Патогенетические особенности воспаления и методы его коррекции при ремиссии и обострении хронической герпетической инфекции

Обухова, Ольга Олеговна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенетические особенности воспаления и методы его коррекции при ремиссии и обострении хронической герпетической инфекции

ДИССЕРТАЦИЯ

Патогенетические особенности воспаления и методы его коррекции при ремиссии и обострении хронической герпетической инфекции - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Патогенетические особенности воспаления и методы его коррекции при ремиссии и обострении хронической герпетической инфекции - тема автореферата по медицине

Обухова, Ольга Олеговна Новосибирск 2009 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетические особенности воспаления и методы его коррекции при ремиссии и обострении хронической герпетической инфекции

На правах рукописи

003466171

ОБУХОВА Ольга Олеговна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВОСПАЛЕНИЯ И МЕТОДЫ ЕГО КОРРЕКЦИИ ПРИ РЕМИССИИ И ОБОСТРЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ

14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

п 0 ЛПР 2009

Новосибирск 2009

003466171

Работа выполнена в Научном центре клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (Новосибирск)

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор Трупов Александр Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Сафропов Игорь Дмитриевич

член-корреспондент РАМН доктор медицинских наук, профессор

Любарский Михаил Семенович

доктор медицинских наук, профессор

Поляков Лев Михайлович

Ведущее учреждение:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Новосибирск)

Защита состоится « 2 » июня 2009 г. в 1000 часов на заседании диссертационного совета Д 001.148.01 в Научном центре клинической и экспериментальной медицины СО РАМН по адресу: ул. Академика Тимакова, 2, Новосибирск, 630117. Тел/факс 8 (383) 333-64-56

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра клинической и экспериментальной медицины СО РАМН

Автореферат разослан «_££_» 2009 г.

Ученый секретарь <7/» / /X

диссертационного совета

доктор биологических наук / Н. А. Пальчикова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Не вызывает сомнения, что в современном индустриальном обществе хронические инфекционно-воспалительные патологические процессы, в том числе и вирусной этиологии, занимают значительное место в общей структуре заболеваемости. Многими исследователями широкое распространение процессов хронизации связывается с несвоевременным и неадекватным лечением острых инфекционно-воспалительных процессов, развивающихся на фоне несовершенного иммунного ответа на этиологический фактор, который обладает низкоиммуноге иными свойствами и эволюционно сформировавшейся способностью «ускользать» из-под контроля иммунной системы. Кроме того, постоянное воздействие комплекса негативных антропогенных факторов приводит к истощению и срыву адаптационных возможностей организма, а иммунная система человека является наиболее чувствительной к воздействию ксенобиотических факторов, что проявляется в нарушении иммунорегуляторных механизмов, участвующих в дифференцировке иммунокомпетентных клеток и межклеточной кооперации (Авцын А. П., 1977; (Хаитов Р. М., Пинегин Б. В., 2000;. Кеворков Н. Н.,ЧерешневВ. А., 2001; Винокуров М. Г., 2002; ТруноваЛ. А. и др., 2003; Михайленко А. А., 2004).

По данным глобального обзора герпесвирусных исследований, инфицирован-ность и заболеваемость ими человечества из года в год нарастают, опережая скорость приростанаселенияЗемли,всвязисчем,проблемагерпесвирусной1шфекции приобретает медико-социальный характер, а многообразие клинических проявлений, особенности возбудителей, возможность их распространения практически всеми известными путями передачи позволили Европейскому региональном)' бюро ВОЗ отнести герпесвирусные инфекции в группу болезней, которые определяют будущее инфекционной патологии в текущем столетии (Шульженко А. Е., 2004; Железникова Г. Ф., 2005; Aitluino Р. G., et. al., 2004; Vgyrkonyi V, 2006; Porter S. R., 2006).

Значимым для науки и практического здравоохранения является изучение патогенеза инфекционных заболеваний, вызываемых вирусами простого герпеса на современном научно-методическом уровне. Развитие данной группы заболеваний происходит на фоне нарушений в иммунном реагирования, что приводит к возникновению хронического рецидивирующего патологического процессас постоянными обострениями, в основе которых лежит длительная персистенция слабоимму но-генных вирусных антигенов (ЛатышеваТ. В., Хутиева Л. М., 2001; Шульженко А. Е., 2004; Давтян Т. К. и др., 2005; Новиков Д К., 2005; Boswell С. М. etal., 1999; Согеу L., Handsfield Н. Н., 2000 Carrillo-Infante С., 2007). В тоже время, необходимо отметить, что имеет место не только возрастание количества пациентов с хронической герпетической инфекцией, но также значительно более тяжелое ее течение (Латышева Т. В, Хутиева Л. М, 2001; Редышн Ю. В. и др., 2006; Самгин М. А., Хаддин А. А., 2002; Ball S. С., 2001; Согеу L., 2000, 2002; Hjalmarsson А, 2007).

Известно, что, попав в организм, вирус простого герпеса (ВПГ, HSV) может находиться в нем в течение всей жизни в неактивном (латентном) состоянии, что связано с механизмами персистенции, реактивации и репликации вируса при наличии нормальных вирусоспецифических реакций организма (Халдин А. А., 2000,2002; Шульжснко А. Е., 2004; Ball S. С., 2001; Divito S. et.al., 2006; Arena A. et.al, 2007; Sheridan В. S. et.al., 2007; van den Driessche P. et.al„ 2007).

Остается неясным механизм неполной элиминации вируса как при первичном заражении при сохраненной реактивности организма, так и при рецидивах ВПГ-инфекции в условиях полного набора анти-ВПГ-иммуиных реакций. Вероятно, это может быть связано со способностью вируса ускользать из-под иммунного надзора из-за низкой иммуногенносги вируса и, как следствие этого, имеют место нарушения в макрофагальной фазе иммунного ответа, дефекты формирования специфической фазы и развитие синтеза низкоаффинных и слабоспецифичных антител, не обладающих нейтрализующими свойствами (Сухих Г. Т. и др. 2000; Баринский И. Ф, 2004; Шульженко А. Е„ 2005; Zinkemagel R. M., 2001,2005; BroketaM. M. et.al., 2000, Lavrov V. F. et.al., 2006; Lindsay M. K, 2006; Chapman M. D., Thompson E. J. et.al, 2007).

При достаточно большом количестве научных исследований, до настоящего времени, остаются недостаточно изученными механизмы протекгивного иммунитета как основы эффективного излечения больного, а также роли нарушений в цитокиновой сети в патогенетических механизмах развития хронической герпетической инфекции (Серебряная Н. Б., 2005; Ito M. et.al., 1998; LeBlanc R. A., Pesnicak L„ et. al., 1999; Inagaki-Oliara K., Daikoku T. et.al., 2000; Harandi A. M., Svennerholm B. et.al., 2001; Deshpande S. P. et.al., 2002; Iwasaki A, 2003; Corey L, 2007; Uchakin P. N. et.al., 2007).

Многие аспекты патогенеза хронической герпетической инфекции остаются до конца не раскрытыми, а исследований патогенетических особенностей механизмов клинической ремиссии патологического процесса, во многом, определяющего дальнейшее развитие заболевания, практически не проводилось.

Все большее значение придается использованию в лечении не только противо-вирусныххимиогфепаратов,ноипатогенетическиобоснованныхметодов лечения, способных регулировать баланс медиаторов межклеточных взаимоотношений -цитокинов, участвовать в нормализации функционального состояния иммунной системы (Gladko О. Y ct.al„ 2002; Hengge U. R., Ruzicka T., 2004; Miller R. L. ct.al., 2002; Patel R. et.al., 2007; Tempesta M. et.al., 2007). Для этих целей достаточно широко используют стимуляторы макрофагальной фазы иммунного реагирования (Percival S.S. 2000; KisíovaL. К., 2003; NaserB. et.al., 2005; Raduner S. et.al., 2006; McCann D. A. et.al., 2007). Однако авторы приводят разноречивые данные относительно механизмов влияния препаратов этой группы на активность деструктивно-воспалительного процесса при герпетической инфекции (Vonau В. et.al., 2001; Schwarz E. et.al., 2005; Matthias A. et.al., 2007), а данные по их применению у пациентов с клинической ремиссией патологического процесса практически отсутствуют.

Вышеизложенное определило актуальность дальнейшего углубленного изучения механизмов развития иммуновоспалительного процесса в патогенезе обострения и клинической ремиссии хронической герпетической инфекции и разработки новых патогенетически обоснованных подходов к лечению и реабилитации, и позволило сформулировать цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы. Изучить особенности воспалительного процесса и иммунного реагирования в патогенезе ремиссии и обострения хронической герпетической инфекции и разработать новые патогенетически обоснованные подходы их коррекции.

Задачи исследования:

1. Изучить активность воспалительного процесса у пациентов с ремиссией и обострением хронической герпетической инфекцией путем определения в сыворотке крови концентраций и баланса про воспалительных и противовоспалительных цитокинов, уровней содержания аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК.

2. Оценить функциональное состояние иммунной системы путем определения концентраций регуляторных цитокинов; уровней специфических противо-герпетических антител и степени их авидности, содержания циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови пациентов с ремиссией и обострением хронической герпетической инфекции.

3. Провести сравнительный анализ клинико-иммунологических показателей активности воспалительного процесса и иммунного реагирования у пациентов в период ремиссии и при обострении хронической герпетической инфекции.

4. Разработать патогенетически обоснованную схему коррекции выявленных нарушений с использованием индуктора макрофагальной фазы иммунного ответа и изучить его влияние на клинико-иммунологические проявления воспаления при хронической герпетической инфекции в различные периоды заболевания после проведенной коррекции.

5. Разработать диагностический комплекс обследования пациентов с хронической герпетической инфекции для оценки исходного статуса и эффективности проводимой коррекции.

Научная новизна. Впервые у пациентов с ремиссией хронической герпетической инфекции было установлено повышение в сыворотке крови, относительно величин показателей в норме, концентраций провоспалительных цитокинов ИЛ-1(5, ИЛ-б, содержания маркеров клеточной деструкции, аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК, концентраций индукторов гуморального и клеточного звеньев иммунной системы ИЛ-2, ИЛ-4, ИФН-у, содержания циркулирующих иммунных комплексов и специфических гтротивогерпетических антител. Полученные данные, свидетельствуют о том, что, несмотря, на отсутствие клинических проявлений хронической герпетической инфекции, в организме у обследованных пациентов сохраняется активность деструктивно-воспалительных процессов, стимуляция иммунного реагирования и противогерпетической защиты, которая является низкоэффективной, так как не приводит к полной эли-

мпппцни этиологического фактора. Вышеизложенное является подтверждением постулата о непрерывности развития патологического процесса даже в периоде клинического благополучия.

Показано, что основным отличием стадии обострения хронической герпетической инфекции, от клинической ремиссии патологического процесса, является 2-3 кратное повышение концентраций основного провоспалительного цитокина ИЛ-ip в сыворотке крови, что определяет выраженность воспалительного процесса на этой стадии заболевания.

Впервые показано, что использование у пациентов с клинической ремиссией и обострением хронической герпетической инфекции индуктора макрофагаль-ной фазы иммунного ответа по предлагаемой схеме (I капсула 2 раза в сутки - 1 день и по 1 капсуле 1 раз в сутки - 4 дня) приводит к снижению активности воспалительного процесса и стимуляции специфической противовирусной резистентности организма, вне зависимости от клинической стадии патологического процесса. Указанное подтверждается снижением на 7, 14 и 21 дни после окончания курса коррекции содержания основного провоспалительного цитокина ИЛ-lp, маркеров клеточной деструкции, аутоантител к антигенам нагивной и денатурированной ДНК, нарастанием концентраций ИФН-у, повышением уровней специфических противогерпетических IgG-антител и степени их функциональной зрелости (авидности) в сыворотке крови, относительно данных полученных до использования предлагаемой схемы коррекции.

Впервые установлено, что используемый в исследовании индуктор макрофа-гальной фазы иммунного реагирования обладает модулирующими эффектом на течение иммуновоспалительного процесса при ремиссии и обострении хронической герпетической инфекции и позволяет сформировать оптимальный баланс про- и противовоспалительных цитокинов, способствующий снижению активности воспалительно-деструктивного процесса, что подтверждается данными дисперсионного анализ, свидетельствующими о том, что характер и направленность изменений концентраций ИЛ-lb, ИФН-g, ИЛ-6 и ЦИК в сыворотке крови обследованных пациентов на 7,14 и 21 день после проведенной коррекции зависит от их исходной концентрации до её начала.

Установлено, что более интенсивное нарастание концентраций ИФН-у происходит у пациентов с хронической герпетической инфекцией с исходно низкими значениями его величин в сыворотке крови до проведения коррекции индуктором макрофагальной фазы иммунного реагирования по сравнению с пациентами исходно высокими его величинами, однако к 21 дню после проведенного курса происходит выравнивание его концентраций в сыворотке крови обследованных лиц.

Впервые установлено, что изменение содержания специфических противо-герпетических IgG-антител, а также степени их авидности значимым являлся фактор фазы продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК, в которую применяли индуктор макрофагальной фазы. Показано, что наиболее эффективным является начало коррекции в 1 и 3 фазу продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК, в этом случае отмечали нарастание содержания специфических

противо герпетических антител и степени их авидности на протяжении всего периода наблюдения (7, 14 и 21 день), в то врет как у лиц, коррекционный курс которым проводили во 2 фазу к 21 дню после его окончания, имело место снижение уровней содержания специфических противо ге рпетиче ских ^С-антител, а также степени их авидности.

Практическая значимость. Показана патогенетическая обоснованность и клиническая эффективность предлагаемой схемы коррекции, основанной на использовании стимулятора макрофагальной фазы иммунного реагирования (1 капсула 2 раза в сутки - 1 день и по 1 капсуле 1 раз в сутки - 4 дня), использование шторой позволяет снизить активность воспалительного процесса и стимулировать специфическую противовирусную резистентность организма у пациентов с обострением и клинической ремиссией хронической герпетической инфекции, что клинически подтверждается снижением продолжительности обострения в среднем в 2,2 раза, снижением частоты их возникновения в среднем в 2,25 раза, а также возрастанием длительности ремиссии в среднем в 2,2 раза независимо от периода начала лечения, то есть улучшением качества жизни пациентов.

Полученные результаты позволили выработать критерии определения эффективности лечения хронической герпетической инфекции, основанные на определении до и через 7,14,21 дней после окончания лечения, проведенного в стадию ремиссии, содержания в сыворотке крови специфических 1§С-антител к вирусу простого герпеса I и II типа, степени авидности специфических ^в-антител, содержания циркулирующих иммунных комплексов (Трунов А. Н., Обухова О. О., Шваюк А. П., Горбенко О. М., Трунова Л. А. Способ оценки эффективности лечения хронической герпетической инфекции // Патент РФ на изобретение № №2331886, дата регистрации (публикации) 2008.08.20, дата приоритета 2007.03.20, заявка на изобретение №2007110276/15).

Теоретические и практические положения, разработанные в диссертационном исследовании, внедрены в научно-педагогическую деятельность кафедры патофизиологии с курсом клинической патофизиологии Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава (раздел патогенез воспаления) и практическую деятельность Городского иммунологического центра МУЗ ГП№1.

Положения, выносимые на защиту:

1. Отсутствие клинических проявлений у пациентов с хронической герпетической инфекцией в период ремиссии не сопряжено с отсутствием активности деструктивно-воспалительного процесса.

2. Для клинической ремиссии и обострения хронической герпетической инфекции характерна активация процессов иммунного реагирования и специфической противогерпетической защиты, которая является низкоэффективной, так как не приводит к полной элиминации этиологического фактора

организма, снижает длительность и частоту возникновений обострений патологического процесса, удлиняет длительность ремиссии

4. У пациентов с ремиссией и обострением хронической герпетической инфекции эффективность индуктора макрофагальной фазы иммунного реагирования на синтез специфических противогерпетических антител и степень их авщщости зависит от фазы синтеза иммуноглобулинов и образования циркулирующих иммунных комплексов, в которую была начато его использование, а его влияние на содержание провоспалительных цитокинов и ИНФ^ зависит от их исходного уровня до начала коррекции.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены и обсуждены на: Всероссийской научной конференции с международным участием. «Влияние окружающей среды на здоровье человека» (Новосибирск, 2002); Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты (Новосибирск, 2002); V Съезде иммунологов и аллергологов СНГ (СПб., 2003); Всероссийской конференции физиология и патология иммунной системы (Краснодар-Сочи, 2003); Второй Всероссийской научно-практической конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты» (Новосибирск, 2004);. 6 Съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Москва, 2006); V Всемирном конгрессе по иммунопатологии (Москва, 2007); Третьей Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов (Новосибирск, 2007); Международной конференции «Физиология и патология иммунной системы» (Москва, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 33 печатных работы, из них 17 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикаций материалов диссертационных исследований; получен патент РФ на изобретение.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 355 страницах печатного текста, иллюстрирована 32 таблицами и 42 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, глав с описанием результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка цитированной литературы (685 источников из них 244 отечественных и 441 зарубежных авторов). Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован автором лично.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Клиническая характеристика обследованных групп. Основным материалом исследования служили данные сравнительного клинико-иммунологического обследования больных с хронической вирусной инфекцией, вызванной вирусами герпеса типа I и II с различной локализацией процесса. Отбор больных для исследования проводился на базе дерматологического отделения больницы Химзавода г. Бердска (Новосибирская обл.), а также на амбулаторном приеме в кожно-вене-рологических диспансерах. Больные в стадии обострения отбирались на основе

наличия характерных клинических признаков герпесвирусной инфекции (HSV-инфекции). Больные в стадии клинической ремиссии выявлялись путем активного опроса на предмет наличия проявлений HSV-инфекции в анамнезе больных, пришедших на прием в кожно-венерологический диспансер для профилактического осмотра и не страдающих другими инфекционными процессами. При отборе групп на этом этапе отклоняли больных, получавших кортикостероиды или им-муноакгивные препараты, больных с сопутствующей патологией, что могло исказить оценку проводимой иммунореабилитации. В качестве лабораторного подтверждения диагноза определяли наличие специфических анти HSV-IgG-антител против вируса герпеса I и II типов в сыворотке крови, как показателя наличия хронического процесса, обусловленного вирусами простого герпеса I и II типов.

В результате, для определения эффективности применения активатора макро-фагальной фазы иммунного ответа у больных с герпесвирусной инфекцией была сформирована группа из 126 пациентов с хронической герпесвирусной инфекцией в стадии обострения и клинической ремиссии в которой выделены следующие подгруппы пациентов:

1-54 человека - больные с обострением HSV-инфекции;

II - 52 человека - больные с клинической ремиссией HSV-инфекции;

III - контрольная - 16 человек - больные с обострением HSV-инфекции, не получавшие иммуноактивное лечение;

IV - контрольная - 14 человек - больные с клинической ремиссией HSV-инфекции, не получавшие иммуноактивное лечение.

Как основные, так и контрольные группы были рандомизированы по возрасту, длительности и клиническому течению заболевания. В группы входили пациенты от 17 до 52 лет, страдающие хронической рецидивирующей герпетической инфекцией легкой и средней степени тяжести, с частотой рецидивирования от 4 до 8 раз в год (в среднем 6 раз в год). Длительность заболевания, то есть время от момента первого клинического проявления, в группах колебалась от 4 до 10 лет (в среднем 5 лет). Клинически у пациентов диагностировали хроническую герпетическую инфекцию как генитальной, так и орофациальной локализации. Однако в связи с тем, что при лабораторном подтверждении диагноза использовали определение специфических антител одновременно к вирус}' герпеса 1 и 2 типов, выделение подгрупп, в зависимости от локализации процесса, не проводили.

В качестве активатора макрофагального звена применялся препарат эхнна-цеи - «Эхинацея плюс» ("'Echinacea plus") в микросферированной форме производства «Груп Мишель йдерн» («Groupe Michel Ideme»), Франция, упак. ЗАО «Витамакс» и ООО «САНФ», Россия. Регистрационное удостоверение МЗ РФ № 77.99.25.3.Y4152.10.04 от 11.10.2004 г. Препарат содержит экстракты Echinacea purpurea (60%) et Echinacea pallida (40%) (Свидетельство о гос. регистрации №0004473 от 11.10.2004).

Препарат Эхинацеи применялся по схеме, разработанной в лаборатории иммунологии репродукции НЦКЭМ СО РАМН под руководством члена-корреспондента РАМН, доктора медицинских наук, профессора Труновой Л. А. Препарат

эхинацеи вводили per os до еды. Доза препарата для взрослых составляла: 1 капсула х 2 раза в сутки - 1 день, затем 1 капсула х 1 раз в сутки - 4 дня. Общий курс составлял 5 дней.

В группах контроля в качестве лечения применялись: витаминные, антигис-таминныс препараты, антиоксиданты, а также местное лечение мазевыми препаратами, обладающими противозудным и противовоспалительным действием.

Клинико-иммунологическое обследование проводили четырежды:

1 - до начала лечения; 2 - через 7 дней после окончания лечения; 3 - через 14 дней после окончания лечения; 4 - через 21 день после окончания лечения.

Клиническое обследование включало оценку клинического состояния пациента: выраженность воспалительных изменений при обострении, а также частоту рецидивирования при обострешш и ремиссии.

Кроме того, для формирования нормативных величин исследу емых показателей была обследована группа из 205 практически здоровых доноров крови, обследованных на базе БСМП №2 г. Новосибирска. Помимо обследований, общепринятых для доноров крови, исследовались уровни ЦИК, как интегрального показателя наличия процессов воспаления. В результате, только у 27,32 % из общей группы доноров не только отсутствовали маркеры инфекционных заболеваний, но и уровни ЦИК не превышали нормативных, то есть отсутствовали как клинические, так и лабораторные признаки воспалительных реакций. Значения величин показателей этой подгруппы пациентов были использованы для определения нормативных величин изучаемых показателей.

На проведение исследование было получено разрешение этического комитета ГУ Научный центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН. У всех обследованных лиц было получено информированное согласие на забор биологического материала (сыворотки крови) и его использование для научно-исследовательских работ и представления в научных публикациях.

Лабораторные методы исследования

Определение концентрации иптерлейкшюв ИЛ-lß, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФН-Y в сыворотке кровн. Исследования выполнялись на коммерческих тест-системах РгоСоп IL 1-beta, ProCon IL4, IL2, IL6, IFN-gamma производства ООО "Протеиновый контур" (С-Петербург) по инструкции производителя.

Определение уровня содержания циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови. Определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) проводили методом жидкостной преципитации в 7,5 % полиэтиленглико-ля-6000 на 0,01М боратном буфере pH 8,4.

Определение ау гоантитсл к антигенам натнвной и денатурнрованиой ДНК в сыворотке крови. Аутоантитела к антигенам нативной и денатурированной ДНК определяли с помощью тест-системы «ВектоДНК- IgG-стрип» производства ЗАО «Вектор-Бест» (п. Кольцово, Новосибирская обл.) по инструкции производителя.

Определение уровней специфических IgG-аититсл к вирусу простого герпеса (HSV) I н Н типов. Уровень специфические IgG-антитела к вирусу простого

герпеса (HSV) I и И типов в сыворотке крови определяли с помощью коммерческих диагностических тест-систем производства ЗАО "Векгор-Бест" (п. Кольцово, Новосибирская обл.) методом ИФА по инструкции производителя.

Определение индекса авидности антител к вирусу простого герпеса I и II типов.

Степень авидности специфических IgG-антнтел к вирус)' простого герпеса определяли с помощью тест-систем «ДС-ИФА-АНШ-ВПГ1,2-С-Авидность» НПО «Диагностические системы» (г. Нижний Новгород) метода ИФА по инструкции производителя. Для оценки полученных результатов в инструкции предусмотрено, что если индекс авидности менее 50 услед. то исследуемая сыворотка содержит низкоавидные антитела, если индекс авидности выше 50 услед., но ниже 70 усл.ед. то исследуемая сыворотка содержит антитела среднего уровня авидности, если индекс авидности выше 70 усл.ед., то сыворотка содержит вы-сокоавидные антитела.

Для исследования изменения значений изучаемых показателей в динамике после курса коррекции была предпринята попытка оценить значимость такого фактора как фаза продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК. Такой подход был сформирован в свете допущения наличия аналогии между специфической антителопродукцией и динамикой трех классов общих сывороточных иммуноглобулинов и ЦИК в течение воспалительного процесса (Трунов А. Н., 1997). В основу деления на фазы была взята динамика продукции IgM:

- первая фаза, характеризовалась увеличением продукции IgM и отсутствием явно выраженного образования ЦИК. Она совпадала с ранними признаками начала заболевания и развития воспалительного процесса. Подключение в 1 фазе продукции IgG и/или IgA расценивалось как развитие вторичного иммунного ответа на повторный контакт с тем же антигеном;

- вторая фаза характеризуется пиком продукции IgM и выраженной продукцией IgG и/или IgA, началом интенсивного образования ЦИК, что соответствует разгару воспалительного процесса; диагностическое и, особенно, прогностическое значение имеет высота уровней IgG и/или IgA, что, видимо, зависит от генетически обусловленной силы иммунного ответа, природы возбудителя, состояния иммунной системы на момент заболевания;

- третья фаза характеризуется падением ниже нормы уровня IgM, повышенной или несколько снижающейся продукцией IgG и/или IgA и высоким уровнем ЦИК;

- четвертая фаза с нормативным значением IgM и различными уровнями продукции IgG и/или IgA, соответствующими, как правило, 3 фазе, т.е. уровню ниже нормы. Клинически проявляется признаками завершения воспалительного процесса. Затем наблюдается нормализация уровней IgG и/или IgA и ЦИК.

Весь процесс длится, в зависимости от состояния иммунной системы и природы возбудителя, примерно 4-5 недель.

Статистическая обработка полученных данных. Полученные цифровые данные подвергнуты математическому анализу и представлены в виде таблиц и графиков. В работе использовались методы параметрической и непараметричес-

кой статистики. В таблицах данные представлены в виде М±т, где М - среднее арифметическое значение, in-ошибка среднего арифметического значения. Значимость различий вариационных рядов в связанных попарно выборках оценивалась с помощью W-критерия Вилкоксона. При сравнении двух несвязанных между собой выборок (основная и контрольная группы; обострение и ремиссия) применяли U-критсрий Манна-Уитни. Анализ данных проводился с помощью пакета прикладных программ Statgrafics и Statistica 6.0.

Кроме того, с целью исследования однородности групп, сформированных, исходя из разных признаков (исходное значение исследованных параметров, фаза продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК), а также для определения значимости этих признаков для динамики значений исследованных иммунологических параметров в процессе наблюдения проводился дисперсионный анализ. На рисунках, характеризующих результаты дисперсионного анализа, приведены данные в виде выборочных средних, не предполагаюицгх расчет ошибки среднего арифметического значения (Гланц С., 1998). Достоверным считали различие между сравниваемыми радами с уровнем достоверной вероятности 95 % (р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование исходных величин показателей, отражающих напряженность иммуновоспалительных реакций. При первом обследовании, то есть до начала лечения, в период обострения средний уровень ИЛ-1 ß значительно превышал нормативные значения с высоким уровнем достоверности и составил 239,24±49,29 pg/ml (Р<0,001). В периоде клинической ремиссии уровень ИЛ-lß также достоверно превышал нормативные значения и составил 77,09±10,15 pg/ml (Р<0,01), что, однако, достоверно ниже, чем в группе с обострением заболевания (Р<0,01) (рисунок 1).

30» 250 21)0

да и о

□Норма 0 Ремиссии НОбостренне

Рис. 1. Уров1ш ЙЛ-1Р в сыворотке крови обследованных пациентов в разные периоды ХГИ при первом обследовании в сравнении с нормой (М±т)

В отношении ИФН-у обнаружены следующие особенности. До начала лечения у пациентов с обострением хронической ГИ средний уровень ИФН-у составил 51,67±4,07 pg/ml, что достоверно превышало его уровень у здоровых доноров

.—■—

■■ ■■ —

::::::: и

у' » .■'

ийЗвд! ■

- 35,58±4,54 р^т1 (Р<0.05). В период клинической ремиссии среднее содержание ИФН-у в сыворотке крови обследованных лиц составило 57,98±5,41 р^ш1, что также достоверно превышало нормативные значения (Р<0,05) и недостоверно превышало «среднюю» показателя периода обострения (Р>0,05) (рисунок 2).

щ 1

===

й .-.LI'.'.

□Норма Н Ремиссия ЕЗОбостреннс

Рис 2. Уровни ИФН-у в сыворотке крови обследованных пациентов в разные периоды ХГИ при первом обследовании в сравнении с нормой (М±ш)

При определении уровней специфических антител отмечено, что у всех обследованных лиц уровень показателя (в дальнейшем именуемого «уровень антител к HSV») многократно превышал критическу ю величин)'. Так, у пациентов с обострением ГИ средний уровень антител составил 1,28±0,09 усл.ед. То есть, имело место практически десятикратное превышение критических значений. В период клинической реми ссии ГИ средний уровень IgG-антигел к HSV составил 1,36±0,08 усл.ед, что также на порядок превышает критическую величину (рисунок 3). То есть при сравнении средних значений показателей исследуемых групп статистически значимых различий не обнаружено (РХ),05).

В то же время наличие высоких значений уровней специфических противо-герпетическнх антител у больных в периоде клинической ремиссии является подтверждением активной антителопродукцни при отсутствии клинических проявлений заболевания. Эти результаты свидетельствует о непрерывной репликации вируса, вероятно, в клетках эпителия согласно динамической теории развития вирусного процесса при HSV-инфекции.

Изначально было высказано предположение, что неэффективность имеющейся противовирусной защиты обусловлена, в частности, неполноценностью иммунного ответа, что приводит к продукции низкоавидных специфических антител, слабо взаимодействующих с вирусными антигенами. Результатом этого является неэффективная элиминация возбудителя, а также, видимо, недостаточная активация реакций антителозависимой клеточной цитотоксичности. В связи с этим, помимо уровней специфических aittn-HSV-антител определялся такой показатель как их авидность.

1 db

■

'l'/'l'г•«' •

□ критич.эдачеиие ЕЭ ре миссии Эобосгроине

Рис. 3. Уровни специфических IgG-антател в разные периоды ХГЙ при первом обследовании (М±т)

В обеих обследованных группах среднее значение индекса авидносги несколько превышало критическую величину (50 усл.ед.). однако это превышение было незначительным (рисунок 4). Так, при обострении среднее значение индекса авцдности составило 66,9±2.14 усл.ед., а при ремиссии - 65,84±1.59 усл.ед., то есть показатели в группах достоверно не различались между собой (Р>0,05).

о»

20 О

Рас. 4. Средние значения уровней авидности специфических IgG-анппел в разные периоды ХГИ при первом обследовании (М±т).

■ '

=====

¡¡Щ

Ш =====

Шкритнчлпач □ ремиссии 5обострение

Средний уровень авидности, определяемый как при обострении заболевании, так и в периоде клинической ремиссии, видимо, может служить подтверждением высказанного предположения о недостаточной функциональной зрелости продуцирующихся противогерпетических антител, результатом которой является их слабое взаимодействие с вирусом и недостаточная протективная активность независимо от клинического периода заболевания.

Кроме того, значения ИЛ-2, ИЛ-4, ЦИК, а также ААТ к н- и дДНК до лечения также достаточно выражено превышали нормативные значения, но при этом практически не различались в группах с обострением и ремиссией ХГИ.

Изменение значений иммунопатогенетических показателей в процессе наблюдения после активации макрофагальной фазы иммунного ответа

При оценке клинической эффективности проведенного курса коррекции, отмечено, что на фоне применения эхинацеи длительность рецидива сократилась при начале лечения в период обострения с 7,6 дней до 3,3 дней (в 2,3 раза). В процессе коррекции высыпания новых элементов не отмечено ни у одного больного. Практически все больные отметили значительное уменьшение тяжести рецидив;) заболевания, что подтверждается данными объективного наблюдения. В некоторых случаях везикулы подсыхали, не образовывая эрозивных элементов. При оценке данных катамнеза отмечено, что после проведенного курса с использованием активатора макрофагальной фазы длительность рецидива сократилась при начале лечения в период ремиссии - с 7,8 дней до 3,5 дней (в 2,2 раза), то есть, в среднем, независимо от того, в какой клинический период начата коррекция, длительность рецидива сократилась в 2,25 раза.

Таблица 1

Частота рецидивов и длительность ремиссии до н после курса нммунокоррекцин (М±т)

Начало курса коррекции Частота обострешш до коррекции Частота обострений после коррекции Длительность ремиссии до коррекции (дни) Длительность ремиссии после коррекции (дни)

Обострение (п =54) 5,6±1,18 2,3±1,1 28,6±21,4 64,4±34,2

Ремиссия (п=52) 6,4±1,23 3,5±1,02 36,9±22,7 75,8±45,4

Уменьшение/ увеличение в среднем >в 2,25 раза <в 2,2 раза

При начале лечения в период обострения частота рецидивов у пациентов сократилась с 5,6 раз в год до приема препарата до 2,3 раз в год после курса терапии (в 2,4 раза). У пациентов при начале лечения в период ремиссии частота

обострений уменьшилась с 6,4 до 3,5 раза соответственно (в 1,8 раза), то есть в среднем, частота обострений снизилась в 2,1 раза. Длительность ремиссии возросла у лиц с началом лечения в период обострения ХГИ с 28,6 дней до лечения до 64,4 дней после лечения (в 2,25 раза).

В труппе с началом лечения в период ремиссии герпетической инфекции отмечено увеличение длительности ремиссии с 36,9 дней до 75,8 дней соответственно (в 2,1 раза), то есть независимо от периода начала лечения - в среднем в 2,2 раза (таблица 1).

По данным субъективного и объективного наблюдения, а также при использовании традиционных методов лабораторного анализа, каких-либо осложнений или побочных реакций при приеме препарата эхинацеи не отмечено.

При анализе динамики показателей, характеризующих деструктивно-воспалительные реакции, в периоде обострения по сравнению с аналогичными показателями периода ремиссии отмечено, что только по уровню «средних» содержания ИЛ-1[) имели место значимые различия до начала лечения, а также при втором обследовании. В этих случаях среднее содержание ИЛ-1(5 в периоде обострения достоверно превышало таковое в периоде ремиссии (р<0,01 и р<0,05 соответственно). При третьем обследовании средний уровень цитокина при обострении, хотя и был выше такового периода ремиссии, но превышение не было статистически значимым (р>0,05). При четвертом обследовании значения средних концентраций ИЛ-ф практически были равны друг другу (р>0,05) в разные периоды заболевания (рисунок 5). Полученные результаты свидетельствуют о наличии воспалительного процесса и при отсутствии его клинических проявлений, хотя и менее выраженных в период ремиссии.

Обострите Ремиссия

Рас.5. Динамика содержания IL-1 ß у больных ХГИ при обострении и ремиссии после коррекции (М±т)

При анализе «средних» содержания других показателей, характеризующих напряженность иммуновоспалительных и иммунодеструктивных реакций в периодах обострения и ремиссии ХГИ, обращает на себя внимание, что имело место не только отсутствие значимых различий «средних» значении исследованных параметров, но сходная динамика изменения «средних» после проведенного курса терапии с использованием активатора макрофагального звена -препарата эхинацеи.

Такая схожесть динамики иммунологических показателей до начала и в процессе лечения в разные периоды ХГИ, видимо, является подтверждением общих иммунопагогенетических закономерностей разных клинических периодов герпетической инфекции, что проявляется выраженными иммуновоспали-тельными и иммунодеструктивными реакциями не только в периоде обострения процесса, но и в отсутствие клинических проявлений заболевания

Среднее содержание ИФН-у до лечения практически не различалась в разные периоды заболевания. Динамика изменения средних концентраций также носила сходный характер - имело место нарастание среднего содержания ИФН-у в процессе лечения от первого к четвертому обследованию (рисунок 6).

О 7 14 21 0 7 14 21 дни

Обострение Ремиссия

Рис. 6. Динамика содержания ИФН-у у больных ХГИ при обострении и ремиссии после коррекции (М±т)

При первом обследовашш (0 день) средний уровень антител значительно превышал критическую величину независимо от периода заболевания, что свидетельствует о продукции антител в межрецидивный период инфекционного процесса также, как при обострении. При этом в динамике лечения отмечается нарастание средних уровней антител в оба периода хронической герпетической инфекции, что является отражением повышения активности антителопродукции после использования стимулятора макрофагальной фазы независимо от еприода заболевания (рисунок 7).

Характеристикой функциональной активности продуцирующихся специфических антител является степень их авидности, которая в оба периода ХГИ до лечения определялась как средняя. 2,5

•ед.

0,5

и«*

■i.i.t.ti 21 ДНИ

Обострение Ремиссия

Рис. 7. Динамика средних концентрации специфических IgG-апштел у больных ХГИ при обострения и ремиссии после коррекции (М±ш)

В процессе проведенного лечения, направленного на активацию макрофатальной фазы, отмечалось повышение степени авидности от первого к третьему обследованию, что отражает нарастающую специфичность проецирующихся IgG-ангител, а, следовательно, и активность взаимодействия их с антигенами вируса. Однако при четвертом обследовании (к 21 дню) по сравнению с третьим уровень аввдности практически не изменился в оба периода заболевания (рисунок 8).

100

90 80 70 ус-ч.<>0 **> 50 40 30 20 10 О

FWTWV

frtttf

ЛИН

0 7 14 2t 0 7 14 21

Обострение Ремиссия

Рис. 8. Динамика средних значений степени авидности специфшеских IgG-aimrreu у больных ХГИ при обострении и ремиссии после коррекции (М±ш)

02012102010002010002010002010002

2,5 j'V.v;.....•—~

ea.'^j ■

0,5 0

0 7 14 21 0 7 14 21 дни

Обострение Ремиссия

Рис. 9. Динамика среднего содержания аутоантател к иДНК у больных ХГИ при обострешот и ремиссии после коррекции (М±т)

Обострение Ремиссия

Рис. 10. Динамика среднего содержания аутоаитител к дДНК у больных ХГИ при обострении и ремиссии после коррекции (М±т)

Активность воспалительно-деструктивных реакций определяется, в частности, активностью продукции аутоантител к нативнои и денатурированной ДНК, «средние» уровней которых при первом обследовании значительно превышали норму независимо от периода заболевания. В динамике лечения имело место прогрессивное снижение «средних» содержания аутоантител к нативной и денатурированной ДНК от первого обследования к четвертому независимо от периода заболевания (рисунки 9,10).

В группах контроля подобной выраженной динамики средних уровней исследованных показателей не выявлено, отмеченные изменения были значительно менее выражены и зачастую укладывались в пределы ошибки метода.

В то же время, при оценке индивидуальных значений иммунологических показателей при первичном обследовании (до начала коррекции), выявлена значи-

тельная их гетерогенность в обеих группах. То есть, как в период обострения, так и в период клинической ремиссии герпетической инфекции у пациентов отмечались как очень высокие, так и нормативные и низкие значения цитокинов.

Такая гетерогенность особенно ярко проявилась для индивидуальных значений ИЛ-1у, ИФН-у и, в меньшей степени для ИЛ-6.

При анализе индивидуальных значений ИФН-уотмечено, что в периоде обострения хронической герпетической инфекции его уровень колебался в пределах от 12,0 до 134.0 рц/т1. а в периоде клинической ремиссии - от 18,0 до 169,0 р^т1. В соответствии с исходным значением показателя сформированы группы и в результате выявлено, что в период обострения у почти у половины обследованных -44.44 % - имел место нормативный или сниженный уровень ИФН-у. а у 55,56 % его уровень превышал норму.

Рис. 11. Динамика выборочных средних содержания 1РИ-у при обострении и ремиссии в зависимости от его исходного значения

В периоде клинической ремиссии имело место сходное частотное распределение. Высокий уровень ИФН-у отмечен у 51,92 % пациентов, нормативный и низкий - у 48,08 % обследованных лиц. При сравнении «средних» значений в сформированных группах и проведении дисперсионного анализа, выявлено, что динамика выборочных средних содержания ИФН-у зависит от его исходного уровня и. следовательно, этот фактор является значимым для динамики изменения содержания цитокина в процессе активации (рисунок 11). В динамике отмечено нарастание выборочных средних ИФН-у, но при исходных более низких его значениях нарастание было более интенсивным. В то же время, к 4-му обследованию выборочные средние в разных группах были близки по значению.

При исследовании индивидуальных значений ИЛ-1 р обращает на себя внимание значительная гетерогенность показателя в группах пациентов как при обострении хронической ШУ-инфекции, так и в периоде клинической ремиссии. То есть, и в период обострения и в период клинической ремиссии заболевания у пациентов имели место как очень высокие, так и нормативные и низкие значения цитокина. При обострении Н5У-инфекции диапазон колебания уровня ИЛ-1р составил от 3 до 2000 р§/т1. а в период клинической ремиссии ГИ - от 5 до 235 р^т1. При формировании групп в соответствии с исходным значением ИЛ-1 [> отмечено, что в период обострения герпетической инфекции у 72,22 % пациентов значения ИЛ-1 (5 превышали среднее значение нормы, но при наличии клинических признаков воспаления почти третья часть пациентов - 27,77 %—имели низкое или нормативное значение И/М (1 В периоде клинической ремиссии также более половины пациентов - 57,69 % - имели уровень ИЛ-1 (5. превышающий нормативные значения, а у 42,31 % пациентов отмечен низкий и нормативный уровень ИЛЛ (>.

350

высокие ИЛ1 обстрснис низкие ИЛ1 обострение высокие ИЛ I ремиссия низкие ИЛ1 ремиссия норма

до лечения

7 день

14 день

21 день

Рис. 12. Динамика выборочных средних содержания 1Ь-1р при обострении и ремиссии в зависимости от его исходного значения

При оценке «средних» в динамике после применения активатора макрофа-гальной фазы отмечено, что исходно высокие значения показателя снижались, а исходно низкие - повышались (рисунок 12). но это повышение, видимо, не было «бесконтрольным», поскольку к 21-му дню выявлено выравнивание средних значений на уровне, который, вероятно, обеспечивает поддержку определенной напряженности иммуновоспалительных реакций без развития гиперакгивности. При проведении дисперсионного анализа также показано, что фактор исходного уровня ИЛ-ф является значимыми для его дальнейшей динамики в процессе коррекции.

При оценке исходных уровней ИЛ-6 отмечено, что при обострении минимальное значение в группе составило 24,0 pg/ml, максимальное - 260,0 pg/ml; при ремиссии - минимальное - 23,0 pg/ml, максимальное - 127,0 р§/т1 при нормативном уровне 24,69±6,39 р^гп1. Разделив пациентов, исходя из того, каким было исходное содержание ИЛ-6, выявлено, что в периоде обострения у 75,93 % отмечен высокий уровень ИЛ-6 до лечения, нормативное значение выявлено у 24,07 % пациентов. В периоде клинической ремиссии у 64,71 % больных уровень ИЛ-6 был выше нормативного, а у 35,29 % - не превышал норм)', то есть распределение в разные клинические периоды ГИ имело сходный характер. В процессе ! иммунокоррекции отмечено, что динамика выборочных средних ИЛ-6 зависит от его исходного содержания, но период заболевания не является значимым фактором для изменения «средних» концентрации ИЛ-6 после активации макрофа-гальной фазы (рисунок 13). Кроме того, также как для ИФН-у и ИЛ-1 р, для ИЛ-6 отмечалось выравнивание выборочных средних к 21-му дню после лечения.

Рис. 13. Динамика выборочных средних содержания 1Ь-6 при обострении и ремиссии в зависимости от его исходного значения

Таким образом, можно говорить, что иммуноактивный препарат эхинацеи, воздействуя на индуцибельную фазу иммунного ответа, оказывает иммуномоду-лирующий эффект, видимо, позволяя к 14-21 дню после терапии достичь некоторого оптимального уровня ИФН-у, который обеспечивает полноценный запуск и дальнейшую активацию протективного имму нного ответа. Это, в свою очередь индуцирует продукцию ИЛ-1 в таких концентрациях, которые бы поддерживали иммуновоспалительные реакции без развития гиперергии, что также подтверждается модуляцией продукции ИЛ-6 на таком уровне, который, видимо, является оптимальным для поддержания достаточной напряженности иммуно-воспалительного ответа при имеющейся хронического латентного инфекционного процесса.

В отношении ИЛ-2 и ИЛ-4 закономерности, выявленные при оценке подгрупп, сформированных исходя из исходного уровня показателя, и которые бы отличались от закономерностей, обнаруженных для средних значений всей выборки относительно периода заболевания, не выявлены.

Циркулирующие иммунные комплексы, которые, как известно, можно расценивать как интегральный показатель воспалительного процесса, при оценке их в группах, соответственно периоду заболевания, в динамике иммунокоррекции. как уже отмечалось выше, изменяются незначительно. В то же время, индивидуальные значения ЦИК демонстрируют достаточно выраженную динамику, что потребовало иного подхода к оценке этих изменений. Поскольку ни в одном случае, как при обострении, так и при ремиссии ХГИ. у пациентов не отмечено низких или нормативных уровней ЦИК. то выделение подгрупп сравнения проводилось по другому принципу. В качестве пограничного был принят уровень, соответствующий трехкратном} нормативному значению - 150 усл.ед. При про-\ ведении дисперсионного анализа отмечено, что полу ченные результаты можно ! расценивать как значимость такого фактора как исходный уровень ЦИК для из-1 менения их содержания в процессе иммунокоррекции (рисунок 14). Однако, хотя | динамика изменения выборочных средних была разной в сформированных груп-| пах. но к 21-му дню отмечено выравнивание «средних» значения показателя.

Рис. 14. Динамика выборочных средних содержания ЦИК при обострении и ремиссии в зависимости от их исходного знамения

В отношении других показателей, характеризующих напряженность гуморального иммунного ответа, подобный подход оказался неприменим, поскольку динамика изменения их содержания при оценке в различных группах сохранялась, независимо от периода заболевания и принципа формирования групп. То есть, для

следующих показателей - ИЛ-2, ИЛ-4, специфические 1§С-антитела, авидность антител, аутоантитсла к нативной и денатурированной ДНК фактор их исходного содержания не является значимым для изменения их концентрации в процессе наблюдения после коррекции с использованием активатора макрофагальной фазы независимо от клинического периода хронической герпетической инфекции.

Динамик! изменения величин исследованных показателей в зависимости от фаз продукции имшноглобулинов и образования ЦИК. Для оценки состояния гуморального звена иммунной системы определялось содержание общих иммуноглобулинов 1|*М, и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови. Полученные результаты позволяют говорить об активации гуморального звена иммунной систедпл как при обострешш, так и при ремиссии хронической герпетической инфекции. Известно, что любой хронический воспалительный процесс, протекает волнообразно, в соответствш! с фазами продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК Такой подход оправдал себя при использовании в качестве маркера выделения различных этапов иммунного ответа при острых и хронических бактериальных процессах (Трунова Л. А., Трунов А. Н., 1994-1999), но, видимо, подобный подход может быть использован и при вирусной инфекции, также являющейся хроническим рецидивирующим процессом. Таким образом, помимо исследования изменения уровней изучаемых показателей в зависимости от периода заболевания, а таюке от их исходного значения, впервые была предпринята попытка провести подобный анализ динамики изменения содержания всех исследованных параметров в зависимости от фаз продукции тшуноглобулинов и образования ЦИК.

В соответствии с разработанными критериями оценки фаз продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК внутри групп, соответствующих клиническим периодам заболевания, сфоршфованы подгруппы, соответствующие фазам продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК (далее - фазы). Распределение по фазам внутри груш, видимо, обусловлено, не столько периодом заболевания, сколько индивидуальными особенностями реагирования иммунной системы на хроническую вирусную инфекцию (таблица 2).

При проведении дисперсионного анализа выявлено, что для изменения уровней исследованных цитокинов - ИЛ-1(3, ИФН-у, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 - в динамике после коррекции фактор фазы продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК, в которую начата коррекция, не является значимым. Также не является значимым фактор фазы иммунного ответа для динамики изменения содержания ААТ к н- и дДНК. В этом случае средние содержания ААТ прогрессивно снижаются независимо от того, в такую фазу иммунного ответа начат юррекционный курс, причем эта закономерность не зависит от периода заболевания.

Однако, фактор фазы продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК является значимым для изменения уровня ЦИК, специфических противогерпетических антителистепениихавцдностивдашамшсе после коррекции. Прианализе изменения концентраций^С-антител отмечено,чгоприначалеиммуноюррекциив1,Зи4фазы иммунного ответа выявлено прогрессивное нарастание содержания ^С-антителна протяжении всего периода наблюдения как при обо стрении, так и при ремиссии ГИ.

Таблица 2

Количественное распределение пациентов в периодах обострения и ремиссии в зависимости от фаз продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК

Фаза продукции иммуноглобулинов и образова-" нияЦИК Количество пациентов % от числа больных в периоде герпетической инфекции

Обострение (п=54)

Фаза 1 11 20,37%

Фаза 2 20 37,04%

Фаза 3 18 33,33%

Фаза 4 5 9,26%

Ремиссия (п=52)

Фаза 1 16 30,77%

Фаза 2 14 26,92%

Фаза 3 13 25,0%

Фаза 4 9 17,31%

антитела обострение

Рис. 15. Динамика выборочных средних уровня ^О-ангител в обострении герпетической инфекции в зависимости от фаз продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с предыдущим обследованием

При начале коррекции в 2 фазу иммунного ответа к 21-му дню выявлено снижение величин показателя и нарастание внутригрупповых разбросов индивидуальных значений, причем выявленная динамика отмечена независимо от клинического периода заболевания (рисунок 15, 16).

2,5 г

1,5

усл.ел

0,5

7 день Ндень 21 день

авидностъ обострение

Рис. 17. Динамика выборочных средних уровня авидности антител в обострении герпетической инфекции в зависимости от фаз продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с предыдущим обследованием

антитела ремиссия

Рис. 16. Динамика выборочных средних уровня ^С-антител в ремиссии герпетической инфекции в зависимости от фаз продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с предыдущим обследованием

В отношении степени авидности специфических антител также выявлена определенная закономерность. При начале лечения в 1, 3 и 4 фазы иммунного ответа выборочные средние уровня авидности прогрессивно нарастают или (в 4 фазе) практически не изменяются от 14-го к 21-му дню. При начале коррекции в 2 фазу к 21-му дню выявлено снижение выборочных средних показателя по сравнению с предыдущим обследованием, а также отмечено нарастание внут-ригрупповых разбросов. Следует отметить, что динамика изменения выборочных средних носила сходный характер независимо от периода заболевания (рисунок 17,18).

Рис. 18. Динамика выборочных средних уровня авидности антител в ремиссию герпетической инфекции в зависимости от фаз продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с предыдущим обследованием

Таким образом, из исследованных показателей, фактор фазы продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК, в которую начата коррекция, является значимым для таких показателей, как специфические -антитела, авидность специфических антител, причем клинический период заболевания значимым фактором не является, что подтверждает значимость индивидуальных особенностей реакций организма в развитии специфического противовирусного реагирования в процессе коррекции. Для изменения содержания ИЛ-ф. ИФН-у, Ил-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ААТ к н- и дДНК в динамике после проведенной коррекции, фактор фазы продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК не является значимым.

Таким образом, обобщая полученные результаты, можно предположить, что клинические периоды хронической герпетической инфекции имеют сходные патогенетические механизмы развития процесса. Это подтверждается не только близкими значениями цитокинов (за исключением ИЛ-1Р), уровней ^О-антитсл. их авидности, ЦИК, а также уровней ААТ к н- и дДНК, являющихся маркерами деструктивно-воспалительных реакций, определяемыми до лечения, но также сходной динамикой изменения уровней исследованных показателей в процессе коррекции выявленных нарушений, направленного на стимуляцию макрофагального звена иммунного ответа. Однако, отмечено, что значимым фактором для динамики изменения уровней ИЛ-1Р, ИФН-у, ИЛ-б и ЦИК является их исходный уровень независимо от периода заболевания. В то же время, для таких показателей как ЦИК, специфические 1§0-антитела и их авидность значимым фактором для изменения их уровней в динамике является фаза иммунного ответа, в которую начата коррекция также независимо от периода заболевания. При этом для динамики ААТ к н- и дДНК оба эти фактора не проявляли свою значимость, эти маркеры деструктивно-воспалительных реакций прогрессивно снижались независимо от периода заболевания и других факторов, что свидетельствует о снижении напряженности воспалительных реакций, сопровождающихся деструкцией.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов в стадиях клинической ремиссии и обострения хронической герпетической инфекции имеют место деструктивно-воспалительные процессы, что подтверждается наличием высоких концентраций провоспалительных цитокинов ИЛ-1Р, ИЛ-6 в сыворотке крови и содержанием маркеров клеточной деструкции - аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК.

2. Для пациентов в стадиях клинической ремиссии и обострения хронической герпетической инфекции характерна активация процессов иммунного реагирования и специфической антителопродукции, что проявляется повышением в сыворотке крови концентраций индукторов гуморального и клеточного звеньев иммунной системы ИФН-& ИЛ-2, ИЛ-4, содержания циркулирующих иммунных комплексов и специфических антител к вирусу простою герпеса.

3. Отличием стадии обострения от клинической ремиссии хронической герпетической инфекции является 2-3-х кратное повышение концентрации основного провоспалигельного цитокина ИЛ-1{], что определяет более высокую активность воспалительного процесса при обострении заболевания.

4. Установлено, что использование, у пациентов с хронической герпетической инфекцией, индуктора макрофагальной фазы иммунного ответа по предложенной схеме приводит к снижению активности воспалительного процесса и стимулирует противовирусную резистентность организма. Указанное подтверждается снижением концентраций провоспалительного цитокина ИЛ-ф и уровней аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК, на фоне

нарастания концентраций ИФН-у, уровней специфических противогерпетичес-ких IgG-антител и степени их авидности от 7 к 14 и 21 дням после курса коррекции.

5. Показана клиническая эффективность предлагаемого схемы коррекции с использованием индуктора макрофагальной фазы иммунного ответа у пациентов с хронической герпетической инфекцией, что проявляется снижением длительности обострения патологического процесса в 2,2 раза, снижением частоты возникновения обострения в 2,25 раза, возрастанием длительности ремиссии в среднем в 2,2 раза.

6. Показано, что об эффективности проводимой коррекции свидетельствует повышение к 21 дню после проведения коррекции содержания специфических IgG-антител не менее чем на 60 % и их авидности не менее чем на 40 % по отношению к исходному уровню, а также повышение содержания ЦИК в сыворотке крови к 14 суткам после проведения коррекции не менее, чем на 36 % при исходном содержании ЦИК < 150 условных единиц или снижение их уровней через 14 дней - не более, чем на 43 %при исходным содержанием > 150 условных единиц.

7. Выявлено, что используемый индуктор макрофагальной фазы иммунного ответа обладает модулирующими свойствами на развитие воспалительного процесса при хронической герпетической инфекции, о чем свидетельствуют данные дисперсионного анализа, позволившие установить, что значимым фактором определяющим характер изменения величин ИЛ-ip, ИФН-у, ИЛ-6 и ЦИК в сыворотке крови обследованных пациентов на 7 14 и 21 день после проведенной коррекции является их исходная концентрация.

8. При проведении курса коррекции с использованием индуктора макрофагальной фазы иммунного ответа, выявлена зависимость изменений уровней специфических противогерпетических IgG-антител и степени их авидности от фазы продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК и показано, что наиболее эффективным является начало коррекции в 1 и 3 фазу, так как приводит к нарастанию уровней специфических противогерпетических IgG-антител и их авидности к 21 дню наблюдения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется использование при хронической герпетической инфекции индуктора макрофагальной фазы иммунного ответа по предлагаемой схеме, так как это позволяет снизить активность деструктивно-воспалительного процесса, повысить противовирусную резистентность организма, что приводит к снижению частоты возникновения обострений патологического процесса у этой группы пациентов.

делении до лечения и через 7, 14, 21 дней после его окончания содержания в сыворотке крови пациентов специфических IgG-антител к вирусу простого герпеса I и II типов, степени авидности специфических IgG-антител, содержания циркулирующих иммунных комплексов. Повышение к 21 дню после проведения коррекции содержания специфических IgG-антител не менее чем на 60 % и их авидности не менее чем на 40 % по отношению к исходному уровню, а также повышение содержания ЦИК в сыворотке крови к 14 суткам после проведения коррекции не менее чем на 36 % при исходном содержании ЦИК < 150 условных единиц или снижение уровня ЦИК в сыворотке крови, через 14 дней - не более чем на 43 %, при их исходным содержании > 150 условных единиц, свидетельствует об эффективности проводимых мероприятий.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Уровни аутоантител к ядерным ДНК в группе "практически здоровых" лиц./А.Н. Трунов, А.П. Шваюк, О.О. Обухова, О.М. Горбенко, И.В. Кудрявцева// International J. of Immunorehabilitation - 2000. - T. 2, № 2,- С. 185.

2. Формирование нормативных показателей иммунной системы в условиях промышленного центра / О.О. Обухова, О.М. Горбенко, А.П. Шваюк, А.Н. Трунов // Влияние окружающей среды на здоровье человека: тез. докл. 1 всерос. научн. конф. с межд. участием. - Новосибирск, 2002. - С. 116-117.

3. Состояние здоровья работников промышленных предприятий./ А.Н. Трунов, О.О. Обухова, О.М. Горбенко, А.П. Шваюк // Влияние окружающей среды на здоровье человека: тез. докл. 1 всерос. научн. конф. с межд. участием. - Новосибирск, 2002. - С. 146-147.

4. Трунова ЛА. Отсутствие унифицированного подхода к формированию нормативных значений как фактор, сдерживающий развитие клинической иммунологии / Л. А. Трунова, О.О. Обухова, А.Н. Трунов, // Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты: тез. докл. всерос. конф. - Новосибирск, 2002. - С. 352-353.

5. Состояние иммунной системы здоровых доноров / О.О. Обухова, О.М. Горбенко, А.П. Шваюк, А.Н. Трунов, С.М. Чорняя //Материалы II Всерос. конф. «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии». - Санкт-Петербург, 2003 -Мед. Иммунол. -2003. -Т.5, №3-4. -С. 378-379.

6. К вопросу формирования нормативных показателей / Л.А. Трунова, О.М. Горбенко, А.П. Шваюк, О.О. Обухова international J. of immunorehabiltatioa-2003 - T.5, №2. - С. 292.

7. Обухова О. О. Клиническая эффективность препарата эхинацеи при рецидивирующей герпетической инфекции / О.О. Обухова, Г.В. Башур, Л.А. Трунова // Журнал клинической и экспериментальной медицины - 2003. - № 4. - С. 89-92.

8. Обухова О.О. Определение нормативных значений при оценке иммунного статуса/О.О. Обухова, A.B. Обухов, C.B. Чорняя// Актуальные вопросы сов. медицины: тез. докл. XIII науч.-практ. конф. врачей. - Новосибирск, 2003. - С. 352.

9. Трунова ЛА. Содержание цитокинов в сыворотке крови мужчин с гени-тальным герпесом в стадии клинической ремиссии / Л. А. Трунова, О.В. Авдеева, О.О. Обухова // Всемирный конгресс по иммунологии и аллергологии: тез. докл. -Москва, 2004. - Аллергология иммунология - 2004 - Т.5 - Л" 1. - С. 124.

10. Динамика антителопродукции в процессе иммунокорригирующего лечения хроническойгерпетическойинфекции/О.О. Обухова, O.E. Авдеева, A.B. Обу-хов//IX Между iгародный конгресс по клиническойпатологии: тез. докл. -Бангкок, Таиланд, 2004. - International J. of immunoreliabiltation - 2004. - Т.6, № 1. - С. 142.

11. Принципы формирования нормативных значений иммунологических показателей в условиях ксеногенного воздействия / О.О. Обухова, О.М. Горбенко, А.П. Шваюк, O.E. Авдеева, А.Н. Трунов // Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты: тез. докл. второй всерос. науч.-практ. конф. - Новосибирск, 2004. - С. 65-66.

12. Баланс цитокинов и специфических антител к вирусу герпеса у пациентов в стадии клинической ремиссии на фоне проводимой реабилитации / О.О. Обухова, O.E. Авдеева, О.М. Горбенко, А.П. Шваюк, Л.А. Трунова // Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты: тез. докл. всерос. конф. - Новосибирск, 2004. - С. 59.

13. Изучение состояния иммунопатофизиологических показателей у больных с инаппарантной формой генитального герпеса / Л.А. Трунова, Г.В. Башур, О.О. Обухова, O.E. Авдеева//Проблемы1ишническоймедицины-2005.-№2.-С.79-83.

14. Провоспалительные цитокины при герпетической инфекции / О.О. Обухова, Г.В. Башур, Л.А. Трунова, О.М. Горбенко, А.П. Шваюк // Проблемы клинической медицины - 2005. - № 3. - С. 96-99.

15. Динамика специфической антителопродукции у больных с герпетической инфекцией на фоне иммуноактивной терапии в период клинической ремиссии / О.О. Обухова, О.М. Горбенко, А.П. Шваюк, Л.А. Трунова, А.Н. Трунов//Тезисы X международного конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилита-ции и III Европейского конгресса по астме. - Афины, Греция, 2005. - Аллергология и иммунология. - 2005. - Т.б, №3. - 382.

16. Динамика уровней циркулирующих иммунных комплексов в процессе иммунокорригирующей терапии хронической герпетической инфекции / О.О.Обухова, Г.В. Башур, А.П. Шваюк, О.М. Горбенко // Тезисы X международного конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации и III Европейского конгресса по астме. - Афины, Греция, 2005. - Аллергология и иммунология. - 2005. - Т.6, №3. - С.383.

17. Иммунореабилитация при хронической герпетической инфекции / О.О. Обухова, О.М. Горбенко, А.П. Шваюк, A.B. Обухов, Г.В. Башур, Л.А. Трунова, А.Н. Трунов // Тезисы X международного конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации и III Европейского конгресса по астме. - Афины, Греция, 2005. - Аллергология и иммунология. - 2005. - Т.6, №3. - С.383-384.

18. Особенности иммунопатогенеза герпетической инфекции в стадии клинической ремиссии / О.О.Обухова, Л.А.Трунова, А.П. Шваюк, О.М. Горбенко, А.Н. Трунов // Тезисы XI международного конгресса по реабилитации в медицине и иммунорсабилитации и IV Европейского конгресса по астме. - Тенерифе, Канарские острова, Испания, 2006. - Аллергология и иммунология. - 2006. - Т.7, -№1.-С. 104-105.

19. Влияние иммуностимулирующей терапии на динамику концентраций IFN-y и продукцию специфических антител у больных хронической герпетической инфекцией / О.О. Обухова, О.М. Горбенко, АП. Шваюк, А.Н. Трунов, Л.А. Трунова // Тезисы XI международного конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации и IVЕвропейского конгресса по астме: тез. докл. - Тенерифе, Канарские острова, Испания, 2006. - Аллергология и иммунология. - 2006. -Т.7, №1.-С. 105.

20. Особенности иммунопатогенеза хронической герпетической инфекции в стадии клинической ремиссии / О.О. Обухова, Л.А. Трунова, А.П. Шваюк, О.М. Горбенко, А.Н. Трунов // Сибирский консилиум. - 2006. -№3. - С.73-78.

21. Некоторые аспекты функционирования иммунной системы здоровых доноров в условиях ксеногенного воздействия / О.О. Обухова, А.Н. Трунов, А.П. Шваюк, О.М. Горбенко, A.B. Обухов, С.М. Чорняя//Мед. иммунология. - 2006. -Т.8,№1.-С. 91-97.

22. Трунова ЛА. Специфическая антителопродукция у больных в период ремиссии герпетической инфекции при имму нокоррекции эхинацеей / Л. АТрунова, О.О. Обухова, А.Н. Трунов // VI Съезд аллергологов и иммунологов СНГ. Российский национальный конгресс аллергологов и иммунологов. Ш Российская конференция по иммунотерапии: тез. докл. - Москва, Россия, 2006. - Аллергология и иммунология. - 2006. - Т. 7. - №3. - С. 394-395.

23. Принципы формирования нормативных значений иммунологических показателей / О.О. Обухова, А.Н. Трунов, А.П. Шваюк, О.М. Горбенко, A.B. Обухов, В.В. Черных, Л.А. Трунова // Проблемы клинической медицины - 2007. -№4(12).-С. 98-101.

24. Особенности баланса цитокинов в сыворотке крови пациентов с гениталь-ным герпесом в стадии клинической ремиссии. / Л.А.Трунова, О.О.Обухова, А.П. Шваюк, О.М. Горбенко,Н.И. Анисимова, А.Н. Трунов//УВсемирныйконгресспо иммунопатологии и аллергии. УЕвропейскийконгресс по астме: тез. докл.-Москва, Россия, 2007. - Аллергология и иммунология. - 2007. - Т. 8. - №1. - С. 94-95.

25. Баланс цитокинов у пациентов с обострением хронической герпетической инфекции в динамике иммунокорригирующей терапии / О.О. Обухова, А.Н. Трунов, Л.А. Трунова, А.П. Шваюк, О.М. Горбенко // Иммунология. - 2007. -№6. - С. 335.

26. Фазы развития инфекционно-воспалительного процесса при обострении и ремиссии хронической герпетической инфекции / О.О. Обухова, А.Н. Трунов,

А.П. Шваюк, О.М. Горбенко, Л.А. Трунова // «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов»: тез. докл. 3 всерос. науч.-практ. конф. - Новоснб!фск, 2007. - Сибирский консилиум. - 2007. - № 7(62). - С. 64.

27. Продукция вируснейтрализующих антител при герпесе в различные фазы инфекционного процесса / О.О. Обухова, А.Н. Трунов, А.П. Шваюк, О.М. Горбенко, Л.А. Трунова //«Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов»: тез. докл. 3 всерос. науч.-практ. конф. - Новосибирск,

2007. - Сибирский консилиум. - 2007. -№ 7(62). - С. 65.

28. Динамика продукции интерферона у больных герпетической инфекцией на фоне иммунокоррекции / О.О. Обухова, А.Н. Трунов, О.М. Горбенко, А.П. Шваюк, Л.А. Трунова, А.П. Ковалевский // Вестник новых мед. технологий. -

2008,-№2. -С. 141-143.

29. Баланс цитокинов у пациентов с хронической герпетической инфекцией в период ремиссии в динамике иммунокоррекции / О.О. Обухова, А.Н. Трунов, А.П. Шваюк, О.М. Горбенко, Л.А. Трунова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины - 2008., Приложение 1. - С. 63-66.

30. Взаимосвязь продукции цитокинов в динамике иммунокоррекции эхи-нацеей при обострении герпетической инфекции / О.О. Обухова, А.Н. Трунов, А.П. Шваюк, О.М. Горбенко, Л.А. Трунова // Мед. Иммунология. - 2008. - Т. 10, №2-3.-С. 283-290.

31. Иммунопатогенетические особенности клинических периодов хронической герпетической инфекции / О.О. Обухова, А.Н. Трунов, Л.А. Трунова, А.П. Шваюк, О.М. Горбенко // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т.9, №2. -С. 223-227.

32. Некоторые эффекты иммуномодулирующей терапии при остром н обострении хронического генитатьного герпеса / Л.А. Трунова, О.О. Обухова, О.М. Горбенко, А.П. Шваюк, А.Н. Трунов // Международная конференция «Физиология и патология иммунной системы». IV международная конференция по иммунотерапии: тез. докл. - Москва, Россия, 2008. - Аллергология и иммунология. -2008. - Т.9, №3,-С. 297.

33. Способ оценки эффективности лечения хронической герпетической инфекции / А.Н. Трунов, О.О. Обухова, А.П. Шваюк, О.М. Горбенко, Л.А. Трунова / Патент РФ на изобретение № №2331886, дата регистрации (публикации) 2008.08.20, дата приоритета2007.03.20, заявка на изобретение №2007110276/15.// Официальный бюллетень федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам «Изобретения. Полезные модели». - 2008. -№23.-С. 1-7.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - антиген

AT - антитело

ААТ - аутоантитело

ВПГ - вирус простого герпеса

ГИ - герпетическая инфекция

дДНК - денатурированная ДНК

ил - интерлейкин

ИЛ-lß - интерлейкин -1р

ИЛ-2 - интерлейкин - 2

ИЛ-4 - интерлейкин - 4

ИЛ-6 - интерлейкин - 6

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН-у - интерферон-у

нДНК - нативная ДНК

хги - хроническая герпетическая инфекция

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

IgA - иммуноглобулин А

IgG - иммуноглобулин Б

IgM - иммуноглобулин М

HSV - герпесвирус

HSV- инфекция - герпесвирусная инфекция

Соискатель

Обухова О. О.

Подписано в печать 05.03.09 г. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Гарнитура Times. Ризография Усл. печ. л. 2,0. Тираж 100 экз. Изд. № 44п/09. Заказ № 85п

Орипшач-макет изготовлен издательством «Сибмедиздат» НГМА г. Новосибирск, ул. Залесекого, 4 Тел.: (383)225-24-29. E-mail: sibmedisdat@rambler.ra Отпечатано в типографии НГМД г. Новосибирск, ул. Залесского, 4 Тел/факс: (383)225-24-29

Оглавление диссертации Обухова, Ольга Олеговна :: 2009 :: Новосибирск

Список использованных сокращений.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

Глава 1. (обзор литературы)

1.1. Норма как отправная точка в оценке иммунопатофизио-логических реакций.

1.2. Герпетическая инфекция - одна из актуальных проблем современности.

1.2.1. Эпидемиология герпетической инфекции.

1.2.2. Особенности патогенетического развития герпетической инфекции.

1.2.2.1. Ускользание от иммунного надзора — один из патогенетических факторов развития инфекционного процесса.

1.2.2.2. Механизмы латенции и их роль в патогенезе герпетической инфекции.

1.3. Роль цитокинов в иммунопатофизиологических реакциях.

1.3.1. Цитокины в патогенезе герпетической инфекции.

1.4. Роль антител в противогерпетических реакциях.

1.5. Процессы аутоиммунизации и роль аутоантител в развитии иммунодеструктивных реакций при вирусных инфекциях.

1.6. Активация иммунной реактивности - современное состояние и перспективы.

1.6.1. Модуляция иммунного ответа при герпетической инфекции.

1.6.2. Эхинацея - свойства и использование в терапии.

Глава 2. Материал и методы.

2.1.Характеристика обследованных лиц.

2.1.1. Характеристика обследованных здоровых доноров.

2.1.2. Клиническая характеристика обследованных лиц, страдающих хронической герпетической инфекцией.

2.2. Методы исследования профиля цитокинов.

2.3. Определение уровней специфических IgG-антител к вирусу простого герпеса (HSV) I и II типов.

2.4. Определение индекса авидности антител к вирусу простого герпеса.

2.5. Определение аутоантител к нативной и денатурированной

ДНК в сыворотке крови.

2.6. Определение уровней концентрации иммуноглобулинов г в сыворотке крови.

2.7. Определение содержания циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови.

2.8. Статистическая обработка.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Нормативные значения изучаемых иммунобиологических показателей в сыворотке крови.

3.2. Иммуновоспалительные реакции у больных хронической герпетической инфекцией.

3.2.1. Содержание цитокинов в сыворотке крови у больных с обострением и ремиссией хронической HSV-инфекцией до начала лечения.

3.2.2. Показатели гуморального иммунного ответа у больных HSV-инфекцией до начала лечения.

3.2.3. Иммунодеструктивные реакции у пациентов с хронической герпетической инфекцией.

3.3. Напряженность иммуновоспалительных реакций в процессе коррекции, направленной на активацию макрофагального звена при обострении ГИ.

3.3.1. Клиническая эффективность применения активатора макрофагального звена.

3.3.2. Динамика содержания цитокинов в процессе активации макрофагальной фазы при обострении ХГИ.

3.3.3. Динамика показателей гуморального звена иммунного ответа в процессе активации макрофагальной фазы при обострении ХГИ.

3.4. Иммуновоспалительные реакции на фоне применения активатора макрофагального звена при ремиссии ГИ.

3.4.1. Динамика изменения уровней цитокинов в процессе активации макрофагальной фазы иммунного ответа при ремиссии ХГИ.

3.4.2. Динамика показателей гуморального звена иммунного ответа при ремиссии ХГИ в процессе активации макрофагальной фазы иммунного ответа.

3.5. Сравнительная динамика изменения значений исследованных показателей в периодах обострения и ремиссии хронической герпетической инфекции после курса коррекции.

3.6. Изменение значений показателей иммуновоспалительных реакций, в зависимости от их исходного содержания у больных

ХГИ в процессе активации макрофагального звена.

3.6.1. Изменения содержания цитокинов после курса коррекции при обострении ХГИ в зависимости от исходного значения ИФН-у.

3.6.2. Динамика показателей гуморального звена иммунной системы при обострении ГИ в зависимости от исходного уровня ИФН-у.

3.6.3. Изменения содержания цитокинов после курса коррекции при ремиссии ХГИ в зависимости от исходного значения ИФН-у.

3.6.4. Изменение значений показателей гуморального звена иммунной системы в период клинической ремиссии ГИ в зависимости от исходного уровня ИФН-у.

3.7. Иммуновоспалительные реакции при различных исходных значениях ИЛ-1(3 после применения активатора макрофагального звена.

3.7.1. Изменения содержания цитокинов при обострении ГИ в зависимости от исходного значения ИЛ-1(3.

3.7.2. Изменения показателей гуморального звена иммунной системы при обострении ГИ в зависимости от исходного уровня ИЛ-ip.

3.7.3 Изменения содержания'цитокинов в зависимости от исходного значения ИЛ-1(3 в периоде клинической ремиссии ГИ.

3.7.4. Изменение значений показателей гуморального звена иммунной системы в зависимости от исходного уровня ИЛ-1Р в периоде клинической ремиссии ГИ.

3.8. Оценка изменений значений ИФН-у, ИЛ-ip, ИЛв динамике применения активатора макрофагального звена с использованием дисперсионного анализа.

3.8.1. Исследование содержания ЦИК в динамике активации макрофагального звена в зависимости от их исходного уровня с использованием метода дисперсионного анализа.

3.9. Оценка изменений исследованных показателей в зависимости от фаз продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК с использованием метода дисперсионного анализа.

3.9.1. Оценка изменений концентраций провоспалительных цитокинов в разные фазы иммунного ответа с использованием метода дисперсионного анализа.

3.9.2. Оценка изменения специфической антителопродукции в зависимости от фаз продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК с использованием метода дисперсионного анализа.

3.9.3. Оценка изменения уровней авидности в разные фазы иммунного ответа с использованием метода дисперсионного анализа.

3.9.4. Оценка изменения уровней аутоантител к н- и Дцнк в зависимости от фаз продукции иммунного ответа и образования ЦИК с использованием метода дисперсионного анализа.

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Обухова, Ольга Олеговна, автореферат

Актуальность проблемы. Не вызывает сомнения, что в современном индустриальном обществе хронические инфекционно-воспалительные патологические процессы, в том числе и вирусной этиологии, занимают значительное место в общей структуре заболеваемости. Многими исследователями широкое распространение процессов хронизации связывается с несвоевременным и неадекватным лечением острых инфекционно-воспалительных процессов, развивающихся на фоне несовершенного иммунного ответа на этиологический фактор, который обладает низкоиммуногенными свойствами и эволюционно сформировавшейся способностью, «ускользать» из-под контроля иммунной системы. Кроме того, постоянное воздействие комплекса негативных антропогенных факторов приводит к истощению и срыву адаптационных возможностей* организма, а иммунная система человека является- наиболее чувствительной к воздействию ксенобиотических факторов, что проявляется в нарушении иммунорегуляторных механизмов, участвующих в дифференцировке иммунокомпетентных клеток и межклеточной кооперации (Авцын А.П., 1977; (Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2000;. Кеворков Н.Н., Черешнев В.А., 2001; Винокуров М.Г., 2002; Трунова JI.A. и др., 2003; Михайленко А.А., 2004).

По данным глобального обзора герпесвирусных исследований, инфицированность и заболеваемость ими человечества из года в год нарастают, опережая скорость прироста населения Земли, в связи с чем, проблема герпесвирусной инфекции приобретает медико-социальный характер, а многообразие клинических проявлений, особенности возбудителей, возможность их распространения практически всеми известными путями передачи позволили Европейскому региональному бюро ВОЗ отнести герпесвирусные инфекции в группу болезней, которые определяют будущее инфекционной патологии в текущем столетии (Шульженко А.Е., 2004; Железникова Г.Ф., 2005; Arduino P.G., et. al., 2004; Vgyrkonyi V., 2006; Porter S.R., 2006).

Значимым для науки и практического здравоохранения является изучение патогенеза инфекционных заболеваний, вызываемых вирусами простого герпеса на современном научно-методическом уровне. Развитие данной группы заболеваний происходит на фоне нарушений в иммунном реагирования, что приводит к возникновению хронического рецидивирующего патологического процесса с постоянными обострениями, в основе которых лежит длительная персистенция слабоиммуногенных вирусных антигенов (Латышева Т.В., Хутиева JI.M., 2001; Шульженко А.Е., 2004; С.М., Давтян Т.К. и др., 2005; Новиков Д.К., 2005; Boswell С.М. et.al., 1999; Corey L., Handsfield H.H., 2000 Carrillo-Infante С., 2007). В тоже время, необходимо отметить, что имеет место не только возрастание количества пациентов' с хронической герпетической инфекцией, но также значительно более тяжелое ее течение (Латышева Т.В., Хутиева Л.М., 2001; Редькин Ю.В. и др., 2006; Самгин М.А., Халдин А.А., 2002; Ball S.C., 2001; Corey L., 2000, 2002; Hjalmarsson A, 2007).

Известно, что, попав в организм, вирус простого герпеса (ВПГ, HSV) может находиться в нем в течение всей жизни в неактивном (латентном) состоянии, что связано с механизмами персистенции, реактивации и репликации вируса при наличии нормальных вирусоспецифических реакций организма (Халдин А.А., 2000, 2002; Шульженко А.Е., 2004; Ball S.C., 2001; Divito S. et.al., 2006; Arena A. et.al, 2007; Sheridan B.S. et.al., 2007; van den Driessche P. et.al., 2007).

Остается неясным механизм неполной элиминации вируса как при первичном заражении при сохраненной реактивности организма, так и при рецидивах ВПГ-инфекции в условиях полного набора анти-ВПГ-иммунных реакций. Вероятно, это может быть связано со способностью вируса ускользать из-под иммунного надзора из-за низкой иммуногенности вируса и, как следствие этого, имеют место нарушения в макрофагальной фазе иммунного ответа, дефекты формирования специфической фазы и развитие синтеза низкоаффинных и слабоспецифичных антител, не обладающих нейтрализующими свойствами (Сухих Г.Т. и др. 2000; Баринский И.Ф., 2004; Шульженко А.Е., 2005; Zinkernagel R.M., 2001, 2005; Broketa М.М. et.al., 2000, Lavrov V.F. et.al., 2006; Lindsay M.K., 2006; Chapman M.D., Thompson E J. et.al., 2007).

При достаточно большом количестве научных исследований, до настоящего времени, остаются недостаточно изученными механизмы протективного иммунитета как основы эффективного излечения больного, а также роли нарушений в цитокиновой сети в патогенетических механизмах развития хронической герпетической инфекции (Серебряная Н.Б., 2005; Ito М. et.al., 1998; LeBlanc R.A., Pesnicak L., et. al., 1999; Inagaki-Ohara K., Daikoku T. et.al., 2000; Harandr A.M., Svennerholm B. et.al., 2001; Deshpande S.P. et.al., 2002; Iwasaki A., 2003; Corey L., 2007; Uchakin P.N. et.al., 2007).

Все большее значение придается использованию в лечении не только противовирусных химиопрепаратов, но и патогенетически обоснованных методов лечения, способных регулировать баланс медиаторов межклеточных взаимоотношений — цитокинов, участвовать в нормализации функционального состояния иммунной системы (Gladko O.V. et.al., 2002; Hengge U.R., Ruzicka Т., 2004; Miller R.L. et.al., 2002; Patel R. et.al., 2007; Tempesta M. et.al., 2007). Для этих целей достаточно широко используют стимуляторы макрофагальной фазы иммунного реагирования (Percival S.S. 2000; Kislova L.K., 2003; Naser В. et.al., 2005; Raduner S. et.al., 2006; McCann D:A. et.al., 2007): Однако авторы приводят разноречивые данные относительно механизмов влияния препаратов этой группы на активность деструктивно-воспалительного процесса при герпетической инфекции (Vonau В. et.al., 2001; Schwarz Е. et.al., 2005; Matthias A. et.al., 2007), а данные по их применению у пациентов с клинической ремиссией патологического процесса практически отсутствуют.

Вышеизложенное определило актуальность дальнейшего углубленного изучения механизмов развития иммуновоспалительного процесса в патогенезе обострения и клинической ремиссии хронической герпетической инфекции и разработки новых патогенетически обоснованных подходов к лечению и реабилитации, и позволило сформулировать.цель и задачи настоящего исследования.

1. Изучить активность воспалительного процесса у пациентов с ремиссией и обострением хронической герпетической инфекцией путем определения в сыворотке крови концентраций и баланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, уровней содержания аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК.

2. Оценить функциональное состояние иммунной системы путем определения концентраций регуляторных цитокинов; уровней специфических противогерпетических антител и степени их авидности, содержания циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови пациентов с ремиссией и обострением хронической герпетической инфекции.

Научная новизна. Впервые у пациентов с ремиссией хронической герпетической инфекции было установлено повышение в сыворотке крови, относительно величин показателей в норме, концентраций провоспалительных цитокинов ИЛ-ip, ИЛ-6, содержания маркеров клеточной деструкции, аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК, концентраций индукторов гуморального и клеточного звеньев иммунной системы ИЛ-2, ИЛ-4, ИФН-у, содержания циркулирующих иммунных комплексов и специфических противогерпетических антител. Полученные данные, свидетельствуют о том, что, несмотря, на отсутствие клинических проявлений хронической герпетической инфекции, в ■ организме у обследованных пациентов сохраняется активность деструктивно-воспалительных процессов, стимуляция иммунного реагирования, и противогерпетической защиты, которая является низкоэффективной, так как не приводит к полной элиминации этиологического фактора.

Вышеизложенное является подтверждением постулата о непрерывности развития патологического процесса даже в периоде клинического благополучия.

Показано; что основным отличием стадии обострения хронической герпетической инфекции, от клинической ремиссии патологического процесса, является 2-3 кратное повышение концентраций основного провоспалительного цитокина ИЛ-ip в сыворотке крови, что определяет выраженность воспалительного процесса на этой стадии заболевания:

Впервые показано, что использование у пациентов с клинической ремиссией и обострением хронической- герпетической инфекции* индуктора макрофагальной фазы, иммунного ответа по предлагаемой схеме (1 капсула 2 раза в сутки — 1 день и по 1 капсуле 1 раз в сутки — 4 дня) приводит к снижению- активности воспалительного процесса и стимуляции- специфической противовирусной. резистентности организма, вне зависимости от клинической стадии патологического процесса. Указанное подтверждается снижением на 7, 14 и 21 дни после окончания курса коррекции содержания основного провоспалительного цитокина ИЛ-1|3, маркеров клеточной деструкции, аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК, нарастанием концентраций ИФН-у, повышением уровней специфических противогерпетических IgG-антител и степени их функциональной зрелости (авидности) в сыворотке крови, относительно данных полученных до использования предлагаемой схемы коррекции

Впервые установлено, что используемый в исследовании индуктор макрофагальной фазы иммунного реагирования обладает модулирующими, эффектом на течение иммуновоспалительного процесса при ремиссии и обострении хронической герпетической инфекции и позволяет сформировать оптимальный баланс про- и противовоспалительных цитокинов, способствующий снижению активности воспалительно-деструктивного процесса, что подтверждается данными дисперсионного анализ, свидетельствующими о том, что характер и направленность изменений концентраций ИЛ-1(3, ИФН-у, ИЛ-6 и ЦИК в сыворотке крови обследованных пациентов на 7 , 14 и 21 день после проведенной коррекции зависит от их исходной концентрации до её начала

Впервые установлено, что изменение содержания'специфических противогерпетических IgG-антител, а также степени их авидности значимым являлся фактор фазы продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК, в которую применяли индуктор макрофагальной фазы. Показано, что наиболее эффективным является начало коррекции в 1 и 3 фазу продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК, в этом случае отмечали нарастание содержания специфических противогерпетических антител и степени их авидности на протяжении всего периода наблюдения (7, 14 и 21 день), в то время как у лиц, коррекционный курс которым проводили во 2 фазу к 21 дню после его окончания, имело место снижение уровней содержания специфических противогерпетических IgG-антител, а также степени их авидности.

Научно-практическая значимость. Показана патогенетическая обоснованность и клиническая эффективность предлагаемой схемы коррекции, основанной на использовании стимулятора макрофагальной фазы иммунного реагирования (1 капсула 2 раза в сутки - 1 день и по 1 капсуле 1 раз в сутки — 4 дня), использование которой позволяет снизить активность воспалительного процесса и стимулировать специфическую противовирусную резистентность организма у пациентов с обострением и клинической ремиссией хронической герпетической инфекции, что клинически подтверждается снижением продолжительности обострения в среднем в 2,2 раза, снижением частоты их возникновения в среднем в 2,25 раза, а также возрастанием, длительности ремиссии в среднем в 2,2 раза независимо от периода начала лечения, то есть улучшением качества жизни пациентов.

Полученные результаты позволили выработать критерии определения эффективности лечения хронической герпетической инфекции, основанные на определении до и через 7, 14, 21 дней после окончания лечения, проведенного в стадию ремиссии, содержания в сыворотке крови специфических IgG-антител к вирусу простого герпеса I и II типа, степени авидности специфических IgG-антител; содержания циркулирующих иммунных комплексов; (Трунов А.Н., Обухова О.О:, Шваюк А.П., Горбенко О.М., Трунова JI.A. Способ оценки эффективности лечения хронической герпетической инфекции // Патент РФ на изобретение № №2331886, дата регистрации (публикации) 2008.08.20, дата приоритета 2007.03.20, заявка на изобретение: №2007110276/15).

Теоретические и практические положения, разработанные в диссертационном исследовании, внедрены в научно-педагогическую деятельность кафедры патофизиологии с курсом клинической патофизиологии Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава (раздел патогенез воспаления) и практическую-деятельность Городского иммунологического центра МУЗ ГП№1.

Положения, выносимые на защиту:

3. Предложенная схема коррекции с использованием индуктора макрофагальной стадии иммунного реагирования, является патогенетически обоснованной и клинически эффективной, так как приводит к снижению активности деструктивно-воспалительного процесса, стимуляции противовирусной резистентности организма, снижает длительность и частоту возникновений обострений патологического процесса, удлиняет длительность ремиссии

4. У пациентов с ремиссией и обострением хронической герпетической инфекции эффективность индуктора макрофагальной фазы иммунного реагирования на синтез специфических противогерпетических антител и степень их авидности зависит от фазы синтеза иммуноглобулинов и образования циркулирующих иммунных комплексов, в которую была начато его использование, а его влияние на содержание провоспалительных цитокинов и ИНФ-у зависит от их исходного уровня до начала коррекции.

Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетические особенности воспаления и методы его коррекции при ремиссии и обострении хронической герпетической инфекции"

ВЫВОДЫ

1. У пациентов в стадиях клинической ремиссии и обострения хронической герпетической инфекции имеют место деструктивно-воспалительные процессы, что' подтверждается наличием высоких концентраций провоспалительных цитокинов ИЛ-1|3, ИЛ-6 в сыворотке крови и содержанием маркеров клеточной1 деструкции -аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК.

2. Для пациентов в стадиях клинической ремиссии- и обострения хронической герпетической инфекции характерна активация процессов иммунного реагирования и специфической антителопродукции, что проявляется повышением в сыворотке крови концентраций индукторов гуморального и клеточного звеньев иммунной системы ИФН-у, ИЛ-2, ИЛ-4, содержания циркулирующих иммунных комплексов и специфических IgG антител к вирусу простого герпеса.

3. Отличием стадии обострения от клинической ремиссии хронической герпетической инфекции является 2-3-кратное повышение концентрации основного провоспалительного цитокина ИЛ-1|3, что определяет более высокую активность воспалительного процесса при обострении заболевания.

4. Установлено, что использование, у пациентов с хронической герпетической инфекцией, индуктора макрофагальной фазы иммунного ответа по предложенной схеме приводит к снижению активности воспалительного процесса и стимулирует противовирусную резистентность организма. Указанное подтверждается снижением концентраций провоспалительного цитокина^ ИЛ-1(3 и уровней аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК, на фоне нарастания концентраций ИФН-у, уровней специфических противогерпетических IgG-антител и степени их авидности от 7 к 14 и 21 дням после курса коррекции.

6. Показано, что об эффективности проводимой коррекции свидетельствует повышение к 21 дню после проведения коррекции содержания специфических IgG-антител не менее чем на 60% и их авидности не менее чем- на 40% по отношению к. исходному уровню, а также повышение содержания ЦИК в сыворотке крови к 14 суткам после проведения коррекции не менее, чем на 36% при исходном содержании ЦИК <150 условных единиц или снижение их уровней через 14 дней - не более, чем на 43%при исходным содержанием >150 условных единиц.

7. Выявлено, что используемый индуктор макрофагальной фазы иммунного ответа обладает модулирующими свойствами на развитие воспалительного процесса при хронической герпетической инфекции, о чем свидетельствуют данные дисперсионного анализа, позволившие установить, что значимым фактором определяющим характер изменения величин ИЛ-lp, ИФН-у, ИЛ-6 и ЦИК в сыворотке крови обследованных пациентов на 7 14 и 21 день после проведенной коррекции является их исходная концентрация.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ,

1. Рекомендуется использование при хронической герпетической инфекции индуктора макрофагальной фазы иммунного ответа по предлагаемой схеме, так как это позволяет снизить активность деструктивно-воспалительного. процесса, повысить противовирусную резистентность организма, что приводит к I снижению частоты возникновения обострений патологического процесса у этой группы пациентов

2. Для оценки эффективности проводимых лечебно-профилактических мероприятий при хронической герпетической инфекции предлагается использование разработанного и запатентованного автором способа, основанного на определении до лечения и через 7, 14, 21 дней после его окончания содержания в сыворотке крови пациентов специфических IgG-антител к вирусу простого герпеса I и II типов, степени авидности специфических IgG-антител, содержания циркулирующих иммунных комплексов. Повышение к 21 дню после проведения коррекции содержания специфических IgG-антител не менее чем на 60% и их авидности не менее чем на 40% по отношению к исходному уровню, а также повышение содержания ЦИК в сыворотке крови к 14 суткам после проведения коррекции не менее чем на 36% при исходном содержании ЦИК <150 условных единиц или снижение* уровня ЦИК в сыворотке крови, через 14 t дней — не более чем на 43%, при их исходным содержании >150' условных единиц, свидетельствует об эффективности проводимых мероприятий.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Обухова, Ольга Олеговна

1. Абрамова Т.Я., Кожевников B.C., Абрамов В.В. Индивидуальный иммунный профиль у здоровых женщин. // Иммунология Урала. -2002. — Т.1. № 2. - С. 25.

2. Авцын А.П. Адаптация и дизадаптация с позиции патолога. // Клин. мед. 1977. - № 5. - С. 3-15

3. Архипов С.Н. Нарушения в иммунном и интерфероновом статусе и влияние на них некоторых иммуномодуляторов при заболеваниях урогенитальной и бронхолегочной систем. // Автореф. . к.б.н. — М., 2001.-16 с.

4. Аутеншлюс А.И., Иванова О.В., Коновалова Т.Н. Иммунный статус у беременных женщин с инфекционно-воспалительными заболеваниями урогенитальной локализации. Новосибирск, 1998.- 162 с.

5. Бабева Е. Ю., Климахин Г. И., Ягодин Б. А. Эхинацея пурпурная -эффективный иммуностимулятор. // Практ. Фитотерапия. 1999. -N3.- С. 21-22.

6. Баринский И. Ф. Убитая вакцина против вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типов как средство иммунокоррекции при хронической герпетической инфекции. // Рос. мед. вести. 1999. - Т. 4. - N 3. -С. 64-65.

7. Баринский И.Ф., Сидорович И.Г., Лазаренко А.А., Платонова А.Л., и др; Повышение иммуногенности убитых герпесвирусных вакцин при сочетанном их использовании с иммуностимулятором полиоксидонием. // Аллергия, астма и клинич. имунол. 2000. - № 9.-С. 21-24.

8. Баринский И.Ф., Сидорович И.Г., Лазаренко А.А., Платонова А.Л., Хаитов P.M. Способность полиоксидония повышать иммуногенность герпесвирусных вакцин.//Иммунология. 2001.- N2.-Р. 17-20

9. Баринский И.Ф. Герпесвирусные инфекции — иммунодефицитные заболевания XXI века. // Аллергол. и иммунол. 2004. - Т.5. - № 1.- С. 202-204

10. Ю.Баринский И.Ф., Каспаров А.А., Самгин М.А., Лазаренко А.А.и др. Вакцины как средство иммунокоррекции при герпетических вирусных инфекциях / // Герпес 2007. - N 1. - С. 26-29

11. Бахов Н.И., Барсуков А.А., Земсков В.М. Клеточные системы защиты организма от вирусной инфекции: внутриклеточные механизмы защиты. II Успехи современной биологии. —2003. -Т. 123. № 2. — С. 161-174

12. Бизунок Н. А. Влияние препаратов женьшеня, эхинацеи и их комбинации на респираторный взрыв фагоцитов. // Труды молодых ученых: Сб. научн. работ., Минск. 2000. - С. 61-64.

13. М.Болибок В.А., Чудаков С.Ю. Применение фитопрепаратов для коррекции вторичных иммунодефицитов. // Мед. иммунол. 1999. -Т.1. -№3-4.-С 116

14. Борисова Т.К., Сидорова Е.В. Роль цитокинов в переключении изотипов антител при иммунном ответе на Т-независимые антигены 2-го типа. // Цитокины и воспаление. 2002. - Т.1. - № 2. -С. 5-6.

15. Борисов И.В. Клинико-иммунологическое обоснование патогенетической терапии генитального герпеса., М.: Рос. гос. мед. ун-т. 2007. - 24 с.

16. Бочарова Е.Н., Завалишина Л.Э., Брагина Е.Е., Климова P.P. и др. Выявление геномной ДНК вируса простого герпеса методом гибридизации in situ в сперматозоидах человека при нарушении фертильности.// Докл. РАН 2007. - Т. 412. - N 3. - С. 417-421

17. Браславский В. Е., Тойкина К. Э., Кострова О. М., Лазаренко А. А., и др. Методы оценки содержания герпесспецифических антител в сыворотке крови человека // Иммунопатология, аллергология и инфектология. 1999: -N 1.-С. 127-130

18. Брязжикова Т.С., Юрлова Т.И. Содержание церулоплазмина и иммуноглобулинов основных классов в сыворотке крови больных герпетической инфекцией. // Журн. микробиол. 2005. - № 3. - С. 97-99

19. Бубнова Л.Н., Глазанова Т.В., Павлова И.Е., Розанова О.Е., и др. Соотношение некоторых провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при аутоиммунных заболеваниях. // Мед. иммунол. 2002. - Т. 4. - № 2. - С. 117.

20. Винокуров М.Г., Юринская М.М., Садикова Д.Г., Беляева Т.В. и др. Действие ионов ртути на респираторный взрыв и регуляцию апоптоза нейтрофилов человека. // Цитокины и воспаление. 2002. -Т.1, № 2. - С.8

21. Воробьев А.А. Принципы классификации и стратегия применения иммуномодуляторов в медицине. // ЖМЭИ. 2002. - № 4. - С. 9398

22. Гельфгат Е.Л., Останин А.А., Черных Е.Р., Коненков В.И. Оптимизация оценки иммунного статуса человека на основе применения метода главных компонент. // Мед. Иммунол. 2002. — Т. 4. - № 1. - С. 65-75

23. Герасимова Н.М., Кузовкова Т.В. Клинико-лабораторная диагностика персистентной* генитальной герпес-вирусной инфекции.// Клин. лаб. диагност. 2000. - N 10. - Р: 34-35

24. Гичев Ю.П. К вопросу о нормологии в связи с проблемой оценки адаптивных перестроек организма. // Физиол. Чел. 1990.-Т. 16. -№ 5. - С. 82-87

25. Глинских Н.П., Некрасова Т.С., Порываева А.П., Устьянцев И.В. Герпесвирусные инфекции. — Екатеринбург: Екатеринбургский научно-исследовательский институт вирусных инфекций; Издательство АМБ, 2001. 64 с.

26. Горбенко О.М. Критерии формирования нормативных показателей гуморального звена1 иммунной системы у работников промпредприятий.: Автореф. дис. канд. биол. наук. — Новосибирск, 1993. 22 с.

27. Гранитов В.М. Герпесвирусная инфекция., Н. Новгород. НГМА., 2001. 82 с.

28. Гулямова М.Д., Ризопулу А.П., Камилов Х.М. и др. Иммунологическая характеристика больных хроническими увеитами герпетического и цитомегаловирусного генеза. // Мед. иммунло. 2005. - Т.7, № 5-6. - С. 543-550

29. Гусаревич О.Г. Клинико-иммунологические и ультраструктурные исследования первичной открытоугольной глаукомы.: Автореф. дис. . .канд. мед. наук. Новосибирск, 1998. — 28 с.

30. Давтян Т.К., Аванесян Л.А. О взаимоотношении иммунного и адаптивного ответов. // Успехи современной биологии. 2001. -Т.121, № 3. - С.275-286

31. Давтян Т.К., Искандарян Ж.Г., Галоян А.А. Модуляция вирусами активности цитокинов и хемокинов. // Нейрохимия. 2002. - Т. 19, № 1. - С. 6-25.

32. Давтян Т.К., Геворкян Г.А., Погосян Д.А. Эволюция.интегративной функции иммунной системы. 1. Эволюционное развитие иммунной системы. // Успехи современной биологии. 2005. - Т.125. - № 1. -С. 34-40

33. Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике. // Цитокины и воспаление. — 2003. — Т. 2. № 3. - С. 2035

34. Дубенский В'.В. Клинико-эпидемиологические и иммунологические аспекты генитального герпеса. // Иммунопатол., аллергол., инфектол. 2001. - № 3. - С. 90-95.

35. Дьяконова В.А., Климова С.В., Ким К.Ф., Пинегин Б.В. Продукция цитокинов под действием полиоксидония in vitro. // Иммунология.- 2002. Т. 23. - № 6: - С. 337-340

36. Егорова Н.Б., Курбатова Е.А., Ефремова В.Н. Поликомпонентная вакцина ВП-4 в комплексной терапии герпетической инфекции.// Мед. Иммунол. 2002. - Т.4, №2. - С. 237

37. Ершов Ф.И. Интерфероны и их индукторы. // Циклоферон — от эксперимента в клинику. СПб., 2002. - С. 7-12.

38. Ершов Ф.И. Медицинская значимость интерферонов и их индукторов. // Вестник Российской академии мед. наук. 2004. - № 2.-С. 9-13

39. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н., Мезенцева М.В. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях. // Цитокины и воспаление. -2004. Т.З. - №1. - С. 3-6

40. Ефремова И. Н. Влияние фитопрепаратов женьшеня, солодки и эхинацеи на специфическую иммунореактивность. // Труды молодых ученых: Сб. научн. работ., Минск. 2000. - С. 64-67

41. Жабборов У.У., Расул-Заде Ю.Г., Гариб Ф.Ю. Оценка интерферонового статуса у женщин с генитальным герпесом." // Мед. иммунол. 2006. - Т.8, № 2-3-. - С.263-264

42. Железникова Г.Ф., Иванова В.В., Васякина Л.И. и др. Экспрессия маркеров активации и цитокинов при четырех уровнях иммунного ответа у детей с нераспознанной инфекцией. // Мед. иммунол. — 2002. Т.4. - № 2. - С. 237-238

43. Железникова Г.Ф. Резистентность к возбудителю инфекции и иммунный ответ. // Журн. микробиол. 2005. - № 2. - С. 104-112 '

44. Иванова О.Н. Применение иммунотерапии у больных с генитальным герпесом. // Int. J. Immunorehabil. — 2003. Т. 5. - № 2. -С. 257

45. Ильина Н.И. Вторичные иммунодефицитные состояния (ВИДС). Протоколы диагностики и лечения. // Аллергия, астма и клин, иммунол. 2000. - № 1. - С.31-33

46. Ильина Н.И., Гудима Г.О.Иммуноопосредованные заболевания. Объединяющая концепция.// Российский Аллергологический Журнал.-2005. №1.-С. 3-6

47. Ильина Н.И., Jlycc Л.В., Гудима Г.О. Иммунитет и болезни: от теории к терапии (обзор). // Физиол. и патол. иммунной системы.2006.-№ 1.-С. 3-11

48. Инфекционная заболеваемость в России. Информационный сборник статистических и аналитических материалов. М.: Федеральный ГЦСЭН МЗ РФ. - 2002. - 42 с.

49. Исаков В. А., Коваленко А. А., Ермоленко Д.К. Терапия и иммунореабилитация больных с генитальным герпесом. // Int. J. Immunorehabil. 2002. - Т. 4. - № 1. - С. 85

50. Казначеев В.П. Несколько слов об общей патологии человека как естественно-природной науке и путях ее развития в области медицины. (Препринт). Новосибирск, 1999. -20 с.

51. Казначеев В.П., Непомнящих Л.М. Мысли о проблемах общей патологии на рубеже XXI века. Препринт. - Новосибирск., 2000. -47 с.

52. Кандрушина М.П.1, Гришаев М.П., Загоруйко Т.Ю. Дифференциальная диагностика генитального герпеса. // Лабораторная диагностика. 2005. - № 2. - С. 20-27

53. Каралян М.А., Степанян С.М., Улумян А.К., Карапетян Э.Т. Естественно-киллерный иммунодефицит и герпес-вирусная инфекция при туберкулезе.// Пробл. туберкулеза и болезней легких -2007.-N3.-C. 25-28

54. Каримова И.М. Влияние полиоксидония на иммунологические показатели больных рецидивирующим герпесом. // Аллергия, астма и клин. Иммунол. 2001. - № 8. - С. 22-24

55. Кашенкова 0;А., Кузнецов В.П., Беляев, Д.Л. Процентные соотношения общих иммуноглобулинов как важный критерий иммунологического синдрома. // Int. J. Immunorehabil. 2002. - Т. 4. - № l.-C. 77

56. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность. // Клин. Лаб. диагностика. -1998. -№ П.-С. 21-31

57. Кашкин К.П., Бехало В.А. Стратегия иммунолабораторных исследований в клинике инфекционных болезней (лекция).// Клин.Лаб. диагностика. 2004. - №3. - С. 23-34

58. Кеворков Н.Н., Черешнев В.А. Иммунореабилитация в клинике внутренних болезней и онкологии. // Аллерголгия и иммунология. -2001.-Т. 2, №2.-С. 13.

59. Кетлинский С.А., Ищенко A.M. Цитокины и их антагонисты: теория и практика. // Мед. иммунол. 1999. - Т.1. - № 3-4. - С. 1618

60. Киселева В.И., Леках И.В., Безяева Г.П. и др. Скрытые натуральные аутоантитела, реагирующие с ДНК и кардиолипином, перекрестно взаимодействуют с антигенами ВИЧ. // Иммунол. -2001.-№2.-С. 12-15

61. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Рубаковская Э.И. Система цитокинов. М.: РГМУ, 2000. - 64 с.

62. Ковальчук Л.В., Лавров В.Ф., Ганковская Л.В., Эбралидзе Л.К. и др. Подавление цитопатического действия вируса герпеса простого 1 типа комплексом природных цитокинов in vitro. // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунол. 2005. - № 1. - С. 57-60

63. Козлов В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов.// Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1, №1. - С. 5-8

64. Коликова Ю.О., Фурманова П.В., Ишмухаметова Д.Г., Винтер В.Г. Возрастные изменения уровня содержания аутоантител в сыворотке крови здоровых.людей. // Мед.иммунол. 2002. - Т.4,№ 2.-С. 330-331.

65. Коненков В.И: Медицинская и экологическая иммуногенетика. -СО РАМН, Новосибирск, 1999. 250 с.

66. Коненков В.И., Ракова И.Г., Авдошина В.В., Гельфгат E.JI. Комплексная- оценка уровня спонтанной продукции цитокинов. в культуре мононуклеарных клеток периферической крови здорового человека. // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4'. - № 2. - С. 33-37

67. Кононова И.В1, Егорова1. Г.А., Петрова П.Г. Проблемы оценки иммунного статуса в норме и при патологии. // «Актуальные проблемы патофизиологии»: Научн. конф., СПб., 20-22 апреля, 2003., Сб. труд. 2003., СПб. - С. 67-69

68. Конопля А.И., Шатохин М.Н., Серегин С.П:, Шестаков С.Г., Новиков А.В. Использование полиоксидония в. комплексном лечении хронического простатита. // Иммунология. 2002'. - Т.23. -№6:-С. 382-385

69. Косякова Н.И., Гражданкин Е.Б., Прохоренко И.Р. Особенности показателей иммунного статуса при хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях. // Мед иммунол. — 2002. — Т.4, № 2. -С. 151.

70. Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Провоспалительные цитокины в норме и при патологии. // Мед. Иммунол. 2001. - Т.З. - № 2. - С. 147.

71. Крылов А.А., Песонина С.П., Крылова Г.С. Гомеопатия для врачей общей практики. СПб: Питер Паблишинг, 1997. - 416 с.

72. Кузнецов С.А., Косицкая JI.C., Колосков А.В. и др. Индукция провоспалительных цитокинов in vitro иммунными комплексами, выделенными из плазмы больных РА. // Мед. иммунол. 1999. - Т. 1. - № 3-4.-С. 17.

73. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц А.А., Маркелова Е.В. и др. Иммунокорригирующая терапия препараты и перспективы. // Rus. J. of Immunol. - 2000: — V. 5 .-N2. - P. 165-177.

74. Кузнецов В.П., Маркелова Е.В., Колесникова Н.В., и др. Цитокины в патогенезе инфекций и иммунокоррекция. // Аллерголгия и иммунология. 2001. - Т. 2, № 2. - С. 6.

75. Кузнецов В.П., Маркелова В.П., Беляева Д.Л., Просекова Е.В. и др. Влияние иммунокоррекции на динамику цитокинов при инфекциях и атопических состояниях. // Int. J. Immunorehabil. 2002. - Т. 4. -№ l.-C. 43-45

76. Кулагин В.И., Никитина Е.Б. Комплексное лечение больных рецидивирующим генитальным герпесом. // Вестн. последиплом. мед. образ.-2001.-N 1.-Р. 112-113

77. Кулинич В. И. Динамика антител к нативной ДНК у больных хроническим обструктивным бронхитом в процессе санаторного лечения. // Вестн. физиотерапии и курортологии. 1998. - Т. У. - N З.-С. 32.

78. Кунгуров Н.В., Герасимова Н.М., Кузовкова Т.В. Иммунный статус у пациентов с генитальным герпесом. // Иммунол. Урала. 2001. -Т.1. - № 1. - С. 65-66.

79. Куркин В'.А., Акимова Н.Л., Авдеева Е.В., Ежков В.Н. Иммунная система и иммунокорректоры. — Самара; СамГМУ, 2003. 176 с.

80. Латышева Т.В., Хутиева. Л.М: Герпесвирусная инфекция в конце XX века. // Новости науки и техн., Серия: Мед. Аллергия, астма и клин, иммунол. 2001.- N4. -С. 16-21

81. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Нормативы параметров иммунной системы при инфекционных воспалительных заболеваниях отличаются от иммунологических показателей здорового человека. // Мед. иммунол. 2002. - Т.4. - № 3. - С. 483-489

82. Леках И.В., Замулаев И.А. Взаимодействие с клетками натуральных антител, реагирующих с ДНК. // Мед. иммунол. -2000. Т.2. - № 2. — С. 174-175

83. Львов А.Н. Клинико-иммунологические- особенности у больных простым герпесом. // Рос. журн. кожных и вен. болезней. 2003. -№ 6. - С. 22-25

84. Лусс Л.В., Некрасов А.В., Пучкова Н.Г. и др. Роль иммуномодулирующей терапии в общеклинической практике. // Иммунология 2000. - № 5. - С. 34-39.

85. Лусс Л.В. Принципы назначения иммуномодулирующей терапии в клинике. // Цитокины и воспаление. 2005. - Т.4. - № 3. - С. 45-48

86. Мавров И.И. Герпес-вирусная инфекция: глобальная проблема здравоохранения. // Дерматол. та венерол. 2007. - N 1. -С. 3-8

87. Мавров Г.И., Чинов Г.П., Нагорный А.Е. Эффективность лечения больных генитальным герпесом с применением индуктораэндогенных интерферонов кагоцела.// Герпес 2007. - N 1. - С. 3032

88. Мальханова В.Б., Марванова З.Р., Шевчук Н.Е. Содержание IL-ip, IL-6, TNFot, IL-4 в сыворотке крови больных в динамике развития герпетического кератита. // Цитокины и воспаление. —2005. — Т.4. № 3. — С. 50-52

89. Малышева О.А., Ширинский B.C., Кожевников B.C., Старостина Н.М. Состояние вегетативной нервной и иммунной систем у инфицированных вирусом простого герпеса. // Эпидемиол. и инфекц. Болезни. 2001. - N 3. - С. 37-40

90. Иммунотерапия рецидивирующих форм генитального герпеса комплексом природных цитокинов. // Материалы 2 Российского форума "Мать и дитя", Москва, 18-22 сент., 2000, М., 2000. С. 248-249

91. Манько В.М:, Петров Р.В., Хаитов P.M. Иммуномодуляторы — современное состояние и перспективы. // Аллергия, астма и клин, иммунол. 2001. -№ 11 - С. 3-15

92. Марданлы С.Г., Кирпичникова Г.И., Неверов В. А. Герпетическая инфекция (простой герпес). Электрогорск: «Эколаб». - 2006. - 48 с.

93. Масчан А.А. Поражения, вызываемые герпес-вирусами.: В кн. Клиническая онкогематология. М., 2001. — С. 529-538

94. Масюкова С.А., Егорова Н.Б., Владимирова Е.В., Алисултанова М.Х., и др. Иммунотерапия генитального герпеса бактериальной вакциной. // Вестн. последиплом. мед. образ. -2001. N 1. - С. 111

95. Маянский А.Н. Лекции по иммунологии. Н.Новгород, 2003.- 123с.

96. Маянский Н.А., Маянский А.Н. Номенклатура и функции главного комплекса гистосовместимости человека. // Иммунол. —2006.-№ 1. — С.43-46

97. Медуницын Н.В1 Процессинг и презентация антигенов макрофагами. // Иммунол. 1995. - № 3. — С. 18-21

98. Мирзоян Ж. В. Состояние системы, интерферона при. генитальной? герпетической? инфекции: (Обзор): // Акушерство? и гинекология. 2000: - N 4.- С 15-17.

99. Моисеева Г. Ф;, Турина II. С. Эхинацея пурпурная -эффективный иммуностимулятор: (Обзор материалов Международной научной конференции, Сентябрь 1998 г., Полтава, Украина). // Хим.-фармац. Журн. 1999. - Т. 331- N 6. - С. 40-41

100. Москалец О.В., Иваненко Т.В. Антитела к вирусам простого герпеса и цитомегаловирусу у больных с аутоиммунной патологией: // Мед. иммунол. 2002. - Т. 4. - № 2: - С. 207-208

101. Мусатов М.И., Коненков В!.И. О патогенезе вторичного иммунодефицита у «часто болеющих детей». // Rus. J. ImmunoK — 1999. — N4, Suppl. P. 291.

102. Назаров П;Г. Новые функции цитокинов. // Иммунол. 1998. - № 6.-С. 19-20.

103. Наследникова И.О., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В., Ткаченко С.Б. и др. Дисбаланс иммунорегуляторных Thl- и Th2-цитокинов при персистентных вирусных инфекциях / // Мед. иммунол. 2.007. - Т. 9. - N 1. - С. 53-60

104. Некрасова T.G., Дашевская' Н.Н., Малюшенкс О.И., Глинских Н.П. Состояние иммунной, системы, больных с часторецидивирующей формой простого герпеса. // Иммунол. Урала. 2001. - Т.1. - № 1. - С. 75-76.

105. Нестерова И.В. Особенности функционирования противовирусного иммунитета. // Цитокины и воспаление. 2005.1. Т.4. № 3. — С. 89-94

106. Никулина Е. В. Новые неизвестные растения: Эхинацея. // Практ. Фитотерапия. 1997. - N 2. - С. 37-38.

107. Новиков Д.К., Новикова В.И., Сергеев Ю.В. Иммунотерапия, иммунокоррекция и иммунореабилитация. // Иммунопатология, аллергология, инфектология . — 2002. № 3. - С. 7-17

108. Новиков Д.К. Медицинская иммунология: учебное пособие.- Мн.: Выш. шк., 2005. 301 с.

109. Новицкий В;В., Наследникова И.О., Рязанцева Н.В. и др. Изменения продукции иммунорегуляторных цитокинов мононуклеарами крови при хронической герпес-вирусной инфекции.// Клин. Лаб .диагностика. 2005. - № 5. - С. 43-45

110. Нормативы иммунного статуса населения Сибири и Крайнего Севера. Методическая разработка ИКИ'СО АМН СССР. -Новосибирск, 1989. 108 с.

111. Носик. Н. Н. Цитокины при вирусных инфекциях. // Вопросы вирусологии. 2000. - № 1. - С. 4-10

112. Орлова Е.Г., Кузнецов^ В.Ф., Ланин Д.В. Оценка цитокинового статуса у практически здоровых жителей Перми. // Иммунол. Урала. 2002. - Т. 1. - № 2. - С. 50

113. Останин А.А., Черных Е.Р. Сравнительная оценка уровня-17 цитокинов в сыворотке и цельной крови здоровых доноров методом проточной флюориметрии. // Цитокины и воспаление. -2005. Т. 4. - № 2. - С. 25-32

114. Патяшина М.А*. Эпидемиологические особенности распространения урогенитального герпеса в крупном городе.// Казан, мед. ж. 2007. - Т. 88. - N 2. - С. 203-204

115. Пересыпкин 0:И. Местный иммунитет у детей в разных климато-географических зонах. // Мед. Иммунол. — 2001. Т.З. - № 2. - С. 294.

116. Перламутров Ю.Н., Чернова Н.И. Опыт лечения рецидивирующего генитального герпеса // Андрол. и генит. Хирургия. 2000.- N 1.-Р. 118-119

117. Петров Р.В. Вклад иммунологии в развитие медико-биологических проблем. // Иммунология. 1999. - № 1. - С. 4-9

118. Петров Р.В., Хаитов P.M., Некрасов А.В. и др. Полиоксидоний — иммуномодулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения. // Аллергия, астма и-клин. Иммунол. 1999. - № з. с. 3-6.

119. Петров Р.В'., Кабанов В.А., Хаитов P.M. Коньюгированные полимер-субъединичные иммуногены и вакцины. // Иммунол. -2002.-№ 6.-С. 324-328.

120. Пичугина Л.В., Пинегин Б.В. Диагностика нарушений в Thl — цитокиновой системе. // Физиология и патология иммунной системы. -2005. -Т.9. -№ 8.-С. 11-18

121. Пичугина Л.В., Черноусова А.Д., Пинегин Б.В. Особенности системы IFN-y у пациента с высоким рецидивированием простого герпеса. // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4. - № 3. - С. 28-30

122. Полеско И.В., Бутов Ю.С., Малиновская В.В., Халдин А.А. Иммунологический статус при простом герпесе. // Рос. мед. ж. -2001. -N6.-C. 37-38

123. Порываева А.А., Григорьева Ю.В., Мальчиков И.А. Сравнение некоторых показателей фагоцитарной системы при гриппозной и герпетической инфекции в эксперименте. // Иммунология Урала. 2001. - Т. 1. - № 1. - С. 81

124. Редькин Ю.В., Одокиенко А.Ю. Основные иммунологические нарушения- при рецидивирующей и атипичной герпетической инфекции. // ЖМЭИ. 2006. - № 1. - С. 39-44

125. Редькин Ю.В., Одокиенко А.Ю. Биологические особенности вируса простого герпеса и возможности фармакотерапии. // Успехи современ. биол. 2006. - Т. 126: - № 1. - С.87-96

126. Романцов М.Г., Коваленко А.Л. Индукторы эндогенного интерферона.// Циклоферон — от эксперимента в клинику. СПб., 2002ю-С. 13-16

127. Рябичева Т.Г., Вараксин Н.А., Тимофеева Н.В., Рукавишников М.Ю. Определение нормы содержания цитокинов в плазме и сыворотке практически здоровых доноров крови Новосибирской области и Алтайского края. // Мед. иммунол. -2005. Т.7. - № 2-3. - С. 319-320.

128. Самгин М.А., Халдин А.А. Простой герпес (Дерматологические аспекты). М.: МЕДэкспресс-информ, 2002. -160 с.

129. Самгин М.А., Халдин А.А. Герпетическая экзема Капоши: современные представления о клинике, рациональной терапии и профилактике.// Герпес 2007. - N 1. - С. 4-8

130. Самородов В. Н., Поспелов С. В., Моисеева Г. Ф., Середа А. В. Фитохимические состав представителей рода эхинацея (Echinacea Moench.) и его фармакологические свойства: (Обзор). // Хим-фармац. Журн. 1996. - Т. 30. - N 4. - С. 32-37

131. Семенков В.Ф., Ковальчук Л.В. Биологические механизмы старения иммунной системы и современные подходы к ихкоррекции. // Успехи современной биологии. 2005. - Т. 125. - № 5. -С. 446-465

132. Семенова Т.Б. Принципы лечения простого герпеса. // Рус. Мед. журн. 2002 . - Т. 1, № 20. - С. 924-931

133. Сенькова JI.B., Добродеева Л.К., Добродеев Г.В. Уровень аутосенсибилизации у практически здоровых людей. // Мед. Иммунол. 2001. - Т.З-. - № 2. - С. 299-300.

134. Сенцова Т.Б. Использование иммуномодуляторов в педиатрии. // Consil. Provisorum. 2005. - № 2. - С. 16-17

135. Сепиашвили Р.И. Основные принципы стратегии и тактики иммуномодулирующей терапии. // Int. J. Immunorehab. — 2002. N. 4. -№ l.-C. 41

136. Сепиашвили Р:И. Классификация и основные принципы применения* иммуномодулирующих препаратов в клинической практике. // Аллергология и иммунология. 2002. - Т.З, №3'. -С325-331

137. Серебряная Н. Б. Новые подходы к терапии герпесвирусной инфекции : пособие для врачей . СПб., 2007. - 28 с.

138. Симбирцев А. С. Механизмы иммуностимулирующего действия интерлейкина-1. // Мед. иммунол. 1999. - Т. 1. - № 3-4. -С. 133-134

139. Симбирцев А.С. Цитокины медиаторы защитных реакций организма. // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т.1, № 2. - С. 38-39.

140. Симбирцев А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма. // Цитокины и воспаление. - 2002. -Т. 1, № 1.-С. 9-16.

141. Симбирцев А.С. Клиническое применение препаратов цитокинов. // Иммунология. 2004. - № 4. - С. 247-251

142. Симбирцев А.С., Громова А.Ю. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления. // Цитокины и воспаление. 2005. - Т.4, № 1. - С. 3-10.

143. Соболев С.М., Пронин А.В. Функциональные и серологические свидетельства неиммунного взаимодействия интерлейкина-2 и иммуноглобулина G. // Rus. J. of Immunol. — 2000. -V. 5.-N2. P. 203-209.

144. Соколов Д.И. Влияние цитокинов и их сочетания на экспрессию поверхностных молекул и секрецию хемокина ИЛ-8 эндотелиальными клетками линии ECV304. // Автореф. к.б.н., СПб.-2001.- 18 с.

145. Сорока Н. Ф., Михневич Э. А. Значение аутоантител в диагностике аутоиммунных заболеваний : Обзор. // Мед. новости.1999.-N 8.-С. 3-7.

146. Сперанский А.И., Иванова С.М. Аутоиммунные болезни (клинические и теоретические аспекты). // Аллергол. и Иммунол. — 2002. — Т. 3. № 1.-С. 62-83

147. Стефани Д.В., Виноградова Т.В. Функциональная клиническая иммунология перспективное направление современной науки. // Иммунол. - 2002. - № 3. - С. 164-166

148. Суздальцева Т.В. Аспирин-индуцированная бронхиальная астма: иммунопатологический образ, патогенетические подходы к диагностике и лечению. // Автореф. дис.д.м.н., Новосибирск.2000. 22 с.

149. Суслов А.П., Коноплева М.В., Третьяков О.Ю. Фундаментальная иммунобиология провоспалительных цитокинов и MIF. // Мед. иммунол. 2006. - Т.8. - С. 5-22

150. Сухих Г.Т., Ванько JI.B., Кулаков В.И. Иммунитет и генитальный герпес., Н. Новгород.: НГМА. М., 1997. 221 с.

151. Сухих Г.Т., Марченко JI.A., Шуршалина А.В. Состояние иммунной системы при генитальном герпесе (клиническая лекция). // Пробл. Репродукции. 2000. - Т. 6 - N 6. - 16-20.

152. Сучков С.В., Маматказина P.P., Черепахина Н.Е., Остроумов О.А. и др. Герпесвирусная инфекция: особенности взаимодействия вируса с системой противовирусного иммунитета // Вопр. гинекол., акушерства и перинатол. 2007. - Т. 6. - N 3. - С. 73-81

153. Тайц Б.С. Понятная медицина: Гомеопатия. СПб: РЖ «Комплект», 1997. - 460 с.

154. Танасова А. Н. Эффективность терапии интерфероном-альфа и индуктором его синтеза циклофероном у больных с аногенитальной и назолабиальной герпетической инфекцией. // Автореф. дис. к. м. н., М. 2007.-25 с.

155. Тищенко М.С., Змушко Е.И. Иммуноориентированная терапия больных герпетической инфекцией. : Вопросы инфекционной патологи., СПб. 1998. - С. 159-165

156. Тищенко Е.Л., Каримова И.М. Рецидивирующий генитальиый герпес: особенности патогенеза и лечения. // Вестн. дерматол. и венерол. 2001. - N 4. - С. 75-76

157. Тищенко М.С. Простой герпес: клинико-иммунологические особенности у Вич-инфицированных, совершенствование методов лечения и профилактики: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2005.

158. Тищенко М.С., Серебряков М.Ю., Воронов А.В., Серебряков Д.Ю. Лечение больных герпетической инфекцией. // Terra medica nova. 2006. - № 4. - С. 40-44

159. Тойкина К.Э., Кострова О.М., Алешкин В.А. Определение уровня аффинности антител к вирусу простого герпеса. // Мед. иммунол. 1999. - Т. 1. - № 3-4. - С. 89-90.189: Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. —1. СПб.: Наука, 2000. 231 с.

160. Тотолян А.А. Методические подходы в разработке лабораторных иммунологических показаний к назначению иммунокорригирующей терапии. // Аллергология и иммунология. —2001. — Т.2. № 2. - С. 180

161. Трунов А.Н. Патогенез хронического воспаления в стадии ремиссии: роль функционального состояния, иммунной системы: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Новосибирск, 1997. - 37 с.

162. Трунов А.Н. Методология оценки функционального состояния иммунной системы при инфекционно-воспалительных заболеваниях. — Новосибирск, 1997. 145 с.

163. Трунова Л.А., Трунов А.Н. Принципы иммунореабилитации при инфекционно-воспалительных заболеваниях, вызываемых условно-патогенной микрофлорой.// International J. on Immunoreha-bilitation. -2000. №1. - С. 186-195

164. Трунова Л.А., Горбенко О.М., Шваюк А.П. К вопросу формирования нормативных показателей.// Int. J. Immunorehab. — 2003. — V.5. N 2. - С. 135

165. Трунова Л.А., Горбенко О.М., Шваюк А.П. Иммунобиохимические изменения у пациенток с хроническими инфекционно-воспалительны-ми заболеваниями придатков матки в стадии клинической ремиссии. // Аллергология и иммунология -2003. — Т.4. № 4. - С. 4-7

166. Тугуз А.Р., Данилина Д.В., Громова Е.Г. Спонтанная и стимулированная ИЛ-2 и гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором продукция цитокинов нейторфильными гранулоцитами здоровых доноров. // Иммунол.2002. № 3. - С. 156-158

167. Тугуз А.Р., Анисимова Н.Ю., Вершилина М.Ю., Киселевский М.В. Исследование соотношений основных цитокинов в крови онкологических больных и здоровых доноров. // Иммунол. 2003. - № 3. - С. 184-186

168. Тузанкина И.А., Уфимцева Л.А., Шершнев В.Н. Клинические исследования иммунотропной активности лекарственных препаратов.// Иммунология Урала. 2001. - Т.1, №1. - С.126-128

169. Тутушкина Т.В., Шульженко А.Е. Влияние терапии кагоцелом на показатели иммунограммы пациентов с генитальной формой хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекции. // Физиол. и патол. иммунной системы. 2004. - № 1. - G. 24-30

170. Тутушкина Т.В., Шульженко А.Е., Наровлянский А.Н., Ершов Ф.И. Терапия Кагоцелом генитальной хронической рецидивирующей герпес-вирусной инфекции. // Цитокины и воспаление. 2005. - Т.4. - № 2. - С. 59-65

171. Убери Е.Н., Жвания- М.А. Клинико-иммунологическая характеристика новорожденных с герпесвирусной инфекцией. // Georg. Med. News. 2001. - N 2. - P. 40-43

172. Фрейдлин И.С. Дефекты цитокиновой сети и принципы их коррекции. // Иммунология . 1998. - № 1. - С. 23-25.

173. Фрейдлин И.С. Интерлейкин-12 — ключевой цитокин иммунорегуляции. // Иммунология. 1999. - № 4. — С. 5-9.

174. Фрейдлин И.С. Прикладные аспекты современного учения о цитокинах. // Тихоокеанский мед. Журнал. 1999. - № 3. - С. 1319.

175. Фрейдлин И.С. Кинетика воспаления и иммунного ответа. // Мед. иммунол. 1999. - Т. 1. - № 3-4. - С. 25-26.

176. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции. // Иммунол. 2001. - № 5. - С. 4-7.

177. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Чередеев А.Н. Оценка иммунной системы человека: современное состояние вопроса, сложности и достижения. // Иммунол. 1998. - № 6. - С. 8-11.

178. Хаитов P.M. Взаимодействие клеток иммунной системы: физиологические и медицинские аспекты иммунитета. // Аллергия, астма и клин, иммунол. 1999. - № 1. - С. 6-16.

179. Хаитов. P.M., Пинегин Б.В. Основные принципы иммуномодулирующей терапии. // Аллергия, астма и клин. Иммунология. 2000. - № 1. - С. 9-16.

180. Хаитов, P.M., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекций. // Иммунол. 2000. - № 1. - С. 6164

181. Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Физиологическая роль главного комплекса гистосовместимости. // Иммунол. — 2001. № 3. — С. 412.

182. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные подходы к оценке иммунной системы человека. // Аллергология и иммунология. — 2001.-Т. 2, № 2. -С.7.

183. Халдин А.А. Клинико-иммунологическое обоснование пролонгированного назначения Фамвира при дерматологическом синдроме герпетической болезни. // Иммунопатология, аллергология^ инфектология. 2005. - № 2. - С. 68-72'

184. Халдин А.А., Баскакова Д.В. Эпидемиологические аспекты заболеваний, вызываемых вирусом простого герпеса (обзор литературы).// Gonsil. med. 2007. - С. 27-30

185. Хитрик. Н. М.Функциональная активность фагоцитов у больных с инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса. // Автореф. дис.к. м. н., М. 2007. - 28 с.

186. Худяева Н.Е., Птицына Ю.Г., Новиков Д.В. и др. Сывороточный уровень растворимых форм HLA-DR антигенов при вирусном гепатите С. // Мед. иммунол. 2002. - Т.4, № 2. - С. 265266

187. Царев С.В. Эффективность Иммунала как неспецифического иммуностимулятора. // РМЖ. 2003. - Т. 11. - № 16. - С. 4-6.

188. Чекнев С. Б., Амченкова А. М., Наровлянский А. Н. Зависимость праймирующего эффекта интерферона от функциональной активности клеток крови человека. // Вопросы вирусологии. — 2002. №2. — С.

189. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Иммунология воспаления: роль цитокинов. // Мед. Иммунология. 2001. - Т.З. - № 3. - С. 361-368.

190. Чиркин В.В., Карандашов В.Н., Палеев Ф.И. Иммунореабилитация. (паразитол. и клинич. аспекты). М.: Мед., 2003, 400 с.

191. Шабалин А. Р. Иммунологические нарушения и их коррекция у больных урогенитальной герпес-вирусной инфекцией. // Автореф. канд. мед. наук. Курск, 1999; - 21 с.

192. Шабалин А.Р., Пешкова Е.А., Конопля А.И. Коррекция иммунных нарушений у больных с сочетанием урогенитальной герпес-вирусной и хламидийной инфекций. // Аллергология и иммунология .-2001.-Т.2. № 2. -С. 50- '

193. Шевелев Б.И., Назарова С.В., Цуцкиридзе Н.П. Взаимосвязь между уровнем циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и активностью воспалительного процесса // Тез. 2-го Межд. Симпозиума. — Дагомыс, 1990. С. 88

194. Шевченок Ю.Л., Онищенко Г.Г. Микроорганизмы и человек. Некоторые особенности взаимодействия на современном этапе. // Журн. микробиол. 2000. - № 6. - С. 3-6

195. Шульженко А.Е. Иммуномодулятор полиоксидоний новое направление в лечении HSV-2-инфекции при ее резистентности к ациклическим нуклеозидам. // Иммунология. - 2000. - N 5. - С. 29-32

196. Шульженко А.Е. Клиническая эффективность и безопасность применения полиоксидония в лечении хронической рецидивирующей инфекции, вызванной вирусами простого герпеса. // Иммунол. 2002. - Т. 23. - № 6. - С. 349-353

197. Шульженко А.Е. Человек и герпес настоящее и будущее. // Физиология и патология иммунной системы. - 2004. - № 2. - С. 4561

198. Шульженко А.Е. Герпетические инфекции человека. Перспективы диагностики и противовирусной терапии. // Цитокины и воспаление. 2005. - Т.4, № 3. - С. 76-81

199. Шульженко А-.Е., Зуйкова И.Н. Психосоциальные аспекты генитальной герпес-вирусной инфекции. // Еерпес 2007. - N 1. - С. 13-18

200. Ярилин А.А. Межклеточная кооперация- при иммунном ответе. Выбор клеткой формы ответа. // Иммунология. 1999. - № 1. - С. 7-24

201. Abuaf N., Rouquette А.-М., Rajoely В. Autoimmunite normale et pathologique. Physiologie et genetique. // Eurobiologiste. 2001. -V. 34.-N255-256.-P. 3-13.

202. Aiello A.E., Haan M.N., Pierce C.M., Simanek A.M., Liang J. Persistent infection, inflammation, and functional impairment in older Latinos.// J. Gerontol. A Biol.Sci. Med. Sci. 2008 , Jun. - V. 63. - N 6. -P. 610-618

203. Adamopoulou E; Diekmann J, Tolosa E, Kuntz G, et. al. Human CD4+ T cells; displaying viral epitopes elicit a functional virus-specific memory CD8+ T cell response. // J. Immunol. 2007, May. 1. - V. 178 .-N-9.-P: 5465-5472.

204. Alam R. A brief review of the immune system. // Prim. Care.1998, Dec.-V. 25.-N4.- P. 727-738

205. Alexander L., Naisbett B. Patient and physician partnerships in managing genital herpes. // J. Infect. Dis. — 2002, Oct. 15. V. 186, Suppl.l.-P. S57-65

206. Ang-Lee M.K., Moss J., Yuan C.S. Herbal medicines and perioperative care. // JAMA. 2001, Jul., 11. - V. 286. - N 2. - P. 208216.

207. Anker .P, Stroun M. Immunological aspects of circulating DNA.// Ann. N Y Acad. Sci. 2006, Sep. - N 1075. - P. 34-39.

208. Arbuckle M:R., James J.A., Kohlhase K.F., Rubertone M.V., Dennis G.J., Harley J.B. Development of anti-dsDNA autoantibodies prior to< clinical diagnosis of systemic lupus erythematosus. // Scand. J. Immunol. -2001, Jul-Aug.-V. 54.-N 1-2.-P. 211-219.

209. Arduino P.G., Porter S.R. Oral and perioral herpes simplex virus type 1 (HSV-1) infection: review of its management.// Oral. Dis. -2006, May. V. 12. - N 3. - P. 254-270

210. Arena A., Coppolino G., Nostro L., Pavone В., et. al. Impaired antiviral activity of monocytes from patients on hemodiafiltration. // J. Nephrol. 2007 Sep-Oct. V. 20. - N 5. - P. 560-567.

211. Argiles J.M., Lopez-Soriano F.J. Catabolic proinflammatory cytokines. // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 1998, May. - V. 1. -N3.- P. 245-251.

212. Argiriou A.A., Tsota I., Solomou E., Marangos M. et. al. Intracerebral haemorrhage as a rare complication of HSV-1 meningoencephalitis: case report and review of the literature. // Sand. J. Infect. Dis. 2006. - V. 38. - N 1. - P. 63-66

213. Arrunategui-Con;ea V., Baltatzis S., Foster C.S. The role of cytokines in experimental herpes simplex keratitis. // Acta Virol.1999, Oct. V. 43. - N 5: - P. 325-329.

214. Ashley R.L. Genital herpes. Type-specific antibodies for diagnosis and management. // Dermatol. Clin. 1998, Oct. - V. 16. - N 4. — P: 789-793

215. Ashley R.L., Crisostomo F.M., Doss M., Sekulovich R.E., et. al.-Cervical antibody responses to a herpes simplex virus type 2glycoprotein subunit vaccine. // J. Infect. Dis. — 1998, Jul. V. 178. — N l.-P. 1-7

216. Ashley Morrow R., Krantz E., Friedrich D., Wald A. Clinical correlates of index values in the focus HerpeSelect ELISA for antibodies to herpes simplex virus type 2 (HSV-2).// J. Clin. Virol. -2006, Jun.-V. 36.-N2.-P. 141-145.

217. Attanasio R., Brasky K.M., Robbins S.H., Jayashankar L., Nash R.J., Butler T.M. Age-related autoantibody production in a nonhuman primate model. // Clin. Exp. Immunol.- 2001, Mar. V. 123 . - N 3. -P. 361-365

218. Azadniv M., Dugger K., Bowers W.J., Weaver C., Crispe I.N. Imaging CD8+ T cell dynamics in vivo using a transgenic luciferase reporter. // Int Immunol. 2007, Oct. - V. 19. -N 10. - P. 1165-1173.

219. Aziz N., Nishanian P., Fahey J.L. Levels of cytokines and immune activation markers in plasma in human immunodeficiency virus infection: quality control procedures. // Clin. Diagn. Lab. Immunol. — 1998, Nov. -V. 5. -N 6. P. 755-761

220. Baker M., Noisakran S., Gebhardt B.M., Kriesel J.D:, Carr D.J. The relationship between interleukin-6 and herpes simplex virus type 1: implications for behavior and immunopathology. // Brain. Behav. Immun. 1999, Sep. - V. 13. -N 3. - P. 201-211

221. Ball S.C. Persistent herpes simplex virus infection. // AIDS. Read. 2001, May. - V. 11. - N 5. - P. 249-251

222. Barinskiij I.F., Karpovich L.G., Gubanova E.I., Belkina I.V., et. al. Mechanisms for the therapeutic effect of herpes polyvaccines in chronic ophthalmic herpes and genital herpes. // Vopr. Virusol. 2000, Jan-Feb. - V. 45. - N 1. - P. 30-33

223. Baroni A, Paoletti I, Ruocco E, Ayala F, et. al. Antiviral effects of quinine sulfate on HSV-1 HaCat cells infected: analysis of the molecular mechanisms involved. // J. Dermatol. Sci. 2007, Sep. - V. 47.-N3.-P. 253-255.

224. Barr D.P., Belz G.T., Reading P.C., Wojtasiak M., et. al. A role for plasmacytoid dendritic cells in the rapid IL-18-dependent activation of NK cells following HSV-1 infection.// Eur. J. Immunol. 2007, May. -V. 37 .-N5.-P. 1334-1342.

225. Barrionuevo P., Beigier-Bompadre M., Fernandez G.C., Gomez S. et. al. Immune complex-FcyR interaction modulates monocyte/macrophage molecules involved in inflammation and immune rasponse. // Clin, and Exp. Immunol. 2003. -N 2. - P. 200-207

226. Beland J.L., Sobel R.A., Adler H., Del-Pan N.C., Rimm I.J. В cell-deficient mice have increased susceptibility to HSV-1 encephalomyelitis and mortality. // J. Neuroimmunol. 1999, Feb. 1. — V. 94.-N 1-2.-P. 122-126

227. Beauman J.G. Genital herpes: a review.// Am. Fam. Physician. -2005, Oct. 15.-V. 72.-N8.-P. 1527-1534.

228. Berger D.P., Homann D., Oldstone M.B. Defining parameters for successful mmunocytotherapy of persistent viral infection. // Virology. 2000; Jan. 20. - V. 266.-N2 .- P.257-263

229. Bertke A.S., Patel A., Krause P1R. Herpes simplex virus latency-associated transcript sequence downstream of the promoter influences type-specific reactivation and viral neurotropism. // J. Virol. 2007, Jun.-V. 81. -N 12.-P. 6605-6613.

230. Biemba G., Gordeuk V.R., Thuma P., Weiss G. Markers of inflammation in children with severe malarial anaemia. // Trop. Med. Int. Health. 2000, Apr. - V. 5. - N 4. - P. 256-262

231. Blum A., Miller H. The major histocompatibility complex and inflammation. // South. Med. J. 2000, Feb. - V. 93. - N 2. - P. 169172.

232. Borchers A.T., Keen C.L., Stern J.S., Gershwin M.E. Inflammation and Native American medicine: the role of botanicals. // Am. J. Clin. Nutr. 2000, Aug. - V. 72. -N 2. - P. 339-347.

233. Boraschi D., Cifone M.G., Falk W., Flad H.D., Tagliabue A., Martin M.U. Cytokines in inflammation. Joint Workshop of the

234. Deutsche Gesellschaft fur Immunologic (DGfl) and the Gruppo di Cooperazione in Immunologia (GCI) Assergi (L'Aquila, Italy), February 8-11, 1998. // Eur. Cytokine. Netw. 1998, Jun. - V. 9. - N 2. - P. 205212.

235. Boswell C.M., Duncan I.A., Uttridge J., Sonnex C., Hickling J.K. Herpes virus-specific immune responses in individuals experiencing recurrent genital herpes. // Biochem. Soc. Trans. — 1999, May. V. 25. — N2. — P. 278S

236. Braig S., Chanzy B. Genital herpes: practical impact of the 2001 consensus conference? // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris. -2002, Oct. -V. 31. -N 6, Suppl.). - P. 4S60-4S64

237. Brenner I.K., Natale V.M., Vasiliou P., Moldoveanu A.I., Shek P.N., Shephard R.J. Impact of three different types of exercise on components of the inflammatory response. // Eur. J. Appl. Physiol. Occup. Physiol. 1999, Oct. - V. 80. -N 5. - P. 452-460.

238. Britt W. J. Infectious clones of herpesviruses: A new approach for understanding viral gene function. // Trends. Microbiol. 2000. -V. 8.- N6.-P. 262-265

239. Brockman M.A., Knipe D.M. Herpes simplex virus vectors elicit durable immune responses in the presence of preexisting host immunity. // J. Virol. 2002, Apr. - V. 76. - N 8. - P. 3678-3687.

240. Broketa M.M., Jeren Т., Mlinaric-Galinovic G. Herpes simplex viruses: biological characteristics, immunopathogenesis, diagnosis and treatment. // Lijec. Vjesn. 2000. - V. 122 . - N 5-6. - P. 140-147.

241. Brousseau M., Miller S.C. Enhancement of natural killer cells and increased survival of aging mice fed daily Echinacea root extract from youth.// Biogerontology. 2005. - V. 6. - N 3. - P. 157-163.

242. Brousse G., Geneste J., Schmitt A., Llorca P.M., Schmidt J. Recurrent herpes and post-traumatic stress disorder.// Herpes. 2007, Dec. - V.14.-N 3. - P. 72-74

243. Bussmann С, Peng W.M.,' Bieber Т., Novak N. Molecular pathogenesis and clinical implications of eczema herpeticum.// Expert. Rev. Mol. Med. 2008, Jul.- N14. - P. 10- 21

244. Burg N.D., Pillinger M.N. The neutrophil function and regulation in innate and humoral immunity. // Clinical Immunol. 2001. - V. 99. -N l.-P. 7-18'

245. Burgos J.S., Ramirez C., Brachet A., Alfaro J.M., et.al. Changes in immunoglobulin levels related to herpes simplex virus type 1 brain infection in pregnant mice. // J. Neurovirol. 2007, Jun.- V. 13. - N 3. -P. 233-241.

246. Bystryn J.C., Jiao D: IVIg selectively and rapidly decreases circulating pathogenic autoantibodies in pemphigus vulgaris.// Autoimmunity. 2006, Nov.-V. 39.-N7.-P. 601-607.

247. Campbell D.J., Kim C.H., Butcher E.C. Separable effector T cell populations specialized for В cell help or tissue inflammation. // Nat. Immunol. 2001, Sep. - V. 2. - N-9. - P. 876-881

248. Cardamakis E., Relakis K., Kotoulas I.G., Michopoulos J., et. al. Treatment of recurrent genital herpes with interferon alpha-2alpha.// Gynecol. Obstet. Invest. 1998. - V. 46. - N 1. - P. 54-57

249. Carey В., DeLay M., Strasser J.E., Chalk. C., Dudley-McClain K., et. al. A soluble divalent class I MHC/IgGl fusion protein activates CD8+T cells in vivo.//Clin. Immunol. 2005, Jul. - V. 116.-N l.-P. 65-76.

250. Carricart S.E, Bustos D., Biganzoli P.", Nates S.E., Pavan J.V. Isotype immune response of IgG antibodies at the persistence and reactivation stages of human herpes virus 6 infection.// J. Clin. Virol. — 2004, Dec. V. 31. - N 4. - P: 266-9.

251. Carrillo-Infante C, Abbadessa G, Bagella L, Giordano A. Viral infections as a cause of cancer (review). // Int. J. Oncol. 2007, Jun. -V. 30. — N 6. — P. 1521-1528.

252. Carter C., Savic S., Cole J., Wood P. Natural killer cell receptor expression in patients with severe and recurrent Herpes simplex virus-1 (HSV-1) infections. // Cell Immunol. 2007, Apr. - V. 246. - N 2. - P. 65-74.

253. Cernik C., Gallina K., Brodell R.T. The treatment of herpes simplex infections: an evidence-based review.// Arch. Intern. Med. -2008, Jun. 9.-V. 168. -N 11. -P. 1137-1144

254. Charkrabarty A., Tyring S. K., Beuther R., Rauser M. Опыт клинического применения фамцикловира пролекарства нуклеозидной природы третьего поколения. // Герпес - 2007. - N 1. -С. 18-21

255. Chikanza I.C., Grossman A.B. Reciprocal interactions between the: neuroendocrine and immune systems during inflammation. // Rheum. Dis. Clin. North. Am. 2000, Nov. - V. 26. - N4. - P. 693711

256. Classen В., Mau. S.L., Biacic A. The arabinogalactan-proteins from pressed .juice of Echinacea purpurea belong to the hybrid class ofhydroxyproline-rich glycoproteins.// Planta. Med. 2005,. Jan. - V. 71. -Nl:-P. 59-66.

257. Corey L., Handsfield H.H. Genital herpes and public/health: addressing a global problem.// JAMA. 2000. - N 283 . - P: 791-794

258. Corey L. Challenges in genital herpes simplex virus management.// J. Infect. Dis. 2002, Oct. 15. - V. 186, Suppl. 1. - P. S29-33

259. Corey L., Bodsworth N., Mindel A., Patel R., et. al. An update on short-course episodic and prevention therapies for herpes genitalis. // Herpes. 2007 Jun; 14 Suppl 1:5A-11A.

260. Cunningham A.L., Mikloska Z. The Holy Grail: immune control of human herpes simplex virus infection and disease. // Herpes. 2001, Mar. -V. 8, Suppl. 1. - P. 6A-10A

261. Cunningham A.L. Home sweet home: How do virus specific T cells navigate to the skin? // J. Clin. Invest. 2002, Aug. - V. 110. - N 4.-P. 441-442"

262. Currier N.L., Miller S.C. Natural killer cells from aging mice treated with extracts from Echinacea purpurea are quantitatively and functionally rejuvenated. // Exp. Gerontol. — 2000. — V. 35. N 5. - P. 627-639

263. Currier N.L., Sicotte M., Miller S.C. Deleterious effects of Echinacea purpurea and melatonin on myeloid cells in mouse spleen and bone marrow. // J. Leukoc. Biol. 2001, Aug. - V. 70. - N 2. - P: 274-276.

264. Curtsinger J. M., Schmidt C. S., Mondino A., Lins D. C., et. al. Inflammatory Cytokines Provide a Third Signal for Activation of Naive CD4+ and CD8+ T Cells. // The Journal of Immunology. 1999. -V.162.-P. 3256-3262

265. Curtsinger J.M., Schmidt C.S., Mondino A., Lins D.C., et. al. Inflammatory cytokines provide a third signal for activation of naive CD4+ and CD8+ T cells. // J. Immunol. 1999, Mar. 15. - V. 162. - N6. P. 3256-3262

266. Czermak B.J., Friedl H.P:, Ward P.A. Complement, cytokines, and adhesion molecule expression in inflammatory reactions. //'Proc. Assoc. Am. Physicians. 1998, Jul-Aug. - V. 110. - N 4. - P: 306-312.

267. Dames S, Pattison DC, Bromley LK, Wittwer CT, Voelkerding KV. Unlabeled probes for the detection and typing of herpes simplex virus. // Clin Chem. 2007, Oct. -V. 53.-N10.-P.1847-1854.

268. Datta S.K. Production of pathogenic antibodies: cognate interactions between autoimmune T and В cells. // Lupus. 1998. - V.7. -N 9. P: 591-596.

269. Davidovici B.B., Grotto I., Balicer R.D., Robinson N.J., Cohen D. Decline in the prevalence of antibodies to herpes simplex virus types 1 and 2 among Israeli young adults between 1984 and 2002.// Sex. Transm. Dis. -2006, Nov. V. 33.-N 11.-P. 641-645.

270. Dennehy C. Need for additional, specific information in studies with Echinacea. // Antimicrob. Agents. Chemother. 2001, Jan. - V. 45.-N 1.- P. 369-370.

271. Deocharan B:, Marabio P., Edelman M., Putterman C. Differential effects of interleukin-4 in peptide induced autoimmunity. // Clin. Immunol.-2003.-V. 108.-N 2.-P. 80-88

272. Deshpande S.P., Zheng M., Lee S., Rouse B.T. Mechanisms of pathogenesis in herpetic immunoinflammatory ocular lesions. // Vet. Microbiol. 2002., Apr. 22.-V. 86.-N 1-2.-P. 17-26

273. Didkovskii N.A., Malashnkova I.K., Tanasova A.N., Zuikov I.A., et. al. Severe herpetic infection.// Ter. Arkh. 2007. - V. 79. - N 11. -P. 52-57

274. Dimitrijevic L.A., Radulovic M.I., Ciric B.P., Petricevic M.M. et. al. Human monoclonal IgM DJ binds to ssDNA and human commensal bacteria. // Hum. Antibodies. 1999. - V. 9. - N 1. - P. 37-45.

275. Dinarello C.A., Pomerantz B.J. Proinflammatory cytokines in heart disease.//Blood. Purif.-2001.-V. 19.-N3.- P. 314-321.

276. Divito S, Cherpes TL, Hendricks RL. A triple entente: virus, neurons, and CD8+ T cells maintain HSV-1 latency. // Immunol. Res. -2006. V. 36. - N 1-3. - P. 119-126.

277. Donaldson D. Cytokines: what are they and what do they do? // J. R. Soc. Health. 1999, Sep. - V. 119. - N 3. - P. 142-144

278. Dong Z., Li Y., Liu R. IgG< and IgM antibodies of Herpes Simplex Virus type-1 and type-2 in 233 maternal and neonatal sera. // Int. J. Gynaecol. Obstet. 1998, Oct. - V. 63. - N 1. - P. 69-70

279. Dotsenko E.A., Yupatov G.I., Goridovets T.N., Dotsenko M.L. Levels of some antiviral antibodies in patients with different serum content of total cholesterol.// Bull. Exp. Bio.l Med. 2005, Jan. - V. 139.-N l.-P. 89-90.

280. Duerst R.J., Morrison L.A. Innate immunity to herpes simplex virus tipe 2. // Viral. Immunol. 2003. - V. 16. - N 4. - P. 475-490

281. Dukic-Stefanovic S., Shicktanz D., Wong A., Palm D. et al. Characterization of antibody affinities using an AGE-modified dipeptide spot library. // J. Immunol. Meth. 2002. - N 1-2. - P. 45-52

282. Eis-Hubinger A.M., Nyankiye E., Bitoungui D.M., Ndjomou J. Prevalence of herpes simplex virus type 2 antibody in Cameroon. // Sex. Transm. Dis. 2002; Nov. - V. 29. - N 11. - P. 637-642

283. Ekblad M, Adamiak B, Bergefall K, Nenonen H, et. al. Molecular basis for resistance of herpes simplex virus type 1 mutants to the sulfated oligosaccharide inhibitor PI-88. // Virology. 2007, Oct. 25. - V. 367.-N 2. - P. 244-252.

284. El-Ghorr A.A., Horsburgh G., Norval M. The effect of UVB irradiation on antibody responses during herpes simplex virus type 1

285. HSV-1) infections of mice. // Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 1998, Feb. -V. 14. - N 1. ~P: 17-25

286. Elgadi M. M., Hayes С. E., Smiley J: R1 The. herpes simplex virus vhs protein induces endoribonucleolytic cleavage of target RNAs in cell extracts. III. Virol. 1999. -V. 73. - N 9. - P. 7153-7164

287. Ferenczy M':W. Prophylactic vaccine strategies and the potential; of therapeutic vaccines against herpes simplex virus. // Gurr. Pharm., Des. — 2007. — V. 13.-N 19.-P. 1975-1988.

288. Flo J., Tisminetzky S., Baralle F. Oral transgene vaccination mediated; by attenuated Salmonellae is an effective method to prevent Herpes simplex virus-2 induced disease in mice. // Vaccine. 2001, Feb. 8. — V. 19.-N 13-14.-P. 1772-1782

289. Fox P.A., Henderson D.C., Barton S.E., Champion A.J., et. al. Immunological markers of frequently recurrent genital herpes simplex virus and their response to hypnotherapy: a pilot study. // Int. J. STD. AIDS. 1999,Nov.-V. 10.-N 11.-P. 730-734

290. Franca С. M., Mugayar L.R. Intrauterine infections: a literature review. // Spec. Care Dentist. 2004, Sep-Oct. - V. 24. - N 5. - P. 250253.

291. Frangoul H., Wills M., Grossno C., Engel M.,- Domm J. Acyclovir-resistant herpes simplex virus pneumonia post-unrelated stem cell transplantation: a word of caution.// Pediatr. Transplant. 2007, Dec. - N 11. - V. 8. - P. 942-944.

292. Freeman M.L., Sheridan B.S., Bonneau R.H., Hendricks R.L. Psychological stress compromises CD8+ T cell control of latent herpes simplex virus type 1 infections. // J. Immunol. 2007, Jul. 1. -V. 179. — N l.-P. 322-328.

293. Freier D.O., Wright K., Klein K., Voll D. et. al. Enhancement of the humoral immune response by Echinacea purpurea in female Swiss mice. // Immunopharmacol. Immunotoxicol. 2003, Nov. - V. 25. -N 4.-P. 551-560.

294. Galadari I., El-Karamany R., Al-Fouzan A.W., El-Ansary M., El-Naby H., Lutfi L. Rapid detection of IgM and IgG. antibodies to herpesviridae virus.// Allerg. Immunol.— 2006, Jun. -V. 38: N 6. - P. 198-202.

295. Gallichan W.S., Rosenthal K.L. Long-term immunity and protection against herpes simplex virus type 2 in the murine female genital tract after mucosal but not systemic immunization. // J. Infect. Dis. 1998, May. - V. 177. -N 5. -P: 1155-1161

296. Gardella C., Brown Z.A. Managing genital herpes infections in pregnancy. // Cleve. Clin. J. Med. 2007, Mar. - V. 74. -N 3. - P. 217224.

297. Garner H.R., Latkany P. Oral drugs for viral retinitis.// Ophthalmology. 2007, Dec. -V. 114. -N12. - P. 2367-2368

298. Gertsch J., Schoop R., Kuenzle U., Suter A. Echinacea alkylamides modulate TNF-alpha gene expression via carmabinoid receptor CB2 and multiple signal transduction pathways. // FEBS Lett. -2004, Nov. 19.-V. 577.-N3.-P. 563-539.

299. Gilbert S.C. Management and prevention of recurrent herpes labialis in immunocompetent patients.// Herpes. 2007, Dec. - V.14. -N3.-P. 56-61

300. Gilbert S., Corey L., Cunningham A., Malkin J.E., et. al. An update on short-course intermittent and prevention therapies for herpes labialis. // Herpes. 2007, Jun. - V. 14, Suppl. l.-P. 13A-18A.

301. Gilbert S.C.' Suppressive therapy versus episodic therapy with oral valacyclovir for recurrent herpes labialis: efficacy and tolerabilityin an open-label, crossover study. // J. Drugs. Dermatol. 2007, Apr. — V. 6.-N4.-P. 400-405.

302. Giles J.T., Palat C.T., .Chien S.H., Chang Z.G., Kennedy D.T. Evaluation of echinacea for treatment of the common cold. // Pharmacotherapy. 2000, Jun. - V. 20. -N 6. - P. 690-697.

303. Ginel P.J., Lucena R. Investigation of antinuclear antibodies in canine atopic dermatitis. // J. Vet. Med. A Physiol. Pathol. Clin. Med. -2001, May.-V. 48.-N4.- P. 193-198.

304. Giovannoni G., Chapman M.D., Thompson E.J. The role of antibody affinity for specific antigens in the differential diagnosis of inflammatory nervous system disorders.// J. Neuroimmunol. 2006, Nov. - V. 180. - N 1-2. - P. 29-32.

305. Ghaemi A., Soleimanjahi H., Bamdad Т., Soudi S., et. al. Induction of humoral and cellular immunity against latent HSV-1 infections by DNA immunization in BALB/c mice.// Сотр. Immunol. Microbiol. Infect. Dis. 2007, Jul. - V. 30. - N 4. - P. 197-210.

306. Gladko ChV., Egorova N.B., Masiukova S.A., Kurbatova E.A., Omarova M.A. Immunotherapy of genital herpes by multicomponent vaccine VP-4. // Voen. Med. Zh. 2002. - V. 323. - N 5. - P. 73-76

307. Glanville I. Echinacea: immune effects need more research. // Adv. Nurse. Pract. 2003, Aug. - V. 11. -N 8. - P. 25-26.

308. Glass A.S., Bossuyt P.M. Diagnostic significance of antinuclear antibodies. // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2000, May. 27. - V. 144. - N 22.-P.1087

309. Gleeson M., Nieman D.C., Pedersen B.K. Exercise, nutrition and immune function. // J. Sports. Sci. 2004, Jan. - V. 22. -N 1. - P. 115125.

310. Gleeson M. Can nutrition limit exercise-induced immunodepression?// Nutr. Rev. 2006, Mar. - V. 64. - N 3. - P. 119131.

311. Gottlieb S.L., Douglas J.M.Jr., Schmid D.S. at.al. Project RESPECT Study Group. Seroprevalence and correlates of herpes simplex virus type 2 infection in five sexually transmitted-disease clinics.//J. Infect. Dis.-2002.-N 186.-P. 1381-1389

312. Granados Loarca E.A., Estrada Barrondo E.A. Treatment of genital herpes with alfa-2b interferon. // Actas. Urol. Esp. 2000, May. -V. 24.-N5.-P. 388-392

313. Groom S.N., Johns Т., Oldfield P.R. The potency of immunomodulatory herbs may be primarily dependent uponmacrophage activation.// J. Med. Food. 2007, Mar. -V. 10. -N 1. - P. 73-79.

314. Guerriere-Kovach P.M., Brodell R.T. Recurrent herpes simplex virus infection. Suppressive, reactive, and preventive antiviral regimens. //Postgrad. Med. -2000, May. 15.-V. 107.-N 6.-P. 139-147

315. Guidotti L.G., Chistari F.V. Noncytolytic control of viral infections by the innate and adaptive immune response. // Annual Reviews of Immunology. -2001. Vol. 19. - C. 65-91.

316. Gunning K. Echinacea in the treatment and prevention of upper respiratory tract infections. // West. J. Med. 1999, Sep. - V. 171. - N3.- P. 198- 200

317. Gupta R., Warren Т., Wald A. Genital herpes.// Lancet. 2007, Dec. 22. -V. 370. -N 9605. -P! 2127-2137

318. Gupta S., Malhotra A.K., Dash S.S. Child to mother transmission of herpes simplex virus-1 infection at an unusual site.// J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2008, Jul. - V. 22. - N 7. - P. 878-879

319. Hahn B.H., Singh R.R., Ebling F.M. Self Ig peptides that help anti-DNA antibody production: importance of charged residues. // Lupus. 1998. - V. 7. -N 5. - P: 307-313.

320. Handsfield H.H., Stone K.M., Wasserheit J.N. Prevention agenda for genital herpes. // Sex. Transm. Dis. — 1999, Apr. V. 26. - N4.-P. 228-231

321. Haun L, Kwan N, Hollier LM. Viral infections in pregnancy. // Minerva Ginecol. -2007, Apr. V. 59.-N2.-P. 159-174.

322. Heffernan M.P., Do* J.H., Mehta J. Antinuclear antibodies in dermatology. // Semin. Cutan. Med. Surg. 2001, Mar. - V. 20. - N 1. -P. 2-13

323. Hengge U.R., Ruzicka T. Topical immunomodulation in dermatology: potential of toll-like receptor agonists.// Dermatol. Surg. -2004, Aug. V. 30. -N 8. - P. 1101-1112.

324. Hijikata Y., Tsukamoto Y. Effect of herbal therapy on herpes labialis and herpes genitalis. // Biotherapy. — 1998. V. 11. — N 4. - P. 235-240

325. Hijikata Y., Yamada S., Yasuhara A. Herbal mixtures containing the mushroom Ganoderma lucidum improve recovery time in patients with herpes genitalis and labialis.// J. Altern. Complement. Med. — 2007, Nov. N13. - V. 9. - P. 985-98 7.

326. Hosken N., McGowan P., Meier A., Koelle: D.M., et. al. Diversity of the CD8+T-cell response to herpes simplex virus type 2 proteins among persons with genital gerpes. // J. Virol. 2006, Jun. - V. 80.-N 11. -P. 5509-5515.

327. Ни C., Kitts D.D. Studies on the antioxidant activity of Echinacea root extract; // J. Agric. Food. Chem. 2000, May. - V. 48. -N5.-P. 1466- 1472

328. Huard В., Fruh K. A role for MHC class I down-regulation in NK cell lysis of herpes virus-infected cells. // Eur. J. Immunol. 2000, Feb. - V. 30. - N 2. - P. 509-515

329. Huber M.A. Herpes simplex type-1 virus infection. // Quintessence Int. 2003; Jun. - V. 34. -N6.-P: 453-467.

330. Hwang S.A., Dasgupta A., Actor J:K. Cytokine production by non-adherent mouse splenocyte cultures to Echinacea extracts. // Clin. Chim. Acta.- 2004, May. -V. 343. -N 1-2. P.161-166.

331. Inagaki-Ohara К., Daikoku Т., Goshima F., Nishiyama Y. Impaired induction of protective immunity by highly virulent herpes simplex virus type 2 in a murine model of genital herpes. // Arch. Virol. 2000. — V. 145.-N 10.-P. 1989-2002

332. Inagaki-Ohara K., Kawabe Т., Hasegawa Y., Hashimoto N., Nishiyama Y. Critical involvement of CD40 in protection against herpes simplex virus infection in a murine model of genital herpes. // Arch. Virol. 2002. - V. 147. - N 1. - P. 187-194

333. Inoue Y. Immunological aspects of herpetic stromal keratitis.// Semin. Ophthalmol. 2008, Jul-Aug.-N23.-V.4.-P. 221-227

334. Ito M., Koide W., Sakurai M. Changes in intracellular cytokine levels in newborn and adult lymphocytes induced by HSV-1. // J. Med. Virol. 1998, Oct. - V. 56. - N 2. - P. 145-150

335. Iwasaki A. The role of dendritic cells in immune responses against vaginal infection by herpes simplex virus type 2.// Microbes Infect. 2003, Nov. - V. 5. - N 13. - P: 1221-1230.

336. Jamali A., Mahdavi M., Shahabi S., Hassan Z.M., et. al. Naloxone, an opioid receptor antagonist, enhances induction of protective immunity against HSV-1 infection in BALB/c mice. // Microb. Pathog. 2007; Nov-Dec. - V. 43. - N 5-6. - P. 217-223. .

337. Judson K.A, Lubinski J.M., Jiang M., Chang Y., et.al. Blocking immune evasion as a novel approach for prevention and treatment of herpes simplex virus infection. // J. Virol. 2003, Dec. - V. 77. - N-23. -P. 12639-12645.

338. Jurksyiene V., Kondrotas A.J., Kevelaitis E. Compensatory reactions of immune system and action of Purple Coneflower (Echinacea purpurea (L.) Moench) preparations. // Medicina. 2004. -V. 40.-N7.-P. 657-662

339. Kanekiyo K, Hayashi К, Takenaka H, Lee JB, Hayashi T. Anti-herpes simplex virus target of an acidic polysaccharide, nostoflan, from the edible blue-green alga Nostoc flagelliforme. // Biol. Pharm. Bull. -2007, Aug.-V. 30.-N8.-P. 1573-1575.

340. Karalian M.A., Stepanian S.M., Ulumian A.K., Karapetian E.T. Natural killer cell immunodeficiency and herpesvirus infection in tuberculosis. // Probl. Tuberk. Bolezn. Legk. 2007. - N 3. - P. 25-28.

341. Kassiotis-G., O'Garra A. Immunology. Immunity benefits from a little suppression.// Science. 2008, May. 30. - V. 320: - N 5880.-P.1168-1169

342. Kawakami Т., Saito R. The relationship between facial annular erythema and anti-ssDNA antibodies in three East Asian women. // Br. J. Dermatol. 1999, Jan.-V. 140. -N 1. — P. 136-140.

343. Kawana T. Epidemiology of genital herpes.// Nippon. Rinsho. -2006, Mar.-V. 64, Suppl. 3.-P, 215-220443.. Kawana T. Genital herpes. // Nippon Rinsho. 2007, Mar. 28. -V 65, Suppl. 3.-P. 331-338.

344. Keech C.L., Farris A.D., Beroukas D., Gordon T.P., McCluskey J. Cognate T cell help is sufficient to trigger anti-nuclear autoantibodies in naive mice. // J. Immunol. 2001, May 1. - V. 166. -N 9. - P.5826-5834.

345. Khryanin A.A., Reshetnikov O.V. Seroprevalence of herpes simplex virus type 2 infection in Russia.// Int. J. STD. AIDS. 2007, Nov. - NT8; - V. 11. - P: 797-798

346. Kimura H. Mother-to-infant transmission of HSV. // Nippon Rinsho. -2007, Mar. 28. -V. 65, Suppl. 3.-P. 508-512

347. Kislova L.K.- Immuno-modulating properties of medicinal plant-preparation from Echinacea purpurea. //Antibiot Khimioter. 2003. -V. 48.-N9.-P. 41-421

348. Kleymann G. New antiviral drugs that target herpesvirus helicase primase enzymes.// Herpes. 2003, Aug. - V. 10. - N 2. - P. 46-52

349. Kleymann G. Agents and strategies in development for improved management of herpes simplex virus infection and disease. // Expert. Opin. Investig. Drugs. -2005, Feb. V. 14.-N2.-P. 135-161.

350. Kliger B. Echinacea. //.Am. Fam. Physician. — 2003, Jan. 1. V. 67. -N 1. - P. 77-80.

351. Knickelbein J.E, Divito S, Hendricks R.L. Modulation of CD8+ CTL effector function by fibroblasts derived from the immunoprivileged cornea. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007, May. - V. 48. - N 5. - P. 2194-2202.

352. Kobal B. Herpes simplex genitalis type 2: our experiences. // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 1999. - V. 26. - N 2. - P. 123-126

353. Koelle D.M., Frank J.M., Johnson M.L., Kwok W.W. Recognition of herpes simplex virus type 2 tegument proteins by CD4 T cells infiltrating human genital herpes lesions. // J. Virol. 1998, Sep. -V. 72. - N 9. - P. 7476-7483

354. Koelle D.M., Schomogyi M., Corey L. Antigen-specific T cells localize to the uterine cervix in women with genital herpes simplex virus type 2 infection. // J. Infect. Dis. 2000, Sep. - V. 182. - N 3. - P. 662-670

355. Koelle D.M., Chen H.B., Gavin M.A., Wald A., et. al. CD8 CTL from genital herpes simplex lesions: recognition of viral tegument and immediate early proteins and lysis of infected cutaneous cells. // J. Immunol.-2001, Mar. 15.-V. 166.-N 6.-P. 4049-4058

356. Koelle D. M., Liu Z., McClurkan C.M., Topp M.S., et. al. Expression of cutaneous lymphocyte-associated antigen by CD8(+) T cells specific for a skin-tropic virus. // J. Clin. Invest. 2002, Aug. - V. 110.-N4.-P. 537-548

357. Koelle D.M., Corey L. Herpes simplex: insights on pathogenesis and possible vaccines.// Annu. Rev. Med. 2008. - N 59. - P. 381-395.

358. Kohl S. The role of antibodies in herpes simplex virus infection in humans.// Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1999. - V. 179. - P.75-88

359. Kozyr A.V., Kolesnikov A.V., Zelenova N.A., Sashchenko L.Pi, et. al. Autoantibodies to nuclear antigens: correlation between cytotoxicity and DNA-hydrolyzing activity. // Appl. Biochem. Biotechnol. 2000, Jan-Mar. -V. 83. -N 1-3. - P. 255-268.

360. Kramer M, Riley J, Spoering A, Coen D, Knipe D. Effect of immunization on herpes simplex virus type 1 latent infection in the trigeminal ganglion.// Curr. Eye. Res. 2003, Mar-Apr. - V. 26. - N 3-4.-P. 185-194.

361. Kriebs J.M. Understanding herpes simplex virus: transmission, diagnosis, and considerations in pregnancy management.// J. Midwifery. Womens. Health. 2008, May-Jun. - V. 53. - N 3. - P. 202-208

362. Kubota Т., Watanabe N., Kaneko Т., Satake F., et. al. Activation of autoreactive T cells that help nucleobindin-injected mice produce anti-DNA antibodies. // Immunol. Lett. 2001, Jan. 1. - V. 75. -N 2. -P. 111-115.

363. Kuklin N.A., Daheshia M., Chun S., Rouse B.T. Role of mucosal immunity in herpes simplex virus infection. // J. Immunol. 1998, Jun. 15.-V. 160;-N 12.-P. 5998-6003

364. Kuklin N.A., Daheshia M., Marconi P.C., Krisky D.M., et. al. Modulation of mucosal and systemic immunity by enteric administration of nonreplicating herpes simplex virus expressing cytokines. // Virology. 1998, Jan. 20. - V. 240. - N 2. - P. 245-253

365. Kurtasova L.M., Savchenko A.A., Ruzaeva L.A., Shmidt A.R. Metabolic characteristics of immunocompetent cells in children with relapsing herpes. // Vopr. Virusol. 2002, May-Jun. - V. 47. - N3. - P. 45-48

366. Lachmann R.H., Sadarangani M., Atkinson H.R., Efstathiou S. An analysis of herpes simplex virus gene expression during latency -establishment and reactivation. // J. Gen. Virol. 1999. — V. 80. - N 5. -P. 1271-1282

367. Lavery EA, Coyle W.J. Herpes simplex virus and the alimentary tract.// Curr. Gastroenterol. Rep. 2008, Aug. - V.10. - N 4. - P.417-423

368. Lavrov V.F., Kovalchuk L.V., Gankovskaia L.V., Barkevich O.A., KuzinS.N. Natural immunity and herpes infection.// Vopr. Virusol. 2006, May-Jun. - V. 51. - N 3. - P. 4-9.

369. Leach M. Echinacea angustifolia in rhinovirus infections.//, N. Engl. J.Med. —2005, Nov. 3. -V. 353. -N 18. — P: 1971-1972

370. Lebrun-Vignes B, Bouzamondo A, Dupuy A, Guillaume JG, et. al. A meta-analysis to assess the efficacy of oral antiviral treatment to prevent genital herpes outbreaks. // J. Am. Acad. Dermatol. 2007, Aug. - V. 57. - N 2. - P. 238-246.

371. Leung D.T., Sacks S.L. Current recommendations for the treatment of genital herpes. // Drugs. 2000, Dec. - V. 60. - N 6. - P. 1329-1352

372. Lewandowski G., Hobbs M., Geller A. Evidence that deficient IFN-gamma production is a biological basis of herpes simplex virustype-2 neurovirulence. // J. Neuroimmunol. — 1998, Jan. V. 81. - N 1-2.-P. 66-75

373. Li W.R., Niu B„ Wang J.W., Feng Z.J., Wang D.X. Ooexpression of interleukin-2 enhances the immunization effect of a DNA vaccine expressing herpes simplex 1 glycoprotein D.// Acta Virol.- 2006. V. 50. - N 4. - P. 251-256.

374. Lin C.F., Wan S.W., Cheng H.J., Lei H.Y., Lin Y.S. Autoimmune pathogenesis in dengue virus infection.// Viral. Immunol.2006; Summer.-V. 19.-N2.-P. 127-132.

375. Lindsay M.K. HSV neutralizing antibodies further refinement in preventing neonatal Herpes infection.// Am. J. Obstet. Gynecol. 2006, Jul. - V. 195:-N l.-P: 4-6.

376. Logan H.L., Lutgendorf S:, Hartwig A., Lilly J., Berberich S-.L. Immune, stress, and mood markers related to recurrent oral herpes outbreaks. // Oral. Surg. Oral. Med. Oral. Pathol. Oral. Radiol. Endod. -1998, Jul.-V. 86. —N l.-P. 48-54

377. Looker K. J., Garnett G. P. A systematic- review of the epidemiology and interaction of herpes simplex virus types 1 and 2. // Sex Transm. Infect. 2005, Apr. -V. 81. -N 2. -P. 103-107.

378. Lord R.W. Echinacea for upper respiratory infections. // J. Fam. Pract. 1999, Dec. - V. 48. - N 12. - P.939-940

379. Lu R., Misra V. Potential role for luman, the cellular homologue of herpes simplex virus VP 16 ('a' gene trans-inducing factor), in herpesvirus latency. // J. Virol. 2000. - V. 74. - N 2. - P. 934-943

380. Maass N., Bauer J., Paulicks B.R., Roth-Maier D:A. Efficiency of Echinacea purpurea on performance and immune status in pigs.// J. Anim. Physiol. Anim. Nutr. (Berl). 2005, Aug. - V. 89. - N 7-8. - P. 244-252.

381. Maddison P.J. Autoantibodies in SLE. Disease associations. // Adv. Exp. Med. Biol. 1999. -N455. - P. 141-145

382. Majeroni В.A., Ukkadam S. Screening and treatment for sexually transmitted infections in pregnancy. // Am. Fam. Physician. 2007, Jul. 15.-V. 76.-N2.-P. 265-70.

383. Malachi A., Stan C. Immunoglobulins in the tear secretion in cases of herpetic keratitis. // Oftalmologia. 1999. - V. 48. - N 3. - P. 6-12

384. Malinovskaya V., Suskova V., Abaeva Z., Antipova I., Orlova N. Immune homeostasis and interferon status of newborns from mothers with cetomegalovirus and herpes simplex virus» infections. // Russ. J. Immunol. 2000.-V. 5.- N2.-P. 178-184

385. Margolis T.P., Elfman F.L., Leib D., Pakpour N., et. al. Spontaneous reactivation of herpes simplex virus type 1 in latently infected murine sensory Ganglia. // J.Virol. 2007, Oct. - V. 81.— N 20.-P. 11069-11074.

386. Marques A.R., Straus S;E. Herpes simplex type 2 infections-an update. // Dis. Mon. 2000, May. - V. 46. - N 5. - P. 325-359 ,

387. Marques C.P., Hu S., Sheng W., Lokensgard J.R. Microglial cells initiate vigorous yet non-protective immune responses during HSV-1 brain infection.//Virus Res. 2006, Oct.-V. 121.-N 1.-P. 1-10.

388. Mark J.D., Grant K.L., Barton L.L. The use of dietary supplements in pediatrics: a study of echinacea. // Clin. Pediatr. 2001, May. - V. 40. - N 5 - P. 265-269

389. Mark K.E., Corey L., Meng T.C., Magaret A.S., et. al. Topical resiquimod 0.01% gel decreases herpes simplex virus type 2 genital shedding: a randomized, controlled trial.// J. Infect. Dis. — 2007, May. — N 195.-V. 9.-P. 1324-1331

390. Matin R.N., Brady M., Poulton M. Audit of the management of genital herpes simplex infection. // Int. J. STD. AIDS. 2006. Dec. - V. 17. -N 12. - P.851-853.

391. Matsunaga K., Yawata M., Tsuji Т., Tani K. HLA class II antigens associated with anti-Ki autoantibody positive connective tissue disease in Japanese. // J. Rheumatol. 1998, Jul. - V. 25. - N 7. - P. 1446-1447

392. Matthias A., Banbury L., Stevenson L.M., Bone K.M., Leach D.N., Lehmann R.P. Alkylamides from echinacea modulate inducedimmune responses in macrophages.// Immunol. Invest. 2007. - V. 36. -N2.-P. 117-130.

393. McCann D:A., Solco A.,. Liu Y., Macaluso F., et. al. Cytokine-and interferon-modulating properties of Echinacea spp. root tinctures stored at -20 degrees С for 2 years.// J. Interferon. Cytokine Res. -2007, May. V. 27. - N 5. - P. 425-436.

394. McComrack O., Carboy J., Nguyen L., Mercer J. What is the role of herpes virus serology in sexually transmitted disease screening? // J. Fam. Pract. -2006, May.-V. 55.-N5.-P. 451-452.

395. McKenna D.B., Neill W.A., Norval M: Herpes simplex virus-specific immune responses in subjects with frequent and infrequent orofacial recrudescences. // Br. J. Dermatol. 2001, Mar. - V. 144. -N 3.-P. 459-464

396. Melchart Dl, Linde K., Fischer P., Kaesmayr J. Echinacea for preventing and treating the common cold. // Cochrane. Database. Syst. Rev. 2000. - N 2. - Pi CD000530

397. Mezentseva M.V., Narovlianskii A.N., Ospel'nikova T.P., Ershov F.I. Cytokine production by blood cells in herpes, hepatitis C, and other diseases. // Vopr. Virusol. 2002, Jan-Feb. - V. 47. -N 1. - P. 44:47

398. Miller R.L., Tomai M.A., Harrison C.J., Bernstein D.I. Immunomodulation as a treatment strategy for genital herpes: review ofthe evidence. // Int. Immunopharmacol 2002, Mar. - V. 2. - N 4. - P. 443-451

399. Milligan G.N., Bernstein D.I., Bourne N. T lymphocytes are required for protection of the vaginal mucosae and sensory ganglia of immune mice against reinfection with herpes simplex virus type 2. //J. Immunol. 1998, Jun. 15.-V. 160.-N12.-P. 6093-6100

400. Milligan G.N. Neutrophils aid in protection of the vaginal mucosae of immune mice against challenge with herpes simplex vims type 2. // J. Virol. 1999, Aug. - V. 73. - N 8. - P. 6380-6386

401. Milligan G.N., Bourne N., Dudley K.L. .Role of polymorphonuclear leukocytes in resolution of HSV-2 infection of the mouse vagina. // J. Reprod. Immunol. 2001, Jan. - V. 49. - N 1. - P: 49-65

402. Mimori Т., Matsumura M., Ishida M., Takahashi Y., et. al. Analysis of autoantigens and clinical significance of antinuclear antibodies. //Rinsho. Byori. 1998, Apr. -V. 46. -N 4. - P.303-310.

403. Misaki Y., Kawahata K. The mechanism of autoantibody production in systemic autoimmune diseases. // Nippon. Rinsho. 1997, Jun. - V. 55. - N 6. - P. 1468-1474.

404. Miyawaki S. Present status and problem to measure autoantibodies—antinuclear antibodies. // Rinsho. Byori. — 2001, Jun. -V. 49.-N6.-P. 575-579

405. Mohamedi S.A., Heath A.W., Jennings R. Therapeutic vaccination against HSV-2: influence of vaccine formulation on immune responses and protection in mice. // Vaccine. 2000, Mar. 6. -V. 18.-N 17.-P. 1778-1792

406. Moghaddam S., Wang J., Rofe L., Nayak N., et. al. Automated immunoassay of ANA and dsDNA autoantibodies in human serum samples. // Am. Clin. Lab. 2000, Nov-Dec. - V. 19. - N 9. - P. 16-17

407. Morazzoni P., Cristoni A., Di Pierro F., Avanzini C., et. al. In vitro and in vivo immune stimulating effects of a new standardized Echinacea angustifolia root extract (Polinacea).// Fitoterapia. 2005, Jul. - V. 76.-N5.-P. 401-411.

408. Morrison L.A. The Toll of'herpes simplex virus infection. // Trends Microbiol. 2004, Aug. -V. 12. -N 8. - P. 353-356.

409. Mosca J.D., Chang Y.N., Williams G. Antigen-presenting particle technology using inactivated surface-engineered viruses:induction of immune responses against infectious agents. // Retrovirology. 2007, May. - V. 15. - P. 4:32.

410. Nagashunmugam Т., Lubinski J., Wang L., Goldstein L.T., et. al.In vivo immune evasion mediated by the herpes simplex virus type 1 immunoglobulin G Fc receptor. // J. Virol. 1998, Jul. - V. 72. - N 7. -P.5351-5359

411. National guideline for the management of genital herpes. Clinical Effectiveness Group (Association of Genitourinary Medicine and the Medical Society for the Study of Venereal Diseases).// Sex. Transm. Infect. 1999, Aug. - V. 75, Suppl. 1. - P. S24-28

412. Nelzin R. A quantitative approach to the determination to antigen in immune complexes Reviw. // J. Immunol. Meth. — 2000. V. 237. -P. 1-17

413. Neri P.G., Stagni E., Filippello M., Camillieri G., et.a 1. Oral Echinacea purpurea extract in low-grade, steroid-dependent, autoimmune idiopathic uveitis: a pilot study.// J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2006, Dec. - V. 22 . -N 6. - P. 431-436.

414. Nesher G., Margalit R., Ashkenazi Y.J. Anti-nuclear envelope antibodies: Clinical associations. // Semin. Arthritis. Rheum. 2001, Apr. -V. 30. — N 5. - P. 313-320

415. Newcomb W.W., Booy F.P., Brown J.C. Uncoating the herpes simplex virus genome. // J. Mol. Biol. 2007, Jul. 20. - V. 370. - N 4. -P. 633-642.

416. Nikkels A.F., Pierard G.E. Factual approach to the treatment of genital herpes. // Rev. Med. Liege. 2002, May. - V. 55. - N 5. - P. 430-437

417. Nikolich-Zugich J. Ageing and life-long maintenance of T-cell subsets in the face of latent persistent infections.// Nat. Rev. Immunol. -2008, Jul. V. 8. - N 7. - P. 512-522

418. Nogami Т., Ohto Т., Kawaguchi O., Zaitsu Y., Sasaki S. Estimation of bacterial contamination in ultrapure water: application of the anti-DNA antibody. // Anal. Chem. 1998, Dec. 15. - V. 70. - N 24. - P. 5296-5301

419. Obasi A., Mosha F., Quigley M., Sekirassa Z., et. al. Antibody to herpes simplex virus type 2 as a marker of sexual risk behavior in rural Tanzania. // J. Infect. Dis. 1999, Jan. - V. 179. - N 1. - P. 16-24

420. Oldstone M.B. Virus-induced autoimmunity: molecular mimicry as a route to autoimmune disease. // J. Autoimmune. — 1989, June, Supple.-P. 187-194

421. Oldstone M.B: Molecular mimicry as a mechanism for virus-induced autoimmunity. // Immunol. Rev. 1999. — V. 8. — N 1. — P. 315

422. Oldstone M.B. Travels along the viral-immunobiology highway. // Immunol. Rev. 2002, Jul. - N. 185. - P. 54-68.

423. Oppenheim J.J., Feldman M. Introduction to the role of Cytokines in Innate Host Defence- and Adaptive Immunity.// Cytokine Reference (Vol. 1-2)./ Academic Press. 2000. - V. 1. - P.3-20

424. Osaka M: Trends in antibody prevalence of herpes simplex virus types 1 and 2'.// Nippon. Rinsho. 2006, Mar. - V. 64, Suppl. 3. - P, 202-209 I

425. Paludan S.R., Ellermann-Eriksen S., Lovmand J., Mogensen S.C. Interleukin-4-mediated inhibition of nitric oxide production in interferon-gamma-treated and virus-infected macrophages. // Scand. J. Immunol. 1999, Feb. - V. 49. - N 2. - P. 169-176

426. Parr E.L., Parr M.B. Immune responses and protection against vaginal infection after nasal or vaginal immunization with attenuated herpes simplex virus type-2. // Immunology. 1999, Dec. - V. 98. - N 4.-P: 639-645

427. Parr M.B., Parr E.L. The role of gamma interferon in immune resistance to vaginal infection by herpes simplex virus type 2 in mice. // Virology. 1999. - V. 258. - N 2. - P. 282-294.

428. Parr М:В:, Parr E.L. Immunity to vaginal herpes simplex virus-2 infection in B-cell knockout mice. // Immunology. — 2000, Sep. — V. 101.-N l.-P. 126-131

429. Patel R. Progress in meeting today's demands in genital herpes: an overview of current management. // J. Infect. Dis. 2002, Oct. 15. — V.186, Suppl. l.-P. S47-56

430. Patel A.R., Romanelli P., Roberts В., Kirsner R.S. Treatment of herpes simplex virus infection: rationale for occlusion. // Adv. Skin. Wound. Care. 2007, Jul. - V. 20: - N 7. - P. 408-412

431. Patel R., Rutland E. Has episodic treatment of recurrent genital herpes come of age? // Int. J. STD AIDS. 2007, Jul. - V. 18. - N 7. -P: 437-439.

432. Patel R., Stanberry L., Whitley R.J. Review of recent HSV recurrent-infection treatment studies. // Herpes. — 2007, Jun. V. 14. — N l.-P. 23-26.

433. Pebody R.G., Andrews N., Broun D:, Gopal R., et. al. The seroepidemiology of herpes simplex virus type 1 and 2 in Europe. // Sex Transm. Infect. 2004, Jun. - V. 80.-N3.-P. 185-191.

434. Percival S.S. Use of echinacea ,in medicine. // Biochem. Pharmacol. 2000, Jul., 15.-V. 60.-N 2. - P. 155-158

435. Perfect M.M., Bourne N., Ebel C., Rosenthal S.L. Use of complementary and alternative medicine for the treatment of genital herpes.//Herpes.-2005, Oct.-V. 12.-N2.-P. 38-41.

436. Perng G., Jones C., Ciacci-Zanella J., Stone M., Henderson G., et. al. Virus-induced neuronal apoptosis blocked by the herpes simplex virus latency-associated transcript. // Science. 2000. - V. 287. - N 5457.-P. 1500-1503

437. Pisetsky D.S. The role of bacterial DNA in autoantibody induction. // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2000. - N 247. - P. 143155.

438. Ploegh H.L. Viral strategies of immune evasion. // Science. -1998.-N280.-P. 248-253

439. Posavad C.M., Huang M.L., Barcy S., Koelle D.M., Corey L. Long term persistence of herpes simplex virus-specific CD8+ CTL inpersons with frequently recurring genital herpes. I I J. Immunol. — 2000, Jul. 15.-V. 165. -N 2. -P. 1146-1152

440. Posavad C.M., Wald A., Hosken N., Huang M.L., et.al. T cell immunity to herpes simplex viruses in seronegative subjects: silent infection or acquired immunity? // J. Immunol. 2003, Apr. 15. - V. 170.-N 8.-P: 4380-4388.

441. Preston C.M. Repression of viral transcription during herpes simplex virus latency. // J. Gen. Virol. 2000. - V. 81. - N 1. - P. 119

442. Pyles R.B., Higgins D., Chalk C., Zalar A., et. al. Use of immunostimulatory sequence-containing oligonucleotides as topical therapy for genital herpes simplex virus type 2 infection. // J. Virol. -2002, Nov.-V. 76.-N22.-P. 11387-11396

443. Qutub M.O., Klapper P.E., Vallely P.J., Cleator G.M., Mandall D. Comparison of immunoassays for differentiation of herpes simplex virus type 1 and 2 antibodies.// Saudi Med. J. 2006, Jun. - V. 27. - N 6.-P. 788-793.

444. Rahman A., Latchman D.S., Isenberg D.A. The role of in vitro expression systems in the investigation of antibodies to DNA. // Semin. Arthritis. Rheum. 1998, Oct. -V. 28. -N 2. - P. 130-139.

445. Raborn G.W., Grace M.G. Recurrent herpes simplex labialis: selected therapeutic options. // J. Can. Dent. Assoc. 2003*, Sep. - V. 69.-N8.-P. 498-503.

446. Ramachandran S., Kinchington P.R. Potential prophylactic and therapeutic vaccines for HSV infections. // Curr Pharm. Des. — 2007. — V. 13.-N 19.-P. 1965-1973.

447. Ramshaw I.A., Ramsay A.J., Karupiach G. et. al. Cytokines and immunity to viral infections // Immunol. Rev. 1998. - V. 159. -N 1. -P. 69-77

448. Rautemaa R., Helander Т., Meri S. Herpes simplex virus 1 infected neuronal and skin cells differ in their susceptibility to complement attack. // Immunology. 2002, Jul. - V. 106. - N 3. - P. 404-411

449. Reading PC, Whitney PG, Barr DP, Wojtasiak M, et. al. IL-18, but not IL-12, regulates NK cell activity following intranasal herpes simplex virus type 1 infection. // J Immunol. 2007, Sep. 1. V. 179. -N 5.-P. 3214-3221.

450. Rein M. Stress and genital herpes recurrences in women. // JAMA. 2000, Mar. 15.-V. 283.-N 11.-P. 1394

451. Reske A, Pollara G, Krummenacher C, Chain BM, Katz DR. Understanding HSV-1 entry glycoproteins. // Rev. Med. Virol. — 2007, May-Jun. V. 17. —N 3. —P. 205-215.

452. Rischmueller M., Limaye V., Lester S. et. al. Polymorphisms of the interleukin 10 gene promoter are not associated with anti-Ro autoantibodies in primary Sjogren's syndrome. // J. Rheumatol. 2000, Dec. - V. 27. - N 12. - P. 2945-2946

453. Rodrigues Cdos S, Filipe P, Solana Mdel M, Soares de Almeida L, et. al. Persistent herpes gestationis treated with high-dose intravenous immunoglobulin. // Acta. Derm. Venereol. 2007. - V. 87. - N 2. - P. 184-186.

454. Rupp R., Bernstein D.I. The potential impact of a prophylactic herpes simplex vaccine.// Expert Opin. Emerg. Drugs. — 2008, Mar. — V.13.-N 1.-P. 41-52.

455. Sacks S.L., Griffths P.D., Corey L., Cohen C., et. al. HSV shedding.// Antiviral. Res. 2004, Aug. -N. 63, Suppl. 1. - P. 19-26.

456. Saini S.S., Farrugia W., Muthusamy N., Ramsland P.A., Kaushik A.K. Structural evidence for a new IgGl antibody sequence allele of cattle.// Scand. .J Immunol. 2007, Jan. -V. 65. -N 1. - P. 32-38.

457. Sasagawa Ml, Cech N.B., Gray D.E, Elmer G.W., Wenner C.A. Echinacea alkylamides inhibit interleukin-2 production by Jurkat T cells.// Int. Immunopharmacol. 2006; Jul. - V. 6. - N 7. - P. 12141221.

458. Schinazi R.B. Strategies to control the genital herpes epidemic. // Math. Biosci.- 1999, Jul.-V. 159,-N2.-P. 113-121

459. Schon E., Harandi A.M., Nordstrom I., Holmgren J., Eriksson K. Dendritic cell vaccination protects mice against lethality caused by genital herpes simplex virus type 2 infection. // J. Reprod. Immunol.2001, May.-V. 50.-N2.-P. 87-104

460. Schubert J., Weissbrich B. Detection of virus-specific intrathecally synthesised immunoglobulin G with a fully automated enzyme immunoassay system.// BMC Neurol. 2007, May. 29. - V. 7. - P.12.

461. Schwartz E.J., Bodine E.N., Blower S. Effectiveness and efficiency of imperfect therapeutic HSV-2 vaccines.// Hum. Vaccin. — 2007, Nov-Dec. -N 3. V. 6. - P. 231-238

462. Sen P., Barton S.E. Genital herpes and its management. // BMJ. -2007, May. 19. — V. 334.-N 7602.-P. 1048-1052.

463. Sergerie Y., Rivest S., Boivin G.Tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1 beta play a critical role in the resistance against lethal herpes simplex virus encephalitis. // Infect. Dis. 2007, Sep. 15. - V. 196. -N 6. -P. 853-860.

464. Sevilla N., Homann D., von Herrath M., Rodriguez F., Virus-induced diabetes in a transgenic model: role of cross-reacting viruses and quantitation of effector T cells needed to cause disease. // J. Virol. -2000, Apr. V. 74. - N 7. - P. 3284-3292

465. Sevilla N., Kunz S., Holz A., Lewicki H.,et. al. Immunosuppression and resultant viral persistence by specific viral targeting of dendritic cells. // J. Exp. Med. 2000, Nov. 6. - V. 192. - N 9.-P. 1249-1260

466. Sharma M., Arnason J.T., Burt A., Hudson J.B. Echinacea extracts modulate the pattern of chemokine and cytokine secretion inrhinovirus-infected and uninfected epithelial cells.// Phytother. Res. .2006, Feb. V. 20. -N 2.- P. 147-152.

467. Sher A.,. Gazzinelli R.T., Jankovic D; et. al. Cytokines as determinants of disease and disease interaction. // Bras. J. Med. Biol. Res. 1998. - V. 31. -N 1. -P: 85-87

468. Sheridan B.S., Knickelbein J.E., Hendricks R.L. CD8 T cells and: latent herpes simplex virus type 1: keeping the peace in sensory ganglia. // Expert Opin Biol Ther. 2007, Sep. - V. 7. - N 9. - P. 1323-1331.

469. Shibaki Т., Suzutani Т., Yoshida I., Ogasawara M., Azuma M. Participation of type I interferon in the decreased virulence of the UL13 gene-deleted: mutant of herpes simplex virus type 1. // J. Interferon.

470. Cytokine. Res. 2001, May. - V. 21. -N5.-P. 279-285

471. Slanina H., Weger S., Stow N.D;, Kuhrs A., Ileilbronn R. Role of the herpes simplex virus helicase-primase complex during adeno-associated virus DNA replication. // J. Virol. 2006, Jun. — V. 80. - N 11.-P. 5241-5250

472. Smeenk R.J. Antinuclear antibodies: cause of disease or caused by disease? // Rheumatology. 2000, Jun. - V. 39. - N 6. - P. 581-584

473. Smith T.J., Morrison L.A., Leib D.A. Pathogenesis of herpes simplex virus type 2 virion host shutoff (vhs) mutants. // J. Virol. -2002, Mar. -V. 76. -N 5. -P. 2054-2061

474. Snyder A., Wisner T.W., Johnson D:C. Herpes simplex virus capsids are transported in neuronal axons without an envelope containing the viral glycoproteins.// J. Virol. 2006, Nov. - V. 80;— N 22.-P. 11165-11177.

475. Soon S.L., Crawford R.I. Recurrent erythema nodosum associated with Echinacea herbal therapy. // J. Am. Acad. Dermatol. -2001, Feb. V. 44. - N 2. - P.298-299.

476. Spatz L., Iliev A., Saenko V., Jones L., Irigoyen M., et. al. Studies on the structure, regulation, and pathogenic potential of anti-dsDNA antibodies. // Methods. 1998, Jan. - V. 11. - N 1. - P.70-78.

477. Spatz M., Wolf H.M., Thon V., Gampfer J.M., Eibl M.M. Immune response to the herpes simplex type 1 regulatory proteins ICP8 and VP 16 in infected persons. // J. Med. Virol. 2000. - V. 62. -N l.-P. 29-36

478. Sperber S. J., Shah L. P., Gilbert R. D., Ritchey T. W., Monto A. S. Echinacea purpurea for Prevention of Experimental Rhinovirus Colds. // Clinical Infectious Diseases. 2004. -N 38. - P. 1367-1371

479. Spiegel R., Miron D., Yodko H., Lumelsky D:, et. al. Late relapse of herpes simplex virus encephalitis in a child due to reactivation of latent virus: clinicopathological report and review.// J. Child. Neurol. 2008, Mar. - N 23. - V.3. - P. 344-348

480. Spruance S., Aoki F.Y., Tyring S., Stanberry L., Whitley R., Hamed K. Short-course therapy for recurrent genital herpes and herpes labialis. // J. Fam. Pract. 2007, Jan. - V. 56. - N 1. - P. 30-36. .

481. Stock A.T., Mueller S.N., Kleinert L.M:, Heath W.R., Carbone F.R., Jones C.M. Optimization of TCR' transgenic T cells for in vivo tracking of immune responses. // Immunol. Cell. Biol. 2007, Jul. - V. 85.-N5.-P. 394-396.

482. Sun L.Z., Currier N.L., Miller S.C. The American coneflower: a prophylactic role involving nonspecific immunity. // J. Altern. Complement. Med. 1999, Oct. - V. 5. - N 5. - P. 437-446.

483. Superti F., Ammendolia M.G., Marchetti M. New advances in anti-HSV chemotherapy.// Curr. Med. Chem. 2008. - V. 15. - N 9. -P. 900-911

484. Suvas S., Kumaraguru U., Pack C.D., Lee S., Rouse B.T. CD4+CD25+ T cells regulate virus-specific primary and memory CD8+ T cell responses. // J. Exp. Med. 2003, Sep. 15. - V. 198. - N 6. - P. 889-901.

485. Suzutani Т., Nagamine M., Shibaki Т., Ogasawara M., et al. The role of the UL41 gene of herpes simplex virus-type 1 in evasion of nonspecific host defence mechanisms during primary infection. // J. Gen. Virol.- 2000, Jul. V. 81, Pt. 7. - P. 1763-1771

486. Swaak A.J. Diagnostic significance of antinuclear antibodies. // -Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2000, Mar. 25. - V. 144. - N 13. - P: 585589

487. Takasaki Y. Anti-PCNA antibody. // Nippon. Rinsho. 1999, Nov. - N 57, Suppf. - P. 456-458

488. Tempesta M., Camero M., Bellacicco A.L., Tarsitano E.J, et. al. Potent inhibition of genital herpesvirus infection in goats by cidofovir. // Antivir Ther. 2007. - V. 12. -N 6. - P. 977-999. . .

489. Thebeau L.G., Morrison L.A. B7 costimulation plays an important role in protection from herpes simplex virus type 2-mediated pathology. // J. Virol. 2002, Mar. - V. 76. - N 5. - P. 2563-2566

490. Thomson K.F., Murphy A., Goodfield M.J., Misbah S.A. Is it useful to test for antibodies to extractable nuclear antigens in the presence of a negative antinuclear antibody on'Hep-2 cells? // J. Clin. Pathol. 2001, May. - V. 54. - N 5. - P. 413

491. Thude Si, Classen В., Blaschek W., Barz D., Thude H. Binding studies of an arabinogalactan-protein from Echinacea purpurea to leucocytes.// Phytomedicine. 2006, Jun. - V. 13. - N 6: - P. 425-427.

492. Tideman R.L., Taylor J., Marks C., Seifert C., et. al. Sexual and demographic risk factors for herpes simplex type 1 and 2 in womenattending an antenatal clinic. // Sex. Transm. Infect. 2001, Dec. - V.77.-N6:-P. 413-415

493. Tojo T. Anti-DNA (dsDNA, ssDNA) antibodies. // Nippon. Rinsho. 1999, Nov. - N 57, Suppl. - P. 406-409.

494. Toma H.S., Murina A.T., Areaux R.G. Jr, Neumann D.M., et.al. Ocular HSV-1 latency, reactivation and recurrent disease.// Semin. Ophthalmol. 2008, Jul-Aug. - N 23. - V. 4. - P. 249-273

495. Tomei F., Rosati M.V., Baccolo T.P., Gaballo M., Ciarrocca M., Tomao E. Exposure to urban pollutants and serum levels of IgG anti Herpes Simplex virus type 1.// Ind. Health. 2004, Oct. - V. 42. - N 4. -P. 408-414.

496. Tscharke D.C., Simmons A. Anti-CD8 treatment alters interleukin-4 but not interferon-gamma mRNA levels in murine sensory ganglia during herpes simplex virus infection. Brief report. // Arch. Virol.- 1999.-V. 144. -N 11. -P. 2229-2238.

497. Tsunobuchi H., Nishimura H., Goshima F., Daikoku Т., et. al.- A protective role of interleukin-15 in a mouse model for systemic infection with herpes simplex virus. // Virology. — 2000, Sep, 15. V. 275. -N l.-P. 57-66

498. Tunback P., Bergstrom Т., Claesson B.A., Carlsson „R.M., Lowhagen G.B. Early acquisition of herpes simplex virus type 1 antibodies in children — a longitudinal serological study.// J. Clin. Virol. 2007, Sep. - N 40. - V. 1. - P. 26-30

499. Tyring S.K., Carlton S.S., Evans T. Herpes. Atypical clinical manifestations. // Dermatol. Clin. 1998, Oct. - V. 16. - N 4. - P. 783788

500. Uchakin P.N., Stowe R.P., Paddon-Jones D., Tobin B.W., et. al. Cytokine secretion and latent herpes virus reactivation with 28 days of horizontal hypokinesia. // Aviat. Space. Environ. Med. 2007, Jun. - V.78.-N6.-P. 608-612.

501. Us D. Herpes simplex virus vaccine studies: from past to present. // Mikrobiyol. Bui. -2006, Oct. V. 40. -N 4. - P. 413-433.

502. Valimaa H., Waris M., Hukkanen V., Blankenvoorde M.F., et. al. Salivary defense factors in herpes simplex virus infection. // J. Dent. Res. 2002, Jun.-V. 81.-N 6.-P. 416-421

503. Vgyrkonyi V. Sexually transmitted infections in the XXI century. //OrvHetil.-2006, Dec. 10.-V. 147.-N49.-P. 2353-2358.

504. Vider-Shalit T, Fishbain V, Raffaeli S, Louzoun Y. Phase-dependent immune evasion of herpesviruses. // J Virol. — 2007, Sep. -V. 81.-N17.-P. 9536-9545.

505. Vonau В., Chard S., Mandalia S., Wilkinson D., Barton S.E. Does the extract of the plant Echinacea purpurea influence the clinical course of recurrent genital herpes? // Int. J. STD. AIDS. 2001, Mar. -V. 12. —N 3. - P. 154-158

506. Vorobyeva N.L., Gervazieva V.B., Correlation of immune responses mediated by T helper 1 and 2 in children with viral encephalitises. // Rus. J. Immunol. 2001. -N 4. - P. 384-392.

507. Vyse A.J., Gay N.J., Slomka M.J., Gopal R., et. al. The burden of infection with HSV-1 and HSV-2 in England and Wales: Implications for the changing epidemiology of genital herpes. // Sex. Transmitt. Infec. — 2000. V. 76. -N3.-P. 183-187

508. Wald A. Genital herpes. // Clin. Evid. 2002, Jun. - N 7. - P. 1416-1425

509. Wanchu A. Antinuclear antibodies: clinical applications. // J. Postgrad. Med. 2000, Apr-Jun. - V. 46. - N 2. - P. 144-148.

510. Williamson R.A., Burgoon M., Owens G.P., Ghausi O., et. al. Anti-DNA antibodies are a major component of the intrathecal В cell response in multiple sclerosis. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2001, Feb. 13 .-V. 98.-N4.- P. 1793-1798.

511. White Jr., Kimber L., David D.W., Butterworth L.F., Klykken P.C. Assessment of autoimmunity-inducing potential using the Brown Norway rat challenge model. // Toxicol. Lett. 2000. - V. 112-113. - P. 443-451.

512. Whiteley A., Bruun В., Minson Т., Browne H. Effects of targeting herpes simplex virus type 1 gD to the endoplasmic reticulumand trans-Golgi network. // J. Virol. 1999. -V. 73. - N 11. - P. 95159520

513. Whitley R.J., Miller R.L. Immunologic approach to herpes simplex virus. //Viral. Immunol. 2001.-V. 14.-N2.-P. 111-118

514. Whitley R.J., Roizman B. Herpes simplex viruses: is a vaccine tenable?//J. Clin.Invest. 2002, Jul.-V. 110.-N 2.-P. 145-151

515. Woelkart K., Marth E., Suter A., Schoop R., et. al. Bioavailability and pharmacokinetics of Echinacea purpurea preparations and their interaction with the immune system.// Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. -2006, Sep. -V. 44. -N 9. P. 401-408.

516. Woelkart K., Bauer R. The role of alkamides as an active principle of echinacea.// Planta Med. 2007, Jun. - V. 73 . - N 7. - P. 615-623.

517. Wolsko P.M., Solondz D.K., Phillips R.S., Schachter S.C., Eisenberg D.M. Lack of herbal supplement characterization in published randomized controlled trials.// Am. J. Med. — 2005, Oct. V. 118. -N 10.-P. 1087-1093.

518. Wuest T.R., Carr D.J. The role of chemokines during herpes simplex virus-1 infection.// Front. Biosci. — 2008, May. 1. N13. - P. 4862-4872

519. Xu F., Lee F.K., Morrow R.A., Sternberg M.R., et. al. Seroprevalence of herpes simplex virus type 1 in children in the United States. // Pediatr. 2007, Oct. - V. 151. - N 4. - P: 374-377

520. Yorty J.L., Bonneau R:H. Prenatal transfer of low amounts of herpes simplex virus (HSV)-specific antibody protects newborn mice against HSV infection during acute maternal stress.// Brain. Behav. Immun. 2004, Jan. - V. 18. - N 1.-P. 15-23.у с

521. Yoshikawa T. The mechanisms for latency and reactivation of alpha herpesviridae. // Nippon. Rinsho. 2000, Apr. - V. 58. -N 4. - P. 807-814

522. Youssef R., Shaker O., Sobeih S., Mashaly H., Mostafa W.Z. Detection of herpes simplex virus DNA in serum and oral secretions during acute recurrent herpes labialis. // J. Dermatol. 2002, Jul. - V. 29.-N7.- P. 404-410

523. Zhai Z., Liu Y., Wu L., Senchina D.S., Wurtele E.S., et.a 1. Enhancement of innate and adaptive immune functions by multiple Echinacea species.// J. Med. Food. 2007, Sep. - V. 10. - N 3. - P. 423-434.

524. Zhang Min, Zhang Yizhi. Investigation of IL-2 level and it's receptor in plasma, level IL-6, sICAM-1, sVCAM-1 in patients withrecurrent genital herpes. // J. Scichuan Univ. Med. Sci. Ed. 2003. - N l.-P. 84-85

525. Zhu J., Koelle D.M., Cao J., Vazquez J., et. al. Virus-specific CD8+ T cells accumulate near sensory nerve endings in genital skin during subclinical HSV-2 reactivation.// J. Exp. Med. 2007, Mar. - N 204. — V. 3. — P. 595-603

526. Zimet G.D., Rosenthal S.L., Fortenberry J.D., Brady R.C., et.a 1. Factors predicting the acceptance of herpes simplex virus type 2 antibody testing among adolescents and young adults.// Sex. Transm. Dis. 2004, Nov. - V. 31. - N 11. - P. 665-669.

527. Zingernagel R.M., Kelly J. How antigen influences immunity. // Immunologist. — 1997. V. 5.-N 4. - P. 114-120

528. Zinkernagel R.M. What immunology missing of anderstanding of immunity?// Allergol. and immunol. 2001. - V.2. - N 1. - P. 7-15

529. Zinkernagel R.M. Antimicrobial and postvaccination immunity: cgedo 2004.// Allergol. and immunol. 2005. - V.6. -N l.-P. 9-13

530. Zmushko E.I, Mitin Iu.A, Katsalukha V.V,. Sviridov L.P., et. al. Cytokinin inducing and antiviral activity of cycloferon on experimental herpetic infection. // Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. 2003. -N 4.-P.105-107

Оглавление диссертации Обухова, Ольга Олеговна :: 2009 :: Новосибирск

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Обухова, Ольга Олеговна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Обухова, Ольга Олеговна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций