Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Перипанкреатический инфильтрат и его лечение

На правах рукописи

Андреев 8 , "

Михаил Иванович

ПЕРИПАНКРЕАТИЧЕСКИЙ ИНФИЛЬТРАТ И ЕГО ЛЕЧЕНИЕ

14.00.27 - хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2002

Работа выполнена в Санкт-Петербургском государственном научно-исследовательском институте скорой помощи им.И.И.Джанелидзе

Научный руководитель: доктор медицинских наук Толстой А.Д.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор Шугаев А.И. доктор медицинских наук профессор Ковальчук В.И.

Ведущее учреждение - Военно-медицинская академия

Защита диссертации состоится__ 2002 года

в_ часов на заседании диссертационного совета Д 208. 089. 02

при Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (Л 93015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке академии (Санкт-Петербург, Заневский пр., 1/82).

Автореферат разослан.

2002 года

;

Учёный секретарь диссертационного совета к.м.н. доцент

Г.Н.Горбунов

Актуальность темы исследования. Удельный вес острого панкреатита реди острых хирургических заболеваний органов брюшной полости неуклоню возрастает и составляет до 24% от общего количества хирургических боль-[ых. Общая летальность от острого панкреатита колеблется в пределах 3-6%, ie имеет тенденции к уменьшению и определяется в основном долей тяжёлых ,еструктивных форм заболевания, составляющих 15-20% от общего числа патентов острым панкреатитом. Такая же ситуация наблюдается и у зарубеж-!ых авторов, летальность при деструктивных формах панкреатита составляет 5-35% (O.Chen, 1991; H.Berger, 1992; D.Benchimol, 1996; K.Takeda, 1998).

Современная теория патогенеза острого деструктивного панкреатита редполагает фазовое течение заболевания с последующим развитием 4-х фаз: ферментативной (первые 3-5 суток от начала заболевания); реактивной (на второй неделе заболевания);

фазы секвестрации (3-6-я неделя); протекающей либо асептически, либо в словиях гнойно-гнилостной инфекции, сепсиса; фазы исходов - выздоровление, хронизация, созревание кисты.

Основной причиной летальных исходов при деструктивном панкреатите вляются гнойные осложнения и сепсис, достигающие 70% в общей структуре етальности (А.Д.Толстой, 1999; K.Takeda, 1998; W.Ulh, 1998; G.Farcas, 1996; [.Berger, 1992). Поэтому основным путём улучшения результатов лечения олмтых с деструктивным панкреатитом служит профилактика развития гной-ых осложнений и сепсиса.

Большинство исследований по проблеме деструктивного панкреатита по-вящены диагностике и лечению в ферментативной фазе заболевания \.Makela, 1997; Y.Rkavarada, 1991), что приводит к уменьшению частоты ле-зльных исходов от панкреагогенного шока и полиорганной недостаточности гак называемая "ранняя смерть"), в то время, как методам профилактики и рсдупреждению гнойных осложнений и сепсиса - основных "поставщиков" етальных исходов при остром панкреатите - посвящены лишь единичные ра-оты (В.И.Филин, 1982; H.Bolooki, 1967). Достижение асептического течения ерипанкреатических инфильтратов, развивающихся в реактивной фазе забо-евания, представляет собой сложную и не до конца решённую проблему. Ос-овной акцент в этом периоде ставится на совершенствование антибиотикоте-апии (В.С.Савельев, 2000). Однако, несмотря на современные данные о раз-ятии иммунодефицита при остром панкреатите (J.Norman, 1997; P.Curley, 996), методы иммунотерапии и иммунокоррекции до сих пор не входят в ле-гбный комплекс. При этом исследования последних лет показывают, что час-эта развития гнойных осложнений и сепсиса напрямую зависят от выражен-ости иммунодефицита. Это является основой поиска специфических средств методов иммунотерапии острого панкреатита.

Закономерности развития гнойных осложнений, иммунный'статус боль-ых, методы диагностики и прогнозирования исходов перипанкреатических

инфильтратов изучены недостаточно. Лечебный комплекс, отвечающий профилактическим задачам в отношении гнойных осложнений, отсутствует.

Таким образом, для снижения частоты гнойных осложнений и сепсиса при остром панкреатите и связанной с ними летальности, необходимо изучение новых методов лечения перипанкреатических инфильтратов, разработка и внедрение комплексных схем ведения больных в реактивной фазе, что и обуславливает актуальность темы.

Цель исследования: разработать оптимальный лечебно-тактический комплекс лечения больных в реактивной фазе острого панкреатита, позволяющий снизить частоту гнойных осложнений и летальность.

Для достижения этой цели нами были поставлены следующие задачи.

1. Изучить частоту развития и закономерности возникновения перипанкреатических инфильтратов.

2. Разработать методы диагностики и прогнозирования исходов перипанкреатических инфильтратов.

3. Оценить иммунологический статус больных в реактивной фазе острого панкреатита, его динамику и значение для прогнозирования исходов.

4. Провести сравнительный анализ эффективности известных методов лечения деструктивного панкреатита в реактивной фазе.

5. Изучить эффективность иммунотропной и энерготропной терапии при лечении перипанкреатических инфильтратов и разработать показания к её применению.

6. Апробировать новый иммуноактивный препарат - человеческий реком-бинантный интерлейкин-2 ("РОНКОЛЕЙКИН") в реактивной фазе острогс панкреатита.

Научная новизна. Получены новые данные о закономерностях развита? и клинического течения перипанкреатического инфильтрата и его осложнений Изучена динамика лабораторных изменений и данные ультразвукового исследования у больных с перипанкреатическим инфильтратом при различных вариантах его развития. Изучен иммунологический статус больных в реактивно? фазе острого панкреатита и его динамика при различных вариантах клиниче ского течения заболевания. Разработана схема прогнозирования исходов пери панкреатических инфильтратов. В работе апробированы и внедрены в практи ческое здравоохранение новые лекарственные препараты ронколейкин и оли фен. Разработан новый лечебно-тактический комплекс при лечении больных ) реактивной фазе острого панкреатита, позволивший максимально снизить час тоту гнойных осложнений.

Практическая ценность.

Использование результатов исследования в практическом здравоохранени) позволит:

- уменьшить число диагностических ошибок при лечении больных в реак тивной фазе деструктивного панкреатита;

- прогнозировать развитие гнойных осложнений для своевременного принятия оптимальных тактических решений;

- снизить частоту гнойных осложнений при остром панкреатите с 34% до 25%, тем самым улучшить качество лечения, значительно сократить койко-день и материальные затраты при лечении больных острым панкреатитом;

- снизить летальность в 1,5 раза;

- применять наиболее эффективный лечебно-тактический комплекс при лечении больных острым деструктивным панкреатитом.

