Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Патогенетическое обоснование комплексной терапии вульгарных угрей

На правах рукописи

□03490122

Скорогудаева Ирина Николаевна

Патогенетическое обоснование комплексной терапии вульгарных угрей.

14.0|). — Кожные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискание степени кандидата медицинских наук

1 А ЯНВ 2910

Москва-2009

003490122

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук,

профессор Короткий Николай Гаврилович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор Ломоносов Константин Михайлович

Доктор медицинских наук,

профессор Матушевская Елена Владиславовна

Ведущая организация:

Российский Университет Дружбы народов.

Защита состоится « тУ10г. в час. на заседании

диссертационного совета Д 208.040.10 при ФППОВ ГОУ ВПО ММА имени И.М. Сеченова по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова Росздрава (117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49)

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Эрдес Светлана Ильинична

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Вульгарные угри (акне, угревая болезнь) - одно из наиболее распространенных заболеваний, которым страдает до 90-95% населения земного шара (Каламкарян A.A. и соавт., 1984; Аравийская Е.Р. и соавт., 1998; Корневая Т.А., 2003; Орлова H.A., 2006; Cordian L., 2002). Пик заболеваемости отмечается в возрасте от 12 до 25 лет. Однако приблизительно у 7% пациентов могут возникать поздние акне (угри взрослых), в том числе после 40 лет. У большинства больных акне при тяжелом течении формируются необратимые поствоспалительные изменения кожи, которые беспокоят больных не меньше, чем сами проявления акне, требуют длительного и сложного лечения (Корчевая Т.А., 2003; Забненкова О.В., 2004; Полонская H.A., 2005). Наличие косметических дефектов отрицательно влияет на психоэмоциональное состояние больных, снижает самооценку, вызывает депрессивные расстройства, приводит к социальной дезадаптации (Аравийская Е.А., 2004; Корсунская И.М., 2007; Lepine A.M., Briley М., 2004).

В последние годы достигнуты определенные успехи в изучении

патогенеза акне. Согласно современным представлениям возникновение

угревой болезни происходит на фоне нескольких взаимосвязанных

патогенетических механизмов. Наиболее значимыми из них являются

нарушение процессов кератинизации, патологический фолликулярный

гиперкератоз, гиперпродукция кожного сального секрета,

сопровождающаяся дисбалансом липидов и размножение

микроорганизмов, среди которых основную роль играют Propionibacterium

acnes (Масюкова С.А., 1997; Полонская H.A., Федоров С.М., 2003;

Юцковская Я.А. и соавт., 2005; Plewig G., Kligman A.M., 1993; Leone G.,

2004). Важное значение в патогенезе акне занимают иммунные

нарушения, характеризующиеся активацией клеточно-опосредованных

реакций лейкоцитарной системы и дисфункциональным состоянием

1

гуморального звена иммунитета (Каламкарян A.A. и соавт., 1977; Темников В.Е., 1987; Котова H.A., 1999; Орлова H.A., 2006; Plewig G., Kligman A.M., 2001). Разработка адекватной терапии определяется патогенетическими механизмами угревой болезни и включает препараты наружного и системного назначения (антибиотики, синтетические ретиноиды, антиандрогенные и иммунотропные препараты), физиотерапию, пилинги и пр. Однако нередко возникает необходимость в длительной терапии, что приводит к возникновению серьезных побочных действий, осложнений и резистентности к применяемым средствам (Полонская H.A., 2005; Анфимова H.A., 2005). Учитывая эти проблемы, представляется интересным разработка комплексного подхода к лечению наиболее распространенных форм акне с использованием топических антибактериальных и противовоспалительных средств, иммуномодуляторов (Смирнов B.C., Сосюкин А.Е., 2003; Smith D.L., Cai J., Zhu S. et al., 2003), препятствующих развитию резистентности и способствующих восстановлению неспецифических механизмов защиты и антидепрессантов с выраженным вегетостабилизирующим действием (Смулевич А.Б. и соавт., 2003).

Цель исследования:

Разработка и обоснование терапевтического действия комплексной терапии больных различными формами акне с использованием топических антибиотиков (зинерит), иммуномодулятора (тимоген) и антидепрессанта с вегетостабилизирующим действием (пиразидол).

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности различных форм акне, качественные и количественные показатели микрофлоры у больных угревой болезнью.

2. Оценить степень нарушений клеточного звена иммунитета, неспецифической защиты и функционально-метаболическую активность нейтрофилов у больных различными формами акне.

3. Изучить динамику показателей иммунной системы, неспецифической защиты под влиянием комплексной терапии.

4. Определить степень выраженности психоэмоциональных расстройств у больных вульгарными угрями и оценить влияние пиразидола на выявленные аффективные нарушения.

5. Оценить клиническую эффективность комплексной терапии различных форм вульгарных угрей.

Научная новизна исследования.

Разработанный комплексный подход к лечению вульгарных угрей был основан на результатах проведенных исследований клинических особенностей течения заболевания, на показателях микробной обсемененности кожи больных акне, на оценке состояния иммунной системы, функционально-метаболической активности нейтрофилов и свободных радикалов. Полученные данные позволили определить факторы, способствующие развитию и поддержанию хронического течения воспалительного процесса. Результаты исследования психоэмоционального состояния позволили выявить, что больные угревой болезнью пребывают в состоянии хронического стресса, что в значительной степени усугубляет течение заболевания. В результате изучения клинической эффективности комплексного лечения было подтверждено патогенетическое значение выявленных нарушений. В то же время оценка динамики выявленных иммунных и психоэмоциональных нарушений подтвердила обоснованность разработанного комплекса лечебных мероприятий.

Практическая значимость исследования.

з

Впервые на основании клинико-лабораторных исследований разработан высокоэффективный патогенетически обоснованный комплексный метод лечения больных угревой болезнью с применением топического антибактериального средства, иммуномодулятора и антидепрессанта с вегетостабилизирующим влиянием, что позволило избежать в процессе лечения развития побочных эффектов, резистентности к применяемым средствам, осложнений и значительно сократить сроки лечения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Манифестация угревой болезни чаще наблюдается у лиц с наследственной предрасположенностью и сопровождается высокой степенью микробной обсемененности кожи. В развитии тяжелых форм угревой болезни (абсцедирующая, флегмонозная, конглобатная и индуративная) значительную роль, помимо Propionibacterium acnes, играют и другие микроорганизмы, в том числе условно-патогенные.

2. Иммунологические нарушения, обнаруженные у больных различными формами угревой болезни, способствуют развитию и поддержанию хронического течения воспалительного процесса.

3. Больные угревой болезнью, особенно с длительным и тяжелым течением, испытывают состояние хронического стресса, что приводит к развитию депрессивных расстройств, социальной дезадаптации и выраженному снижению качества жизни. Аффективные расстройства, выявляемые практически у всех больных угревой болезнью, необходимо корректировать с использованием препаратов антидепрессивной направленности.

Внедрение в практику. Полученные результаты внедрены в практику работы кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ, отделения дерматологии ГУ РДКБ и консультативно-диагностического отделения, 4 кожного отделения 52 ГКБ, а также включены в программу обучения студентов,

клинических ординаторов и врачей-курсантов факультета усовершенствования.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии и кафедры детских болезней № 2 РГМУ; юбилейной конференции, посвященной 15-летию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета РГМУ, 2007 год; симпозиуме «Проблемы детской дерматологии» в рамках XIV конгресса «Человек и лекарство», 2007 год.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 140 страницах, иллюстрирована 24 таблицами, 13 рисунками и фотографиями. Работа состоит из введения, литературного обзора, главы содержащей описание материалов и методов, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, который содержит 213 источников, в том числе 115 отечественных и 98 иностранных.

Содержанке работы

Под нашим наблюдением с 2005 по 2008 год находилось 76 больных. Всем больным было проведено обследование - клиническое и лабораторное. Параклиническое обследование включало: клинический анализ крови и мочи, сахар крови, биохимический анализ крови (общий, прямой и непрямой билирубин, AJIT, ACT, щелочная фосфатаза, общий и a-холестерин, |3-липопротеиды). По показаниям проводилось: ультразвуковое исследование щитовидной железы, органов брюшной полости и малого таза, фиброгастроскопическое исследование желудка и 12-перстной кишки, консультации терапевта, эндокринолога, гастроэнтеролога, гинеколога, невропатолога, психиатра.

Специальные методы:

Методы бактериологического исследования. Проводили взятие и посев на среды материала из высыпных элементов и анализ колоний разного вида для отбора и пересева в анаэробных и аэробных условиях, просмотр полученных колоний под бинокулярной лупой, исследование колоний в лучах лампы Вуда, забор материала для бактериоскопии, пересев на специальные среды для идентификации.

Салоотделение, гидратация и pH кожи определялись с помощью аппарата Скин-о-мат (Cosmomed GmbH).

Цитохимические методы исследования. Оценка функционально-метаболической активности нейтрофильных лейкоцитов проводилась с помощью теста с нитросиним тетразолием (НСТ-теста) по Д.Н. Маянскому с соавт. (1988).

Метод люминолзависимой хемилюминесценции цельной крови. Мы проводили изучение способности фагоцитов крови больных акне генерировать активные формы кислорода.

Проточная цитофлуорометрия. Использовали наборы моноклональных и поликлональных антител для определения общего количества Т- и B-лимфоцитов и субпопуляций лимфоцитов с рецепторами (CD3, CD4, CD8, CD16, CD21) производства ООО «Сорбент».

Иммуноферментный анализ. Уровень цитокинов определяли в сыворотке крови больных акне с помощью иммуноферментного анализа, используя наборы Pro-Con (ООО «Протеиновый контур»). Определяли уровень Ил lß, ИФНу, ИФНа и ФНОа.

Психодиагностические методы. Были использованы шкала оценки уровня реактивной и личностной тревожности (Ч.Д. Спилбергер, Ю.Л. Ханин), опросник для оценки депрессии (шкала Гамильтона и шкала Бека).

Методы лечения.

Для пациентов различных групп был разработан алгоритм лечения в зависимости от степени тяжести акне, длительности заболевания и степени выраженности клинических симптомов. Мы использовали комплекс мероприятий, включающий наружное применение зинерита (комбинированный антибактериальный препарат) в течение 30-40 дней, тимогена (по 1,0 мл в/м, количество инъекций 10 и назальная форма тимогена в течение 10-20 дней по 1 мл), пиразидола (по 50-75 мг в течение 28-40 дней). При тяжелом течении конглобатных, индуративных, абсцедирующих и флегмонозных угрей в комплексную терапию включали применение доксициклина по 100 мг/сут в течение 4-12 недель.

Статистическая обработка полученных данных проводилась методом вариационной статистики на персональном компьютере при использовании программ Microsoft Word и Microsoft Excel ХР и программы SPSS версия 13.0 (Windows). Вычислялись средняя арифметическая (М), ошибка средней (m), критерий Стьюдента (t).

Результаты собственных исследований.

Под нашим наблюдением находилось с 2005 по 2008 год 76 больных с acne vulgaris. Они проходили амбулаторное обследование, лечение и наблюдение на кафедре дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета (заведующей кафедрой - д.м.н., профессор Н.Г. Короткий) и в консультативно-диагностической поликлинике ГУ Российской детской клинической больницы Росздрава (главный врач -д.м.н., профессор Н.Н. Ваганов). Среди наблюдавшихся пациентов преобладали лица мужского пола (60,5%). Ранее больные получали лечение, включавшее антибиотикотерапию, антиандрогенные препараты, иммуномодуляторы, витаминные препараты, вобензим, производные ретиноидов, наружную терапию. Анализ данных свидетельствует о

недостаточной клинической эффективности проведенных лечебных мероприятий.

Таблица 1.

Распределение больных с acne vulgaris в зависимости от клинической разновидности.

Клиническая разновидность мужчины женщины Всего

абс. % абс. % абс. %

папуло-пустулезная 19 25,0 8 10,5 27 35,5

индуративная 3 3,9 6 7,9 9 11,8

абсцедирующая и флегмонозная 2 2,6 2 2,6 4 5,3

конглобатная 22 28,9 14 18,4 36 47,4

Итого: 46 60,5 30 39,5 76 100

Наибольшую по численности группу больных составили пациенты с конглобатной и папуло-пустулезной формами вульгарных угрей (82,9%). Так же под нашим наблюдением и лечением находились 13 больных с абсцедирующими, флегмонозными и индуративными угрями. Патологический процесс носил распространенный характер, высыпания у большинства больных локализовались на лице, спине и груди.

В результате проведенных клинических исследований было выявлено, что среди факторов, провоцирующих развитие заболевания и его рецидивов, наиболее часто отмечалось обострение очагов хронических инфекций (15,8%) и психоэмоциональное напряжение (17,1%). В то же время часть больных отмечала ухудшение кожного процесса при нарушении режима питания, инсоляции (22,3%), злоупотреблении алкоголем (6,6%). 26,3% больных не связывали развитие обострения с какими-либо причинами. У 86,7% больных выявлено, что их родители и близкие родственники имели проявления акне различной степени тяжести.

Среди сопутствующих заболеваний наиболее часто выявлялись заболевания пищеварительной системы - 16 больных (21,1%), болезни органов дыхания и ЛОР-органов - 11,8%. Наличие симптомов дисбактериоза отмечено у 9,2% обследованных. Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ были обнаружены у 5,3% больных. Сочетание угревой болезни с другими дерматозами отмечено у 3,9% от общего количества больных. Не было выявлено сопутствующих заболеваний у 32 (42,1%) больных акне.

Течение заболевания у больных угревой болезнью сопровождалось разнообразными нарушениями со стороны общелабораторных анализов. Чаще всего, вне зависимости от клинической формы заболевания, выявились анемия, лимфопения, ускоренное СОЭ, нарушение биохимических анализов крови.

Качественный состав микрофлоры в пустулезных элементах у больных с угревой болезнью отличался большим разнообразием. Propionibacterium acnes идентифицированы у 77,5% пациентов, Staphylococcus epidermidis был выделен у 52,5 % больных, Staphylococcus aureus - у 30,0 %, коринобактерии - у 10,0%, пептострептококк - у 5,0%, зеленеющий стрептококк - 5,0%, не ферментирующие грамотрицательные палочки у 7,5%, дрожжеподобные грибы у 15,0% пациентов. Результаты проведенных исследований показали, что видовой состав микрофлоры в значительной степени коррелировал с особенностями клинического течения угревой болезни. У больных с папуло-пустулсзными и индуративными угрями в подавляющем большинстве случаев идентифицировались Р. acnes в сочетании со стафилококковой флорой. У всех больных с абсцедирующими и флегмонозными угрями и у большинства обследованных лиц с конглобатной разновидностью акне помимо Р. acnes были широко представлены различные разновидности стафилококков и другой условно-патогенной флоры. Полученные

результаты стали основанием для назначения антибактериального наружного лечения. Мы использовали зинерит - комбинированный препарат, содержащий эритромицин-цинковый комплекс, активный в отношении широкого спектра микроорганизмов и обладающий выраженным противовоспалительным действием.

Мы провели иммунологические исследования у 53 больных различными формами угревой болезни.

Таблица 1.

Показатели клеточного иммунитета при различных формах

вульгарных угрей.

Показатели (%) Форма СОЗ+ СП4+ СБ8+ С04/С08 СШ6+ С021+

папуло-пустулезная (п=19) 69,8+1,8 41,2+0,3* 24,2+0,8 1.7+0,1 18,6+0,9* 10,2+0,8*

конглобатная (п=21) 67,4+2,8 40,2+1,6* 23,8+1,1 1,6+0,2 16,8+0,5 9,4+0,7

абсцедирующая и индуративная(п=13) 67,8+2,1 39,7+0,4* 28,3+0,7* 1,5+0,2 15,2±1,1 11,0+0,9*

контроль (п=20) 71,1+2,1 44,2+1,4 23,8+2,9 1,8+0,1 15,1+0,9 7,9+2,3

* р<0,05 - достоверно по сравнению с контролем

В процессе исследования в целом по группе больных не было выявлено выраженных изменений показателей клеточного звена иммунитета. В то же время, анализируя полученные данные по группам больных различными формами угревой болезни, было обнаружено, что по мере нарастания тяжести патологического процесса, длительности заболевания прослеживалась четкая тенденция к достоверному снижению количества СБ4+ лимфоцитов. Так у больных с абсцедирующими, флегмонозными и индуративными угрями уровень СБ4+ лимфоцитов был достоверно ниже контроля и уровня этого показателя в других группах. Кроме того, в этой группе

больных мы наблюдали достоверное увеличение показателя СБ8+ относительно контрольных значений. При папуло-пустулезпой форме акне, особенно с тяжелым течением воспалительного процесса, мы обнаружили достоверное повышение содержания СБ 16+ лимфоцитов (ЫК-клеток). Достоверное увеличение субпопуляций с маркером СБ21+, отмечено при абсцедирующих, флегмонозных и индуративных угрях, а так же при папуло-пустулезной форме акне.

Мы изучали цитокиновый профиль в сыворотке крови 53 больных различными формами акне. Было обнаружено достоверное повышение содержания провоспалительных цитокинов Илф и ФНОа (в 1,1 раза ив 1,2 раза соответственно). В то же время у больных акне наблюдалось достоверное снижение содержания ИФНа и ИФНу (в 1,6 и в 1,8 раза соответственно).

Изучение функционально-метаболической активности

нейтрофилов с помощью НСТ-теста и хемилюминесцентные исследования цельной крови проводилось у 53 пациентов с папуло-пустулезной, индуративной, абсцедирующей и конглобатной формами угревой болезни.

Таблица 3.

Показатели биоцидности нейтрофилов у больных угревой

болезнью.

Группы больных с различными формами акне Спонтанный НСТ-тест Зимозан - индуцир. НСТ-тест Индекс стимуляции

папуло-пусгулезная (п=19) 8,1±0,01 42,4±0,07 5,2±0,01

абсцедирующая, флегмонозная и индуративная(п=13) 15,8±0,02* 46,1±0,07* 2,9±0,0Г

конглобатная (п=21) 22,9 ± 0,02* 49,0±0,07* 2,1±0,01*

группа контроля (п=20) 7,3±0,01 39,1±0,07 5,2±0,01

* Примечание - различия статистически достоверны относительно группы контроля (р<0,05)

и

Показатели спонтанного НСТ-теста у больных с папуло-пустулезной разновидностью угревой болезни не имели достоверных отличий от контрольной группы. Зимозан-индуцированный НСТ-тест у лиц, страдающих папуло-пустулезными угрями, лишь незначительно превышал данный показатель у здоровых доноров. При этом значение индекса стимуляции практически не отличалось от аналогичного показателя в контрольной группе. В группе больных с абсцедирующими, флегмонозными и индуративными угрями биоцидность нейтрофилов достоверно отличалась от группы контроля. Показатели спонтанного НСТ-теста и зимозан-индуцированного НСТ-теста были достоверно повышены по сравнению с группой контроля. Аналогичные тенденции прослеживались у больных конглобатными угрями. Показатели спонтанного НСТ-теста были достоверно выше в сравнении с контрольной группой и составляли в среднем 22,9 ± 0,02 %. Значение зимазан-индуцированного НСТ-теста у больных с конглобатными угрями было достоверно выше по сравнению с контрольной группой и равнялось в среднем 49,0±0,07%. Индекс стимуляции зимозаном (2,1±0,01%) оказался статистически достоверно пониженным в сравнении с контролем.

Таблица 4.

Показатели хемилюминесценции цельной крови у больных различными клиническими формами угревой болезни.

Различные клинические формы угревой болезни Амплитуда вспышки ХЛхЮ6 квант/сх4п Р<

До начала лечения 1-3

папуло-пустулезная (п=19) 2,0±0,1 Н.Д.

абсцедирующая, флегмонозная и индуративная(п=13) 2,6±0,1 0,05

конглобатная (п=21) 3,2±0,1 0,05

здоровые доноры (п=20) 1,9±0,1 -

Амплитуда вспышки хемилюминесценции у пациентов с папуло-пустулезной разновидностью заболевания лишь незначительно превышала таковую в контрольной группе. Амплитуда вспышки хемилюминесценции у больных с абсцедирующими, флегмонозными и индуративными угрями статистически достоверно превышала контрольные цифры. Амплитуда вспышки хемилюминесценции в группе пациентов с конглобатными угрями оказалась наиболее высокой (3,2±0,1 квант/сх4п), что свидетельствовало о высокой способности нейтрофилов активно продуцировать АФК.

Таким образом, в процессе иммунологического исследования были выявлены нарушения неспецифической защиты организма. Низкая продукция ИФН позволяет предполагать снижение функциональной активности ТЫ лимфоцитов, ответственных за активацию всех эффекторных цитотоксических реакций. Полученные данные являются основанием для включения в комплексную терапию иммунокорригирующего препарата тимогена.

Развитие угревой болезни сопровождается различными психоэмоциональными изменениями. По мере течения заболевания у большинства больных наблюдается нарастание тревожных состояний, неэффективная терапия усиливает тревогу, поиски новых средств лечения занимают значительное время и внимание пациентов. Наличие косметических дефектов на открытых участках кожного покрова снижает качество жизни больных угревой болезнью и приводит к ограничению межличностных контактов. Больные ощущают неуверенность в себе, чувство беспокойства, раздражительность, ощущение собственной неполноценности, отвержение окружающих. Для выявления наличия и структуры тревоги у больных вульгарными угрями было проведено исследование с использованием шкалы Спилбергера-Ханина, позволяющее оценить уровень реактивной тревожности, характеризующей состояние в данный момент, а также

личностную тревожность, как постоянное свойство индивида. Было выявлено доминирование личностной составляющей тревоги над ситуативным компонентом. Наличие депрессивных расстройств подтверждено с помощью шкалы Гамильтона, средний показатель составил 13,9+2,4 балла, и шкалы Бека (средний балл составил 20,4+2,8). Маловыраженные депрессивные расстройства отмечены у 67 больных различными формами акне (93,1%), причем у 1 больного выявлена скрытая депрессия, а у 91,7% больных - субдепрессия, у 6,9% пациентов депрессия носила умеренно выраженные проявления. Психоэмоциональное состояние больных акне характеризуется наличием аффективных расстройств в депрессии невротического уровня, имеющей преимущественно психогенное происхождение и малую степень выраженности. Мы проводили коррекцию выявленных аффективных расстройств пиразидолом, обладающим выраженным антидепрессивным и вегетостабилизирующим действием. В процессе терапии мы наблюдали позитивное влияние пиразидола, направленное на редукцию депрессивных расстройств (рис. 1).

дни

Шкала Бека —Ф—Шкала Гамильтона

Рис. 1. Динамика суммарного балла шкалы оценки депрессии Бека и Гамильтона у больных акне в процессе терапии пиразидолом.

Уменьшение суммарного балла оценки депрессии Бека и Гамильтона наблюдалось в процессе лечения. Больные, получавшие терапию пиразидолом, отчетливо отмечали положительные изменения в настроении, отношении к своей болезни. К концу 2 недели лечения в среднем по группе больных появились достоверно значимые результаты: средние показатели снизились в 1,5 раза по сравнению с исходным уровнем.

Оценка эффективности лечения проводилась по общепринятой градации: клиническая ремиссия - полный регресс гнойничковых элементов после лечения; значительное улучшение - разрешение большей части высыпаний (более чем на 75%); улучшение - регресс элементов менее чем на 50%; без эффекта - отсутствие положительной динамики кожного процесса к моменту окончания лечения.

Уже впервые дни проводимой терапии отмечались положительные сдвиги в течение патологического процесса. Они заключались в прекращении появления свежих гнойничковых элементов и значительном уменьшении явлений себореи на участках кожи. Кожа теряла присущий ей маслянистый блеск, значительно уменьшились зияющие отверстия выводных протоков сальных желез, кожа стала суше, исчезли явления шероховатости. Наиболее рано такие изменения стали определяться на выступающих поверхностях лица (область носа, скулы), а также в межлопаточной области. На 10-12 день проводимого лечения значительно уменьшилось количество открытых и закрытых комедонов и началось разрешение воспалительных папул и папуло-пустул. В эти же сроки с поверхности гнойничковых высыпаний отторглись многочисленные гнойные корко-чешуйки. На протяжении 2-6 недели комплексной терапии наблюдался выраженный регресс явлений воспалительной инфильтрации кожи, глубоко

залегающих сливных угрей, узлоподобных воспалительных элементов и ретенционных кист.

Проведенные исследования показали, что после окончания комплексной терапии клиническая ремиссия наступила у 59 больных (77,6%). Причем полный регресс патологического процесса был достигнут у 22 из 27 больных с папуло-пустулезной формой угревой болезни, у 4 пациентов отмечено значительное улучшение. У 5 из 9 больных с индуративной формой угревой болезни было достигнуто состояние клинической ремиссии, у 2 - значительное улучшение. Комплексная терапия привела к полной клинической ремиссии 30 из 36 больных конглобатной формой, у 4 наблюдалось значительное улучшение в течении патологического процесса. При абсцедирующей и флегмонозной форме у 2 больных отмечена клиническая ремиссия и у 1 больного - значительное улучшение. Лечение оказалось неэффективным в 2,6% случаев (у пациентов с абсцедирующими, флегмонозными и индуративными угрями). Дальнейшие наблюдения за больными, получавшими комплексную терапию, проводились у пациентов с различными клиническими разновидностями угревой болезни в сроки от 6 месяцев до 2-х лет. Состояние стойкой клинической ремиссии сохранилось у 56 пациентов (73,7%) свыше 2-х лет.

Измерение салоотделения проводилось до начала лечения, а затем еженедельно в течение первого месяца и через 4 недели после окончания лечения в трех точках: область лба, левой щеки и подбородка. Полученные результаты свидетельствуют о том, что достоверное снижение продукции кожного сала при проведении комплексной терапии наблюдалось уже на второй неделе с момента начала лечения и сохранялось на протяжении всего курса терапии. После окончания лечения (8 неделя) происходило некоторое увеличение продукции кожного сала. Тем не менее, данный показатель

(на 8 неделе) оказался статистически достоверно ниже аналогичного в исходном фоне. Проведенные исследования показали, что в период применения комплексной терапии удалось достигнуть существенного снижения сального индекса. При использовании разработанного метода помимо снижения сального индекса уменьшилась интенсивность комедонообразования. Также было показано, что у больных с различными разновидностями угревых высыпаний на фоне высокого уровня продукции кожного сала наблюдалось снижение процесса гидратации поверхностных слоев эпидермиса. Исследования по изучению рН кожи показали, что значение данного показателя у обследованных больных колебалось в пределах от 6,5 до 3,0. Изучение данных показателей в процессе применения комплексной терапии позволило определить значительное снижение гидратации эпидермиса до 75-60 и изменение рН, отражающего явную тенденцию к закислению кожи под воздействием лечения.

Наряду с положительными клиническими тенденциями мы наблюдали положительную динамику иммунологических показателей под влиянием комплексной терапии. После проведенного лечения показатели клеточного звена иммунитета у больных различными формами вульгарных угрей имели тенденцию к количественной нормализации. Так у больных папуло-пустулезной и конглобатной формами акне уровень СБЗ+ лимфоцитов повысился и не имел достоверных отличий от контроля и только у тяжелых больных с абсцедирующими, флегмонозными и индуративными угрями наблюдалась тенденция к сохранению пониженного уровня СБЗ+. Количество С04+ лимфоцитов во всех группах достоверно повысилось по сравнению с исходным уровнем. В группе больных с абсцедирующей, флегмонозной и индуративной формой акне количество лимфоцитов С04+ увеличилось в 1,2 раза по сравнению

с исходным уровнем и не имело достоверных отличий от значений в контрольной группе.

Таблица 5.

Динамика основных показателей клеточного звена иммунитета у больных различными формами вульгарных угрей.

показа тели папуло-пустулезиая форма Гп=19) конглобатная форма (п=21) абсцедирующая и индуративная (п=13) контроль (п=20)

До лечения после ДО лечения после ДО лечения после

СОЗ+ 69,8+1,8 71,2+0,8 67,4+2,8 69,4+1,6 67,8+2,1 67,8+1,9 71,1+2,1

С04+ 41,2+0,3* 43,3+2,8" 40,2+1,6' 43,5+0,9" 39,7+0,4* 46,2+1,3" 44,2+1,4

С08+ 24,2+0,8 23,2+0,9 23,8+1,1 22,4+1,6 28,3+0,7' 24,8+0,8" 23,8+2,9

СР4/С08 1,7+0,1 1,8+0,1 1,6+0,2 1,7+0,1 1,5+0,2 1 »7+0,1 1,8+0,1

СО 16+ 18,6+0,9* 16,1+0,7 16,8+0,5 15,4+1,1 15,2+1,1 15,2+0,6 15,1+0,9

СОН+ 10,2+0,8* 8,1+0,9" 9,4+0,7 7,4+1,8 11,0+0,9* 6,8+1,5" 7,9+2,3

* р<005 по сравнению с контролем

** р<0,01 по сравнению с исходным уровнем

Уровень СЭ8+ после проведенной терапии практически нормализовался, особенно заметно достоверное отличие в группе больных с абсцедирующей, флегмонозной и индуративной формой по сравнению с исходным уровнем. Количество ТЧК-клеток (СБ 16+) при папуло-пустулезной форме достоверно снизилось и после лечения не имело отличий от контрольных значений. После проведенной терапии у больных с папуло-пустулезной формой акне и у больных с абсцедирующими, флегмонозными и индуративными угрями показатель СБ21+ достоверно снизился по сравнению с исходным уровнем. Таким образом, комплексная терапия, включающая наружное применение зинерита и иммуномодулятора тимогена, способствовала стерилизации кожи и снижению повышенного уровня СБ21+.

После проведенной терапии мы наблюдали восстановление баланса цитокииов и признаки повышения неспецифической защиты.

Рис. 2. Динамика содержания провоспалительных цитокинов у больных различными формами вульгарных угрей до и после лечения тимогеном.

ед/мл 25' 20' 1510' 5'

22,4

ИФНгамма

|рдо лечения □ после лечения □ контроль |

Рис. 3. Динамика содержания ИФНу у больных различными формами вульгарных угрей до и после лечения тимогеном.

После проведенного лечения тимогеном уровень провоспалительных цитокинов Ил 1 р и ФНОа снизился (до лечения 31,6+4,2 пкг/мл, после лечения - 27,4+1,6 пкг/мл; 44,2+3,2 пкг/мл - до лечения и 42,1+1,6 пкг/мл - после терапии тимогеном) и не имел достоверных отличий от показателей здоровых доноров.

Мы наблюдали значительное (в 1,8 раза) повышение содержания в сыворотке крови ИФНу (с 12,6+1,4 ед/мл до 22,4+1,9 ед/мл). Также увеличилось содержание ИФНа практически у всех больных. Восстановление баланса цитокинов в процессе лечения способствовало уменьшению воспалительных явлений и регрессу высыпаний.

Изучение воздействия тимогена на функционально-метаболическую активность нейтрофильных лейкоцитов позволило получить достоверные изменения.

Таблица 6.

Показатели биоцидиости нейтрофилов у больных угревой болезнью в процессе лечения тимогеном.

Группы больных с различными формами угрей Спонтанный НСТ-тест Зимозан - индуцир. НСТ-тест Индекс стимуляции

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

папуло-пустулезные (п=19) 8,1±0,01 7,б±0,01 42,4±0,07 41,3±0,07 5,2±0,01 5,3±0,01

абсцедирующие и индуративные (п=13) 15,8±0,02* 8,8±0,01 46,1±0,07* 42,1 ±0,07 2,9±0,01* 4,7±0,01

конглобатные (п=21) 22,9±0,02* 9,1 ±0,01 49,0±0,07* 40,1 ±0,07 2,1±0,01* 4,9±0,01

группа контроля (п=20) 7,3±0,01 39,1±0,07 5,2±0,01

* Примечание - различия статистически достоверны относительно группы контроля (р<0,05).

У больных с папуло-пустулезными угрями показатели спонтанного НСТ-теста после лечения составили в среднем 7,б±0,01%. Амплитуды вспышки ХЛ, в целом по группе, несколько понизившись, к моменту окончания лечения практически не отличалась от аналогичных данных контрольной группы (1,9 ± 0,1 квант/сх4п - контроль и 1,9 ± 0,3 квант/сх4п - после лечения). Значение зимозан-индуцированного НСТ-теста после проведенной

терапии составило 41,3±0,07%. Индекс стимуляции равнялся 5,3±0,01%.

Таблица 7.

Значение амплитуды вспышки хемилюминссценцни у больных с различными клиническими формами угревой болезни в процессе применения тимогена.

Разновидности угревой болезни Амплитуда вспышки ХЛхЮ6 квант/сх4п Р<

До начала лечения В процессе лечения После лечения 1-3

папуло-пустулезные (п=19) 2,0±0,1 1,7+0,3 1,9±0,3 н.д.

абсцедирующие и индуративные (п=13) 2,6+0,1 2,0±0, 3 1,9±0,4 0,05

конглобатные (п=21) 3,2+0,1 2,3±0,3 2,2±0,4 0,05

здоровые доноры (п=20) 1,9+0,1 - - -

Проведенные исследования показали, что применение тимогена

у больных абсцедирующими, флегмонозными и индуративными

угрями способствовало нормализации функционально-метаболической

активности нейтрофилов. Среднее значение амплитуды вспышки

хемилюминесценции в целом по данной группе больных,

уменьшившись в процессе иммуономодулирующего воздействия,

оказалось статистически достоверно ниже исходного показателя

(2,6±0,1 квант/сх4п - до лечения и 1,9±0,4 квант/сх4п - после лечения).

Наблюдалось также достоверное снижение показателей биоцидности

нейтрофилов в спонтанном НСТ-тесте (с 15,8±0,02% - в исходном

фоне до 8,8±0,01% - после лечения). Показатели индуцированного

зимозаном НСТ-теста после применения тимогена достоверно

уменьшились, но все же, превышали аналогичный показатель у

здоровых доноров (42,1±0,07% - после лечения и 39,1±0,07% - в

контрольной группе). После лечения индекс стимуляции зимозаном

значительно повысился, достигнув 4,7±0,01%. В процессе применения

тимогена у больных конглобатными угрями показатели спонтанного

21

НСТ-теста достоверно снижались в среднем в 2,5 раза и составляли от 6,0% до 12,2 %. Показатели индуцированного НСТ-теста имеют также достоверную тенденцию к снижению (от 38,3% до 42,8%, в среднем - 40,1 ± 0,07%). Индекс стимуляции повышался до 4,9±0,01% в процессе лечения, что совпадало с положительной клинической динамикой патологического процесса. Амплитуда вспышки XJI, в процессе терапии тимогеном значительно уменьшившись, тем не менее, статистически достоверно превышала аналогичные данные контрольной группы (2,2±0,4 квант/сх4п - до лечения, 1,9+0,1 квант/сх4п - контроль).

Анализируя полученные данные после проведенной

иммунокорригирующей терапии, в целом по группе больных с различными формами угревой болезни, отмечена четкая тенденция к нормализации исследуемых показателей.

В процессе терапии основная группа больных с различными формами акне отмечала, что на фоне редукции воспалительных изменений кожи и приема пиразидола в значительной степени снизилась тревога, уменьшилась раздражительность, утомляемость. У большинства больных появилась уверенность в успехе лечения, что, безусловно, повышало качество их жизни и возможности социальной адаптации. Использование пиразидола в комплексной терапии различных форм вульгарных угрей повысило эффективность лечения и позволило добиться клинической ремиссии в более короткие сроки.

Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о высокой клинической эффективности комплексной терапии больных вульгарными угрями.

Выводы

1. У больных различными формами акне выявлена высокая степень микробной обсемененности кожи. Помимо Р. acnes, идентифицированной в 77,5% случаев, состав микробной флоры

элементов сыпи широко представлен разновидностями стафилококков и другими условно-патогенными микроорганизмами.

2. Установлено, что у больных вульгарными угрями происходит значительное усиление функционально-метаболической активности нейтрофилов, повышен уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ1ри ФНОа) и свободных радикалов, снижена продукция интерферонов (ИФНа и ИФНу) и функциональная активность Т-лимфоцитов, что в совокупности приводит к развитию и хронизации воспалительного процесса.

3. В процессе комплексного лечения с использованием тимогена выявлено его положительное влияние на нарушенные показатели иммунной системы, которые после окончания терапии практически нормализовались наряду с редукцией воспалительных изменений.

4. У больных вульгарными угрями обнаружены признаки депрессивных расстройств малой степени выраженности, но оказывающие влияние на психоэмоциональное состояние. Проведенная коррекция пиразидолом способствовала повышению качества жизни и увеличивала возможности социальной адаптации.

5. Комплексная терапия различных форм вульгарных угрей, включающая антибактериальное, иммуномодулирующее и антидепрессивное действие, была патогенетически обоснована и высокоэффективна.

Практические рекомендации

1. В стандарты обследования больных с угревой болезнью рекомендовано включать определение видового состава микрофлоры, уровень салоотделения и гидратации кожи, а также иммунологические исследования и изучение функционально-метаболической активности нейтрофильных лейкоцитов.

2. Выявленная высокая клиническая эффективность комплексного метода лечения позволяет рекомендовать данный вид

комплексной терапии при различных клинических вариантах течения угревой болезни.

3. В процессе проведения комплексной терапии, включающей антидепрессанты, необходимо проводить оценку степени депрессии и выраженности тревожного компонента для подбора адекватной дозы препарата.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Короткий Н.Г., Шарова Н.М., Скорогудаева И.Н. Комплексная терапия тяжелых форм угревой болезни. // «Актуальные вопросы дерматовенерологии». Материалы юбилейной научно-практической конференции. - Иркутск, сентябрь 2006. - С.77.

2. Короткий Н.Г., Шарова Н.М., Куликова О.Д., Скорогудаева И.Н., Комиссарова А.Н. Клинико-иммунологическая эффективность зинерита и тимогена в комплексной терапии тяжелых форм угревой болезни. // VI научно-практическая конференция «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика». - Москва, 2006.-С.87.

3. Короткий Н.Г., Шарова Н.М., Скорогудаева И.Н. Перспективы лечения тяжелых форм угревой болезни. // «Актуальные вопросы дерматовенерологии и внутренних болезней». Материалы юбилейной конференции. - Ижевск, 2006. - С.203.

4. Шарова Н.М., Скорогудаева И.Н. Зинерит в лечении вульгарных угрей. // «Consilium medicum. Дерматология». - 2007. - №2. - С.6-7.

5. Скорогудаева И.Н., Шарова Н.М., Короткий Н.Г. Комплексная терапия различных форм угревой болезни с использованием препаратов иммуностимулирующего и антидепрессивного действия. // «Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии». - 2009. - №3(6). - С.20-26.

Название организадии:И.П.КЬвалев С.Ф. Тираж 100 эк. 6 лист. Подписано к печати 28.12.2009 г.

Актуальность проблемы.

Вульгарные угри (акне, угревая болезнь) - одно из наиболее распространенных заболеваний, которым страдает до 90-95% населения земного шара (Каламкарян A.A. и соавт., 1984; Аравийская Е.Р. и соавт., 1998; Корневая Т.А., 2003; Орлова H.A., 2006; Cordian L., 2002). Пик заболеваемости отмечается в возрасте от 12 до 25 лет. Однако приблизительно у 7% пациентов могут возникать поздние акне (угри взрослых), в том числе после 40 лет. У большинства больных акне при тяжелом течении формируются необратимые поствоспалительные изменения кожи, которые беспокоят больных не меньше, чем сами проявления акне, требуют длительного и сложного лечения (Корчевая Т.А., 2003; Забненкова О.В., 2004; Полонская H.A., 2005). Наличие косметических дефектов отрицательно влияет на психоэмоциональное состояние больных, снижает самооценку, вызывает депрессивные расстройства, приводит с социальной дезадаптации (Аравийская Е.А., 2004; Корсунская И.М., 2007).

В последние годы достигнуты определенные успехи в изучении патогенеза акне. Согласно современным представлениям возникновение угревой болезни происходит на фоне нескольких взаимосвязанных патогенетических механизмов. Наиболее значимыми из них являются нарушение процессов кератинизации, патологический фолликулярный гиперкератоз, гиперпродукция кожного сального секрета, сопровождающаяся дисбалансом липидов и размножение микроорганизмов, среди которых основную роль играют Propionibacterium acnes (Масюкова С.А., 1997; Полонская H.A., Федоров С.М., 2003; Юцковская Я.А. и соавт., 2005; Plewig G., Kligman A.M., 1993; Leone G., 2004). Важное значение в патогенезе акне занимают иммунные нарушения, характеризующиеся активацией клеточно-опосредованных реакций лейкоцитарной системы и дисфункциональным состоянием гуморального звена иммунитета (Каламкарян A.A. и соавт., 1977; Темников В.Е., 1987; Котова H.A., 1999; Орлова H.A., 2006; Plewig G., Kligman A.M., 2001). Разработка адекватной терапии определяется патогенетическими механизмами угревой болезни. Спектр средств и методов терапии акне чрезвычайно широк и включает препараты наружного и системного назначения (антибиотики, синтетические ретиноиды, антиандрогенные и иммунотропные препараты), физиотерапию, пилинги и пр. Однако в связи со сложным многокомпонентным генезом угревой болезни, для достижения желаемого клинического эффекта нередко возникает необходимость в длительной терапии, что, порой, приводит к возникновению серьезных побочных действий, осложнений и резистентности к применяемым средствам (Полонская H.A., 2005; Анфимова H.A., 2005). Учитывая эти проблемы, представляется интересным разработка комплексного подхода к лечению наиболее распространенных форм акне с использованием топических антибактериальных и противовоспалительных средств, иммуномодуляторов (Смирнов B.C., Сосюкин А.Е., 2003; Smith D.L., Cai J., Zhu S., et al. 2003), препятствующих развитию резистентности и способствующих восстановлению неспецифических механизмов защиты, и антидепрессантов с выраженным вегетостабилизирующим действием (Смулевич А.Б. и соавт., 2003).

Цель исследования:

Разработка и обоснование терапевтического действия комплексной терапии больных различными формами акне с использованием топических антибиотиков (зинерит), иммуномодулятора (тимоген) и антидепрессанта с вегетостабилизирующим действием (пиразидол).

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности различных форм акне, качественные и количественные показатели микрофлоры у больных угревой болезнью.

2. Оценить степень нарушений клеточного звена иммунитета, неспецифической защиты, функционально-метаболическую активность нейтрофилов у больных различными формами акне.

3. Изучить динамику показателей иммунной системы, неспецифической защиты под влиянием комплексной терапии.

4. Определить степень выраженности психоэмоциональных расстройств у больных вульгарными угрями и оценить влияние пиразидола на выявленные аффективные нарушения.

5. Оценить клиническую эффективность комплексной терапии различных форм вульгарных угрей.

Научная новизна исследования.

Разработанный комплексный подход к лечению вульгарных угрей был основан на результатах проведенных исследований клинических особенностей течения заболевания, на показателях микробной обсемененности кожи больных акне, на оценке состояния иммунной системы, функционально-метаболической активности нейтрофилов и свободных радикалов. Полученные данные позволили определить факторы, способствующие развитию и поддержанию хронического течения воспалительного процесса. Результаты исследования психоэмоционального состояния позволили выявить, что больные угревой болезнью пребывают в состоянии хронического стресса, что в значительной степени усугубляет течение заболевания. В результате изучения клинической эффективности комплексного лечения было подтверждено патогенетическое значение выявленных нарушений. В то же время оценка динамики выявленных иммунных и психоэмоциональных нарушений подтвердила обоснованность разработанного комплекса лечебных мероприятий.

Практическая значимость исследования.

Впервые на основании клинико-лабораторных исследований разработан высокоэффективный патогенетически обоснованный комплексный метод лечения больных угревой болезнью с применением топического антибактериального средства, иммуномодулятора и антидепрессанта с вегетостабилизирующим влиянием, что позволило избежать в процессе лечения развития побочных эффектов, резистентности к применяемым средствам, осложнений и значительно сократить сроки лечения.

Внедрение в практику.

Полученные результаты внедрены в практику работы кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ, отделения дерматологии ГУ РДКБ и консультативно-диагностического отделения, 4 кожного отделения 52 ГКБ, а также включены в программу обучения студентов, клинических ординаторов и врачей-курсантов факультета усовершенствования.

Апробация работы.

Материалы диссертационной работы доложены на научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии и кафедры детских болезней № 2 РГМУ; юбилейной конференции, посвященной 15-летию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета РГМУ, 2007 год; симпозиуме «Проблемы детской дерматологии» в рамках XIV конгресса «Человек и лекарство», 2007 год.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 140 страницах, иллюстрирована 24 таблицами, 13 рисунками и фотографиями. Работа состоит из введения, литературного обзора, главы содержащей описание материалов и

ВЫВОДЫ

1. У больных различными формами акне выявлена высокая степень микробной обсемененности кожи. Помимо Р. acnes, идентифицированной в 77,5% случаев, состав микробной флоры элементов сыпи широко представлен разновидностями стафилококков и другими условно-патогенными микроорганизмами.

2. Установлено, что у больных вульгарными угрями происходит значительное усиление функционально-метаболической активности нейтрофилов, повышен уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ lß и

ФНОа) и свободных радикалов, снижена продукция интерферонов (ИФНа и ИФНу) и функциональная активность Т-лимфоцитов, что в совокупности приводит к развитию и хронизации воспалительного процесса.

3. В процессе комплексного лечения с использованием тимогена выявлено его положительное влияние на нарушенные показатели иммунной системы, которые после окончания терапии практически нормализовались наряду с редукцией воспалительных изменений.

4. У больных вульгарными угрями обнаружены признаки депрессивных расстройств малой степени выраженности, но оказывающие влияние на психоэмоциональное состояние. Проведенная коррекция пиразидолом способствовала повышению качества жизни и увеличивала возможности социальной адаптации. I

5. Комплексная терапия различных форм вульгарных угрей, включающая антибактериальное, иммуномодулирующее и антидепрессивное действие, была патогенетически обоснована и высокоэффективна.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В стандарты обследования больных с угревой болезнью рекомендовано включать определение видового состава микрофлоры, уровень салоотделения и гидратации кожи, а также иммунологические исследования и изучение функционально-метаболической активности нейтрофильных лейкоцитов.

2. Выявленная высокая клиническая эффективность комплексного метода лечения позволяет рекомендовать данный вид комплексной терапии при различных клинических вариантах течения угревой болезни.

3. В процессе проведения комплексной терапии, включающей антидепрессанты, необходимо проводить оценку степени депрессии и выраженности тревожного компонента для подбора адекватной дозы препарата.