Автореферат и диссертация по медицине (14.03.02) на тему:Патоморфологический анализ и оценка микроциркуляции полипов наружного отверстия уретры

На правах рукописи

Яковлев Андрей Владимирович

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ И ОЦЕНКА МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ ПОЛИПОВ НАРУЖНОГО ОТВЕРСТИЯ УРЕТРЫ

14.03.02 - патологическая анатомия

А В Т О Р Е Ф Е PAT диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 2014

Работа выполнена в ФГБУ Научно-исследовательском институте региональной патологии и патоморфологиии СО РАМН (Новосибирск) и в ГБОУ ВПО Алтайском государственном медицинском университете МЗ РФ (Барнаул).

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Бакарев Максим Александрович

доктор медицинских наук,

профессор Неймарк Александр Израилевич

Официальные оппоненты:

Авдалян Ашот Меружанович, доктор медицинских наук, заведующий лабораторией молекулярной диагностики Алтайского филиала ФГБУ Российского онкологического научного центра имени Н.Н.Блохина РАМН.

Кливер Евгений Эдуардович, доктор медицинских наук, заведующий патологоанатомическим отделением ФГБУ Новосибирского научно-исследовательского института патологии кровообращения имени академика Е.Н.Мешалкина МЗ РФ.

Ведущая организация:

ФГБУ Научный центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН.

Защита состоится: «_» _ 2014 г. в_ час.

на заседании совета Д 001.037.01 в ФГБУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН по адресу 630117, Новосибирск, ул. Тимакова, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ФГБУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН http://pathomorphology.soramn.ru

Автореферат разослан «_»_2014 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

Молодых Ольга Павловна

r o ^ ш ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

14

Актуальность темы. Полипы уретры считаются наиболее распространенными доброкачественными новообразованиями мочеиспускательного канала у женщин (Кан Д.В., 1986), однако точных данных по частоте их встречаемости нет. В значительной степени это связано с тем, что существует неопределенность в отношении самого понятия «полип уретры» (Kimura Т. et al., 2007).

В зарубежной литературе этот термин, как правило, используют лишь в отношении казуистических случаев врожденных полипов мочеиспускательного канала - фиброэпителиальных опухолей на ножке, покрытых нормальным эпителием (Klee L.W. et al., 1993; Ben-Meir D. et al., 2005; Demircan M. et al., 2006). Самыми же распространенными образованиями женской уретры в зрелом и пожилом возрасте считаются карункулы, к которым чаще всего относят любую опухоль на задней стенке наружного отверстия уретры, в которой при микроскопии обнаруживается гиперплазия многослойного плоского эпителия или уротелия, субэпителиальное воспаление, увеличение количества сосудов и фиброз (Petersen R.O. et al., 2009; Conces M.R. et al., 2012). При этом анализ литературы показывает, что за исключением классических случаев врожденных полипов гистопатоло-гическая картина полипоидных образований уретры у взрослых состоит из одних и тех же постоянных элементов, что указывает на относительность границ между ними (Ben-Meir D. et al., 2005; Conces M.R. et al., 2012).

Локализация полипов преимущественно в области наружного отверстия уретры определяет клиническую картину - рези и жжение во время мочеиспускания, поллакиурия, странгурия, посткоитальная уретроррагия, эпизоды острой задержки мочи (Conces M.R. et al., 2012). Полипы уретры довольно легко поддаются лечению хирургическими методами, однако в некоторых случаях проявляют склонность к локальному рецидивирова-нию. Причины этого, как и сама природа этих образований, недостаточно изучены.

В качестве возможных предпосылок возникновения полипов и ка-рункулов уретры рассматриваются дисгормональные изменения уро-генитальной зоны с частичной эктропией слизистой оболочки уретры (Bostwick D.G., Cheng L., 2008), псриуретральный фиброз с констрикцией кавернозных элементов в субуретральной строме (Becker L.E., 1975). В большинстве наблюдений, вне зависимости от классификации, имеются отчетливые признаки воспаления, что наводит на мысль о возможной роли урогенитальной инфекции (Kumar P., Mehrotra N., 2008). Тем не менее, серьезных исследований в этом направлении не проводилось - практически вся информация, имеющаяся в литературе, представляет собой описания случаев и групп случаев (Venyo А., 2012).

Для выяснения роли ведущих факторов полипогенеза в формировании смешанного фенотипа полипов уретры большое значение имеет

проведение комплексного исследования, предусматривающего изучение широкого спектра параметров - клинических, иммунологических, микро-циркуляторных и патоморфологических, параллельный анализ которых может способствовать пониманию природы полипоидного образования и выбору оптимальной тактики терапии.

Цель исследования - изучить клинико-иммунологические, микро-циркуляторные и патоморфологические особенности полипов наружного отверстия уретры у женщин на фоне урогенитальной инфекции.

Задачи исследования:

1. На основании комплексного патоморфологического (светооптиче-ского и электронно-микроскопического) исследования изучить структурную реорганизацию полипов наружного отверстия уретры.

2. Изучить состав урогенитальной микрофлоры при полипах наружного отверстия уретры.

3. Изучить содержание про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови пациенток с полипами наружного отверстия уретры.

4. Оценить характер и выраженность микроциркуляторных изменений в слизистой оболочке полипа наружного отверстия уретры.

5. На основании проведенных клинико-функциональных и патоморфологических исследований оценить роль инфекционного фактора в морфогенезе полипов наружного отверстия уретры у женщин.

Научная новизна. Впервые по данным комплексного анализа кли-нико-иммунологического статуса, параметров микроциркуляции и патоморфологических изменений установлено, что в зависимости от сочетания определенных факторов нолипогенеча формируется смешанный структурный фенотип полипов уретры, основу которого составляют гетерогенные изменения эпителия (гиперплазия, метаплазия, дистрофия, эрозии), воспалительноклеточная инфильтрация стромы с образованием лимфоидных фолликулов, расширение сосудов венозного сплетения

Впервые выявлено сочетание выраженных гиперпластических реакций эпителиальных структур с явлениями неоангиогенеза и пролиферацией миофибробластов в субэпителиальной зоне собственной пластинки слизистой оболочки полипа уретры, что свидетельствует о ключевом значении процессов диерегенераторной гиперплазии в механизмах полипоидного роста.

Впервые показана роль \J.urealyticum как наиболее распространенного инфекционного агента у пациенток с полипами уретры, выявляемого в 100% наблюдений с урогенитальной инфекцией, в том числе в 70% случаев - в виде моноинфекции. Обнаружение при ультраструктурном исследовании микоплазмоподобных телец в мононуклеарных клетках соединительной ткани, а также вирусных частиц в эпителиоцитах, в том числе в случаях с отрицательными результатами ПЦР, указывает на возможность скрытой инфекции.

Впервые при сопоставлении клинико-иммунологических данных,

параметров микроциркуляции и показателей морфометрии продемонстрирована роль урогенитальной инфекции в патоморфогенезс полипов наружного отверстия уретры у женщин. При ее наличии у пациенток доминирует воспалительный характер симптомов, наблюдается достоверное повышение уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-1В и ФНО-а в сыворотке крови. Интенсивная воспалительная реакция приводит к увеличению относительной площади субэпителиального микрососудистого русла и клеточных элементов собственной пластинки слизистой оболочки, а также к относительному преобладанию гиперемической формы расстройств микроциркуляции по данным лазерной допплеров-ской флоуметрии.

Отсутствие урогенитальной инфекции ассоциировано с меньшей выраженностью воспалительной реакции в ткани полипа при более высоких показателях площади сосудов венозного сплетения. Относительно большая роль сосудистого компонента выражается в расширении и полнокровии венозных сосудов, что в сочетании с нарастанием фиброзных изменений (в первую очередь, в области ножки полипа) приводит к преобладанию в данной группе застойного типа микроциркуляторных расстройств.

Впервые по данным анамнеза и результатам лечения пациенток с полипами уретры показано, что высокая роль инфекционного-воспалительного фактора в патоморфогенезе полипоидных образований ассоциирована с повышением частоты рецидивов после хирургической резекции, что указывает на целесообразность предварительной этиотропной антибактериальной терапии.

Теоретическая и практическая значимость. Получены новые знания о состоянии микроциркуляции и характере структурной перестройки основных компонентов слизистой оболочки полипов уретры, что имеет большое значение для понимания патоморфогенеза полипоидных образований мочевыводящих путей у женщин.

Высокая роль инфекционного-воспалительного фактора в патоморфогенезе полипоидных образований уретры, ассоциированная с повышением частоты рецидивов после хирургической резекции, указывает на целесообразность проведения комплексного лечения с включением в него предварительной этиотропной антибактериальной терапии.

Использование метода лазерной допплеровской флоуметрии позволяет выявить характерные нарушения микроциркуляции в полипах уретры с преобладанием инфекционно-воспалительного и сосудистого компонентов, что позволяет использовать данную методику как дополнительный способ дифференциальной диагностики.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Структурный фенотип полипов наружного отверстия уретры во всех случаях имеет смешанный характер; его основу составляют гетерогенные изменения эпителия (гиперплазия, метаплазия, дистрофия, эрозии), вос-

палительноклеточная инфильтрация стромы с образованием лимфоидных фолликулов, расширение сосудов венозного сплетения.

2. Сочетание выраженных гиперпластических реакций эпителиальных струюур с явлениями неоангиогенеза и пролиферацией миофибробластов свидетельствует о ключевом значении процессов дисрегенераторной гиперплазии в механизмах полипоидного роста.

3. Развитие полипа уретры сопровождается функциональными изменениями на уровне микроциркуляторного русла со снижением эффективности регуляции микроциркуляции.

4. Наиболее распространенным инфекционным агентом у пациенток с полипами уретры является U.urealyticum в виде моно- и микст-инфекции. Обнаружение при ультраструктурном исследовании микоплазмоподобных и вирусных частиц в случаях с отрицательными результатами ПЦР указывает на возможность скрытой инфекции.

5. Урогенитальная инфекция играет существенную роль в патоморфо-генезе полипов наружного отверстия уретры - ее наличие сопровождается усилением выраженности воспалительной и микрососудистой реакции, относительным преобладанием гиперемической формы расстройств микроциркуляции.

6. Отсутствие инфекции ассоциировано с относительно большей ролью сосудистого (венозного) и фиброзного компонента, что приводит к преобладанию застойного типа микроциркуляторных расстройств.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на заседании Алтайского Краевого общества урологов (Барнаул, 2012,2013); городской научно-практической конференции «Молодежь - Барнаулу» (Барнаул, 2012-2013); X региональной научно-практической конференции урологов Сибири (Барнаул, 20II); заседаниях кафедры урологии и нефрологии АГМУ (Барнаул, 2012, 2013); XIII Всероссийском конгрессе урологов (Москва, 2013), межлабораторной научной конференции в ФГБУ «Научно-исследовательский институт региональной патологии и патоморфологии» СО РАМН (Новосибирск, 2014).

Внедрение в практику результатов исследования. Результаты исследования внедрены в клиническую практику и используются в урологических отделениях Городской больницы № 11, КГБУЗ «Краевая клиническая больница», ОКБ РЖД на ст. Барнаул.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 9 работ, из них 3 - в рецензируемых журналах по списку ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация изложена на 145 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 9 таблицами и 54 рисунками. Список использованной литературы включает 192 источника, из них 106 отечественных и 86 иностранных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика клинических наблюдений. На клинической базе кафедры урологии и нефрологии АГМУ в условиях урологического отделения за период 2010 -2012 г. проведено комплексное обследование и лечение 150 женщин с полипами наружного отверстия уретры. Возрастной интервал составил от 45 до 60 лет (средний возраст - 52,5 ± 4,9 года).

Диагностику заболевания проводили на основании совокупности анамнестических и объективных клинических данных, лабораторных методов. Схема обследования включала в себя гинекологический осмотр, исследование соскобов из уретры и цервикального канала на урогениталь-ные инфекции (УГИ) при помощи культурального метода и полимеразной цепной реакции (ПЦР), исследование микроциркуляции в зоне полипа методом лазерной допплеровскй флоуметрии (ЛДФ). На амбулаторном этапе проводили сбор жалоб, а также данных общего и гинекологического анамнеза с обязательным указанием на перенесенные ранее УГИ и ассоциированные с ними воспалительные заболевания мочеполовой системы, наличие сопутствующей соматической патологии (хронические заболевания), операции на органах малого таза.

Для дальнейшего наблюдения, исследования и лечения все пациентки с полипами наружного отверстия уретры были разделены на 2 группы: /-я группа (п = 90) - с лабораторно подтвержденной УГИ; 2-я группа (п = 60)—с отрицательными показателями ПЦР и культурального исследования.

Пациентки 1-й группы по тактике лечения были разделены на 2 подгруппы: в 1(а) подгруппу вошли 15 (16,7%) женщин, у которых методом культурального исследования содержимого из цервикального канала и уретры выявлено бактерионосительство U.urealyticum в концентрации 104 КОЕ/мл и ниже. Им проводили только хирургическое лечение полипов уретры. В 1(6) подгруппу вошли 75 (83,3%) больных, у которых была диагностирована U. urealyíicvm в виде моно- или микст-инфекции в концентрации выше, чем 106 КОЕ/мл. В этой подгруппе первым этапом назначали этиотропную антибактериальную терапию, а лишь затем проводили хирургическое лечение. Всем пациенткам 2-й группы после постановки диагноза также проводили хирургическое лечение.

Контрольная группа представлена 15 женщинами в возрасте от 39 до 57 лет (средний возраст 50,2±3,8 лет) с отрицательными результатами ПЦР-диагностики, у которых не было выявлено признаков заболеваний мочеполовой системы. С целью определения нормальных показателей иммунологического статуса и микроциркуляции в данной группе проводили определение содержания цитокинов ФНО-а, ИЛ-Iß и ИЛ-4 в сыворотке крови, a также лазерную допплеровскую флоуметрию в зоне наружного отверстия уретры.