Положения, выносимые на защиту.

1. Большинство (до 70%) летальных исходов острого панкреатита в условиях специализированного учреждения наступают в фазе гнойных осложнений.

2. Развитие острого деструктивного панкреатита включает реактивную фазу (2-я неделя заболевания), исходами которой может быть рассасывание (45%), образование кист (25%) и развитие гнойных осложнений (30%). Последний исход является наиболее неблагоприятным.

3. Основным путём улучшения результатов лечения острого панкреатита является предотвращение инфекционного пути трансформации очагов некроза в поджелудочной железе и парапанкреальной клетчатке в реактивной фазе заболевания, чем достигается надёжная профилактика гнойных осложнений и сепсиса.

4. Реактивная фаза острого панкреатита протекает на фоне вторичного иммунодефицита, выраженность которого корелирует с частотой развития гнойных осложнений.

5. В реактивной фазе деструктивного панкреатита оптимальным является консервативное лечение, причём базисной терапией служит парентеральное назначение панкреотропных антибиотиков (цефалоспорины III-IV поколений, фторхинолоны, карбапенемы).

6. Повышение эффективности антибактериальной терапии в реактивной фазе достигается добавлением к лечебному комплексу иммунометаболической поддержки.

7. Оптимальным лечебным комплексом в реактивной фазе острого панкреатита является сочетание "панкреотропный антибиотик + ронколейкин + оли-фен", в результате применения которого частота гнойных осложнений может быть значительно уменьшена.

Апробация и реализация результатов работы. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность хирургических клиник Санкт-Петербургского научно-исследовательского института скорой помощи им. И.И.Джанелидзе и в клинике хирургии (усовершенствования врачей с курсом неотложной хирургии) Военно-медицинской академии, а также используются в учебном процессе в ГНИИ СП им И.И.Джанелидзе, BMA и Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, включены в материалы мультимедийной обучающей системы "Острый панкреатит".

Материалы исследования доложены на республиканской научно-практической конференции "Декабрьские чтения" (Минск, 1999 г.), на конференции ."Новые аспекты клинического применения "РОНКОЛЕЙКИНА" (С-Петербург, МАПО, 1999 г.), на симпозиуме "Иммунотерапия в хирургической практике" (С-Петербург, МАПО, 1999 г.), на научно-практической конференции "Современная фармакотерапия: цитокины" (Минск, 2000 г.), на научно-практической конференции "Дни иммунологии" (С-Петербург, 2000 г.).

По материалам диссертационного исследования опубликовано 14 печатных работ, в том числе методические рекомендации, пособие для врачей и монография.

нописного текста, включает введение, обзор литературы, три главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и библиографический указатель из 233 источников (112 отечественных, 121 иностранных). Работа иллюстрирована 11 рисунками и 25 таблицами.

Характеристика клинического материала

В диссертационной работе анализированы данные, полученные в результате обследования и лечения 391 больного деструктивным панкреатитом -мужчин 218 (55,7%), женщин 173 (44,3%). Из них 270 (69%) - это собственные наблюдения, 121 (31%) - архивные, что составляет 12,7% от общего числа больных, пролеченных в панкреатохирургической клинике Санкт-Петербургского НИИ скорой помощи им. И.И.Джанелидзе за 1994-2000 годы. Возраст от 25 до 81 года и в среднем составлял 51 год.

По этиологии больные острым панкреатитом распределялись следующим образом: билиарный панкреатит встречался в 139 наблюдениях (35,5%), алкогольный - в 127 (32,5%), гастрогенный - в 47 (12%), алиментарный - в 34 (8,7%), ишемический - в 20 (5,1%), травматический - в 8 (2,1%), послеоперационный - в 7 (1,8%) и у 9 пациентов (2,3%) наблюдались редкие формы острого панкреатита (токсический; вызванный изменениями в области парапапилляр-ного дивертикула; связанный с беременностью и послеродовым периодом).

Степень тяжести и распространённость деструкции поджелудочной железы определялись с помощью балльной оценки тяжести острого панкреатита, разработанной в панкреатохирургической клинике ГНИИ СП им. И.И. Джанелидзе и применяющейся с 1994 года.

Все пациенты распределялись на 4 клинические группы:

• балл 2 - мелкоочаговый панкреонекроз - 147 наблюдений (37,6%).

• балл 3 - среднеочаговый панкреонекроз -123 наблюдения (31,5%).

• балл 4 - крупноочаговый панкреонекроз - 97 наблюдений (24,8%).

• балл 5 - тотально-субтотальный панкреонекроз - 24 наблюдения (6,1%).

изложена на 132 страницах маши-

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты лечения оценивались по частоте развития гнойных осложнений и летальности.

Отдельно оценивались исходы заболевания в соответствии с характером лечения в первую (ферментативную) фазу развития заболевания. В первую группу вошло 304 пациента (77,7%), которым в 1-ю неделю заболевания проводилось строго консервативное лечение. Гнойные осложнения развились у 69 человек, что потребовало хирургического вмешательства на 3-4-неделях заболевания. Общая летальность в этой группе составила 19,7% 60 больных, причём большинство из них 38 (63,3%) входили в группу с баллами тяжести 4 и 5.

Во вторую группу вошли 87 больных с деструктивным панкреатитом различной тяжести, что составило 32,7%, которым проводилось оперативное лечение в 1-ю неделю от начала заболевания. Показанием к операции являлось наличие: перитонеального синдрома, холецистопанкреатита с клиникой деструктивного холецистита, холангита или обтурационной желтухи, неэффективность консервативной терапии и неясность диагноза при поступлении. Гнойные осложнения в этой группе развились у 46 больных (52,9%), а общая легальность составила 43,7%, что достоверно выше, чем в группе неоперирован-ных больных, что свидетельствует о приоритете консервативного лечения перед оперативным в первую неделю от начала заболевания.

Общая частота развития гнойных осложнений, включая сепсис, у исследуемых больных, составила 34% - 126 из 369 пациентов (исключены 22 умерших в 1-ю неделю). Основными причинами летальных исходов при деструктивном панкреатите явились: 1) панкреатогенный шок с развитием полиорган-[юй недостаточности - умерло 22 пациента (5,6%); 2) гнойные осложнения и :епсис - умерло 76 больных (19,4%). Общая летальность в исследуемой группе :оставила 25,1%, (умерло 98 больных из 391).

