, 1985, Vol. 23, №5, p. 607-622.
127. Strasser A., Harris A.W., Jacks Т., Coiy S., DNA damage can induce apoptosis in proliferating lymphoid cells via p53-independent mechanisms inhabitable by Blc-2. Cell, 1994, Vol. 79, p. 329-339.
128. Swyngedaw J. System T.D.F. (Temps Dose - Fractionnement) et tolerance vis-a-vis irradiations a faible debit et faible fractionnement. J. Radiol. Electrol. 1985., Vol. 57, № 5, p. 373 - 377.
129. Thames H. D. An "incomplete-repair" for survival after fractionated and continuous irradiation. Int. J. Radiat. Biol. Oncol. Phys., 1985, Vol. 47, p. 319 -339.
130. Visser P. A., Moonen L. M. F., van der Kodel A. J., Keijser A. H. Application of linear-quadratic-concept for prediction of late complications after combined irradiation of the uterine cervix. Radiotherapy. Oncol., 1985, Vol. 4, p. 133 -141.
131. Webb S. The Physics of Conformal Radiotherapy. Advanced and Technology. The royal Marsden NHS Trust, UK (1997).
132. Weiss L.M., Warlike R.A., Sklar J., Cleary M.L. Molecular analysis of the t(14:18) translocation in malignant lymphomas. N. Engl. J. Med., 1987, Vol. 317, p. 1185-1189.
133. Wyllie A.H. Apoptosis and carcinogenesis. Eur. J. Cell Biol., 1997, Vol. 73, p. 189-197.
134. Wheldon Т.Е., Deehan C., Wheldon E.G., Barrett A. The linear-quadratic transformation of dose-volume histograms in fractionated radiotherapy. Radiother. and Oncology, 1998, Vol. 46, pp. 285-295.
135. Wong J.W. and Purdy J.A. Advances in radiotherapy treatment planning and verification. The use contents in radiation therapy. Proceedings of 10th Conference.(Luchow),l990, p. 72-75.
136. Xiao-Feng Sun Carstensen J.M., Zhang H., Stal O., Wingren S., Hatschek T. Prognostic significance of cytoplasmyc p53 oncoprotein in colorectal adenocarcinoma. Lancet, 1992, Vol. 340, p. 1369-1373.
137. Yarnold J.R. Molecular and cellular responses to radiotherapy. Advances in Hadrontherapy 1997: 3-11.
138. Yarnold J.R. Molecular aspects of cellular responses to radiotherapy. Radiother. Oncol., 1997, Vol. 44, p. 1-7.
139. Yuen A.R., Sikic B.I. Multigrug resistance in lymphomas. J. Clin. Oncol., 1994, Vol. 12, p. 2453-2459.
140. Zheng W., Cao P., Zheng M., Kramer E.E., Godwin T.A. p53 over expression and bcl-2 persistence in eudiometrial carcinoma: comparison of papillaiy serous and endometrial subtypes. Genecol. Oncol., 1996, Vol. 61, p. 167-174.156