Патогенетические основы механизмов действия флавоноидов и их фармакологическая активность при сердечно-сосудистой патологии

Макарова, Марина Николаевна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Патогенетические основы механизмов действия флавоноидов и их фармакологическая активность при сердечно-сосудистой патологии

ДИССЕРТАЦИЯ

Патогенетические основы механизмов действия флавоноидов и их фармакологическая активность при сердечно-сосудистой патологии - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Патогенетические основы механизмов действия флавоноидов и их фармакологическая активность при сердечно-сосудистой патологии - тема автореферата по медицине

Макарова, Марина Николаевна Санкт-Петербург 2011 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетические основы механизмов действия флавоноидов и их фармакологическая активность при сердечно-сосудистой патологии

На правах рукописи

МАКАРОВА Марина Николаевна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ ФЛАВОНОИДОВ И ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ

14.03.06 — фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

23 ИЮНШ

Санкт-Петербург, 2011

4850949

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный консультант:

доктор медицинских наук профессор

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук профессор

заслуженный деятель науки, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук профессор

Дьячук Георгий Иванович

Игнатов Юрий Дмитриевич

Сапронов Николай Сергеевич

доктор медицинских наук профессор Мещеров Шамиль Кадимович

Ведущее учреждение - ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия»

Защита состоится «20» сентября 2011 г. в 13 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.07 при ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова МО РФ» (194044, Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева, д.6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова МО РФ»

Автореферат разослан «_»_2011 г.

Ученый секретарь совета доктор медицинских наук профессор

Богомолов Борис Николаевич

Список сокращений

АД артериальное давление

АДФ аденозиндифосфат

АЛТ аланинаминотрансфераза

АМФ аденозинмонофосфат

АРА антирадикальная активность

АСТ аспартатаминотрансфераза

АТФ аденозинтрифосфат

ИБС ишемическая болезнь сердца

ЛДГ лактатдегидрогеназа

МДА малоновый диальдегид

МК молочная кислота

пвк пировиноградная кислота

пол перекисное окисление липидов

сод супероксиддисмутаза

ЭА эндогенные антиоксиданты

эим экспериментальный инфаркт миокарда

ЭКГ электрокардиограмма

СБ31 молекула адгезии тромбоцитарно-эндотелиальных клеток

ЕОНР эндотелиальный гиперполяризирующий фактор

еШБ эндотелиальная ЫО-синтаза

вБИ глутатион восстановленный

Кл67 маркер пролиферации сосудов

Ь-ЫАМЕ Ы-нитро-Ь-метиловый эфир аргинина гидрохлорид

Мс1-1 антиапоптотический белок

N0 радикал оксида азота

р53 проапоптотический маркер

БНЯ спонтанно гипертензивные крысы

ТЕАС антиоксидантная активность в эквивалентах тролокса

Общая характеристика работы

Актуальность исследования. Несмотря на внедрение в медицинскую практику новых лекарственных препаратов наблюдается рост числа заболеваний, связанных с ИБС. Проявление сосудистого спазма остается одной из главных причин развития инфаркта миокарда и инсульта, наиболее тяжело протекающих на фоне гипертонической болезни (Информационный бюллетень ВОЗ №317, 2009; Желнов В.В. и др., 2010), которая выявляется у 2030% взрослого населения промышленно развитых стран мира. В России распространенность гипертонической болезни среди взрослого населения составляет около 40% (Чазов Е.И., 2005; Шальнова С.А. и др., 2006; Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2009).

Понимание фундаментальной роли гипоксии и пероксидации в генезе многих сердечно-сосудистых заболеваний стимулировало разработку средств, способных повышать энергопродуцирующие функции клеток. Развитие гипоксии негативно влияет на метаболизм эндотелиоцитов, что способствует дисфункции эндотелия артериальной стенки и развитию атеросклероза, усугубляя течение гипоксии (Пастушенков Л.В., Лесиовская Е.Е., 1995; Лесиовская Е.Е., Пастушенков Л.В., 2003; Макарова М.Н. и др. 2005; БЬеп \У. е1 а1„ 2008; МайюН Ь. е1 а1., 2009; ОЬвоп Е.М. е1 а1„ 2009).

Для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы в настоящее время применяется целый арсенал антигипертензивных, антиангинальных и антигипоксических средств, оказывающих влияние на эндотелий сосудов. Эти препараты регулируют образование множества эндотелий-зависимых сигнальных молекул. Таким образом, эндотелий рассматривается не только как полигон, где происходят основные патологические процессы, но и как активный участник, обеспечивающий обратную связь и реагирующий на изменение гомеостаза. Учитывая широко известную способность флавоноидов оказывать капилляропротекторное действие, перспективным является создание эффективных лекарственных препаратов на их основе для коррекции

сердечно-сосудистой патологии (Барнаулов О.Д., 2010; Frank J. et al., 2009; Lu et N.al., 2009; Selmi C. et al., 2009; Tinahones et al., 2009).

Первые эпидемиологические исследования, продемонстрировавшие взаимосвязь потребления флавоноидов с заболеваниями системы кровообращения, были проведены в начале 1990-х годов в Затфенском исследовании пожилых (LaunerLJ. et al., 1996). В 2003 г в докладе экспертов ВОЗ «Диета, питание и профилактика хронических заболеваний» флавоноиды были отмечены, как один из факторов, снижающих риск развития сердечнососудистых заболеваний. Среди фармакологических свойств флавоноидов можно выделить некоторые ведущие, в первую очередь антиоксидантные, кардио- и вазопротекторные, характерные для большинства классов флавоноидов (Makarova M.N. et al., 2007; 2008; Magos G.A. et al., 2008; Patra S.K. et al., 2008; Caldero АЛ. et al., 2009; Kilani-Jaziri S. et al., 2009).

Возможными механизмами действия флавоноидов на сосудистое русло является влияние на систему оксида азота (увеличение экспрессии или активация эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), восстановление основного кофермента eNOS - тетрагидробиоптерина, предотвращение перехода NO в пероксинитрит, а также влияние на эндотелиальные факторы (EDHF, PGI2 и др.)), факторы свертывания крови, внеклеточный матрикс (гиалуроновая кислота, коллаген и др.), молекулы адгезии и клеточные контакты (CD31) (Duarte J. et al., 2001; Tikchonov V.P. et al., 2006; Cho T.M. et al., 2007; Emura K. et al., 2007; Potenza M.A. et al., 2007; Makarova M.N. et al., 2008; Yamamoto M. et al., 2008).

Перечисленные механизмы тесно связаны с регуляцией тонуса сосудов и влиянием на АД. Поэтому применение фитопрепаратов для лечения гипертонической болезни широко представлено в медицине разных стран. Вместе с тем, по-прежнему актуальным является изучение эффективности, механизмов действия и безопасности препаратов природного происхождения.

Цель исследования. Оценка фармакологической активности ряда растительных экстрактов, отдельных флавоноидов и флавоноид-содержащих

препаратов на моделях патологии сердечно-сосудистой системы, а также установление механизмов их антиишемического, антигипертензивного и ка-пилляропротекторного действия. Задачи исследования

1. На моделях гипобарической, гемической и гиперкапнической гипоксии оценить эффективность 26 флавоноид-содержащих экстрактов и определить наиболее перспективные для последующего исследования на моделях циркуляторной гипоксии.

2. На экспериментальных моделях инфаркта миокарда и ишемического инсульта оценить цитопротекторное действие, влияние на энергетический обмен и состояние антиоксидантной системы перспективных флавоноид-содержащих экстрактов.

3. Определить антиоксидантную активность флавоноидов на моделях in vitro и in vivo, оценить возможные проявления синергизма и антагонизма с компонентами эндогенной антиоксидантной системы, а также с экзогенными биологически активными соединениями других классов.

4. На экспериментальных моделях эндотелиальной дисфункции (оксида-тивный стресс и аллоксановый диабет) оценить капилляро-протекторную активность флавоноидов в комбинации с аскорбиновой кислотой. Установить основные мишени эндотелия, отвечающие за данную активность, и определить перспективные средства для коррекции сосудистых осложнений при сахарном диабете.

6. Материалы по изучению исследованных препаратов представить в ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора с целью получения разрешения на проведение клинических испытаний и последующую регистрацию. Научная новизна исследования. Дано экспериментальное обоснование профилактического и лечебного применения флавоноидов при гипоксии и ишемии системного и циркуляторного характера (экспериментальный инфаркт миокарда и инсульт). Впервые дана оценка антигипоксического и ан-тиишемического действия с использованием моделей, имеющих разные патогенетические основы, что позволило установить различные механизмы их действия и предложить алгоритм поиска наиболее перспективных лекарственных кандидатов.

Дана комплексная оценка флавоноидов, представляющих различные классы, в отношении их восстанавливающих, антирадикальных и хелати-рующих свойств при использовании различных методов инициации свободно-радикального окисления. Разработаны новые методические подходы для оценки антиоксидантной активности лекарственных препаратов, содержащих флавоноиды. Получены новые данные об антиоксидантной активности флавоноидов с учетом их функционального взаимодействия с компонентами эндогенной антиоксидантной системы и другими биологически активными соединениями с учетом проявления синергизма, аддитивности и антагонизма.

На разработанных моделях развития макро- и микроангиопатий изучено влияние флавоноидов и флавоноид-содержащих субстанций на эндотели-альную дисфункцию, которая сопровождалась утолщением интимы сосудов, снижением относительного количества перицитов в эндотелии и выраженности регидности артерий по показателям допплерографии. Установлена взаимосвязь экспрессии маркера межклеточных контактов СЭ31 и еМОБ с выраженностью повреждения сосудистого русла при экспериментальном ал-локсановом диабете.

На примере индивидуальных флавоноид-содержащих субстанций и их комбинаций с аскорбиновой кислотой раскрыты основные механизмы действия и мишени вазо- и кардиопротекторного действия этого класса биологически активных соединений.

Впервые на экспериментальных моделях гипертензии с использованием генетически модифицированных животных (БНЯ) и на хориоаллантоис-ной мембране куриных эмбрионов с использованием агонистов, запускающих три механизма вазоконстрикции, изучено антигипертензивное действие флавоноид-содержащих субстанций, а также предложены новые методические подходы к оценке механизмов их действия.

Научно-практическая значимость. Получено экспериментальное подтверждение фармакологической эффективности флавоноид-содержащих препаратов при развитии эндотелиальной дисфункции на фоне острого и хронического повреждения эндотелия (ангиопротекторные свойства аско-вертина). Доказанный синергистический антиоксидантный эффект применения каротиноидов лютеина и зеаксантина совместно с антоцианозидами и проантоцианидинами черники позволил рекомендовать к регистрации препарат черники плоды (порошок). Экспериментально обоснована целесообразность применения флавоноидов и флавоноид-содержащих субстанций в составе комплексных препаратов для лечения ишемической болезни сердца (препарат асковертин) и сахарного диабета 2 типа (препарат арфазетин-Э). Разработаны методические рекомендации для экспериментального исследования препаратов, предназначенных для лечения сахарного диабета и связанных с ним осложнений, для коррекции заболеваний, связанных с эндоте-лиальной дисфункцией, а также дополнены методические рекомендации по доклиническому изучению антиатерогенных средств.

ных веществ» и №2362544 от 27.07.2009г. «Наноэмульсия с биологически активными веществами».

Положения, выносимые на защиту

1. Для экстрактов чаги, хвоща полевого, кедра сибирского, хмеля обыкновенного, ромашки аптечной, родиолы розовой установлено наличие антигипоксических и антиишемических (при экспериментальном инфаркте миокарде и инсульте) свойств. Их эффективность связана с защитой клеток от цитолиза, улучшением энергообеспечения ишемизированных органов, снижением интенсивности перекисного окисления липидов (ПОЛ) и уровня ацидоза.

2. Флавоноиды и препараты на основе их комбинации с аскорбиновой кислотой обладают выраженными капилляро-протекторными свойствами при экспериментальной острой и хронической патологии сосудистого русла, что связано с запуском механизмов экспрессии eNOS и CD31 в эндотелии сосудов, а также стимуляцией обновления клеточного состава сосудистой стенки.

3. Антиишемическое, антигипоксическое и капилляро-протекторное действие флавоноидов и препаратов на их основе обусловлено антирадикальными, антиоксидантными, мембрано- и цитопротекторными свойствами. Антирадикальная активность флавоноидов существенно зависит от типа радикала, длительности его жизни, реакционной способности и используемой концентрации исследуемых соединений. При применении флавоноидов в качестве лекарственных препаратов необходимо учитывать их установленное функциональное взаимодействие с эндогенными компонентами антиок-сидантной системы и другими экзогенными антиоксидантами по типу синергизма, аддитивности или антагонизма.

4. Проведенные исследования позволили установить антигипоксиче-ские и антиишемические свойства нового препарата арфазетин-Э, рекомендованного для лечения сахарного диабета 2 типа, антигипертензивные и ка-пилляро-протекторные свойства нового препарата асковертин, которые pea-

лизуются по эндотелиапьному механизму, а также способность антоциано-зидов и проантоцианидинов препаратов черники потенцировать антиокси-дантную активность каротиноидов лютеина и зеаксантина.

Реализация результатов работы. Выявленные в ходе работы патофизиологические и фармакологические особенности экспериментального изучения лекарственных препаратов вошли в новую редакцию Методических рекомендаций Фармакологического комитета РФ в отношении новых средств, применяемых для лечения сахарного диабета, обладающих гиполи-пидемическими и антиоксидантными свойствами.

Результаты работы легли в основу материалов, представленных в Минздравсоцразвития для получения разрешения на клиническое применение препаратов:

- «Черники плоды», порошок, ОАО Завод экологической техники и экопитания «ДИОД». Регистрационное удостоверение №JICP - 009445/08 от 26.11.2008.

- Арфазетин-Э, сбор измельченный, пачки и фильтр пакеты, ОАО «Красногорсклексредства». Регистрационное удостоверение №000159/10 от 25.02.2010.

- «Асковертин», таблетки, ОАО Завод экологической техники и экопитания «ДИОД». Регистрационное удостоверение №000031 от 26.01.2010.

Апробация работы. Основные результаты, диссертационной работы, доложены и обсуждены на конференции Общества исследователей препаратов природного происхождения (GA) (Kiel, Germany, 2003); международной конференции "Progress in biotechnology and neurobiology" (Hurgada, Egypt, 2004); 2-ой межрегиональной научно-практической конференции: Питание здорового и больного человека (Санкт-Петербург, 2004); 8-м международном съезде «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения» (Mikkeli, Finland, 2004); научно-практической конференции с международным участием «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы» (Москва, 2004); 9-м меж-

дународном съезде «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения» (Санкт-Петербург, 2005); 4-ой Российской конференции «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (Москва, 2005); 10-м международном съезде «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения» (Санкт-Петербург, 2006); 8-м Международном Конгрессе Международного Общества адаптационной медицины (ISAM) (Москва, 2006); конференции Общества исследователей препаратов природного происхождения (GA) (Helsinki, Finland, 2006); конференции «Secondary metabolism in plant cell» (Leiden, Nederland, 2006); 8-ой Международной конференции «Биоантиокси-дант» (Москва, 2006); международной конференции общества «Oxygen Club of California» (Santa Barbara, California, USA, 2006); Политехническом симпозиуме молодых ученых (Санкт-Петербург, 2006); 2-ой международной конференции по стрессу (Будапешт, Венгрия, 2007); 12-м международном съезде «Phytopharm» (Санкт-Петербург, 2008); 13-м международном съезде «Pbytopharm» (Bonn, Germany, 2009); 57-ой конференции Общества исследователей препаратов природного происхождения (GA) (Geneva, Switzerland, 2009); 14-м международном съезде «Phytopharm» (Санкт-Петербург, 2010); 58-ой конференции Общества исследователей препаратов природного происхождения (GA) (Berlin, Germany, 2010); научно-практической конференции СПбГМА им. И.И. Мечникова «Актуальные проблемы медицины и биологии» (Санкт-Петербург, 2010); научно-практической конференции СПбГМА им. И.И. Мечникова "Метаболический синдром: междисциплинарные проблемы" (Санкт-Петербург, 2010); обществе фармакологов Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург, 2011).

Личное участие автора в выполнении исследования

Исследования выполнены на базе кафедр фармакологии и биохимии СПбГМА им. И.И. Мечникова. Автор был инициатором и основным исполнителем всех разделов работы, что выразилось в руководстве и выполнении исследований по оценке эффективности и безопасности препаратов, выпол-

нении фармакологических, биохимических и физиологических исследований.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, шести глав полученных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложений. Диссертация изложена на 420 страницах стандартного текста, иллюстрирована 96 таблицами, 46 рисунками. В работе использовано 206 отечественных и 655 иностранных источников литературы.

Материалы и методы исследования

В качестве объектов исследования использованы флавоноиды (Sigma, Fluka), зеаксантин и лютеин (Roche), экстракты лекарственных растений, представленных ООО "Хармс", Agrifood Research Finland МТТ и ОАО «Диод».

Исследование антирадикальной активности проводили на трех модельных системах с генерацией гидроксильного (Макарова М.Н. и др., 2004,), супероксиданион- и перекисных радикалов (Макаров В.Г. и др., 2005, 2007). Для оценки хелатирующей способности исследуемых образцов использована методика Brown J.E. et al. (1998).

Влияние исследуемых веществ на показатели системной гипоксии исследовали на моделях гипобарической, гемической и гиперкапнической гипоксии. Моделирование острой гипобарической гипоксии проводили на 880 мышах-самцах в проточной барокамере для лабораторных животных (Виноградов В.М., Урюпов О.Ю., 1985). "Подъем" животных осуществляли на высоту 10000 м с экспозицией 20 мин. Для моделирования гемической гипоксии использовали натрия нитрит, который вводили в дозе 150 мг/кг внутрибрю-шинно, 130 беспородным мышам-самцам, и 35 беспородным крысам-самцам. Гипоксию с гиперкапнией моделировали в термокамере (200 см3), куда животные помещались по одиночке. В эксперименте использовано 140

беспородных мышей-самцов. Об эффективности препаратов судили по выживаемости животных и средней продолжительности их жизни. В крови животных оценивали концентрацию гемоглобина, метгемоглобина и глутатиона (СБН), активность супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы, концентрацию продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ).

Неполную ишемию мозга вызывали под кратковременным эфириым наркозом окклюзией общих сонных артерий в течение 90 мин (Бас^Ыта Б. е1 а1., 1992) с последующей реперфузией. В эксперименте использовано 100 беспородных крыс-самцов. Биохимические показатели, характеризующие гипоксию, оценивали сразу после острой ишемии (90 мин) и на фоне репер-фузии: спустя 24 ч и 72 ч. Поведенческие реакции животных оценивали на вторые сутки реперфузионного периода в тестах «открытое поле» и «приподнятый крестообразный лабиринт», используя поведенческий атлас для грызунов (Пошивалов В.П., 1978).

Моделирование инфаркта миокарда проводили перевязкой левой коронарной артерии по способу Дьячука Г.И. и Лапкиной Г.Я. (1992). Контроль ишемии миокарда осуществляли электрокардиографически. В работе использовано 90 беспородных крыс-самцов. Эффективность экстрактов оценивали по летальности, показателям ЭКГ, результатам биохимических, физиологических и гистологических исследований. Регистрацию ЭКГ проводили на наркотизированных животных с помощью ветеринарного электрокардиографа. ЭКГ записывали во II стандартном отведении.

Острую эндотелиальную дисфункцию моделировали внутривенным введением 3% перекиси водорода в объеме 0,1 мл (0,02М), через два часа животных подвергали эвтаназии. В эксперименте использовано 90 беспородных крыс-самцов. Проводили гистологическую оценку ткани легочной артерии, аорты, эндокарда левого и правого желудочков сердца. Иммуноги-стохимически оценивали экспрессию еМОБ в тканях сердца, легких и аорты (1л 0. ег а!., 2010).

Аллоксановый диабет вызывали двукратным подкожным введением водного раствора аллоксана в дозе 75 мг/кг, голодавшим в течение суток животным. В работе использовано 90 беспородных крыс-самцов. В динамике регистрировали уровень глюкозы крови и показатели функционального состояния микроциркуляторного русла (допплерография), а также антиокси-дантный статус. Допплерографическое исследование выполняли неинвазив-ным способом на хвостовой вене крыс с применением ультразвукового компьютеризированного прибора «Минимакс-Допплер-К». Производили морфологическое и иммуногистохимическое исследования сердца, легких, поджелудочной железы, брыжейки, мозга, глаза (Li Q. et al., 2010), где оценивали экспрессию eNOS, CD31, маркера пролиферации Ki67, проапоптотиче-ского маркера р53 и антиапоптотического белка Мс1-1.

Оценку антигипертензивного действия исследуемых веществ проводили на 140 спонтанно-гипертензивных крысах-самцах в возрасте 4 месяца и 10 крысах-самцах Wistar-Kyoto. Уровень АД определяли ежедневно на протяжении 14-ти дней, тестируя с помощью манжет хвостовую артерию ненар-котизированных животных. Регистрацию осуществляли с помощью приборов ML870/P Powerlab 8/30 и ML125/R NIBP Controller. В течение дня давление измеряли 4-х кратно, исходный уровень (0 ч), через 1, 3 и 6 ч после введения препаратов (Hellstrom J.K. et al., 2010).

Концентрацию общего белка, активности AJ1T, ACT, ЛДГ, креатинки-назы определяли на биохимическом анализаторе «Stat-Fax 1904+» с использованием реагентов фирм Spinreact. Глюкозу в динамике определяли с помощью глюкометра OneToch horizont (LifeScan.Inc, USA).

Концентрацию GSH и активность СОД определяли по методу (Мед. лаб. технологии, 2002). Оценку каталазной активности проводили с использованием метода Leff J.A. et al. (1992). Концентрацию малонового диальде-гида (МДА) определяли по методу Tian L. (1998) в плазме крови.

Для приготовления гомогенатов мозга и миокарда навеску ткани 100 мг гомогенизировали с 3 мл физраствора на льду на измельчителе биологиче-

ских тканей «Polytron РТ1600Е System». Гомогенат центрифугировали на микроцентрифуге Z216V-2 при температуре 0-+4°С и 2500 g в течение 10 мин. Полученную надосадочную жидкость использовали для оценки биохимических показателей.

Концентрацию молочной кислоты определяли ферментативным колориметрическим методом, содержание пирувата - методом Marbach Е.Р., Weil М.Н (1967). Свободные адениннуклеотиды (АТФ, АДФ, АМФ) определяли с помощью восходящей тонкослойной хроматографии (Зарубина И.В., Криво-ручко Б.И., 1982).

Гистологические исследования проводили стандартными методами, препараты окрашивали гематоксилином и эозином. Иммуногистохимиче-ское исследование включало в себя определение экспрессии eNOS с использованием моноклональных антител (клон RTU-NOS-3) и CD31 (клон 1А10) производства фирмы Novocastra в разведении 1:80 по стандартному протоколу.

При исследованиях на хориоаллантоисной мембране куриных эмбрионов в качестве объекта исследования использованы оплодотворенные эмбрионы яиц домашних кур в возрасте 10-11 суток, породы «Хайсекс Браун» (Лукьянова A.C. и др., 2000). В качестве агонистов вазоконстрикции использовали норэпинефрин (Sigma), Ы-нитро-Ь-метиловый эфир аргинина гидрохлорид (L-NAME) (Sigma) и человеческий ангиотензин I уксусный гидрат (Sigma).

При проведении сравнительного анализа полученных показателей использовали ранговую корреляцию Спирмена и коэффициенты парной корреляции Пирсона. Для всех данных применена описательная статистика: данные проверены на нормальность распределения критерием Шапиро-Уилка. В случае нормального распределения были подсчитаны среднее значение и стандартная ошибка среднего, которые вместе со значением "п" представлены в итоговых таблицах. В качестве параметрического критерия использован критерий Стьюдента для зависимых и независимых переменных для множественных сравнений. Различия определены при 0,05 уровне значимо-

сти. Статистический анализ выполнялся с помощью программного обеспечения Статистика 6.0.

Результаты собственных исследований Поскольку в основе многих заболеваний сердечно-сосудистой системы лежит гипоксия, то на 3-х моделях системной гипоксии нами исследована эффективность 26 флавоноид-содержащих экстрактов, которые вводились по профилактической схеме.

В таблице 1 представлены экстракты, продемонстрировавшие наибольшую эффективность: водные экстракты чаги, хвоща, хмеля, кедра, ромашки, винограда и родиолы.

Таблица 1

Эффекты флавоноид-содержащих экстрактов на моделях системной

гипоксии

Экстракты Гипобарическая гипоксия Гемическая гипоксия Гипоксия с гипер-капнией

Хвоща полевого (Equisetum arvense L.) ++ ++ +

Кедра сибирского (Cedras, Pinus sibirica Du Toour) + + +

Чаги (Черный березовый гриб) (Fundus betulinus - Inonotus obliquus) +++ -hi- +

Хмеля обыкновенного (Humulus lupulus L.) ++ ND ND

Ромашки аптечной (Chamomilla recutita) ND ++ +

Родиолы розовой (Rhodiola rosea L.) ND 0 +++

Листа бадана толстолистного (ферментированного) (Bergenia crassifolia (L.) Fritsch.) ND ++ ++

Винограда культурного (Vitis vinifera L) + +++ +

Примечание: +++ - выраженный эффект (увеличение продолжительности жизни в 2 и более раза), ++ - средне выраженный эффект (увеличение продолжительности жизни на 30-100%), + - слабо выраженный эффект (увеличение продолжительности жизни на 20-30%), 0- отсутствие эффекта, (МО) - нет данных.

Гипоксия приводит к дефициту энергии в клетках, а сопровождающие ее процессы свободнорадикального окисления лежат в основе патогенеза широкого круга заболеваний (ишемическое повреждение головного мозга, сердца, печени, почек). Поэтому полученные результаты послужили основанием для изучения экстрактов чаги и хвоща полевого на модели ишемии головного мозга, а экстрактов хмеля обыкновенного, семян кедра сибирского, родиолы розовой и ромашки аптечной на модели экспериментального инфаркта миокарда.

При двусторонней окклюзии общих сонных артерий в течение 90 мин экстракты хвоща и чаги, вводимые по профилактической схеме в течение 5 дней в дозе 50 мг/кг, проявили выраженное антиишемическое действие. На фоне их действия в тканях мозга уменьшалось проявление лактатного ацидоза, увеличивалось содержание пирувата, восстанавливался пул полифос-форилированных адениннуклеотидов (табл. 2). Наряду с этим препараты препятствовали накоплению МДА, снижению содержания вБН и активности СОД в ткани мозга, что свидетельствует об их выраженных антиокси-дантных свойствах (табл. 3). По способности корригировать метаболические нарушения в мозге эффекты препаратов были сопоставимы.

Оба исследованных экстракта восстанавливали структуру индивидуального поведения животных (тесты «открытое поле» и «приподнятый крестообразный лабиринт») в реперфузионном периоде через 48 ч после острой ишемии мозга. Несколько более выраженным действием обладал экстракт чаги. Однако экстракт чаги усиливает сократительную способность миокарда, что может вызывать угнетение автоматической деятельности сердца и приводить к аритмии (Березина М.П., 1959). Поэтому для дальнейшего внедрения нами был рекомендован экстракт хвоща полевого.

Таблица 2

Влияние экстрактов хвоща и чаги в дозе 50 мг/кг на энергетический обмен в головном мозге крыс при острой ишемии и в реперфузионном периоде,

М±т

Группы животных МК (мкмоль/г) ПВК (мкмоль/г) АТФ (мкмоль/г) АМФ (мкмоль/г)

Ложноопериро- ванные (п=10) 2,1 ±0,005 0,26±0,01 2,9±0,05 0,22±0,01

Ишемия (90 мин) (п=8) 7,5±0,13* 0,05±0,001* 1,9±0,0Г 0,51±0,01*

Ишемия + экстракт хвоща (п=7) 5,1±0,0Г.» 0,07±0,01* 1,9±0,01* 0,57±0,01*

Ишемия + экстракт чаги, (п=7) 4,6±0,01'.. 0,09±0,005*.. 1,8±0,02* 0,43±0,01*..

Реперфузия (24 часа) (п=7) 4,4±0,15* 0,12±0,0Г 1,9±0,02* 0,36±0,02*

Реперфузия (24 часа)+ экстракт хвоща (п=7) 2,8±0,02.» 0,15±0,0Г 2,1±0,01* 0,52±0,0Г..

Реперфузия (24 часа)+ экстракт чаги (п=7) 3,1±0,03*.. 0,18±0,003*.. 2,4±0,02.. 0,38±0,01*

Примечание, здесь и в таблице 3:

- различия статистически значимы по сравнению с ложнооперированными крысами, при р <0,05;

•• - различия статистически значимы по сравнению с соответствующим контролем (ишемия 90мин, реперфузия 24 ч) при р<0,05.

На модели экспериментального инфаркта миокарда (табл. 4) установлено, что экстракт хмеля обыкновенного частично защищал кардиомиоциты от цитолиза по показателям AJIT, ACT и ЛДГ, предупреждая развитие ПОЛ в крови и ткани сердца (табл. 5), однако не выявлено положительного влияния на электрофизиологические проявления инфаркта миокарда (процент животных с подъемом сегмента ST и выраженность этого показателя).

Таблица 3

Влияние экстрактов хвоща и чаги в дозе 50 мг/кг на состояние перекисного окисления липидов и показатели антиоксидантной системы в ткани головно-

Группы животных МДА (мкмоль/г) ОБН (мкмоль/г) СОД (Ед./мг белка)

Ложнооперированные (п=10) 6,56 ±0,17 42,09 ± 0,69 3,11 ±0,09

Ишемия (90 мин) (п=8) 19,17 ±0,64' 18,62 ±0,40' 0,95 ± 0,04'

Ишемия + экстракт хвоща (п=7) 8,94 ± 0,05%. 27,92 ±0,18*.. 1,77 ±0,02*..

Ишемия + экстракт чаги (п=7) 7,58 ±0,12.. 29,15 ±0,0 Г.. 2,16 ±0,01*..

Реперфузия (24 часа) (п=7) 8,48 ±0,15* 33,53 ±0,41* 1,34 ±0,08*

Реперфузия (24 часа) + экстракт хвоща (п=7) 7,53 ±0,01*.. 35,05 ±0,01* 1,88 ±0,01*

Реперфузия (24 часа) + экстракт чаги (п=7) 6,85 ±0,03.. 38,23 ± 0,06.. 2,65 ±0,01*..

Экстракт семян кедра сибирского оказывал антиоксидантное и мем-брано-стабилизирующее действие в остром периоде инфаркта миокарда, однако количество животных с ЭКГ-признаками инфаркта не снижалось, кроме того, регистрировались случаи аритмии.

Экстракт родиолы розовой на модели циркуляторной гипоксии сердца снижал частоту подъема сегмента БТ, предупреждал цитолиз кардиомиоци-тов по показателям активности индикаторных ферментов, существенно снижая размеры очага некроза миокарда (гистологические исследования). Отмечено выраженное антиоксидантное действие экстракта родиолы розовой по показателям концентрации вБИ в крови и накоплению МДА в крови и ткани сердца.

Таблица 4

Влияние исследуемых экстрактов на подъем сегмента БТ и развитие аритмий у белых беспородных крыс-самцов через 7 суток после ЭИМ и актив-

Группы животных % с подъемом ST и аритмией Подъем ST, мм АЛТ, Ед/л АСТ, Ед/л лдг, Ед/л

Ложнооперирован- ные (п=10) 0/0 0±0 20+3 60+5 392+32

Контроль (ЭИМ) (п=10) 50/0 0,5±0,01* 221+10* 260+16* 888±36*

ЭИМ + экстракт хмеля обыкновенного (п=10) 50/0 0,8±0,2* 162+11*.. 168±12*.. 688±37*>.

ЭИМ + экстракт кедра сибирского (п=10) 67/33 0,8±0,14* 132+6*.. 192±6*.. 790±42*

ЭИМ+ экстракт ро-диолы розовой (П=11) 25/0 1,0±0,09*.. 152+8*.. 188+12%. 671+47*..

ЭИМ+ экстракт ромашки аптечной (п=12) 0/0 0±0 150+6*.. 168+12*.. 471+45..

Примечание, здесь и в таблице 5: различия статистически значимы по сравнению с группой ложнооперированных животных, при р<0,05; .. различия статистически значимы по сравнению с контрольной группой животных, при р<0,05.