Методы исследования.

При диагностике и лечении больных с различными формами острого пан-феатита учитывались: сроки поступления больных в стационар, клинические появления заболевания, анализировались результаты лабораторных, инструментальных, ультразвуковых и эндоскопических методов исследования. Из ишнических проявлений различных форм заболевания учитывались сроки по-гзления инфильтрата в надчревной области живота, динамика болевого син-фома, наличие симптомов сдавления желчевыводящих путей и желудка (желтуха, изжога, тошнота), динамика температурной кривой.

Диагностика тяжести деструктивного панкреатита и её балльная оценка >сновывались на следующих показателях:

• степени тяжести ферментативной интоксикации;

• эффекта от лечения в первые часы от поступления;

• данных ультразвукового исследования компьютерной томографии;

• данных лапароцентеза и/или лапароскопии с исследованием перитонеального экссудата;

• результатах интраоперационных ревизий и патологоанатомических исследований.

В работе использована система прогнозирования, служившая для оперативной диагностики и прогнозирования тяжёлого острого панкреатита (Крас-норогов В.Б., 1994; Толстой А.Д., 1997).

Лабораторные показатели контролировались в динамике: клинические и биохимические показатели крови и перитонеального экссудата, билирубина, мочевины, сахара, остаточного азота, белка, среднемолекулярных пептидов, амилазы, протромбиновый индекс и концентрации фибриногена.

Иммунологические исследования производились с помощью иммуноф-люоресцентной методики с моноклональными антителами (МПЦ "Медбиос-пектр", Москва) и включали определение следующих показателей:

- субпопуляций лимфоцитов (СД-3, СД-4, СД-8, СД-16, СД-22, CD-25, CD-95);

- хемилюминесценцию плазмы крови и лизосомально-катионный тест;

- концентрации иммуноглобулинов;

- выраженность реакции торможения миграции лейкоцитов;

- фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа.

Всем больным проводилось УЗ-исследование поджелудочной железы и панкреатодуоденальной области не менее 2 раз в течение реактивной фазы. Данные о размерах поджелудочной железы, плотности её паренхимы, наличии полостных образований в её зоне, их локализация и размеры верифицировались в ходе дальнейшего обследования, наблюдения и лечения, в том числе и хирургического.

Всем больным выполняли фиброгастродуоденоскопию по общепринятой методик"*- Оценивали характер изменений со стороны слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, наличие экстраорганного сдавления выходного отдела желудка перипанкреатическим инфильтратом и состояние большого дуоденального сосочка.

У 8 пациентов для подтверждения распространённого гнойного парапан-креатита использовалась тонкоигольная пункция перипанкреатического инфильтрата иглой Chiba с последующей экстренной бактериоскопией пунктата.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Установлено, что реактивная фаза наблюдается у большинства пациентов острым деструктивным панкреатитом, начинается с 6-7 суток заболевания и продолжается 7-10 суток.

Основную группу составили 317 пациентов, у которых развился першган-креатический инфильтрат (81,1% от общего числа больных). Это были: а) пациенты, леченные консервативно на первой неделе заболевания - 270 наблюдений; и б) рано оперированные больные по "закрытому" типу - 47 наблюдений. В основном, перипанкреатический инфильтрат развивался у больных с мелко- и среднеочаговым панкреонекрозом — 266 наблюдений (83,9%) и реже

- 51 наблюдение (16,1%) - у больных крупноочаговым и тотально-

субтотальным панкреонекрозом с баллом тяжести 4 и 5. Реактивной фазы не отмечалось у:

- больных умерших в первые сутки заболевания(22);

- рано оперированных больных по "открытому" типу (35);

- больных острым травматическим панкреатитом (8).

Главным клиническим проявлением реактивной фазы является пальпируемый инфильтрат в эпигастральной области плотной консистенцией и нечёткими границами. При панкреатите различной этиологии инфильтрат локализуется преимущественно справа или слева от средней линии живота ("головчатый" или "хвостовой" панкреатиты).

Морфологически острая воспалительная реакция на очаги некроза в поджелудочной железе и в окружающих тканях представляет собой инфильтрат -конгломерат органов и тканей, в который входят поджелудочная железа, пара-панкреальная клетчатка, большой и малый сальник, корень брыжейки тонкой кишки и mesocolon. Инфильтративно-некротическим изменениям подвергались также: задняя стенка желудка, медиальная стенка двенадцатиперстной кишки, гепатодуоденальная связка и селезёнка. Отличия клинической симптоматики инфильтрата от панкреатогенных оментобурситов показаны в табл. 1.

Таблица 1

Дифференциальная диагностика перипанкреатических инфильтратов и

панкреатогенных оментобурситов.

Признаки Перипанкреатиче-ский инфильтрат Ферментативный оментобурсит Гнойный оментобурсит

Сроки возникновения 2-я неделя от начала заболевания 3-4 недели 3-4 недели

Локализация пальпируемого образования эпигастрий, подреберья, боковые отделы живота в проекции сальниковой сумки в проекции сальниковой сумки

Границы нечёткие чёткие чёткие

Консистенция плотноватая тугоэластическая напряжённая

Болезненность небольшая отсутствует резкая

Выбухание кпереди нет Только при напряжённом оменто-бурсите • имеется

Симптом флюктуации нет часто вызывается с трудом из-за болезненности

Температурная реакция субфебридьная, реже фебрильная нет или субфебрильная фебрильная с размахами

Ознобы нет нет •часто

У части больных, кроме общих и местных признаков воспалительной реакции, определялись симптомы сдавления инфильтратом окружающих орга нов. Наблюдались следующие варианты:

1) Холестаз и желтуха при "головчатом" панкреатите, в результате лига-ментита гепатодуоденальной связки и компрессии общего желчного протокг - 28 пациентов (8,8%), при отсутствии желчно-каменной болезни.

2) Частичная, высокая гастродуоденальная непроходимость - 17 наблюдений (5,4%), из-за экстраорганного сдавления выходного отдела желудка.

3) Подпечёночный вариант синдрома портальной гипертензии - в 29 случаях (9,2%) - вследствие сдавления истоков воротной вены инфильтратом, е также тромбофлебита селезёночной вены - 7 пациентов (2,2%).

Общая характеристика результатов лабораторных исследований у пациентов с перипанкреатическим инфильтратом заключалась в наличии у ни* клинико-лабораторного синдрома острого асептического воспаления.

К лабораторным признакам воспаления прежде всего относились изменения клинического анализа крови лейкоцитоз со сдвигом в формуле влево.

Воспалительный синдром проявлялся и изменениями со стороны показателей биохимического исследования крови. Наиболее важные из них:

- увеличение концентрации фибриногена до 7,0-10,0 ммоль/л;

- положительная (++) и резко положительная (+++) проба на С-реактивный белок;

- увеличение концентрации среднемолекулярных токсических пептидоЕ (при длине волны 254 нм - до 0,7 усл. ЕД, при длине волны 280 нм -до 1,0 усл. ЕД).

Выраженная гиперамилаземия (>20 мг х сек/л) в ферментативной фазе наблюдалась лишь у 57 (18%) пациентов, слабовыраженная (10-20 мг х сек/л) -у 152 (48%), а нормальная активность амилазы (до 9 мг х сек/л) - у 108 (34%) пациентов.

У 32-х больных с различной степенью тяжести заболевания в реактивной фазе (8-10-е сутки) выполнялось иммунологическое исследование. Сравнительная характеристика двух типов иммунограмм 32-х пациентов в реактивной фазе представлена в табл. 2.

У большинства 25 пациентов (78,2%) комплекс патологических изменений в иммунограммах укладывался в синдром SIRS - Sistem Inflammatory Re-sponce Syndrome (синдром системного воспалительного ответа): высокая (> 70 усл.ЕД) реакция торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ), увеличение спонтанной (>8 мВ) и индуцированной (>10 мВ) хемилюминесценции плазмы крови. Абсолютное число субпопуляций лимфоцитов снижено незначительно (CD-3, CD-4, CD-8, CD-16) или нормально (CD-20, CD-25), а лизосомально-катионный тест близок к норме (2-3). В группе наблюдалось стойкое увеличение концентрации иммуноглобулинов отражающее "острофазовый" иммунный ответ. Показатели фагоцитоза изменялись незначительно и недостоверно.

В подгруппе пациентов с SIRS имелась корреляция между показателями иммунологических и других лабораторных исследований, а также с клинической симптоматикой. Описанный тип гиперэргического иммунного ответа сопровождался лейкоцитозом сдвигом формулы влево и резкой реакцией на С-реактивный белок. Клинически в этой группе преобладали пациенты с феб-рильной лихорадкой и тахикардией.

Таблица 2

Типы иммуног рамм в реактивной фазе ОДП.

ПОКАЗАТЕЛЬ НОРМА ТИП SIRS ("реактивный) ТИП CARS (ареакшвный)

Лейкоцты, 107л 5,0-7,0 Лейкоцитам lZOxlrf' Норма или лейкопения

Лимфоцит,т, абс. число 1,6-2,6 Тенденция к восстановлению Дальнейшее снижение

ГО-З 0,7-1,6 1 1-й

СБ4 0,4-1,1 1 ш

ОТ-8 0,28-0,71 и ш

С0-20 0,12-0,45 норма /Ьыше нормы норма или ежжеше концентрации

Иммуноглобулины плазмы, г/л IgA-1,5-3,5 IgM-0,7-2,1 IgG-9-15 норма или увеличение концентрации норш или снижение коотн-трации

Фагоцит арный индекс 61-64% Норма Увеличение

Фагоцитарное число 6-7 Норма Уменьшение

ЛКТ 2,5-5 выше нуля близок к нулю

Спонтанная миграция лейког сигов 56-59 ош. ед. Высокая норма или снижение

РТМЛсФГА 48-52% Очень высокая низкая или отрицательная

Спонтанная ХЛ 62-12 мВ Увеличение любое значение

Индуцированная ХЛ крови 7,4-8,3 мВ (сумма) Увеличение уменьшение

У 7 пациентов (21,8%) реактивная фаза протекала по типу CARS - Com-oensatory Anti-inflammatory Response Syndrome (синдром компенсаторного противовоспалительного ответа). В иммунограммах отмечалось абсолютное :нижение субпопуляций лимфоцитов, причём не только CD-3, CD-4 и CD-8, ла и CD-20 и CD-25, "ответственных" за гуморальный иммунитет. Соответственно в этой группе концентрация иммуноглобулинов была ниже нормы. Значения хемилюминесценции, особенно индуцированной снижались (< 6 мВ), PTMJI была отрицательной, а ЛКТ был близок к нулю. CARS характеризовался и патологией фагоцитоза (увеличением фагоцитарного чиста, снижением фагоцитарного индекса и коэффициента деградации). Именно у пациентов с выявленным при иммунологических исследованиях CARS, отме-

чалась незначительная температурная реакция, метаболические нарушения (лейкопения, диспротеинемия, кетоацидоз и т.п.) и полиорганная недостаточность. В подгруппе пациентов с CARS преобладали пациенты с множественными сопутствующими заболеваниями, хронические алкоголики и лица, ранее лечившиеся гормональными препаратами.

С 3-ей недели у больных развитие деструктивного панкреатита с симптомами перипанкреатического инфильтрата дифференцировалось на 3 варианта эволюции патологического процесса в зоне поджелудочной железы и парапан-креальной клетчатки.

1. Рассасывание - 141 пациент (44,5%).

2. Асептическая секвестрация - 93 иациента (29,3%).

3. Септическая секвестрация (нагноение) - 83 пациента (26,2%).

На этом этапе большое значение имел мониторинг инфильтрата. При рассасывании происходило стихание лихорадки и медленное уменьшение размеров инфильтрата, который становился менее болезненным, а границы его более нечёткими. Нормализовались показатели воспаления (лейкоцитоз, средние молекулы, фибриноген, СОЭ и др.). Регрессировали симптомы сдавления окружающих органов. На серийных эхотомограммах процесс рассасывания инфильтрата оценивался количественно по уменьшению размеров поджелудочной железы, нормализации её структуры и по исчезновению УЗ-признаков острого воспаления. Полное стихание острого воспалительного процесса занимало, в зависимости от тяжести заболевания, от 4 до 8 недель.

Асептический вариант фазы секвестрации некротических очагов наблюдался у 93-х пациентов из 317 (29,3%) в основном со средне- и крупноочаговым панкреонекрозом. У неоперированных пациентов секвестрация кортикальных очагрв некроза железы приводила к образованию экстрапанкреатических кист, путём формирования внутреннего панкреатического свища - патологического сообщения протоковой системы железы с формирующимся полостным образованием в сальниковой сумке (оментобурсит), либо в парапан-крсатической клетчатке (58 наблюдений, 62%). При асептической секвестрации центрально расположенных очагов некроза возникали интрапанкреатиче-ские кисты, заполненные панкреатическим соком (23 наблюдения, 25%). Процесс асептической секвестрации у ранее оперированных больных приводил к формированию наружных панкреатических свищей (у 13%).

Самым неблагоприятным исходом перипанкреатического инфильтрата является его нагноение. В исследуемой группе больных гнойные осложнения развились у 83 больных, что составило 26,6%. Вероятный исход в нагноение предполагался, если тяжесть второй волны интоксикации (резорбтивной) равна или превышала тяжесть раннего (ферментативного) токсикоза. При нагноении лихорадка становилась фебрильной, у пациентов наблюдались ознобы и проливные поты. Инфильтрат медленно увеличивался в размерах, становился более плотным и болезненным. У 30% больных нагноение инфильтрата протекало с развитием гнойного омснтобурсита, у 70% больных с явлениями гной-

ного парапанкреатита. При последнем варианте инфильтрат не выбухал кпереди, а распространялся по боковым отделам живота и поясничные области. У пациентов появлялись боли и отёчность в поясничных областях и во флангах живота.

При нагноении инфильтрата у пациентов с SIRS отмечались характерные изменения лабораторных показателей. Нарастал лейкоцитоз и сдвиг в формуле влево, появлялась токсическая зернистость нейтрофилов, уменьшалось абсолютное и относительное число лимфоцитов, увеличивалась концентрация фибриногена в плазме крови, отмечался гиперкоагуляционный синдром, а также нарастала концентрация среднемолекулярных пептидов. У 20% гнойные осложнения развивались при субфебрильной температуре тела и невысоком лейкоцитозе (тип CARS).

Основными факторами, определяющими развитие инфильтрата, служили: а) объём панкреонекроза, т.е. тяжесть течения заболевания в ранние сроки болезни; в) этиология заболевания; б) тип реагирования (SIRS или CARS) г) качество лечения в ферментативной и реактивной фазах заболевания.

Рассасыванию подвергались инфильтраты, развивающиеся у больных мелкоочаговым панкреонекрозом. Кистообразование отмечалось у пациентов среднеочаговым панкреонекрозом, а частота развития гнойных осложнений экспоненциально возрастает при изменении балла тяжести с 2 до 5: 6,1% -34,4% - 50,8% - 75%.

Максимально часто гнойные осложнения возникали у наиболее тяжёлых пациентов с ишемическим и послеоперационным панкреатитом (50% и 60% соответственно).

Из таблицы 3 видно, что при гиперэргическом типе реагирования (SIRS) частота рассасывания инфильтратов больше, а частота нагноений - достоверно меньше, чем при энергическом типе (CARS).

Таблица 3

Исходы ППИ в зависимости от типа иммунного ответа пациентов.

Тип Число Рассасывание Кистообразование Гнойные

реагирования пациентов осложнения

SIRS 254 123 73 58

(гиперэргия) (80,1%) (48,4%)* (28,8%) (22,8%)*

CARS (анергия) 63(19,9%) 18(28,6%)* 20(31,8%) 25(39,6%)*

* р - < 0,05

Доказано влияние качества лечения больных острым деструктивным пан-:реатитом в ферментативной фазе (т.е. до образования перипанкреатического щфильтрата) на исход заболевания.

Таблица 4

Структура исходов инфильтратов в зависимости от качества лечения в __ферментативной фазе острого панкреатита. _

Качество лечения Число пациентов Из них с рассасыванием Изнихс кисгообразованием С гнойными осложнениями

ЛО* 28(8,8%) - 10(35,7%) 18(64,3%)

ЛБ** 134(42,2%) 39(29,1%) 46(34,2%) 49(36,7%)

ЛС*** 155(49%) 112(72,1%) 27(17,4%) 16(10,5%)

Всею 317(100%) 141(44,5%) 93(29,3%) 83(26,2%)

+ - ЛО - лечение отсутствовало по причине позднего поступления больного.

** - ЛБ - лечение базисное,включающее: голод, местную гипотермию, назогастраль-ную аспирацию, парентеральное введение спазмолитиков и холинолитиков, сакроспиналь-ные новокаиновые блокады, форсированный диурез и, у части больных, лалароцентез.

*** - ЛС - лечение специализированное (усиленное).

В подгруппе "специализированное" лечение пациенты получали минимум 2 из ниже перечисленных компонентов лечебного комплекса:

- антиферменты;

- антисекреторная терапия (сандостатин, 5-фторурацил, даларгин);

- серийный плазмаферез;

- внутриаортальная перфузия спланхнического региона активными медикаментами, антиоксидантами и/или антигипоксантами.

Адекватное раннее лечение улучшало течение реактивной фазы и способствовало рассасыванию перипанкреатического инфильтрата. Однако, при тяжёлом панкреатите (балл 4-5) рассасывания крупных зон деструкции достичь не удавалось, "И альтернативой нагноению у них служило образование кист.

Главная лечебная задача в реактивной фазе острого панкреатита заключалась в достижении асептического течения патологического процесса, т.е. в профилактике гнойных осложнений.

У подавляющего большинства больных в исследуемой группе проводилось строго консервативное лечение, что соответствовало тактике, принятой в панкреатологической клинике ГНИИ скорой помощи им. И.И.Джанелидзе.

Проанализировано качество консервативного лечения у всех пациентов, прошедших через стадию инфильтрата. К характеристикам качества лечения относились частота развития гнойных осложнений и летальность. Для анализа выделены группы пациентов, получавшие различные варианты лечения (базисную и специализированную терапию). В каждой группе дополнительно пациенты распределялись по степени тяжести деструктивного процесса и стандартизировались с учётом характера лечения в ранние сроки заболевания.

Базисная терапия включала парентеральное использование различных антибиотиков широкого спектра действия. Введение антибиотиков дополнялось: а) серийными очистительными клизмами (механическая деконтаминация кишечника) и б) назначением пробиотиков (бифилайф, бактисубтил, энтерол)

для профилактики дисбактериоза. В нашем исследовании 52 пациента получали монотерапию с использованием антибиотиков: доксициклина, перфлокса-цина, цефалоспоринов ПНУ поколений.

Антибиотикотерапия начиналась с 5-6-х суток от начала заболевания. Результаты лечения оценивались во всей группе и в группе пациентов с тяжёлым панкреонекрозом (балл 4 и 5).

Таблица 5

Исходы лечения пациентов деструктивным панкреатитом при использо-

Клинические группы Всего больных ГО % Сепсис % Летальность %

Все больные 52 27 51,9 10 19,2 7 32,7

Только тяжёлый ОП (балл 4-5) 14 14 100,0 5 35,7 9 64,3

Чаще всего рассасыванию подвергались инфильтраты, происходящие из мелкоочагового панкреонекроза. Нагноение этих инфильтратов наблюдалось редко, лишь у 6 пациентов развились гнойные осложнения (15,8%). Значительно ярче недостаточность монотерапии антибиотиками проявлялась в группе больных с тяжёлым панкреатитом (балл 4-5). В этой группе - гнойные осложнения развились у всех пациентов, а летальность составила 64,5%.

Таким образом, использование только антибиотикотерапии в реактивной фазе, не может в полной мере предупредить развитие гнойных осложнений и эффективно снизить летальность.

В группу с специализированной терапии инфильтрата вошли 197 больных деструктивным панкреатитом с различной степенью тяжести заболевания. Комплекс терапии, помимо антибиотиков, включал различные медикаментозные средства, повышающие сопротивляемость организма и улучшающие функции основных систем жизнеобеспечения. Апробированы лечебные методики, действующие, на иммунную систему больных. Выбор связан необходимостью обеспечить адекватный иммунный ответ, оптимизировать клеточные взаимодействия и энергетическую поддержку клеточных элементов, участвующих в воспалительной реакции, нормализовать уровень системных и региональных процессов супероксидации, нарушение которых, приводит к дис-эалансу фаз и компонентов воспаления и к осложнённому течению патологического процесса.

В состав специализированной терапии включены.

1. Ультрафиолетовое облучение ауто- и донорской крови (УФО-крови).

2. Иммунотерапия (препарат "Ронколейкин®" фирмы "Биотех'.').

3. Метаболически-активная терапия (препарат "Олифен").

Ультрафиолетовое облучение аутокрови проводилось у 69 больных.

"нойные осложнения развились у 14 пациентов (20%) с общей летальностью

10%. Большинство нагноений и все летальные исходы приходились на группу тяжёлых панкреонекрозов (балл 4-5) 50% и 30% соответственно. Положительный эффект достигнут при лечении больных с мелкоочаговым панкреонекро-зом (балл 2) - в этой группе не зарегистрировано гнойных осложнений, а инфильтраты подвергались рассасыванию в 100% случаев.

Иммунотерапия больных с перипанкреатическим инфильтратом проводилась Ронколейкином - человеческим рекомбинантным ингерлейкином-2. Рон-колейкин активирует клональную пролиферацию Т-лимфоцитов, стимулирует клеточную дифференциацию цитотоксических Т-лимфоцитов и клональную пролиферацию В-лимфоцитов, увеличивает синтез плазматическими клетками Jg всех изотипов и функциональную активность мононуклеарных фагоцитов, уменьшает уровень спонтанного апоптоза Т-лимфоцитов хелперов. Клиническая эффективность ронколейкина подтверждалась иммунологическими исследованиями. К началу реактивной фазы определялось достоверное уменьшение абсолютного числа субпопуляций СБ-3 (активные Т-лимфоциты), СБ-4 (Т-хелперы) и (цитотоксические лимфоциты). В результате однократного введения 500 000 ЕД ронколейкина определялось достоверное увеличение этих субпопуляций лимфоцитов, завершающееся полной нормализацией иммунограммы. У больных, которые не получали иммунотропную терапию, показатели иммунограмм продолжав:? снижаться, (табл. 6).

Таблица 6

Иммунологические показатели у 52 пациент^З с острым панкреатитом в реак-

тивной фазе до и после лечения ро.чколейкином.

Показатель СБ-3 СБ-4 СБ-8

Нормальные значения 0,7-1,7 0,4-1,1 0,3 - 0,7

ОП — до лечения 0,33-0,12 0,23 - 0,05 0,21-0,07

Р.-2 <0,05 <0,05 <0,0." _

ОП - после лечения 0,92-0,19 0,62 - 0,09 0,65-0,12

Рм <0,05 <0,05 <0,05

Р1-3 >0,05 >0,05 >0,05

Для подтверждения выраженного действия ронколейкина, проведено ран домизированное исследование его эффективности двойным слепым методом ; 30 пациентов в реактивной фазе деструктивного панкреатита.

Исследуемая группа включала пациентов со среднетяжёлым и с тяжёльп панкреонекрозом. Раннее лечение у всех больных было стандартным. На вто рой неделе заболевания всем пациентам дважды через день назначались внут ривенные инфузии ронколейкина по 500000 ЕД или плацебо. Базисной терапи ей в этом периоде служил доксициклин. Эффект лечения контролировался п клиническим параметрам (динамика лихорадки и болевого синдрома) и по ис ходам перипанкреатического инфильтрата.

Таблица 7

Результаты рандомизированного исследования эффективности

ПОКАЗАТЕЛЬ РОНКОЛЕИКИН ПЛАЦЕБО Р

Число больных 15 15

Оперировано 0 2(13,3%)

Из них умерло 0 0

КЛИНИЧЕСКИИ ЭФФЕКТ

Положительный 11 (73,3%) 5 (33,3%) <0,05

Отрицательный 4 (26,7%) 10(66,7%) <0,05

ИСХОДЫ

Рассасывание 11 (73,3%) 7 (46,7%) <0,05

Киста или свищ 4 (26,7%) 6 (40,0%) >0,05

Нагноение 0 2(13,3%) <0,05

Результаты показали, что применение ронколейкина в реактивной фазе приводит к статистически достоверному по сравнению с плацебо увеличению числа рассасывания инфильтратов и к резкому снижению числа гнойных осложнений, которая в группе пациентов, леченных ронколейкином, оказалась "нулевой". Уменьшение частоты кистообразования в группе больных, леченных ронколейкином, по сравнению с "плацебо", менее достоверно. Однако 4 исхода в кисты в группе ронколейкин наблюдалось у весьма тяжёлых пациентов (у 2 имелся субтотальный, и 2 - крупноочаговый панкреонекроз), что позволило считать эти исходы относительно благоприятными, представляющие :обой альтернативу гнойным осложнениям. Напротив, в группе "плацебо" исходы в кисту наблюдались у менее тяжёлых больных (1 субтотальный панкре-энекроз и 4 мелкоочаговых). У 2 пациентов этой группы развились тяжёлые эсложнения, потребовавшие оперативных вмешательств (у 1 больного - повторных). В большинстве наблюдений (11 из 15) введение ронколейкина приводило к клиническому улучшению.

В нашем исследовании ронколейкин, как компонент специализированно-

0 комплекса, использовался в лечении 52 больных (500000 ЕД в/в через день 7 и 9 сутки от начала заболевания); базисной терапией при этом оставался

10КСИЦИКЛИН или перфлоксацин. Частота гнойных осложнений во всей группе доставила 15%, частота сепсиса - 13,5%, а летальность - 7,6%. В группе - с зал лом 4-5 (21 пациент) эти показатели достигали соответственно - 26%, 21%

1 10,5%, что свидетельствовало о выраженном клиническом эффекте ронко-1ейкина в реактивной фазе заболевания.

Третий компонент специализированного комплекса - олифен-(по 1 г/сутки ¡течении 2 недель). Олифен улучшает микроциркуляцию вокруг очагов некро-1а, усиливает процессы тканевого дыхания и энергетики клеток, а также бло-сирует перекисное окисление липидов, защищает мембраны клеток от дест-

рукции, неспецифически стимулирует иммунные реакции гуморального и клеточного за счёт оптимизации процессов дыхания иммунокомпетентных клеток. В нашем исследовании терапия инфильтрата с использованием антибиотиков и олифена проводилась у 39-и пациентов. Частота гнойных осложнений во всей группе составила 17,9% (7 пациентов) с летальностью 7,7%, а в группе больных с баллом 4-5 гнойные осложнения развились у 4 больных (44,4%) с летальностью 22,2%.

Обобщенные показатели результатов консервативного лечения больных с перипанкреатическим инфильтратом с учётом применяемой терапии и степени тяжести деструктивного панкреатита представлены в табл.8.

Таблица 8

Выбор метода терапии перипанкреатического инфильтрата.

Клинические Группы Всего больных ГО % сепсис % Умерло %

АНТИБИОТИКИ

Все больные ОП . 52 37 51,9 10 19,2 17 32,7

Только тяжёлый | 14 14 100,0 5 35,7 9 64,3

УФО-КРОВИ + АНТИБИОТИКИ

Все больные ОП 69 [ М 20,3 6 8,7 7 10,1

Только тяжёлый 20 10 ! 50,0 5 25 6 30,0

РОНКОЛЕЙКИН + АНТИБИОТИКИ

Все больные ОП 52 8 15,4 7 13,5 4 7,6

Только тяжёлый 21 6 | 28,6 6 28,6 3 14,2

ОЛИФЕН + АНТИБИОТИКИ

Все больные ОП 39 7 17,9 3 7,7 3 7,7

Только тяжёлый 9 4 44,4 2 22,2 2 22,2

РОНКОЛЕЙКИН + ОЛИФЕН + АНТИБИОТИКИ

Все больные 8 0 - 0 - 0 -

Только тяжёлый 4 1 25,0 0 - 0 -

Наилучшие результаты (единичные нагноения и минимальная летальность) получены при сочетании антибиотиков, ронколейкина и олифена. Этс сочетание является оптимальным вариантом лечения в реактивной фазе деструктивного панкреатита. При этом ронколейкин мобилизует иммунный ответ олифен (как антиоксидант и антигипоксант) энергетически его обеспечивает, г антибиотики блокируют развитие возбудителей инфекции. Включение данно го комплекса в лечебный стандарт в реактивной фазе острого панкреатита яв ляется желательным при мелкоочаговом и среднеочаговом панкреонекрозе I обязательным при тяжёлых формах деструктивного панкреатита.

ВЫВОДЫ.

1. Деструктивный панкреатит на второй неделе от начала заболевания протекает с развитием перипанкреатического инфильтрата и резорбтивной лихорадки, которые являются основными признаками реактивной фазы, и наблюдаются у подавляющего большинства пациентов.

2. Перипанкреатические инфильтраты не развиваются: а) при отечной форме панкреатита; б) у больных оперированных в 1-2 сутки от начала заболевания с раскрытием очагов ферментативного парапанкреатита ("открытый тип" операции); в) при максимальной эффективности патогенетической консервативной терапии в ферментативной фазе заболевания ("обрыв"); г) при панкреатитах травматического происхождения.

5. У большинства пациентов (80%) реактивная фаза протекают с симптомами ;истемного воспалительного ответа (SIRS), а у 20% - без него (CARS), что не исключает развитие осложнений.

}. К исходам перипанкреатического инфильтрата относятся: рассасывание, )бразование кист и нагноение, причем снижение частоты последнего служит шжнейшим путем улучшения результатов лечения пациентов деструктивным мнкреатитом.

>. Оптимальный диагностический комплекс в реактивной фазе острого пан-среатита включает клинический и ультразвуковой мониторинг инфильтрата, :ерийные лабораторные исследования, выполнение иммунограммы, а в сомни-ельных случаях - выполнение КТ-исследования и тонкоигольную пункцию с »актериоскопией пунктата.

). Лечение перипанкреатического инфильтрата - строго консервативное, опе->ации показаны лишь при развитии осложнений хирургического профиля. . Базисный комплекс необходимый для лечения перипанкреатических ин-эильтратов включает парентеральный курс антибиотикотерапии (5-10 суток) в очетании с гиперэнергетическим энтеральным питанием. . Оптимальным лечебным комплексом в реактивной фазе деструктивного [анкреатита, с помощью которого частота гнойных осложнений может быть менынена до минимальных значений, является сочетание: панкреотропного нтибиотика + иммунометаболической поддержки ронколейкином и олифе-:ом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

. Больные острым панкреатитом, поступающие в стационар должны диффе-енцироваться с учётом степени тяжести заболевания, на деструктивный пан-реатит и лёгкий, отёчный панкреатит. У больного деструктивным панкреати-ом должен определяться прогноз заболевания и ожидаемый объём панкрео-екроза, используя прогностические системы балльной оценки. . Необходимо учитывать фазовый характер развития деструктивного пан-реатита, когда ферментативная фаза к 5 суткам заканчивается или эндотокси-

новым шоком с легальным исходом, или переходом в реактивную фазу заб< левания с образованием перипанкреатического инфильтрата. Дальнейшая эв( люция инфильтрата происходит по одному из трёх путей: а) рассасывание; ( асептическая секвестрация с образование кисты; в) нагноение с развитие гнойно-некротического панкреатита и парапанкреатита и/или гнойного оме| тобурсита.

3. Основными факторами, определяющими развитие перипанкреатическо! инфильтрата следует считать: а) этиологию заболевания; б) тип реагироваш больного (SIRS или CARS); в) объём панкреонекроза, т.е. тяжесть заболев ния; г) качество лечения в ферментативной и реактивной фазах заболевания.

4. Основными симптомами реактивной фазы следует считать общие и мес ные проявления тканевой реакции на панкреонекроз в виде острого асептич ского воспаления, когда ферментативная интоксикация сменяется резорбти ной (тканевой) и в верхних отделах живота начинает определяется плотнов тый, с нечёткими границами перипанкреатический инфильтрат.

5. Оптимальный диагностический комплекс в реактивной фазе деструктивн го панкреатита комплекс должен включать:

- повторные лабораторные исследования: анализ крови с определение лейкоцитарного индекса интоксикации, концентрация фибриногена и уров! среднемолекулярных полипептидов в плазме крови, С-реактивный протеин;

- ультразвуковой мониторинг инфильтрата на 5-е и 12-е сутки;

- развёрнутую иммунограмму;

- при подозрении на развитие септической секвестрации - К' исследование и тонкоигольную пункцию с экстренной бактериоскопией пун тата.

6. Лечение в-реактивной фазе должно быть консервативным, направленнь на рассасывание или на асептическое течение секвестрации. Вынужденны» показаниями к операции в реактивной фазе являются: а) деструктивный хол цистит с нарастающей желтухой и обтурацией холедоха; б) развитие высок! гастродуоденальпой непроходимости, вследствие сдавления выходного отде. желудка инфильтратом.

7. Основным компонентом лечения в реактивной фазе должны оставаться а тибиотики - цефалоспорины III-IV поколений, фторхинолоны, карбапенемы. больных со среднетяжёлым течением заболевания, рекомендуемым миним мом к антибиотикотерапии, служит УФО-аутокрови, направленное на стим ляцию Т-клона лимфоцитов.

8. При тяжёлом панкреатите усиленная иммунотропная терапия становит необходимой, способствуя асептическому течению секвестрации некроти1 ских очагов. В этих случаях к антибиотикам и АУФОК необходимо добав1 ние ронколейкина (500000 ЕД в/в 2 раза через день) и олифена (до 1 г/сут per os). Использование четырёх компонентов консервативной терапии при г рипанкреатическом инфильтрате значительно уменьшает частоту гнойных с ложнений и снижает летальность от деструктивного панкреатита.

Список работ опубликованных по теме диссертации:

1. Егорова В.Н., Толстой А.Д., Смирнов М.Н., Андреев М.И. Иммунотерапия с использованием Ронколейкина в комплексном лечении острого панкреатита. // Terra Medica, 1999, №3, С.28-30.

2. Толстой А.Д., Гольцов В.Р., Андреев М.И., Смирнов М.Н., Егорова В.Н. Применение Ронколейкина (рекомбинантпого интерлейкина-2) для профилактики гнойных осложнений острого деструктивного панкреатита. // Тезисы докл. VI Росс. Нац. Конгр." Человек и лекарство". Москва, 1999, С.245.

3. Толстой А.Д., Сопия P.A., Андреев М.И. Закономерности развития гнойных осложнений острого деструктивного панкреатита. // Вестник хирургии, 1999, №1, С. 30-35.

4. Толстой А.Д., Сопия P.A., Андреев М.И., Гольцов В.Р. Профилактика гнойных осложнений острого деструктивного панкреатита // Декабрьские чтения по неотложной хирургии. Том 4. - Острый деструктивный панкреатит. Новые направления в хирургии: Сб. трудов (под ред. Г.П.Шороха). - Минск, 1999. - С. 207-208.

5. Толстой А.Д., Сопия P.A., Краснорогов В.Б., Вагаетко Р.В., Гольцов В.Р., Андреев М.И. Деструктивный панкреатит и парапанреатит. Санкг-Петербург. - 1999. - 125 с.

5. Толстой А.Д., Андреев М.И., Сопия P.A., Панов В.П. Перипанкреатический инфильтрат и его лечение // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечение. Тезисы докладов научной конференции, посвященной 200-летию ВМедА. - СПб. - 1999. - С. 411-412.

7. Гольцов В.Р., Панов В.П., Андреев М.И. Лечение тяжёлых форм острого панкреатита на ранних стадиях заболевания. // Тезисы докладов итоговой конференции военно-паучного общества слушателей 1 факультета и клинических ординаторов. СПб. - 1999. -С. 33-34.

!. Гольцов В.Р., Панов В.П., Андреев М.И. Тактика лечения панкреатогенных оментобур-ситов. // Тезисы докладов итоговой конференции военно-научного общества слушателей 1 факультета и клинических ординаторов. СПб. - 1999 С. 110-111.

Гольцов В.Р., Андреев М.И., Панов В.П. Лечение острого панкреатита в реактивной фа-зе.//Тезисы докладов итоговой конференции военно-научного общества слушателей 1 факультета и клинических ординаторов. СПб. - 1999 С. 35.

0. Толстой А.Д., Сопия P.A., Андреев М.И., Панов В.П., Пивоварова Л.П., Арискина О.Б. Эффективность Ронколейкина® при остром деструктивном панкреатите // Четвёртая научная конференция с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2000", Материалы симпозиума "Ронколейхин® - рекомбинантный иптерлейкин-2 человека. Терапия вторичных иммунодефицитных состояний", СПб. - 2000. - С. 4-7.

1. Толстой А.Д., Андреев М.И., Смирнов М.Н., Пивоварова Л.П., Лебедев М.Ф., Егорова В.Н., Летягина О.В. Место Ронколейкина® в лечении тяжелого острого панкреатита. Н Матер, науч.-практ. конф. "Современная фармакотерапия: цитокшы". Минск, БелГИУВ,

2000, с.20-25.

I. Tolstoy A.D., Smirnov M.N., Sopia R.A., Andreev M.I. First experience in treating severe acute pancreatitis with recombinant human interleukin-2. // Int. J. Immunorehabilitation, 2000, v.2, № 3, p. 126.

i. Толстой А.Д., Андреев М.И., Супаташвили С.Г., Козлов В.К., Медведев Ю.В.).Лечение перипанкреатического инфильтрата при остром деструктивном панкреатите. // Пособие для врачей. - Санкт-Петербург. - 2001. - 29 с.

к Панов В.П., Андреев М.И. Выбор метода терапии острого деструктивного панкреатита в реактивной фазе // V Всероссийская научно-практическая конференция: "Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении". - СПб. -

2001. - С.245.