Лабораторные методы исследования. Полгшеразная цепная реакция использовалась для определения ДНК U.urealiticum, M.genitalium,

Ch .trachomatis и Т. vaginalis. Анализ осуществляли по инструкции, прилагаемой к наборам «АмплиСенс®» (ООО «ИнтерЛабСервис», Москва), а также методическим рекомендациям «Взятие, транспортировка, хранение клинического матерала для ПЦР-диагностики» (ФГУН ЦНИИЭ Роспо-требнадзора, Москва, 2008).

Кулътуральное исследование. Диаг ностический материал соскобов из уретры и цервикального канала погружали в пробирки с жидким средами для индикации U. urealiticum, Ch.trachomatis, T.vaginalis(«Диагност-мед», Омск), инкубацию проводили при температуре 37°С в течение определенного времени (от 2 до 6 ч) с учетом вида и свойств возбудителя.

Иммунологическое исследование. Содержание про- (ФНО-а, ИЛ-1Р) и противовоспалительных (ИЛ-4) цитокинов в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием реагентов РгоСоп («Протеиновый контур», Россия).

Лазерная допплеровская флоуметрия. Для исследования системы микроциркуляции слизистой оболочки уретры с полипом использован лазерный анализатор микроциркуляции крови ЛАКК-02 (НПП «ЛАЗ-МА» Россия), состоящий из излучателя, фотоприемного устройства и световодного зонда-датчика. Все измерения проводили при комнатной температуре в одно и то же время суток, при этом пациентка находилась в лежачем положении с отведенными в стороны ногами.

ЛДФ-граммы регистрировали в течение 3 минут с соблюдением общепринятых условий. Обработку кривых с использованием программного обеспечения производили непосредственно после каждого проведенного исследования. Определяли средний ноток крови М в перфузионных единицах (пф. ед.), среднеквадратическое отклонение а (пф. ед.), а также амплитудно-частотные характеристики в различных диапазонах колебаний кровотока.

Для оценки взаимоотношений показателей микроциркуляции с основными составляющими колебаний сосудистой стенки использован новый показатель - индекс микроциркуляции (И), формула для расчета которого была получена методами математического моделирования (Неймарк А.И. и др., 2011):

М ( A max а , „ A max LF , „ A max HF

И= —----1,3—--- + 1,7-

3S\F max a Fmax LF Fmax HF j

N A max CF

-4,9

F max CF

где Ртах (пф. ед) - максимальная частота колебаний, Атах (пф. ед) -максимальная амлитуда колебаний; СР, ЬР и ИР - пульсовые, медленные и быстрые колебания, а - медленные ритмы (1-3 цикла в минуту).

Средний поток крови, или показатель микроциркуляции (М), характеризует поток эритроцитов в единицу времени через единицу объема ткани и отражает уровень перфузии тканей. Среднеквадратическое отклонение (СКО) - статистически значимые колебания скорости эритроцитов, характеризует временную изменчивость микроциркуляции. Чем выше СКО,

тем лучше функционируют механизмы модуляции тканевого кровотока (Неймарк А.И. и др., 2011).

Интегральную характеристику соотношения механизмов активной и пассивной модуляции тканевого кровотока дает индекс флаксмоций (ИФМ), который определяли по соотношению амплитуд флуктуаций в физиологически значимых диапазонах частот, выявляемых при спектральном анализе ЛДФ-граммы: ИФМ = ALF/ (AHF+ ACf)- Этот индекс характеризует эффективность регуляции модуляций в системе микроциркуляции (Козлов В.И. и др., 2012).

Лечение полипов уретры. Всем пациенткам после установки диагноза проводилось хирургическое радиоволновое иссечение (радиоволновый нож «ФОТЕК Е300», Россия) полипов наружного отверстия уретры после предварительной местной анестезии Ультракаином ДС с последующей коагуляцией ножки полипа. Пациенткам 1(6) подгруппы перед проведением хирургического лечения назначали этиотропную антибактериальную терапию.

Методы светооптического и электронно-микроскопического исследования. Для световой микроскопии образцы ткани полипа фиксировали в 10 % растворе нейтрального формалина. Проводку осуществляли в автомате для проводки тканей STP («Carl Zeiss», Германия), затем образцы заливали в смесь воска и парафина. Парафиновые срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином с постановкой реакции Перлса, по методу ван Гизона с докраской эластических волокон резорцин-фуксином Вейгерта, ставили PAS-реакцию.

Светооптическое исследование и морфометрический анализ проводили в универсальном микроскопе «Leica DM 4000В» (Германия). Микрофотографии получали с использованием цифровой фотокамеры «Leica DFC 320» (Германия) и компьютерной программы «Leica QWin V3».

Для электронно-микроскопического исследования образцы ткани полипа размерами не более 1 мм3 первоначально фиксировали в 4% растворе параформальдегида (pH 7,2), постфиксировали в 1 % растворе четырехокиси осмия. После обезвоживания образцы заливались в смесь эпона и аралди-та. Полутонкие и ультратонкие срезы получали на ультратомах LKB III и Leica ULTRACUT EM UC7 (Leica, Германия). Полутонкие срезы окрашивали капельным способом 1% раствором азура II; ставили PAS-реакцию с докраской раствором азура II. Полутонкие срезы использовали для морфологического описания и морфометрического анализа. Ультратонкие срезы контрастировали в насыщенном спиртовом растворе урапилацетата и цитрате свинца. Исследовали ультратонкие срезы в электронном микроскопе JEM 1400 (фирмы «Jeol», Япония) при ускоряющем напряжении 80 кВ. Фотографирование осуществляли с помощью цифровой камеры Veleta и программного обеспечения ÍTEM (Olympus, Япония, Германия).

Методика морфометрического и количественного анализа. Оценивали площадь сосудов венозного сплетения уретры (в процентах к общей

площади собственной пластинки слизистой оболочки в поле зрения), площадь сосудов подэпителиального микроциркуляторного русла (в процентах к площади субэпителиальной зоны собственной пластинки). При помощи системы анализа изображений Image-Pro Plus 6.0 проводили пороговую сегментацию и оценивали площадь базофильно окрашенных структур собственной пластинки слизистой оболочки, основную часть которых составляли элементы клеточного инфильтрата (в процентах к общей площади собственной пластинки слизистой оболочки в поле зрения).

Методы статистического анализа. Для оценки нормальности распределения признаков использовали показатели эксцесса и асимметрии. В случаях нормального распределения, а также равенства выборочных дисперсий, для сравнения средних использовали t-критерий Стьюдента. В случае распределений, не соответствующих нормальному, а также при неравенстве дисперсий использовали непараметрические U-критерий Манна-Уитни (для независимых выборок) и Т-критерий Вилкоксона (для связанных выборок). Обработку и графическое представление данных проводили с помощью компьютерных программ Statistica 6.0 и Excel 2010.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика пациенток с полипами наружного отверстия уретры. Локализация полипов мочеиспускательного канала в области наружного отверстия определяет клиническую картину заболевания. Основные жалобы у пациенток с выявленной УГИ (1-я группа) носили воспалительный характер и проявлялись жжением и зудом в уретре (64% случаев), учащенным мочеиспусканием (58%), посткои-тальной уретроррагией и инициальной гематурией (40%). Во 2-й группе, при отсутствии УГИ, ведущими являлись симптомы инфравезикальной обструкции - ослабление струи мочи и натуживание при мочеиспускании (58%), разбрызгивание струи мочи (60%) (рис. 1).