Экстракт ромашки аптечной резко снижал количество животных с подъемом БТ после ишемического повреждения, и к 7-м суткам полностью нормализовал этот показатель. Кроме того, он проявил выраженные антиок-сидантные свойства и предотвращал цитолиз кардиомиоцитов.

Таблица 5

Показатели антиокеидантного статуса в крови и ткани сердца белых беспо-_родных крыс-самцов через 24 ч после ЭИМ, М±ш _

Группы животных Катал аза, ммоль/ мин*л МДА, мкмоль/л ОБН, ммоль/л Катал аза, мкмоль/г белка«мин МДА, мкмоль/г ткани

В крови В ткани сердца

Ложноопери- рованные (п=10) 4,40±1,9 1,56±0,24 2,6±0,2 480±20 3,62±0,34

Контроль (ЭИМ) (п=5) 25,4±3,9* 4,86±0,34* 1,3±0,1* 264±37* 7,52±0,48*

ЭИМ + экстракт хмеля обыкновенного (п=5) 30,2±4,9* 3,14±0,19'.. 1,6±0,3* 300±41* 4,14±0,29..

ЭИМ + экстракт кедра сибирского (п=5) 2,99±0,9« 3,16±0,20*.. 1,0±0,2* 297±50* 5,16±0,40*..

ЭИМ+ экстракт родиолы розовой (п=5) 30,8±1,8* 2,19±0,17.. 2,3±0,3»» 318±28* 3,20±0,18..

ЭИМ+ экстракт ромашки аптечной (п=6) 3,20±0,5.. 2,45±0,25*.. 2,9±0,2.. 448±26.. 3,36±0,27"

По результатам проведенной работы дано обоснование применения флавоноидов при гипоксии и ишемии системного и циркуляторного характера. Впервые антигипоксическое и антиишемическое действие оценено с использованием широкого спектра моделей, имеющих разные патогенетические основы, что позволило выявить наиболее перспективные лекарственные кандидаты. Результатом проведенных исследований явилась разработка и внедрение в медицинскую практику нового лекарственного средства арфа-зетин-Э, в состав которого вошли цветки ромашки и трава хвоща полевого.

Как продемонстрировали проведенные исследования, одними из важнейших свойств флавоноид-содержащих экстрактов является их способность оказывать цитопротекторное действие за счет нейтрализации свободных радикалов и снижения интенсивности ПОЛ. В связи с этим на следующем этапе была проведена оценка антирадикальных свойств различных флавоноид-

содержащих экстрактов и флавоноидов. Способность флавоноидов выступать in vitro в качестве классических антиоксидантов, обычно используется для объяснения их защитного действия в условиях окислительного стресса.

В таблице 6 приведены данные исследования антирадикальной активности (АРА) представителей разных классов флавоноидов по отношению к гидроксильному, супероксиданион- и пероксильному радикалам.

Таблица 6

Антирадикальная активность флавоноидов, М±т, п=10_

Соединение Гидроксиль-ный радикал ТЕАС, мМ Супероксиданион радикал ТЕАС, мМ Пероксильный радикал

индуцированный Fe(II) ТЕАС, мМ индуцированный AMVN ТЕАС, мМ

(+)катехин 1,77±0,08 2,23±0,28 ND ND

(-) эпикатехин 1,51 ±0,09 2,68±0,64 ND ND

Лютеолин 8,42±1,52 6,96±0,68 1,01±0,001 0,91 ±0,01

Лютеолин-7-глюкозид 2,70±0,17 0,99±0,03 1,28±0,001 0,95±0,01

Апигенин 1,48±0,19 2,01 ±0,12 1,22±0,001 0,98±0,01

Кверцетин 10,7±1,17 6,32±0,59 1,76±0,001 1,34±0,01

Рутин 4,85±0,40 3,23±0,13 1,39±0,011 0,95±0,02

Мирицетин 20,3±1,67 2,45±0,06 2,20±0,001 1,25±0,01

Кемпферол 3,42±0,23 3,87±0,50 2,03±0,001 0,87±0,02

Физетин 1,41 ±0,02 4,91 ±0,40 ND ND

Нарингенин 1,29±0,03 0,53±0,001 0,89±0,01 0,69±0,01

Таксифолин 1,20±0,08 1,33±0,17 1,76±0,01 1,17±0,01

Формононетин 0,17±0,002 ND ND ND

Биоханин А 1,11±0,12 0,59±0,001 0,69±0,08 0,62±0,04

Дайдзеин 1,27±0,17 ND 0,60±0,03 0,48±0,02

Генистеин 1,33±0,07 0,64±0,01 0,40±0,01 0,71 ±0,02

Примечание: ND - нет данных

Флавоноиды оказались максимально эффективны в отношении гидро-ксильного радикала, несколько менее в отношении супероксиданион-радикала, перекисные радикалы нейтрализовали только агликоны флавоноидов.

Установлено, что структурно важными особенностями флавоноидов, которые определяют их антирадикальную и антиоксидантную активность,

являются: характер гидроксилирования (наличие 3',4'-дигидрокси-структуры в кольце В, и в меньшей степени в кольце А); наличие двойной связи в С2-СЗ положении; наличие гидроксильной группы в А5 положении; наличие гидроксильной группы в положении СЗ, особенно в совокупности с 4-оксо-группой в кольце С (рис. 1).

Рис. 1. Дифенилпропановый скелет, лежащий в основе структуры флавоноидов

Чрезвычайно важным аспектом проявления АРА флавоноидов в живом организме является характер их взаимодействия с эндогенными антиокси-дантами (ЭА), присутствующими в клетке (рис. 2).

Для выявления характера взаимодействия флавоноидов с ЭА нами предложен алгоритм оценки суммарной АРА антиоксидантов, с учетом их эффективной концентрации в биологических средах (табл. 7).

Полученные результаты подтверждают участие флавоноидов с различным окислительно-восстановительным потенциалом и уровнем стабилизации семихиноновых и радикальных форм в окислительно-восстановительных циклах, повышающих их антиоксидантную активность.

Участие в регенерирующих и синергических циклах с эндогенными ан-тиоксидантами, в свою очередь является важным механизмом антиокси-дантного действия флавоноид-содержащих препаратов.

Рис. 2. Взаимосвязь эндогенных антиоксидантов и флавоноидов в процессе утилизации активных форм кислорода

Примечание: б&Я, СББй - глутатион восстановленный и окисленный;АК -аскорбиновая кислота; ДАК - дегидроаскорбиновая кислота; С:БАЯ - глу-татион.дегидроаскорбат оксидоредуктаза; ТФН - токоферол; ТФ• - то-коферил радикал; СРО - глутатионпероксидазы, 01 - глутатионредуктаза; НАДФН, НАДФ+ - пиридиндинуклеотиды, Ф - флавоноиды, ФЛ' - семихино-новые радикалы флавоноидов.

Таблица 7

Величина АРАг флавоноидов и ЭА при условии внесения последних в ин-_кубационную систему в концентрации С■/„ М+гп (п=10)_

Флавоноиды Исходная АРА (С-/, мМ) АРАх (С% мМ) в присутствии:

Мочевой кислоты (1 мМ) Аскорбиновой кислоты (0,9 мМ) Глутатиона (1,5 мМ)

Кверцетин 0,19±0,02 0,08±0,03* 0,05±0,02* 0,07±0,04*

Рутин 0,28±0,02 0,36±0,05 0,27±0,04 0,44±0,02*

Таксифолин 1,11 ±0,08 0,78+0,06* 0,99±0,10 0,76±0,04*

Лютеолин-7-глюкозид 0,49±0,03 0,82+0,04* 0,81 ±0,09* 0,39+0,05

7-гидрокси-флавон 1,77±0,10 ЫБ 0,85±0,08* 1,63+0,06

Нарингенин 1,24±0,03 0,94±0,06* 0,80+0,11 * 1,10±0,05*

Генистеин 1,76±0,09 1,06±0,08* 0,87±0,07* 1,14±0,08*

Примечание: * - различия статистически значимы в сравнении с исходной АРА, прир<0,05; N0 - нет данных.

Таким образом, природные лекарственные препараты, имеющие в своем составе преимущественно агликоны флавоноидов, могут проявлять свое ан-тиоксидантное действие даже при использовании в небольших дозах за счет эффекта синергизма.

Лечебные свойства многих лекарственных растений связывают с наличием флавоноидов (Bahorun Т. et al., 1996). Однако и другие биологически активные соединения, такие как лигнаны, терпеновые соединения, кароти-ноиды, некоторые органические кислоты также могут эффективно нейтрализовать свободные радикалы (Agarwal et al., 1991; Kubo M. et al., 1992). В связи с этим мы оценили антирадикальную активность водных сухих экстрактов из растительного сырья и определили взаимосвязь между химическим составом и антирадикальной активностью (табл. 8).

К числу объектов, эффективно нейтрализующих гидроксильные радикалы и, в тоже время, богатых полифенольными соединениями, как из группы флавоноидов, так и дубильных веществ, следует отнести экстракты, полученные из винограда культурного, чая черного и зеленого, эмблики лекарственной, дуба черешчатого, малины обыкновенной, чая курильского, лещины обыкновенной, зверобоя продырявленного и пижмы обыкновенной.

В литературе высказываются предположения об усилении антиокси-дантного действия каротиноидов в присутствии антоцианозидов и проанто-цианидинов черники и аронии черноплодной. В нашей работе удалось экспериментально доказать наличие синергистических взаимодействий между этими группами биологически активных соединений, причем оценка антирадикальной активности проводилась на двух моделях, с использованием индукции гидрофильных (НО») и гидрофобных (LOO*) радикалов (табл. 9).

Таблица 8

АРА сухих водных растительных экстрактов (М±т, п=6) и содержание в них _дубильных соединений и флавоноидов_

Экстракты ТЕАС, Дубильные Флавоноиды в пе-

г/г вещества, % ресчете на рутин, %

Виноград культурный 4,67±0.63 49,4 1,71

Чага (черный березовый гриб) 4,05±0,27 8,6 1,59

Черный чай 3,25±0,67 45,1 4,79

Эмблика лекарственная 3,15±0,88 41,0 2,53

Зеленый чай 2,88±0,61 35,5 3,69

Жень-шень 2,77±0,23 1,0 0,59

Береза бородавчатая 2,53±0,28 5,06 5,49

Дуб черешчатый 2,39±0,30 18,8 2,07

Малина обыкновенная 2,31±0,26 21,9 5,68

Курильский чай 2,01 ±0,15 44,3 11,49

Лещина обыкновенная 1,90±0,16 10,7 3,21

Лимонник китайский 1,87±0,15 9,5 1,21

Зверобой продырявленный 1,81±0,14 20,0 7,40

Хмель обыкновенный 1,79±0,14 6,6 1,61

Пижма обыкновенная 1,71±0,16 16,0 4,73

Календула лекарственная 1,67±0,10 4,8 2,50

Боярышник кроваво-красный 1,42±0,09 2,9 0,35

Девясил высокий 0,95±0,03 2,1 0,53

Бессмертник песчаный 0,89±0,03 7,5 3,15

Аралия маньчжурская 0,79±0,03 4,4 1,04

Цетрария (исландский мох) 0,76±0,02 1,8 0,36

Расторопша пятнистая 0,73±0,02 7,0 1,49

Душица обыкновенная 0,72±0,01 40,6 7,08

Хвощ полевой 0,69±0,008 7,7 3,28

Черника 0,67±0,010 26,5 5,86

Тысячелистник обыкновенный 0,54±0,003 11,9 5,00

Солодка голая 0,53±0,008 4,4 2,49

Эхинация пурпурная 0,50±0,008 7,0 1,10

Левзея сафроловидная 0,48±0,004 13,2 2,48

Цикорий обыкновенный 0,45±0,002 0,7 0,40

Одуванчик лекарственный 0,42±0,006 2,3 0,47

Родиола розовая 0,41±0,005 21,3 0,99

Элеутерококк колючий 0,39±0,002 12,3 1,20

Полынь обыкновенная 0,37±0,003 9,9 2,49

Статистическая обработка полученных результатов позволила установить наличие эффектов синергизма между каротиноидами (зеаксантин и лю-теин) и экстрактами черники и аронии черноплодной, причем наибольший синергизм в отношении АРА лютеина оказывали стандартизированный экстракт черники (25% антоцианозидов) и водный экстракт плодов черники (1,13% проантоцианидинов), тогда как в случае зеаксантина таким эффектом обладали все протестированные экстракты.

Таблица 9

АРА бинарных комбинаций экстрактов черники или аронии черноплодной с лютеином или зеаксантином по отношению к гидроксильным и пероксиль-

Исследованные соединения и экстракты Тип свободного радикала Исходная АРА Си, мг/мл АРА в присутствии лютеина Сй, мг/мл АРА в присутствии зеаксантина С/„ мг/мл

Зеаксантин (Roche) НО* LOO» 0,16±0,007 0,057±0,005

Лютеин (Roche) НО» LOO» 0,42±0,005 0,086±0,003

Стандартизированный экстракт черники (25% антоцианозидов) НО» LOC- 0,080±0,004 0,103±0,004 0,040±0,004* 0,102±0,003 0,030±0,003* 0,089±0,002*

Экстракт листьев черники (1,9% проантоцианидинов) HO» LOO• 0,200±0,007 0,096±0,005 0,260±0,007* 0,092±0,002 0,120±0,007* 0,076±0,002*

Экстракт стеблей черники (2,4% проантоцианидинов) НО* LOO» 0,300±0,004 0,584±0,011 0,160±0,012* 0,281±0,028* 0,080±0,006* 0,423±0,035*

Водный экстракт плодов черники (1,13% проантоцианидинов) НО» LOO» 0,360±0,003 1,358±0,078 0,170±0,010* 0,663±0,057* 0,180±0,009* 0,392±0,028*

Этилацетатный экстракт плодов аронии (0,005% проантоцианидинов) НО» LOO» 0,160±0,006 0,899±0,106 0,100±0,006* 0,339±0,004* 0,070±0,006* 0,498±0,069*

Пргшечание: * - различия статистически значимы в сравнении с исходной АРА, прир<0,05.

На основании результатов проведенной работы в Институте доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора внедрены методические указания по изучению антиокси-дантной активности фармакологических веществ, с учетом их функционального взаимодействия с компонентами эндогенной антиоксидантной системы и другими лекарственными веществами с проявлением эффектов синергизма, аддитивности и антагонизма. Полученные результаты использованы для подготовки досье и регистрации препарата «Черники плоды» (порошок).

Для изучения механизма капилляро-протекторной активности флаво-ноидов использованы две модели. В первой в качестве эндотелий-повреждающего фактора использовали перекись водорода, которая при попадании в кровеносное русло вызывает состояние острого системного окислительного стресса. Задачей исследования было оценить характер биохимических и морфологических изменений в сосудах в отсутствие лечения и на фоне применения флавоноид-содержащих препаратов, а также возможные эффекты синергизма между флавоноидами и аскорбиновой кислотой in vivo. В качестве объектов исследования была использована комбинация аскорбиновой кислоты и рутина, хорошо известная как препарат аскорутин, и новая комбинация аскорбиновой кислоты и таксифолина (Плотников М.Б., Тюкав-кина H.A., Плотникова Т.М., 2005), в последующем зарегистрированная как препарат асковертин.

Установлено, что применение аскорбиновой кислоты в дозе 140 мг/кг тормозило интенсивность ПОЛ, вызывало уменьшение отека эндокарда правого желудочка, увеличение экспрессии eNOS в аорте и сердце (табл. 10). При применении аскорутина и асковертина во всех исследуемых дозах (50, 100 и 200 мг/кг) в крови наблюдалось выраженное снижение интенсивности ПОЛ до уровня интактных животных, а также снижение активности катала-зы, существенно предотвращалось поражение эндотелия сосудов.

Таблица 10

Процент площади эндотелия сосудов, где наблюдалась экспрессия еМОБ от стандартной площади гистологических препаратов, полученных из органов

крыс различных групп, М±т (п=б)

Группа Сердце Легкие Аорта

Интактная 1,78±0,16 5,15±0,77 5,76±0,16

Контроль 1,30±0,19 2,45±0,56* 1,05±0,16*

АК 140 1,89±0,09.. 3,86±0,61 4,08±0,61\.

АР 50 2,19±0,32*. 7,12±0,99..« 2,74±0,55\.

АР 100 2,02±0,30 6,26±0,95.. 4,59±0,08'..

АР 200 3,30±0,45\.« 7,71±1,00..- 3,38±0,45\.

АТ 50 2,63±0,39.. 5,64±0,81.. 1,08±0,19'«

АТ 100 4,38±0,65\.» 12,58±0,35\.- 5,53±0,48..

АТ 200 3,25±0,26*».' 23,48±3,13'..- 6,10±0,13..'

Примечание, здесь, в таблице 11 и на рисунках 3 и 4:

- различия статистически значимы по сравнению с интактной группой, при р<0,05, •• различия статистически значимы по сравнению с контрольной группой, прир<0,05, • различия статистически значимы по сравнению с группой, получавшей аскорбиновую кислоту, при р<0,05; АК - аскорбиновая кислота; АР - аскорутин; АТ- асковертин; 50, 100, 140, 200 - дозы препарата в мг/кг.

Наиболее выраженное влияние препараты аскорутин и асковертин оказывали на эндотелий эндокарда левого и правого желудочков, а также аорты. Под их влиянием снижалась толщина интимы сосудов сердца и аорты. Препарат аскорутин оказывал наиболее выраженное действие в дозах 50 и 200 мг/кг, а асковертин в дозах 100 и 200 мг/кг. Отмечено позитивное действие обоих препаратов в отношении экспрессии eNOS в аорте, сосудах легких и сердца, а также снижение отека интимы и эндокарда.

Эффекты синергизма флавоноида и аскорбиновой кислоты отмечались при применении асковертина. Использование доз 100 и 200 мг/кг сопровождалось увеличением экспрессии eNOS в аорте, сосудах сердца и легких, где выраженность экспрессии была даже выше уровня интактных животных. Для препарата аскорутин эффекты синергизма отмечены при применении его в дозах 50 и 200 мг/кг только в сосудах легких.

При моделировании хронической эндотелиальной дисфункции использованы животные с сосудистыми осложнениями, развившимися вслед-

ствие перенесенного аллоксанового диабета. Исследуемые препараты вводили внутрижелудочно, ежедневно, на протяжении трех месяцев после введения аллоксана.

Профилактическое применение аскорбиновой кислоты в дозе 140 мг/кг сопровождалось снижением уровня ПОЛ в крови и приводило к некоторому снижению уровня глюкозы, но практически не предупреждало развитие ре-гидности сосудов по результатам допплерографического определения индекса Гослинга (табл. 11 и рис. 3).

Асковертин и аскорутин дозозависимо снижали развитие гипергликемии у экспериментальных животных, при этом предупреждали (особенно асковертин) развитие регидности периферических сосудов. При морфомет-рии сосудов разных тканей было установлено, что наиболее выраженное позитивное влияние аскорбиновая кислота оказывала на диаметр капилляров сетчатки глаза и эпикарда сердца. В отношении сосудов других органов ее эффект был слабо выражен. Влияние асковертина морфометрически проявлялось в снижении толщины интимы верхней брыжеечной артерии и снижении диаметра капилляров сетчатки глаза. Аскорутин оказывал профилактическое влияние, восстанавливая диаметр капилляров сетчатки глаза и арте-риол головного мозга. При цитологическом анализе капилляров сетчатки глаза установлено, что применение асковертина и аскорутина в лекарственных дозах сопровождалось предупреждением уменьшения относительного содержания перицитов в сосудистой стенке по сравнению с контрольной группой, что указывало на ретинопротекторное действие применявшихся препаратов.

Применение асковертина в дозе 100 мг/кг достоверно увеличивало экспрессию еИОБ в эпикарде, сосудах, ретины и головного мозга, что позволяет в качестве одного из механизмов действия этой комбинации считать положительное влияние на экспрессию еЫОБ в этих тканях (рис. 4).

Таблица 11

Динамика уровня глюкозы в крови у крыс, перенесших экспериментальный __диабет, М±ш_

Группы Уровень глюкозы в крови, ммоль/л

Одень 30 день 60 день 90 день

Интактная 5,8±0,3 п=15 4,9±0,3 п=15 4,3±0,3 п=15 4,7±0,3 п=15

Контрольная 5,4±0,7 п=15 8,6±0,5* п=9 12,7±0,5* п=9 15,4±1,0* п=6

АК 140 5,5±0,3 п=15 7,5±0,3* п=13 9,6±0,3*.. п=9 11,1±1,2*.. п=8

АР50 5,7±0,2 п=15 8,6±0,4* п=14 10,0±0,8*»» п=10 10,4±1,0*.. п=9

АР100 5,6±0,2 п=15 8,5±0,5* п=12 9,6±0,9*.. п=9 9,4±0,4*.. п=8

АР200 5,5±0,3 п=15 7,5±0,4* п=12 7,9±0,5*..» п=11 6,1±0,5*..-п=9

АТ50 5,7±0,4 п=15 7,7±0,4* п=13 9,8±0,8*.. п=10 9,8±0,3*.» п=8

АТ100 5,7±0,3 п=15 8,4±0,4* п=14 7,7±0,7'..» п=10 6,4±0,4*..« п=10

АТ200 5,6±0,2 п=15 7,8±0,3* п=12 7,0±0,5*..» п=11 5,3±0,2..« п=9

Дополнительно установлено, что экспрессия маркера ангиогенеза и межклеточных контактов С031 резко снижалась при развитии микроангио-патий. Под влиянием асковертина экспрессия СЭ31 нормализовалась в сосудах эпикарда и головного мозга. При этом существенного влияния на экспрессию маркера пролиферации сосудов Кл67, проапоптотического маркера р53 и антиапоптотического белка Мс1-1 не установлено.

3,5 3 2,5 2 1,5 1

0,5 0

Рис. 3. Изменение индекса Гослинга, отражающего регидность сосудов, на 90-й день развития аллоксанового диабета и на фоне применения

препаратов.

Примечание: — - уровень интактных животных

Таким образом, нами впервые показано влияние флавоноидов на один из основных компонентов межклеточных контактов СВ31 на модели микро-ангиопатий при развитии экспериментального диабета.

Под влиянием асковертина экспрессия СОЗ1 нормализовалась в сосудах сердца и головного мозга, при этом в сосудах ретины нарастало количество перицитов, что демонстрирует новый механизм действия флавоноидов и их комбинаций - индукция ангиогенеза при диабетических ангиопатиях.

Для экспериментального исследования препаратов, предназначенных для лечения сахарного диабета и связанных с ним осложнений, разработаны методические рекомендации, которые внедрены в Институте доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств ФГУ НЦЭСМП Росздрав-надзора. Результаты проведенных исследований вошли в досье на препарат асковертин.

4" •

и ** 1 •

I + • • г

I Т 1 ... —

Контроль АК140 АР 50 АР 100 АР 200 АТ 50 АТ100 АТ200

кв. мкм Б

6 -Г—--------

Интактная Контрольная Асковертин

^ Артериолы эпикарда □ Капилляры сетчатки

О Артериолы внутренней мозговой оболочки

Рис. 4. Изменение площади экспрессии е>Ю8 (А) и С031 (Б) при развитии аллоксанового диабета и на фоне применения асковертина (100 мг/кг)

Поскольку экспрессия или активация еЫОБ является ключевым фактором, влияющим на тонус сосудистой стенки за счет образования коротко-живущего радикала N0, то на следующем этапе нашей работы было изуче-

но антигипертензивное действие флавоноид-содержащих экстрактов и фла-воноида таксифолина на модели БЫЛ животных.

Стандартизированные экстракты листа оливы и сушеницы топяной в дозе 50 мг/кг оказывали выраженное антигипертензивное действие одновременно на систолическое и диастолическое АД экспериментальных животных в течение первых 6-ти часов после приема экстракта. При 14-ти дневной терапии снижение систолического давления становилось стабильным. В случае применения экстракта бадана в дозе 50 мг/кг гипотензивный эффект на систолическое и диастолическое АД был стабильным после первых двух дней приема препарата. Гипотензивное действие стандартизированных экстрактов плодов аронии черноплодной и коры лиственницы сибирской было зарегистрировано лишь в отношении систолического АД.

Применение очищенного таксифолина, полученного из лиственницы сибирской, на модели БНЯ животных показало его выраженную антигипер-тензивную активность, которая нарастала при ежедневном применении препарата в дозах 20 и 50 мг/кг (рис. 5).

Исходное

Через 1 ч

Через 3 ч

Через 6 ч

Рис. 5. Влияние таксифолина в дозе 20 мг/кг на уровень систолического АД

у крыс линии БНЯ

Дальнейшее увеличение дозы препарата (150 мг/кг веса) не приводило к существенному увеличению фармакологического действия.

Для оценки влияния таксифолина на механизмы регуляции тонуса сосудов мы впервые исследовали реакцию интактных и спазмированных сосудов хориоаллантоисной мембраны живого куриного эмбриона. На хориоал-лантоисной мембране с использованием программного обеспечения Видео Тест Размер фиксировали диаметр сосудов I, II, III и IV порядков. В эксперименте было изучено влияние таксифолина на 3 механизма регуляции сосудистого тонуса: адренергический, ренин-ангиотензиновый и эндотелиаль-ный.

При выявлении механизма антигипертензивного действия таксифолина по эндотелиальному механизму применяли вазоконстриктор - конкурентный ингибитор эндотелиальной синтазы оксида азота L-NAME (//ш-нитро метиловый эфир-Ь-аргинин гидрохлорида) в дозе 22 мкмоль на эмбрион. В качестве стандартного для этой модели вазодилятатора был использован L-аргинин моногидрохлорид, в дозе 47 мкмоль на эмбрион. При применении аргинина на фоне вазоконстриктора, как и ожидалось, наблюдалось восстановление диаметра сосудов всех генераций, что связано с конкуренцией субстрата eNOS - аргинина с ингибитором L-NAME за активный центр фермента. Лечебная схема нанесения таксифолина в дозе до 200 нмоль на эмбрион также оказывала вазодилатирующее действие. Однако полностью восстановить диаметр сосудов к исходному уровню не удалось. Профилактическое применение таксифолина на этой модели оказалось более эффективно и сопоставимо с действием L-аргинина, т.е. вазоконстрикторное действие L-NAME не проявлялось. Таким образом, при профилактическом введении таксифолин оказывал полностью протективное действие в отношении инги-бирования eNOS. Установлено также, что на адренергический и ренин-ангиотензиновый механизмы препарат влияния не оказывал. Это позволяет сделать заключение, что единственным вероятным механизмом вазодиляти-рующего действия таксифолина является стимулирующее влияние на актив-

ность эндотелиальной NOS и последующее повышение выработки в эндотелии сосудов N0«.

На основании результатов выполненной работы в Институт доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора представлены методические указания по изучению оценки механизмов антигипертензивной активности фармакологических веществ. Расширены показания к применению препарата асковертин.

По результатам работы получены 2 патента, направленных на повышение биодоступности флавоноид-содержащих препаратов: № 2351352 от 10.04.2009 г. «Твердая нанокомпозиция для доставки биологически активных веществ» и № 2362544 от 27.07.2009г. «Наноэмульсия с биологически активными веществами».

Выводы

1. На моделях гипобарической гипоксии, гипоксии с гиперкапнией и гемической гипоксии протестирована фармакологическая активность 26 стандартизированных флавоноид-содержащих экстрактов. Установлено, что выраженным антигипоксическим действием обладают водные экстракты чаги, хвоща полевого, винограда культурного, семян кедра сибирского, родио-лы розовой, бадана толстолистного, ромашки аптечной и хмеля обыкновенного.

2. На модели экспериментального инсульта показана эффективность лечебно-профилактического применения экстрактов чаги и хвоща полевого, что было обусловлено защитой клеток от цитолиза, улучшением кровоснабжения ишемизированных органов, снижением интенсивности развития ацидоза и перекисного окисления липидов мембран. На фоне применения экстрактов восстанавливалась деятельность ЦНС, что проявилось в нормализации ориентировочно-исследовательской активности и эмоционального статуса животных.

3. На модели экспериментального инфаркта миокарда установлено, что экстракты родиолы розовой и ромашки аптечной являются наиболее перспективными для профилактики ИБС и предотвращения осложнений данной патологии. Эти препараты снижали частоту подъема сегмента БТ на ЭКГ, предупреждали цитолиз кардиомиоцитов, существенно снижали размеры очага некроза. Эффективность фармакологического действия связана с эндотелий-протекторным и антиоксидантным механизмом действия, обеспечивающими стабилизацию клеточных мембран.

4. Один из важнейших механизмов действия флавоноидов - антирадикальная активность существенно зависит от типа радикала, нейтрализуемого этими молекулами. Флавоноиды оказались максимально эффективны в отношении гидроксильного радикала, несколько меньше в отношении супер-оксиданионрадикала, перекисные радикалы нейтрализовались только агли-конами флавоноидов.

Разработанный алгоритм оценки синергизма, антагонизма и аддитивности антирадикальной активности флавоноидов в присутствии эндогенных антиоксидантов и биологически активных соединений нефлавоноидной природы был использован в дальнейшем при создании кардио- и вазопротек-торных препаратов.

5. Флавоноиды агликоны и гликозиды, особенно в комбинации с аскорбиновой кислотой, обладают выраженными капилляро-протекторными свойствами. При экспериментальном остром повреждении сосудистого русла пероксидом водорода препараты аскорутин и асковертин оказывали выраженный капилляро-протекторный эффект, который обеспечивался за счет снижения отека интимы, предупреждения окислительной деструкции мембран эндотелиоцитов, сохранения экспрессии еЫОБ.

6. На модели хронического повреждения стенки сосудов вследствие аплоксан-индуцированного диабета асковертин и аскорутин снижали выраженность развития гипергликемии у экспериментальных животных, предотвращали повышение регидности сосудистой стенки и предупреждали сни-

жение уровня перицитов. Препарат асковертин оказывал противоотечное действие, восстанавливал экспрессию сЫОЭ и СБ31 в эндотелии сосудов ретины, сердца, головного мозга и легких. Сохранение экспрессии еИОБ и клеточного состава сосудистой стенки связано со снижением интенсивности перекисного окисления мембран эндотелиоцитов.

7. Для стандартизированных субстанций из листа оливы европейской, сушеницы топяной, бадана толстолистного, аронии черноплодной, коры лиственницы сибирской на модели крыс линии БНЯ установлен характер и динамика развития антигипертензивного действия. Экстракты листа оливы, сушеницы и бадана обладали выраженным антигипертензивным действием на систолическое и диастолическое АД в течение дня, а при 14-ти дневной терапии обеспечивали стабильное снижение АД. Гипотензивное действие стандартизированных экстрактов плодов аронии черноплодной и коры лиственницы сибирской было выражено в отношении систолического АД, а при многократном приеме фармакологический эффект не кумулировался.

8. Таксифолин (флавоноидный компонент препарата асковертин), обладающий антиоксидантной и капилляро-протекторной активностью, у спонтанно гипертензивных крыс проявлял выраженный антигипертензивный эффект. При применении субстанции в дозах 20, 50 и 150 мг/кг наблюдалось снижение систолического и диастолического АД. Установлено, что его вазо-дилятирующие и капилляро-протекторные свойства реализуются по эндоте-лиальному механизму, что связано с индукцией еЫОБ и увеличением продукции N0«. Антирадикапьные и антиоксидантные свойства асковертина подтверждены в отношении гидроксильного и супероксиданион радикалов, а также снижения интенсивности ПОЛ.

Практические рекомендации

1. Установленное в эксперименте эндотелий-протекторное и гипотензивное действие нового препарата «Асковертин» (per. уд. № 000031 от 26.01.2010) вошло в его инструкцию по применению.

2. Выявленные при совместном применении с лютеином и зеаксантином антиоксидантные свойства препарата «Черники плоды» (per. уд. № J1CP -009445/08 от 26.11.2008), позволили рекомендовать его для профилактики и комплексного лечения возрастных заболеваний органов зрения.

3. Экспериментально установленное антигипоксическое и антиишеми-ческое действие экстрактов цветков ромашки аптечной и травы хвоща полевого позволили рекомендовать их включение в состав препарата "Арфазе-тин-Э" (per. уд. №000159/10 от 25.02.2010), который рекомендован для терапии сахарного диабета 2 типа.

4. Разработанные методические подходы по экспериментальному изучению патологических изменений при сахарном диабете, дислипопротеине-мии, гипертензии, метаболическом синдроме, развитии окислительного стресса легли в основу рекомендаций по изучению новых фармакологических веществ.

5. Опубликованы методические рекомендации для специалистов в области экспериментальной фармакологии препаратов природного происхождения.

6. Полученные результаты вошли в руководство для врачей фитотерапевтов, биологов, биохимиков и фармакологов на тему: "Молекулярная биология флавоноидов".

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Александрова А.Е., Макаров В.Г., Макарова М.Н. и др. Эффективность и механизм действия нового комплексного средства растительного происхождения при неспецифических воспалительных процессах в бронхолегочной системе // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -2003. № 2. -С. 15-17.

2. Макарова М.Н., Макаров В.Г., Зенкевич И.Г. Антирадикальная активность флавоноидов и их комбинации с другими антиоксидантами // Фармация. -2004, № 2. -С. 30-32.

3. Макаров В.Г., Макарова М.Н., Селезнева А.И. Сравнительная оценка антирадикальной активности флавоноидов по отношению к гид-роксильным и супероксиданион радикалам в экспериментах in vitro // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. -2004. -№ 4. -С. 108-110.

4. Макаров В.Г., Макарова М.Н., Селезнева А.И. Изучение механизма антиоксидантного действия витаминов и флавоноидов // Вопросы питания. -2005. -Т. 74, №1. -С. 10-13.

5. Макарова М.Н., Тесакова C.B., Самусенко И.А. и др. Экспериментальное изучение эффективности биологически активных добавок к пище и препаратов на модели хронического простатита // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. -2007. № 2(8). -С. 123-128.

6. Макаров В.Г., Макарова М.Н., Рыдловская A.B., Тесакова C.B. Нутриметаболомика с позиций системной оценки функционирования метаболических комплексов // Вопросы питания. -2007. -Т. 76, № 3. -С. 4-10.

7. Shikov A.N., Pozharitskaya O.N., Makarova M.N. et al. Antiinflammatory effect of Pinus sibirica oil extract in animal models // J. Nat. Med. -2008. -Vol. 62. -P. 436-440.

8. Гусева С. И., Макарова М. Н., Шиков А. Н. и др. Применение метода DRF (dose range finding) для оценки общей токсичности лекарственного препарата на основе растительных экстрактов// Токсикологический вестник. -2009. № 5. -С. 26-30.

9. Гусева С.И., Авдеева О.И., Макарова М.Н. и др. Доклиническое изучение эмбрио-, фетотоксических свойств и влияния на генеративную функцию нового фитопрепарата // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. -2009. №3(32). -С. 143-148.

10. Пат. № 2351352 от 10.04.2009 г. «Твердая нанокомпозиция для доставки биологически активных веществ». Пожарицкая О.Н., Уракова И.Н., Шиков А.Н., Макаров В.Г., Макарова М.Н., Тихонов В.Г1. Опубл. 10.04.2009; Бюл. №10.

11. Пат. № 2362544 от 27.07.2009 г. «Наноэмульсия с биологически активными веществами». Пожарицкая О.Н., Карлина М.В., Шиков А.Н., Макаров В.Г., Макарова М.Н. Опубл. 27.07.09; Бюл. №21.

12. Макарова М.Н., Макаров В.Г., Станкевич Н.М. и др. Экстракты из растительного сырья. Характеристика антирадикальной активности и состава // Растительные ресурсы. -2005, вып. 2. -С. 106-115.

13. Makarova M.N., Pozharitskaya O.N., Shikov A.N. et al. Effect of lipid-based suspension of Epimedium koreanum Nakai extract on sexual behavior in rats //J. Ethnopharmacology. -2007. -Vol. 114. -P. 412-416.

14. Pozharitskaya O.N., Karlina M.V., Makarova M.N. et al. Determination of icariin in rat plasma by reverse-phase high-performance liquid chromatography after oral administration of a lipid-based suspension of Epimedium koreanum extract // Biomedical chromatography. -2008. -Vol. 22. -P. 625-629.

15. Karlina M.V., Pozharitskaya O.N., Makarova M.N. et al. LC Method for quantification of lutein in rat plasma: validation, and application to a pharmacokinetic study // Chromatographia. -2008. -Vol. 68, № 11/12. -P. 949-954.

16. Зенкевич И.Г., Ищенко Е.В., Макарова М.Н. и др. Новые примеры участия кислорода воздуха в химических реакциях в растворах // Журнал общей химии. -2008. -Т. 78, вып. 9. -С. 1449-1456.

17. Pozharitskaya O.N., Karlina M.V., Makarova M.N. et al. Determination and pharmacokinetic study of taxifolin in rabbit plasma by high-performance liquid chromatography // Phytomedicine. -2009. -Vol. 16. -P. 244-251.

18. Shikov A.N., Pozharitskaya O.N., Makarova M.N. New technology for preparation of herbal extracts and soft halal capsules on its base // A American-Eurasian Journal of sustainable agriculture. -2009. -Vol. 3(2). -P. 130-134.

19. Shikov A.N., Pozharitskaya O.N., Makarova M.N. et al. Adaptogenic effect of black and fermented leaves of Bergenia crassifolia L. in mice// J. of Functional Foods. -2010. -Vol. 2. -P. 71-76.

20. Hellstrom J.K., Shikov A.N., Makarova M.N. et al. Blood pressure-lowering properties of Chokeberry (Aronia mitchurinii, var. Viking) // J. of Functional Foods. -2010. -Vol. 2. -P. 163-169.

21. Абрашова T.B., Соколова А.П., Макарова М.Н. и др. Вариабельность биохимических и гематологических показателей у лабораторных крыс в зависимости от линии и возраста (Сообщение 1) II Международный вестник ветеринарии. -2010, №2. -С. 55-60.

22. Соколова А.П., Абрашова Т.В., Макарова М.Н. и др. Сравнительная характеристика биохимических и гематологических показателей у лабораторных крыс разных линий и возрастов // Международный вестник ветеринарии. -2010, №4. -С. 58-62.

23. Макарова М.Н., Макаров В.Г. Молекулярная биология флавоноидов (Химия, биохимия, фармакология). Руководство для врачей. СПб., из-во «Лема», 2010. -428 с.

24. Дьячук Г.И., Шиков А.Н., Макарова М.Н. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению безопасности и эффективности фитопрепаратов: методическое пособие /Под редакцией Г.И. Дьячука, В.Г. Макарова. -СПб: Изд-во СПбГМА, 2010. -88 с.

25. Makarova M.N., Kuznetsov A.S., Dadali V.A. et al. The fluorimetric method for of hydroxyl radical scavenging activities of natural antioxidant // GA. Book of abstracts. Fascination facts future. August 31 - September 4. -2003. -Kiel, Germany. -P. 101.

26. Makarov V.G., Makarova M.N., Zenkevich I.G. Scavenging activity of polyphenols compounds to hydroxyl radical // International workshop "Progress in biotechnology and neurobiology - Integrative medicine". Hurgada, Egypt, Africa, 14-24 February. -2004. -C. 20-21.

27. Макарова M.H., Селезнева А.И., Макаров В.Г. и др. Изучение антирадикальной активности витаминов по отношению к гидроксильному радикалу // Материалы2-оймежрегиональной научно-практи-ческой конференции: Питание здорового и больного человека. -Санкт-Петербург. -2004. -С. 141-142.

28. Макаров В.Г., Макарова М.Н., Смирнов Л.Д. и др. Методические указания по изучению антиоксидантной активности фармакологических веществ // Ведомости НЦ ЭСМП. -2007, № 2. -С. 96-103.

29. Макарова М.Н., Макаров В.Г., Станкевич Н.М. и др. Характеристика антирадикальной активности и состава экстрактов из растительного сырья // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения - Фитофарм-2004, 21-23 июня: Матер. VIII международного съезда. -Миккели, Финляндия. —2004. -С. 464-470.

30. Макаров В.Г., Макарова М.Н. Антиоксиданты и реакционно-активные формы кислорода. Их роль и механизм действия // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения - Фитофарм-2004, 21-23 июня: Матер. VIII международного съезда. -Миккели, Финляндия. -2004. -С. 121-132.

31. Макаров В.Г., Макарова М.Н., Селезнева А.И. Антирадикальная активность витаминов по отношению к гидроксильному радикалу и суперокси-данион радикалу // Клиническая фармакология в России: достижения и пер-

спективы. 9-10 сентября 2004. Матер, научно-практич. конференции с международным участием. -Москва. -2004. -С. 138-140.

32. Александрова А.Е., Макарова М.Н. Антигипоксическая и антиокси-дантная активность синтетических и природных препаратов // Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы. 9-10 сентября 2004. Матер. научно-практич. конференции с международным участием. -Москва. -

2004. -С. 5-9.

33. Селезнева А.И., Макарова М.Н. Влияние флавоноидов на реакции перекисного окисления липидов // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения - Фитофарм-2005, 2225 июня: Матер. IX международного съезда. -Санкт-Петербург, Россия. -

2005. -С. 808.

34. Макарова М.Н., Пожарицкая О.Н., Иванова С.А. и др. Выделение биоактивных фракций из плодов черники (Vaccinium myrtillus L.) и оценка их антиоксидантных свойств in vitro // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения - Фитофарм-2005, 2225 июня: Матер. IX международного съезда. -Санкт-Петербург, Россия. -2005.-С. 116-121.

35. Макарова М.Н., Макаров В.Г. Обзор методов оценки антирадикальной активности природных соединений// Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения - Фитофарм-2005, 22-25 июня: Матер. IX международного съезда. -Санкт-Петербург, Россия. -2005. -С. 102-116.

36. Макаров В.Г., Макарова М.Н., Александрова А.Е. и др. Изучение ан-тиоксидантной и антигипоксической активности экстрактов бадана толстолистного// Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения - Фитофарм-2005, 22-25 июня: Матер. IX международного съезда. -Санкт-Петербург, Россия. -2005. -С. 94-102.

37. Александрова А.Е., Макаров В.Г., Макарова М.Н. и др. Антиишеми-ческая активность экстрактов из винограда культурного при эксперимен-

тальком инфаркте миокарда // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения - Фитофарм-2005, 22-25 июня: Матер. IX международного съезда. -Санкт-Петербург, Россия. -2005. -С. 55-60.

38. Макаров В.Г., Александрова А.Е., Макарова М.Н. и др. Защитная активность экстрактов винограда при экспериментальном инфаркте миокарда // Гипоксия: механизмы, адаптация коррекция. Материалы Четвертой Российской конференции 12-14 октября 2005., Москва. -С. 72-73.

39. Makarova M.N., Tesakova S.V., Makarova M.N. et al. Study biological activity secondary metabolits from Larix sibirica in experiments in vivo // Abstracts book. Secondary metabolism in plant cell. Leiden. 6 october 2006.

40. Gushchin J.A., Makarova M.N., Makarov V.G. et al. Antiischemic effect of (±)-taxifolin of experimental model of myocardial infarction// Phytopharm-2008. 12th International congress. Book of abstracts. St.-Petersburg. Russia. 1-4 July 2008. -P. 47.

41. Karlina M.V., Pozharitskaya O.N., Makarova M.N. et al. Preparation of self-microemulsion drug delivery systems of dihydroquercetin for ocular delivery and evaluation of irritating action of the new drug form in HET-CAM test// Phyto-pharm-2008. 12th International congress. Book of abstracts. St.-Petersburg. Russia. 1-4 July 2008.-P. 54.

42. Makarov V.G., Makarova M.N., Rydlovskaya A. et al. Experimental assessment of function of metabolomic complexes // Phytopharm-2008. 12th International congress. Book of abstracts. St.-Petersburg. Russia. 1-4 July 2008. -P. 70.

43. Makarova M.N., Tesakova S.V., Makarov V.G. et al. Experimental modeling of diabetes mellitus and its complications// Phytopharm-2008. 12th International congress. Book of abstracts. St.-Petersburg. Russia. 1-4 July 2008. -P. 71.

44. Abrashova T.V., Sokolova A.P., Makarova M.N. et al. Effects of two different medicinal forms of ascorbic acid on urine samples composition // Phyto-pharm-2009. 13th International congress. Book of abstracts. Bonn. Germany. 29-31 July 2008. -P. 77.

45. Макарова М.Н., Макаров В.Г., Лифляндский В.Г. Флавоноиды и заболевания сердечно-сосудистой системы // Вопросы здорового и диетического питания. -2011, №2. -С. 53-60.

Подписано в печать 28.04.2011г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 2,6. Тираж 100 экз. Заказ № 2049.

Отпечатано в ООО «Издательство ''J1EMA''» 199004, Россия, Санкт-Петербург, В.О., Средний пр., д. 24 тел.: 323-30-50, тел./факс: 323-67-74 e-mail: izd_lema@mail.ru http://wvvw.lemaprint.ru

Оглавление диссертации Макарова, Марина Николаевна :: 2011 :: Санкт-Петербург

Введение.

Глава 1. Обзор литературы. Молекулярные механизмы заболеваний сердечно-сосудистой системы и роль флавоноидов для их профилактики и лечения.

1.1. Молекулярные механизмы заболеваний сердечно-сосудистой системы. Роль гипоксии в развитии ишемических заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Система эндотелия сосудов - структурно - функциональная единица.

Эндотелиальная NOS и оксид азота.

Молекулы адгезии и клеточные контакты.

Эндотелиальные факторы, влияющие на тонус сосудов и факторы свертывания крови.

1.2. Роль окислительного стресса в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

1.3. Участие флавоноидов в окислительно-восстановительных реакциях и влияние флавоноидов на молекулярные механизмы развития сердечнососудистой патологии.

Флаваны (флаван-3-олы).

Лейкоантоцианы, проантоцианидины и таннины.

Антоцианидины.

Флавоны.

Флавонолы.

Флаваноны.

Флаванонолы (дигидрофлавонолы).

Изофлавоноиды (3-фенил хромоны).

Халконы.

1.4. Применение флавоноидов при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Экспериментальные модели in vitro.

2.2.1. Модельная система генерации гидроксильного радикала.

2.2.2. Модельная система генерации супероксиданион радикала.

2.2.3. Модельная система генерации пероксильных радикалов.

2.2.4. Оценка хелатирующей способности флавоноидов.

2.3. Экспериментальные модели in vivo.

2.3.1. Гипоксия.

2.3.1.1. Гипобарическая гипоксия.

2.3.1.2. Гемическая гипоксия.

2.3.1.3. Гипоксия с гиперкапнией.

2.3.1.4. Циркуляторная гипоксия.

Оценка эффективности препаратов при ишемии головного мозга.

Влияние препаратов на развитие экспериментального инфаркта миокарда (ЭИМ).

2.3.2. Капилляро-протекторное действие.

2.3.2.1. Острая модель повреждения эндотелия капилляров.

2.3.2.2. Хроническая модель повреждения эндотелия капилляров.

2.3.3. Гипертезия.

2.4. Биохимические методы исследования.

Концентрация гемоглобина.

Концентрация метгемоглобина.

Концентрация общего белка.

Концентрация глюкозы.

Активность аланинаминотрансферазы (AJIT).

Активность аспартатаминотрансферазы (ACT).

Активность креатинкиназы (КК).

Активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

Концентрация восстановленного глутатиона (GSH).

Активность супероксиддисмутазы (СОД).

Определение каталазной активности.

Концентрация - продуктов, реагирующих с 2'-тиобарбитуровой кислотой

ТБК-РП).

Концентрация диеновых конъюгатов (ДК).

Подготовка гомогенатов головного мозга и миокарда.

Концентрация лактата (молочной кислоты (МК)).

Концентрация пирувата (пировиноградной кислоты -ПВК)).

Концентрация свободных адениннуклеотидов (АТФ, АДФ, АМФ).

Концентрация гликогена.

2.5. Физиологические методы исследования.

Регистрация ЭКГ.

Регистрация допплерографических показателей.

Регистрация артериального давления (АД).

Исследование поведения крыс в «открытом поле».

Исследование поведения крыс в «приподнятом крестообразном лабиринте -ПКЛ».

2.6. Морфологические методы исследования.

2.7. Экспериментальные модели in ovo.

2.8. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Исследование антигипоксического действия флавоноид-содержащих экстрактов.

3.1. Гипобарическая гипоксия.

3.2. Гемическая гипоксия.

3.3. Гипоксия с гиперкапнией.

Глава 4. Эффективность флавоноид-сожержащих экстрактов на экспериментальных моделях инфаркта миокарда и инсульта.

4.1. Оценка эффективности флавоноид-содержащих экстрактов при ишемии головного мозга.

4.2. Влияние флавоноид-содержащих экстрактов на развитие экспериментального инфаркта миокарда.

Глава 5. Механизмы антирадикальной активности флавоноидов.

5.1. Способность флавоноидов взаимодействовать со свободными радикалами in vitro.

5.2. Прооксидантные свойства флавоноидов.

5.3. Взаимодействие флавоноидов с другими антиоксидантами.

Глава 6. Капилляро-протекторное действие флавоноидов.

6.1. Исторические аспекты поиска возможных механизмов действия капилляро-протекторной активности флавоноидов.

6.2. Влияние флавоноидов и аскорбиновой кислоты на eNOS при остром повреждении эндотелия.

6.3. Влияние флавоноидов и аскорбиновой кислоты на эндотелиальную дисфункцию при сахарном диабете.

Глава 7. Антигипертензивное действие флавоноид-содержащих экстрактов и таксифолина.

7.1. Спонтанно гипертензиные крысы как экспериментальная модель артериальной гипертензии.

7.2. Эффективность растительных экстрактов на крысах линии SHR.

7.3. Эффективность таксифолина в эксперименте на крысах линии SHR.

Глава 8. Механизмы действия таксифолина на тонус сосудов.280;.

8.1. Влияние таксифолина на адренергический механизм регуляции тонуса сосудов.

8.2. Влияние таксифолина на эндотелиальный механизм регуляции тонуса сосудов.

8.3. Влияние таксифолина на ренин-ангиотензиновый механизм регуляции тонуса сосудов.

Глава 9. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Макарова, Марина Николаевна, автореферат

Актуальность исследования

Несмотря на внедрение в медицинскую практику новых лекарственных препаратов наблюдается рост числа заболеваний, связанных с ИБС. Проявление сосудистого спазма остается одной из главных причин развития инфаркта миокарда и инсульта, наиболее тяжело протекающих на фоне гипертонической болезни (Информационный бюллетень ВОЗ №317, 2009; Желнов В.В. и др., 2010), которая выявляется у 20-30% взрослого населения промышленно развитых стран мира. В России распространенность гипертонической болезни среди взрослого населения составляет около 40% (Чазов Е.И., 2005; Шальнова С.А. и др., 2006; Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2009).

Понимание фундаментальной роли гипоксии и пероксидации вгенезе многих сердечно-сосудистых заболеваний стимулировало разработку средств, способных повышать энергопродуцирующие функции клеток. Развитие гипоксии негативно влияет на метаболизм эндотелиоцитов, что способствует дисфункции эндотелия артериальной стенки и развитию атеросклероза, усугубляя течение гипоксии (Пастушенков Л.В., Лесиовская Е.Е., 1995; Лесиовская Е.Е., Пастушенков Л.В., 2003; Макарова М.Н. и др. 2005; БЬеп & а1., 2008; МаШоП Ь. & а1., 2009; О^оп Е.М. et а1., 2009).

Первые эпидемиологические исследования, продемонстрировавшие взаимосвязь потребления флавоноидов с заболеваниями системы кровообращения, были проведены в начале 1990-х годов в Затфенском исследовании пожилых (Launer L.J. et al., 1996). В 2003 г в докладе экспертов ВОЗ «Диета, питание и профилактика хронических заболеваний» флавоноиды были отмечены, как один из факторов, снижающих риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Среди фармакологических свойств флавоноидов можно выделить некоторые ведущие, в первую очередь антиоксидантные, кардио- и вазопротекторные, характерные для большинства классов флавоноидов (Makarova M.N. et al., 2007; 2008; Magos G.A. et al., 2008; Patra S.K. et al., 2008; Caldero A.I. et al., 2009; Kilani-Jaziri S. et al., 2009).

Цель исследования. Оценка фармакологической активности ряда растительных экстрактов, отдельных флавоноидов и флавоноид-содержащих препаратов на моделях патологии сердечно-сосудистой системы, а также установление механизмов их антиишемического, антигипертензивного и капилляропротекторного действия.

Задачи исследования:

4. На экспериментальных моделях эндотелиальной дисфункции (оксидативный стресс и аллоксановый диабет) оценить капилляро-протекторную активность флавоноидов в комбинации с аскорбиновой кислотой. Установить основные мишени эндотелия, отвечающие за данную активность, и определить перспективные средства для коррекции сосудистых осложнений при сахарном диабете.

5. На модели спонтанно-гипертензивных животных провести сравнительную оценку антигипертензивного действия стандартизированных флавоноид-содержащих субстанций при курсовом применении. Для наиболее перспективных кандидатов установить дозозависимость действия и изучить возможные механизмы регуляции сосудистого тонуса на модели с использованием сосудов хориоаллантоисной мембраны куриных эмбрионов. 6. Материалы по изучению исследованных препаратов представить в ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора с целью получения разрешения на проведение клинических испытаний и последующую регистрацию. Научная новизна исследования. Дано экспериментальное обоснование профилактического и лечебного применения флавоноидов при гипоксии и ишемии системного и циркуляторного характера экспериментальный инфаркт миокарда и инсульт). Впервые дана оценка антигипоксического и антиишемического действия с использованием моделей, имеющих разные патогенетические основы, что позволило установить различные механизмы их действия и предложить алгоритм поиска наиболее перспективных лекарственных кандидатов.

Дана комплексная оценка флавоноидов, представляющих различные классы, в отношении их восстанавливающих, антирадикальных и хелатирующих свойств при использовании различных методов инициации свободно-радикального окисления. Разработаны новые методические подходы для оценки антиоксидантной активности лекарственных препаратов, содержащих флавоноиды. Получены новые данные об антиоксидантной активности флавоноидов с учетом их функционального взаимодействия с компонентами эндогенной антиоксидантной системы и другими биологически активными соединениями с учетом проявления синергизма, аддитивности и антагонизма.

На разработанных моделях развития макро- и микроангиопатий изучено влияние флавоноидов и флавоноид-содержащих субстанций на эндотелиальную дисфункцию, которая сопровождалась утолщением интимы сосудов, снижением относительного количества перицитов в эндотелии и выраженности регидности артерий по показателям допплерографии. Установлена взаимосвязь экспрессии маркера межклеточных контактов

СБ31 и еЖ)8 с выраженностью повреждения сосудистого русла при экспериментальном аллоксановом диабете.

Впервые на экспериментальных моделях гипертензии с использованием генетически модифицированных животных (ЗЬШ.) и на хориоаллантоисной мембране куриных эмбрионов с использованием агонистов, запускающих три механизма вазоконстрикции, изучено антигипертензивное действие флавоноид-содержащих субстанций, а также предложены новые методические подходы к оценке механизмов их действия.

Научно-практическая значимость. Получено экспериментальное подтверждение фармакологической эффективности флавоноид-содержащих препаратов при развитии эндотелиальной дисфункции на фоне острого и хронического повреждения эндотелия (ангиопротекторные свойства асковертина). Доказанный синергистический антиоксидантный эффект применения каротиноидов лютеина и зеаксантина совместно с антоцианозидами и проантоцианидинами черники позволил рекомендовать к регистрации препарат черники плоды (порошок). Экспериментально обоснована целесообразность применения флавоноидов и флавоноид-содержащих субстанций в составе комплексных препаратов для лечения ишемической болезни сердца (препарат асковертин) и сахарного диабета 2 типа (препарат арфазетин-Э). Разработаны методические рекомендации для экспериментального исследования препаратов, предназначенных для лечения сахарного диабета и связанных с ним осложнений, для коррекции заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией, а также дополнены методические рекомендации по доклиническому изучению антиатерогенных средств.

По результатам работы получены 2 патента, направленные на повышение биодоступности флавоноид-содержащих препаратов: №2351352 от 10.04.2009 г. «Твердая нанокомпозиция для доставки биологически активных веществ» и №2362544 от 27.07.2009г. «Наноэмульсия с биологически активными веществами».

Положения, выносимые на защиту:

2. Флавоноиды и препараты на основе их комбинации с аскорбиновой кислотой обладают выраженными капилляро-протекторными свойствами при экспериментальной острой и хронической патологии сосудистого русла, что связано с запуском механизмов экспрессии еЫ08 и СБ31 в эндотелии сосудов, а также стимуляцией обновления клеточного состава сосудистой стенки.

3. Антиишемическое, антигипоксическое и капилляро-протекторное действие флавоноидов и препаратов на их основе обусловлено антирадикальными, антиоксидантными, мембрано- и цитопротекторными свойствами. Антирадикальная активность флавоноидов существенно зависит от типа радикала, длительности его жизни, реакционной способности и используемой концентрации исследуемых соединений. При применении флавоноидов в качестве лекарственных препаратов необходимо учитывать их установленное функциональное взаимодействие с эндогенными компонентами антиоксидантной системы и другими экзогенными антиоксидантами по типу синергизма, аддитивности или антагонизма. г 1

4. Проведенные исследования позволили установить антигипоксические и антиишемические свойства нового препарата арфазетин-Э, рекомендованного для лечения сахарного диабета 2 типа, антигипертензивные и капилляро-протекторные свойства нового препарата асковертин, которые реализуются по эндотелиальному механизму, а также способность антоцианозидов и проантоцианидинов препаратов черники потенцировать антиоксидантную активность каротиноидов лютеина и зеаксантина.

Реализация результатов работы

Выявленные в ходе работы патофизиологические и фармакологические особенности экспериментального изучения лекарственных препаратов вошли в новую редакцию Методических рекомендаций Фармакологического комитета РФ в отношении новых средств, применяемых для лечения сахарного диабета, обладающих гиполипидемическими и антиоксидантными свойствами.

- «Черники плоды», порошок, ОАО Завод экологической техники и экопитания «ДИОД». Регистрационное удостоверение №ЛСР - 009445/08 от 26.11.2008.

Апробация работы

Основные результаты, диссертационной работы, доложены и обсуждены на конференции Общества исследователей препаратов природного происхождения (GA) (Kiel, Germany, 2003); международной конференции "Progress in biotechnology and neurobiology" (Hurgada, Egypt, 2004); 2-ой межрегиональной научно-практической конференции: Питание здорового и больного человека (Санкт-Петербург, Россия, 2004); 8-м международном съезде «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения» (Миккели, Финляндия, 2004); научно-практической конференции с международным участием «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы» (Москва, Россия, 2004); 9-м международном съезде «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения» (Санкт-Петербург, Россия, 2005); 4-ой Российской конференции «Гипоксия: механизмы, адаптация коррекция» (Москва, Россия, 2005); 10-м международном съезде «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения» (Санкт-Петербург, Россия, 2006); 8-м World Congress: International society for adaptive medicine (ISAM) (Москва, Россия, 2006); конференции Общества исследователей препаратов природного происхождения (GA) (Helsinki, Finland, 2006); конференции «Secondary metabolism in plant cell» (Leiden, Нидерланды, 2006); 8-ой Международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, Россия, 2006); международной конференции общества «Oxygen Club of California» (Santa Barbara, California, США, 2006); Политехническом симпозиуме молодых ученых (Санкт-Петербург, Россия, 2006); 2-ой международной конференции по стрессу (Будапешт, Венгрия, 2007); 12-м международном съезде «Fhytopharm» (Санкт-Петербург, Россия, 2008); 13-м международном съезде «Fhytopharm» (Bonn, Germany, 2009); 57-ой конференции Общества исследователей препаратов природного происхождения (GA) (Geneva, Switzerland, 2009); 14-м международном съезде «Fhytopharm» (Санкт

Петербург, Россия, 2010); 58-ой конференции Общества исследователей препаратов природного происхождения (GA) (Berlin, Germany, 2010); научно-практической конференции СПбГМА им. И.И. Мечникова «Актуальные проблемы медицины и биологии» (Санкт-Петербург, 2010); научно-практической конференции СПбГМА им. И.И. Мечникова "Метаболический синдром: междисциплинарные проблемы" (Санкт-Петербург, 2010); обществе фармакологов Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург, 2011).

Личное участие автора в выполнении исследования

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, шести глав полученных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложений. Диссертация изложена на 420 страницах стандартного текста, иллюстрирована 96 таблицами, 46 рисунками. В работе использовано 206 отечественных и 655 иностранных источников литературы.

Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетические основы механизмов действия флавоноидов и их фармакологическая активность при сердечно-сосудистой патологии"

Выводы

1. На моделях гипобарической гипоксии, гипоксии с гиперкапнией и гемической гипоксии протестирована фармакологическая активность 26 стандартизированных флавоноид-содержащих экстрактов. Установлено, что выраженным антигипоксическим действием обладают водные экстракты чаги, хвоща полевого, винограда культурного, семян кедра сибирского, родиолы розовой, бадана толстолистного, ромашки аптечной и хмеля обыкновенного.

2. На модели экспериментального инсульта показана эффективность лечебно-профилактического применения экстрактов чаги и хвоща полевого, что было обусловлено защитой клеток от цитолиза, улучшением кровоснабжения ишемизированных органов, снижением интенсивности развития ацидоза и перекисного окисления липидов мембран. На фоне применения экстрактов восстанавливалась деятельность ЦНС, что-проявилось в нормализации ориентировочно-исследовательской активности и эмоционального статуса животных.

4. Один из важнейших -механизмов действия флавоноидов -антирадикальная активность существенно зависит от типа радикала, нейтрализуемого этими молекулами. Флавоноиды оказались максимально эффективны в отношении гидроксильного радикала, несколько меньше в отношении супероксиданионрадикала, перекисные радикалы нейтрализовались только агликонами флавоноидов.

5. Флавоноиды агликоны и гликозиды, особенно в комбинации с аскорбиновой кислотой, обладают выраженными капилляро-протекторными свойствами. При экспериментальном остром повреждении сосудистого русла пероксидом водорода препараты аскорутин и асковертин оказывали выраженный капилляро-протекторный эффект, который обеспечивался за счет снижения отека интимы, предупреждения окислительной деструкции мембран? эндотелиоцитов, сохранения экспрессии еКОБ. >

6. На модели хронического повреждения стенки сосудов вследствие аллоксан-индуцированного диабета асковертин и аскорутин снижали выраженность развития гипергликемии у экспериментальных животных, предотвращали повышение регидности сосудистой стенки и предупреждали снижение уровня перицитов. Препарат асковертин оказывал противоотечное действие, восстанавливал экспрессию еЖ)8 и СБЗ1 в эндотелии сосудов ретины, сердца, головного мозга и легких. Сохранение экспрессии еИС^ и клеточного состава сосудистой стенки связано со снижением интенсивности перекисного окисления мембран эндотелиоцитов.

7. Для стандартизированных субстанций из листа оливы европейской, сушеницы топяной; бадана толстолистного, аронии черноплодной, коры лиственницы сибирской на модели крыс линии БНК установлен характер и динамика развития антигипертензивного действия. Экстракты листа оливы, сушеницы и бадана обладали выраженным антигипертензивным действием на систолическое и диастолическое АД в течение дня, а при 14-ти дневной терапии обеспечивали стабильное снижение АД. Гипотензивное действие стандартизированных экстрактов плодов аронии черноплодной и коры лиственницы сибирской было выражено в отношении систолического АД, а при многократном приеме фармакологический эффект не кумулировался.

8. Таксифолин (флавоноидный компонент препарата асковертин), обладающий антиоксидантной и капилляро-протекторной активностью, у спонтанно гипертензивных крыс проявлял выраженный антигипертензивный эффект. При применении субстанции в дозах 20, 50 и 150 мг/кг наблюдалось снижение систолического и диастолического АД. Установлено, что его вазодилятирующие и капилляро-протекторные свойства реализуются по эндотелиальному механизму, что связано с индукцией eNOS и увеличением продукции NO*. Антирадикальные и антиоксидантные свойства асковертина подтверждены в отношении гидроксильного и супероксиданион радикалов, а также снижения интенсивности ПОЛ.

Практические рекомендации

2. Выявленные при совместном применении с лютеином и зеаксантином антиоксидантные свойства препарата «Черники плоды» (per. уд. № ЛСР -009445/08 от 26.11.2008), позволили рекомендовать его для профилактики и комплексного лечения возрастных заболеваний органов зрения.

3. Экспериментально установленное антигипоксическое и антиишемическое действие экстрактов цветков ромашки аптечной и травы хвоща полевого позволили рекомендовать их включение в состав препарата "Арфазетин-Э" (per. уд. №000159/10 от 25.02.2010), который рекомендован для терапии сахарного диабета 2 типа.

4. Разработанные методические подходы по экспериментальному изучению патологических изменений при сахарном диабете, дислипопротеинемии, гипертензии, метаболическом синдроме, развитии окислительного стресса легли в основу рекомендаций по изучению новых фармакологических веществ.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Макарова, Марина Николаевна

1. Айнабекова Б.А. Об использовании препарата чаги как антиоксиданта // Клиническая геронтология. -2001. -Т. 7, № 3/4. -С. 59-60.

2. Андреева Л.И., Кожемякин Л.А., Кишкун A.A. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой // Лаб. дело. -1988, № 11.-С. 41-43.

3. Антоненков В.Д., Панченко Л.Ф. Дегидрогеназы пентозофосфатного цикла в пероксисомах печени крысы //Биохимия. -1984. -Т. 49, вып. 7. -С. 11591165.

4. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца. -М.: Триада-Х. 2009. - 248 с.

5. Арутюнян A.B., Дубинина Е.Е., Зыбина H.H. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма /Методические рекомендации. -СПб.: ИКФ "Фолиант", 2000. -104 с.

6. Бабенкова И. В., Теселкин Ю.О., Макашова Н.В., Гусева М.Р. Антиоксидантная активность гистохрома и некоторых лекарственных препаратов, применяемых в офтальмологии // Вестник офтальмологии. -1999, №4. -С. 22-24.

7. Базарнова Ю.Г., Веретнов Б.Я. Ингибирование радикального окисления пищевых жиров флавоноидными антиоксидантами // Вопросы питания. -2004.-Т. 73, №3.-С 35-42.

8. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета // Проблемы эндокринологии. -2000. -Т. 46, № 6, -С. 29-34.

9. Барабой В.А. Биологическое действие растительных фенольных соединений. Киев.: «Наукова думка», 1976. 260 с.

10. Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека. -М.: Наука. -1984.-160 с.

11. Барнаулов О.Д. Введение в фитотерапию. СПб.: Лань, 1999. - 160 с.

12. Барнаулов О.Д. Фитотерапия больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. 2010, 240 с.

13. Барнаулов О.Д., Сорокоумов В.А., Поспелова М.П., Александрова П.А. Оценка антиоксидантной эффективности фитотерапии больных дисциркуляторной энцефалопатией// Ученые записки Санкт-Петербургского медицинского университета. -2000, № 4. -С.73-76.

14. Белозертцева И.В. К методам изучения фармакологической активности полового поведения самцов крыс // Журнал высшей нервной деятельности. -2000. -Т. 50, вып. 4. -С. 724-729.

15. Березина М.П. Физиологические исследования больных раком желудка IV стадии во время лечения чагой. В кн.: Чага и ее лечебное применение при раке IV стадии. Под ред.П.К. Булатова и др. Л.: Медгиз, 1959. -С. 143159.

16. Блинова К.Ф., Вандышев В.В., Комарова М.Н. и др. Растения для нас. Справочное издание /под ред. Г.П. Яковлева и К.Ф. Блиновой. Изд-во "Учебная книга". -1996. -653 с.

17. Бобырев В.Н., Воскресенский О.Н. Антиоксиданты в клинической практике // Терапев. архив. -1989. -Т. 61, № 3. -С. 122-125.

18. Болдырев A.A. Карнозин и защита тканей от окислительного стресса. -М.: Диалог-МГУ, 1999. -362 с.

19. Бондаренко Л.Т., Кирьянов A.A., Глызин В.И. и др. Количественное определение суммы флавоноидов и фенолкарбоновых кислот в соцветиях пижмы // Химико-фармац. журнал. -1984. -Т. 18, № 9. -С. 1091-1093.

20. Борьба с артериальной гипертензией. Доклад Комитета экспертов ВОЗ. Женева. 1996.: 99.

21. Бостон Л.Я. Об обеспеченности аскорбиновой кислотой здоровых и больных пневмонией детей и влиянии на нее катехинов. Автореф. на соис. уч. ст. к.м.н. -Тарту. -1968. -31 с.

22. Бровкович В.М., Беневоленский Д.С., Левицкий Д.О. Нарушение функции саркоплазматического ретикулума при тотальной ишемии миокарда, защитное действие кверцетина // Кардиология. -1987. -Т. 27, № 10. -С. 102-105.

23. Бугров С.А., Лозинский П.А., Некрасов В.Н. Антиоксидантная система и перекисное окисление липидов при моделировании острой гипоксии // Модельные системы в медико-биологических исследованиях. Л.: 1989. -С. 56-59.

24. Будников Е.Ю:, Постнов А.Ю., Афанасьев Г.В. Особенности кальций-индуцированного выхода кальция из митохондрий печени спонтанно-гипертензивных крыс // Кардиология. -2005. -Т. 7. -С. 49-53.

25. Бурлакова Е.Б. Биоантиоксиданты, вчера, сегодня, завтра. В кн. Химическая и биологическая кинетика. Новые горизонты. Москва, Химия, 2006, с. 10 45.

26. Бурлакова Е.Б. Молекулярные механизмы действия антиоксидантов при лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиология. -1980. —Т. 20, № 8.-С. 48-52.

27. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Перекисное окисление липидов и природные антиоксиданты // Успехи химии. -1985. -Т. 54, № 9. -С. 15401558.

28. Бутурлин В.В. Результаты применения Gnaphalium uliginosum при гипертензии // Сов. медицина. -1953. -Т. 17, № 3. -С. 40-42.

29. Быстров В.И. Влияние биофлавоноидов витамина Р на содержание аскорбиновой кислоты в плазме крови больных острой пневмонией // Здравоохранение (Кишенев). -1973, № 4. -С. 31-33.

30. Величковский Б.Т. Молекулярные и клеточные основы экологической пульмонологии// Пульмонология. .-2000. -Т. 10, №3.-С. 10-15.

31. Верещагин В.И., Соболевская К.А., Якубова А.И. Полезные растения западной Сибири. М.-Л.: Изд-во АН СССР. -1959. -348 с.

32. Верещагин Н.В., Джибладзе Д.Н., Гулевская Т.С. и др. Каротидная эндартерэктомия в профилактике ишемического инсульта у больных с атеросклеротическими стенозами сонных артерий // .Журнал невропатологии и психиатрии.-1994.-Т. 94, № 2.-С. 103-108.

33. Веселов А.П., Курганова Л.Н., Брилкина А.А-., и др: Возможная регуляторная роль перекисного окисления липидов в индукции стресс-ответа у растении ///III Съезд биохимического обществам.26 июня-1 июля 2002: Тезисы науч. докл. -СПб., 2002.-С. 432.

34. Виленский Б.С. Инсульт. -СПб.: Медицинское информационное агенство.-1995. -288 с. : ,

35. Виноградов В.М., Урюпов О.Ю. Гипоксия как фармакологическая проблема // Фармакология и токсикология . -1985. -Т. 48, № 4. -С. .9-20.

36. Владимиров Ю.А. Свободные; радикалы в биологических системах // Соросовский образовательный журнал. -2000. -Т. 6, № 12. -Р. 13-19.

37. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1972. -252 с.

38. Власов Т.Д. Механизмы гуморальной регуляции сосудистого тонуса1. // Регион. Кровообр. и микроцирк. -2002а, №3. -С. 68-77.

39. Власов Т.Д. Механизмы гуморальной регуляции сосудистого тонуса2. // Регион, кровообр. и микроцирк. -2002b, №4. -С. 68-73.

40. Волхонская Т.А., Шкель Н.М., Триль В.М. Фенольные соединения Pentaphylloides friiticosa (L.) О. Schwarz в природе и в культуре // Сибирский экологический журнал.-1999, № 3.-С. 231-236.

41. Воскресенский О.Н. Свободно-радикальное окисление, антиоксиданты и атеросклероз // Кардиология. -1981, №6. -С. 118-123;

42. Воскресенский О.Н., Бобырев В.Н. Биоантиоксиданты облигатные факторы питания // Вопросы медицинской химии. -1992. -Т. 38, № 4. -С. 21-26.

43. Гаврилов В.Г., Гаврилова А.Р., Хмара Н.Ф. Измерение диеновых конъюгатов в плазме крови по УФ-поглощению гептановых и изопропанольных экстрактов // Лаб. дело. -1988, № 2. -С. 60-63.

44. Гамалей И.А., Клюбин И.В. Активные метаболиты кислорода в регуляции клеточных функций//Международная конференция "Рецепция и внутриклеточная сигнализация" 21-25 сентября 1998. Тезисы докладов. -М. 1998.-С.102.

45. Гладкова А.И., Карпенко H.A. Влияние тестостерона и дигидротестостерона на половое-поведение крыс-самок // Фармакология и токсикология. -1986. -Т. 49, № 1. -С. 33-37.

46. Глазунова К.П., Баева В.М1, Сасов С.А. Флавоноидный состав цветков иван-чая узколистного // 5-й Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство". -М., 1998. -С. 358-359.

47. Говырин В.А., Корнеева Т.Е. Структурные изменения стенки сосудов при вазоконстрикторных и вазодилятаторных воздействиях // Физиологический журнал им. И.М. Сеченова. -1994. -Т. 80, № 8. -С. 1-7.

48. Голиков П.П., Николаева Н.Ю., Погодина А.Н. Взаимосвязь уровня оксида азота с активностью ангиотензинпревращающего фермента при ранении груди // Патологическая физиол. и эксперим. терапия. -2003. -Т. 4. -С. 11-13.

49. Головкин Б.Н., Руденская Р.Н., Трофимова И.А., Шретер А.И. Биологически активные вещества растительного происхождения. В 3-х томах. -М.: Наука, 2001. -350 с.

50. Головко В.А. Действие биогликанов березового гриба Inonotus obliquus на электрическую активность клеток венозного синуса сердца лягушки // Бюлл. экспер. биологии и медицины. -1999. -Т. 128, № 9. -С. 264-266.

51. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа/МЗ СССР. -11-е изд., доп. -М.: Медицина, 1987. -С. 286-287.

52. Грацианский H.A. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательства с недоказанным клиническим эффектом: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антиоксиданты // Кардиология. -1998, № 6. -С. 4-19.

53. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состоянии окислительного стресса // Вопросы мед. химии. -2001. -Т. 47, № 6. -С. 561-581.

54. Дубинина Е.Е, Шугалей И.В. Окислительная модификация белков //Успехи современной биологии. -1993. -Т. 113, № 1. -С. 71-81.

55. Дьячук Г.И, Лапкина Г.Яг Способ получения- экспериментального инфаркта миокарда у крыс: Удост. на рац. предложение № 1309. СПб. -1992.

56. Епишин A.B., Рудяк Г.И. Применение антиоксидантов у больных хроническими заболеваниями гепатобилиарной системы. Обзор литературы // Врачебное дело. -1990. -№ 4. -С. 24-27.

57. Ерин A.A., Гуляева Н.В, Никушкин Е.В. Свободнорадикальные механизмы в церебральных патологиях // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -1994. -Т. 118, № 10. -С. 343-348.

58. Запрометов М.Н. Биохимия катехинов. (Биосинтез, превращения и практическое использование). М.: Из-во «Наука». 1964 г. -272 с.

59. Запрометов М.Н. Фенольные соединения растений и их биогенез. «Биологическая химия» (Итоги науки и техники ВИНИТИ АН СССР), М, 1988. Том 27. 188 с.

60. Зарубина И.В, Криворучко Б.И. Андреенко Г.В, Лютова Л.В. Влияние витамина (чайных катехинов) на состояние противосвертывающей системы организма // Вопросы питания. -1971. -Т. 30, №4. -С. 38-43.

61. Земсков B.C., Колесников Е.Б, Луйк А.И. и др. Ингибиторы биосинтеза лейкотриенов в лечении острого панкреатита //Клиническая хирургия. -1987. -№11. -С. 31-33.

62. Иванова Н.В, Остроумова Л.А, Бабкин В.А, Иванова С.З, Попова O.A. Комплекс мономерных фенольных соединений коры лиственницы // Химия растительного сырья. -1999, №4. -С. 5-7.

63. Карпов Ю.А. Ренин-ангиотензиновая система сосудистой стенки как мишень для терапевтических воздействий // Кардиология. -2003. -Т. 5. -С. 82-86.

64. Киршенблат Я.Д. Практикум по эндокринологии. Из-во «Высшая школа». Москва. -1969. -С. 136-139.

65. Климов А.Н. Эпидемиология и факторы риска ишемической болезни сердца.-Л.: Медицина, 1989. -С. 142-146.

66. Климов А.Н, Никульчева А.Т. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. -Санкт-Петербург: "Питер", 1995. -298 с.

67. Козлов Г.С. Микроангиопатия при сахарном диабете 2-го типа: механизмы развития, возможности предупреждения, лечения // Кардиология. -2009, №11. -С. 56-63.

68. Колхир В.К, Минеева М.Ф, Быков В.А. и др. Новые подходы к поиску и разработке фитопрепаратов // VI междун.съезд "Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения": мат. -СПб. -2002. -С. 409-414.

69. Колхир В.К, Тюкавкина H.A., Быков В.А, Глызин В.И, Арзамасцев А.П. и др. Диквертин новое антиоксидантное и капилляропротекторное средство // Химико-фармакологический журнал. -1995, №10. -С. 61-64.

70. Колчин Ю.Н, Максютина Н.П, Баланда П.П.и др. Кардиопротекторное действие кверцетина при экспериментальной окклюзии и реперфузии коронарной артерии у собак //Фармакология и токсикология. -1991. -Т. 54, № 6. -С. 20-23.

71. Колчин Ю.Н, Попович Л.Ф, Грабовский Л.А. и др. Влияние блокатора 5-липоксигеназы кверцетина на функциональные и морфологические проявления поражения миокарда при ишемии и реперфузии сердца //Кардиология. -1990. -Т. 30, № 3. -С. 72-75.

72. Кольман Я, Рем К.Г. Наглядная биохимия. Пер. с нем. -М.: Мир, 2000. -469 с.

73. Коноплева М.М., Глызин В.И., Смирнова Л.П., Кирьянов А.А. Содержание флавоноидов в сушенице топяной // Химико-фармацевтичекий журнал. -1981. -Т. 15, № 1. -С. 72-76.

74. Коноплева М.М., Смирнова Л.П., Глызин В.И. Флавоноиды Gnaphalium uliginosum // Химия природных соединений. -1979а, № 4. -С.483-487. '

75. Коноплева М.М., Смирнова Л.П., Глызин В.И., Шелюто В.Л. Новый ацилированный флавоновый гликозид из Gnaphalium uliginosum // Химия природных соединений. -1979b, № 3. -С.311-315.

76. Коркина Л.Г., Величковский Б.Т., Черемисина З.П. и др. Скрининг препаратов, обладающих свойствами антиоксидантов и хелаторов // Ведомости Фармакологического Комитета. -1999. -№ 2. -С. 13-14.

77. Кругер Д. Интенсивное неврологическое лечение тяжелых ишемических инсультов полушарий головного мозга // Ишемия мозга. Материал. Международного симпозиума. СПб. -1997. -С. 146.

78. Крузе Д.А. Клиническое значение определения лактата крови // Анестезиология и реаниматология. -1997, № 3. -С. 77-83.

79. Крыщень К.Л., Гусева С.И., Тесакова С.В., Ацапкина А.А., Макарова М.Н., Шиков А.Н., Макаров В.Г., Дьячук Г.И. Оценка противовоспалительного действия лекарственных препаратов на основе шалфея // Цитокины и воспаление. -2009, № 8(4). -С. 67-72.

80. Кубатиев А.А., Ядигарова З.Т., Рудько И.А. и др. Подавление диквертином АДФ- и тромбин-индуцированного накопления цитоплазматического кальция в тромбоцитах человека //Хим.-фармац. журнал. -1999. -Т. 33, № 12. -С. 3-4.

81. Кубатиев А.А., Ядигарова З.Т., Рудько И.А., Тюкавкина Н.А., Быков В.А. Диквертин эффективный ингибитор агрегации тромбоцитов флавоноидной природы // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. -1999, № 3. -С. 47-51.

82. Кукулянская Т.А., Курченко Н.В., Гавриленко Н.В., Курченко Н.В., Бабицкая В.Г. Физико-химические свойства меланинов, образуемых чагой в природных условиях и при культивировании // Прикладная биохимия и микробиология. -2002b. -Т. 38. № 1. -С. 68-72.

83. Кунаева P.M., Балтабаева Г.Р. Ферментативное расщепление фенольных соединений. Алма-Ата, «Наука» КазССР, 1979. -75 с.

84. Ладыгина Е.Я. Календула лекарственная (Calendula officinalis L.) // Фармация. -1992. -Т. 41, № 4. -С. 84-86.

85. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кардиология -2000. -№7.-С. 48-61.

86. Лейман З.А. Изучение полифенолов коры лиственницы сибирской: Автореф. дис. . канд. хим. наук. Алма-Ата, 1974.

87. Лесиовская Е.Е., Пастушенков Л.В. Фармакотерапия с основами фитотерапии: Учебное пособие. М.: Гэотар-мед, 2003. — 592 с.

88. Лукьянова Л.Д., Дубченко A.M., Чернобаева Г.Н. Роль биоэнергетического обмена в формировании долгосрочных механизмов адаптации // II Всерос. конф. "Гипоксич. Механизмы, адаптация, коррекция". -М.: БЭБ и М. -1999. -С.92.

89. Лукьянова Л.Д. Балмуханов Б.С., Уголев А.Т. Кислород-зависимые процессы в клетке и ее функциональное состояние. М.: Наука, 1982.

90. Лукьянчук В.Д., Савченкова Л.В. Влияние кверцетина на метаболические процессы при сочетанном воздействии на организм гипоксии и гипертермии //Экспериментальная и клиническая фармакология. -1993. -Т. 56, № 1. -С. 44-47.

91. Макаров В.Г., Макарова М.Н., Рыдловская A.B., Тесакова C.B. Нутриметаболомика с позиций системной оценки функционирования метаболических комплексов // Вопросы питания. -2007. -Т. 76, № 3. -С. 410.

92. Макаров В.Г., Макарова М.Н., Селезнева А.И. Изучение механизма антиоксидантного действия витаминов и флавоноидов // Вопросы питания. -2005.-Т. 74, №1.-С. 10-13.

93. Макаров В.Г., Макарова М.Н., Селезнева А.И. Сравнительная оценка антирадикальной активности флавоноидов по отношению к гидроксильным и супероксиданион радикалам в экспериментах in vitro // Вестн. СПбГМА им. И.И. Мечникова. -2004с. -№ 4. -С. 108-110.

94. Макаров В.Г., Рыженков В.Е., Александрова А.Е. Эффективность эликсира Кедровит при патологии печени и нарушениях липидного обмена (экспериментальные данные)//Эликсиры. -СПб, 1999. -С. 108-126.

95. Макаро ва М.Н., Макаров В.Г., Зенкевич И.Г. Антирадикальная активность флавоноидов и их комбинации с другими антиоксидантами // Фармация. -2004а, № 2. -С. 30-32.

96. Макаро ва М.Н., Макаров В.Г., Станкевич Н.М., Ермаков С.Б., Яшакина И.А. Экстракты из растительного сырья, характеристика антирадикальной активности и состава // Растительные ресурсы. -2005а, вып. 2. -С. 106-115.

97. Макарова М.Н., Макаров ВТ., Станкевич Н.М., Ермаков С.Б., Яшакина И.А. Экстракты из растительного сырья. Характеристика антирадикальной активности и состава // Растительные ресурсы. -2005а, вып. 2. -С. 106-115.

98. Маколкин В.И. Особенности лечения гипертонической болезни // Фармацевтический вестник. -2001. -Т. 5. -С. 20-22.

99. Маколкин В.И., Овчаренко С.И. Внутренние болезни. Учебник. 2005 г. -592 с.

100. Маньковская И.Н. Механизмы активации перекисного окисления липидов при гипоксических состояниях различного генеза // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. Материалы конференции. Гродно. -1991, часть 3. -С. 444-445.

101. Марков Х.М. L-аргинин оксид азота в терапии болезней сердца и сосудов // Кардиология. -2005, № 6. -С. 87-95.

102. Марков Х.М. О биорегулярной системе L-аргинин оксид азота // Патологическая физиология. -1996, № 1. -С. 34-39.

103. Марков Х.М., Надпрашвили С.А. О регуляции деятельности сердца системой L-аргинин — оксид азота// Патол. физиол. и эксперим. терап. -2003, №4. -С. 9-11.

104. Марков Х.С. Оксид азота и атеросклероз. Оксид азота, дисфцнкция сосудистого эндотелия и патогенез атеросклероза // Кардиология. -2009, № 11.-С. 64-74.

105. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: В 2-х томах. Пер. с англ.: -М.: Мир. -1993. -384 с.

106. Маттисон H.JL, Якимов П.А. Влияние чаги на активность некоторых ферментов крови у больных раком IV стадии. В кн.: Чага и ее лечебное применение при раке IV стадии. Под ред.П.К. Булатова и др. JI.: Медгиз, 1959. -С. 247-260.

107. Медицинские лабораторные технологии. Справочник/ Под ред. проф. А.И. Карпищенко. -Санкт-Петербург: Интермедика, 2002. -600 с.

108. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. -М.: Медицина, 1984. -272 с.

109. Меныцикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов // Успехи современной биологии. -1993. -Т. 113, Вып. 4. -С. 442-455.

110. Меныцикова Е.Б., Зенков Н.К., Реутов В.П. Оксид азота и NO-синтетазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях // Биохимия. -2000. -Т. 65, Вып. 4. -С. 485-503.

111. Молоковский Д.С. Патогенетические основы применения адаптогенных фитопрепаратов и их биологическая активность при различных патологических состояниях. Автореф. на соис. уч. ст. д.м.н. -Санкт-Петербург. -2004. -34с.

112. Муравьев И.А. Технология лекарств. Изд. 3-е, перераб. и доп. -Т. 1, М.: "Медицина", -1980. -704 с.

113. Муравьева Д.А. Фармакогнозия. М.Медицина, 1991, 560 с.

114. Назаренко В.А., Бирюк Е.А., Равицкая Р.В. Взаимодействие алюминия с кверцетином и рутинном //Украинский химический журнал. -1968. —Т. 34, вып. 4. -С. 408-411.

115. Никулин A.A. Основные причины изменений реактивности кровеносных сосудов и пути ее лекарственной коррекции. Фармакология кровеносных сосудов. Научные труды Рязанского Медицинского института им. Павлова. Том 73. Рязань, 1981 г. -С. 4-8.

116. Оболенцева Г.В, Хаджай Я.И. Влияние некоторых флавоноидных соединений на образование экспериментальных язв желудка у крыс //Бюл. экспер. биологии и медицины. -1964. -№ 9. -С. 86-88.

117. Оболенцева Г.В, Хаджай Я.И, Видюкова А.И, Ларьяновская Ю.Б. Влияние некоторых природных веществ на язвенное поражение желудка крыс, вызванное ацетилсалициловой кислотой // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1974. -Т., № 3. -С. 39-41.

118. Опарин А.И. Биохимия чайного производства, 1935, 1, 6.

119. Пасечник И.Х. Влияние препаратов с Р-витаминной активностью на желчеотделительную функцию печени при остром гепатите// Врачебное дело.-1971. №3.-С. 52-54.

120. Пасечников В.Д, Мосин В.И, Вирганский А.О. Перекисное окисление липидов и антиокислительная ферментная система слизистой оболочки желудка при язвенной болезни // Терапевтический архив. -1988. -Т.60, № 2. -С.30-33.

121. Пастушенков Л.В, Лесиовская Е.Е. Растения антигипоксанты. Фитотерапия. СПб.-Издательство СПХФИ, 1991.-96 с.

122. Пастушенков Л.В, Лесиовская Е.Е. Фармакотерапия с основами фитотерапии. Учебник для студентов фармацевтических и медицинских институтов. СПб.- ЭРВИ-СПХФИ, 1 том 1994.- 159 с, 2 том - 1995.- 248 с.

123. Пашинина Л.Т, Чумбалов Т.К., Лейман З.А. Катехины коры Larix sibirica // Химия природных соединений. -1970, №4. -С. 478.

124. Подзолков В.И, Булатов В.А, Сон Е.А. Антагонисты АТ1-рецепторов и состояние микроциркуляции у больных гипертонической болезнью: еще одна мишень для терапии? // Клинич. фармакол. и терапия. -2005. -Т. 14, №4. -С. 41-46.

125. Подколзин A.A., Мегреладзе А.Г, Донцов В.И. и др. Система антиоксидантной защиты организма и старение // Профилактика старения. -2000, Вып.З.-С. 15-20.

126. Пожарицкая О.Н, Шиков А.Н, Лааксо И, Дорман Х.Ж.Д, Макаров

127. B.Г, Хилтунен Р, Тихонов В.П. Полифенольные соединения семян сосны Pinus sibirica (PINACEAE) // Растительные ресурсы.- 2007.- Т. 43, вып.2.1. C. 39-46.

128. Полховский A.A. К вопросу диагностики и лечения ишемических нарушений мозгового кровообращения // Ишемия мозга. Материал. Международного симпозиума. СПб. -1997.-С. 118-119.

129. Поспелова M.JI, Барнаулов О.Д. Антигипоксантное и антиоксидантное действие лекарственных растений как обоснование их применения при деструктивных заболеваниях // Физиология человека. 2000. - Т. 26, № 1 . -С. 100-106.

130. Потапович А.И, Костюк В.А.Сравнительное исследование антиоксидантных свойств и цитопротекторной активности флавоноидов // Биохимия. -2003. -Том 68, вып. 5. -С. 632-638.

131. Пошивалов В.П. Этологический атлас для фармакологических исследований на лабораторных грызунах. М. Деп. В ВИНИТИ, № 3164-78. 1978.

132. Радзинский В.Е, Михайленко Е.Т., Захаров К.А. Лекарственные растения и биологически активные добавки в акушерстве и гинекологии /под редакцией В.Е. Радзинского 4-е издание. Элиста: Ai 111 "Джангар". 1998. -288 с.

133. Растения в медицине. Составители Б.Г. Волынский и др. Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 1983, 440 с.

134. Рахманин Ю.А, Фоменко С.Е., Кушнерова Н.Ф. Гепато- и мембранопротекторные свойства чайных катехинов при алкогольной интоксикации // Гигиена и санитария. -1995. № 3. -С. 39-42.

135. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. Артериальная гипертония. Гипертоническая болезнь / Под общей редакцией Е.И. Чазова и Ю.Н. Беленкова. М. 2004.

136. Рошаль А.Д, Сахно Т.В. Теоретический анализ структуры комплексов 5-гидроксифлавонолов с ионами металлов и производными бора // Вестник Харьковского национального университета. 2001. №532. Химия. Вып.7(30). С.123-129.

137. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, М, Минздрав РФ, «Ремедиум», 2000, с. 87-89.

138. Рыжикова М.А, Фархутдинов P.P., Загидуллин Ш.З. Антиокислительные свойства лекарственных растений, используемых в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // 1 Конгр. Ассоц. кардиологов стран СНГ, Москва, 20-23 мая, 1997. М.: 1997. -78 с.

139. Свердлова 0:В. Электронные спектры в органической химии. Ленинград. Из-во «Химия», 1973.

140. Свердлова О.В. Электронные спектры в органической химии. Ленинград. Из-во «Химия», 1973.

141. Соловьев А.И., Стефанов A.B. Фармакология <и токсикология оксида азота: два. "лица" одной и той же молекулы. // Современные проблемы , токсикологии. Раздел: Медицинская токсикология. -1998, № 1. -С. 12-18;

142. Сосунов A.A. Оксид1 . азота как межклеточный посредник// Соросовский образовательный журнал. -2000. -Т. 6(12). -С. 27-34.

143. Степуро И.И. Антиоксидантные свойства витаминов и их комлексов с белками крови //Вопросы медицинской химии. -1992. -Т. 38,,№ 4. -С. 2633; .

144. Стуккей К.Л., Терентиенко^Г.М., Тихонова М.Д. и др. Влияние методов сушки и длительности провяливания на содержание флавоноидов в соцветиях пижмы //Химико-фармац. журнал. -1981. -Т. 15, № 10. -С. 64-68.

145. Таиров O.A., Бахритдинов В.Ф., 'Грынкин A.B. Диагностика и хирургическое лечение симптоматической гипертонии, обусловленной патологией надпочечников // Региональное кровооб.ращение и микроциркуляция; -2004, №1. -С. 21-25.

146. Теселкин Ю.О;, Жамбалова Б.А., Бабенкова И.Б., Клебанов Г.И., Тюкавкина H.A. Антиоксидантные свойства дигидрокверцетина // Биофизика. -1996. -Том 41, вып 3. -С.620-623.

147. Тиунов Л.А. Механизмы естественной детоксикации и антиоксидантной защиты // Вестник РАН. -1995. -№3. -С. 9-13.

148. Тиунов Л.А., Иванова В.А. Роль глутатиона в процессах детоксикации // Вестник АМН СССР. -1988. -№ 1. -С. 62-69.

149. Тутельян В.А., Батурина А.К.и Мартинчик Э.А. Флавоноиды: Содержание в пищевых продуктах, уровень потребления, биодоступность // Вопр. питания. -2004. № 6. - С. 42-48.

150. Тутельян В.А., Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Безопасность и эффективность биологически активных веществ растительного происхождения. -Новосибирск: «Экор-книга», 2007. -316 с.

151. Тюкавкина H.A., Лаптева К.И., Медведева С.А. Фенольные экстрактивные вещества рода Larix // Химия древесины. -1973, №13. -С. 3— 17.

152. Фридович И. Радикалы кислорода, пероксид водорода и токсичность кислорода. В кн.: Свободные радикалы в биологии /под ред. акад. Н.М. Эмануэля. -М., 1979. -Гл.6. -С. 272-284.

153. Хаджай Я.И., Николаева A.B. Влияние нарингенина на ломкость и проницаемость капилляров //Фармакология и токсикология. -1970. № 3. -С. 313-316.

154. Хазанов В.А., Сайфутдинов P.P., Смирнов Н.Р. Профилактика повреждения мозга при гипоксии флавоноидсодержащими препаратами растительного происхождения // V Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство". -М. -1998. С. 416.

155. Хазанов В.А., Смирнова Н.Б. Кинетические характеристики системы энергопродукции головного мозга крыс при постгипоксической энцефалопатии и ее коррекции экстрактом бадана толстолистного // Бюл. эксперим. биол. мед.- 2000, №1.- С. 73-76.

156. Харборн Дж. Биохимия фенольных соединений /под ред. Дж Харборна /Пер. с англ. под ред. Н.М. Эмануэля. -М. "Мир", 1968. -451 с.

157. Хватова Е.М., Сидоркина А.Н., Якобсон Л.Н., Ваулина В.А. Метаболические основы ранних стадий ишемии мозга // Проблемы профилактической ангионеврологии. Горький . -1981. -С. 19-23.

158. Хобракова В.Б., Жамсаранова С. Д., Николаев С.М. и др. Иммуномодулирующие свойства сухого экстракта из побегов Pentaphylloides fruticosa (L.) О. Schwarz II Растительные ресурсы. -2000, вып. 1. -С. 45-52.

159. Храпова Н.Г. Изучение антирадикальной активности токоферолов хемилюминесцентным методом // Витамины. -Киев. -1975, вып. 8. -С. 2230.

160. I Съезд биохимического общества. Тезисы научных докладов. -СПб. -2002.-С. 23.

161. Чазов Е.И. Патогенетические основы предупреждения атеросклероза // Терап. архив. -1985, №11. -С. 29-33.

162. Чевари С., Андял Т., Панцел А. Инициирование перекисного окисления липидов в сыворотке крови in vitro Клиническая лаб. диагностика. -1992, № 11-12.-С. 34-37.

163. Черняева Г.Н., Пермякова Г.В. Фенолкарбоновые кислоты и мономерные флаваны коры Larix sibirica Ledeb. //Растительные ресурсы. -2000. -Т.36, №3. -С. 47-51.

164. Черняк Н.Б. Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (Гл-6-ФДГ) в эритроцитах человека // Всесоюз. симп. "Окислительные ферменты животной клетки и регуляция их активности", Горький, 4-7 сентября. -1978. Тезисы докладов. -Горький, 4-7 сентября. -1978. -С. 15-16.

165. Чубриева С.Ю., Ремезова О.В., Кузнецов A.C. Применение эликсира Кедровит при метаболических нарушениях у больных с ишемической болезнью сердца //В кн. Эликсиры. -СПб, 1999. -С. 127-137.

166. Шальнова С.А. Эпидемиология артериальной гипертензии в России: портрет больного // Артериальная гипертензия. -2008, №2. Электронный ресурс. -Режим доступа: www.hypertension.mif-ua.com

167. Шапиро Д.К. Новые плодовые культуры в БССР (биохимическая и технологическая оценка). Минск: Наука и техника. 1980, с.

168. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? // РМЖ. -2001. -Т. 9(2). -С. 88.

169. Шиврина А.Н., Ловягина Е.В., Платонова Е.Г. О химическом составе чаги. В кн.: Чага и ее лечебное применение при раке IV стадии / Под ред.П.К. Булатова и др. Л.: Медгйз, 1959. -С. 55-61.

170. Шинкоренко А.Л., Бандюкова В.А. Методы исследования природных флавоноидов. -1977. -Пятигорск. -70 с.

171. Энциклопедический словарь лекарственных растений и продуктов животного происхождения. Уч. пособие. / Под ред. Г.П.Яковлева и К.Ф. Блиновой. СПб: Специальная литература, 1999, 408 с.

172. Яковлев Г.П., Блинова К.Ф. Энциклопедический словарь лекарственных растений и продуктов животного происхождения. Учебное пособие /под ред. Г.П. Яковлева и К.Ф. Блиновой. Из-во СпецЛит СПХФА. -2002. -653 с.

173. Янковский О.Ю. Токсичность кислорода и биологические системы (эволюционные, экологические и медико-биологические аспекты). -Санкт-Петербург: из-во "Игра", 2000. -294 с.

174. Acker S.A.B.E., Tromp M.N.J.L., Haenen G.R.M.M., Vijgh W.J.F., Bast A. Flavonoids as scavengers of nitric oxide radical // Biochem. and biophisical research communications. -1995. -Vol. 214, № 3, -P. 755-759.

175. Acker van S.A.B.E., Balen van G.P., Berg van den D-J. et al., Influence of iron chelation on the antioxidant activity of flavonoids.// Biochem.Pharm. -1998. -Vol. 56. -P. 935-945.

176. Acker van S.A.B.E., Bast A., Vijgh W.J.F. Structural aspects of antioxidant activity of flavonoids /Flavonoids in helth and diseases. -Chapter, 5.-1999. -P. 221-251.

177. Acquaviva R., Russo A., Galvano F., et al. Cyanidinand cyanidin 3-O-beta-D-glucoside as DNA cleavage protectors and antioxidants// Cell Biol Toxicol.2003. -Vol. 19(4). -P. 243-252.

178. Adzet Т., Canigueral S., Iglesias J. A chromatographic survey of polyphenols from Salvia species // Biochemical Systematics and Ecology. -1987.-Vol. 16. -P. 29-32.

179. Allibardi S, Merati G, Chierchia S, Samaja M. Atenolol depresses post-ischaemic recovery in the isolated rat heart // Pharmacol Res. -1999. -Vol. 39, №6. -P. 431-435.

180. Alp N.J., Channon K.M. Regulation of endothelial nitric oxide synthase by tetrahydrobiopterin in vascular diseases // Arterioscler Thromb Vase Biol.2004.-Vol. 24.-P. 413-420.

181. Andersen 0.M., Markham K.R. (editors). Flavonoids: chemistry, biochemistry, and applications. London, New York, — 2006. - 1212 p.

182. Andorn A.C., Britton R.S., Bacon B.R. Ascorbate-stimulated lipid peroxidation in human brain is dependent on iron but not on hydroxyl radical // J. Neurochem. -1996. -Vol. 67, № 2. -P. 717-722.

183. Anselm E., Chataigneau M., Chataigneau Т., Schini-Kerth V. B. Grape juice causes endothelium-dependent relaxation via a redox-sensitive Src- and Akt-dependent activation of eNOS // Cardiovascular Research. -2007. Vol. 73. P. -404-413.

184. Antolovich M., Prenzler P.D., Patsalides E., McDonald S., Robards K. Methods for testing antioxidant activity// The Analist. -2002. -Vol. 127. -P. 183-198.

185. Arora A., Nair M.G., Strasburg G.M. Antioxidant activities of isoflavones and their biological metabolites in a liposomal system //Arch-Biochem-Biophys. 1998. - Vol. 356; № 2. -P. 133-141.

186. Asres K., Bucar F., Edelsbrunner S., Kartnig T., Hoger G., Thiel W. Investigations on antimycobacterial activity of some Ethiopian medicinal plants //Phytother. Res. -2001. -Vol. 15(4). -P. 323-326.

187. Atkinson- D. The energy charge of the adenitate pool as a regulatory parameter interaction witle feedback modifiers // Biochemestry. -1968. —Vol. 7, № 10.-P. 4030-4034.

188. Baba S., Osakabe N., Natsume M., Terao J. Absorption and urinary excretion of procyanidin B-2 epicatechin-(4p-8)-epicatechin. in rats // Free radical biology & medicine. -2002. -Vol. 33, № 1. -P. 142-148.

189. Babenkova I.V., Teseselkin Y.O., Makashova N.V., Guseva M.R. Antioxidative activity of histochrome and some other drugs used in ophthalmology //Vestn. Oftalmol. -1999. Vol. 115(4).-P. 22-24.

190. Babu P.V., Liu D. Green tea catechins and cardiovascular health: an update // Curr Med Chem. -2008. -Vol. 15(18). -P. 1840-1850.

191. Bae Y.S., Kang S.W., Seo M.S., Baines I.C., Tekle E, Chock P.B., Rhee S.G. Epidermal growth factor (EGF)-induced generation of hydrogen peroxide //J. Biol. Chem. -1997. -Vol. 272. -P. 217-221.

192. Baev A.A. Effect of ascorbic acid and bioflavonoids on hyaluronidase activity // Biokhimiia. -1960. -Vol. 25. -P. 328-339.

193. Bagchi D., Krohn R.I., Garg A. et al. Comparative in vitro and vivo free radical scavenging abilities of vitamins C and E, and a grape seed proanthocyanidin extract in vitro// Res Commun Mol Pathol Pharmacol. -1997. -Vol. 95(2).-P. 179-189.

194. Bahorun T., Gressier B., Trotin F., Brunet C., Dine T. et al. Oxygen species scavenging activity of phenolic extracts from hawthorn fresh plant organs and pharmaceutical preparations //Arzneimittelforschung. -1996. -Vol. 46(11). -P. 1086-1089.

195. Balentine D.A., Wiseman S.A., Bouwens L.C.M. The chemistry of tea flavonoids // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. -1997. -Vol. 37. -P. 693-704.

196. Balls M., Botham P., Bruner L., Spielmann H. The EC/HO international validation study 26 on alternatives to the Draize eye irritation test // Toxic In Vitro. -1995. -Vol. 9. -P. 871-929.

197. Barette E.P. Bilberry fruit extract for night vision // Alternative Medicine Alert. -1999. -Vol. 2, №2.- P. 20-21.

198. Barker S;G., Tablert A., Cottram S. et al. Arterial intnmal hyperplasma after occlusion of the adventitial vasa varosum in the pig // Arterioscler.a.Tromb. -1993.-Vol. 13, №1.-P. 70-77.

199. Bastide P., Rouher F., Tranche P. Rhodopsin and anthocyanosides. Apropos of various experimental facts //Bull. Soc. Ophralmol. Fr. -1968. -Vol. 68(9). -P. 801-807.

200. Beckman J.S. OONO-: Rebounding from nitric oxide// Circulat Res. -2001.-Vol. 89.-P. 295-297:

201. Bedwell S.Ri, Dean T., Jessup W. The action of defined oxygen-centered free radicals on human low density lipoprotein // Biochem. J. -1989. -Vol. 262. -P. 707-712;

202. Beil W., Birkholz C., Sewing K.F. Effects of flavonoids on parietal cell acid secretion, gastric mucosal prostaglandin production and Helicobacter pylori growth//Arzneimittelforschung.-1995.-Vol. 45.-P. 697-700.

203. Beiler J.M. Biochemistry of the synergists; ascorbic acid and hesperidin //Exp Med Surg.-1954.-Vol. 12(4).-P. 563-569. :

204. Belinky P.A., Aviram M., Fuhrman B., Rosenblat M., Vaya J. The antioxidative effects of the isoflavan glabridin on endogenous constituents = of LDL during its oxidation // Atherosclerosis. -1998. -Vol. 137. -P. 49-61.

205. Belozertseva I.V., Sukhotina I.A.,. Vossen J.M.H., Bespalov A.Y. Facilitation of aggressive and sexual behaviors by saccharin deprivation in rats // Physiology & Behavior.-2004.-Vol. 80.-P. 531-539.

206. Berezovskaia N.N. Studies of the inhibitory action of bioflavonoids and ascorbic acid on hyaluronidase // Vopr Med Khim. -1967. -Vol. 13(2); -P. 145149.

207. Bischoff S.C. Quercetin: potentials in the prevention and therapy of disease // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2008. -Vol. 11(6). -P. 733-740.

208. Blann A.D., Lip G.Y. Endothelial integrity, soluble adhesion molecules and platelet markers in type 1 diabetes mellitus // Diabet Med. -1998. -Vol. 15(8).-P. 634-642.

209. Blay M, Espinel A.E, Delgado M.A, Baiges I., Blade C. et al. Isoflavone effect on gene expression profile and biomarkers of inflammation // J. Pharm. Biomed. Anal. -2009. -In print.

210. Bobe G, Wang B, Seeram. N.P, Nair M.G, Bourquin L.D. Dietary anthocyanin-rich tart cherry extract inhibits intestinal tumorigenesis in APC(Min) mice fed suboptimal levels of sulindac // J. Agric. Food Chem. -2006. -Vol. 54(25). -P. 9322-9328.

211. Bodet C, La V.D, Epifano F, Grenier D. Naringenin has anti-inflammatory properties in macrophage and ex vivo human whole-blood models // J Periodontal Res. -2008. Vol. 43(4). -P. 400-407.

212. Bombardelli J, Morazzoni P. Vitis vinifera L. // Fitoterapia. -1995. -Vol. 66. -P. 291-317.

213. Boots A.W, Wilms L.C, Swennen E.L, Kleinjans J.C, Bast A, Haenen G.R. In vitro and ex vivo anti-inflammatory activity of quercetin in healthy volunteers //Nutrition. -2008. -Vol, 24(7-8). -P. 703-710.

214. Borrelli F, Izzo A.A. The plant kingdom as a source of anti-ulcer remedies //Phytother. Res. -2000. -Vol. 14(8). -P. 581-591.

215. Bors W, Heller W, Michel C, Saran M. Flavonoids as antioxidants: Determination of radical-scavenging efficiencies// Methods Enzymol. -1990. -Vol. 186.-P. 343-355.

216. Bors W, Michel C. Antioxidant capacity of flavanols and gallate esters: pulse radiolysis studies// Free Radic. Biol. Med. -1999. -Vol. 27. -P. 14131426.

217. Bors W, Mishel C, Stettmair K. Electron paramagnetic resonance studies of radical species of proanthocyanids and galate esters // Arch. Biochem. Biophys. 2000. - Vol. 374, № 2. - P. 347-355.

218. Boumendjel A, Beney C, Deka N, Mariotte A.M., Lawson M.A. et al. 4-Hydroxy-6-methoxyaurones with high-affinity binding to cytosolic domain of P-glycoprotein // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). -2002. -Vol. 50(6). -P. 854-856.

219. Bourassa M.G. Nouvelles strategies de traitment de la maladie coronaire // Union Med. Can. -1993. -Vol. 122, №6. -P. 462-468.

220. Breinholt V, Lauridsen S.T, Dragsted L.O. Differential effects of dietary flavonoids on drug metabolizing and antioxidant enzymes in female rat // Xenobiotica. -1999. -Vol. 29, № 12. -P. 1227-1240.

221. Bremner P, Tang S., Scherlach K. et al. Anti-inflamatory Natural products-with inhibitory activity against the transcription factor NF-kB // SOth Ann. Congress, abstr. -Barselona. -2002. -P. 97.

222. Bronner C, Landry Y. Kinetics of the inhibitory effect of flavonoids on histamine secretion from mast cells // Agents Actions. -Vol. -1985. -Vol.16. -P. 147-151.)

223. Brown A.M.G, Edwards C.M, Davey M.R, Power J.B, Lowe K.C. Effects of extracts of Tanacetum species on human polymorphonuclear leucocyte activity in vitro // Phytotherapy Research. -1997. -Vol. 11. -P. 479484.

224. Brown J.E, Khodr H, Hider R.C, Rice-Evans C.A. Structural dependence of flavonoid interaction with Cu2+ ions: implication for their antioxidant properties //Biochem. J. -1998. -Vol. 330. -P. 1173-1178.

225. Buga T.M, Singh R, Peryin S. et al. Arginase activity in endothelial cells: inhibition by NG-hydroxy-L-arginine during high output NO production // Am. J. Physiol.-1996.-Vol. 271.-P. 1988-1998.

226. Cai F, Li C.R, Wu J.L, Chen J.G, Liu C. et al. Theaflavin ameliorates cerebral ischemia-reperfusion injury in rats through its anti-inflammatory effect and modulation of STAT-1 // Mediators Inflamm. -2006. -Vol. 5. -P. 30490.

227. Caldero A.I, Wright B.J, Hurst W.J, van Breemen R.B. Screening Antioxidants Using LC-MS: Case Study with Cocoa // J. Agric. Food Chem. -2009. In print.

228. Caniggia A. Action of rutin on histamine, acetylcholine and anaphylactic shock // Riv 1st Sieroter Ital. -1950. -Vol. 25(3). -P: 184-204.

229. Cao G, Sofic E, Prior R.L. Antioxidant and; prooxidant behavior of flavonoids: Structure-activity relationships // Free Radical; Biology & Medicine, -1997. -Vol. 22, № 5. -P. 749-760.

230. Carlo G.D, Mascolo N, Izzo A.A, Capasso F. Flavonoids: old and new aspects of a class of natural therapeutic drags //Life Sciences. -1999. -Vol. 65, №4.-P. 337-353.

231. Carlstrom J, Symons J.D, Wu T.Ch, Bruno R.S, Litwin S.E, Jalili T.A Quercetin Supplemented Diet Does Not Prevent Cardiovascular Complications in Spontaneously Hypertensive Rats // J. Nutr. -2007. Vol. 137. - P. 628-633.

232. Catterall F, Souquet J.M, Cheynier V. et al. Differential modulation of the genotoxicity of food carcinogens by naturally occurring monomeric and dimeric polyphenols // Environ. Mol. Mutagen. -2000. -Vol. 35. № 2. -P. 86-98.

233. Ceriello A. Hyperglycaemia: the bridge between non-enzymatic glycation and oxidative stress in the pathogenesis of diabetic complication // Diabetes, nutrition & metabolism. -1999. -Vol. 12(1). -P. 42-46.

234. Cherif S, Rahal N, Haouala M, Hizaoui B. et al. A clinical trial of a titrated Olea extract in the treatment of essential arterial hypertension IIJ Pharm Belg. -1996. -Vol. 51(2). -P. 69-71.

235. Ghiu J.H., Chen K.K., Chien T.M. et al. Epimedium brevicornun Maxim extract relaxes rabbit corpus cavernosum through multitargets on nitric oxide/cyclic guanosine monophasphate signaling pathway // J.Impot Res. -2006. -Vol. 18, №4.-P. 335-342.

236. Cho T.M., Peng N., Clark J.T., Novak L. et al. Genistein Attenuates the Hypertensive Effects of Dietary NaCl in Hypertensive Male Rats // Endocrinology. -2007. -Vol. 148. -P. 5396-5402.

237. Choi E.J. Chronic equol administration attenuates the antioxidant defense system and causes apoptosis in the mouse brain // Food. Chem. Toxicol.-2009. -In print.

238. Choi E.J. Evaluation of equol function on anti- or prooxidant status in vivo// J. Food. Sci.-2009.-Vol. 74(2).-P. H65-H71.

239. Choi J.S., Choi Y.J., Shin S.Y., Li J., Kang S. W. et al. Dietary Flavonoids Differentially Reduce Oxidized LDL-Induced Apoptosis in Human Endothelial Cells: Role of MAPK- and JAK/STAT-Signaling // J. Nutr. -2008. Vol. 138. -P. 983-990.

240. Chun Y., Yin Z.D. Glycogen assay for diagnosis of female genital Chlamydia trachomatis infection // J Clin Microbiol. -1998. -Vol. 36(4).-P. 1081-1082.

241. Chung J.E., Kim S.Y., Jo H;H., Hwang S.J., Chae B. et al. Antioxidant effects of equol on bovine aortic endothelial cells // Biochem. Biophys. Res. Commun.-2008. -Vol. 375(3). -P. 420-424; , ; . .

242. Clark W.Gi, Geissman T.A. Molecular structure and activity of vitamin P-like substances; inhibition of oxidation of epinephrine // Fed Proc. -1948. -Vol. 7(1 Ptl).-P. 21.

243. Clark W.G., Geissman T.A. Potentiation of epinephrine effects by flavonoid compounds //Nature. -1949. -Vol. 1, №163(4131). -P. 36.

244. Clifford M.N., Brown J.E. Dietary Flavonoids and Health — Broadening the PerspectiveA Flavonoids: chemistry, biochemistry, and applications / edited by 0.M. Andersen and K.R. Markham/. 2006. - P.319-370.

245. Cominacini L., Fratta P.A., Garbin U., Davoli A., De Santis A., Campagnola M., et al. Elevated levels of soluble E-selectin in patients with IDDM and NIDDM: relation to metabolic control// Diabetologia. -1995. -Vol. 38.-P. 1122-1124.

246. Cos P., Calomme M., Sindambiwe J.B., de Bruyne T. Cytotoxicity and lipid peroxidation-inhibiting activity of flavonoids // Planta Med. -2001. -Vol. 67(6). -P. 515-519.

247. Cos P., Ying L., Calomme M., Hu J.P., Cimanga K., van Poel B. et al. Structure-activity relationship and classification of flavonoids as inhibitors of xanthine oxidase and superoxide scavengers // J. Nat. Prod. -1998. -Vol. 61. -P. 71-76.

248. Cowan M.M. Plant products as antimicrobial agents // Clinical microbiology reviews. -1999. -Vol. 12. № 4. -P. 564-582.

249. Crampton E.W., Lloyd L.E. A quantitative estimation of the effect of rutin on the biological potency of vitamin C // J Nutr. -1950. -Vol. 41(3). -P. 87-98.

250. Criqui M.H., Ringel B.L. Does diet or alcohol explain the French paradox? // Lancet. -1994. -Vol. 344(8939-8940). -P. 1719-1723.

251. Da Silva E.L., Piskula M., Terao J. Enhancement of antioxidative ability of rat plasma by oral administration of (-)-epicatechin // Free Radical Biology & Medicine. -1998. -Vol. 24, № 7/8. -P. 1209-1216.

252. Dajas F., Rivera F., Blasina F., Arredondo F. et al. Cell culture protection and in vivo neuroprotective capacity of flavonoids // Neurotox. Res. -2003. — Vol. 5(6). -P. 425-432.

253. De Naeyera A., Pocock V., Milligan S., De Keukeleirea D. Estrogenic activity of a polyphenolic extract of the leaves of Epimedium brevicornum // Fitoterapia. -2005. -Vol. 76. -P. 35-40.

254. De Penna C.P. Some clinical aspects of capillary fragility; ascorbic acid and rutin therapy // Hospital (Rio J). -1953. -Vol. 43(6). -P. 781-806.

255. De Whalley C.V., Rankin J.F., Rankin S.M., et al. Flavonoids inhibit the oxidative modification of low density lipoproteins// Biochem. Pharmacol. -1990. -Vol. 39.-P. 1743-1749.

256. Delia-Loggia R., Tubaro A., Sosa S. et al. The role of triterpenoids in the topical anti-inflammatory activity of Calendula officinalis flowers // Planta Med. -1994. -Vol. 60, № 6. -P. 516-520.

257. Demirci F.„ Paper D;H., Franz G., Husnu Can Basuer K. Investigation of the Origanum onites L. Essential Oil Using the Chorioallantoic Membrane (CAM) Assay //J. Agric. Food Chem.-2004. -Vol. 52. -P. 251-254.

258. Doan T.N., Gentry D.L., Taylor A.A., Elliott S.J. Hydrogen peroxide activates agonist-sensitive Ca(2+)-flux pathways in canine venous endothelial cells//Biochem. J. -1994. -Vol. 297. -P. 209-215.

259. Doggrell SA. The effects of (+/-)-, (+)-, and (-)-atenolol, sotalol, and amosulalol on the rat left atria and portal vein // Chirality. -1993. -Vol.5, №1. -P. 8-14.

260. Draper H.H., Hadley M. Malondialdehyde determination as index of lipid peroxidation // Methods in enzymology. -2000. -Vol. 186. —P. 421-431.

261. Drewes S.E., Roux D.G. Stereochemistry of flavan-3,4-diol tannin precursors: (+)-mollisacacidin, (-)-leuco-fisetinidin and (+ )-leuco-robinetinidin // Biochem. J. -1964. -Vol. 90.-P. 343-350.

262. Drexler H.C.A., Risau. W., Konerding M.A. Inhibition of proteasome function induces programmed cell death in proliferating endothelial cells // The FASEB Journal. -2000. -Vol. 14. -P. 65-77.

263. Du Y., Lou H. Catechin and.proanthocyanidin B4 from grape seeds prevent doxorubicin-induced toxicity in cardiomyocytes //Eur; J1 Pharmacol. -2008. -Vol. 591(1-3).-P. 96-101.

264. Duarte J., Perez-Palencia R., Vargas F., Ocete M.A. et al. Antihypertensive effects of the flavonoid quercetin in spontaneously hypertensive rats // British Journal of Pharmacology. -2001. -Vol. 133. -P. 117-124.

265. Ducrey B., Marston A., Gohrtmann R.W., Hostettmann K. Inhibition of 5-alpha-reductase and aromatase by the ellagitannins oenothein A and oenothein B from Epilobium species // Planta Medica. -1997. -Vol. 63, №. 2. -P. 111-114.

266. Ducrey B., Wolfender J.L., Marston A., Hostettmann K. Analysis of flavonol glycosides of thirteen Epilobium species (Onagraceae) by LC-UV and thermospray LC-MS //Phytochemistry. -1995. -Vol. 38, №. 1. -P. 129-137.

267. Dulebohn R.V., Yi W., Srivastava A., Akoh C.C., Krewer G., Fischer J.C. Effects of blueberry (Vaccinium ashei) on DNA damage, lipid peroxidation, and phase II enzyme activities in rats // J. Agric. Food Chem. -2008. -Vol. 56(24). -P. 11700-11706.

268. Dulloo A.G., Duret C., Rohrer D. et al. Efficacy of a green tea extract rich in cathechin polyphenols and caffeine in increasing 24-h energy expenditure and fat oxidation in humans // Am J. Clin. Nutr. -1999. -Vol. 70. -P. 1040-1045.

269. Dusserre N., Heureux N. L, Bell K.S., Stevens H.Y., Yeh J., Otte L.A., Loufrani L. PECAM-1 Interacts With Nitric Oxide Synthase in Human

270. Endothelial Cells:Implication for Flow-Induced Nitric Oxide Synthase Activation// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2004. -Vol.24. -P. 1796-1802.

271. Eaton E.A., Walle U.K., Lewis A.J., Hudson T. et al. Flavonoids, potent inhibitors of the human P-form phenolsulfotransferase. Potential role in drug metabolism and chemoprevention // Drug Metab.Dispos. -1996. -Vol. 24, № 2. -P. 232-237.

272. Eckman DM. et al. Calcium sparks and membrane potential. In: Vanhoutte PM., editor. EDHF 2002. Taylor and Francis Inc; New York: 2003. pp. 35-46.

273. Edwards G., Dora K.A., Gardener M.J., Garland C.J., Weston A.H. K+ is an endothelium-derived hyperpolarizing factor in rat arteries // Nature. -1998. -Vol. 396:6708. -P. 269-272.

274. Emura K., Yokomizo A., Toyoshi T., Moriwaki M. Effect of enzymatically modified izoquercitin in spontaneously hypertensive rats // J. Natr. Sei. Vitaminol. 2007. -Vol. 53. -P. 68-74.

275. Erazo S., Rocco G., Zaldivar M., Delporte C., Backhouse N. Active metabolites from Dunalia spinosa resinous exudates // Z. Naturforsch. -2008. -Vol. 63(7-8). -P. 492-496.

276. Erdman J. W., Balentine D., Arab L., Beecher G. et al. Flavonoids and Heart Health: Proceedings of the ILSI North America Flavonoids Workshop, May 31-June 1, 2005, Washington, DC // J. Nutr. -2007. -Vol. 137. P. 718S-737S.

277. Ertug P.U., Olguner A.A., Ogülener N., Singirik E. Protective effect of quercetin, a polyphenolic compound, on mouse corpus cavernosum // Fundam Clin Pharmacol. -2009. In print.

278. Esselen M., Fritz J., Hutter M., Marko D. Delphinidin Modulates the DNA-Damaging Properties of Topoisomerase II Poisons // Chem. Res. Toxicol. -2009. -In print.

279. Esterbauer H., Gebicki J., Puhl H. The role of lipid peroxidation and antioxidative modification of LDL // Free Radic. Biol. Med. -1992. -Vol. 13. -P. 341-390.

280. Esterbauer H., Waeg G., Puhl S. Role of lipoprotein oxidation in atherogenesis // 8th Internat. Dresden Lipid Sump.: Proceed., 1995. -P. 11-17.

281. Fadeel B., Orrenius S. Regulation of apoptosis by oxidative stress //Reactive Oxygen and Nitrogen Species: diagnostic, preventive and therapeutic values: International symposium. -St.-Petersburg-Kizhi-St.-Petersburg. -2002. -P. 17.

282. Feng C.G, Zhang L.X, Liu X. Progress in research of aldose reductase inhibitors in traditional medicinal herbs // Zhongguo. Zhong Yao Zhi. -2005. -Vol. 30(19). -P: 1496-1500.

283. Ferdinand! P, Schulz R. Nitric oxide, superoxide and peroxinitrite in myocardial ischemia reperfusion injury and preconditioning // Br. J. Pharmacol. -2003. -Vol. 138. -P. 532-542.

284. Field J.B, Rekers P.E. Studies of the effects of flavonoids on roentgen irradiation disease; comparison of the protective influence of some flavonoids and vitamin C in dogs // J Clin Invest. -1949. -Vol. 28(4). -P. 746-751.

285. Fuhrman B, Lavy A, Aviram M. Consumption of red wine with meals reduces the susceptibility of human plasma and low-density lipoprotein to lipid peroxidation // Am. J. Clin. Nutr. -1995. -Vol. 61. № 3. -P: 549-554.

286. Fumio N, Masao M., Keiichi G, Yukihiko H. Radical scavenging activity of tea catechins and their related compounds // Biosci, Biotechnol. and Biochem. -1999. -Vol. 9. -P. 1621-1623.

287. Galati E.M1, Monforte M.T, Kirjavainen S, Forestieri A.M. et al. Biological effects of hesperidin, a citrus flavonoid. (Note I):, antiinflammatory and analgesic activity// Farmacio. -1994. -Vol. 40(11). -P. 709-712.

288. Galati G, Chan T., Wu B, O'Brien P.J. Glutathione-dependent generation of reactive oxygen species by the peroxidase-catalyzed redox cycling of flavonoids // Chem. Res. Toxicol. -1999. -Vol. 12, №6. -P. 521-525.

289. Galati G, Sabzevari O, Wilson J.X, O'Brien P.J. Prooxidant activity and cellular effects of the phenoxyl radicals of dietary flavonoids and other polyphenols // Toxicology. -2002. -Vol. 177(1). -P. 91-104.

290. Garcia-Morales P, Minami Y, Luong E., Klausner R. D, Samelson L. E.Tyrosine phosphorylation in T cells is regulated by phosphatase activity: Studies with phenylarsine oxide //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1990. -Vol. 87. -P. 9255-9259.

291. Gavras H, Brunner H. Role of angiotensin and its inhibition in hypertension, ischemic heart disease, and heart failure // Hypertension. -2001. -Vol.37, №2. -P. 342-345.

292. Gavrilovic L, Spasojevic N, Dronjak S. Novel stressors affected catecholamine stores in socially isolated normotensive and spontaneously hypertensive rats // Auton Neurosci. -2005. -Vol. 122(1-2). -P. 38-44.

293. Geleijnse J.M, Hollman P.C. Flavonoids and cardiovascular health: which compounds, what mechanisms? // Am. J. Clin. Nutr. -2008. — Vol. 88. P. 1213.

294. Gerhauser C, Alt A, Heiss E, Gamal-Eldeen A. et al. Cancer Chemopreventive Activity of Xanthohumol, a Natural Product Derived from Hop // Molecular Cancer Therapeutics. -2002. -Vol. 1. -P. 959-969.

295. Gerritsen M.E., Carley W.W., Ranges G.E. et al. Flavonoids inhibit cytokine-induced endothelial cell adhesion protein gene expression// Am. J. Pathol. -1995. -Vol. 147. -P. 278—292.

296. Ghatpande S., Ghatpande A., Sher J., Zile M.H., Evans T. Retinoid signaling regulates primitive (yolk sac) hematopoiesis // Blood. -2002. -Vol. 99, № 7. -P. 2379-2386.

297. Gluais P., Lonchampt M., Morrow J.D. et al. Acetylcholine induced endotheliumdependent contractions in the SHR aorta: the Janus face of prostacyclin // Br. Pharmacol. -2005. -Vol. 146 (6). -P. 834-845.

298. Goligorsky M.S., Noiri E., Tsukahara H., Budzikowski A.S., Li H. A pivotal role of nitric oxide in endothelial cell dysfunction // Acta Physiol Scand. -2000. -Vol. 168(1). -P. 33-40.

299. Gould J., Aramburo C., Capdevielle M., Scanes C.G. Angiogenic activity of anterior pituitary tissue and growth hormone on the chick embryo chorioallantoic membrane: a novel action of GH // Life Sei. -1995. -Vol. 56, № 8. -P. 587-594.

300. Guardia T., Rotelli A.E., Juarez A.O., Pelzer L.E. Anti-inflammatory properties of plant flavonoids. Effects of rutin, quercetin and hesperidin on adjuvant arthritis in rat // Farmacio. -2001. -Vol. 56(9). -P. 683-687.

301. Guo L.Y., Hung T.M., Bae K., Jang S., Shin E.M. et al. Effects of schisandrin on transcriptional factors in lipopolysaccharide-pretreated macrophages // Arch Pharm Res. -2009. -Vol. 32(3). -P. 399-405.

302. Guo L.Y., Hung T.M., Bae K.H., Shin E.M. et al. Anti-inflammatory effects of schisandrin isolated from the fruit of Schisandra chinensis Baill // Eur J Pharmacol. -2008. -Vol. 591(1-3). -P. 293-299.

303. Gupta M.B., Bhalla T.N., Gupta G.P., Mitra C.R., Bhargava K.P. Antiinflammatory activity of taxifolin // Jpn. J. Pharmacol. -1971. -Vol. 21(3). -P. 377-382.

304. Häkkinen S., Heinonen M., Karenlampi S. et al. Screening of selected flavonoids and phenolic acids in 19 berries // Food Research International. -1999. -Vol. 32. -P. 345-353.

305. Hammond T.G., Whitworth J.A. Adverse reactions to ginseng // Med J Aust. -1981.-Vol. 1(9).-P. 492.

306. Han R.M., Tian Y.X., Liu Y., Chen C.H., Ai X.C. et al. Comparison of flavonoids and isoflavonoids as antioxidants // J. Agric Food. Chem. -2009. -Vol. 57(9). -P. 3780-3785.

307. Hanss R., Bein B. Organprotection in cardiac risk patients—rational of perioperative beta-adrenoceptor-antagonists and statins. Review.// Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. -2010. -Vol. 45(4). -P. 246-252.

308. Harborne J.B. The Handbook of Natural Flavonoids, 1999, p. 668

309. Hasslacher C., Burklin E., Kopishke H.G. Inhibition of increased synthesis of glomerular basement membrane collagen in diabetic rats in vivo // Ren. Physiol. -1981. -Vol. 4(2-3). -P. 108-111.

310. Hatano Т., Kusuda M., Inada K., Ogawa Т.О., Shiota S. et al. Effects of tannins and related polyphenols on methicillin-resistant Staphylococcus aureus // Phytochemistry. -2005. -Vol. 66(17). -P. 2047-2055.

311. Heck A.M., DeWitt B.A., Lukes A.L. Potential interactions between alternative therapies and warfarin // Am J. Health Syst Pharm. -2000. -Vol. 57(13).-P. 1221-1227.

312. Henderson M.C., Miranda C.L., Stevens J.F., Deinzer M.L., Buhler D.R. In vitro inhibition of human P450 enzymes by prenylated flavonoids from hops, Humulus lupulus // Xenobiotica. -2000. -Vol. 30 № 3. -P. 235-251.

313. Hernandez V., Recio M.C., Manez S., Giner R.M., Rios J.L. Effects of naturally occurring dihydroflavonols from Inula viscosa on inflammation and enzymes involved in the arachidonic acid metabolism // Life Sci. -2007. -Vol. 81(6).-P. 480-488.

314. Hertel W., Peschel G., Ozegowski J.H., Miiller P.J. Inhibitory effects of triterpenes and flavonoids on the enzymatic activity of hyaluronic acid-splitting enzymes // Arch Pharm (Weinheim). -2006. -Vol. 339(6). -P. 313-318.

315. Hertog M.G. Epidemiological evidence on potential health properties of flavonoids // Proc Nutr Soc. -1996. -Vol. 55(1B). -P.385-397.

316. Hertog M.G., Feskens E.J., Kromhout D. Antioxidant flavonols and coronary heart disease risk // Lancet. -1997a. -Vol. 349(9053). -P. 699.

317. Hertog M.G., Sweetnam P.M., Fehily A.M., Elwood P.C., Kromhout D. Antioxidant flavonols and ischemic heart disease in a Welsh population of men: the Caerphilly Study // Am J Clin Nutr. -1997b. -Vol. 65(5). -P. 1489-1494.

318. Hertog M.G.L., Fesens E.J.M., Hoilman P.C.H., Katan M.B., Kromhout D. Dietary antioxidant flavonoids and risk of coronary heart disease: the Zutphen Elderly Study // Lancet. -1993. -Vol. 342. -P. 1007-1011.

319. Hider R.C., Liu Z.D., Khodr H.H. Metal chelation of polyphenols // Methods Enzymol. 2001. N335. P. 190-203.

320. Hiley C.R. Endothelin receptor ligands // Res. biochem. internat. —1995. — Vol. 11, №2. -P. 1-6.

321. Hirata Y., Nagata D., Suzuki E., Nishimatsu H., Suzuki J., Nagai R. Diagnosis and treatment of endothelial dysfunction in cardiovascular disease. Review.// Int Heart J. -2010. -Vol. 51(1). -P. 1-6:

322. Hiremath S.P., Badami S., Hunasagatta S.K., Patil S.B. Antifertility and hormonal properties of flavones of Striga orobanchioides // Eur. J. Pharmacol. -2000. -Vol. 391, №1-2. -P. 193-197.

323. Hodgson J.M., Puddey I.B., Burke V., Watts G.F., Beilin L.J. Regular ingestion of black tea improves brachial artery vasodilator function // Clinical science. -2002. -Vol. 102. -P. 195-201.

324. Hodnick W., Milosalvjevic E., Nelson J., et al. Electrochemistry of flavonoids // Biochem. Pharmacol. -1988. -Vol. 37. -P. 2607-2611.

325. Hoilman P.C., Hertog M.G., Katan M.B. Role of dietary flavonoids in protection against cancer and coronary heart disease // Biochem Soc Trans. -1996. -Vol. 24(3). -P. 785-789.

326. Homma N., Morio Y., Takahashi H., Yamamoto A., Suzuki T., Sato K., Muramatsu M., Fukuchi Y. Genistein, a phytoestrogen, attenuates monocrotaline-induced' pulmonary hypertension // Respiration. -2006. -Vol. 73(1).-P. 105-112.

327. Hooper L., Kroon P.A., Rimm E.B., Cohn J.S. et al. Flavonoids, flavonoid-rich foods, and cardiovascular risk: a meta-analysis of randomized controlled trials // Am. J. Clin. Nutr. -2008. Vol. 88. - P. 38-50.

328. Horoschak S. Clinical applications of the synergists; ascorbic acid and hesperidin // Exp Med Surg. -1954. -Vol. 12(4). -P. 570-597.

329. Hou D.X. Potentialmechanisms of cancer chemoprevention by anthocyanins// Curr Mol Med. -2003. -Vol. 3(2). -P. 149-159.

330. Huang W, Liu M.Z, Li Y, Tan Y, Yang G.F. Design, syntheses, and antitumor activity of novel chromone and aurone derivatives // Bioorg. Med. Chem. -2007.-Vol. 15(15).-P. 5191-5197.

331. Hunter D.S, Hodges L.C, Vonier P.M. et al. Activation of function af2 estrogen receptors as criterion agonism ksenoestrogens in normal and neoplastic cells //Cancer Res. -1999. -Vol. 59 (13). -P. 3090-3309.

332. Ichiyanagi T, Hatano Y, Matsugo S, Konishi T. Structural dependence of HPLC separation pattern of anthocyanins from bilberry (Vaccinium myrtillus L.) //Chem. Pharm. Bull.- 2004b. -Vol. 52, №5. -P. 628-630.

333. Ichiyanagi T, Kashiwada Y, Ikeshiro Y, et al. Complete assignment of bilberry (Vaccinium myrtillus L.) anthocyanins separated by capillary zone electrophoresis // Chem. Pharm. Bull. -2004c. -Vol.52, N2. -P. 226-229.

334. Ignjatovic L.M, Markovic J.M.D, Markovic D.A, Baranac J.M. The spectroabsorptiometric and voltammetric behavior of malvin in buffered solutions its antioxidant properties // J. Serb. Shem. Soc. -2002. -Vol. 67, № 1. -P. 53-60.

335. Ishimi Y. Soybean Isoflavones in Bone Health // Forum. Nutr. 2009. -Vol. 61.-P. 104-116.

336. Islam M.T, Tahara S. Dihydroflavonols from Lannea coromandelica // Phytochemistry. -2000. -Vol. 54(8). -P. 901-907.

337. Ivanova S. A, Pozharitskaya O. N, Shikov A. N, Makarov V. G. Study of free radical scavenging activity of extracts of leaves of Bergenia by HPTLC-DPPH method // Planta Medica.- 2007.- Vol.73, №9.- P. 965-966.

338. Jeon J.P, Buono R.J, Han B.G, Jang E.Y, Kim. S.C, Yang C.H, Hwang M. Proteomic and behavioral analysis of response to isoliquiritigenin in brains of acute cocaine treated rats // J Proteome Res. -2008. -Vol. 7(12). -P. 50945102.

339. Jezova D, Duncko R, Lassanova M, Kriska M, Moncek F. Reduction of rise in blood pressure and Cortisol release during stress by Ginkgo biloba extract (EGb 761) in healthy volunteers // J Physiol Pharmacol. -2002. -Vol. 53(3). -P. 337-348.

340. Jgnarro L.I., Cirino G., Casino A. et al. Nitric oxide as a signaling molecule in the vascular system: an overview // J. Cardiovasc Pharmacil. -1999. -Vol. 34. -P. 879-886.

341. Jia X., Wu J., Mao Q. Chemical constituents of the root of Epimedium acumiantum Franch // Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. -1998. -Vol. 23, № 3. -P. 162-164.

342. Jin C.Y., Park C., Lee J.H., Chung K.T. et al. Naringenin-induced apoptosis is attenuated by Bcl-2 but restored by the small molecule Bcl-2 inhibitor, HA 14-1, in human leukemia U937 cells// Toxicol in vitro. -2009. -Vol. 23(2). -P. 259-265.

343. Kagava N., Kawase M., Maeda H., Tagawa Y., Nagashima H. Enhancing effect of zinc on hepatoprotectivity of epigallocatechin gallate in isolated rat hepatocytes// Biol. Pharm. Bull. -2002. -Vol. 25(9). -P. 1156-1160.

344. Kahonen M., Makynen H., Arvola P., Porsti I. Enhancement of arterial relaxation by long-term atenolol treatment in spontaneously hypertensive rats // Br J Pharmacol. -1994. -Vol. 112(3). -P. 925-933.

345. Kandaswami C., Middleton E.Jr. Flavonoids as Antioxidants //Natural Antioxidants: Chemistry, Health Effects, and Applications /F. Shahidi. Hardbound. -1997. -P. 174-203.

346. Kang D.G., Moon M.K., Choi D.H., Lee J.K., Kwon T.O., Lee H.S. Vasodilatory and anti-inflammatory effects of the 1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-beta-D-glucose (PGG) via a nitric oxide-cGMP pathway // Eur. J. Pharmacol. -2005.-Vol. 524(1-3).-P. 111-119.

347. Kang D.G., Moon M.K., Sohn E.J., Lee D.H., Lee H.S. Effects of morin on blood pressure and metabolic changes in fructose-induced hypertensive rats // Biol Pharm Bull. -2004. -Vol. 27(11). -P. 1779-1783.

348. Kang MY, Tsuchiya M, Packer L, Manabe M. In vitro study on antioxidant potential of various drugs used in the perioperative period// Acta Anaesthesiol Scand. -1998 -Vol. 42. -P. 4-12.

349. Kang S., Seeram N., Nair M., Bourquin L. Tartcherry anthocyanins inhibit tumor development in Apc(Min) mice and reduce proliferation of human colon cancer cells// Cancer Lett. -2003. -Vol. 194(1). -P. 13-19.

350. Kang S.W., Chae H.Z., Seo M.S., Kim K., Baines I.C., Rhee S.G. Mammalian peroxiredoxin isoforms can reduce hydrogen peroxide generated in response to growth factors and tumor necrosis factor-alpha //J. Biol. Chem. -1998. -Vol. 273. -P. 6297-6302.

351. Katsuyama H., Arii M., Tomita M., Hidaka K., Watanabe Y. Et al. Association between estrogen receptor alpha polymorphisms and equol production, and its relation to bone mass // Int. J. Mol. Med. -2009. -Vol. 23(6). -P. 793-798.

352. Katusic Z.S., d'Uscio L.V. Tetrahydrobiopterin: mediator of endothelial protection // Arterioscler Thromb Vase Biol. -2004. -Vol. 24. -P. 377-398.

353. Kaur G., Tirkey N., Chopra K. Beneficial effect of hesperidin on lipopolysaccharide-induced hepatotoxicity// Toxicology. -2006. -Vol. 226(2-3). -P. 152-160.

354. Kaur P., Kaur S., Kumar N., Singh В., Kumar S. Evaluation of antigenotoxic activity of isoliquiritin apioside from Glycyrrhiza glabra L. // Toxicol in vitro. -2009. -Vol. 23(4). -P. 680-686.

355. Ke Q., Costa M. Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-l)// Mol Pharmacol. -2006.-Vol. 70(5).-P. 1469-1480.

356. Kellis J.T.Jr., Vickery L.E. Inhibition of human estrogen synthetase (aromatase) by flavones // Science. -1984. -Vol. 225(4666). -P. 1032-1034.

357. Kemper K.J. Oligomeric proanthocyanidin Complex (OPCs) (Pycnogenols, pine bark extract, grape seed extract). Longwood herbal task force. -1999. № 10. Электронный ресурс. -Режим доступа: http://www.mcp.edu/herbal/default.htm.

358. Kenny Т.Р., Shu S.A., Moritoki Y., Keen C.L., Gershwin M.E. Cocoa flavanols and procyanidins can modulate the lipopolysaccharide activation of polymorphonuclear cells in vitro // J. Med. Food. -2009. -Vol. 12(1). -P. 1-7.

359. Kilani-Jaziri S., Neffati A., Limem I., Boubaker J., Skandrani I. et al. Relationship correlation of antioxidant and antiproliferative capacity of Cyperus rotundus products towards K562 erythroleukemia cells // Chem. Biol. Interact. -2009. -In print.

360. Kim B.H., Chung E.Y., Min B.K., Lee S.H., Kim M.K., Min K.R., Kim Y. Anti-inflammatory action of legume isoflavonoid sophoricoside through inhibition on cyclooxygenase-2 activity // Planta Med. -2003. -Vol. 69(5). -P. 474-476.

361. Kim D.C., Choi S.Y., Kim S.H., Yun B.S., Yoo I.D. Isoliquiritigenin selectively inhibits H(2) histamine receptor signaling // Mol. Pharmacol. -2006a. -Vol. 70(2). -P. 493-500.

362. Kim H.P., Mani I., Ziboh V.A. Effects of naturally-occurring flavonoids and biflavonoids on epidermal cyclooxygenase from guinea pigs // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. -1998. -Vol. 58. -P. 17-24.

363. Kim H.R., Rajaiah R., Wu Q.Li., Satpute S.R., Tan M.T., Simon J.E., Berman B.M., Moudgil K.D. Green Tea Protects Rats against Autoimmune Arthritis by Modulating Disease-Related Immune Events // J. Nutr. -2008a. -Vol. 138.-P. 2111-2116.

364. Kim J.B., Han A.R., Park E.Y., Kim J.Y. et al. Inhibition of LPS-induced iNOS, COX-2 and cytokines expression by poncirin through the NF-kappaB inactivation in RAW 264.7 macrophage cells// Biol. Pharm Bull. -2007. -Vol. 30(12).-P. 2345-2351.

365. Kim J.H., Choi Y.W., Park C., Jin C.Y. et al. Apoptosis induction of human leukemia U937 cells bygomisin N, a dibenzocyclooctadiene lignan, isolated from Schizandra chinensis Baill //Food Chem Toxicol. -2009a. —In print.

366. Kim J.Y., Jung K.J., Choi J.S., Chung H.Y. Modulation of the age-related nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) pathway by hesperetin // Aging Cell. -2006c. -Vol. 5(5). -P. 404-411.

367. Kim S.H., Joo M.H., Yoo S.H. Structural identification and antioxidant properties of major anthocyanin extracted from Omija (Schizandra chinensis) fruit // J. Food Sci. -2009b. -Vol. 74(2). -P. C134-140.

368. Kim S.H., Joo- M.H., Yoo S.H. Structural identification and antioxidant properties of major anthocyanin extracted from Omija (Schizandra chinensis) fruit // J Food Sci. -2009c. -Vol. 74(2). -P. 134-140.

369. Kim Y.J., Choi S.E., Lee M.W., Lee C.S. Taxifolin glycoside inhibits dendritic cell responses stimulated by lipopolysaccharide and lipoteichoic acid // J. Pharm. Pharmacol. -2008c. -Vol. 60(11). -P. 1465-1472.

370. Kirmizibekmez H., Bassarello C., Piacente S., Celep E., Atay I. et al. Phenolic compounds from Hypericum calycinum and their antioxidant activity // Nat. Prod. Commun. -2009. -Vol. 4(4). -P. 531-534.

371. Kirsch J.D. Flavonoids: The good, the bad, and the ugly /B-180 Medical Laboratories. Free radicals and Radiation Biology Program. -2001. -10 pp.

372. Klabunde R.E. Cardiovascular Physiology Concepts. Lippincott Williams & Wilkins, 2005

373. Klett C.P., Palmer A., Gallagher A.M. et al. Differences in cultured cardiac fibroblast populations isolated from SHR and WKY rats // Clin Exp Pharmacol physiol Suppl. -1995. -Vol. 22(1). -P. 265-267.

374. Kobayashi S., Miyamoto T., Kimura I., Kimura M. Inhibitory effect of isoliquiritin, a compound in licorice root, on angiogenesis in vivo and tube formation in vitro // Biol. Pharm. Bull. -1995. -Vol. 18(10). -P. 1382-1386.

375. Koide T., Hashimoto Y., Kamei H., Kojima T., Hasegawa M., Terabe K. Antitumor effect of anthocyanin fractions extracted from red soybeans and red beans in vitro and in vivo// Cancer Biother Radiopharm. -1997. -Vol. 12(4). -P. 277-280.

376. Kolios L., Sehmisch S., Daub F., Rack T., Tezval M. et al. Equol but not genistein improves early metaphyseal fracture healing in osteoporotic rats // Planta Med. -2009. -Vol. 75(5). -P. 459-465.

377. Kong J.M., Chia L.S., Goh N.K., Chia T.F., Brouillard R. Analysis and biological activities of anthocyanins// Phytochemistry. -2003. -Vol. 64(5). -P. 923-933.

378. Kong L.D., Zhan Y., Pan X., Tan R.X., Cheng C.H. Inhibition of xanthine oxidase by liquiritigenin and isoliquiritigenin isolated from Sinofranchetia chinensis // Cell Mol. Life. Sci. -2000. -Vol. 57(3). -P. 500-505.

379. Koo H., Rosalen P.L., Cury J.A., Park Y.K., BowenW.H. Effects of Compounds Found in Propolis on Streptococcus mutans Growth and on Glucosyltransferase Activity // Antimicrobial agents and chemotherapy. -2002. -Vol. 46, №. 5. -P. 1302-1309.

380. Kowalczyk E., Kopff A., Niedworok J., Kopff M., Jankowski A.i Anthocyanins an adjunct to cardiovascular therapy? // Kardiol. Pol. -2002.

381. Vol. 57, № 10.-P. 332-336.

382. Kozakai T., Yamanaka A., Ichiba T., Toyokawa T., Kamada Y., Tamamura T., Ichimura T., Maruyama S. Luteolin inhibits endothelin-1 secretion in cultured endothelial cells // Biosci Biotechnol Biochem. -2005.1.Vol. 69(8).-P. 1613-1615.

383. Krasowska A., Rosiak D., Szkapiak K., Lukaszewicz M. Chemiluminescence detection of peroxyl radicals and comparison of antioxidant activity of phenolic compounds // Current Topics in biophysics. -2000. -Vol. 24, № 920. -P. 89-95.

384. Kris-Etherton P.M., Keen C.L. Evidence that the antioxidant flavonoids in tea and cocoa are beneficial for cardiovascular health // Current opinion in lipidology. -2002. -Vol. 13. -P. 41-49.

385. Kubes P., Granger D.N. Nitric oxide modulates microvascularpermeability // Am. J. Physiol. -1992. -Vol. 262 (2 Pt 2). -H 611-615.

386. Kubo M., Chun-Ning T., Matsuda H. Influence of the 70% methanolic extract from red ginseng on the lysosome of tumor cells and on the cytocidal effect of mitomycin cl // Planta Med. -1992. -Vol. 58(5). -P. 424-428.

387. Kulling S.E., Rawel H.M. Chokeberry (Aronia melanocarpa) A Review on the Characteristic Components and Potential Health Effects // Planta Med. -2008. -Vol. 74. -P. 1625-1634.

388. Kuo W.L., Huang Y.L., Wang S.T., Ni C.L., Shien B.J., Chen C.C. Chemical constituents of Trema orientalis // J Chin Med. -2007. -Vol. 18(1, 2). -P. 27-36.

389. Kuppusamy U.R., Khoo H.E., Das N.P. Structure-activity studies of flavonoids as inhibitors of hyaluronidase // Biochem Pharmacol. -1990. -Vol. 40(2).-P. 397-401.

390. Kuschinsky W. Physiology of cerebral blood flow and metabolism // Dru Res. -1991. -Vol. 41. -P. 284-291.

391. Kwon H.M., Choi Y.J., Jeong Y.J., Kang S.W., Kang I.J., Lim S.S., Kang Y.H. Anti-inflammatory inhibition of endothelial cell adhesion molecule expression by flavone derivatives // J Agric Food Chem. -2005. -Vol. 53(13). -P. 5150-5157.

392. Kyle J.A.M., Garry D.G. Flavonoids in FoodsA Flavonoids: chemistry, biochemistry, and applications / edited by 0.M. Andersen and K.R. Markham/. -2006. -P.219-262.

393. Kyle J.A.M., Garry D.G. Flavonoids in FoodsA Flavonoids: chemistry, biochemistry, and applications / edited by 0.M. Andersen and K.R. Markham/. -2006.-P.219-262.

394. Lam C.F., Peterson T.E., Richardson D.M. et al. Increased blood flow causes coordinated upregulation of arterial eNOS and biosynthesis of tetrahydrobiopterin // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. -2006. -Vol. 290(2). -P. H786-793.

395. Lampe J.W. Is equol the key to the efficacy of soy foods? // Am. J. Clin. Nutr. -2009. -Vol. 89(5). -P. 1664S-1667S.

396. Lamson D.W., Brignall M.S. Antioxidants and cancer, part 3: quercetin// Altern. Med. Rev. -2000. Vol. 5(3). -P. 196-208.

397. Latha B., Babu M. The involvement of free radicals in burn injury: a review // Burns. -2001. -Vol. 27, №4. -P. 309-317.

398. Launer L J., Feskens E. J. M., Kalmijn S., Kromhout D. The Zutphen Elderly Study //Zutphen Elderly Study Am J Epidemiol. -1996. -Vol. 143. -P. 219-227.

399. Lawrence N.J., Rennison D., McGown A.T., Hadfield J.A. The total synthesis of an aurone isolated from Uvaria hamiltonii: aurones and flavones as anticancer agents // Bioorg. Med. Chem. -2003. -Vol. 13(21). -P. 3759-3763.

400. Layton A.T., Moore L.C., Layton H.E. Multistability in tubuloglomerular feedback and spectral complexity in spontaneously hypertensive rats // Am. J. Physiol Renal Physiol. -2006. -Vol. 291(1). F79-97.

401. Lazze M., Pizzala R., Savio M., Stivala L., Prosperi E., Bianchi L. Anthocyanins protect against DNA damage induced by tert-butyl-hydroperoxide in rat smooth muscle and hepatoma cells// Mutat Res. -2003. -Vol. 535(1). -P. 103-115.

402. Le Bail J.C., Laroche T., Marre-Fournier F., Habrioux G. Aromatase and 1 713-hydroxysteroid dehydrogenase inhibition by flavonoids// Cancer Lett. -1998.-Vol. 133.-P. 101-106.

403. Leff J.A., Parsons P.E., Day C.E., Moore E.E., Moore F.A., Oppegard M.A., Repine J.E. Increased serum catalase activity in septic patients with the adult respiratory distress syndrome//Am Rev Respir Dis. -1992. -Vol. 146(4). -P. 985-989.

404. Leonarduzzi G., Arkan M.C., Basaga H., Chiarpotto E., Sevanian A. and Poli G. Lipid oxidation products in cell signaling //Free Rad. Biol. Med. -2000. -Vol. 28. -P. 1370-1378.

405. Lerolle N., Bourgeois S., Leviel F., Lebrun G. et al. Angiotensin II inhibits NaCl absorption in the rat medullary thick ascending limb // Am J Physiol Renal Physiol. -2004. -Vol. 287: F404-F410.

406. Levitan В.A. Rutin in histamine shock // Proc Soc Exp Biol Med. -1948.-Vol. 68(3).-P. 569-571.

407. Levy B. Microcirculation in hypertension. A new target for treatment? // Circulation. -2001. -Vol. 104. -P. 735-740.

408. Li D.P., Pan H.L. Plasticity of GABAergic Control of Hypothalamic Presympathetic Neurons in Hypertension // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2006. -Vol. 290(3). H 1110-1119.

409. Li G., Min B.S., Zheng C., Lee J., Oh S.R. et al. Neuroprotective and free radical scavenging activities of phenolic compounds from Hovenia dulcis // Arch. Pharm. Res. -2005. -Vol. 28(7). -P. 804-809.

410. Li H., Meininger C.J., Hawker J.R. et al. Regulatory role of arginase I and II in nitric oxide, polyamine and proline synthesis in endothelial cells // Physiol Endocrinol Metab. -2001. -Vol. 280. -P. 75-82.

411. Li Q., Verma A., Han P.Y., Nakagawa Т., Johnson R.J., Grant M.B., Campbell-Thompson M., Jarajapu Y.P., Lei В., Hauswirth W.W. Diabetic eNOS-knockout mice develop accelerated retinopathy //Invest Ophthalmol Vis Sci. -2010. -Vol. 51(10). -P. 5240-5246.

412. Li X.L., Cai Y.Q., Qin H., Wu Y.J. Therapeutic effect and mechanism of proanthocyanidins from grape seeds in rats with TNBS-induced ulcerative colitis // Can J. Physiol. Pharmacol. -2008. -Vol. 86(12). -P. 841-849.

413. Li Y., Ross-Viola J.S., Shay N.F., Moore D.D., Ricketts M.L. Human CYP3A4 and murine Cyp3All are regulated by equol and genistein via the pregnane X receptor in a species-specific manner // J. Nutr. -2009. -Vol. 139(5). -P. 898-904.

414. Li Y.B., Meng F.H. et all. Chemical constituents from herb of Epimedium brevicornum // Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. -2005. -Vol. 30, № 8. -P. 586-588.

415. Liang Y.C., Huang V.T., Tsai S.H., Lin-Shiau S.Y., Chen C.F., Lin J.K. Suppression of inducible cyclooxygenase and inducible nitric oxide synthase by apigenin and related flavonoids in mouse macrophages// Carcinogenesis. -1999. -Vol. 20.-P. 1945-1952.

416. Liese A.D., Mayer-Dayer D.E.J., Chambless L.E., Folson A.R. Elevated fasting insulin predicts incident hypertension: the ARIC study. Atherosclerosis Risk in Communities Study Investigators // J. Hypertens. -1999. -Vol. 17 (8). -P. 1169-1177.

417. Lila M.A. Anthocyanins and Human Health: An In Vitro Investigative Approach // Journal of Biomedicine and Biotechnology. -2004. -Vol. 5. -P. 306313.

418. Lim D.Y., Lee E.S., Park H.G. et al. Comparison of green tea extract and epigallocatechin gallate on blood pressure and contractile responses of vascular smooth muscle of rats // Arch. Pharm. Res. -2003. -Vol. 26. № 3.-P. 214-223.

419. Liu C., Zhang S., Wu H. Non-thermal extraction of effective ingredients from Schisandra chinensis Baill and the antioxidant activity of its extract // Nat Prod Res. -2009. -Vol. 23(15). -P. 1390-1401.

420. Liu I.M, Liou S.S, Lan T.W, Hsu F.L, Cheng J.T. Myricetin as the active principle of Abelmoschus moschatus to Lower Plasma Glucose in Streptozotocin-induced diabetic rat // Planta Med. -2005. -Vol. 71, № 7. -P. 617-621.

421. Liu M, Yanagihara N, Toyohira Y, Tsutsui M, Ueno S, Shinohara Y. Dual effects of daidzein, a soy isoflavone, on catecholamine synthesis and secretion in cultured bovine adrenal medullary cells // Endocrinology^ 2007. -Vol. 148.-№ 11.-P. 5348-5354.

422. Liwei G, Kelm M.A, Hammerstone G, Holden J, Haytowitz D, Gebhardt S, Ronald L. Concentrations of Proanthocyanidins in Common Foods and Estimations of Normal Consumption // Prior. J. Nutr. -2004. -Vol 134. P. 613-617.

423. Lo Y, Cruz T.F. Involvement of reactive oxygen species in cytokine and growth factor induction of c-fos expression //J. Biol. Chem. -1995. -Vol. 270. -P. 11727-11730.

424. Loggia D, Ragazzi E, Tubaro A, et al. Anti-inflammatory activity of benzopyrones that are inhibitors of cyclo- and lipo-oxygenase// Pharmacol. Res. Commun. -1988. -Vol. 20. -P. S91-S94;

425. Losso J.N, Bawadi H.A. Hypoxia inducible factor pathways as targets for functional foods // J. Agric. Food Chem. 2005. - Vol. 53. - № 10. - P. 37513768.

426. Lotito S.B, Fraga C.G. (+ ) -Catechin prevents human plasma oxidation // Free Radical Biology & Medicine. -1995. -Vol. 24, №. 3. -P. 435—441.

427. Lu N, Zhang Y, Gao Z. Nitrite-glucose-glucose oxidase system directly induces rat heart homogenate oxidation and tyrosine nitration: Effects of some flavonoids//Toxicol. In Vitro. -2009. -Vol. 23(4). -P. 627-633.

428. Lu Y, Foo L.Y. Antioxidant activities of polyphenols from sage (Salvia officinalis) // Food chemistry. -2001. -Vol. 75. -P. 197-202.

429. Lückhoff A, Busse R. Activators of potassium channels enhance calcium influx into endothelial cells as a consequence of potassium currents // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. -1990b. -Vol. 342(1). -P. 94-99.

430. Lückhoff A., Busse R. Calcium influx into endothelial cells and formation of endothelium-derived relaxing factor is controlled by the membrane potential // Pflugers Arch. -1990c. -Vol. 416(3). -P. 305-311.

431. Lückhoff A, Busse R. Refilling of endothelial calcium stores without bypassing the cytosol // FEBS Lett. -1990a. -Vol. 276(1-2). -P. 108-110.

432. Luo P, Tan Z.H, Zhang Z.F, Zhang H, Liu X.F, Mo Z.J. Scutellarin isolated from Erigeron multiradiatus inhibits high glucose-mediated vascular inflammation // Yakugaku Zasshi. -2008. -Vol. 128(9). -P. 1293-1299.

433. Mabry T.J, Markham K.R, Thomas M.B. The Systematic Identification of Flavonoids, Springer Verlag, Berlin-Heidelberg-New York. 1970. - 354 pp.

434. Magos G.A, Mateos J.C, Paez E, Ferrnandez G, Lobato C. et al. Hypotensive and vasorelaxant effects of the procyanidin fraction from Guazuma ulmifolia bark in normotensive and hypertensive rats // J. Ethnopharmacol. -2008.-Vol. 117(1).-P. 58-68.

435. Makarova M.N, Pozharitskaya O.N, Shikov A.N, Tesakova S.V, Makarov V.G, Tikchonov V.P. Effect of lipid-based suspension of Epimedium koreanum Nakai extract on sexual behavior in rats // J. Ethnopharmacology. -2007. -Vol. 114. -P. 412-416.

436. Makarova M.N, Tesakova S.V, Eshenko A.Yu, Siivari J, Galambosi B, Zenkevich I.G. Study of antiradical activity of Bergenia ssp. leave samples in vitro // Phitopharm. -2006, 27-30 June. -Sankt-Peterburg, Russia. -2006. -C. 488-493.

437. Manach C, Morand C, Demigne C, Texier O, Regerat F. and Remesy C. Bioavailability of rutin and quercetin in rats // FEBS Lett. -1997. -Vol. 409. P. 12-16.

438. Manach C, Scalbert A, Morand C, Rémésy C. and Jiménez L. Polyphenols: food sources and bioavailability // Am. J. Clin. Nutr. -2004. Vol. 79.-P. 727-747.

439. Manach C, Williamson G, Morand C, Scalbert A. and Remesy C. Bioavailability and bioefficacy of polyphenols in humans. I. Review of 97bioavailability studies //Am. J. Clin. Nutr. -2005. Vol. 81(suppl). - P. 230S-242S.

440. Mann G.E., Bonacasa B., Ishii T., Siow R.C. Targeting the redox sensitive Nrf2-Keapl defense pathway in cardiovascular disease: protection afforded by dietary isoflavones // Curr. Opin. Pharmacol. -2009. -Vol. 9(2). -P. 139-145.

441. Marbach E.P., Weil M.H. Rapid enzymatic measurement of blood lactate and pyruvate // Clin. Chem. 1967. - N 13. - P. 314 - 325.

442. Marquina M.A., Corao G.M., Araujo L., Buitrago D., Sosa M. Hyaluronidase inhibitory activity from the polyphenols in the fruit of blackberry (Rubus fruticosus B.). // Fitoterapia. -2002. -Vol. 73(7-8). -P. 727-729.

443. Martin D., Song J., Mark C., Eyster K. Understanding the cardiovascular actions of soy isoflavones: potential novel targets for antihypertensive drug development // Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug Targets. -2008. -Vol. 8(4). -P. 297-312.

444. Martin G.J. Hesperidin and ascorbic acid, naturally occurring synergists //Exp Med Surg. -1954. -Vol. 12(4). -P. 535-598.

445. Maslov D.L., Ipatova O.M., Abakumova O. Iu., Tsvetkova T.A., Prozorovskii VN. Hypoglycemic effect of an extract from Aronia melanocarpa leaves // Vopr. Med. Khim. -2002. -Vol. 48, N 3. -P. 271-277.

446. Masri M.S., DeEds F. Effect of certain flavonoids on the pituitary-adrenal axis // Proc Soc Exp Biol Med. -1958. -Vol. 99(3). -P. 707-709.

447. Masri M.S., Murray C.W., DeEds F. Further studies on flavonoids and thymus involution // Proc Soc Exp Biol Med. -1959. -Vol. 101. -P. 818-819.

448. Masri M.S., Murray CW, DeEds F. Action of flavonoid metabolites on pituitary-adrenal axis // Proc Soc Exp Biol Med. -1960. -Vol. 104. -P. 401-403.

449. Mateus N., Proenca S., Ribeiro P. et al. Grape and wine poliphenolic composition of red Vitis vinifera varieties concerning vineyard altitude // Cienc. Technol. Aliment. -2001. -Vol. 3, № 2. -P.102-110.

450. Matsumoto H., Kamm K.E., Stull J.T., Azuma H. Delphinidin-3-rutinoside relaxes the bovine ciliary smooth muscle through activation of ETB receptor and NO/cGMP pathway // Exp Eye Res. -2005. -Vol. 80(3). -P. 313322.

451. Matsumoto H., Nakamura Y., Tachibanaki S., Kawamura S., Hirayama M. Stimulatory effect of cyanidin 3-glycosides on the regeneration of rhodopsin// J Agric Food Chem. -2003. -Vol. 51(12). -P. 3560-3563.

452. Matsuura M., Kimura Y., Nakata K., Baba K., Okuda H. Artery relaxation by chalcones isolated from the roots of Angelica keiskei // Planta Med. -2001. -Vol. 67(3). -P. 230-235.

453. Mattila P., Hellstrom J., Ryhanen E.-L., Kivijarvi P. Contents of polyphenols in chokeberries (Aronia Medik) // In Proceedings of the X International Congress PHYTOPHARM. -2006. P. 494-496

454. Mattioli L., Funari C., Perfumi M. Effects of Rhodiola rosea L. extract on behavioural and physiological alterations induced by chronic mild stress in female rats // J Psychopharmacol. -2009. -Vol. 23(2). -P. 130-142.

455. Maya Y., Ono M., Watenabe H., Haratake M., Saii H., Nakayama M. Novel radioiodinated aurones as probes for SPECT imaging of beta-amyloid plaques in the brain // Bioconjug. Chem. -2009. -Vol. 20(1). -P. 95-101.

456. McLeod D.S., Lefer D.J., Merges C., Lutty G.A. Enhanced expression of intracellular adhesion molecule-1 and P-selectin in the diabetic human retina and choroids // Am. J. Pathol. -1995. -Vol. 147(3). -P. 642-653.

457. Meier B., Radeke H.H., Selle S., Younes M., Sies H., Resch K., Habermehl G.G. Human fibroblasts release reactive oxygen species in response to interleukin-1 or tumour necrosis factor-alpha//Biochem. J. -1989. -Vol. 263. -P. 539-545.

458. Meiers S., Kemeny M., Weyand U., Gastpar R., von Angerer E., Marko D. The anthocyanidins cyanidin and delphinidin are potent inhibitors of the epidermal growth-factor receptor// J Agric Food Chem. -2001. -Vol. 49(2). -P. 958-962.

459. Mercier A., Perdriel G., Rozier J., Chevaleraud J. Note concerning the action of anthocyanin glycosides on the human electroretinogram // Bull. Soc. Ophtalmol. Fr.- 1965.- Vol. 65, №12.- P. 1049-1053.

460. Merfort I., Heilmann J., Hagedorn-Leweke U., Lippold B.C. In vitro skin penetration studies of chamomile flavones // Pharmazie. -1994. -Vol. 49, № 7. -P. 509-511.

461. Michaelis L., Schubert M. Some problems in two-step oxidation treated for the case of phenanthrenequinonesulfonate // J. Biol. Chem. -1937. -Vol. 119. -P. 133.

462. Middleton E., Drzewiecki G. Effects of flavonoids and tran sitional metal cations on antigen-induced histamine release from human basophils// Biochem. Pharmacol. -1982. -Vol. 31. -P. 1449-1453.

463. Mink P.J., Scrafford C.G., Barraj L.M., Harnack L. et al. Flavonoid intake and cardiovascular disease mortality: a prospective study in postmenopausal women // Am. J. Clin. Nutr. -2007. -Vol. 85. P. 895-909.

464. Miranda C.L., Aponso G.L., Stevens J.F., Deinzer M.L., Buhler D.R. Prenylated chalcones and flavanones as inducers of quinone reductase in mouse Hepa lclc7 cells // Cancer Lett. -2000. -Vol. 28, № 149 (1-2). -P. 21-29.

465. Miranda C.L., Stevens J.F., Helmrich ' A., Henderson M.C. et al. Antiproliferative and cytotoxic effects of prenylated flavonoids from hops (Humulus lupulus) in human cancer cell lines // Food Chem. Toxicol. -1999. -Vol.37, №4. -P. 271-285.

466. Miranda C.L., Stevens J.F., Ivanov V., McCall M.et al. Antioxidant and • prooxidant actions of prenylated and nonprenylated chalcones and flavanones invitro// J Agric Food Chem. -2000. -Vol. 48, № 9. -P. 3876-3884.

467. Mironova G.D., Shigaeva M.I., Belosludtseva N.V., Gritsenko E.N. et al. Effect of several flavonoid-containing plant preparations on activity of mitochondrial ATP-dependent potassium channel // Bull Exp Biol Med. -2008. -Vol. 146(2).-P. 229-233.

468. Misztal T., Wankowska M., Gorski K., Romanowicz K. Central estrogenlike effect of genistein on growth hormone secretion in the ewe// Acta Neurobiol. Exp. (Wars). -2007. Vol. 67. - № 4. - P. 411-419.

469. Morazzoni P., Bombardelli E. Vaccinium myrtillus L. // Fitoterapia.- 1996. -Vol. 67, №1.-P. 3-29.

470. Mordujovich-Buschiazzo P., Balsa E.M., Buschiazzo H.O. et al. Antiinflammatory activity of Tanacetum vulgare // Fitoterapia. -1996. -Vol. 67, № 4. -P. 319-322.

471. Morita O., Knapp J.F., Tamaki Y., Stump D.G., Moore J.S., Nemec M.D. Effects of green tea catechin on embryo/fetal development in rats// Food Chem. Toxicol. -2009. -Vol. 47(6). -P. 1296-1303.

472. Moskaug J.0., Carlsen H., Myhrstad M.C., Blomhoff R. Polyphenols and glutathione synthesis regulation // Am J Clin Nutr. -2005. -Vol. 81(1 Suppl). -P. 277S-283S.

473. Mueller M., Jungbauer A. Red clover extract: a putative source for simultaneous treatment of menopausal disorders and the metabolic syndrome // Menopause. -2008. -Vol. 15(6). -P. 1120-1131.

474. Murakami A., Ashida H., Terao J. Multitargeted cancer prevention by quercetin // Cancer Lett. -2008. -Vol. 269(2). -P. 315-325.

475. Murkovic'M., Adam U., Pfannhauser W. Analysis of anthocyane glycosides in human serum // Fresenius J Anal Chem. -2000. -Vol. 366(4). -P. 379-381.

476. Muth E.R., Laurent J.M., Jasper P. The effect of bilberry nutritional supplementation on night visual acuity and contrast sensitivity // Altern. Med. Rev. -2000. -Vol. 5, №2. -P. 164-173.

477. Myers R.E. A unitary theory of causation of anoxic and hyperoxic brain pathology // Jn: Advances in Neurology. -Vol. 2 / Cerebral hyperoxia and its consequences Ed.: Fahn S., Davis J.N., Rowland L.P. -Raven Press, New York. -1979.-P. 195-213.

478. Nakaishi H., Matsumoto H., Tominaga S., Hirayama M. Effects of black currant anthocyanoside intake on dark adaptation and VDT work-induced transient refractive alteration in healthy humans// Altern Med Rev. -2000. -Vol. 5(6). -P. 553-562.

479. Nakamura T., Igarashi R., Kurashina T., Saito Y. et al. Lecithinized superoxide dismutase induces vasodilation; evidence of direct contribution of superoxide anions to modulating vascular tone // Life Sci. -1999. -Vol. 64, №4. -P. 65-70.

480. Nakamura Y., Matsumoto H., Todoki K. Endothelium-dependent vasorelaxation induced by black currant concentrate in rat thoracic aorta// Jpn J Pharmacol. -2002. -Vol. 89(1). -P. 29-35.

481. Nakamura Y., Tonogai Y. Effect of grape seed polyphenols on serum and hepatic lipid contents and fecal steroid excretion in normal and hypercholesterolemic rats // Journal of health science. -2002. -Vol. 48, № 6. -P. 570-578.

482. Nakayma T., Soma J., Takahashi J. et al. Association analysis of Ca repeat polymorphism of the endothelial nitric synthase gene to essential hypertension in Japanese // Clin Genet. -1997. -Vol. 51. -P. 26-30.

483. Narayana K.R., Reddy M.S., Chaluvadi M.R., Krishna D.R. Bioflavonoids classification, pharmacological, biochemical effects and therapeutic potential // Indian Journal of Pharmacology. -2001. -Vol. 33. -P. 2-16.

484. Natsume M., Osakabe N., Yasuda A., Baba S., Tokunaga T. et al. In vitro antioxidative activity of (-)-epicatechin glucuronide metabolites present in human and rat plasma // Free Radic. Res. -2004. -Vol. 38(12). -P. 1341-1348.

485. Natsume Y., Ito S., Satsu H., Shimizu M. Protective effect of quercetin on ER stress caused by calcium dynamics dysregulation in intestinal epithelial cells //Toxicology. -2009. -Vol. 258(2-3). -P. 164-175.

486. Nenadis N.s Sigalas M.P. A DFT study on the radical scavenging activity of maritimetin and related aurones // J. Phys. Chem A. -2008. -Vol. 112(47). -P. 12196-12202.

487. Nettleton J.A., Harnack L.J., Scrafford C.G., Mink P.J., Barraj L.M:, Jacobs D.R.Jr. Dietary flavonoids and flavonoid-rich foods are not associated with risk of type 2 diabetes in postmenopausal women//J. Nutr. -2006; -Vol. 136(12). -P. 3039-3045.

488. Neumann J., Fabianek J., Lavollay J. The concept of vitamin P: in the guinea pig fed on an. artificial flavonoid-free and tannoid-free diet, ascorbic acid fixation is normal: // CR Hebd Seances Acad' Sci. -1952. -Vol. 234(13). -P. 1407-1409;

489. Nishida J., Kawabata J. DPPH radical scavenging reaction of hydroxy- and methoxychalcones//Biosci. Biotechnol. Biochem. -2006. -Vol. 70(1). -P. 193202. ■

490. Okamoto K. Study on experimental hypertension // Folia Endocrinol. Jap. -1962.-Vol. 38.-P. 782-794.

491. Okinda P.O.,. Obanda M. The effects of blending clonal leaf on black tea quality // Food chemistry. -1999: -Vol. 66. -P: 147-152.

492. Olson J.A:, Whitelaw M., McHardy K.C., Pearson D:W.M., Forrester J.V. Soluble leucocyte adhesion molecules in diabetic retinopathy stimulate retinal capillary endothelial cell migration // Diabetologia. -1997. -Vol. 40. -P. 1166-1171.

493. Ono M., Maya Y., Haratake M., Ito K., Mori H., Nakayama M. Aurones serve as probes of beta-amyloid plaques in Alzheimer's disease // Biochem. Biophys. Res. Gommun. -2007. -Vol. 361(1). -P. 116-121.

494. OPC Proanthocyanidin. Wellness Advocate. -1994. -Vol. 4. Issue 9.

495. Osakabe N., Yasuda A., Natsume M. et al. Catechins and their oligomers linked by C4-C8 bonds are major cacao polyphenols and protect low-density lipoprotein from oxidation in vitro // Experimental biology and medicine. -2002. -Vol. 227.-P. 51-56.

496. Osawa M., Masuda M., Kusano K., Fujiwara K. Evidence for a role of platelet endothelial cell adhesion molecule-1 in endothelial cell mechanosignal transduction: is it a mechanoresponsive molecule? // J Cell Biol. -2002. -Vol. 158:-P. 773-785.

497. Oswiecimska M., Polalc A. Therapeutic value of hawthorn extracts in the light of analysis of its active components // Pol Tyg Lek. -1982. -Vol. 37(28) -P. 833-835.

498. Owens E.O., Toborek M., Hennig B. Flavonoids protect against intercellular adhesion molecule-1 induction by benzoa.pyrene // Bull Environ Contam Toxicol. -2009. -Vol. 83(1). -P. 4-7.

499. Packer L., Rimbach G., Virgili F. Antioxidant activity and biologic properties of a procyanidin-rich extract from pine {Pinus maritima) bark, pycnogenol // Free radie. Biol. Med. -1999. -Vol. 27. № 5-6. -PI 704-724. '

500. Pan C.H., Kim E.S., Jung S.H., Nho C.W., Lee J.K. Tectorigenin inhibits IFN-gamma/LPS-induced inflammatory responses in murine macrophage RAW 264.7 cells // Arch. Pharm. Res. 2008. -Vol. 31(11). 1447-1456.

501. Panés J., Gerritsen M.E., Anderson D.G., Miyasaka M., Granger D.N. Apigenin inhibits tumor necrosis factor-induced intercellular adhesion molecule-1 upregulation in vivo // Microcirculation. -1996. -Vol. 3(3). -P. 279-286.

502. Pankit A.N., Bhave S.A. Copper metabolic defects and liver disease: Environmental aspects. // J. Gastroenterol. Hepatol. 20021N 3. P. 403-407.

503. Park C., Choi Y.W., Hyun S.K., Kwon H.J., Hwang H.J. et al. Induction of G1 arrest and apoptosis by schisandrin C isolated from Schizandra chinensis

504. Baill in human leukemia U937 cells // Int J Мої Med. -2009a. -Vol. 24(4). -P. 495-502.

505. Park H.S, Lim J.H, Kim H.J, Choi H.J, Lee I.S. Antioxidant flavone glycosides from the leaves of Sasa borealis // Arch. Pharm. Res. -2007. -Vol. 30(2).-P. 161-166.

506. Park J.Y, Shin H.K, Choi Y.W, Lee Y.J, Bae S.S, Han J, Kim C.D. Gomisin A induces Ca2+-dependent activation of eNOS in human coronary artery endothelial cells // J Ethnopharmacol. -2009b. -Vol. 125(2). -P. 291-296.

507. Park S.S, Bae I, Lee Y.J. Flavonoids-induced accumulation of hypoxia-inducible factor (HIF)-la/2a is mediated through chelation of iron // J. Cell. Biochem. -2007.-Vol. 103.-P. 1989-1998.

508. Pat. US 2003153515. Method for prevention and treatment of male and female sexual dysfunction // Xin Zhongcheng.- 26.08.2002, 8 pp.

509. Patel D, Shukla S, Gupta S. Apigenin and cancer chemoprevention: progress, potential and promise (review) // Int. J. Oncol. -2007. -Vol. 30(1). -P. 233-245.

510. Patil C.S, Singh V.P, Satyanarayan P.S.V, Jain N.K, Singh A, Kulkarni S.K. Protective Effect of Flavonoids against Aging- and Lipopolysaccharide-Induced Cognitive Impairment in Mice // Pharmacology. -2003. -Vol. 69, № 2. -P.59-67.

511. Patra S.K, Rizzi F, Silva A, Rugina D.O, Bettuzzi S. Molecular targets of (-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG): specificity and interaction with membrane lipid rafts // J. Physiol. Pharmacol. -2008. -Vol. 59(9). -P. 217-235.

512. Payen J.F, Le Bars E, Wuyam B. et al. Lactate accumulation during moderate hypoxic hypoxia in neocortical rat brain // J. Cereb. Blood flow Metab. -1996. -Vol. 16, № 6. -P. 1345-1352.

513. Perez-Vizcaino F, Duarte J, Andriantsitohaina R. Endothelial function and cardiovascular disease: effects of quercetin and wine polyphenols // Free Radic. Res. -2006. -Vol. 40(10). -P. 1054-1065.

514. Pessini A.C, Takao T.T, Cavalheiro E.C, Vichnewski W. et al. A hyaluronidase from Tityus serrulatus scorpion venom: isolation, characterization and inhibition by flavonoids // Toxicon. -2001. -Vol. 39(10). -P. 1495-1504.

515. Petit P, Granier T, d'Estaintot B.L, Manigand C, et al. Crystal structure of grape dihydroflavonol 4-reductase, a key enzyme in flavonoid biosynthesis// J. Mol. Biol. -2007. -Vol. 368(5). -P. 1345-1357.

516. Piper methysticum (kava kava) // Altern Med Rev. -1998. -Vol. 3(6). -P. 458-460.

517. Popova M, Bankova V, Butovska D, Petkov Y. et al. Validated methods for the quantification of biologically active constituents of poplar-type propolis //Phytochem. Anal. -2004. -Vol. 15(4). -P. 235-240.

518. Pozharitskaya O.N, Karlina M:V, Shikov A.N, Kosman V.M., Makarova M.N, Makarov V.G. Determination and pharmacokinetic study of taxifolin in rabbit plasma by high-performance liquid chromatography // Phytomedicine. -2009.-Vol. 16.-P: 244-251.

519. Pozharitskaya O.N, Shikov A.N, Laakso I, Dorman H.J.D, Makarov V.G, Tikhonov V.P, Hiltunen R. Thiolysis-HPLC characterization» of the phenolic composition of nut shells of Pinus sibirica (Du Tour) Rupr.// Planta Medica.-2006.- Vol.72, №. 11.- P. 974.

520. Pozharitskaya O.N, Shikov A.N., Makarova M.N, Kosman V.M. et al. Anti-inflammatory activity of a HPLC-fmgerprinted aqueous infusion of aerial part of Bidens tripartite L. // Phytomedicine. Phytomedicine. -2010. -Vol. 17(6). -P. 463-468.

521. Pukhalskaya E.C, Chernyakhovskaya I.Yu, Petrova M.F, Denisova S.I, Alieva T.A. Macromolecular antitumor agents from Chamaenerium angustifolium //Neoplasma. -1975. -Vol. 22(1). -P. 29-37.

522. Qian S.Y, Buettner G.R. Iron and dioxigen chemistry is an important route to initiation of biological free radical oxidations: an electron paramagnetic resonanse spin trapping study //Free Radical Biol.Med. -1999. -Vol. 26, № 11/12. -P. 1447-1456.

523. Ramesh E., Jayakumar T., Elanchezhian R., Sakthivel M., Geraldine P., Thomas P.A. Green tea catechins, alleviate hepatic lipidemic-oxidative injury in Wistar rats fed an atherogenic diet // Chem. Biol. Interact. -2009. -Vol. 180(1). -P. 10-19.

524. Ramirez-Tortosa C., Andersen O., Gardner P., et al. Anthocyanin-rich extract decreases indices of lipid peroxidation and DNA damage in vitamin Edepleted rats// Free Radic Biol Med. -2001. -Vol. 31(9). -P. 1033-1037.

525. Rangan G.K., Wang Y., Tay Y.C., Harris D.C. Inhibition of NFkappaB activation with antioxidants is correlated with reduced cytokine transcription in PTC// Am. J. Physiol. -1999. -Vol. 277(5Pt2). -P. F779-789.

526. Rasmussen S.E. Flavonoids and cardiovascular disease. In: Functional foods, cardiovascular disease and diabetes / Edited by A. Arnoldi. - CRC Press, Boca Raton. - Boston, New York, Washington, 2004. - P. 157-186.

527. Rees D.D., Palmer R.M., Schulz R., Hodson H.F., Moncada S. Characterization of three inhibitors of endothelial nitric oxide synthase in vitro and in vivo // Br. J. Pharmacol. -1990. -Vol. 101, №3. -P. 746-752.

528. Rein D., Tappel A.L., Fluorescent lipid oxidation products and heme spectra index antioxidant efficacy in kidney tissue of hamsters// Free Radical Biology & Medicine. -1998. -Vol. 24. № 7-8. -P. 1278-1284.

529. Rekers P.E., Fields J.B. Control of hemorrhagic syndrome and reduction in X-irradiation mortality with a flavonone // At Energy Biophys BioL Med. -1948. -Vol. 1(5). P. 198. ~

530. Renaud S., de Lorgeril M. Wine, .alcohol, platelets,, and the French paradox for coronary heart disease // Lancet. -1992. -Vol. 339(8808). -P. 1523-1526.

531. Renugadevi J., Prabu S.M. Cadmium-induced hepatotoxicity in rats and the protective effect of naringenin // Exp. Toxicol. Pathol. -2009. -In print.

532. Revesz K., Tutto A., Konta L. Effect of green tea flavonols on the function of the endoplasmic reticulum // Orv. Hetil. -2007. -Vol. 148(40). -P. 19031907.

533. Rezai-Zadeh IC., Ehrhart J., Bai Y., Sanberg P.R., Bickford P., Tan J., Shytle R.D. Apigenin and luteolin modulate microglial activation via inhibition of STAT 1-induced CD40 expression // J. Neuroinflammation. -2008. Vol. 25. -№5.-41(1-10).

534. Rhee S.J., Choi J.H., Park M.R. Green tea catechin improves microsomal phospholipase A2 activity and the arachidonic acid cascade system in the kidney of diabetic rats// Asia Pac. J. Clin Nutr. -2002a. -Vol. 11(3). -P. 226-231.

535. Rhee S.J., Kim M.J., Kwag O.G. Effects of green tea catechin on prostaglandin synthesis of renal glomerular and renal dysfunction in streptozotocin-induced diabetic rats//Asia Pac. J. Clin Nutr. -2002b. -Vol. 11(3). -P. 232-236. .

536. Ribeiro R.A., Fiuza de Melo M.M., De Barros F., Gomes C., Trolin G. Acute antihypertensive effect in conscious rats produced by some medicinal plants used in the state of Sao Paulo // J Ethnopharmacol. -1986. -Vol. 15(3). -P. 261-269.

537. Rice-Evans С., Miller N.J., Paganga G., Structure-antioxidant activity relationships of flavonoids and phenolic acids //Free Radical Biol.Med. -1996. -Vol. 20, № 7. -P. 933-956.

538. Rice-Evans C.A., Miller NJ. Structure antioxidant activity relationships of flavonoids and isoflavonoids /Flavonoids in helth and diseases. -Chapter, 5. -1999. -P. 199-219.

539. Ritz M.-F., Ratajczak P., Curin Y., Cam E. et al. Chronic Treatment with Red Wine Polyphenol Compounds Mediates Neuroprotection in a Rat Model of Ischemic Cerebral Stroke //J. Nutr. -2008. Vol. 138. - P. 519-525.

540. Roedig-Penman A., Gordon M.H. Antioxidant Properties of Catechins and Green Tea Extracts in Model Food Emulsions// Journal of Agricultural and Food Chemistry. -1997. -Vol. 45, №11). -P. 4267-4270.

541. Rohdewald P. A review of the French maritime pine bark extract (Pycnogenol), a herbal medication with a diverse clinical pharmacology // Int J Clin Pharmacol Ther. -2002. -Vol. 40(4). -P. 158-168.

542. Romero M., Jiménez R., Sánchez M., López-Sepúlveda R. et al. Quercetin inhibits vascular superoxide production induced by endothelin-1: Role of NADPH oxidase, uncoupled eNOS and PKC // Atherosclerosis. -2009. -Vol. 202(1).-P. 58-67.

543. Ronzio B. Polyphenols as anti-inflammatory agents // Journal of naturopathic medicine. -2000. -Vol. 9. -P. 44-50.

544. Rosa L., Cenciotti L. Allergy and substance with vitamin P action // Arch Sci Med (Torino). -1950. -Vol. 89(6). -P. 467-514.

545. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: perspective forthe 1990 s. Review article //Nature. -1993. -V. 362. -P. 801-809.

546. Rossi A., Serraino I., Dugo P., et al. Protective effect of anthocyanins from blackberry in a rat model of acute lung inflammation// Free Radic Res. -2003. — Vol. 37(8). -P. 891-900.

547. Rotstein J.B., Slaga T.J. Anticarcinogenesis mechanisms as evaluated in the multistage mouse skin model // Mutat. Res. -1988. -Vol. 202. -P. 421-427.

548. Roveri A., Coassin M., Maiorino M., Zamburlini A., van Amsterdam F.TH.M., Ratti E., Ursini F. Effect of hydrogen peroxide on calcium homeostasis in smooth muscle cells //Arch. Biochem. Biophys. -1992. -Vol. 297. -P. 265-270.

549. Safa O., Hensley K., Smirnov M.D., Esmon C.T. and Esmon N.L. Lipid oxidation enhances the function of activated protein C //J.Biol.Chem. -2001. -Vol. 276. -P. 1829-1836.

550. Sagdullaeva N.Z., Khazanovich R.L. Flavone substances of some Salvia species growing in Uzbekistan.Meditsinskii. Chemical Abstracts 78, 94820c // Zhurnal Uzbekistana. -1972. -P. 17-19.

551. Saijonmaa O., Risimaki A., Fyhrquist F. Atrial natriuretic peptide, nitroglycerine, and nitroprusside reduce basal and stimulated endothelin production from cultured endothelial cells // Biochem. Biophys. Res. Commum. -1990.-Vol. 173.-P. 514-520.

552. Sakamoto K., Hara Y., Milner J.A. Synergistical interaction of thearubigins and genestein on PC-3 cell growth and cell cycle perturbation // Prostate. -1999. № 4. -P. 320.

553. Sakata K., Hirose Y., Qiao Z., Tanaka T., Mori H. Inhibition of inducible isoforms of cyclooxygenase and nitric oxide synthase by flavonoid hesperidin in mouse macrophage cell line// Cancer Lett. -2003. -Vol. 199(2). -P. 139-145.

554. Santangelo C., Vari R., Scazzocchio B., Di Benedetto R., Filesi C., Masella R. Polyphenols, intracellular signalling and inflammation// Ann. 1st. Super Sanita, 2007. Vol. 43. - № 4. - P. 394-405.

555. Sanz A., Silvan A.M., Abad M.J. et al. Anti-inflammatory activity of the hexane extract from Tanacetum balsamita // Meth. and Find. Exp. and Clin. Pharmacol. -1997. -P. 177 B.

556. Sanz-Rosa D., Oubina M.P., Cediel E. et al. Eplerenone reduces oxidative stress and enhances eNOS in SHR: vascular functional and structural consequences // Antioxid. Redox. Signal. -2005. -Vol. 7 (9-10). -P. 1294-1301.

557. Sartor L., Pezzato E., Dell'Aica I., Caniato R. et al. Inhibition of matrix-proteases by polyphenols: chemical insights for anti-inflammatory and antiinvasion drug design // Biochem. Pharmacol. -2002. -Vol. 64(2). -P. 229-237.

558. Scambia G., Raneletti F.O., Panici P.B., et al. Inhibitory effect of quercetin on primary ovarian and endometrial cancers and synergistic activity with cis-diamminedichloroplatinum(II)// Gynecol Oncology. -1992. -Vol. 45. -P. 13-19.

559. Scambia G., Raneletti F.O., Panici P.B., et al. Synergistic antiproliferative activity of quercetin and cisplatin on ovarian cancer cell growth// Anticancer Drugs. -1990. -Vol. 1. -P. 45-48.

560. Scheffler A., Rauwald H.W., Kampa B., Mann U., Mohr F.W., Dhein S. Olea europaea leaf extract exerts L-type Ca(2+) channel antagonistic effects // J Ethnopharmacol. -2008. -Vol. 120(2). -P.233-240.

561. Schinella G.R., Giner R.-M., Recio M.D.C. et al. Anti-inflammatory effects of South American Tanacetum vulgare // Journal of Pharmacy and Pharmacology. -1998. -Vol. 50. -P. 1069-1074.

562. Schleicher R.L., Carroll M.D., Ford E.S., Lacher D.A. Serum vitamin C and the prevalence of vitamin C deficiency in the United States: 2003-2004 National

563. Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) // Am. J. Clin. Nutr. -2009. In print.

564. Schmidgall J., Schnetz E., Hensel A. Evidence for bioadhesive effects of polysaccharides and polysaccharide-containing herbs in an ex vivo bioadhesion assay on buccal membranes // Planta Med. -2000. -Vol. 66, № 1. -P. 48-53.

565. Schnir M. Treatment of rheumatic fever with rutin and ascorbic acid // Sem Med. -1950. -Vol. 57(26). -P. 1143-1149.

566. Schulz V., Hansel R., Tyler V.E. Rational Phytotherapy: A Physicians' Guide to herbal medicine. Berlin: Springer. -1997. -306 pp.

567. Schiissler M., Holzl J., Rump A.F., Fricke U. Functional and antiischaemic effects of Monoacetyl-vitexinrhamnoside in different in vitro models // Gen Pharmacol. -1995. -Vol. 26(7). -P. 1565-1570.

568. Seelinger G., Merfort I., Wolfle U., Schempp C.M. Anti-carcinogenic effects oftheflavonoidluteolin//Molecules. -2008.-Vol. 13.-№. 10.-P. 2628-2651.

569. Seidlova-Wuttke D., Wuttke W. Effects of soy and the Cimicifuga racemosa extract on fat tissue and bone mineral density in orchid-ectomized (orx) rats //

570. Book of abstracts. 53rd Annual congress GA. Florence, Italy, 21-25st, 2005. -P. 202.

571. Selmi С, Cocchi С.А, Lanfredini М, Keen C.L, Gershwin М.Е. Chocolate at heart: the anti-inflammatory impact of cocoa flavanols // Мої. Nutr. Food Res. -2008. -Vol. 52(11). -P. 1340-1348.

572. Semenov S.B, Botushanov N.P, Karahanian E.B, Pavlova M.B, Husianitis H.K, Troev D.M. Effects of Aronia melanocarpa juice as part of the dietary regimen in patients with diabetes mellitus // Folia Med. -2002. -Vol. 44, N 3. -P. 20-23.

573. Semenza G.L. Expression of hypoxia-inducible factor 1: mechanism and consequences // Biochem. Pharmacol. -2000. -Vol. 59, №1. -P. 47-53.

574. Serrano J, Puupponen-Pimia R, Dauer A, Aura A.M., Saura-Calixto F. Tannins: Current knowledge of food sources, intake, bioavailability and biological effects // Мої. Nutr. Food Res. -2009. -In print.

575. Setchell K.D. Phytoestrogens: the biochemistry, physiology, and implications for human health of soy isoflavones. //Am. J. Clin. Nutr. 1998. -Vol. 68 (suppl.).-P. 1333-1346.

576. Sharma R.D. Effect of various isoflavones on lipid levels in triton-treated rats // Atherosclerosis. -1979. -Vol. 33. -P. 371-375.

577. Sheehan E.W, Zemaitis M.A, Slatkin D.J, Schiff P.L.Jr. A constituent of Pterocarpus marsupium, (-)-epicatechin, as a potential antidiabetic agent // J. Nat. Prod. -1983. -Vol. 46(2). -P. 232-234.

578. Shen W, Fan W.H, Shi H.M. Effects of rhodiola on expression of vascular endothelial cell growth factor and angiogenesis in aortic atherosclerotic plaque of rabbits // Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. -2008. -Vol. 28(11). -P. 1022-1025.

579. Sheng R, Gu Z.L, Xie M.L, Zhou W.X, Guo C.Y. EGCG inhibits proliferation of cardiac fibroblasts in rats with cardiac hypertrophy//Planta Med. -2009. -Vol. 75(2). -P. 113-120.

580. Shi L, He X.X, Pan Y, Han L, Yang X.O, Zhao Y.Q. Study on the chemical constituents of the fruit handles from Schizandra chinensis // Zhong Yao Cai. -2009. -Vol. 32(7). -P. 1054-1056.

581. Shih C.D, Kuo D.H, Huang C.W, Gu Y.H, Chen F.A. Autonomic nervous system mediates the cardiovascular effects of Rhodiola sacra radix in rats // J Ethnopharmacol. -2008. -Vol. 119(2). -P. 284-290.

582. Shikov A.N., Pozharitskaya O.N., Dorman H.J.D., Makarov V.G., Tikhonov V.P., Hiltunen R. Chemical composition of extracts from green, brown and black leaves of Bergenia crassifolia L. // Planta Medica.- 2007.- Vol.73, N.9.- P. 897.

583. Shikov A.N., Pozharitskaya O.N., Makarov V.G., Makarova M. N. Antiinflammatory effect of Pinus sibirica oil extract in animal models // J. Nat. Med. -2008. -Vol. 62. -P. 436-440.

584. Shikov A.N., Pozharitskaya O.N., Makarova M.N., Dorman H.J.D., Makarov V.G. Hiltunen R., Galambosi B. Adaptogenic effect of black and fermented leaves of Bergenia crassifolia L. in mice// J. of Functional Foods. -2009. In press.

585. Shindo H., Tawata M., Aida K., Onaya T. The role of cyclic adenosine 3',5'-monophosphate and polyol metabolism in diabetic ,neuropathy // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1992. -Vol. 74(2). -P. 393-398.

586. Si H., Liu D. Genistein, a Soy Phytoestrogen, Upregulates the Expression of Human Endothelial Nitric Oxide Synthase and Lowers Blood Pressure in Spontaneously Hypertensive Rats // J. Nutr. -2008. Vol. 138. - P. 297-304.

587. Siesjo B.K., Rehncrona S. Mechanisms of brain cell damage in hypoxia and ischemia // Anesteziol Reanimatol. -1980, № 6. -C. 16-19.

588. Siesjo B.K., von Hanwehr R., Nergelius G., Nevander G., Ingvar M. Extra-and intracellular pH in the brain during seizures and in the recovery period following the arrest of seizure activity // J Cereb Blood Flow Metab. -1985. -Vol. 5(1). -P. 47-57.

589. Siesjo B.K., Wieloch T. Cerebral metabolism in ischaemia: neurochemical basis for therapy // Br J Anaesth. -1985. -Vol. 57(1). -P. 47-62.

590. Simeonov S.B., Botushanov N.P., Karahanian E.B., Pavlova M.B. et al. Effects of Aronia melanocarpa juice as part of the dietary regimen in patients with diabetes mellitus // Folia Med (Plovdiv). -2002. -Vol. 44. -P. 20-23.

591. Simon G., Illyes G. Structural vascular changes in hypertension. Role of angiotensin II, dietary sodium supplementation, and sympathetic stimulation, alone and in combination in rats // Hypertension. -2001. -Vol. 37. -P. 255-260.

592. Simon R.P., Blockade of NMDA receptors may protect against ischemia damage in the brain // Science. -1984. -Vol. 226. -P. 850-852.

593. Skibola C., Smith M. Potential health impacts of excessive flavonoid intake// Free Radic Biol Med. -2000. -Vol. 29(3-4). -P. 375-383.

594. Skoczynska A., Jedrychowska I., Poreba R., Affelska A., Turczyn B. The influence of chokeberry juice on arterial blood pressure // Pharmacol Rep. -2007. -Vol. 59 (Suppl. 1). -P. 177-182.

595. Skulachev V.P. Oxygen and mechanisms of the programmed death //Reactive Oxygen and Nitrogen Species: diagnostic, preventive and therapeutic values: International symposium. -St.-Petersburg-Kizhi-St.-Petersburg. -2002. -P. 11.

596. Sladkovsky R., Solich P., Opletal L. Simultaneous determination of quercetin, kaempferol and (E)-cinnamic acid in vegetative organs of Schisandra chinensis Baill. by HPLC // J Pharm Biomed Anal. -2001. -Vol. 24(5-6). -P. 1049-1054.

597. Smirnova L.P., Glyzin V.I., Patudin A.V., Ban'kovskii A.I. Flavones from some Salvia species. Chemical Abstracts 82, 83016b // Khimiya Prirodnykh Soedinenii. -1974. -Vol. 10. -P. 668-669.

598. Sood B.G., Wykes S., Landa M., De Jesus L., Rabah R. Expression of eNOS in the lungs of neonates with pulmonary hypertension // Exp Mol Pathol. -2011.-Vol. 90(1).-P. 9-12.

599. Spenser J.P.E., Chaudry F., Pannala S. et al. Decomposition of cocoa procyanidins in the gastric milieu // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2000. № l.-P. 236-241.

600. Srividhya R., Zarkovic K., Stroser M., Waeg G., Zarkovic N., Kalaiselvi P. Mitochondrial alterations in aging rat brain: effective role of (-)-epigallo catechin gallate // Int. J. Dev. Neurosci. -2009. -Vol. 27(3). -P. 223-231.

601. Steinberg D., Parthasarathy S., Carew Т.Е. et al. Beyong cholesterol. Modification of low densiti lipoprotein thet inrease its atherogenity // New Engl. J. Med. -1989. Vol. 3220. -P. 915-924.

602. Stevens J.F., Ivancic M., Hsu V.L., Deinzer M.L. Prenylflavonoids from Humulus lupulus // Phytochemistry. -1997. -Vol. 44, №8. -P. 1575-1585.

603. Stevens J.F., Taylor A.W., Clawson J.E., Deinzer M.L. Fate of xanthohumol and related prenylflavonoids from hops to beer // J. Agric. Food Chem. -1999. -Vol. 47. №6. -P. 2421-2428.

604. Stevens J.F.,' Taylor A.W., Deinzer M.L. Quantitative analysis of xanthohumol and related prenylflavonoids in hops and beer by liquid chromatography-tandem mass spectrometry // J. Chromatogr. A. -1999. -Vol. 832. -P. 97-107.

605. Stewart D., Deighton N., Davies H.V. Antioxidants in soft fruit Электронный ресурс. Plant biochemistry and cell biology. -2000. Режим доступа:http://www.scri.ac.uk/scri/file/individualreports/2001/15ANTIOX.PDF

606. Stoclet J.C., Chataigneau Т., Ndiaye M, Oak M.H. et al. Vascular protection by dietary polyphenols // Eur. J. Pharmacol. -2004. Vol. 500. - № 1-3.-P. 299-313.

607. Strausak D., Mercer J.F., Dieter H.H. et al. Copper in disorders with neurological symptoms: Alzheimer's, Menkes, and Wilson diseases. // Brain Res. Bull. 2001. Vol. 55, N 2. P. 175-185.

608. Stroka Z. Antioxidative and antiradical properties of plant phenolics // Z. Naturforsch C. -2005. -Vol. 60(11-12). -P. 833-843.

609. Struijker B.H. Hypertension and the microcirculation. In Kaplan N. (ed). Hypertension, microcirculation and organ damage. London. Lippincott Williams & Wilkins. 2002: 49-55.

610. Sugihara N., Ohnish M., Imamura M., Furuno K. Differences in antioxidative efficiency of catechins in various metal-induced lipidhydroperoxidations in cultured hepatocytes //Journal of health science. -2001. -Vol.47, №2. -P. 99-106.

611. Sui H, Wang W, Wang P.H, Lin L.S. Effect of glutathione peroxidase mimic ebselen (PZ51) on endothelium and vascular structure of stroke-prone spontaneously hypertensive rats // Blood Press. -2005. -Vol. 14 (6). -P. 366372.

612. Sujak A, Gabrielska J, Grudzinski W, Bore R. et al. Lutein and zeaxanthin as protectors of lipid membranes against oxidative damage: the structural aspects // Arch. Biochim. Biophys. -1999. -Vol. 371(2). -P. 301-307.

613. Sullivan S.G, Chiu D.T, Errasfa M, Wang J.M, Qi J.S, Stern A. Effects of H2O2 on protein tyrosine phosphatase activity in HER14 cells //Free Radic. Biol. Med. -1994. -Vol. 16. -P. 399-403.

614. Suri S, Taylor M.A, Verity A, Tribolo S, Needs P.W. et al. A comparative study of the effects of quercetin and its glucuronide and sulfate metabolites on human neutrophil function in vitro // Biochem. Pharmacol. -2008. -Vol. 76(5). -P. 645-653.

615. Suslov N.I, Churin A.A, Skurikhin E.G., Provalova N.V. et al. Effect of natural nootropic and adaptogen preparations on the cortex bioelectrical activity in rats // Eksp Klin Farmakol. -2002. -Vol. 65(1). -P. 7-10.

616. Suzuki Y.J, Forman H.J, Sevanian A. Oxidants as stimulators of signal transduction // Free Radic. Biol. Med. -1997. -Vol. 22. -P. 269-285.

617. Szkudelski Т. The mechanism of alloxan and streptozotocin action in В cells of the rat pancreas // Physiol Res. -2001. -Vol. 50(6). -P. 537-546.

618. Szollosi V.I, Szollosi R. Total antioxidant power in some species of labiatae (adaptation of the FRAP metod) // Acta Biologica Szegediensis. -2002. -Vol. 46. № 3-4. -P. 125-127.

619. T'Hart B.A, Ip Via Ching T.R, Van Dijk H, labadie R.P. How flavonoids inhibit the generation of luminol-dependent chemiluminescence by activated human neutrophils // Chem. Biol. Interact. -1990. -Vol. 73(2-3). -P. 323-335.

620. Takahashi T, Baba M, Nishino H, Okuyama T. Cyclooxygenase-2 plays a suppressive role for induction of apoptosis in isoliquiritigenin-treated mouse colon cancer cells//Cancer Lett. -2006. -Vol. 231(2). -P. 319-325.

621. Takako Y, Ju C.E, Takako N, Katsutoshi T, Shigeya T. Inhibitory effect of green tea tannin on free radical-induced injury to the renal epithelial cell line, LLC-PK1. //Pharm. and Pharmacol. Commun. -2000. -Vol. 12. -P. 521-526.

622. Talla E., Njamen D., Mbafor J.T., Fomum Z.T., Kamanyi A. et al. Warangalone, the isoflavonoid anti-inflammatory principle of Erythrina addisoniae stem bark// J. Nat. Prod. -2003. -Vol. 66(6). -P. 891-893.

623. Tanaka S., Sakata Y., Morimoto K., Tambe Y., Watanabe Y. et al. Influence of natural and synthetic compounds on cell surface expression of cell adhesion molecules, ICAM-1 and VCAM-1// Planta Med. -2001. -Vol. 67(2). -P. 108113.

624. Tanase H., Suzuki., Ooshima A., Yamori Y., Okamoto K. Genetic analysis of blood pressure in spontaneously hypertensive rats // Jpn. Circ. J. -1970. -Vol. 34(12).-P. 1197-1212.

625. Tanase H., Yamori Y., Hansen C.T., Lovenberg W. Heart size in inbred strains of rats. Part 1. Genetic determination of the development of cardiovascular enlargement in rats // Hypertension. -1982. -Vol. 4(6). -P. 864872.

626. Tang B.Y., Adams N.R. Effect of equol on oestrogen receptors and on synthesis of DNA and protein in the immature rat uterus // J'. Endocrinol. -1980. -Vol. 85. -P. 291-297.

627. Tang X., Morre D.J., Morre D.M. Antisense experiments demonstrate an exon 4 minus splice variant mRNA as the basis for expression of tNOX, a cancer-specific cell surface protein // Oncol. Res. -2007. -Vol. 16(12). -P. 557567.

628. Tawata M., Aida K., Noguchi T., Ozaki Y., Kume S. Et al. Anti-platelet action of isoliquiritigenin, an aldose reductase inhibitor in licorice // Eur. J. Pharmacol. -1992. -Vol. 212(1). -P. 87-92.

629. Teas J., Hurley T.G., Herbert J.R., Franke A.A., Sepkovic D.W., Kurzer M.S. Dietary seaweed modifies estrogen and phytoestrogen metabolism in healthy postmenopausal women // J. Nutr. -2009. -Vol. 139(5). -P. 939-944.

630. Teseselkin Y.O. Babenkova I.V., Kolchir V.K., Baginskaya A.I., Tjukavkina N.A. et al. Dihydroquercetin as a means of antioxidative defence in rats with tetrachloromethane hepatitis //Phytother. Res. -2000. -Vol. 14(3). -P. 160-162.

631. Thannickal VJ, Fanburg BL. Activation of an H202-generating NADH oxidase in human lung fibroblasts by transforming growth factor beta 1//J Biol Chem. -1995. -Vol. 270(51). -P. 30334-30338.

632. Tian L, Cai Q, Wei H. Alterations of antioxidant enzymes and oxidative damage to macromolecules in different organs of rats during aging // Free Radio Biol Med. -1998. -Vol. 24(9). -P. 1477-1484.

633. Tieppo J., Cuevas M.J., Vercelino R., Tunon M.J. et al. Quercetin administration ameliorates pulmonary complications of cirrhosis in rats // J Nutr. -2009.-Vol. 139(7).-P. 1339-1346.

634. Tinahones F.J., Rubio M.A., Garrido-Sanchez L., Ruiz C., Gordillo E. Green tea reduces LDL oxidability and improves vascular function // J. Am. Coll Nutr. -2008. -Vol. 27(2). -P. 209-213.

635. Tirupula K.C., Balem F., Yanamala N., Klein-Seetharaman J. pH-dependent interaction of rhodopsin with cyanidin-3-glucoside. 2. Functional aspects // Photochem. Photobiol. -2009a. -Vol. 85(2). -P. 463-470.

636. Tirupula K.C., Balem F., Yanamala N., Klein-Seetharaman J. pH-dependent interaction of rhodopsin with cyanidin-3-glucoside. 1. Structural aspects // Photochem. Photobiol. -2009b. -Vol. 85(2). -P. 454-4462.

637. Tom B., Garrelds I.M., Scalbert E., Stegmann A.P.A. et al. ACE- Versus Chymase-Dependent Angiotensin II Generation in Human Coronary Arteries // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. -2003. —Vol. 23. -P. 251.

638. Tomas-Barberan F.A., Wollenweber E. Flavonoid aglycons from the leaf surfaces of some Labiatae species // Plant Systematics and Evolution. -1990. -Vol. 173.-P. 109-118.

639. Toufektsian M.C., de Lorgeril M., Nagy N., Salen P., Donati M.B. et al. Chronic Dietary Intake of Plant-Derived Anthocyanins Protects the Rat Heart against Ischemia-Reperfusion Injury // J. Nutr. -2008. Vol. 138. - P. 747-752.

640. Toyo'oka T., Kashiwazaki T., Kato M. On-line screening methods for antioxidants scavenging superoxide anion radical and hydrogen peroxide by liquid chromatography with indirect chemiluminescence detection // Talanta. -2003. -Vol. 60(2-3). -P. 467-475.

641. Trabelsi N., Petit P., Manigand C., Langlois d'Estaintot B. et al. Structural evidence for the inhibition of grape dihydroflavonol 4-reductase by flavonols // Acta Crystallogr. D. Biol. Crystallogr. 2008. -Vol. D64(Pt 8). -P. 883-891.

642. Trinder P. Determination of blood glucose using 4-amino phenazone as oxygen acceptor// J Clin Pathol. -1969. -Vol. 22(2). -P. 246.

643. Trinder P. Determination of blood glucose using an oxidase-peroxidase system with a non-carcinogenic chromogen //J Clin Pathol. -1969. -Vol. 22(2). -P. 158-161.

644. Tsuchiya M, Kagan VE, Freisleben HJ, Manabe M, Packer L. Antioxidant activity of alpha-tocopherol, beta-carotene, and ubiquinol in membranes: cis-parinaric acid-incorporated liposomes // Methods Enzymol. -1994 -Vol. 234. -P. 371-383.

645. Tsuchiya M, Scita G, Freisleben HJ, Kagan VE, Packer L. Antioxidant radical-scavenging activity of carotenoids and retinoids compared to alpha-tocopherol // Methods Enzymol. -1992. -Vol. 213. -P 460-472.

646. Tsuchiya M., Asada A., Maeda K., Ueda Y., Sato E.F., Shindo M., Inoue M. Propofol versus Midazolam Regarding Their Antioxidant Activities //Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2001. -Vol. 163, № 1. -P. 26-31.

647. Tsuda T., Horio F., Uchida K., Aoki H., Osawa T. Dietary cyanidin 3-0-beta-D-glucoside-rich purple corn color prevents obesity and ameliorates hyperglycemia in mice// J Nutr. -2003. -Vol. 133(7). -P. 2125-2130.

648. Tyler V.E. Herbs of choice: the therapeutic use of phythomedicinals. New York: Pharmaceutical Products Press. -1994:xvi. -209 pp.

649. Ueda H., Yamazaki C., Yamazaki M. A hydroxyl group of flavonoids affects oral anti-inflammatory activity and inhibition of systemic tumor necrosis factor-alpha production // Biosci Biothechnol. Biochem. -2004. -Vol. 68(1). -P. 119125.

650. Ulubelen A., Tuzlaci E. Flavonoids and triterpenoids from Salvia euphratica and S longipedicellata // Fitoterapia. -1990. -Vol. 61. -P. 185.

651. Valcheva-Kuzmanova S., Kuzmanov K., Mihova V., Krasnaliev I. et al. Antihyperlipidemic effect of Aronia melanocarpa fruit juice in rats fed a high-cholesterol diet // Plant Foods Hum Nutr. -2007a. -Vol. 62. -Pi 19-24.

652. Valcheva-Kuzmanova S., Kuzmanov K., Tancheva S., Belcheva A. Hypoglycemic and hypolipidemic effects of Aronia melanocarpa fruit juice in streptozotocin-induced diabetic rats // Methods Find Exp Clin Pharmacol. -2007b. -Vol. 29. -P. 101-105.

653. Valcheva-Kuzmanova S., Kuzmanov K., Tsanova-Savova S., Mihova V. et al. Lipid-lowering effects of Aronia melanocarpa fruit juice in rats fed cholesterol-containing diets // J Food Biochem. -2007c. -Vol. 31. -P. 589-602.

654. Valkonen M., Kuusi T. Spectrophotometric assay for total peroxyl radical-trapping antioxidant potential in human serum// J Lipid Res. -1997. -Vol. 38(4). -P. 823-833.

655. Vargo M.A., Voss O.H., Poustka F., Cardounel A.J., Grotewold E., Doseff A.I. Apigenin-induced-apoptosis is mediated by the activation of PKCdelta and caspases in leukemia cells // Biochem. Pharmacol. -2006. -Vol. 72(6). -P. 681692.

656. Vazquez-Agell M., Sacanella E., Tobias E., Monagas M. et al. Inflammatory Markers of Atherosclerosis Are Decreased after Moderate Consumption of Cava (Sparkling Wine) in Men with Low Cardiovascular Risk // J. Nutr. -2007. -Vol. 137.-P. 2279-2284.

657. Venkateswarlu S., Penchagnula G.K., Subbaraju G.V. Synthesis and antioxidative activity of 3',4',6,7-tetrahydroxyaurone, a metabolite of Bidens frondosa// Biosci. Biotechnol. Biochem. -2004. -Vol. 68(10). -P. 2183-2185.

658. Vermerris W., Nicholson R. Phenolic compound biochemistry. 2006. -Springer. - 280 p.

659. Virgili F, Pagana G, Bourne L. et al. Ferulic acid excretion as a marker of consumption of a french maritime pine (Pinus Maritima) bark extract // Free radical biology & medicine. -2000. -Vol. 28, № 8. -P. 1249-1256.

660. Vitrac X, Castagnino C, Waffo-Teguo P, Delaunay J.C. et al. Polyphenols newly extracted in red wine from southwestern France by centrifugal partition chromatography // J. Agric Food Chem. -2001. -Vol. 49(12). -P. 5934-5938.

661. Vladimirov Y.A., Proskurina E.V, Demin E.M, Matveeva N.S. et al. Dihydroquercetin (taxifolin) and other flavonoids as inhibitors of free radical formation at key stages of apoptosis // Biochemistry. -2009. -Vol. 74(3). -P. 301-307.

662. Vlessis A.A, Bartos D, Muller P, Trunkey D.D. Role of reactive 02 in phagocyte-induced hypermetabolism and pulmonary injury // J. Appl. Physiol. -1995.-Vol. 78(1).-P. 112.

663. Vongtau H.O, Abbah J, Ngazal I.E., Kunle O.F, Chindo B.A. et al. Antinociceptive and anti-inflammatory activities of the methanolic extract of Parinari polyandra stem bark in rats and mice // J. Ethnopharmacol. -2004. —Vol. 90(1).-P. 11-121.

664. Wada L, Ou B. Antioxidant activity and phenolic content of Oregon Caneberries // J. Agric. Food Chem. -2002. -Vol. 50. -P. 3495-3500.

665. Wadsworth T.L, Koop D.R. Effects of the Wine Polyphenolics Quercetin and Resveratrol on Pro-inflammatory Cytokine Expression in RAW 264.7 Macrophages // Biochem. Pharmacol. -1999. -Vol. 57. -P. 941-949.

666. Wang C, Wang J, Lin W, Chu C, Chou F, Tseng T. Protective effect of Hibiscus anthocyanins against tert-butyl hydroperoxide-induced hepatic toxicity in rats// Food Chem Toxicol. -2000. -Vol. 38(5). -P. 411-416.

667. Wang X, Quinn P. J. Vitamin E and its function in membranes //Progress in Lipid Research. -1999. -Vol. 38. -P. 309-336

668. Wang Y.H, Wang W.Y, Chang C.C, Liou K.T. et al. Taxifolin ameliorates cerebral ischemia-reperfusion injury in rats through its anti-oxidative effect and modulation of NF-kappa B activation // J. Biomed Sci. -2006. -Vol. 13(1). -P. 127-141.

669. Wawer I. The power of Nature: Aronia melanocarpa. 2006. London. Nature's Print Ltd.: 168 p.

670. Wegener J.W, Nawrath H. Cardiac effects of isoliquiritigenin // Eur. J. Pharmacol. -1997: -Vol. 326(1). -P. 37-44.

671. Wegener J.W., Nawrath H. Differential effects of isoliquiritigenin and YC-1 in rat aortic smooth muscle// Eur. J. Pharmacol. -1997. -Vol. 323(1). -P. 89-91.

672. Wegrowski J., Robert A.M., Moczar M. The effect of procyanydolic oligomers on the composition of normal and hypercholesterolemic rabbit aortas //Biochem. Pharmacol. -1984. -Vol. 33. -P. 3491-3497.

673. Wei H., Lye L., Bresnick E., Birt D.F. Inhibitory effect of apigenin, a plant flavonoid, on epidermal ornithine decarboxylase and skin tumor promotion in mice// Cancer Res. -1990. -Vol. 50. -P. 499—502.

674. Wei M., Yang Z., Li P., Zhang Y., Sse W.C. Anti-osteoporosis activity of naringin in the retinoic acid-induced osteoporosis model// Am. J. Chin Med. -2007. -Vol. 35(4). -P. 663-667.

675. Weisburger J.H., Dolan L., Pittman B. Inhibition of PhIP mutagenicity by caffeine, lycopene, daidzein, and genistein //Mutat-Res. — 1998. Vol. 416. - № 1-2.-P. 125-128.

676. Weyant M.J., Carothers A.M., Dannenberg A.J., Bertagnolli M.M. (+)-Catechin Inhibits Intestinal Tumor Formation and Suppresses Focal Adhesion Kinase Activation in the Min/+ Mouse//Cancer research. -2001. -Vol. 61. -P. 118-125.

677. Wichtl M. Monographien-Kommentar. In: Braun R., et al. 1997 Standardzulassungen fur Fertigarzneimittel — Text and Kommentar.- Stuttgart: Deutscher Apotheker Verlag.- 1996.

678. Wilson D.F., Rumsey W.L. Factors modulating the oxygen dependence of mitochondrial oxidative phosphorelation // Adv. Exp. Med. and Biol. -1988. -Vol. 222.-P. 121-132.

679. Wilson R.H., DeEds F. The in vitro protection of epinephrine by flavonoids // J Pharmacol Exp Ther. -1949. -Vol. 95(3). -P. 399-406.

680. Wilson R.H., DeEds F. The in vitro protection of epinephrine by flavonoids // J Pharmacol Exp Ther. -1949. -Vol. 95(3). -P. 399-406.

681. Witschi H., Espiritu I., Ly M., Uyeminami D., Morin D., Raabe O.G. Chemoprevention of tobacco smoke-induced lung tumors by inhalation of an epigallocatechin gallate (EGCG) aerosol: a pilot study // Inhal. Toxicol. -2004. -Vol. 16(11-12).-P. 763-770.

682. Wollenweber E., Dorr M., Rustaiyan A., Roitman J.N., Graven E.H. Exudate favonoids of some Salvia and a Trichostema species // Zeitschrift fur Naturforschung. -1992. -Vol. 47c. -P. 782-784.

683. Wu C., Feng D., Ma H., Xie H., Wang H., Wang J. Effect of Pinus massoniana bark extract on IFN-gamma-induced ICAM-1 expression in HaCaT human keratinocytes // J Ethnopharmacol. -2009. -Vol. 122(1). -P. 48-53.

684. Wu C.C., Yen M.H. Nitric oxide syntase in spontaneously hypertensive rats //Biomed. Sei. -1997. -Vol. 4. -P. 249.

685. Wu J., Yang S., Jin L. et al. Effect of salvianolic acid A on adhesion molecule expression of peripheral blood mononuclear cells in psoriasis. Chemical Abstracts 129, 28573If // Shanghai Yike Daxue Xuebao. -1998. -Vol.25. -P. 47 -49.

686. Xia M., Ling W., Zhu H., Wang Q., Ma J. et al. Anthocyanin prevents CD40-activated proinflammatory signaling in endothelial cells by regulating cholesterol distribution // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2007. -Vol. 27(3). -P. 519-524.

687. Xie D.-Y., Jackson L.A., Cooper J.D., Ferreira D., Paiva N.L. Molecular and Biochemical Analysis of Two cDNA Clones Encoding Dihydroflavonol-4-Reductase from Medicago truncatula// Plant Physiology. -2004. -Vol. 134. -P. 979-994.

688. Xin Z.C., Kim E.K., Lin C.S., Liu W.J. et al. Effects of icariin on cGMP-specific PDE5 and cAMP-specific PDE4 activities // Asian J Androl. -2003. -Vol. 5(1).-P. 15-18.

689. Xing C.H., Teranshi Y. VI receptor activation induced by hemorrhage and sympathoinhibition in the mesentery and hindquarters of spontaneously hypertensive rats // Hiroshima J. Med. Sei. -2005. -Vol. 54 (4). -P. 93-99.

690. Yago T., Bevilacqua M., Conci F. et al. Pharmacologic data reveal the heterogeneity of angiotensin-converting enzyme accordiq to its sourse (lung versus heart) // Am. J. Cardiol. -1995. -Vol. 75. -P. 13-17.

691. Yaltirak T., Aslim B., Ozturk S., Alii H. Antimicrobial and antioxidant activities of Russula delica Fr. // Food Chem. Toxicol. -2009. -In print.

692. Yamamoto M., Suzuki A., Hase T. Shot-term effects of glucosyl hesperidin and hesperitin on blood pressure and vascular endothelial function in spontaneously hypertensive rats // J. Natr. Sei. Vitaminol. 2008. -Vol. 54. -P. 95-98.

693. Yamori Y. Animal models for hypertension // Nippon Rinsho. -1984. -Vol. 42(2). -P. 258-270.

694. Yan C., Kim D., Aizawa T., Berk B.C. Functional interplay between angiotensin II and nitric oxide: cyclic GMP as a key mediator // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2003. -Vol. 23, №1. -P. 26-36.

695. Yang C.S., Lee M.J., Chen L., Yang G.Y. Polyphenols as inhibitors of carcinogenesis //Environ Health Perspect. -1997. -Vol. 105(4). -P. 971-976.

696. Yen C.T., Hsieh P.W., Hwang T.L., Lan Y.H., Chang F.R., Wu Y.C. Flavonol glycosides from Muehlenbeckia platyclada and their anti-inflammatory activity// Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). -2009. -Vol. 57(3). -P. 280-282.

697. Yen G.C., Chen H.Y., Peng H.H. Antioxidant and Pro-Oxidant Effects of Various Tea Extracts //Journal of Agricultural and Food Chemistry. -1997. -Vol. 45, № 1.-P. 30-34

698. Yen T.T., Yu P.L., Roeder H., Willard P.W. A genetic study of hypertension in Okamoto-Aoki spontaneously hypertensive rats // Heredity. -1974. -Vol. 33(3).-P. 309-316.

699. Ying В., Yang Т., Song X., Ни X. et al. Quercetin inhibits IL-1 beta-induced ICAM-1 expression in pulmonary epithelial cell line A549 through the МАРК pathways // Mol Biol Rep. -2009. -Vol. 36(7). -P. 1825-1832.

700. Yokogoshi H., Kato Y., Saesaka Y.M. et al. Reduction effect of theanine on blood pressure and 5 Ohydroxyindoles in spontaneously hypertensive rats // Biosci. Biothech. Biochem. -1995. -Vol. 59. -P. 615-618.

701. Youdim K., Martin A., Joseph J. Incorporation of the elderberry anthocyanins by endothelial cells increases protection against oxidative stress// Free Radic Biol Med. -2000. -Vol. 29(1). -P. 51-60.

702. Youdim K., McDonald J., Kalt W., Joseph J. Potential role of dietary flavonoids in reducing microvascular endothelium vulnerability to oxidative and inflammatory insults// J Nutr Biochem. -2002. -Vol. 13(5). -P. 282-288.

703. Yu C.L., Swaminathan B. Mutagenicity of proanthocyanidins // Food chem. toxicol. -1987. -Vol. 25. № 2. -P. 135-139.

704. Yu S.M., Kuo S.C. Vasorelaxant effect of isoliquiritigenin, a novel soluble guanylate cyclase activator, in rat aorta // Br. J. Pharmacol. -1995. -Vol. 114(8). -P. 1587-1594.

705. Yurttas H.C., Schafer H.W., Warthesen J.J. Antioxidant activity of nontocopherol hazelnut (Corylus spp.) phenolics // JFS: Food Chemistry and toxicology. -2000. -Vol. 65, № 2. -P. 276-280.

706. Zhan C., Yang J. Protective effects of isoliquiritigenin in transient middle cerebral artery occlusion-induced focal cerebral ischemia in rats // Pharmacol. Res. -2006. -Vol. 53(3). -P. 303-309.

707. Zhanataev A.K, Kulakova A.V, Nasonova V.V, Durnev A.D. In vivo study of dihydroquercetin genotoxicity // Bull. Exp. Biol. Med. -2008. -Vol. 145(3). -P. 338-340.

708. Zhang F.F, Shen H.M, Zhu X.Q. Research progress on anti-tumor effects of luteolin // Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. -2006. Vol. 35. № 5. - P. 573-578.

709. Zhang J, Liu A, Hou R, Zhang J, Jia X, Jiang W, Chen J. Salidroside protects cardiomyocyte against hypoxia-induced death: a HIF-1 alpha-activated and VEGF-mediated pathway // Eur J Pharmacol. -2009. -Vol. 607(1-3). -P. 614.

710. Zhang T.X, Niu C.Q, Hu J.M, Liu H, Jing H.E. Vasorelaxational effects of procyanidins on rabbit aorta in vitro and decreasing arterial blood pressure in vivo // Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. -2008. -Vol. 33(14). -P. 1720-1723.

711. Zheg W, Wang S.Y. Oxygen radical absorbing capacity of phenolics in blueberries, cranberries, chokeberries, and lingonberries // J. Agric. Food Chem. -2003. -Vol. 51, № 2. -P. 502-509.

712. Zheng B.L, He K, Kim C.H. et al. Effect of a lipidic extract from Lepidium meyenii on sexual behavior in mice and rats // Urology. -2000. -Vol. 55, № 4. — P. 598-602.

713. Zheng Q.S, Sun X.L, Xu B, Li G, Song M. Mechanisms of apigenin-7-glucoside as a hepatoprotective agent // Biomed. Environ. Sci. -2005a. -Vol. 18, №1. -P. 65-70.

714. Zheng Y.N, Zhang J, Han L.K, Sekiya K, Kimura Y, Okuda H. Effects of compounds in leaves of Salix matsudana on arachidonic acid metabolism// Yakugaku Zasshi. -2005b. -Vol. 125, №12. -P. 1005-1008.

715. Zhou W, Zhong C,Yuan W, Gu У.Образование перекиси водорода в анастомозах сосудов и влияние DS-182 на сосуды при ишемии-реперфузии // Shanghai yike daxue xuebao. -1998. № 2. -P. 115-117.

716. Zhu X.M, Fang L.H, Li Y.J, Du G.H. Endothelium-dependent and -independent relaxation induced by pinocembrin in rat aortic rings // Vascul. Pharmacol. -2007. -Vol. 46(3). -P. 160-165.

717. Zhu X.X, Li L.D., Liu J.X, Liu Z.Y, Ma X.Y. Effect of vitexia-rhamnoside (V-R) on vasomotor factors expression of endothelial cell // Zhongguo Zhong Yao Za Zhi.' -2006. -Vol. 31(7). -P. 566-569.

718. Zibadi S, Rohdewald P.J, Park D, Watson R.R. Reduction of cardiovascular risk factors in subjects with type 2 diabetes by Pycnogenol supplementation // Nutr Res. -2008. -Vol. 28(5). -P. 315-20.

719. Zitterl E. K, Sosa S, Jurenitsch J. Anti-oedematous activities of the main triterpendiol esters of marigold (Calendula officinalis L.) // J. Ethnopharmacol. -1997. -Vol. 57, № 2. P. 139-144.

Оглавление диссертации Макарова, Марина Николаевна :: 2011 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Макарова, Марина Николаевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Макарова, Марина Николаевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций