Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Патогенез микроциркуляторных нарушений при дезоморфиновой наркомании

На правах рукописи

А

НЕЧАЕВА ТАТЬЯНА ОЛЕГОВНА

ПАТОГЕНЕЗ МИКРОЦИРКУЛЯТОРНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ДЕЗОМОРФИНОВОЙ НАРКОМАНИИ

14.03.03 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 МАР 2015

Чита-2015

005559740

005559740

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Читинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Говорин Николай Васильевич

Научный консультант:

Заслуженный работник высшей школы РФ, доктор медицинских наук, профессор Витковский Юрий Антонович

Официальные оппоненты:

Савченко Андрей Анатольевич - доктор медицинских наук, профессор. Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера", заведующий лабораторией клеточно-молекулярной физиологии и патологии Цырендоржиев Дондок Дамдинович - доктор медицинских наук, профессор. Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии", ведущий научный сотрудник лаборатории иммунобиологии стволовой клетки

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Иркутский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Иркутск

Защита состоится апреля 2015 года в /¿>-'РО часов на заседании диссертационного совета Д.208.118.01 при ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Минздрава России (адрес: 672090, г. Чита, ул. Горького 39а).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Минздрава России (адрес: 672090, г. Чита, ул. Горького 39а) и на сайте: http://chitgma.ru/ nauka/zashchita-dissertatsij?task=item.view&id=15

Автореферат разослан " cj>£o^r—iL._2015 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

Д 208. 118. 01 д.м.н., профессор " Гаймоленко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Злоупотребление наркотическими средствами является одной из центральных проблем современного общества (Пятницкая И.Н., 2008; HedrichD., 2008; Bewley-Taylor D., 2009). В последние годы ситуация, связанная со злоупотреблением наркотическими средствами и их незаконным оборотом, имеет тенденцию к утяжелению практически во всех регионах страны (Лопатин А.А., 2010; Сахаров A.B., Говорин Н.В., 2011; Кошкина Е.А. и соавт., 2012; Иванов В.П., 2014). При этом в структуре заболеваемости наркоманией лидирующее место по удельному весу занимает опийная наркомания (КаратаеваТ.Л., 2013). В "наркотическом социуме" Сибирского региона предпочтение отдается наркотикам, полученным кустарным способом (Семке В .Я. и соавт., 2002). Одним из таких веществ является дезоморфин - опиовдный наркотический анальгетик, который был синтезирован в конце 90-х годов XX века, однако, в силу ряда фармако-динамических особенностей, широкого применения в клинической практике не получил (Яванец H.H. и соавт., 2005).

Степень разработанности темы. Известно, что наркотическая зависимость, связанная с потреблением дезоморфина, характеризуется высокой контагиозностью и безремиссионным течением (Демидова О.В., Мохначев С.О., 2011), в очень короткие сроки приводит к серьезным микроциркуляторным изменениям и, нередко, к летальному исходу (Говорин Н.В., Сахаров A.B., 2011).

Публикаций, посвященных собственно дезоморфину и его патофизиологической роли в развитии осложнений, явно недостаточно. Отмечено, что у пациентов с синдромом зависимости от дезоморфина развиваются тяжелые расстройства циркуляции крови в результате тромбоза сосудов различного калибра (Дробышева В.П., Вельтер О.Ю., 2002; Мамушкина A.B., 2005).

Особенностью тромботического процесса является его быстрое распространение не только по поврежденным, но и по интактным сосудам, что влечет за собой развитие тяжелой соматической патологии (поражение сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, мочевы-делительной, гепатобилиарной, костной систем), а предпринимаемая терапия часто не приносит ожидаемого результата (Востриков В.В. и соавт., 2006; Гамалея Н.Б., 2011; Басин Е.М., 2012).

В основетромботических осложнений, как с центральными, так и с местными механизмами их развития, особую роль играет сосудистая

V

стенка (Кузник Б.И., 2010). С одной стороны, сосудистая стенка является мишенью для токсического действия вводимых препаратов, с другой, - эндотелий является источником местных гуморальных регуляторов сосудистого тонуса и продукции активаторов тромбоцитов, а также экспрессии тканевого фактора в ответ на действие компонентов наркотического препарата. Кроме того, клетки эндотелия являются источником провоспалительных цитокинов, появляющихся в результате стимуляции клеток системы иммунитета (Витковский Ю.А. и соавт., 1997-2010).

Важнейшими молекулами, которые продуцируются активированным эндотелием, являются молекулы оксида азота, обладающие вазо-дилатирующим действием и многими другими свойствами, и эндоте-лина-1, проявляющего вазоконстрикторное действие (Клименко О.В., 2002; Кузник Б.И., 2010; Перегуд Д.И. и соавт., 2006; Серебренникова C.B. и соавт., 2012). Их соотношение определяет не только тонус сосудистой стенки, но и сказывается на адгезивной и агрегационной активности тромбоцитов, развитии воспалительных препаративных процессов.

Несмотря на наличие публикаций в данном направлении, целостное представление о патогенезе нарушений микроциркуляции при де-зоморфиновой наркомании отсутствует. Исследование основных звеньев патогенеза чрезвычайно важно для прогнозирования, профилактики и лечения осложнений этого грозного заболевания.

Цель исследования: Установить роль системы гемостаза, цитокинов и эндотелиальной дисфункции в патогенезе нарушений микроциркуляции у больных с дезоморфиновой наркоманией. Задачи исследования:

1. Изучить параметры сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного гемостаза и лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии у больных наркоманией, потребляющих дезоморфин.

2. Исследовать содержание провоспалительных цитокинов в крови больных с дезоморфиновой наркоманией.

3. Оценить функцию эндотелия сосудистого русла у больных с дезоморфиновой наркоманией по уровню нитритов, эндотелина-1 концентрации фактора фон Виллебранда, тканевого активатора плазми-ногена и его ингибитора.

4. Исследовать состояние микроциркуляторного русла у больных наркоманией, потребляющих дезоморфин.

5. Провести корреляционный анализ между изучаемыми показателями

при развитии микроциркуляторных нарушений у больных с дезо-морфиновой зависимостью.

Научная новизна: Впервые обнаружено, что у больных с дезоморфиновой зависимостью в стадии абстиненции нарушается сосуди-сто-тромбоцитарный гемостаз с повышением спонтанной, АДФ-, коллаген- и адреналип-индуцированной агрегации тромбоцитов и повышением продукции фактора фон Виллебранда, а также развивается ги-перкоагуляционный синдром и коагулопатия потребления.

Впервые установлено, что при дезоморфиновой интоксикации у пациентов повышается продукция провоспалительных цитокинов -IL-lß, IL-6, IL-8 и TNFa. В стадии дезоморфиновой абстиненции существенно нарастает концентрация IL-1 ß, IL-6, IL-8 и TNFa и снижается уровень RAIL-1, при этом повышается способность лимфоцитов образовывать агрегаты с тромбоцитами.

Впервые выявлено, что у больных с дезоморфиновой зависимостью развивается эндотелиальная дисфункция. При дезоморфиновой интоксикации в крови больных значительно повышается содержание РАН, фактора фон Виллебранда, эндотелина-1 и снижается концентрация нитритов. У больных с дезоморфиновой абстиненцией существенно уменьшается концентрация tPA и увеличивается уровень PAI-1, одновременно повышается уровень нитритов и эндотелина-1. На фоне эндотелиалыюй дисфункции и изменений гемостаза нарушаются показатели микроциркуляции в форме вазостаза.

Теоретическая и практическая значимость работы: Полученные результаты о состоянии системы гемостаза, продукции провоспалительных цитокинов, лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии, маркеров эндотелиалыюй дисфункции позволяют представить новые факты о патогенезе микроциркуляторных нарушений у пациентов сдезоморфино-вой зависимостью, причем как при интоксикации, так и абстиненции.

Исследование у лиц, зависимых от дезоморфина, показателей со-судисто-тромбоцитарного гемостаза, свертывания крови и фибрино-лиза, уровня цитокинов, лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии и молекул эндотелиальной дисфункции позволяет прогнозировать угрожающие последствия парентерального введения наркогена и обосновать необходимость назначения препаратов различных групп, улучшающих микроциркуляторные процессы.

Внедрение в практику: Результаты настоящих исследований внедрены в работу наркологических отделений ГУЗ "Краевой наркологи-

ческий диспансер" г. Читы. Материалы исследований используются в учебном процессе на кафедрах патологической физиологии; психиатрии, наркологии и медицинской психологии ГБОУ ВПО ЧГМА, а также при обучении врачей на кафедре психиатрии, наркологии и медицинской психологии ФПК и ППС.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных с дезоморфиновой зависимостью развиваются выраженные нарушения в системе гемостаза. При абстиненции сосудисто-тромбоцитарный гемостаз характеризуется повышенной спонтанной, АДФ-, коллагзн- и адреналин-индуцированной агрегацией тромбоцитов и повышением уровня фактора фон Виллебранда. У больных в этот период развиваются разнонаправленные изменения свертывания крови, оцениваемые как проявления гиперкоагуляционного синдрома и коагулоиатии потребления.

2. Ранним звеном патогенеза осложнений дезоморфиновой зависимости в ответ на повреждение сосудистой стенки является продукция провос-палительных цитокинов. При дезоморфиновой интоксикации и абстиненции у пациентов повышается продукция IL-1 (J, IL-6, IL-8 и TNFa и снижается уровень RAIL-1. У больных с синдромом отмены дезомор-фина увеличивается лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия.

3. У больных с дезоморфиновой зависимостью развиваются признаки зндотелиальной дисфункции: при дезоморфиновой интоксикации -значительно повышается содержание PAI-1, фактора фон Виллебранда, эндотелина-1 и снижается концентрация нитритов; в период дезоморфиновой абстиненции у больных существенно уменьшается концентрация tPA, увеличивается уровень PAI-1 и повышается содержание нитритов и эндотелина-1.

4. Особенностью патогенеза осложнений дезоморфиновой наркомании является раннее развитие зндотелиальной дисфункции на фоне альтерации сосудистой стенки, сопровождающейся нарушением микроциркуляции в результате дисрегуляции сосудистого тонуса и тромбоза.

Апробация работы: Материалы диссертационного исследования были доложены и обсуждены на Научно-практической конференции "Наркология-2010", посвященной 25-летию ФГУ ННЦнаркологииМин-здравсоцразвития России (Москва, 2010 г.); Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные вопросы психиатрии" (Чита, 2011 г.); Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции "Актуальные проблемы возрастной наркологии" (Челябинск,

2012 г.); Всероссийской научно-практической конференции "Психическое здоровье населения Забайкальского края" (Чита, 2013 г.); заседаниях регионального отделения Забайкальского общества психиатров, наркологов и психотерапевтов (Чита, 2011, 2012,2014 гг.); Межрегиональной межведомственной научно-практической конференции "Актуальные вопросы наркологии" (Чита, 2014 г.).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых изданиях, определенных ВАК.

Структура н объем диссертации: Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, указателя литературы и приложения; иллюстрирована 12 таблицами и 3 рисунками. Указатель литературы включает 135 работ отечественных авторов и 80 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящей работе представлены результаты обследования 130 человек, проведенного в течение 2010-2013 годов на базе кафедр патологической физиологии; психиатрии, наркологии и медицинской психологии ГБОУ ВПО ЧГМА; наркологических отделений № 1,2 и кабинета медицинского освидетельствования ГУЗ "Краевой наркологический диспансер" г. Читы. При проведении исследования соблюдались этические принципы согласно требованиям Хельсинской Декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964 г., 2011 ред.). Данное диссертационное исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО ЧГМА от 09.11.2012 г. протокол № 44.

Основную группу составили 110 пациентов с синдромом зависимости от дезоморфнна, из них:

- 70 мужчин с синдромом отмены (по МКБ-10 диагностический код F

11.302). Возраст пациентов составил от 20 до 39 лет (средний возраст 29,05±1,5). Пик абстиненции достигался через 2 суток после последнего употребления наркотического средства. Исследования данной группы проводили до лечения и через одну неделю после начала терапии.

- 40 мужчин с дезоморфиновой интоксикацией (по МКБ-10 диагностический код F 11.242). Возраст зависимых лиц составил от 21 до 3 9 лет (средний возраст 26,05±1,5). Время приема наркогена не превышало 24 часа. Исследование выборочных параметров проводилось однократно.

Во всех случаях дезоморфин больные вводили себе внутривенно, преимущественно в кубитальную и паховую область. Стаж общей наркотизации составлял от 1 года до б лет.

Группу контроля составили 20 здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу с пациентами основной группы.

Объектом исследования являлись здоровые люди и больные дезо-морфиновой наркоманией в интоксикации и абстиненции, а также их кровь.

Из исследования исключались пациенты с тяжелой соматической патологией: туберкулезом, онкологическими заболеваниями, ВИЧ- инфекцией, вирусными гепатитами В и С, выраженными изменениями со стороны кожных покровов- трофические язвы, абцессы, флегмоны.

Критерии включения: пациенты с синдромом зависимости от де-зоморфина в абстиненции и интоксикации, находящиеся на стационарном лечении и медицинском освидетельствовании.

Купирование дезоморфиновой абстиненции проводилось согласно федеральным стандартам и протоколам лечения наркологических расстройств (Теркулов Р. А., 2012; Кошкина Е. А. и соавт., 2014).

Лабораторные исследования

Исследование агрегационной способности тромбоцитов проводили с использованием двуканального лазерного анализатора агрегации тромбоцитов "Биола" (модель LA 230, Россия), в качестве индуктора использовались АДФ в дозе 2,5 и 5 мкг/мл, адреналин 25 мкг/мл, коллаген 100 мкг/мл.

Исследование коагуляционного гемостаза осуществляли стандартизованными коагулологическими методами с использованием реактивов ООО "Технология-стандарт" (Барнаул). Определяли протром-биновое время, которое выражали в виде международного нормализованного отношения (MHO), активированное частичное тромбопласти-новое время (АЧТВ), концентрацию фибриногена (ФГ).

Фибринолитическую активность плазмы оценивали по концентрации тканевого активатора плазминогена (tPA), ингибитора плазми-ногена (PAI-1) с помощью твердофазного иммуноферментного анализа с использованием реактивов фирмы Technoclone GmbH (Австрия) в соответствии с инструкцией производителя.

Определение лимфоцитарно-тромбоцитарной функции проводилось по методу, предложенному Витковским Ю.А. и соавт. (1999). Лимфоцитарно-тромбоцитарный индекс (ЛТИ) определяли как сред-

нее арифметическое количество тромбоцитов, присоединившихся к одному лимфоциту.

Определение концентрации цитокннов 1Ь-1р, 1Ь-6, 1Ь-8, ИАГЬ-], ТЫРа проводили методом твердофазного иммунофермент-ного анализа с использованием реактивов ООО "Вектор-Бест" (Новосибирск) по протоколу производителя, результаты выражали в пкг/мл.

Определение концентрации эндотелина-1, фактор фон Виллеб-ранда в плазме осуществляли методом иммуноферментного анализа с применением тест-систем ("Биомедика", Австрия). Измерение их уровня осуществляли в соответствии с инструкцией фирмы производителя.

Определение содержания оксида азота проводили с помощью регистрации в крови его стабильного метаболита - нитрита (>Ю2) по методу П.П. Голикова (2004).

Исследование микроциркуляториого русла осуществляли с помощью лазерной доплеровской флоуметрии на аппарате "ЛАКК 02" (Россия). Датчик устанавливался в нижней трети передней поверхности голени и на подушечке 2-го пальца ладонной поверхности кисти. Оценивались: коэффициент вариации, показатель микроциркуляции (ПМ), индекс эффективности микроциркуляции. Перечисленные показатели измеряли в перфузионных единицах (пф.ед.). С помощью вейв-лет-анализа устанавливались показатели шунтирования (ПШ), нейро-генного (НТ) и миогенного (МТ) тонуса сосудов, а также максимальные амплитуды: эндотелиального (Аэ), нейрогенного (Ан), миогенного (Ам), дыхательного (Ад) и пульсового диапазона (Ас).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась при помощи пакета программ '^аиэИса 6.0" непараметрической и вариационной статистики. Результаты представлены как М (среднее значение) ± ББ (стандартное отклонение), либо медиана Ме (25-й; 75-й процентиль). При сравнении групп использовался критерий Вил-коксона. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для всех видов анализа статистически значимыми считали значения р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование показателей системы гемостаза у пациентов с дезоморфиновои наркоманией

Установлено, что у больных с дезоморфиновои абстиненцией в период до лечения увеличивается спонтанная агрегация тромбоцитов (рис. 1).

макс.

макс.

макс.

макс.

макс.

макс.

значение наклон значение наклон значение наклон

3 2,5 2 1,5 1

0,5

О %

Спонтанная агрегация *

* *

* ^

~Щ1 1

В контроль

К больные до лечения

□ больные после лечения

макс, значение

макс, наклон

Рис. 1. Агрегациониая функция тромбоцитов крови у больных с дезоморфиновой зависимостью Примечание: * - статистическая значимость различий с группой контроля.

У них повышается максимальное значение этого показателя до 1,92 (1,05; 4,06) %, тогда как в контрольной группе оно составляло 0,6 (0,3; 0,9) % (р<0,05). При этом существенно увеличивался максимальный наклон до 2,2 (1,33; 3,67) против 0,4 (0,2; 0,7) в контроле (р<0,001).

Особенно ярко проявлялись сдвиги агреганионной функции тромбоцитов в присутствии АДФ. Так, показатель максимального значения у больных достигал 27,7 (7,92; 77,9) %, а в контрольной группе он находился на уровне 21,0 (1 8,2; 24,0) % (р<0,05). Максимальный наклон кривой агрегации у пациентов составлял 46,5 (21,0; 96,5), против контрольных значений - 25,7 (21,4; 29,6) (р<0,001).

При использовании в качестве индуктора адреналина кривая агрегации повышалась до 19,35 (8.25; 75,4) % против контрольных значений - 17,30 (16,1; 19,1) % (р<0,05). При этом максимальный наклон такой кривой оказался на уровне 25,9 (14,8; 66,5), тогда как в контроле он составлял 12,9 (9,7; 18,4) (р<0,001).

Коллаген-индуцированная агрегация также демонстрировала выраженный подъем максимального значения светопропускания у больных дезоморфиновой зависимостью - 62,8 (7,47; 87,1) %, а у здоровых лиц - только до 32,6 (16,2; 36,4) % (р<0,05). Максимальный наклон кривой агрегации у наркозависимых лиц достигал 80,6 (25,5; 132), а у здоровых - только 40,2 (26,4; 50,1) (р<0,05).

Обращает на себя внимание высокий размах интерквартальной широты максимальных значений кривой агрегации и ее максимального наклона, свидетельствующий о высокой вариабельности показателей агрегационной функции у пациентов с дезоморфиновой зависимостью.

После проведенного лечения у больных с дезоморфиновой зависимостью не отмечалось существенных сдвигов показателей агрегационной функции тромбоцитов.

Одновременно с агрегационной функцией тромбоцитов, у пациентов с дезоморфиновой зависимостью увеличивалась концентрация фактора фон Виллебранда (vWF), посредством которого осуществляется адгезия кровяных пластинок к поврежденной поверхности. Уровень

у пациентов до лечения составлял 0,73 (0,39; 1,27) пкг/мл (р<0,05), к концу лечения увеличивался до 0,81 пкг/мл, превышая показатель группы контроля (р<0,001) (рис. 2 ).

У пациентов с дезоморфиновым абстинентным синдромом отмечено уменьшение фибринолитической активности плазмы в процессе терапии. Так, в первые сутки после начала лечения у них выявлена низкая концентрация тканевого активатора плазминогена (1РА) - 0,36 (0,2; 0,57) пкг/мл и, напротив, - высокая ингибитора активатора плазминогена (РАН) - 39,41 (15,96; 58,38) пкг/мл (р<0,01) (рис. 2).

Следует отметить, что после недельного лечения абстинентного синдрома концентрация 1РАзаметно поднялась относительно первых суток и составила 0,89 (0,45; 2,54) пкг/мл (р<0,001), при этом не достигая контрольных значений. Одновременно с этим увеличилась концентрация РА 1-1 (рис. 2).

Все перечисленные показатели (гРА. РАМ и у пациентов с дезоморфиновой зависимостью в состоянии интоксикации оказались достоверно выше таковых при абстинентном синдроме (рис. 2).

PAI-1

a

ПКГ/МЛ

vWF

пкг/мл

Э контроль

SI интоксикация

□ абстиненция до лечения

3 абстиненция после ле чения

Рис. 2. Концентрация фактора Виллебранда, тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена 1 типа у больных с дезоморфиновой зависимостью Примечание: * - статистически значимые различия но сравнению с группой контроля; л - статистически значимые различия групп до и после лечения; # - статистически значимые различия между группами больных в интоксикации и абстиненции до лечения.

Со стороны коагуляционного гемостаза выявлены разнонаправленные изменения, которые позволили условно разделить пациентов с дезоморфиновой абстиненцией на две подгруппы. Первую составили лица, у которых обнаружено увеличение MHO более 1,0. Во вторую подгруппу включили пациентов с выраженной гиперкоагуляцией: у них показатели MHO находились на уровне 0,8-0,9. Такое деление обусловлено в связи с тем, что группировка показателей в одном вариационном ряду статистически не выявляла изменений в гемостазе.

Установлено, что у больных, у которых MHO находилось на уровне 0,8-0,9 уменьшались значения АЧТВ до 22,0 (20,4; 27,8) сек. У них повышался уровень фибриногена в динамике с 4,82 (3,78; 6,34) г/л до 5,04 (4,3; 5,8) г/л (табл. 1).

У других больных выявлялась выраженная гипокоагуляция, о чем свидетельствовало увеличение MHO до 1,21 (1,05; 1,32), а также уд-

линение АЧТВ в динамике с 31,55 (26,8; 34,7) сек до 32,5 (31,0; 34,6) сек. Концентрация фибриногена у этой группы находилась на уровне 3,86 (2,5; 4,6) г/л, через 7 дней лечения - 4,37 (3,05; 5,9) г/л. Все показатели отличались от контрольных значений (табл. 1).

Таблица 1

Показатели свертывания крови у пациентов сдезоморфиновой абстиненцией, Ме (25-й процентиль; 75-й процентиль)

Показатель (единицы измерения) Контрольная группа (п=20) Пациенты с дезоморфипопьш абстинентным синдромом (п=51)

Подгруппа 1 (п=24) Подгруппа 2 (п=27)

До лечения После лечения До лечения После лечения

мно 1,0 (0,98; 1,04) 1,21 (1,05; 1,32) р<0,001 1,11 (1,06; 1,15) р<0,05 р'>0,05 0,9 (0,8; 0,9) р<0,001 0,9 (0,9; 1,0) р<0,05 р">0,05

АЧТВ (сек) 28,0 (27,0; 29,0) 31,55 (26,8; 34,7) р<0,05 32,5 (31,0; 34,6) р<0,05 р'Х),05 24,4 (21,9; 28,0) р<0,05 22,0 (20,4; 27,0) р<0,001 р'Х),05

Фибриноген (г/л) 3,4 (3,2; 3,5) 3,86 (2,5; 4,6) р>0,05 4,37 (3,05; 5,9) р<0,05 р'>0,05 4,82 (3,78; 6,34) р0,001 5,04 (4,3; 5,8) р<0,001 р">0,05

Примечание: р - достоверность различий с группой контроля;

р' - достоверность различий в подгруппах до и после лечения.

Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия и цитокнны V пациентов с дезоморфнновой зависимостью

Установлено, что до начала терапии показатель ЛТА был выше такового в контрольной группе - 19,0(9,0; 24,0)%против 14(13,1; 15,2) % (р<0,001). На протяжении одной недели наблюдения у больных показатель ЛТА также оставался повышенным и был равен 19,5 (15,5; 26,5) %, тогда как у здоровых лиц составлял 14 (13,1; 15,2) % (р<0,001) (табл. 2).

Таблица 2

Показатели лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии у пациентов с дезоморфиновой зависимостью на разных этапах терапии абстиненции, Ме (25-й процентиль; 75-й процентиль)

Показатель (единицы измерения) Контрольная группа (п=2Я) Пациенты с дезоморфиновым абстинентным СИНДРОМОМ (11=70)

До лечения (п=70) После лечения (п=70)

ЛТА (%) 14,0 (13,1; 15,2) 19,0 (9,0; 24,0) р<0,00! 19,5 (15,5; 26,5) р<0,001 р'Х),05

ЛТИ 2,5 (2,1; з,1) 4,0 (2,7; 5,9) р<0,01 4,0 (3,2; 5,15) р<0,01 р'>0,05

Примечание: р - достоверность различий с группой контроля;

р1 - достоверность различий групп до и после лечения.

Аналогичная динамика была характерна для степени ЛТА - лимфо-цитарно - тромбоцитарного индекса (ЛТИ). ЛТИ до лечении был выше такового в контроле (р<0,01) и составил 4,0 (2,7; 5,9). После недельной терапии ЛТИ не изменился, превышая показатель здоровых лиц (р<0,01) (табл. 2).

Выявлено, что у больных с дезоморфиновой абстиненцией, по сравнению со здоровыми лицами, повышена концентрация всех исследуемых интерлейкинов. В 14 раз оказался повышенным - 36,2 пкг/мл (р<0,001) (табл. 3). При этом концентрация ЯА1Ь-1 была, напротив, ниже таковой в контроле (р<0,001) (табл. 3).

1Ь-8 у пациентов с абстиненцией превышал соответствующие значения здоровых респондентов в 8 раз (р<0,001) (табл. 3).

Показатель ТОТа увеличился до 146,4 (92,5; 175,3) пкг/мл против 8,5 (4,2; 13,4) пкг/мл в контроле (р<0,001). 1Ь-6 при абстиненции был выше контрольных показателей в 9 раз (р<0,01) (табл. 3).

После проведенного лечения у пациентов с дезоморфиновой абстиненцией выявлены разнонаправленные изменения содержания исследуемых интерлейкинов. Так, отмечено снижение концентрации 1Ь-6,1Ь-1Р (р'<0,02), при одновременном увеличении 11А1Ь-1 (р'<0,01)

и 1Ь-8 (р'<0,02) концентрация которых, однако, не достигала контроля (табл. 3).

Таблица 3

Концентрация цитокинов у пациентов с дезоморфиновой зависимостью в абстиненции и интоксикации, Ме (25-й процентиль; 75-й процентиль)

Показатель (пкг/мл) Контрольная группа (п=40) Пациенты с дездморфиновой интоксикацией (п=40) Пащ1енты с дезоморфиновым абстинентным синдромом (п=70)

До лечения (п=70) После лечения (п=70)

1Ыр 2,6 (1,05; 3,8) 22,6 (16,1; 31,4) р<0,001 р2<0,05 36,2 (21,4; 54,2) р<0,001 28,3 (18,2; 42,7) р<0,001 р'0,02

1ШЫ 632,8 (418,9; 936,8) 323,15 (251,17; 920,41) р<0,05 р2<0,05 286,78 (188,78; 441,74) р<0,001 426,04 (292,7; 636,79) р<0,01 р1<0,01

ЕЬ6 0,2 (0,1; 0,3) 0,95 (0,1; 5,13) р<0,02 рг<0,05 1,89 (0,54; 8,31) р<0,01 1,62 (0,4; 12,01) р<0,01 р'<0,02

1Ь8 0,8 (0,2; 1,8) 8,33 (4,0; 16,52) рО.ОО! р2<0,05 6,67 (3,0; 10,0) р<0,001 10,0 (2,5; 21,81) р<0,001 р'0,02

ТКРа 8,5 (4,2; 13,4) 15,6 (10,2; 18,6) р<0,05 р!<0,001 146,4 (92,5; 175,3) р<0,001 124,7 (76,3; 144,5) р<0,001 р'<0,001

Примечание: р - статистическая значимость различий показателей с группой контроля; р1 - статистическая значимость различий показателей групп до и после лечения; р2 - статистическая значим ость различий показателей групп интоксикации и абстиненции до лечения.

Существенно повысилось содержание провоспалительных цитокинов у пациентов в состоянии интоксикации относительно контрольных значений (табл. 3).Так, уровень 1Ь-8 достиг значения 8,33 (4,0; 16,52) пкг/мл против 0,8 (0,2; 1,8) пкг/мл у здоровых (р <0,001), 1Ь-1 р - до

22,6 (16,1; 31,4) пкг/'мл против 2,6 (1,05; 3,8)пкг/мл (р<0,001). В меньшей степени повысилась концентрация IL-6 (р<0,02) и TNFa (р<0,05). Отмечено также снижение концентрации RAIL-1 (р<0,05) относительно контрольных значений (табл. 3). При этом следует отметить, что исследуемые показатели (IL-8 и RAIL-1) у лиц с интоксикацией превышали соответствующие параметры у пациентов, находящихся в состоянии абстиненции. Тогда как уровень IL-1(5, IL-6 и TNFa значимо был ниже аналогичных показателей у лиц, находившихся в состоянии абстиненции (табл. 3). Содержание нитритов и эндотелина-1 в крови больных

с дезоморфиновой зависимостью Установлено, что у больных с зависимостью от дезоморфина в состоянии абстиненции до начала терапии отмечалась повышенная концентрация нитритов в крови - 12,6 (7,5; 15,22) нмоль/мл, которая в 3 раза превышала аналогичные показатели у здоровых лиц (р<0,001) (табл. 4).

Таблица4

Содержание нитритов и эндотелина-1 в крови пациентов с синдромом зависимости от дезоморфина в абстиненции и интоксикации, Me (25-й процентиль; 75-й процентиль)

Показатель (пкг/мл) Контрольная группа (п=40) Пациенты с дезоморф иновон интоксикацией (п=40) Пациенты с дезоморфшювым абстинентным синдромом (п=70)

До лечения (п=70) После лечения (п-70)

Нитриты (нмоль/мл) 4,30 (3,79:4,81) 0,49 (0,23; 0,84) р<0,001 р2<0,001 12,60 (7,5; 15,22) р<0,001 18,30 (11,24; 27,52) р0,001 р'0,05

Эндотелии-1 (фмоль/мл) 0,24 (0,03; 0,45) 1,51 (0,36; 4,22) р<0,001 р!<0,01 0,76 (1,01:4,57) р<0,001 0,64 (0,42; 3,29) р<0,001

Кшф^ициент- Нитриты/ эндотелии-1 (х 106) 17,92 0,33 р<0,001 р2<0,001 16,57 р<0,001 28,59 р<0,001 р'<0,05

Примечание: р - статистическая значимость различий показателей с группой контроля: р1 - статистическая значимость различий показателей групп до и после лечения; р1 - статистическая значимость различий показателей групп интоксикации и абстиненции до лечения.

Через 7 дней после начала лечения абстинентного синдрома содержание нитритов у пациентов несколько повысилось по сравнению с начальным уровнем (р'<0,05) и достигло 18,3 (11,24; 27,52) нмоль/мл (табл. 4).

Концентрация эндотелина-1 до проведения лечения у пациентов с дезоморфиновой абстиненцией составила0,76 (1,01; 4,57) фмоль/мл, что также превышало контрольное значение (р<0,001) (табл. 4). После лечения абстиненции уровень эндотелина-1 существенно не отличался от такового до лечения и составил 0,64 (0,42; 3,29) (табл. 4).

Выявлено, что у пациентов с дезоморфиновой интоксикацией концентрация нитритов в крови составила 0,49 (0,23; 0,84) нмоль/мл, что в 8 раз ниже соответствующего показателя здоровых лиц (р<0,001) и в 25 раз ниже уровня в группе абстиненции (р2<0,001) (табл. 4). Уровень вазоконстриктора эндотелина-1 у лиц в состоянии интоксикации повысился до 1,51 (0,36; 4,22) по сравнению с группой контроля (р<0,001) и больными с дезоморфиновой абстиненцией (р2<0,01) (табл. 4).

В связи с полученными данными для лучшей иллюстрации динамики изучаемых молекул у больных с дезоморфиновой зависимостью мы использовали коэффициент К, представляющий собой отношение медианы концентрации нитритов к медиане концентрации эндотелина.

Оказалось, что у здоровых лиц этот коэффициент соответствовал 17,92 х 10б. В состоянии дезоморфиновой интоксикации он резко падал до 0,33 х 10б, что указывало на преобладание локального вазоконстриктора над вазодилататором (табл. 4). В начале абстинентного синдрома коэффициент К примерно соответствовал таковому у здоровых лиц -16,57 х 106, а после проведенного лечения - повышался до 28,59 х 106.

Состояние микроциркуляторного русла у больных с зависимостью отдезоморфина

Анализ микроциркуляции в нижних конечностях до лечения показал, что при дезоморфиновой абстиненции увеличивается показатель микроциркуляции (ПМ), который составил 12,62 (10,85; 15,9) пф. ед. и превышал таковой у здоровых лиц 9,07 (5,83; 11,91) (р<0,001). Выявленные изменения вряд ли можно считать положительными, учитывая клинически определяемые сосудистые нарушения при дезоморфиновой зависимости, а увеличение ПМ свидетельствует, вероятно, о явлении сосудистого стаза и вазодилатации.

Указанное предположение подтверждают данные анализа амплитуд компонентов колебаний кровотока. Так, при дезоморфиновой абстиненции до терапии выявлено увеличение максимальной амплитуды

колебаний дыхательного диапазона (Ад) - 0,72 (0,54; 1,44) против 0,59 (0,3; 0,82) пф. ед. в контроле (р<0,01), а также увеличение максимальной амплитуды колебаний миогенного диапазона (Ам) - 1,37 (0,86; 2,14) против 1,13 (0,46; 1,46) пф. ед. в контроле (р<0,01).

В процессе терапии отмечено снижение ПМ до 10,93 (9,54; 13,95) пф.ед. (р<0,05), однако не достигающего группы контроля. Показатели Ам и Ад также снизились и достигли таковых значений у здоровых лиц - 0,87 и 0,54 пф.ед. соответственно.

В динамике лечения абстиненции у пациентов зарегистрировано уменьшение максимальной амплитуды колебаний эндотелиального диапазона (Аэ) - до 1,09 (0,74; 1,04) пф.ед. по сравнению с уровнем до терапии 1,4 ^<0,01). При.этом отмечено уменьшение максимальной амплитуды колебаний нейрогенного диапазона - до 1,09 (0,71; 1,47) по сравнению с показателем до лечения 1,47 пф.ед. (р<0,01).

Анализ показателей, характеризующих микроциркуляцию верхних конечностей до лечения, показал, что при дезоморфиновой зависимости, как и при исследовании нижних конечностей, увеличивался ПМ, который составил 21,17 (16,42; 25,19) пф.ед. и значительно превосходил значение у здоровых лиц 15,45 (р<0,05). При этом, у пациентов с дезоморфиновой зависимостью до лечения отмечалось повышение показателей нейрогенного тонуса (НТ) - 2,52 (1,88; 3,02) против 1,84 (1,7; 2,4) в контроле (р<0,01), миогенного тонуса (МТ) до 3,27 (2,46; 4,66) пф. ед. против 2,52 (2,05; 2,96) в контроле (р<0,05).

В процессе терапии агмечено, что ПМ снизился до контрольного уровня,составив 15,51 (12,06; 18,1) пф.ед.. Показатель НТ после лечения уже не отличался ог такового в контроле и составил 2,12 пф.ед. (р> 0,05). После проведенного лечения у больных показатель МТ не изменился и оставался выше контрольных значений- 2,89 и 2,52 соответственно (р<0,05).

В процессе терапии наркозависимых отмечены статистически значимые изменения параметров, которые до лечения не отличались от нормы. Так у них выявлено повышение показателя шунтирования (ПШ) - до 1,3 9 (1,09; 1,85) по сравнению со значением до проведения лечения (р'<0,05).

Кроме того, отмечено снижение максимальных амплитуд колебаний миогенного, дыхательного, эндотелиального диапазона по сравнению со значением до лечения (р'<0,01).

Описанная динамика показателей микроциркуляции в верхних конечностях больных с зависимостью от дезоморфина в целом аналогична таковой при исследовании нижних конечностей.

Для подтверждения патогенетической взаимосвязи выявленных

нами в процессе исследования изменений гемостаза, иммунных параметров и ынкроциркуляци нами был проведен корреляционный анализ. Получены следующие статистически значимые результаты: сильные прямые связи (г=0,7; р<0,01) между уровнем и ПШ, между уровнем РАМ и ПШ; прямая связь средней силы (г=0,6; р<0,01) между уровнем у\¥Р и ПМ; сильная обратная связь (г—0,7; р<0,001) между уровнем 1РАи ПШ; прямая связь средней силы (г=0,6; р<0,01) между уровнем эндотелина-1 и показателями НТ и МТ; прямая связь средней силы (г=0,6; р<0,01) между уровнем ЛТА и Ан, Ад, Ас и Аэ.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют, что у больных с дезоморфиковой наркоманией осложнения возникают на ранних этапах наркотической зависимости и характеризуются существенными изменениями в системе гемостаза, фибринолиза, нарушениями продукции цитокинов и признаками эндотелиальной дисфункции, которые приводят к расстройствам микроциркуляции (рис. 3).

Рис. 3. Схема патогенеза микроциркуляторных нарушений при дезоморфиновой наркомании

ВЫВОДЫ:

1. У больных с дезоморфиновой зависимостью в стадии абстиненции повышается спонтанная, АДФ-, коллаген- и адреналин-индуцирован-ная агрегация тромбоцитов, а также увеличивается продукция фактора фон Виллебранда. Проведенное лечение в течение 7 дней не изменяет характер агрегационной функции тромбоцитов и не сказывается на содержании фактора фон Виллебранда.

2. У пациентов с дезоморфиновой абстиненцией наблюдаются разнонаправленные изменения состояния свертывания крови. У части больных (35%) выявляются признаки гиперкоагуляционного синдрома, сопровождающегося уменьшением MHO, АЧТВ и нарастанием уровня фибриногена. У другой части больных (38%) обнаруживаются признаки пгаокоагуляции, при этом увеличивается MHO и удлиняется АЧТВ на фоне высокой концентрации фибриногена.

3. У больных с дезоморфиновой зависимостью развиваются признаки эндотелиальной дисфункции: при дезоморфиновой интоксикации значительно повышается содержание PAI-I, фактора фон Виллебранда, эндотелина-1 и снижается концентрация нитритов. При этом резко снижается коэффициент нитриты/эндоггелин-1. В период дезоморфиновой абстиненции у больных существенно уменьшается концентрация tPA и увеличивается уровень PAI-1, а также повышается уровень нитритов и эндотелина-1.

4. При дезоморфиновой наркомании в состоянии интоксикации и абстиненции существенно нарастает концентрация IL-1 (3, IL-6, IL-8 и TNFa и снижается уровень RAIL-1, а также повышается способность лимфоцитов к контакту с тромбоцитами в периоде абстиненции. Указанные нарушения сохраняются на протяжении всего периода динамического наблюдения.

5. У больных в дезоморфиновой абстиненции на нижних конечностях существенно повышается показатель микроциркуляции, а также максимальные амплитуды колебаний дыхательного и миогенного диапазонов. На верхних конечностях, наряду с повышением показателя микроциркуляции, увеличивается миогенный и нейрогенный тонус. В динамике наблюдения отмечено снижение показателя микроциркуляции, максимальных амплитуд колебаний дыхательного, миогенного и эндотелиального диапазонов.

6. У больных при дезоморфиновой абстиненции установлены прямые сильные корреляционные взаимосвязи между уровнем vWF и пока-

зателем шунтирования, РА1-1 и показателем шунтирования; прямая средней силы связь между уровнем и показателем микроциркуляции, а также между эндотелином-1 и показателями нейрогенно-го и миогенного тонуса; сильная обратная связь выявлена между уровнем (РА и показателем шунтирования. Установлена прямая средней силы связь между уровнем ЛТА и максимальными амплитудами нейрогенного, дыхательного, пульсового и эндотелиального диапазона.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Публикации в ведущих научных рецензируемых журналах, определенных ВАК Минобрнауки России (3 статьи):

1. Нечаева, Т.О. Особенности нарушений показателей системы гемостаза и лимфоцнтарно-тромбоцитарной адгезии у больных дезоморфиновой наркоманией / Т.О. Нечаева, Н.В. Говорнн, Ю.А. Витковский // Сибирский вестник психиатрии и наркологин. - 2013. - № 6. - С. 5-9.

2. Нечаева, Т.О. Уровни нитритов и эндотелина-1 в крови больных с дезоморфпновон наркоманией/Т.О. Нечаева, Н.В. Говорнн //Вопросы наркологии. - 2014. -№ 2.- С. 36-41.

3. Нечаева, Т.О. Цитокины и ответная реакция эндотелия у больных с синдромом зависимости от дезоморфина [Электронный ресурс] / Т.О. Нечаева, Н.В. Говорин // Забайкальский медицинский вестннк.-2015.-№ 1.- С. 1-5. - Режим доступа: Ь«р:/ /medacadem.chita.ru/zmv (23 января 2015).

Публикации в прочих изданиях:

4. Говорин, Н.В. Использование дезоморфина среди потребителей инъекционных наркотиков в Забайкальском крае / Н.В. Говорин, Т.О. Нечаева // Материалы Научно-практической конференции "Нарколо-гия-2010", посвященной 25-летию ФГУ ННЦ наркологии Минздрав-соцразвигия России. - М., 2010. - С. 47-48.

5. Говорин, Н.В. Введение рецептурного отпуска кодеинсодержащих лекарственных препаратов в Забайкальском крае / Н.В. Говорин, Т.О. Нечаева, О.П. Дубинин // Вопросы наркологии. - 2012. - № 4. -С.122-123.

6. Нечаева, Т.О. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия у больных с

дезоморфиновой наркоманией / Т.О. Нечаева, Н.В. Говорин, Ю.А. Витковский// Актуальные вопросы психиатрии : тез. докладов Российской научно-практической конференции (Чита, 25-26 октября 2011).-Чита, 2011.-С. 138-140.

7. Нечаева, Т.О. Состояние системы гемостаза и JITA у пациентов с синдромом зависимости от дезоморфина / Т.О. Нечаева, Н.В. Говорин, Ю.А. Витковский // Актуальные проблемы возрастной наркологии: Материалы всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции (Челябинск 15-16 ноября, 2012) / Под ред. E.H. Кривулина, H.A. Бохана - Челябинск : Изд-во ПИРС, 2012. - С. 51 -54.

8. Нечаева, Т.О. Клинические особенности дезоморфиновой зависимости / Т.О. Нечаева, Н.В. Говорин, О.П. Дубинин // Актуальные вопросы психиатрии и наркологии в современных условиях : сб. тез. Российской научно-практической конференции "Психическое здоровье населения Забайкальского края" (Чита, 28-29 мая 2013). -Чита, 2013. - С.124-125.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

Ад - максимальная амплитуда колебаний дыхательного диапазона

Ам - максимальная амплитуда колебаний миогенного диапазона

Ал - максимальная амплитуда колебаний нейрогенного диапазона

Ас - максимальная амплитуда колебаний пульсового диапазона

Аэ - максимальная амплитуда колебаний эндотелиального

диапазона

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ЛТА - лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия

ЛТИ - лимфоцитарно-тромбоцитарный индекс

МНО - международное нормализованное отношение

мт - миогенный тонус

нг - нейрогенный тонус

пм - показатель микроциркуляции

пш - показатель шунтирования

ЭТ-1 - эндотелии 1

IL -интерлейкин

NO - оксид азота

PAI-I - ингибитор плазминогена

tPA - тканевой активатор плазминогена

vWF - фактор фон Виллебранда

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 00.02.2015. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman Формат 60 х 84 '/,,_. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100. Заказ № 00/2015.

Отпечатано в редакционно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39-а.