Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Патогенез, терапия, профилактика гестоза

< • 4 ч 2

МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им.И.М.СЕЧЕНОВА

На правах рукописи

Загородняя Зша Лмитриевна

ПАТОГЕНЕЗ,' ТЕРА1ЖЯ, ПРОФШАКТИКА ГЕСТОЗА 14.00.01 - акушерство к гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 1992 г

Работа выполнена в Читинском медицинеком институте

Научгше консультанты: Члвк-корр. АМН СССР, доктор медицинских науй, профессор

В.Н.Серов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Т.А.Старостина

доктор медицинских наук, профессор Б.Л.Руртовой

доктор медицинских наук, профессор О.В.Макаров

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии МЗ Российской Федерации.'

при Московской медицинской академии игл. И.М.Сеченова ( 119435, Москва, ул. Б.Пироговская, д. 2-6). С диссертацией иояно озкаколзяъся- в библиотеке ■ • Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова ( Зубовская пл. ,д.Я> I).

Автореферат разослан " " 1992 г.

Ученый секретарь Специализированного совета,

доктор медицинских наук, профессор ( А.М.Шулутко)

Доктор медицинских наук, профессор Б.И.Кузшк

•Зашита состоится

'Зашита состоится 1992 г.

на заседают Специализированного совета ( Д 0740502)

ОЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОМ

Актуальность проблемы. Среда многочисленных проблем акушерства особое место отводятся изучению гестоза. Высокая, частота, тяжесть его клинических проявлений, большая вероятность неблагоприятного исхода для матери и плода обусловливают повышенный интерес к изучению этого осложнения беременности.

Существуют более 30 гипотез этиологии и патогенеза гестоза, однако единой точки зрения на его возникновений нет, в результате чего нет и единого мнения о профилактике и лечении заболевания. В основе успешной борьбы с этим грозным осложнением беременности лежит возможность прогнозирования развития гестоза, проведения профилактики заболевания, ранней доклинической диагностики и патогенетической терапии, направленной прежде всего на пусковое звено в патогенезе гестоза.

В настоящее время большинство авторов связывают гестоз с иммунологическими взаимоотношениями в системе мать-плацента-плод.

Существует мнение, что меяду матерью и плодом возникает иммунологический конфликт с гиперреакцмеи беременной на фето-пла-центарный комплекс.

Противоречат яммуноконфликтной природе гестоза более частое возникновение этого осложнения беременности при родственных браках, снйяекне клеточного и гуморального иммунитета, отсутствие выраженного гффекта о? терапии ншунодепрессантада.

Ряд ученых связывают возникновение гестоза с гистосовместн-мостыа матера и плода по антигенам Н1А, как генетически обусловленного заболевания, как ареактивность матери вследствие ослабления распознавания идентичных аллоантигенов плода.

Результатом снижения шмунного ответа является нарушение продукция блокирующих антител, в отсутствие которых ткани трофо-бласта подвергаются воздействию цитотоксических лимфоцитов и антител. Вследствие антигенного сходства тканей базальной меглбрань плаценты с органами и тканями матери, образующиеся цитотоксичес-кйе антитела могут действовать при перекрестном реагировании ка! антиорганные. В-результате гестоз, особенно его тякелые формы, рассматривается уяе как синдром полиорганноЕ функциональной недостаточности с нарушениями в системах комплемента,, калликреин-кининовой, свертывания крови и фибринолиза, нейро-эвдокринной. Возникает порочный круг, в основе которого лежат иммунологические взаимоотношения мезду матерью и плодом.

Основываясь на патогенетических механизмах гестоза, учитывав что общепринятые лечебные мероприятия не всегда эффективны, почти не оказывают влияния на измененные иммунологические показатели, и предложениях некоторых авторов применять ишуностимуЛято-ры и иммунокодуляторы, мы в состав комплексной общепринятой тер; пии гестоза включили к.муношдуляторы тималин и тшлоген, а так» регулятор эндокринной системы эпиталамик, проанализировали их влияние на системы иммуногенеза, гемостаза, уровень реактантов острой фазы, течение, исход беременности и родов.

Актуальность проблемы гестоза заключается и в ранней доклинической диагностике заболевания. Учитывая, что пусковым звеном патогенеза гестоза является иммунная система, глы методом скрининга выделили ряд информативных иммунологических и коагулологи ческих показателей для доклинической диагностики гестоза.

Цель и задачи исследования. Основной целью нашего исследования явилось снижение частоты и тяжести

гестоза, осложнений родов, перинатальной смертности путем разработки и внедрения патогенетически обоснованных методов ранней диагностики, лечения и профилактики гестоза.

В связи со сказанным, перед наш были поставлены следующие . задачи:

1. Выявить этиологическую обусловленность и патогенез развития гестоза в зависимости от антигенов Н1А матери и ребенка.

2. Изучить в эксперименте изменения в иммунитете, гемостазе при искусственно вызванном 'иммунодефиците,. влияние иммушусорре-гирунцей терапии на течение, исход беременности и потомство.

3.- Изучить влияние предлагаемых методов лечения гестоза на клинику, течение и исход беременности и родов, сопоставить изменения в иммунитете, гемостазе, реактантах острой фазы.

4. Разработать методы доклинической диагностики и профилактики гестоза по антигенам Н1А супружеских пар, показателям имму-> нитета, гемостаза.

Научная новизна. Выявлена генетическая предрасположенность к возникновений геотоза при определенных антигенах Н1А, фенотипе я гаплотипе беременной, этиологическая обусловленность и прогноз развития заболевания по антигенам гисто-совместимости системы Н1А супружеских пар. При определенных антигенах Н1А и степени совместимости супружеских пар по антигенам Н1А ыокно прогнозировать не только риск возникновения гестоза, но и степень его тяжести.

Установлена взаимосвязь мезду показателями систем* иммуногенеза, гемостаза, уровнем реактантов острой фазы, отра-шощая изменения в звеньях патогенеза гестоза, разработаны этиологические и патогенетические аспекты гестоза.

Дано экспериментальное'и патогенетическое обоснование приме-

нения ишунокоррегирукщей терапии и профилактики гестоза. В эксперименте доказано влияние иммунодефицита у беременных крыс на гиперплазию вилочковой яелезы у плодов при внутриутробном.развитии _с -последующим, после ровдения, истощением функциональной активности тимуса. Введение тималина и эпиталамина беременным крысам с искусственно вызванным иммунодефицитом, предотвращает у потомства крыс морфологические и функциональные изменения вилочковой железы.

Доказана эффективность воздействия нммуномодуляторов тимали-на и тимогена, ре1улятора эндокринной системы эпиталамина на клинику', исход беременности и родов, показатели иммунитета, гемостаза, уровень реактантов острой фазы при гестозе.

Предложены методы профилактики,а также доклинической диагностики гестоза по показателям иммунитета, гемостаза, сосудистой реакции на брадиккнин.

Практическая ценность. На основании предложенной концепции этиологии и патогенеза гестоза, в которой пусковым моментом является ослабление ишунного ответа матери на-чужеродные антигены плода, выделяются среда беременных группы риска по возможности развития гестоза.

Снаяение реактивности материнского организма'мояет быть связано с генетической предрасположенностью беременной при наличии у нее определенных антигенов Н1А, с совместимостью супружеских пар по антигенам Н1А. Гистотипирование супружеских пар позволяет не только выявить предрасположенность к развитию гестоза, но при определенных антигенах Н1А и их сочетаниях предположить степень тяжести заболевания.

Предложено проведение беременным группы риска патогенетичес-

ки обоснованной профилактики гестоза ишуношдуляторами шмелином и тимогеном.

При проведении иммунологического и гемостазиологического скрининга выявлены тесты доклинической диагностики гестоза - показатели иммунитета, свертывания крови и фибринолиза,•сосудистая реакция на брадакинин.

Экспериментально доказано, что ишуномодуляторы тималин и ти-моген, а также эпиталамин вызывают активацию иммунитета, снижают проявления синдрома ДЗС, не обладают мутагенными свойствами, не вызывают прерывания беременности, аномалий развития или мертво-роадения плода.

Предложенные патогенетически обоснованные методы лечения гестоза иммуномодуляторами и эпиталашном позволяют снизить частоту тянелых форм гестоза, осложнений в родах, асфиксии новорозден-кых, послеродовых гнойно-септических заболеваний, перинатальную смертность, повышают активность клеточного и гуморального иммунитета, снижают проявления синдрома ЛВС, восстанавливают уровень реактантов и антиреактактов острой фазы.

Апробация диссертации.' Результаты исследования долояены на совместных заседаниях Читинского.общества акушеров-гинекологов, физиологов, иммунологов в 1988, 1990, 1991 годах, на областном совещашш врачей акушеров-гинекологов и педиатров в 1990 г., на научной конференции- в г.Фрунзе "Система микроциркуляции и гемокоагуляции в экспериментальных условиях" в 1981г., на Ш Всесоюзной конференции "Адаптация человека в различных кламато-геогра^ических и производственных условиях" в. г.Ашхабаде в 1981г. на координационном совещании в г.Томске "Ци-тогдедины. Функция в организме, использование в клинической прак-тике'г в 1986 г., на научной конференции в г.Красноярске "Зкспе-

риментальная и клиническая иммунология на Востоке страны" в 1988 г, на расширенном рабочем совещании экспертного.совета по акушерству, гинекологии и перинатолоиш при ЩЦ материнства и детства МЗ РС&СР, на научной конференции акушеров-гинекологов, физиологов и иммунологов в г.Чите в 1991 г., на научной конференции акушеров-гинекологов Московской медицинской академии им. И.1Л.Сеченова в 1991 г.

По теме диссертации опубликовано 35 работ.

Внедрения в практику. В акушербких стационарах г.Читы и- Читинской области для лечения гестоза применяются в сочетании с комплексной терапией иммуномодулятори тималин, тимоген и регулятор эндокринной системы эпиталамин.

В женских консультациях г.Читы используются предложенные методы ранней диагностики гестоза по показателя;,' иммунитета,' гемостаза, сосудистой реакции на брадикинин. По результата:.! работы в практичесцЬе здравоохранение внедрено 4 предложения. Написаны методические рекомендации: "Прогноз и ранняя диагностика гестоза',' " Применение ишуномодуляторов и эпиталамина в комплексной терапии гестоза", представлены 2 изобретения: "Использование эпиталамина в комплексной терапии гестоза", "Способ диагностики гестоза по сосудистой реакции на брадикинин". Представлен отчет в Фармкомитет СССР по результатам' применения тималина, тимогена, эпиталамина при гестозе. Получено заключение, чтоданные отчета использованы при составлении инструкции по клиническому применению этих препаратов.

Положения, выносимые на защиту.

Гестоз является иыьу независимой патологией, обусловленной снижением иммунного ответа матери на аллоантигены плода вследствие генетической предрасположенности беременной при наличии у

нее определенных аллоактигеков системы HIA, идентичности супружеских пар по аллоанхигенач HIA. Птстотштрование супружеских пар позволяет выделить среди беременных чруплу риска по возмоя-ности развития гестоза для проведения профилактики заболевания иммунокодулятораки и эпитапашном.

Наиболее информативными тестами для доклинической диагностики гестоза являются некоторые показатели иммунитета и гемостаза, сосудистая реакция на брадакинин, которые могут быть использованы такие для определения степени тяжести гестоза и контроля за эффективностью проводимой терапии.

Патогенетически обоснованное применение при гестозе иыкуно-ыодудяторов и эдцтала'лина оказывает положительное влияние на клинику, исход беременности а родов, состояние иммунитета и гемостаза, уровень реактактов и актиреактантов острой фазы.'

Объем работы, .Диссертация изложена на 257 страницах машинописного текста, включает 46 габ*»ц,: 21 рисунок. Состоит из введения, 4 глав, выводов а практических рекомендаций. Список литературы содержит 250 отечественных и 150 иностран!шх авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОШ

Материалы к методы исследования.

Под наблюдением находилось 830 женщин, из которых 50 здоровых небеременных и IG0 беременных с неосложненнш течением беременности составили контрольные группы, 350 беременны?' с гестозом различной степени тякести получали обычную комплексную терапию ( 150 человек ) и аглунояоррегпруащу© ( 2CQ ), у 300 беременных проводилось изучение в течете беременности в динамике состояния иммуногенеза и гемостаза (скрининг-контроль ), 30 беременных

группы риска получали профилактику гестоза ишуномодуляторами.

Все обследуемые генщины были в детородном возрасте от I? до 40 лет.

С. целью изучения распределения антигенов системы HIA среди-женщин с физиологически протекающей беременностью и при осложнении гестозом проведено гистотипирование антигенов HIA у IDO здо-ровыз беременных и у 200 беременных с гестозом.

Проанализировано течение беременности, исход родов, состояние внутриутробного плода и новорожденного при проведении обычной комплексной терапии гестоза и при включении в ее состав ш-муномодуляторов, изучены при этом показатели системы гемостаза, иммуногенеза, белков острой фазы, преалъбушиа, трансферина. Степень тяжести гестоза оценивали по шкале Зиттлингера.

Беременные с гестозом были разделены на 2 группы - в одной проводилась обычная терапия этого осложнения беременности, во второй - дополнительно назначали иммунокоррегируюцие препараты. В первой группе легкая степень гестоза составила "67,3$, средняя и тяжелая - 36,9$, во второй -.соответственно 49% и 51%.

У беременных, получавших обычную терашдо, сочетанный гестоз наблюдался в 30$, во второй группе - в 63^ случаев. Среда нозологических форм экстрагснитальной патологии в обеих группах беременных с гестозом чаще встречались пиелонефриты, ояирение, гипертоническая болезнь, нейро-циркулягорная дистония.

Внутриутробное состояние плода оценивалось на основании функциональных проб, амниоскогаш, с помощью аппарата "Бпофето-. монитор" ( ГДР ), при ультразвуковом сканировании в реальном масштабе времена на аппарате "Талшба" САЛ-35, при роздошш - по. методу V.Apgar (IS53).

С целью изучения роли вилочковой железы в регуляции имгдуноге-

неза и гемостаза во время беременности, влияния тималина и мш-талашша на показатели этих систем, течение беременности, потомство, проведены экспериментальные исследования на 258 белых взрослых- нелинейных крысах и 126 крысятах.

Лабораторные исследования включали ме5одщ, характеризующие состояние клеточного и гуморального иммунитета: содержание лейкоцитов, лимфоцитов, Т-л;гмфоцитов ( .fondai M. et al., 1972 ). "активных" Т-лимфоцитов ( Kerman R.H.,1976 ), субпопуляции им-цунорегуляторкых клеток определяли методом, основанным на различной чувствительности Т-лимфоцитов к действию теофилина ( shore А.

et al. ,1978 ), В-лимфоцитов ( Bianco с. et al. ,1973 )t концентрация иммуноглобулинов G, A, M ( leurell 5.,1966).

О состоянии свертываемости крови и фибринолиза судили по следующим, показателям: время свертывания крови ( lee е. »White р., 1913 ), время рекальцификации плазмы ( 3ergerhof н.,НоКа , 1954), каолин-кефалинозое время ( iarriou.weiiian g., 1957, модификация Баркагана З.С., 1975), уровень антитромбина Ш ( laurall

' s.,1966 ), концентрация фибриногена { Рутберг Р.А.,1962), продукты деградации фибриногена и фибрина ( Laureil е.,1966 ), тотальный эуглобулиновнй фибринолиз ( Kowarzuk H. ,BulukL,l954 ). Хагеман-зависимый (каолиновый) фибринолиз ( Зеремеенко К.М., 1978), этаноловый тест ( GodBl н.,1971 )•

Уровень рзактантов острой фазы (церулоплазмияа, орозомукои-да, С3комяонента 'комплемента, альфа-2-Ш1фоглобулина, альфа-1-антитрипсина), а также преальбумина и трансферта определяли методом ракетного иммуноэлектрофореза ( iaureii g,1966 ) с использованием ыоноспецифических антисывороток фирмы "Севак" ЧССР.

Определение антигенов системы HIA I класса ( А, В, С ) проводили с помощью лиыфоцитотоксичёского теста с использованием

микрооборудования по Терасаки (1968) и панели Is 25 антилейкоцитарных HIA-гистотшшрующих сывороток Республиканского центра тя-пировавдя тканей ( Ленинград).

Полученный цифровой материал обработан методом вариационной статистики на ЭШ "Искра-1256".

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ' ОБСУЖДЕНИЕ I. Распределение антигенов HIA при гестозе

Еистотииирование антигенов системы HIA проведено с целью изучения распределения их среди здоровых беременных и у беременных с гестозом. Результаты обследования представлены в таблицах 1,2..

я ' а

Hai.ni установлено, что при гестозе чаче встречаются антигены локуса А системы HIA: AI, A3, А9, AI0 и антигены локуса В системы HIA: В5, 37, BI7, Б27. Наибольшая степень риска возникновения гестоза у женщин, имеющих антигены AI, AI0, A3, 37, В27, 35.

Частота встречаемости гестоза у беременных с фенотипом A3,10; AI,10; В5Д5; 35,17; В7,18 была выше, чем. при-других сочо~ таниях антигенов. 3 этих же случаях степень риска была более 2, то есть достаточно высокой для возможности прогнозирования развития гестоза.

По гаплотипу при гестозе значительно чаще, чем в популяции встречаются AI0,B7; A3,35; A3.BI5; АЗ,Ю,В7. Степень риска при этих разновидностях гаплотипа достаточно высока для прогнозирования довшенкой предрасположенноети к возникновению данной патологииг

При гестозе мы в 2% выявили наличие гаплотипа A3,II,BI7,35 йв21- генотипа А2,10,37,16. Среди 100 здоровых беременных "эти гэнотипн не встречались. Возможно, это связано с недостаточ-

.но большим количеством обследованных.

Менее подверяенн риску развития гестоза беременные с антигена/а All, AI9, BI2, не встречались среди здоровых беременных такие фенотипы В5,7; £5,27; 37,8, которые определялись'при гесто-38.

С целью выявления совместимости супружеских пар по антигенам HIA при физиологической беременности и при гестозе были обследованы 35 супруяесКих пар при неосложненной беременности и 63 -при гестозе.

Выявлено, что при гестозе супружеские пары совместимы по антигенам системы HIА в 6 раз чаче, чем при физиологически протекающей беременности, фи' неосложненной беременности не было выявлено ни б одном случае совместимости супружеских пар по 3 антигенам и более. У беременных с гестозом наблюдалась совместимость с антигенами супруга по сублокусу AI0 в 23,Ь%,- по сублокусу А2 -в 15,7$, по сублокусу Ь7 - в 11,7$, по сублокусу В5 - в 7,8% и по гаплотипу А10,В7 - в 11,7$.

Существует зависимость степенью тяжести гестоза и коли-

чеством идентичных антигенов HIA у беременной и ее супруга. Так при тяжелой степени гестоза совместимость супругов выявлена в 88,9%., из них по I антигену в 22,2%, по 2 антигенам локусов А и В - в 50£, по 3 антигенам - в 16,7$.

Наиболее часто при гестозе выявляется .локус AID - при легкой степени он определяется у 37,8%, при средней - у 32,4%-, при тяжелой - у 30,7/&..беременных. Локус A3 встречается соответственно в 30,24,7% и 23£случаев.

Известно, что локус В тесно сцеплен с генами иммунного ответа. До наши данным при легкой степени гестоза антиген В7 ветре-

Таблица I

Показатели риска развития гестоза у беременных с различными Н1А-антигенама

Антигены Частота встречаемости, % Степень риска

Здоровые ■ беременные (п=100) Беременные с гестозом (п=200)

А-1 8 35 6,19

А-2 36 67 3,36

А-3 12 43,5 5,72

А-9 ' 14 39 3,92

А-Ю 12 45 6,00

А-11 15 12 0,77

А-26' 4 5 1,26

А-28' - 3

В-5 20 37 2,35

В-? 18 41 ■ 3,17

В-8 16 21 1,39

В-13 - 20

В-15 - 13

В-17 12 23 2,19

Б-18 - 14

В-27 4 10 2,67

Б-35 16 14 0,86

В-40 24 18 0,69

Таблица 2

Показатели риска развития гестоза у беременных с различными Н1А-феноишами и Н1А-гаплотипами

Частота встречаемости, % ША-фенопт --- Степень

риска

Н1А-галлотип Здоровые Беременные

беременные . с гестозом (п=Ю0) (п=200)

Фенотип:

А-3,10 I 4 4,12

А-1,10 I 3,5 3,85

А-2,10 4 2 0,49

А-2,9 4 3 0,74

В-5,15 I 8 8,61

В-5,17 I 9 9,39

Б-7,18 I 7 7,67

1^-7,8 - 3

3-5,7 - 2,5

В-5,27 - о А/

Гаплотип: А-Ю.В-7 I 10 11,00

А-З.Б-5 I 4 4,12

А-3,3-15 I 3 2,99

А-3,Ю,В-7 I 2 2,02

Генотип:

А-3,П;В-17,35 - 2

А-2,10,3-7,16 - 2

чается у 37,при средней степени тяжести - у при тяаелой - у 11,5% беременных» Антиген В5 выявляется соответственно степени ттвоти гестоза у 25,7$, 28,6^ и 23^ беременных. '

Цри тяжелой степени гестоза обращает внимание частота встречаемости антигена BI5 - в 30,7%, при легкой степени - в 1,55, антиген BI3 выявляется соответственно в 19% и 1,5% случаев.

!.5ы проанализировали распределение антигенов HIA в зависи.юс-ти от степени тяжести гестоза и установила', что при легкой степени чаще встречаются антигены А9..А10, A3, В7, Б5, ,313, при средней степени -'A2,AI0, А9, AI, В5, BI7, при тяжелой - А2, AI0, AI, А9, 317, 315,' BI3, К,»-а также гаплотипы МО,35 и"'А10,В7.

Исходя из вышесказанного, мокно сделать заклянете, что-суще-_ ствует взаимосвязь меяду системой гистосовместимости HIA и возникновением гестоза. Предрасположены к развитию гестоза беременные, у которых имеются антигены сублокуса A: AI, A3, А9, AI0 и антигены сублокуса В: В5, В?, Ж7, с фенотипом A3,10; В5,15; 35,17; В7,16.

Совместимость супружеских пар, а следовательно, и недостаточное различие мезду матерью и плодом являются неблагоприятным моментом для развития беременности и ее течения. При гестозе процент совместимости супружеских пар по антигена!/. HIA оказался намного выпе, чем при йнзиологическоц беременности, а при тяжелой степени гестоза идентичность супружеских пар по количеству антигенов была пропорциональна степени тяжести гестоза.

2.'Состояние иммуногенеза, гемостаза, уровня реактантов острой фазы, цреальбумина, грансферина у беременных с гестозом

С целью изучения взаимосвязи иммунитета, гемостаза, реактантов острой фазы в патогенезе гестоза, изменения этих показателей при назначении иммунокйррегиругацей терапии, нами проведено исследование состояния этих систем у беременных с гестозом.

7 здоровых беременных и при осложнении беременности гестозом общее количество лейкоцитов и лимфоцитов не изменяется и практически не отличается от показателей у здоровых небеременных женщин. При физиологически протекающей беременности в Ш триместре количество Т- и В-лимфоцитов уменьшается по сравнению с небере-ыеннши женщинами, а при гестозе продолжает снижаться. Как при неослозшенном течении беременности, так и при гестозе изменяется количество Т-хелперов и Т-супрессоров, а такке их соотношение.

У здоровых небеременных аенщин соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров составило 2.. При беременности количество Т-хелперов практически не изменяется, а Т-супрессоров значительно снижается, соотношение между ними составляет 4. При гестозе резко падает количество Т-хелперов,'а Т-супрессоров увеличивается на 89% по сравнению со здоровыми беременными, и соотношение мезду ниш составляет I. В то яе время увеличиваются.О-лимфоциты, как у здоровых беременных, так и при гестозе (р^ 0,01). Абсолютное количество Т-активных лимфоцитов при гестозе не изменяется.- а относительное увеличивается на 30%.

Значительно изменяется как у здоровых беременных, так и при гестозе гуморальный иммунитет - снижается кощентрация 1д в (р< 0,01) при одновременном увеличении М (р< 0,01). Содержа-

ние А во время нормально протекаидеВ беременности снижается (р< 0,01), а при возникновешш гестоза этот показатель увеличивается (р < 0,01), приближаясь к концентрации 1д А у здоровых небеременных жекцин.

Активность комплемента повышается во время беременности по сравнению с кебеременнши кешщнами (р<0,01), при гестозе она остается на уровне здоровых беременных женщин (р> 0,2).

Депрессия реакции клеточного иммунитета при гестозе проявляется перераспределением субпопуляций лимфоцитов в крови. за счет снижения Г-хелпероз, преобладания над ними Т-супрессоров, повышения О-лимфоцитов, что ведет к подавлении иммунного "ответа матери на антигены плода, так как Т-хелперы способствуют включению Б-лимфоцитов в антителообразование. Снижение иммунного ответа при гестозе связано и с падением количества В-лкмфоцитов.'

■ Увелияение О-лимроцитов отражает реакцию материнского организма на поступление антигенов плода. Значительное увеличение М такне могло расценивать как активацию аутос'енсибклизации.

Сшшение концентрации 1д.в при физиологической беременности еще'более вырахенное при гестозе, также указывает на депрессию гуморального иммунитета, и чем тяжелее гестоз, .тем шкхе уровень иммуноглобулина в.

Таким образом, для гестоза характерен как клеточный, так и гуморальный иммунодефицит.

При изучении системы гемостаза нами установлено, что для здоровых беременных в третьем триместре характерна гиперкоагуляция, о чем свидетельствует укорочение времени свертывания крови на 31,&%, времени рекалъцифнкацци плазмы на 19,5$, тромбинового и каолин-кефашшового.времени, сникенле антитромбина И, резкое

возрастание IЩ>, положительный этаноловый тест в 40% случаев, увеличение концентрации фибриногена ¿а 45,7% по сравнению со здоровыми небеременными женщинами. Одновременно наблюдается значительное торможение тотального ••( на 64,1$.) и Хагеман-зависимо-го фибринолиза ( на 97,4$ ).

Состояние гемостаза при физиологически протекающей беременности можно расценить как цредтромботическое.

Здоровый организм беременной может справиться с имеющимся функциональным напряжением в системе гемостаза, так как резервные возможности еще сохранены.'Гестоз же, сопровождающийся глубокими изменениями, вызывает-истощение компенсаторных возможностей, что уже приводит к синдроглу ДВС, степень выраженности которого прямо пропорциональна степени тяжести гестоза.

При гестозе, по сравнению со здоровыми беременными, удлиняется время свертывания крови, рекальцификации плазмы, тромбино-вое и'каолин-кефалиновое время, продолжает снижаться ангитром-бин Ш. Концентрация фибриногена увеличена по сравнению со здоровыми беременными на 28,5;1, почти во всех случаях выпадает положительный этаноловый тест. Цри значительном торможении тотального ( на 40$ ) и Хагекан-зависимого ( на 78,6$ ) фибринолиза по сравнении со здоровыми беременными, резко возрастает концентрация ЩФ ( на 155$ ).

Указанные изменения в свертывающей системе крови и фибрино-лизе характерны для выраженного синдрома ДВС.

При более детальном анализе этих показателей установлено, что только при легкой степени гестоза наблюдается гиперкоагуляция, при средней и тяжелой степенях - вырааекная гипокоагуляция с продолжающимся торможением фибринолиза.

У беременных при гестозе снижается содержание тромбоцитов, причем падение их количества пропорционально степени тдаести гестоза.

Наиболее информативными показателями, характеризующими тя-зесть заболевания, являются уровень антитромбина Ш и фибриногена, концентрация ЩФ и количество тромбоцитов. Эти же показатели могут быть использованы для контроля за эффективностью проводимой терапии.

В настоящее время особое внимание при нарушении иммуногенеза и гемостаза уделяется так называемым реактантам острой фазы.

Содержание С3компонента комплемента при физиологической беременности значительно выше, чем у здоровых небеременных женщин,-и нарастает по мере увеличения срока беременности. Цри гестозе уровень (¿¿компонента комплемента снижается пропорционально тяяести заболевания. Сникение активности комплемента, концентрации С3 компонента комплемента могло объяснить как уменьшением синтеза, так и блокадой за счет включения в иммунные комплексы.

При физиологически протекающей беременности отмечается увеличение концентрации церулоплазмпна и альфа-1-антитрипсина (р< 0,05), остальные показатели реактантов острой.фазы достоверных изменений по сравнении с нзбеременкыми жевдиначи не имели.

При гестозе резко возрастает концентрация гльфа-2-1.:акрогло-оулика (на 32,45?) по сравнению со здоровыми беременными, на 11,6% увеличивается содержание орозокукоида (р< 0,С5). У здоровых беременных повышается концентрация альфа-1-антитрипсина на

по сравнении с небеременными, при гестозе эта разница еще . болызе возрастает - на 15&1 по сравнению с небеременнымн и на-

51% по сравнению со здоровыми беременными. -»

Концентрация орозомукоида и альфа-2-макроглобулина не имела

достоверных изменений у здоровых беременных женщин по сравнению с небеременны!.®. При гесгозе уровень альфа-2-макроглобулина возрастает на 32,4%, орозомукоида - на 11,6$.

Таким образом, при гесгозе выявлено увеличение июлуносупрес-сивных белков - альфа-2-тнроглобулина, орозомукоида и альфа-1-антитрипскна, которые еще более увеличивают имеющийся иммунодефицит.

Концентрация церулоплазшна возрастает к концу нормально протекающей беременности на 21,5$, при гестозе она становится еще выше - на 53,2$. по сравнению со здоровыми беременными (р<0,01).

Больше значение в течении патологического процесса, в частности, в тяжести гестоза, имеет уровень преальбумина. Его концентрация в течение беременности практически не изменяется, при гестозе яе - снижается на 24,6$ по сравнению со здоровыми беременными (р< 0,01).

На основании проведенных исследований можно сделать заключение об увеличении при гестозе иммуносупрессивкых белков, снижении концентрации антиреактактов острой фазы. О тянести патологического процесса можно судить по уменыдешго концентрации преаль-бушша - чем тяжелее гестоз, тем низсе его уровень.

3. Втаянзе вшшчновой железы, тималина и эплталашша . на состояние системы гемостаза и некоторые показатели иммунитета у беременных крыс и их потомства

Для выявления роли вилочковой железы в регуляция иммуногене--за, гемостаза, а гакне ответной реакции организма на имцунонор-регирузяцую-терапию ( тималин и эпиталашш) в условиях искусственно созданного иммунодефицита ( тимэктомия ), наг/л проведены эксперименты на крысах.

Установлено, что во время беременности у крыс наблюдается гипокоагулядионная фаза синдрома ¿ВС, угнетение иммунитета.

■ В условиях искусственно созданного иммунодефицита (тимэкто-. мия) у небеременных крыс отмечается гиперкоагуляция, ■ торможение фйбринолиза, снижение количества лейкоцитов, особенно лимфоцитов, развивается легкая степень анемии, отставание в массе.

У беременных крыс после тимэктомии не выявлена гиперкоагуляция, восстанавливается иммунная реактивность, что связано с переходом типического фактора плода через плаценту к матери.

В экпериментах установлено, что у потомства тимэктомирован-ных крыс при рождении масса вилочковой железы была больше по

о ' „ »

сравнению с потомством ложнооперированных крыс. В последующем, через 2 и 4 месяца после роздения у потомства тимэхтомированных крыс'снижалось общее количество лейкоцитов, падало число моноцитов и нейтрофилов, титр антител на эритроциты барана, снижалось процентное отношение массы тимуса к массе тела.

' Цри введении тималкнаи эпиталамина беременным крысам' уменьшались имеющиеся у них признаки синдрома ДВС, возрастаю абсолютное и относительное количество лимфоцитов, процентное содержание антителобразуюцих клеток. У потомства тимзнтомированных крыс, получавших шмунокоррегирующую терапию, не наблюдалось значительного увеличения внлочковой железы по сравнению с контролем, что свидетельствует о меньшем функциональном напряжении этого органа внутриутробно.

• Цроведенные экспериментальные исследования с введением .има-лина и эпиталамина беременным тимэктомированным и ложноопериро-ванным крысам в дозах, намного превышающих терапевтические у людей, позволяют утверадать, что эти препараты безвредны как для самих беременных, так и их потомства. Ни в одном случае у крыс

не былб прерывания беременности или гибели потомства.

Полученные наш данные позволили предположить, что тималин и эпиталамин окажутся эффективными и безвредными средствами при лечении заболеваний, сопровождающихся нарушениями как со сторона-иммунной системы, так и гемостаза.

4. Влияние иммунокоррегирующей терапии на клинику гестоза, ■ исход беременности и родов, показатели иммунитета, ге-. мостаза, уровень реактантов и антиреактантов острой фазы.

Иммунокоррегирувдая терапия была применена у 200 беременных с гестозом - в 63% сочетанным, средней и тягелой степени - в 51%, легкой - в 49% случаев. Вершенным назначали в сочетании с обычной комплексной терапией один из препаратов - тималин, тимоген,-эпиталамин или тималин в сочетании с эпиталамином.

Всем беременным с гестозом проводилось обследование при поступлении-, то есть до назначения лечения, затем в процессе лечения и через 2-3 дня после проведения ишунокоррегирующей терапии: общий анализ крови и мочи, показатели иммунитета, гемостаза, реактантов и антиреактантов острой'фазы, содержание общего белка и его фракций, билирубина, мочевины,- остаточного азота, креати-нина, исследовали глазное дно, состояние внутриутробного плода.

По изменениям этих показателей оценивали эффективность проводимой терапии.

При назначении общепринятой терапии из 101 беременной с гестозом легкой степени улучшение было кратковременным в 50 случаях (49,5$), у 51 беременной (50,51?) практически улучшения.не наблюдалось, клинические признаки гестоза на фоне проводимой терапии оставались, а в II случаях (10,8/?) наступило ухудшение состояния.

При средней степени тяжести гестоза доводимая общепринятая терадия у 26 беременных (?6,5£) привела также только к кратковременному улучшении состояния, тогда как показатели иммунитета, гемостаза, состояние плода, картина глазного дна оставались практически без изменений.

При гестозе тяжелой степени ни у одной беременной на проводимую обычную комплексную терапию не было получено выраженного кли* нического эффекта, отмечалось лишь субъективное кратковременное улучшение, показатели же гемостаза и особенно иммуногенеза указывали на выраженные изменения в этих системах. Внутриутробная гипоксия плода была выявлена в ЮСЙ случаев. Все беременные этой группы родоразрешены в течение 3-7 дней от момента госпитализации ввиду безэй^ективностн терапии, причем в 29,4% случаеэ на сроке беременности менее 36 недель.

Показатели иммунитета, гемостаза, реактантов острой фазы представлены в таблицах 3, 4, 5.

Несмотря на клиническое улучшение, хотя и кратковременное, у береиенккх с гестозом, получавшие обычную комплексную теращю, изменений в системе иммунитета не происходило, за исклачением увеличения абсолютного числа Т-хелперов и повышения концентрации иммуноглобулина 6. Не ликвидировалось у них и течение хрони- -ческого синцрсша ЛВС, хотя и наблюдалось уменьшение полоаитель-ных реакций на этанол (на 44,&%) а падение концентрации ДЦ£ (на 42,4?).

Показатели уровня реактантов острой ^азы в ответ на проводимое лечение ке изменялись, а снижение концентрации преальбумина свидетельствовало о том, что патологический процесс, возможно, даже усугублялся.

Таблица 3'

Показатели иммунитета у беременных с гестозом при обычной и кыыунокоррегирувдей терапии (М+да)

Изучаемые

показатели I П Ш 17

Лейкоциты (в I мкл)

- абс. 6373*343 6912*167 6760*135 6742*105 Лимфоциты (в I мкл)

- абс. 2423*97 2200*112 2360*98 2269*60

- % 34,7*3,1 31,8*2,8 34,9*3,2 33,7*3,3 Т-лимфоцита (в I мкл)

X ту

- абс. 1018*74 753*46 795*41 1001*64

- % 50,2*2,1 34,2*1,6Х 33,7*2,7 44,1*2,4х* Т-активные лимфоциты

(в I мкл) -абс. 637*55 620*52 600*48 683*31

-% 52,3*3,2 82,3*3,8х 75,4*2,8 68,3*2,6х2 Т-хелперы (в I мкл)

- абс. 814*37 370*23х 440*27хх 724*40хх

- % 33,6*1,8 16,8*0,8х 18,6*0,7 31,9*1,8^ 1'-супрессоры

зек

(в I мкл) - абс. 194*15 367*17* 347*18 275*18

- % 8,0*0,4 16,7*0,6х 14,7*0,5 12,1*0,6й В-лимфоциты (в I мкл)

- абс. 681*49 424*34 430*42 483*31

- % 25,6*1,8 19,3*1,4 18,2*1,6 21,3*2,2

Продолжение таблицы 3 Показатели иммунитета у беременных с гестозш при обычной и иммуно коррегирукще й терапии ( М -ш)

Изучаемые показатели

1У

0-лнм$оциты (в I мкл)

- абс.

ы /о

1а 3 (МЗ/мл) Ц А <М£/мл) Ц М (Щ/мя) Комплемент (гемол.ед.)

564*45 1023*61 1135*88 ; 24,1*1,3 " 46,5*2,3 ' 48,1-2,8 91,3*4,4 71,21:8,4х 82,4*3,2™ 59,9*5,5 85,0*5,2х 77,0*5,6 ■ 127,0*8,1 192,0*12,0*205,0*16,0

83,3*4,2 76,4*3,4 75,2*6,4

С3кошонент компле-

мента (мкг/мл)

800*42 600*38

714*46

уу

784*46 34,5*1,8х* 92,2*2,8»с 108,2±5,1*х 154,0*7,2ХХ

62,4*4,0

909*33^

I

П

Примечание: I - здоровые беременные;

П - беременные с гестозом; Ш -беременные с гестозом, получавшие обычную терапию;

1У - беременные с гестозом, получавйие иммуно-

коррегирувдую терапию; х - достоверные различия по сравнению со здоровыми беременными . хх - достоверные различия по сравнению с беременными с гестозом до лечения

Таблица 4

Показатели гемостаза у беременных с гестозом, получавших обычную и иммунокоррегирующую терапию ( М -т)

Изучаемые

показатели I П Ш 1У

Бремя свертнва- 302*8 460*17х 420*17 36 З*]?" ния крови(сек)

Время рекальцифи- 103,0*3,9 148,0*2,6Х150,0*3,8 116 *3,0ХХ кации плазмы(сек)

Тромбиновое время 28,7*0,5 38,0*0,6х.38,0*0,8 32,0*0,6** (сек)

Протромбиновое 20,7*0,4 21,6*0,3*22,0*0,2 21,4*0,2х* время (сек)

КЦЗ (сек) 45,6*1,3 62,0*0,8х 64,0*0,6 57,0*0,5**

Антитромбин Ш 88,9-2,5 79,0±1,2Х 88,0*1,7 96,2*1,7**

{%)

Фибриноген(г/л) 4,11*0,19 5,28*0,6Х 5,7Б*0,7 4,60*0,6?* • Этаноловый тест

(% положительных; 40 98 54ХХ' 26х* реакций)

Фибринолиз эугло— 192*9 2с9*4х 282*24 202*15ХХ бултозый (мин)

Фибринолиз као- 30,5*2,6 55,0*1,4х 60,0*1,7 36,0*1,7ХХ линовый(мин)-

ГЩФ(мкг/мл) 72,0*5,8 184,0*15* 106,0*8,7 51,О*?,!^

Примечание: I - здоровые беременные;-П - беременные с гестозом; Ш - беременные с гестозом, получавшие обычную терапию; 1У - беременные с гестозом, получавшие иммунокоррегирующую терапию; х - достоверные различия по сравнению со здоровыми беременными; хх _ достоверные различия по сравнению с беременными с гестозом' в до лечения

Таблица 5

.Показатели 'белков острой фазы, цреальбумина и трансферина у беременных с гестозом, получавших обычную и шмунокоррегиру-гащую терапию ( М ±ш)

Изучаемые показатели (мкг/л) I П Ш 1У

о!^ -антитрипсин 1880*31 2840±124х 2760*96 гззо^эз**

с^ -макроглобулин 2130^82 2В20±97Х 2680*57 2317±7Эхх

Церулоплазмин 310±16 475*25Х 460*18

Орозомукоид 731±19 816±28Х 740^32 627±19хх

С3ког.шонент

комплемента 800*42 бос^е^ 714*46 909*33ХХ

Преальбугшн 30^12 229*18Х 237*14 306±21хх

Трансферта ЗШ±124 2720±86Х 256С*7С 3262*56ХХ

Примечание: I - здоровые беременные;

П - беременные с гестозом; Ш - беременные с гестозом, получавшие обычную терапию;

1У - беременные с гестозом, получавпйе ишунокор-

регируэдую терапию; х _ достоверные различия по сравнению со здоровыми беременными; хх _ достоверные различия по сравнению с беременными с гестозом до лечения.

Учитывая изменения- в иммуногенезе и гемостазе у беременных с гестозом, с целью кммунокоррекц.;и в составе комплексной терапии у 40 беременных с гестозом различной степени тякести нами был применен иммуномодудятор тлмалин по 10 мг внутримышечно в течение 3-4 дней. Полохительный эффект от проводимой терапии был получен в 7Сй, сомнительный - в 10$, отрицательный - в 10$ случаев.

Синтетический иммуномодудятор тимоген в сочетании-с обычной комплексной терапией применялся у 30 беременных с гестозом по ICO мкг внутримышечно в течение 3-4 дней. Эзфект от терапии был положительным в 70$, сомнительным - в 10$, отрицательным - в 1С$ случаеь.

Эпиталамин - препарат, обладающий многогранными свойствами, в том числе и иммуномодулирувдиш, но в основном, являвдийся регулятором эндокринной системы, был применен у 60 беременных с гестозом различной степени тяжести в дозе 10 мг внутримышечно в течение 3-4 дней. Положительный эффект был получен в г/6,-6$. сомнительный - в 15$, отрицательный - в 6 ,4$ случаев.

Учитывая различные точки приложение и неидентичный механизм воздействия на патогенез гестоза тималина и эпит&ламнна, мы решили применить их совместно, уменьшив наполовину дозу каздого препарата, у 70 беременны: с различной степенью тяаести гестоза. Положительный эаг-ект от использования этих препаратов мы получили в 92,8$, сомнительный - в 5,8$, отрицательный - в 1,4$ случаев.

При анализе исхода беременности и родов у беременных с гестозом, получавших обычную комплексную терапию (контрольная группа) z имкунокоррегирушщую (основная группа), установлено, что процент преждевременных родов при гестозе остается высоким - в 2,8 раза выше, чем при физиологически протекающей беременности. Нет значительного снижения его а при проведении иымунокоррегиругацей те-

" ранки. При гестоэе, по сравнению со здоровыми беременными, в-2 ; за увеличивается продолжительность родов и крозопотеря в родах. В группе рожаниц, получавших шлмунокоррегирукцую терапию, среда продолжительность родов составила 10,1 часа, т.е. короче, чем в контрольной груше на 38,4$, У рожениц, получавших во время бер ценности тамалин и эшталамин или только эпиталамин, продолжительное гь родов была короче, чем у рожениц, которым лечение гес тоза проводили с применением тималина или тимогена.

КроЕопотеря в родах у женщин с гестозом, получавших иммуно-коррегирующую терашш, била на 40,3$ ниже, чем у рожениц с гестозом, не получавших этих препаратов. Наименьшая кровопотеря в родах отмечалась у рожениц, которым лечение гестоза проводили с применением эпиталамина.

Известно, что гестоз является причиной многих осложнений в родах. По нашим данным аномалии родовых сил встречаются при гес тозе чаде в 2,6 раза, несвоевременное отхоздени§ околоплодных вод - в 2,4 раза, кровотечения - почти в 3 раза, а внутриутробная гипоксия плода - в 11,3 раза чаще по сравнению со здоровыми роженицами.

Высоким остается процент многих осложнений и у рожениц, получавших иммунокоррегирунщую терашш, хотя такие осложнения, ка кровотечение,.встречалось реже на 55$, аномалии родовых сил - н 48$ по сравнению с беременными, у которых лечение гестоза проео далось без иммуномодуляторов.

Из осложнений в послеродовом периоде обращает на себя внима ние высокий процент гнойно-септических заболеваний при гестозе пуэрперальные язвы в 2, метроэндометриты в 3, осложнения после кесарева сечения в 5,5 раз встречались при гестозе чаще, чем у здоровых родильниц. Высокий процент гнойно-септических осложне-

ний, вероятно, связан с депрессией иммунитета при гестозе.

Значительно реже, в 3 раза, послеродовый период осложнился пуэрперальными язвами у женщин,"получавших иммуноноррегирувдую терапию," не было случаев гнойно-септических заболеваний после операции кесарева сеченая.

Гипогалактия встречалась у навдой четвертой родильницы с гес-тозом. Главная роль здесь, вероятно, принадлежит нейро-эндокрин-кш нарушениям. Обращает на себя внимание тот факт, что у роне-ниц, получавших во время беременности эшгаламин, не встречалось случаев патологического нагрубания молочных желез, а процент ги-погалактии 'дочти в 4 раза был ниже, чем при гестозе, .леченном обычной терапией.

Влиянию гестоза на внутриутробное развитие плода посвящены многочисленные исследования. Но результатам наших наблюдений более половины детей у рожениц с гестозоы родились в асфиксии различной степени тяжести, что в 5 раз вше, чем у здоровых женщин. Асфиксия новорожденных была в 2,9 раза реке у рожениц, получавших ишунокоррегирунцую терапию госхоза, - по сравнению с беременными с гестозом, не получавших этих препаратов, более, чем в 2 раза у них был ниже процент асфиксии средней степени тяжести, не было случаев тяжелой асфиксии,' в то же время внутриутробная гипоксия плода значительно не отличалась от контрольной группы - в основ-.-ной она составила 55,1%, в контрольной - 60$.

Внутриутробная задержка развития плода в основной группе была ниже в 1,7 раза по сравнению с контрольной. Меньше было и новорожденных с массой менее 2000 г (в 2,4 раза) и с массой менее 2500 г. В данном случае имеет значение то, что у 46 беременных с выраженной незрелостью плода нагл удалось пролонгировать беременность.

В подгруппах беременных, получавших для лечения гестоза имму-нокоррегируыщую терапию, лучше результаты были при назначении эпиталамина и эпитаяагина в сочетании с тималином - ниже был процент асфиксии новорожденных, особенно средней степени тяжести.

Результаты иммуногенеза, гемостаза, реактантов острой фазы у ■беременных с гестозом при проведении обычной терапии и при сочетании ее с иммунокоррегирувдей представлены в таблицах 3,4,5.

При назначении иммунокоррегирующей терапии у беременных с гестозом повышается абсолютное и относительное содержание Т-лимфоци-тов, абсолютное количество Т "активных" лимфоцитов, Т-хелперов, значительно улучшается соотношение ыезду Т-хелперами-и Т-супрес-сорами - 1:2,6 (при'гестозе до лечения - 1:1, при физиологической беременности - 1:4, у небеременных кенщин - 1:2).

Одновременно увеличивается концентрация 1д 8 (на 29$), .А (на 27%), снияается 1д М (на 20?) по сравнению с беременными с гестозом до начала лечения, а также по сравнению с' беременными с гестозом, получавшими обычное лечение, соответственно на 40,5р и 24,

■ Благоприятные изменения выялены в системе гемостаза. Вторичная гипокоагуляцля до назначения терапии наблюдалась во всех случаях тяжелой и средне-тяжелой степеней гестоза. После проведения комплексной терапии в сочетании с имкуномодуляторами и эпитала-мином укорачивалось время свертывания крови и рекальцификации плазмы, протромбиновое и тромбиновое, каолин-кефалиновое время, возрастало содержание антитромбина Ш, снижался процент положительных реакций на этанол, падала концентрация активировался тотальный и Хагеман-зависимый фибринолиз.

На благоприятное влияние ишунокоррегзрующей терапии указывает также изменение уровня реактантов и антиреактантов острой фазы. Снижается концентрация иммуносупрессивннх белков - альфа-2-макроглобулина (на 11,8%), альфа-1-антитрипсина (на 18%). Хорошим прогностическим признаком течения клиники гестоза является увеличение уровня преальбумина.(на 33,6$) и трансферина (на 20$).

Таким образом, при назначении иммунокоррегирующей терапии гестоза положительные клинические результаты сочетаются с благоприятными изменениями в иммуногенезе, гемостазе, реактантах острой фазы.

5. Способы ранней диагностики и профилактики гестоза.

С целью выявления доклинических изменений в иммунитете и гемостазе при гестозе мы провели скрининг обследование беременных в 8-12 , 20-24, 36-40 недел: беременности. Из 300 .обследованных у 20 яенщин беременность осложнилась гестозом. При сравнений результатов исследования у этих групп беременных установлено, что общее количество лейкоцитов, абсолютное и относительное содержание лимфоцитов при неосложнекнсй беременности не претерпевает изменений в зависимости от ее срока. Содержание же Т-лимфоцитов в I к П- триместрах при физиологически протекающей беременности не отличается от количества их у здоровых небеременных женщин, а в Ш триместре и особенно, к концу беременности общее количество Т-лимфоцитов снижается (р< 0,01).- В тех случаях, где беременность осложнилась гестозом, содеряание Т-лимфоцитов было ниже в каадом триместре по сравнению со здоровыми беременными в эти хе сроки (р<0,01).

Большое значение в иммунном ответе принадяеаат субпопуляцшш

лимфоцитов, их состоянию, соотношению, как одному из показателей гармоничной функции иммунной системы. При физиологически протека-пцей беременности изменений в количестве Т-хеллеров по сравнению с небеременнти не происходит, содержание Т-супрессоров- снижается, ьсобенно э Ш тримесире - чш ближе срок родов, тем больше заражено'падение Т-супрессоров, даже по сравнению с показателям: в.1 триместре у этих же беременных.

Изменяется и соотношение субпопуляций лиьфоцитов. У небера:.:е-нных женщин соотношение Т-хелперов к Т-суцрессорам равнялось 1:2, у беременныХ'в I- триместре - 1:2,5; во П - 1:3,6; в Ш - 1:4,2.

В случаях осложнения беременности гестозоы снижение -как абсо-

о ' _

лютного, так и относительного количества Т-хелперов наблюдается уже в I триместре беременности по сравнению со здоровыми беременными - соответственно 421*48 в I мкл и 920*61 в Г мкл (р<0,01). В Ш триместре содержание Т-хелперов у беременных с гестозом несколько возрастает по сравнению с беременными этой же группы во П триместре - с 280*19 в I мкл до 370*23 в I мкл (р< 0,01), но по сравнению со здоровыми беременными оно значительно ниже - соответственно 379*23 в I 'МКЛ и 814*37 в I мкл (р^ 0,01).

Количество Т-супрассоров во И и Ш триместрах беременности при гестозе выше по сравнению со здоровыми беременными - соответственно 424*22 в I мкл и 236*18 в I ыюг (р* 0,1)1) - во II триместре и 367*17 в I мкл и 194*15 в I мкл (р< 0,01) - в Ш триместре беременности.

Соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров у этой группы беременных в I триместре составило 1:1, во Д - 1:0,7; в Ш - 1:1. Даже при отсутствии изменений в абсолютном и относительном количестве Т-супрессоров в I триместре беременности при гестозе, соотношение

субпопуляций Т-лшфоцитов указывает на возрастание роли супрессо-роз при этом осложнении беременности в доклинический период заболевания.

Значительную активность при гестозе Т-супрессоров, тормозящих деятельность В-клеток, а следовательно, и продукцию блокирующих антител на фоне снижения Т-'и В-лиыфоцнтов, можно расцени- ' вать как депрессию клеточного иммунитета, которая, несомненно, повлечет и угнетение гуморального иммунитета.

В процессе наблюдения за состоянием гуморального иммунитета у здоровых женщин на протяжении беременности установлено, что в I триместре- увеличивается только 1д М, а 1д 9 и 1д А 'остаются без изменений, но уже во П триместре 1д 6, 1д А и 1д М снижается и в дальнейшем до конца беременности их концентрация остается практически на этом уровне.

Известно, что 1д 8 оиладает блокирующими свойства!«! в отношении чужеродных антигенов. Сникение его концентрации грл нормально протекающей беременности связано с блокадой антигенов плаценты, с переходом к плоду, способствуя стимуляции его роста.

Уменьшение содэржания 1д А и 1д Ы, хотя и менее выраженное, чем снижение 1д 6, возможно, зависит также от- связывания их в иммунных комплексах, возникающих в ответ на чужеродные антигены развивающегося плода.

При гестозе, задолго до появления клинических признаков, уже в I триместре концентрация & значительно меньше, чем у женщин с неосложненным течением беременности - соответственно 84,7*6,4 ЫЕ/мл и 121,3*7,8 ЬШ/т (р<0,СЯ), в дальнейшем в случаях, где развился гестоз, концентрация 1д б была намного ниже, чем при неосложнекном течении беременности в эти же сроки - во П тримест-

ре соответственно 78,5±5,2 Щ/мл и 92,9*5,0 ВД/мл (р <0,01), в Ш'- 71,2- 8,4 Ш/ш и 91,3*4,4 МЕ/мл (р< 0,01).

Содержание 1д А э I триместре в основной группе не отличалось от контрольной, а со Л триместра и до конца беременности у яенвдн с гестозом наблюдалось.значительное увеличение этих показателей -во Л триместре соответственно 83, С* 6,1 МЗ/мл и 53,4-4,8 М£Умл (р<0,01), в Ш триместре - 95.9*5,4 ЫЕ/мл и 59,9*5,5 Щ/мл (р<0,01).

Аналогичные изменения выявлены и в содержании М - во П триместре в основной группе этот показатель равнялся 162,0*9,0 ЫЕ/мл, в контрольной - 122°,0*6,0 ЫЕ/мл (р< 0,01); в 1и"триместре-соответственно 180,0*19,0 ¡.Щ/мл и 127,0±8,0 ИВ/мл (р<0,01).-

■ Известно, что концентрация 1д М увеличивается при аутоиммунных заболеваниях. Значительное повышение уровня М при гестозе, вероятно, свидетельствует об активации аутосенсибилизации. Эта точка зрения подтверждена еще и тем, что степень увеличения М пропорциональна тяжести гестоза.

При динамическом наблюдении за беременными установлено, что. при гестозе активность комплемента и концентрация С3коыпонента комплемента снижаются уже в I триместре беременности в тех случаях, где в последующем присоединился гестоз, предшествуя появлению клинических, признаков заболевания.

В связи с тем, что физиологически протекающая беременность сопровождается гиперкоагуляцией, выявленные нами изменения в свертызащей системе крови и йибринолизе при гестозе, могут быть расценены, как проявления гестоза только при динамическом наблюдении за беременными при сопоставлении по триместрам беременнрс-ти и в сравнении с показателями здоровых-беременных в аналогич-

ные сроки беременности. Наиболее информативными показателями гемостаза для доклинической диагностики гестоза-можно считать уве-личение_ концентрации фибриногена, 1Щ>," антитромбина Ш, торможение тотального и Хагеман-зависимого фибринолиза, падение количества тромбоцитов.

Изменения в калликреин-кининовой системе являются одним из ванных звеньев патогенеза гестоза. На основании того, что свободные киншш и калликренн плазмы крови изменяют тонус сосудистой стенки, снимают общее периферическое сопротивление, их содержание неодинаково при неосложненной и осложненной гестозом беременности, мы исследовали сосудистую реакцию на брадакинин с целью ранней диагностики гестоза и выявления степени его тяжести.

У здоровых небеременнкх женщин сосудистая реакция на брадакинин составила 62,3^2,6 ед,кор.д., у беременных с неосложненным течением беременности - 43,4^0,9 ед.кор.д., при гестозе легкой степени - 32,0^1,2 ед.кор.д., при гестозе тяжелой степени -22,1-1,0 ед.кор.д. Значительное снижение ответной реакции сосудов на брадакинин характерно для здоровых беременных. При гестозе в основе изменения ответа мелких сосудов на введение брадини-нина лежит их спазм вследствие дезинтеграции кининовой системы, в результате чего сосуды, не отвечают на брадакинин расширением. в той степени, которая характерна для здоровых людей.

Преимуществом предлагаемого теста диагностики является то, что изменения реакции сосудов при гестозе обнаруживает за 2-4 недели до ¡юяздения клинических симптомов, возникающих уже при более значительных нарушениях в гоыеостазе. Тест легко выполним как в стационарных, так и в амбулаторных условиях, может быть использован также для диагностики степени тяжести гестоза и для контроля за эффективностью проводимой терапии.

Введение брадакинина в столь малой дозе не вызывает общей реакции, местная же - кратковременна и быстро исчезает. Нам не встретилось случаев непереносимости брадакинина или каких-либо других побочных реакций.

С целью профилактики гестоза мы применили иммуно'коррегирующую терапию у 30 беременных,-составляющих группу риска по возможности развития гестоза. Из них у I беременных выявлены антигены Н1А, определяющие достаточно высокую степень риска возникновения гестоза -. В7, 25, АЗ, А1; у 12 беременных установлена совместимость с супругом по антигенам КСА.

Беременным назначали тималин по 10 мг двазды с интервалами в 2-3 дня на 16 и 24 неделе беременности. Не наблюдалось случаев' непереносимости или другой патологической реакции на введение препарата. У всех беременных данной группы исследовались показатели иммуногенеза и гемостаза, проводился контроль за .доклиническими признаками гестоза.

•Из данной группы яенщин только у одной беременной с хроническим пиелонефритом, .имеющей идентичность с супругом по 3 антиге-. нам Н1А, на 36 неделе появились признаки гестоза легкой степени тяжести, тогда как по результата!»! наших исследований при подобной идентичности супругов во всех случаях наблюдалась тяжелая степень гестоза.

-Исходы беременности и родов у всех беременных обследуемой группы были благоприятны.

Таким образом, профилактика гестоза иммуномодулятором .тима-лином в группе риска по результатам гистотипирования достаточно эффективна, не выявлено патологического влияния на плод, течение беременности и родов.

Исходя из данных литературы и результатов собственных исследований, мы представляем концепцию этиологии и патогенеза гестоза.

Гестоз является иммунозависимой патологией, возникающей вследствие ослабления распознавания матерью аллоантигенов плода. Причина ослабления иммунного ответа неоднозначна. Аутоиммунные заболевания матери, ишунодепрессивная терапия, любые воздействия, изменяющие иммунную реактивность организма перед родами могут нарушить формирование слоеных иммунных взаимоотношений в системе мать-плацента-плод, стать причиной ареактивности матери в отношении плода.

Известно, что иммунный ответ организма на антпорганный разд-'ранитель генетически детерминирован. Заболевания с иммунологическим механизмом чаще ассоциируются с антигенами локуса В главного комплекса гастосовместшости (HIA). При наличии определенных антигенов HI А, а таете сцеп 'онии генов HIA разных локусов'имеется недостаточность ишунорегуляторных факторов и прелраспатожянтгость к развитию иммунологических механизмов гестоза.

Нарушение иммунного ответа матери может быть связано с генетической идентичностью супругов, а значит и с идентичностью матери и плода по антигенам HIA. Результаты наших исследований свидетельствуют о высокой частоте встречаемости антигенов В5, В7, BI7, В27 при гестозе. В го же время у женщин, тлеющих антигены All, AI9 , гестоз встречался реже. Имеется зависимость между определенными антигенами' и степенью тяжести- заболевания. Антиген BI5 при гестозе тяжелой степени встречается в 20 раз, BI3*- в 12,6 раз ча'де, чем при легкой степени. Высока встречаемость при тяжелом гестозе гашютипов AIO, В5, и AIO, В7.

Нами установлено, что при совместимости супружеских пар по антигенам Н1А гестоз возникал в 6 раз чаще, а степень его тяже ти была пропорциональна количеству идентичных антигенов. Так I идентичности супругов по 2 антигенам беременность осложнялась гёстозом тяжелой степени в 3 раза чаще, чем легкой степенью зг болевания. А цри наличии 3 совместимых антигенов во всех случ; была тяжелая степень гестоза.' Б этих условиях нарушение иимуы го ответа обусловлено слабы;.! распознаванием матерью идентичны: детерминант плода, недостаточностью пусковю. механизмов в про. дукции кмыунорегуляторны.^ факторов. Понижен ответ лимфоцитов : тара на аллоантигекы плода, снижается не только общее количес во лимфоцитов, Т- и Б-ликфоцитов, свидетельствующее об ареакт. кости матери, но что .особенно важно, изменяется соотношение Т хелперов и Т-супрессоров в сторону увеличения последних. Сниж ние клеточного шмунитета ведет к нарушению гуморального - па ет концентрация иммуноглобулина 6, что при гестозе проявляет нарушением блокирующего и нарастанием активирующего'влияния а тосыворотки.

фи антигенных -отличиях матери п плода активация Т-клето? ' явление усиливающих антител способствует росту плаценты и раг тию .плода, инвазии и васкуляризащш плаценты. 3 условиях сниз ной ишуююй стимуляции со стороны матери, формируется первй* фето-плацентарная недостаточность, нарушается локальный имму? Иммуносупрессия со стороны плодного яйца проявляется в прямо; прессии материнских цитотоксических лимфоцитов, а также в бя< активирующих антител. 5 отсутствие этого механизма локадышй рессии клетки трофобласта становятся доступными воздействию ; тотоксических лимфоцитов и цитотоксических антител матери.

Нарушается проницаемость маточно-плацентарного барьера, что создает, с одной стороны, условия для более свободного прохождения

ь

клеточных и субклеточных элементов плода в кровоток матери, усиливая ее сенсибилизацию, а с другой стороны - усиление'транспорта лимфоцитов может вызвать повреждение плода.

В результате антигенного сходства разрушающихся базальных мембран плаценты с основной мембраной почек, печени и других органов и тканей цитотоксические лимфоциты и антитела могут действовать вследствие перекрестного реагирования против собственных тканей организма, как аутоантитела. Об активации аутоиммунных процессов свидетельствует выявленное нами резкое повышение иммуноглобулина М при гестозе. Аутоорганные антитела приводят к 'Деструктивным изменениям жизненно ванных органов, усугубляя тяжесть гестоза. Следствием деструктивных процессов при гестозе является обнаруженное нами нарастание реактантов острой фазы — альфа-2-макроглобулина, альфа-1-антитрипсина, церулоплазкана, котбрые обладают иммуносупрессшзными свойства!,ш, что еще более усугубляет иммунодецрессию. Одновременно снижается концентрация антире-актантов - преальбумика, С3компонента кошлемента, 'Свидетельствуя о тяжести патологического процесса.

В крови беременной с гестозом циркулирует повышенное количество иммунных комплексов, в состав которых входят компоненты комплемента, иммуноглобулин в. Отложение их в сосудах плаценты, различных органах-и тканях нарушает мигфоциркуляцию, приводит к гипоксии, ацидозу, усугубляет и облегчает распад клеток, происходящих под действием цитогоксичесних антител. Возникающая вторичная плацентарная недостаточность является причиной снижения выработки плацентарных гормонов, что тоже усугубляет иммуносуп-

рессию я совместно с нарушением микроциркуляции кровообращения ведет к гипоксии и задержке внутриутробного развития плода.

При иммунологическом скрининге ш установили, что активность комплемента, содержание С3ког.шонента комплемента с:шжается еще до* появления клинических признаков гестоза. Система комплемента является связутш звеном между иммуногенезом, гемостазом, кал-ликреин-кишшовой системой. Падение активности калликреин-кинино-вой системы при гестозе, а затем истощение-и даже срыв ее, ведет к дисбалансу прессорльк и депрессорных факторов, гипертензик.

Изменения-кининогенеза не могут не отразиться на процессах свертывания крови и фибринрлиза. Активация лрокоагулянтного звена происходит также под влиянием процессов, возникающих в организме матери вследствие отложения ЦИК, деструкции тканей и органов, вызванной цитотоксическими антиорганными антителами.

.При обследовании беременных с.гестозом установлено, что при легкой степени гиперкоагуляция, характерная для физиологической беременности, еще более усугубляется, переходя при средней и тяжелой степенях в гшзокоагуляциа, то есть развивается синдром ДВ£, который приводит к нарушению микроциркуляции в органах и тканях, в том числе и в плаценте, усугубляя гипоксию, ацидоз и разрушение клеток.

Иммунологические реакции, сопровождающиеся деструкцией тканей, как стрессорные раздражители,.вовлекают в патогенетический процесс систему эпифиэ-гипоталамус-гипофиз-надпочечники, нарушается водно-электролитный баланс, минерало-кортикоидный обмен.. Одним из проявлений этого дисбаланса являются отеки.

Таким образом, звенья патогенеза гестоза непременно возвращаются через морфофункционатьные нарушения в органах и тканях

.к усугублению микроцирку, гяцш, иммуносупрессии, возникает порочный круг, разорвать который может только восстановление иммуногенеза или удаление плодного яйца,на котором замыкаются все ишу-. нологические процессы в системе мать-плацента-плод.

Считаем, что более эффективным будет вмешательство в патологический процесс на ранней стадии- заболевания, заключающееся в повышении способности материнского организма вырабатывать блокирующие антитела, в стимуляции клеточного и гуморального иммунитета. Это может быть достигнуто применением иммуномодуляторов тима-лийа или тимогена, которые повышают количество Т-лимфоцитов, индуцируют их образование, дифференцировку, функциональную активность, нормализуют число Г-хелперов и Т-супрессоров, стимулируют гуморальный иммунитет и неспецифическую резистентность организма. В случае появления клиники гестоза, особенно средней и тяжелой степеней, когда развиваются аутоиммунные деструктивные процессы, назначение только иммуномодуляторов может не оказать достаточно выраженного эффекта. Сочетание их с эпиталамином, стимулирувдим глюкокортикоадную функцию, улучшающим функционирование. внутриклеточных структур, повышающим резистентность клетки к воздействию гипоксии, продуктам распада, является патогенетически обоснованным..

вывода

I. Гестоз является икмунозависимой патологией, пусковое звено патогенеза - ослабление иммунного ответа матери на аллоантиге-ны плода. При гестозе снижается содержание Т- и В-лимфоцитов, увеличивается - О-лкмфоцитоз, изменяется соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров в сторону повышения супрессорной активности, падает концентрация иммуноглобулина &, нарастает - щлыуноглобули-

на М, иммуносупрессивных белков.

Генетическая предрасположенность возникновения гестоза определяется частотой встречаемости антигенов системы HIA: AI, A3, AI0, В5, В7, BI7, В27. Менее подвержены риску развития гестоза беременные, имеющие антигены All, AI9, BI2.

Антигены системы HIA определяют тяжесть заболевания - при тяжелой степени гестоза чаще встречаются антигены AI, А9, AI0, BI3, BI5. BI7. При гестозе тяжелой степени антиген AI5 выявляется в 20,5 раз, антиген AI3 - в 14,5 раз чаде, чем при.гестозе легкой степени тяжести.

Цри совместимости супружеских пар по антигенам НГА гестоз возникает в 6 раз чаще, степень его тяжести пропорциональна.количеству идентичных антигенов HIA у супругов.

3. При назначении, игшунокоррегируащих препаратов в сочетании- с.комплексной терапией гестоза уменьшается количество ослож нений в родах - снижается продолжительность родов на 33,4$, ано калий родовой деятельности на 48$, кровотечений-на 55$. Общая кровопотеря в родах уменьшается на 40$.' Асфиксия новорожденных встречается в 2,9 раза реже, отсутствуют случаи тяжелой степени асфиксии, мертворождения. В послеродовом периоде число метроэвд метритов снижается в 3 раза, пуэрперальных язв - в 2 раза, гно| но-септических осложнений после кесарева сечения - в 5,5 раза.

4. Применение нммуномодуляторов тямалина и тпмогена и регулятора эндокринной системы эш!таламина в составе комплексной те рапии гестоза вызывает активацию клеточного и гуморального иьв.ц нитета, в значительной степени ликвидирует проявления синдрома ЛВС. Тималин и тимоген оказывают более выраженное влияние на ж мунитет, тогда как эпиталамин в большей степени уменьшает прояз

ления синдрома ДБС.

Совместное назначение шялуномодуляторов и эпиталамина дает ¿олее высокие результаты в терши гестоза, исходе беременности и родов, положительном влиянии на состояние иммуногенеза, гемостаза, реактантов острой фазы.

5. С целью ранней диагностики гестоза можно использовать следующие показатели иммуногенеза и гемостаза: снижение количества лимфоцитов, Т—, 3-лимфоцитов, Т-хелперов, увеличение количества Т-супрессоров, изменение соотношения Т-хелперов и Т-суп-рессоров, более значительное, чем при физиологически протекающей беременности, падение концентрации иммуноглобулина S и увеличение ш.муноглобулина-М, повышение концентрации фибриногена, ЦД5, снижение содержания антитромбина Ш, тромбоцитов, торможение тотального и Хагеман-зависимого фибринолиза, а также сосудистая реакция на брадикинин.

6. Этиологически и патогенетически обоснованным методом про--филантигш гестоза является ю.мунокоррегирующая терапия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью выделения групп риска по возникновению гестоза . необходимо определять антигены HIA у супружеских пар. К группе риска по возможности развития гестоза относятся берег,'.енные с ан— тигенами локуса A: AI, A3, А9, AI0, с антигенами локуса В: 35, Ь7, Ы7, £27, с фенотипом: A3,1С;' AI.I0; 35,17; 35,15, а также идентичные с супругом по антигенам HIA.

2. С целыо доклинической диагностики гестоза рекомендуется проводить иммунологический и коагулологичесний скрининг у беременных при взятки на учет, а затем в качсдом триместре беремен-

ности, а в группе риска - ежемесячно. Информативные тесты: снижение абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов, Т-хелперов, увеличение количества О-лимфоцктов, Т-супрессоров, изменение соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров в сторону повышения сулрессорной активности, паление концентрации иммуноглобули-"на 3, антитромбина Ш, 1Щ5, активности комплемента, количества тромбоцитов, нарастание концентраций фибриногена, процента положительных реакций на этанол, торможение.тотального и Хагеыан-зависимог'о фибринолиза.

3. Сосудистая реакция на брадининин может быть использована при скрининге совместно со показателя!.® иммунитета и гемостаза для ранней диагностики гестоза, а при гестозо - для определения степени его тяжести, контроля за эффективностью терапии.

4. Для лечения гестоза в сочетании с общепринятой комплексной терапией назначают ¡науномодуляторы тималин по 10 мг или тимоген по '100 шг в сутки в течение 3-5 дней. Более элективно сочетание тшалина или тямогена с. зпиталашном по 5 мг каждого препарата ( тимогена по 50 ыкг) в'сутки в течение 3-5 дней.

5. Для профилактики гестоза беременным группы риска назначаются иммуномодуляторы тималин по. 10 мг или тимоген по 100 ыкг дважды с интервалом в 2-3 дня на 16-18 и 24-26 неделях беременности.

СПИСОК РАБОТ, ОЛШШОЗШШ. ПО ЖБ ДИССЕРТАЦИИ

I. Загородняя Э.Д..Баклицкая Д.А. Система гемокоагуляЦиИ и активность тромбоцнтаршх к эритроцитаркых факторов свертйвания крови у беременных, рожениц и родильниц в норме и патологии /ДЗеханизм адаптации и компенсации физиологических функций в

экстремальных условиях. - Томск, 1977. - с.239-240.

2. Патеюк 3.Г.,Красин Я.Д..Загородняя Э.Д. Использование дан-

с

них, полученных ■ эксперименте по изучений физиологии и патологии гемостаза в клинической практике //Гез.докл.ХШ съезда Всесо-юз.флзиол.общ.им.И.П.Павлова. - Ал!ла-Ата, 1979.-с.229,

3. Загородняя Э.Д.Свертываемость крови и фибринолиз при беременности и в родах // Тез.докл.Всесоюз.Съезда гематологов и трансфузиологов. -Москва,1979.-с.324-325

4. ¡Загородняя Э.Д. Терапия заболеваний, сопровождающихся ги-пе'р-, гипокоагуляционнам сикдромом//Тез.докл.Мездунар.конф.: "Противотромботическая терапия в клинической практике,".-М.-1979.-с.702.

5. Загородняя Э.Д. Состояние фибринолиза при нефропатии бере-мёнцых/Аизиология и патология гемостаза.-Чита,1980.-с.71-74.

6. Бузник Б,И..Красик Я.Д..Загородняя Э.Д..Универсальный характер коагулопатик при различных заболеваниях/'/Физиология и патология гомеостаза.-Чита,1980.-с.95-105.

7. Загородняя Э.Д. Оценка и прогнозирование скрытой гиперкоагуляции и резервных возможностей фибринолиза у здоровых беременных и при позднем то&сикозе//Тез.докл.Всесоюз.конф:"Проблемы оценки и прогнозирования функциональных состояний организма в прикладной физиологии".-Фрунзе,1980.-с.387-388.

8. Кузник Б.И. .Будатабон Г.Б..Загородняя Э.Д. Взаимосвязь системы гемостаза, фибринолиза и гуморального иммунитета при не-осложненной и осложненной поздним токсикозом беременн.ости//Тез. докл.коыф:"Влияние природно-климатических факторов на функциональное состояние организма человека".-Чита,1980.-с.106-107.

Э. Загородняя Э.Д. Адаптационные механизмы системы гемостаза и иммуногенеза у женщин с нормальной и патологической бере-

менностью, црозщвавдих в Забайкалъе//Тез.докл.Зсесо:-оз.кокф:" "Адаптация человека в различных клнмато-географических и производственных условиях".-Ашхабад,1981.-с.40-41.

10. Загородняя Э.Д. »Муратова 0.11. Хагем&ч-заЕисимый фибрино лиг и сосудистая проба на брадикинин при нормальной и патологический беременности//Тез.докл.конф:"Система микроциркуляции и г мокоагуляции в экстремальных условиях".-Фрунзе,1981.-с.65-66.

11. Загородняя Э.Д. .Юшноаа Н.И. Сосудистая стенка и состояние системы гемостаза при беременности и в родах//Тез.докл.Все союз.конф:"Поракокие сосудистой отенки и гемостаз".-Полтава, 1981.-с.71-72.

12. Кузник Б.И. .Будатлбон Г.Б. .Загородняя Э.Д. Свертываемость крова,фибринолиз и состояние гуморального иммунитета у бере менйых с не$ропатией//Акуш.и гинекол.-1982.-.'¿3.-с.13-16.

13. Загородняя Э.Д. .Будахабон Г.Б. Взаимосвязь иммуногенеза и системы гемостаза при нормальной и патологической беремекнос-ти//Регуляция иммунного гомеостаза.-Л. ,1982.-с.194-196.

1-4. Кузник Б.И. Давинсон В.X. .Загородная Э.Д. Влияние тима-лина. на показатели клеточного, гуморального иммунитета и системы гемостаза при различных патологических состояниях/УРегуляцк иммушого гомеостаза.-Л. ,1982.-с.214-215.

15. %зник Б.И. Давинсон БД, .Морозов.3.Г. .Загородняя, Э.Д. Влияние тималина на систему иммуногенеза и гемостаза//Физиолои: ческие активные вещества в медицине.-Ереван,1982.-с.160.

.16. Загородняя Э.Д. ,Хшова Д.Р..Будажабон Г.Б. Патогенетичс ские механизмы развития гдлеркоагуляции и депрессии фибрлнолпзг при токсикозах беременности//Тез.докл.П Есесрюз.конф:"Противо-тршботическая терапия в клинической практике".ЧЛ.,1982.-с.24.

17.. Кузник Б.И. Давинсон В.Х. .Морозов В.Г. .Загородняя Э.Д.

• Влияние тималина на состояние иммуногенеза и гемостаза у людей с различными заболеваншзми//Вопрооа физиологии и патологии иммуногенеза и гемостаза.-Чита,1982.-с.31-42.

18."Загородняя Э.Д. .Кузник Б.". .Будажабон Г.Б. О фибриноли-тической активности крови при нормальной и патологической бере-менности//Акуш. и гинекол.-1983.-ЛЗ.-с.43-49.

19. Загородняя Э.Д. .Будатабон Г.Б. .Ь^офеева Л.Г. Взаимосвязь иммуногенеза и гемостаза при нормальной и патологической беременности/Дез. докл.Х1У Бсесоюз.съезда акуш.-гинекол.-М.,1983,-с.425-426.

20. Кушнир И.М..Малалура Л.И.»Загородняя Э.Д. Диагностические и прогностические тесты при поздних токсикозах беременных //Тез.докл.Х1У Бсес.съезда акуа.-гинек.-И.,-1983.-с.511-512.

•21. Кузник Б.И.,Хышова Д.Р..Загородняя Э.Д. О взаимосвязи фибринолитической активности крови, плаценты, плодных оболочек при нормально протекающей и патологической беременности //Акуш. и гинекол.-1983.-ЩО.-с .14-16.

22. Загородняя Э.Д. .Будаяабон Г.Б. .Хшлова Д.Р.. 9 роли сосудистых факторов в регуляции свертывания крови и фибринолиза при нормальной и патологической беременности //Тез.докл.XI Всесоюз. конф.-: "Поражение сосудистой стенки и гемостаз: .-М. ,1983.-с.236.

23. Кузник Б.И..Будажабон Г.Б..Загородняя Э.Д. Щелочные полипептиды как регуляторы гемостаза и иммуногенеза в эксперименте и клинике //Тез.докл.И Всесоюз.конф.: "Поражение сосудистой стенки и гемостаз".-М.,1983.-с.265-266.

24. Кузник Б.И.,£иц М.З..Загородняя Э.Д. Приспособительные механизмы иммуногенеза и гемостаза цри адаптации к северным регионам Советского Союза//Тез.докл.1У Всесоюз.совещ.:"Вид и его

продуктивность в ареале".-2.1. ,1984.-с.68-69.

25. Загородняя Э.Д..Будажабон Г.Б. Применение полипептидкого фактора тимуса (тималина).в клинической практике // Роль тимуса в регуляции функции организма.-Томск, 1985.-с.66-67.

26. Загородная Э.Д.,Кузник Е.И. Влияние цитоиеданов. на тече-. ниб позднего токсикоза беременных //Цигомедкны. Функция в организме, использование в клинической практике.-Томск,1986'.-с.31-33,

27. Загородная Э.Д.,Мат рухина Л.З..Тихакова Д.А. Коррекция жглукогеноза и га^остаза при патологической беременности //Физиология и фармакология полапептидов.-Чита,1986.-с.78-73.

28. Загородила З.Д..Ерофеева Л.Г. .Еудажабон Г.Б. Роль тромбоцитов и эритроцитов в процессе гемостаза у беременных яенщин. // Акуш. и гипекол.-1287.-Л IC.-c.46-49.

29. Загородная Э.Д. Взаимосвязь иммуногенеза и сястеш PACK при токсикозах второй половины беременности //Тез.- Всесоюз.конф. "Актуальные проблемы гемостаза в клинической практике".-М.,1987. с.65-66.

• 3D. Загородаяя З.Д. Применение Еллуномодуляторов з комплексной терапии поздних токсикозов беременных //Цктомедины.-Чита,' 1988.-с.78-81.

31. Загород:-1яя Э.Д. Применение тклалпна в терапии поздних токсикозов беременных //Тез.докл.конф.:"Экспериментальная .и кли ническая иммунология на Востоке страны".-Красноярск,I9S8.-C.65-

32. Загородаяя З.Д. ,Иозе$сон С.А..Тихакова Л.А. Роль плацек тометрии и фотометрии при гестозах беременных //Эндемические болезни Забайкалья.-Чита,1389.-с.35-36.

33. Загородаяя Э.Д. .Иозефсон С.А. Применение иммунорегулятс пых полипепгадов в акуиерстве и гинекологии //Физиология'и кли-

нкческое значение жглукорегуляторшх пептидов.-Горький,1990,-с.27-29.

34. Кузник Б.И. .Загородная Э.Д. .Курасов В.Н. Влияние зпита-ламина на некоторые показатели калдикреин-кининовой системы и фибринолиза при гестозе //Роль кишшов в регуляции гемостаза в норме и патологии.-Томск,1990.-с.81-83.

35. Загородняя З.Д. .Кузник Б.И. Зпнталашн-как корректор кммукнтета при гестозах //Регуляторше пептиды в норме и патологии (ци-томедины). -Чита, 1991. -с. 75-77.

Л '

Сишшисйсб:

Заказ Ю Г3ь2. Чита, обл.типография. Тир. 100