Для пациенток с УГИ было характерно развитие полипов уретры в более молодом возрасте (рис. 2, а), при этом заболевание приобретало более длительный характер: в I -й группе у 63% женщин длительность заболевания составила от 3,1 до 5 лет, во 2-й группе в абсолютном большинстве случаев (83%) - от 6 месяцев до 3 лет (рис. 2, б). После проведенного ранее хирургического лечения регистрировались более частые рецидивы полипов уретры (39% против 30% во 2-й группе), которые наблюдались в течение всего периода заболевания (от 1 года до 5 лет). При отсутствии УГИ рецидивы, как правило, наблюдались в более поздние сроки (от 3 до 5 лет).

В анамнезе у пациенток 1-й группы чаще отмечались хронические воспалительные заболевания женской половой сферы и мочевыводящей системы, в том числе почти в 2 раза чаще встречались данные о перенесенной ранее УГИ. У пациенток 2-й группы значительно более характерным

Жжение и зуд в Полпакиурия Гематурия, Разбрызгивание Странгурия Бессимптомное уретре уретроррагия струи мочи течение

Рис. 1. Частота выявления наиболее распространенных симптомов у пациенток с полипами уретры (%).

1-я группа 2-я группа 1-я группа 2-я группа

■ 45-50 лет □ 50 - 55 лет П 55 - 60 лет И3-5лет 01-Згода 1_10,5-1год

Рис. 2. Распределение больных полипами уретры по возрастным группам (а) и длительности заболевания (б).

Таблица 1. Данные гинекологического анамнеза пациенток с полипами наружного отверстия уретры

Группы больных Хронические воспалительные заболевания Перенесенные УГИ Операции на органах малого таза Менопауза

1-я (п=90) 57 (63,3%) 50 (55,6%) 9(10%) 19 (21,1%)

2-я (п=60) 27 (45%) 18(30%) 21 (35%) 49 (65%)

было развитие полипа уретры после гинекологических операций, а также в предклимактерический период и при менопаузе (табл. 1). В то же время у 44% пациенток 1-й группы и 70% женщин 2-й группы исследования по выявлению УГИ не проводились, либо больные не могли указать вид ранее перенесенной инфекции.

Таблица 2. Содержание ИЛ-Ю, ИЛ-4 и ФНО-а в сыворотке крови пациенток с полипами наружного отверстия уретры (М±т)

Показатели Контрольная группа(п=15) Пациентки с полипами уретры (п=150)

1 -я группа (п=90) 2-я группа(п=60)

ИЛ-1 В, пг/мл 47,2±1,3 130,2±11,2* 114,3±9,7+/

ИЛ-4, пг/мл 35,1±0,8 57,2±1,9* 77,2±3,1*,#

ФНО-а, пг/мл 43,4±1,6 116,5±6,7* 68,3*2,8*, *

ФНО-а/ИЛ-4, усл. ед. 1,3±0,18 2,2±1,4* 0,9±0,03*, *

Примечание. * - р < 0,05 по сравнению с группой контроля; # - р < 0,05 по сравнению с 1-й группой.

Данные ПЦР диагностики и культуралыгого исследования со-скобов из уретры и цервикалыюго канала. По данным культурального исследования, наиболее распространенным инфекционным агентом у пациенток с полипами наружного отверстия уретры оказалась и.игеа1уИсит

- она была выявлена в 100% наблюдений 1-й группы, в том числе в 70%

- в виде моноинфекции. Из них в 53,3% случаев и.игеЫуНсит была диагностирована в клинически значимых концентрациях (> 106 КОЕ/мл), в остальных зафиксировано бактерионосительство в концентрации 104 КОЕ/мл и ниже. В 30% случаев отмечены ассоциации и.игеЫуНсит с Ск trachomaíis (18,9%) и СЬлгаскотаИн + Тл^таНя (11,1% наблюдений).

По данным ПЦР, и. игеа1уИсит в виде моноинфекции наблюдалась у 70% пациенток, а её ассоциации с СИ. ¡гасИотаНя, Тяа£1паШ и М^епИаНит встречались в 13,3, 7,8 и 8,9% наблюдений соответственно.

Иммунологическое исследование пациенток с полипами уретры. Уровень ИЛ-1В в сыворотке крови пациенток обеих групп статистически значимо превышал показатели здоровых доноров, достигая максимальных значений в 1-й группе, где он был в 2,7 раза выше, чем в контроле, и на 12,2% выше, чем у пациенток без УГИ (табл. 2). Уровень ФНО-а в 1-й

1-руппе также достоверно превышал контрольные значения и показатели

2-й группы (в 2,7 и 1,7 раза соответственно). В то же время содержание противовоспалительного цитокина ИЛ-4 было максимальным в сыворотке крови больных 2-й группы, где оно в 2,2 и 1,4 раза превышало показатели контроля и 1 -й группы.

Индекс соотношения ФНО-а/ИЛ-4 у больных 1-й группы превышал контрольное значение на 59% (р<0,05). У пациенток 2-й группы данный показатель был достоверно снижен по сравнению с контролем и 1 -й группой (на 30,7% и 41% соответственно).

Таким образом, у пациенток 1-й группы наблюдался наибольший рост уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-1 В и ФНО-а в сыворотке крови, а также более высокое значение индекса соотношения про- и противовоспалительных цитокинов, что подтверждает большую выраженность воспалительного процесса в полипе уретры при наличии УГИ.

Таблица 3. Показатели микроциркуляции полипов наружного отверстия уретры (М±т)

Показатели Контрольная группа(п=15) 1-я группа (п=90) 2-я группа (п^60)

М, пф. ед. 28,9±0,8 49,41± 11,23 * 38,56±10,67*

о (СКО), пф.ед. 7,88±0,31 6,65±1,20* 4,93±1,42*,"

ИФМ 1,78±0,18 0,86±0,11* 0,81±0,09*,#

Примечание. * - р < 0,05 по сравнению с группой контроля; н - р < 0,05 по сравнению с 1-й группой.

Особенности микроциркуляции в полипах уретры. При оценке общего состояния микроциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрии у всех павденток в области полипа уретры зарегистрированы разнонаправленные изменения базального кровотока и амплитудно-частотного спектра колебаний.

Повышение среднеарифметического показателя микроциркуляции (ПМ) сопровождалось достоверным снижением ее временной изменчивости (СКО), а также нарушением соотношения между медленными ритмами, характеризующими активный механизм модуляции кровотока, и теми ритмами (быстрыми и пульсовыми), которые отражают пассивные механизмы. Это приводило к существенному снижению индекса флаксмо-ций (ИФМ), отражающего эффективность регуляции микроциркуляции (табл. 3). Понижение его значений <1.0 является одним из критериев декомпенсированных нарушений - выраженных струкгурных и гемоди-намичсских расстройств, сопровождаемых реологическими сдвигами (Козлов В.И., 2006)

Анализ ЛДФ-граммы и амплитудно-частотной гистограммы позволил выявить два основных гемодинамическихтипа микроциркуляции: гипере-мический (со значительным повышением ПМ) и застойный - с умеренным повышением или нормальными значениями ПМ, но более существенным снижением СКО и ИФМ (Козлов В.И. и др., 2012).

Значительная выраженность воспалительного процесса в полипе на фоне УГИ (подтверждаемая клинико-иммунологическими данными) может объяснять относительно большую долю нарушений гиперемического типа в полипах 1 -й группы наблюдений, а также вытекающую отсюда разницу средних показателей. Однако значительный разброс индивидуальных значений ПМ (широкие границы доверительных интервалов) указывает на то, что воспаление - это лишь один из факторов полипогенеза.

В попытке найти функцию, которая бы более точно описывала и разделяла результаты ЛДФ по группам исследования, мы использовали индекс микроциркуляции (И) - расчетную величину, характеризующую связь показателей микроциркуляции с амплитудно-частотным спектром. Комплексный характер индекса, а также достоверный характер отличий

его значений в 1-й и 2-й группах (9.5±0,5 и 7.5±0,5 соответственно), делают данный показатель перспективным в диагностике полипов уретры инфекционной и неинфекционной этиологии.

Лечение пациенток с полипами уретры. Во время оперативного лечения и раннего послеоперационного периода у пациенток 1 (а) и 2-й групп исследования осложнений не наблюдалось. У пациенток 1-й (б) группы наблюдались различные осложнения в раннем и позднем послеоперационном периоде: в 5 случаях образовались подслизистые гематомы различного размера, которые были купированы консервативно; в 10 наблюдениях через 6 месяцев были диагностированы рецидивные полипы уретры с такими же клиническими проявлениями, как и перед первым этапом лечения. Все пациентки с рецидивными полипами были вновь обследованы по рекомендованной схеме - у 6 из них выявлена и. игесЛуйсит в клинически значимой концентрации 106 КОЕ/мл, у 4 - носительство и. игеЫуПсит (менее 104 КОЕ/мл). Всем пациенткам с рецидивными полипами проведено лечение по ранее предложенной схеме. При обследовании через 6 месяцев рецидивов заболевания не обнаруживалось.

Патоморфологический анализ полипов наружного отверстия уретры. Макроскопически полипы уретры представляли собой опухолевидные образования в области задней губы наружного отверстия уретры размером от 2 мм до 1 -2 см, на ножке или, в большинстве случаев, на широком основании, различных отгенков красного цвета (от яркого до более тусклого), с гладкой, бархатистой, изъязвленной или кровоточащей поверхностью.

При светооптическом исследовании патоморфологичсская картина полипа уретры у пациенток 1 -й и 2-й групп определялась стереотипными перестройками основных структурных компонентов слизистой оболочки, входящих в состав фиброэпителиально-сосудистого образования, однако степень выраженности таких изменений в каждом случае существенно отличалась.

Несмотря на расположение полипов в зоне многослойного плоского неороговеваютцего эпителия, характерного для дистальной части уретры, эпителиальная выстилка образования почти всегда включала значительные участки переходного эпителия, что может косвенно подтверждать роль частичной эктропии слизистой оболочки уретры как одной из предпосылок полипоидного роста.

В большинстве случаев эпителиальный покров носил смешанный характер - на протяжении одного гистологического среза определялись различные структуры эпителия: переходный с разным числом клеточных слоев, многослойный цилиндрический и многослойный плоский. Эпителий отличался выраженной тенденцией к гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии, образованию складок, инвагинации или погружению в строму с формированием гнезд Брунна (54% случаев), представляющих собой четко очерченные пролифераты переходного эпителия в толще соб-

ственной пластинки слизистой оболочки. Нередко внутри гнезд Брунна формировался центральный просвет, окруженный слоем призматических клеток и различным числом слоев резидуального уротелия - картина, отражающая умеренную железистую метаплазию и описываемая в зарубежной литературе термином «пландулярный уретрит типичного типа» (в отличие от более выраженной метаплазии кишечного типа) (Petersen R.O. et al., 2009; Hansel D.E., et al., 2012).

В случаях резко выраженного гиперпластического компонента подобные эпителиально-«железистые» структуры составляли существенную часть образования. В ряде наблюдений в очагах пролиферации эпителия, особенно в зонах его инвагинации, гнездах или кистах Брунна нарастала степень гетерогенности эпителиоцитов, формировались островки атипичного эпителия с укрупнением и нагромождением ядер, нарушением полярного расположения клеток, однако степень этих изменений не выходила за рамки реактивной атипии. В 9% случаев отмечались косвенные морфологические признаки папилломавирусной инфекции (койлоцитоз).

Деструктивные изменения эпителиального пласта были связаны, главным образом, с участками переходного эпителия (по-видимому, менее устойчивого к воздействию патогенных факторов микроокружения влагалища) - в таких зонах пласт эпителиоцитов иногда выглядел истонченным, в нем с большой частотой встречались мигрирующие лимфоциты, нейтрофилы, дистрофически измененные поверхностные клетки подвергались десквамации. Более выраженные деструктивные изменения заключались в разрушении целостности эпителиального покрова, эрозиях эпителиального пласта с обнажением подлежащей стромы, а также более глубоких язвенно-подобных дефектах.

Пролифсративные и деструктивные реакции эпителия сопровождались синхронными изменениями собственной пластинки слизистой оболочки - усилением васкуляризации и рекрутированием многочисленных клеточных популяций.

В участках выраженной гиперплазии многорядного и, особенно, многослойного плоского эпителия эпителиально-стромальнос сопряжение характеризовалось акантозом - многочисленными сосочковыми выростами стромы в толщу эпителия с большим количеством кровеносных микрососудов с расширенными просветами, нередко со стазом эритроцитов. Умеренный периваскулярный отек, как правило, сопровождался дегрануляцией тучных клеток и разволокнением пучков коллагсновых волокон. Среди компонентов клеточного инфильтрата, концентрирующегося чаще периваскулярно, но в целом диффузного, доминировали мононуклеары: лимфоциты, плазмоциты и фибробласты, встречались одиночные макрофаги и нейтрофилы. В половине наблюдений отмечены мелкие периваскулярные лимфоидные агрегаты.

Наиболее яркие изменения субэпителиальной стромы были связаны с зонами деструктивных изменений и эрозий эпителиального пласта. В

таких участках резко возрастало число полнокровных микрососудов с расширенными просветами, выражен периваскулярный отек, иногда сочетающийся с кровоизлияниями. Нарушения микроциркуляции сопровождались формированием массивных воспалител ьнокл сточных инфильтратов, в составе которых преобладали лимфоциты и плазмоциты, в меньшей степени - макрофаги, дегранулирующие мастоциты, фибробласты, в ряде наблюдений большой удельный вес имели нейтрофилы.

В 49% случаев на фоне выраженной или умеренной диффузной воспалительной инфильтрации отмечалось формирование лимфоидных фолликулов. В крупных полипах уретры иногда насчитывалось до 3-4 лимфоидных образований, что говорит о пролиферативном типе воспаления.

В обнаженных фрагментах субэпителиальной стромы на фоне интенсивного воспаления наблюдались признаки формирования грануляционной ткани - густые сплетения новообразованных капилляров и микрососудов, пролиферация веретеновидных миофибробластоподобных клеток. Последняя, однако, не ограничивалась зонами грануляций. При анализе полутонких срезов массивные пролифераты округлых веретено-видных клеток обнаруживались субэпителиально в зонах гиперплазии и плоскоклеточной метаплазии эпителиального пласта.

В более глубоких слоях собственной пластинки слизистой оболочки определяющей характеристикой структурной перестройки, ассоциированной с формированием полипа, было в различной степени выраженное расширение тонкостенных профилей венозного («кавернозного») сплетения уретры (43% наблюдений). Длительное существование полипоидных образований сопровождалось замещением рыхлой волокнистой стромы плотными тяжами коллагеновых волокон, наиболее заметным в области ножки (основания) опухоли. В некоторых случаях были выражены склеротические изменения и утолщение стенки сосудов.

Ультраструктурный анализ полипов наружного отверстия уретры. Электронно-микроскопические характеристики эпителиоцитов определялись их принадлежностью к определенному участку смешанной эпителиальной выстилки, а также локальной выраженностью гиперпластических и дистрофических реакций.

При сохранении общего строения переходный эпителий представлен умеренно анизоморфными клетками с эухромными ядрами, демонстрирующими достаточно высокую биосинтетическую активность. Участки плоскоклеточной метаплазии, как правило, характеризовались выраженной базальноклеточной и промежуточноклеточной гиперплазией, среди поверхностных и промежуточных клеток отмечалось обилие специализированных контактов в форме десмосом и гемидесмосом. Многие эпители-оциты имели полигональную или вытянутую форму с многочисленными отростками, электронно-плотную цитоплазму с большим количеством тонофиламентов, вакуолизацией цитоплазматической сети, деструкцией крист митохондрий, множественными полиморфными фагосомами. В

расширенных интерцеллюлярных пространствах часто обнаруживались лимфоциты с полиморфными цитоплазматическими отростками, а также нейтрофилы.

Нарастание дистрофических изменений находило отражение в резком усилении полиморфизма ультраструктурной организации, в различной степени выраженных процессах аутофагии и цитодеструкции. В цитоплазме эпителиоцитов из зон переходного и метаплазированного эпителия формировались гетерогенные вторичные лизосомы и миелиноподобные тельца, а также полиморфные вакуоли, отражающие процесс дегрануляции и деструкции элементов гранулярной цитоплазматической сети; признаки снижения белоксинтезирующей функции сочетались с дегенерацией митохондрий. Определенное число эпителиоцитов, практически лишенных микроворсинок, имели электронно-плотную цитоплазму, в которой плохо различимы цитоплазматические органеллы.

В одном из случаев в зоне выраженной гиперплазии многослойного цилиндрического эпителия (с формированием островков атипии) в апикальной цитоплазме поверхностных клеток обнаружены множественные вирусные включения в виде окруженных мембраной кристаллоподоб-ных структур, образованных располагающимися в гексагональном порядке сферическими частицами диаметром около 50 нм. Такая картина может отражать фазу внутриклеточного транспорта вируса папилломы человека с участием поздних эндосом или эндолизосом (8сЬе1Ьаа5 М. ега1„ 2012).

В собственной пластинке слизистой оболочки клеточные элементы соединительной ткани и воспалительных инфильтратов отличались полиморфизмом ультраструктурной организации, признаками высокой функциональной активности. Среди клеток инфильтрата значительную долю составляли плазмоциты с гиперплазированными расширенными профилями гранулярной цитоплазматической сети, регулярно встречались нейтрофилы и макрофаги, для которых была характерна выраженная фагоцитарная активность, определялись дегранулирующие тучные клетки.

Характерными элементами субэпителиального слоя, особенно в участках гиперплазии и деструктивных изменений эпителиального пласта, являлись отростчатые и веретсновидные клетки с признаками миофи-бробластической трансформации, в которых наряду с активным ядром, развитой гранулярной эндоплазматической сетью и комплексом Гольджи формировались периферические пучки миофиламентов с локальными зонами уплотнений (так называемые «стрессовые волокна»).

Среди эндотелиальных клеток субэпителиальных микрососудов определялись две популяции эндотелиоцитов: в большей части сосудов - в состоянии повышенной функциональной активности, гиперплазии и гипертрофии; в других - с признаками дистрофии и дегенерации. Базальная мембрана имела волнообразную поверхность. Отмечались гипертрофия

мышечной оболочки аргериол, признаки пролиферации гладкомышечных клеток, гетерогенная популяция которых находилась на разных стадиях цитогенеза.

В ряде наблюдений (в том числе в 2 случаях с отрицательными результатами ПЦР и культурального исследования) в плазматических клетках и фибробластах обнаружены одиночные микоплазмоподобные тельца и их колонии. Микроорганизмы имели вид округлой или овальной вакуоли с хлопьевидным осмиофильным содержимым варьирующей электронной плотности. Они свободно располагались в цитоплазматическом матриксе или были приурочены к канальцам перинуклеарной гранулярной цито-плазматической сети. В инфицированных плазматических клетках был значительно редуцирован белоксинтезирующий компартмент, мембраны митохондрий вакуолизированы - плазмоциты утрачивали специфические ультраструктурные особенности, как правило, не подвергаясь цитоде-струкции.

Сравнительный анализ структурных особенностей полипов уретры показал, что вне зависимости от наличия диагностированной урогенитальной инфекции основными элементами патоморфологической картины являлись гиперплазия эпителиальных структур, гиперваскуляри-зация и воспалительно-клеточная инфильтрация стромы. На основании преобладания одного из этих компонентов описаны три гистологических варианта полипа (карункула) уретры - папилломатозный, ангиоматозный и грануломатозный (Novak Е. et al., 1967; Petersen R.O. et al., 2009); некоторые авторы считают, что это разделение не имеет клинического значения (Bostwick D.G., Cheng L., 2008).

В нашем исследовании зачастую было сложно выделить один ведущий признак в смешанной картине: интенсивное воспаление (69% случаев), как правило, сочеталось с реактивной гиперплазией и/или деструктивными изменениями эпителия и реакцией субэпителиального микроциркулятор-ного русла. Лишь в единичных наблюдениях (4%) образование напоминало типичные фиброэпителиальные полипы (врожденные полипы уретры) с тонкой ножкой, фиброваскулярной стромой, покрытые уротелием или плоским эпителием. Однако и в этих случаях степень клеточной инфильтрации и реактивных изменений эпителиальных структур была выше, чем в имеющихся описаниях (Klee L.W. et al., 1993; Ben-Meir D. et al., 2005; Demircan M. et al., 2006). По мнению некоторых авторов, именно локальное воспаление (первичное или вторичное) и нарушения гемоциркуляции могут играть ведущую роль в патоморфогенезе полипоидных образований уретры (Kumar P., Mehrotra N., 2008).

С целью оценки роли инфекционного фактора в этих процессах мы измерили показатели относительной площади венозного сплетения и под-эпителиального микроциркуляторного русла, а также оценили клеточную плотность стромы путем измерения площади базофильно окрашенных структур собственной пластинки слизистой оболочки (основную часть

% 30,0

25,0

15,0

20,0

10,0

0,0

5,0

■ УГИ (+) ВУГИ(-)

1

2

3

Рис. 3. Относительная площадь подэпителиальных микрососудов (1), венозного сплетения (2) и клеточных элементов стромы (3) у пациенток с полипами наружного отверстия уретры (%).

которых составляли элементы клеточного инфильтрата) при помощи системы анализа изображений (рис. 3).

Полученные данные подтвердили общее впечатление о большей выраженности воспалительных и микрососудистых реакций при наличии урогенитальной инфекции. Показатели относительной площади клеточных элементов стромы (24,7±3,5%) и сосудов подэпителиального микроциркуляторного русла (16,2±5,2%) у пациенток 1-й группы превышали соответствующие значения 2-й группы (15,1*6,1% и 11,4±1,5%), причем в случае показателя клеточной инфильтрации эта разница была достоверной (р < 0,05).

В отличие от подэпителиальных микрососудов, расширение и полнокровие венозного сплетения уретры не коррелировало прямо со степенью воспалительной реакции. При резко выраженном ангиоматозном компоненте (19% случаев) почти в 1/3 случаев наблюдалась незначительная или умеренная рассеянная клеточная инфильтрация. Морфометрические данные подтвердили эту тенденцию: для пациенток с отсутствием диагностированной урогенитальной инфекции и меньшей выраженностью воспалительной реакции характерны в среднем более высокие показатели относительной площади венозных сосудов (см. рис. 3).

Таким образом, патоморфологический анализ 150 наблюдений полипов наружного отверстия уретры у женщин показал, что в абсолютном большинстве случаев они представляли собой разновидности так называемых карункулов уретры-доброкачественных воспалительно-фиброз-но-сосудистых полипоидных образований неясной этиологии (Petersen R.O. et al, 2009; Conces M.R. et al., 2012; Venyo A., 2012). Различная роль сосудистого или воспалительного компонента может быть обусловлена преобладанием различных факторов полипогенеза при формировании

так называемых «истинных» (ангиоматозных) и «грануломатозных» карункулов уретры.

Некоторые авторы полностью разделяют эти процессы, считая истинный карункул папилломой уретры, а грануломатозный - локализованной формой хронического уретрита (Kumar P., Mehrotra N., 2008). Однако смешанный характер гистологической картины во всех наших наблюдениях, подтверждаемый большим разбросом данных морфометрического исследования, свидетельствует в пользу того, что выраженность воспаления, сосудистого и гиперпластического компонентов относительна, как относительны и границы между различными вариантами полипоидных образований. Выделение этих вариантов в значительной степени условно и может иметь значение для понимания возможных механизмов патомор-фогенеза, а также для определения тактики лечения.

Относительно большая роль сосудистого компонента может быть обусловлена преобладанием на начальном этапе некоторых предпосылок формирования «истинного» карункула - дисгормональных изменений урогенитальной зоны с частичной эктропией слизистой оболочки уретры (Bostwick D.G., Cheng L., 2008), периуретрального фиброза с констрикцией кавернозных элементов в субуретральной строме и локальной сосудистой эктазией (Becker L.E., 1975). Умеренные деструктивные и реактивные изменения эпителия, воспалительная реакция в этих случаях, вероятно, развиваются позже и связаны с ишемией, гравматизацией и другими факторами. Нарушения венозного оттока могут усиливаться вследствие нарастания фиброзных изменений, в первую очередь, в области ножки полипа, и приводить к развитию застойного типа микроциркуляторных расстройств, более характерного для «неинфекционных» полипов во 2-й группе наблюдений.

Присоединение инфекции или развитие полипа на ее фоне, очевидно, приводит к усилению воспалительной реакции (грануломатозного компонента) с усилением притока крови в микроциркуляторное русло, значительным повышением числа функционирующих капилляров, расширением микрососудов, повышением проницаемости сосудистой стенки, активацией неоангиогенеза. Это находит отражение в относительном преобладании гиперемической формы расстройств микроциркуляции в 1 -й группе наблюдений.

Существенное значение в механизмах полипоидного роста могут иметь взаимодействия между эпителием и миофибробластами - клетками, которые играют важную роль в органогенезе слизистых оболочек, синтезируют комплекс паракринных регуляторов, стимулируют реституцию и пролиферацию эпителия, процессы ангиогенеза (Баринов Э.Ф., Суласва О.Н., 2010; Eyden В., 2008). Массивная пролиферация миофибробластов в ткани полипа (в ответ на гипоксию и ростовые факторы, синтезируемые клегками воспалительного инфильтрата и эпителиоцитами), а также их сохранение после завершения репарации может отражать патологический

ответ на повреждение, при котором подавляется нормальный апоптоз клеток и развивается дисрегенераторная гиперплазия слизистой оболочки ДОшаА.В. е1а1„ 2007).

Ответ на вопрос, что именно нарушает нормальный репаративный процесс и угнетает апоптоз миофибробластов, пока не найден. Известно, что микроорганизмы, особенно те из них, которые способны к внутриклеточному персистированию, могут модулировать значимые функции клеточных популяций макроорганизма, в том числе иммунные и воспалительные реакции, дифференцировку, клеточную гибель (АНаш А.В. е1 а1., 2011). В этом аспекте представляет интерес высокая выявляемость уреаплазм при полипах уретры, а также обнаружение микоплазмоподобных телец в мононуклеарных клетках соединительной ткани (плазмоцитах и фибробластах), в том числе в случаях с отрицательными результатами ПЦР.

Учитывая тот факт, что высокая роль инфекционного-воспалительного фактора в патоморфогенезе полипоидных образований уретры у пациенток 1-й группы сопровождалась повышением частоты рецидивов образования после его удаления, оптимальным подходом в лечении полипов наружного отверстия уретры у женщин является проведение хирургического лечения на фоне предварительной этиотропной антибактериальной терапии.

ВЫВОДЫ

1. Структурный фенотип полипов наружного отверстия уретры во всех случаях имеет смешанный характер. Его основу составляют гетерогенные изменения эпителия (гиперплазия, метаплазия, дистрофия, эрозии), отек и воспалительноклеточная инфильтрация стромы с участием нейтрофилов, образованием лимфоидных фолликулов и реакцией субэпителиального микроциркуляторного русла, расширение сосудов венозного сплетения собственной пластинки слизистой оболочки, очаговые и диффузные фиброзные изменения.

2. Эпителий полипа уретры характеризуется выраженной тенденцией к гиперплазии с формированием инвагинатов и псевдожелезистых структур. В участках его дегенеративных изменений в субэпителиальной строме на фоне массивной клеточной инфильтрации значительно возрастает число полнокровных микрососудов, наблюдаются скопления веретеновидных клеток с ультраструктурными признаками миофибробластов, пролифераты которых распространяются далеко за пределы очагов грануляций. Сочетание выраженных гиперпластических реакций эпителиальных структур с явлениями неоангиогенеза и пролиферацией миофибробластов свидетельствует о ключевом значении процессов дисрегенераторной гиперплазии в механизмах полипоидного роста.

3. По данным ПЦР и культурального исследования, наиболее распространенным инфекционным агентом у пациенток с полипами уретры

является 11. игеа1уйсит, выявленная в 100% наблюдений 1-й группы, в том числе в 70% случаев в виде моноинфекции и в 53,3% - в клинически значимой концентрации (> 106 КОЕ/мл). В 30% случаев отмечены ассоциации с Ch.trаскотаиь, и М.^епИаПит. Обнаружение при

ультраструктурном исследовании микоплазмоподобных телец в моно-нуклеарных клетках соединительной ткани, а также вирусных частиц в эпителиоцитах, в том числе в случаях с отрицательными результатами ПЦР, указывает на возможность скрытой инфекции.

4. По данным лазерной допплеровской флоуметрии, у всех пациенток в области полипа уретры зарегистрированы разнонаправленные изменения базального кровотока и амплитудно-частотного спектра колебаний. Повышение среднего потока крови, более выраженное у пациенток 1 -й группы, сопровождается нарушением соотношения между активными и пассивными механизмами модуляции кровотока, а также существенным снижением индекса флаксмоций, отражающего эффективность регуляции микроциркуляции.

5. При наличии урогенитальной инфекции у пациенток с полипами уретры доминирует воспалительный характер симптомов, наблюдается достоверное повышение уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-113 и ФНО-а в сыворотке крови, а также более высокое значение индекса соотношения про- и противовоспалительных цитокинов. Интенсивная воспалительная реакция приводит к увеличению относительной площади субэпителиального микрососудистого русла и клеточных элементов собственной пластинки слизистой оболочки, а также к относительному преобладанию гиперемической формы расстройств микроциркуляции по данным лазерной допплеровской флоуметрии.

6. Отсутствие диагностированной урогенитальной инфекции ассоциировано с меньшей выраженностью воспалительной реакции в ткани полипа при более высоких показателях площади сосудов венозного сплетения. Относительно большая роль сосудистого компонента выражается в расширении и полнокровии венозного сплетения уретры, что в сочетании с нарастанием фиброзных изменений (в первую очередь, в области ножки полипа) приводит к преобладанию в данной группе застойного типа микро-циркуляторных расстройств.

7. Высокая роль инфекционного-воспалительного фактора в пато-морфогенезе полипоидных образований уретры у пациенток 1-й группы ассоциирована с повышением частоты рецидивов после хирургической резекции, что указывает на целесообразность предварительной этиотроп-ной антибактериальной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенткам с полипами наружного отверстия уретры необходимо проведение патоморфологического исследования биоптатов слизистой

оболочки уретры для определения степени изменения клеточных структур.

2. Для определения механизмов развития и выбора рациональной терапии полипов уретры у женщин показано проведение комплексного исследования микроциркуляторных изменений и микробного пейзажа.

3. Показаниями к назначению консервативной терапии перед хирургическим лечением пациенткам с полипами уретры являются выраженная клиническая картина заболевания, а также выявление клинически значимых (более 104 КОЕ/мл) концентраций U. urealyticum.

4. Использование комплексной терапии в лечении пациенток с полипами наружного отверстия уретры приводит к снижению количества осложнений и рецидивов заболевания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кондратьева Ю.С. Яковлев A.B. Неймарк А.И. Этиологическая роль U. Urealiliticum в развитии полипов уретры у женщин // Материалы II конгресса евроазиатской ассоциации дерматовенерологов. - М.,2012. -С.105- 106.

2. Яковлев A.B., Неймарк А.И. Таранина Т.С. Кондратьева Ю.С. Раз-дорская М.В. Клиника и патоморфология полипов уретры у женщин при уреаплазменной инфекции // Уральский медицинский журнал. - 2012. - №1 (93). - С.90 - 93.

3. Neymark A.I., Kondratyeva S.Yu., Fidarova S.V., TaraninaT.S., Yakovlev A.V.. Causative Role of U.Urealiticum and other Sexually Transmitted Infections in the Urethral Meatus Polyp Development in Women // Int. J. Biomed.-2013.-Vol. 3,№3.-P. 170- 173.

4. Неймарк А.И., Кондратьева Ю.С., Яковлев A.B.. Особенности клинической и патоморфологической картины полипов уретры у женщин, ассоциированных с уреаплазменной инфекцией // Сибирский журнал дерматологии и венерологии. - 2013. - № 14. - С. 71 - 74.

5. Неймарк А.И., Яковлев A.B. Роль инфекций, передаваемых половым путем, в возникновении полипов наружного отверстия уретры у женщин // Актуальные вопросы диагностики и лечения урологических заболеваний. - Барнаул, 2011. - С. 251.

6. Неймарк А.И., Яковлев A.B., Кондратьева Ю.С., Таранина Т.С. Применение лазерной допплеровской флоуметрии для оценки микроциркуляции в полипах уретры у женщин // Медицина и образование в Сибири. - 2013. - № 5. - С. 47 - 49.

7. Яковлев A.B., Неймарк А.И., Кондратьева Ю.С., Таранина Т.С. Роль микроциркуляторных нарушений в дифференциальной диагностике полипов уретры, ассоциированных с уреаплазменной инфекцией, и полипов

неинфекционной этиологии // Материалы XIII Конгресса Российского общества урологов. - М., 2013. - С. 468 - 469.

8. Яковлев A.B. Патоморфологический и иммунный статус у пациенток с полипами наружного отверстия уретры // Сибирский научный вестник. - 2013. - Вып. XVII. - С. 98 - 101.

9. Яковлев A.B., Неймарк А.И., Семенов Д.Е. Особенности патомор-фологического и иммунного статуса у пациенток с полипами наружного отверстия уретры // Российский онкологический журнал. - 2014. - №

I. - С. 36 - 40.

Соискатель

A.B. Яковлев

Подписано в печать 31.03.2014. Формат 60x84/16. Гарниту ра Тайме. Бумага Zoom plus. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 14.

Отпечатано в типографии ОАО "НИИ систем" Новосибирск-58, ул. Русская, 39. т. 306-67-39

- 8 3 9 8

201

4154966

2014154956