Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Патогенетические основы эффективности аллергенспецифической иммунотерапии и иммунофармакотерапии атопической бронхиальной астмы у детей

Направахрукописи

Рылеева Ирина Васильевна

Патогенетические основы эффективности аллергенспецифической иммунотерапии и иммунофармакотерапии атопической бронхиальной астмы у детей

14.00.09. - Педиатрия

[ергология и иммунология

тореферат

соискание ученой степени ора медицинских наук

Москва 2004

Работа выполнена в Научно-исследовательском Институте педиатрии Государственного учреждения Научного Центра здоровья детей РАМН

Научные консультанты:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Балаболкин Иван Иванович

доктор медицинских наук, профессор Сенцова Татьяна Борисовна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ревякина Вера Афанасьевна доктор медицинских наук, профессор Лусс Людмила Васильевна доктор биологических наук, профессор Бержец Валентина Михайловна

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского

Защита состоится ¿¿'^^^¿уЕ- 2004 г. в часов

на заседании диссертационного совета Д 001.023.01 при ГУ Научном Центре здоровья детей РАМН по адресу: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научного Центра здоровья детей РАМН.

Автореферат разослан 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

Фомина О.П.

Актуальность проблемы. В настоящее время бронхиальная астма занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости детского возраста, при этом с каждым годом отмечается повсеместный рост ее распространенности (Хаитов Р.М. Лусс Л.В., 1998; Чучалин А.Г., 2002; Postma D.S., 1999; Wright RJ., 2001). Бронхиальной астме наиболее подвержены дети и подростки, иммунная система которых быстро реагирует формированием атопического фенотипа на наличие в окружающей среде факторов, способствующих сенсибилизации организма. По результатам эпидемиологических исследований в различных регионах Российской Федерации бронхиальной астмой страдает до 10% детского населения (Ермакова М.К., 1999; Чепурная М.М., 1999; Геппе Н.А., 2000; Дрожжев М.Е., 2002; Балаболкин И.И., 2003).

Формированию бронхиальной астмы у детей способствуют многие факторы, к которым относятся генетическая предрасположенность к атопии, патологическое течение беременности и родов, загрязнение окружающей среды, изменение характера питания, возрастающее воздействие аэроаллергенов жилищ, частые респираторные инфекции (Огородова Л.М., 2001; Яздовский В.В., 2000; Oddy W.H., 2002; Van Bever H.P., 2002).

Патогенетическую основу аллергических болезней составляют иммунопатологические реакции, развитие которых связано с

сенсибилизацией организма к веществам и соединениям, обладающим аллергенными свойствами. Важнейшая роль в регуляции иммунных и воспалительных реакций отводится эозинофилам, макрофагам, Т-лимфоцитам и цитокинам (Петров Р.В., 1999; Ярилин А.А., 1999; Зайцева О.В., 2000; Кетлинский С.А., 2002; Alvaro M, 2000; Ляпунов А.В., 2003; Dusser D., 2000; Nobuhiro M., 2003). Проводимые исследования выявили у детей с аллергической патологией преобладание ^2-типа иммунного ответа, гиперпродукцию IgE и дисбаланс в системе цитокинов. Однако, до настоящего времени остаются противоречивыми сведения об особенностях

иммунного ответа в зависимости

вариантов

бронхиальной астмы, тяжести течения заболевания, возраста детей и подростков. Среди детей с бронхиальной астмой значительную группу составляют больные, склонные к возникновению частых острых респираторных вирусных инфекций, провоцирующих обострение основного заболевания. До настоящего времени остаются мало исследованными механизмы влияния вирусных инфекций на иммунный ответ у детей с бронхиальной астмой.

Иммунотерапия у детей и подростков является перспективным направлением в терапии бронхиальной астмы. Применение препаратов с иммуномодулирующим действием используется в комплексном лечении бронхиальной астмы с целью профилактики респираторных инфекций и достижения ремиссии основного заболевания. В аллергологической практике применяются иммуномодулирующие препараты, действующие на различные звенья иммунитета: тимические гормональные- факторы, миелопептиды, индукторы синтеза интерферона, вакцины, синтетические иммунокорректоры, иммуноглобулины крови (Ляпунов А.В., 1999; Лусс Л.В., 2000; Балаболкин И.И., Сенцова Т.Б., Булгакова В.А., 2001; Гаращенко Т.И., 2001; Костинов М.П., 2001; Хаитов P.M., 2003; Boehm U., 1997). Несмотря на широкое применение иммуномодуляторов у детей с аллергической патологией, остаются недостаточно разработанными показания к назначению препаратов этих групп, схемы их введения, длительность и периодичность проводимых курсов терапии.

Аллергенспецифическая иммунотерапия является единственным методом патогенетической терапии аллергических заболеваний, воздействующим на все звенья аллергического процесса и обладающим длительным профилактическим эффектом (Гущин И.С., 1998; Балаболкин И.И., 1998; Каганов С.Ю., 1999; Хутуева С.Х., Федосеева В.Н., 2000; Ревякина В.А., 2002; Горячкина Л.А., 2002; Abramson ML, 1999; Garcia-Selles F.J., 2002; Wen Z., 2002). Аллергенспецифическая иммунотерапия приводит к угнетению IgE-опосредованной аллергической реакции, уменьшает

выраженность аллергического воспаления и неспецифическую тканевую гиперреактивность. Однако, сведения о воздействии этого способа лечения на цитокиновый профиль, факторы миграции лейкоцитов, антительный ответ остаются весьма противоречивыми и требуют дальнейшего исследования (Бабахин А.А., 1997, Akoum Н., 1996, Ohashi 1998). В детской

аллергологии широко применяются различные методы

аллергенспецифической иммунотерапии, при этом неинвазивные способы этого вида лечения разработаны недостаточно. Малоизученным остается комбинированное применение аллергенспецифической иммунотерапии совместно с противовоспалительными и иммуномодулирующими препаратами. Все вышеизложенное диктует необходимость проведения дальнейшего исследования в области иммунотерапии аллергических заболеваний дыхательного тракта у детей и подростков.

Цель работы: на основании исследования иммунных механизмов развития бронхиальной астмы у детей дать научное обоснование различных вариантов иммунотерапии и провести оценку их эффективности.

Задачи исследований:

1. Изучить особенности формирования и течения атопической бронхиальной астмы при различной сенсибилизации детей.

2. Выявить изменения' показателей цитокинового статуса, факторов миграции лейкоцитов, белковых индукторов воспаления, антительного иммунного ответа при атопической бронхиальной астме у детей.

3. Изучить влияние респираторных вирусных инфекций на развитие бронхиальной астмы и функциональное состояние иммунной системы.

4. Обосновать целесообразность и показания различных видов аллергенспецифической иммунотерапии и иммунофармакотерапии детей с бронхиальной астмой с учетом особенностей течения заболевания и выраженности нарушений иммунного статуса.

5. По непосредственным и отдаленным результатам оценить эффективность проводимой аллергенспецифической иммунотерапии и

иммунофармакотерапии в комплексном лечении бронхиальной астмы у детей.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное исследование влияния генетических, антенатальных, преморбидных, средовых факторов на развитие атопической бронхиальной астмы в детском возрасте. Установлено, что бронхиальная астма у 90% детей обусловлена развитием поливалентной сенсибилизации. В этиологической структуре

бронхиальной астмы преобладает развитие сенсибилизации к аллергенам домашней пыли - у 62% детей, к аллергенам клещей рода Deгmatophagoides - у 59%, к аллергенам пыльцы растений - у 56% больных. Формированию бронхиальной астмы в большинстве случаев предшествуют пищевая аллергия, аллергический ринит, поллиноз; у 95% детей с бронхиальной астмой выявляются другие аллергические заболевания. Полученные данные позволяют трактовать бронхиальную астму у детей как одно из проявлений системного характера аллергии.

Впервые проведена комплексная оценка различных звеньев иммунного ответа (показателей цитокинового статуса про- и противовоспалительного действия, факторов миграции лейкоцитов, ЦИК, острофазных белков, компонентов комплемента, парапротеинов, иммуноглобулинов и их субклассов) у детей с атопической бронхиальной астмой в зависимости от тяжести, продолжительности, периода заболевания, наличия сопутствующей патологии.

Установлено выраженное изменение показателей цитокинового ответа (снижение уровней растворимого повышение

содержания в сыворотке крови),

свидетельствующее о наличии у детей с бронхиальной астмой дисбаланса функциональной активности Th1/Th2-системы с преобладанием ^2-ответа. Выявленное повышение содержания факторов миграции лейкоцитов в сыворотке крови (Е-селектина, ICAM-1 и RANTES) позволяет судить о степени выраженности аллергического воспаления в бронхах, также как и

повышение уровней белков острой фазы. Повышение уровней ЦИК, СЗ и снижение С4 отражает участие иммунокомлексного механизма в патогенезе бронхиальной астмы у детей.

Впервые у детей с атопической бронхиальной астмой установлена диспарапротеинемия, характеризующаяся повышением уровня легких цепей иммуноглобулинов каппа и соотношения КАР/LAM. Выявленные изменения коррелировали с тяжестью течения бронхиальной астмы, сочетались с повышением уровней IgE, IgG4 и снижением содержания IgG3 в сыворотке крови, что указывает на наличие дисбаланса в антительном ответе у детей с бронхиальной астмой.

При проведении комплексного клинического, иммунологического и вирусологического обследования детей с бронхиальной астмой обнаружена высокая частота заболеваемости ОРВИ, утяжеляющая течение основного заболевания и сочетающаяся с выраженными изменениями иммунного ответа (ингибированием продукции sIL-2R, эндогенного П-Ы-у, повышенной экспрессией ^-4 и ^-5, недостаточностью иммунного ответа слизистой ротоглотки) и выраженной персистенцией вирусов гриппа и PC-вирусов в носоглотке.

Впервые дана комплексная клинико-иммунологическая оценка парентерального и неинвазивных методов аллергенспецифической иммунотерапии у детей при проведении ее по ускоренной схеме неинфекционными аллергенами и аллергенами плесневых грибов. В результате проведенного исследования установлена высокая эффективность и безопасность сублингвальной и интраназальной иммунотерапии, разработаны варианты сочетания аллергенспецифической иммунотерапии с другими видами лечения. Доказано позитивное воздействие аллергенспецифической иммунотерапии на многие звенья иммунного ответа. Установлены клинические и иммунологические факторы, снижающие эффективность проведения аллергенспецифической иммунотерапии.

Обоснована целесообразность проведения иммунофармакотерапии в комплексном лечении атопической бронхиальной астмы у детей и разработаны показания для назначения этого вида терапии. Доказана клинико-иммунологическая эффективность применения

иммуномодулирующих препаратов Гепон и Галавит у детей с атопической бронхиальной астмой и сопутствующей патологией.

Впервые разработаны показания для сочетанного назначения аллергенспецифической иммунотерапии и иммунофармакотерапии, доказана высокая клиническая эффективность этого вида лечения, установлено положительное влияние комбинированной иммуннотерапии на показатели иммунного ответа у детей с атопической бронхиальной астмой.

Практическая ценность работы. Разработана схема ускоренного проведения аллергеиспецифической иммунотерапии у детей с бронхиальной астмой, обоснована необходимость проведения повторных курсов лечения. Доказана клиническая эффективность аллергенспецифической иммунотерапии сублингвальным и интраназальным способами аллергенами дерматофагоидных клещей, пыльцы растений, плесневых грибов и эпидермиса домашних животных. Обоснована целесообразность проведения аллергенспецифической иммунотерапии у детей младшего возраста, с поливалентной сенсибилизацией, с сопутствующей аллергической патологией, при тяжелом течении бронхиальной астмы.

Выявлено, что критериями эффективности аллергенспецифической иммунотерапии и иммунофармакотерапии является позитивная динамика иммунологических показателей: снижение содержания провоспалительных цитокинов, хемокинов, Е-селектина, ICAM-1, повышение уровней И-Ь^у и секреторного slgA. Установлено, что исследование иммунологических показателей у детей с бронхиальной астмой до проведения аллергенспецифической иммунотерапии позволяет прогнозировать результаты аллергенспецифической иммунотерапии.

На основании' проведения клинического, иммунологического и вирусологического обследования разработаны показания для назначения иммуномодуляторов у детей с бронхиальной астмой.

Показана целесообразность использования синтетических низкомолекулярных иммуномодуляторов Гепона и Галавита в комплексной терапии детей с бронхиальной астмой, часто болеющих ОРВИ и имеющих хронические очаги инфекции верхних дыхательных путей. Выявленная в результате лечения позитивная динамика иммунологических показателей наряду с клиническим улучшением может быть использована для оценки эффективности иммунофармакотерапии.

Разработаны показания для проведения аллергенспецифической иммунотерапии в сочетании с иммунофармакотерапией у детей с бронхиальной астмой, доказана клинико-иммунологическая эффективность этого метода лечения.

Внедрение результатов работы в практику. Разработанные методы комплексного обследования детей с атопической бронхиальной астмой, схемы проведения аллергенспецифической иммунотерапии и иммуномодулирующей терапии с учетом клинико-иммунологических особенностей течения заболевания внедрены в клиническую практику аллергологического отделения НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН. Материалы диссертации используются в учебном процессе и научно-исследовательской работе в НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН.

Разработанные подходы к обследованию и лечению детей с атопической бронхиальной астмой рекомендуется внедрить в практику аллергологических кабинетов поликлиник, стационаров и

аллергологических центров России.

Материалы диссертации обсуждены на 5-м Конгрессе РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2002), на Научно-практической Конференции педиатров России (Москва, 2002), на X Российском

Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), на IX Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2004), на аллергологической секции Московского общества детских врачей (Москва, 2004).

Структура диссертации. Работа изложена на ¿^'страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала, объема и методов исследования, 6 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 94 отечественных источника и 233 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 81 таблицей и 18 рисунками.

ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на базе НИИ' педиатрии РАМН (директор -академик РАМН, профессор М.Я.Студеникин) ГУ НЦЗД РАМН (директор -академик РАМН, профессор А.А. Баранов).

Клиническая часть работы выполнена в аллергологическом отделении (руководитель — заслуженный деятель науки Российской Федерации, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор И.И.Балаболкин), иммунологические и вирусологические исследования - в лаборатории клинической вирусологии и серологической диагностики (руководитель - доктор медицинских наук, профессор Т.Б.Сенцова), функциональные исследования дыхания - в отделении функциональной диагностики (руководитель - доктор медицинских наук, профессор О.ФЛукина), ультразвуковые исследования - в отделении ультразвуковой диагностики (руководитель - доктор медицинских наук, профессор И.В.Дворяковский). Акарологические исследования проводились в лаборатории экологической биотехнологии ГУ НИИ вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова (руководитель — доктор биологических наук Т.М.Желтикова-Вострокнутова).

В ходе проведенной работы нами было обследовано 350 детей с бронхиальной астмой атопической формы различной степени тяжести в возрасте от 1 до 16 лет.

Для выполнения поставленных задач были использованы:

1. Анализ данных общеклинического и аллергологического обследования (изучение аллергологического анамнеза, анализ результатов кожного тестирования);

2. Функциональное исследование легких:

- исследование ФВД по показателям кривой «поток-объем» методом пневмотахометрии;

исследование бронхиальной гиперреактивности с помощью бронхопровокационного теста с 0,1% раствором дигидрохлорида гистамина;

3. Анализ показателей иммунного статуса:

а) оценка показателей цитокинового статуса в сыворотке крови с помощью иммуноферментного метода (ELISA):

- определение содержания интерлейкинов: IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10 и растворимого рецептора для IL-2 (sIL-2R);

- определение уровней

б) исследование содержания факторов миграции лейкоцитов в сыворотке крови с помощью иммуноферментного метода (ELISA):

-определение уровня молекул межклеточной адгезии I типа (ICAM-1);

- определение уровня Е-селектина;

- определение содержания хемокина RANTES;

в) изучение содержания белковых индукторов воспаления в сыворотке крови:

- определение содержания компонентов комплемента СЗ и С4 методом лазерной нефелометрии;

- определение уровня ЦИК методом преципитации полиэтиленгликолем;

определение концентрации острофазных белков - al-кислого-гликопротеина и ферритина методом лазерной нефелометрии;

г) оценка антительного иммунного ответа в сыворотке крови:

- определение уровней иммуноглобулинов классов G, А, М (методом радиальной иммунодиффузии по G.Manchini), общего IgE (иммуноферментным методом ELISA) и специфических IgE-антител (хемилюминесцентным методом MAST);

- определение уровней slgAl и sIgA2 в слюне и назальных смывах методом радиальной иммунодиффузии по G.Manchini;

- определение содержания субклассов IgG (Gl, G2, G3, G4) методом лазерной нефелометрии;

- определение уровня парапротеинов — легких цепей иммуноглобулинов (каппа и лямбда) методом лазерной нефелометрии;

4. Вирусологическое обследование:

- определение вирусных антигенов в мазках носоглоточных смывов иммунофлюоресцентным методом;

- исследование титра антител к вирусам гриппа А и В в сыворотке крови с помощью реакции торможения гемагглютинации;

- исследование уровней IgG и IgM к вирусу парагриппа, аденовирусам, респираторно-синцитиальному вирусу в сыворотке крови с помощью иммуноферментного анализа

5. Определение количества дерматофагоидных клещей в домашней пыли с помощью акарологического анализа и исследование содержания аллергенов Dermatophagoides pteronyssinus и Dermatophagoides farinae методом иммуноферментного анализа.

Обработка результатов производилась с использованием пакета прикладных программ STATISTICA фирмы StatSoft Inc. (США) для персонального компьютера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведенного клинического обследования у детей с атопической бронхиальной астмой были проанализированы наследственная

отягощенность по аллергическим заболеваниям, особенности преморбидного фона, динамика течения бронхиальной астмы с возрастом, установлены клинические варианты заболевания в зависимости от преимущественной сенсибилизации, оценено влияние на течение астмы сопутствующей патологии и различных неблагоприятных факторов.

Бронхиальная астма легкого течения отмечалась у 13,4% больных, среднетяжелого - у 60,3%, тяжелого - у 26,3% детей. Девочек с бронхиальной астмой наблюдалось почти вдвое меньше (34%), чем мальчиков (66%).

При анализе полученных данных наследственная предрасположенность к аллергическим заболеваниям была выявлена у 61,7%, в большинстве случаев она наблюдалась по материнской линии. У детей с тяжелым течением бронхиальной астмы отягощенная аллергией наследственность была установлена чаще - у 73,9%.

Среди неблагоприятных факторов, влияющих на плод, наиболее часто были выявлены острые респираторные инфекции и аллергические заболевания у беременных, употребление ими в пищу высокоаллергенных продуктов, что могло способствовать внутриутробной сенсибилизации плода. При анализе постнатальных факторов высокого риска наиболее часто встречалось искусственное вскармливание - в 36,6 % наблюдений.

При исследовании преморбидного фона у детей с бронхиальной астмой было установлено, что наиболее часто развитию бронхиальной астмы предшествовали проявления пищевой аллергии (68,0%), круглогодичного аллергического ринита (34,6%), поллиноза (33,1%). У 76,3% детей частота ОРЗ до возникновения бронхиальной астмы составляла 4-8 раз в год, что позволило отнести их к группе часто болеющих детей. До дебюта бронхиальной астмы у большинства детей (50,3%) было выявлено наличие в домашних условиях большого количества коллекторов пыли, у 25% обследованных детей в квартирах проживали домашние животные.

Анализ сроков возникновения бронхиальной астмы выявил, что у большинства детей (57,7 %) первый приступ удушья развился в возрасте 3-7 лет, в то время как на первом году жизни — у 2,3%, с 1 до 3 лет - у 14,5%.

Наиболее частыми триггерами приступов удушья явились респираторные инфекции (у 64,6% детей), физическая нагрузка (у 60,6%), контакт с аллергенами домашней пыли (у 36,9%) и пыльцы растений (у 33,4%), резкие запахи (у 31,1%). Полученные результаты отражали существенное значение в развитии приступов удушья как повышенной аллергенной нагрузки, так и влияния многих неспецифических факторов.

Изолированный диагноз «бронхиальная астма» встречался только у 4,6% детей, в то время как у всех остальных пациентов имелась сопутствующая аллергическая патология (табл. 1). Полученные данные позволили расценить бронхиальную астму у детей как одно из проявлений системной атопии. Наиболее часто выявлялось сочетание бронхиальной астмы с пищевой аллергией и аллергическим ринитом.

При анализе структуры сенсибилизации по результатам кожного тестирования было установлено, что наиболее часто встречалась сенсибилизация к комплексным аллергенам домашней пыли (у 61,8% детей) и аллергенам клещей рода Deгmatophagoides (Deгmatophagoides pteгonyssinus - у 54,4% и Deгmatophagoides faгinae -у 51,9% больных). Из эпидермальных аллергенов наибольшую сенсибилизирующую активность

продемонстрировали аллергены шерсти кошки: положительные пробы были выявлены у 22,8% пациентов. Сенсибилизация к пыльце растений была обнаружена у 55,7% детей. При тяжелом течении бронхиальной астмы уровень сенсибилизации возрастал - к аллергенам домашней пыли до 71,1%, к аллергенам Deгmatophagoides pteгonyssinus и Deгmatophagoides faгinae - до 63,9% и 56,6% соответственно, также как и к некоторым пыльцевым аллергенам. В 90,5% случаев у детей с бронхиальной астмой наблюдалась поливалентная сенсибилизация, что, вероятно, связано с механизмом

развития гиперпродукции IgE особенно в условиях неблагоприятной экологической обстановки и повышенной аллергенной экспозиции.

Таблица 1

Распространенность сопутствующих аллергических заболеваний у детей с различной степенью тяжести атопической бронхиальной астмы

Сопутствующие аллергические заболевания Течение бронхиальной астмы Всего ii=350

легкое п=47 среднетяжелое п=*2И тяжелое п-92

п % л % п % п %

Аллергический ринит круглогодичный 14 29,8 98 46,4 57 61,9 169 48,3

Атопический дерматит 12 25,5 60 28,4 36 39.1 108 30,9

Поллиноз 14 29,8 79 37,4 42 45,7 135 38,6

Пищевая аллергия 24 51,6 105 49,8 48 52,2 177 50,6

Лекарственная аллергия 8 17,0 53 25,1 21 22,8 82 23,4

Крапивница и отеки Квинке 3 6,4 18 8,5 10 10,9 31 8,9

Аллергический конъюнктивит 1 2,1 7 3,3 4 4,3 12 3,4

Инсектная аллергия 2 4,3 18 8,5 9 9,7 29 8,3

В ходе проведенного исследования была выделена группа детей с анамнестическими данными, указывающими на сенсибилизацию к аллергенам плесневых грибов. Этим детям были поставлены внутрикожные пробы с экстрактами плесневых грибов и выявлены положительные результаты тестирования у 58,1%. Наиболее часто (в 54,3% случаев) обнаруживалась сенсибилизация к комплексному аллергену «Фунгиален», в состав которого входили Alternaria altemata, Cladosporium herbarum, Aspergillus ftimigatus, Penicillium notatum.

На основании данных анамнеза и результатов аллергологического обследования были выделены основные клинические варианты бронхиальной астмы у детей: 1) с преимущественной сенсибилизацией к аллергенам дерматофагоидных клещей; 2) к аллергенам плесневых грибов; 3) к эпидермальным аллергенам; 4) к аллергенам пыльцы деревьев и трав.

В квартирах 25 детей с атопической бронхиальной астмой и установленной сенсибилизацией к аллергенам дерматофагоидных клещей был проведен акарологический анализ и в 72% случаев обнаружены Deгmatophagoides pteronyssmus и Deгmatophagoides faгinae. В пыли всех обследованных. квартир были выявлены аллергены пироглифидных клещей первой группы: Deгmatophagoides pteгonyssinus 1 (Deг.p.l) и Deгmatophagoides faгinae 1 (Deг.f.l) в высоких концентрациях. Выявленный в квартирах детей высокий аллергизирующий фон может служить фактором риска для формирования клещевой сенсибилизации и развития приступов удушья.

В ходе проведенного анализа было установлено, что 46,5% обследованных детей можно было отнести к группе часто болеющих детей. При тяжелом течении заболевания количество часто болеющих детей возрастало до 62,0%. Присоединение интеркуррентных ОРВИ вызывало у детей обострение бронхиальной астмы в 81,1% наблюдений.

Полученные клинические данные свидетельствовали о существенном влиянии острых респираторных вирусных- инфекций на течение бронхиальной астмы у детей и обусловили целесообразность проведения им вирусологического обследования.

В результате проведенного обследования у детей с бронхиальной астмой и интеркуррентными ОРВИ этиология вирусной инфекции была подтверждена путем выявления возбудителей в смывах из носоглотки у 80,1% детей. При этом моновирусная инфекция была выявлена у 68,5% больных, инфекция смешанной этиологии - у 31,5% детей. При моновирусной инфекции чаще выявлялись антигены респираторно-синцитиального вируса - у 23,6% детей, а также вирусов парагриппа - у 19,1% (рис. 1). Наиболее высокая частота обострений бронхиальной астмы наблюдалась при наслоении PC инфекции (85,4%) и гриппа (82,0%).

Для оценки степени инфицирования детей с бронхиальной астмой было проведено вирусологическое исследование смывов из носоглотки,

характеризующее персистенцию различных вирусов. Наиболее часто был выявлен антиген вируса гриппа (у 34,2% детей) и респираторно-синцитиального вируса (у 31,7%) (табл. 2). Частота обнаружения антигенов вирусов гриппа и PC-вируса была в 2,5 раза выше у детей с бронхиальной астмой, чем у детей контрольной группы (р<0,01), и возрастала при тяжелом течении заболевания. При исследовании антигенов вирусов респираторных инфекций в зависимости от частоты заболеваемости ОРВИ, было установлено, что чем больше персистенция вирусов в носоглотке, тем выше заболеваемость этими инфекциями.-

Рисунок 1. Этиологическая структура ОРВИ у детей с бронхиальной астмой.

Таблица 2

Результаты выявления вирусных антигенов у детей в зависимости от тяжести течения бронхиальной астмы

Вирусные Антигены Контрольная группа п=30 Дети с бронхиальной астмой различной степени тяжести

легкая п=33 среднетяж. п=58 тяжелая п=29 Всего п=120

п % п % 11 % п % п %

Грипп 4 13,3 9 27,3 20 34,5 12 41,4 41 34,2

Парагрипп 9 30,0 8 24,2 17 29,3 7 24,1 32 26,7

РС-вирус 5 16,7 7 21Д 18 31.0 13 44,8 38 31,7

Аденовирусы 6 20,0 6 18,2 13 22,4 7 24,1 26 21,6

С целью оценки гуморального противовирусного иммунитета к респираторным вирусам была изучена частота обнаружения специфических

IgM и IgG антител к вирусам парагриппа, аденовирусам и РС-вирусу методом иммуноферментного анализа и установлено, что при бронхиальной астме отмечается значительно более высокое содержание IgM и IgG к РС-вирусу: у 45,0% и 92,5% детей соответственно (в контрольной группе — у 13,3% и 46,7%, р<0,01). Антительный ответ к вирусам парагриппа и гриппа был выше у детей контрольной группы.

На основании анализа полученных данных была установлена существенная роль PC-инфекции и других респираторных вирусов в заболеваемости ОРВИ у детей с бронхиальной астмой, а также в развитии обострений основного заболевания.

В ходе проведения комплексного обследования у детей с бронхиальной астмой были выявлены множественные изменения различных звеньев иммунного ответа. Изменения показателей цитокинового статуса в сыворотке крови заключалось в снижение уровней растворимого IL-2R,

повышении уровней и в периоде обострения

- ^-6 (табл.3). Эти нарушения были более выражены у детей с тяжелым и продолжительным течением бронхиальной астмы, в приступным периоде заболевания. Выявленные изменения свидетельствовали о наличии дисбаланса в соотношении ТЫ/Ш2-системы с преобладанием Тп2-ответа у детей с атопической бронхиальной астмой.

Установлено, что при бронхиальной астме поступление лейкоцитов в очаг аллергического воспаления в бронхах определяется механизмами хемотаксиса и межклеточными' адгезивными взаимодействиями. При анализе содержания факторов миграции лейкоцитов в сыворотке крови у детей с бронхиальной астмой было выявлено, что уровни Е-селектина и ICAM-1 повышены по сравнению с этими показателями у детей контрольной группы (р<0,05), а уровень хемокина RANTES имеет тенденцию к повышению (табл. 4).

Таблица 3

Содержание цитокинов в сыворотке крови у детей в зависимости от тяжести течения бронхиальной астмы.

Показатели БЛ п М±т О БА 11 М±т а

Р^ПИ Тяжелая 38 587,10±77,0 475,04 Легкая 9 915,54±237,3 711,91

Ср.тяж. 41 375,91±65,4* 419,04 Норма 15 823,0± 107,03 414,53

1Ь4 Р£/П1| Тяжелая 38 63,62±9,42* 58,02 Легкая 9 66,53±23.34 70,04

Ср.тяж. 41 52,52±8,24* 52,78 Норма 15 20,840,21 0,81

1Ь5 Рй'т! Тяжелая • 38 111,13±10,14* 62 Л Легкая• 9 44,0± 16,64 49,92

Ср.тяж. 41 76,41±11,2* 71,72 Норма 15 27,7±0Д2 0,85 .

1Ь-6 Тяжелая 38 25,71±3,11 19,20 Легкая 9 40,0±11,21 33,60

Ср.тяж. 42 33,46±4,91 31,80 Норма 15 32,3±0,41 1,58

1Ь8 р^т! Тяжелая 37 33,28±4,87* 29,59 Легкая 7 26,28±12,92» 34,21

Ср.тяж. 46 35,40±4,60* 31,17 Норма 15 3,61±0,42 1,63

1Ы0 раМ Тяжелая 35 8,15±1,18* 6,97 Легкая 10 8,69±2,88*' 9,10

Ср.тяж. 42 6,61±1.05* 6,77 Норма 15 19,01±2,11 4,16

1Ж-Т р^т1 Тяжелая 40 4,73±0,43* 2,76 Легкая 9 4,96±1,49* 4,45

Ср.тяж. 41 5,03Ю,61* 3,91 Норма 15 9,6±0,9 3,49

Т№-а РВ'ш! Тяжелая 38 29,5*3,16' 19,50 Легкая 9 20,44±3,09* 9,26

Ср.тяж. 41 27,4±4,01* 20,72 Норма 15 3,03±1,13 3,08

* - р<0,05 - достоверность показателей по сравнению с нормальными.

Таблица 4

Содержание факторов миграции лейкоцитов в сыворотке крови у детей в зависимости от тяжести течения бронхиальной астмы

Показатели БА п М±т о БА п М±т а

Е-5е1емт Тяжелая 37 115,04±8,99* 54,66 Легкая 9 127Д2±14,6* 43,83

Ср.тяж. 42 11б,04±8,39* 54^9 Норма 15 63,7±0,58 2,25

бГСАМ-! Тяжелая 35 5,27±0,17» 1,01 Легкая 10 4.44Ю35» 1,09

Ср.тяж. 45 4,91 ±0,28* 1,92 Норма 10 2,28±0,84 2,18

ЯЛЫТЕБ р&/т! Тяжелая 32 1366,5± 123,1 696,06 Легкая 10 1691,2±130,| 411,17

Ср.тяж. 37 1407,8± 107,0 650,74 Норма 15 1195,3±93,6 362,51

* - р<0,05 - достоверность показателей по сравнению с нормальными.

Выявленные изменения были более выражены у детей с тяжелым течением бронхиальной астмы, в периоде обострения заболевания, при частых ОРВИ. Повышение содержания Е-селектина, ICAM-1 и RANTES отражает участие этих факторов в процессе клеточной миграции через сосудистую стенку в бронхах у детей с бронхиальной астмой и может служить маркером аллергического воспаления в бронхах.

Несмотря на то, что в патогенезе бронхиальной астмы у детей основополагающая роль отводится гиперчувствительности немедленного типа, иммункомплексные механизмы также могут принимать участие в развитии аллергического воспаления в бронхах. При анализе содержания циркулирующих иммунных комплексов и компонентов комплемента в сыворотке крови у детей с атопической бронхиальной астмой было выявлено повышение уровня «ЦИК в сыворотке крови, коррелирующее с тяжестью течения заболевания, повышение уровня СЗ-компонента комплемента и снижение уровня С4-компонента (табл.5). При обострении заболевания эти изменения были более выраженными и сочетались с повышением уровня острофазных белков - ферритина и -кислого-гликопротеина

Таблица 5

Содержание белковых индукторов воспаления и ЦИК в сыворотке крови у детей с бронхиальной астмой в зависимости от тяжести течения заболевания

Показатели БА п М±т о БА п М±т о

СЗ Mg/dl Тяжелая 26 105,16±4,37* 20,94 Легкая 5 95,18*5,0 1336

Ср.тяж. 24 108,64±5,35* 25,08 Норма 1S 82,5 ±0,63 2,44

С4 Mg/dl Тяжелая 26 18,62±0,86* 4,14 Легкая 5 17,82±2,13* 4,77

Ср.тяж. 24 20Д5±137* 6,42 Норма 15 24,3±0,11 0,43

Ol-AG mg/dl Тяжелая 26 99,31±6,01* 28,84 Легкая 5 94,74*13,27 29,67

Ср.тяж. 24 93,09±5,10* 23,91 Норма 15 74,6±6,35 24,59

ЦИК Ед Тяжелая 40 93,76±2,58* 16,32 Легкая 9 8i,67±2,96* 8,88

Ср.тяж. 41 87,13±1,99* 12,74 Норма 40 52,10±1,80 11,38

• - р<0,05 - достоверность показателей по сравнению с нормальными.

При оценке гуморальных показателей было выявлено повышение уровней ^Е в сыворотке крови, особенно в период обострения заболевания, и повышение содержания ^О у детей со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой (р<0,05).

При анализе субклассов ^О у детей с атопической бронхиальной астмой были выявлены следующие изменения: снижение уровня ^О3, тенденция к повышению содержания ^О2 и значительное повышение концентрации ^О4 (рис. 2). При тяжелом течении заболевания дисбаланс в соотношениях субклассов ^О оказался более выраженным (р<0,05). Таким образом, возрастание уровня ^О у больных с бронхиальной астмой происходило, в основном, за счет повышения содержания ^О4, что могло быть связано с участием этого субкласса в аллергических реакциях немедленного типа. Выявленное снижение уровня ^О3 могло быть обусловлено их участием в качестве анти-идиотипических антител в ^О-анти-^Е-комплексах, что являлось одной из попыток организма уменьшить мембраноповреждающее действие реагинов.

Шлегк. ■ ср.тяж. ■тяж. □ норма

ДО ДО ДОЗ 1д(54

Рисунок 2. Содержание субклассов ^О в сыворотке крови у детей 7-15 лет в зависимости от тяжести течения бронхиальной астмы

Исследование содержания парапротеинов в сыворотке крови у детей с бронхиальной астмой выявило повышение уровня легких цепей

иммуноглобулинов, относящихся к изотипу каппа (КАР), и соотношения уровней каппа/лямбда - КАР/ЬЛМ (табл. 6). Выявленный дисбаланс в

содержании субклассов IgG и парапротеинов может служить одним из маркеров неадекватности гуморального ответа на антигенную экспозицию у детей с бронхиальной астмой.

Таблица 6

Содержание парапротеинов в сыворотке крови у детей с бронхиальной астмой

КАР mg/dl LAM ш g/ dl K/L

М±ш о М±ш CT Mim CT

Бр.астма. п=55 982,47±32,03* 237,56 446,20± 18,06 133,60 2Д9±0,08* 0,57

Контрольная 'группа п=15 789,50*37,08 275,13 418,41±32,52 125,87 1,88±0,06 0,23

* - р<0,05 между показателями в подгруппах

У детей с бронхиальной астмой и частыми интеркуррентными ОРВИ в сравнении с остальными больными атопической бронхиальной астмой были выявлены более выраженные изменения иммунного ответа: снижение концентрации SIL-2R, ИТ^-у, 1|»А, повышение уровней - ^-4, ^-5, ^-8, Е-селектина, ICAM-1, СЗ, ЦИК, IgE, КАР в сыворотке крови (рис. 3). Очевидно, выявленный дисбаланс иммунного ответа способствовал повышенной заболеваемости ОРВИ. В то же время некоторые респираторные вирусные инфекции, например, PC-инфекция, могли усиливать "1Ь-ответ в направлении активации ТИ2-системы, усугубляя изменения иммунного статуса, характерные для больных атопической бронхиальной астмой.

Таким образом, в результате проведенных исследований было установлено, что играющие ведущую роль в развитии атопической бронхиальной астмы у детей IgE-опосредованные аллергические реакции сочетаются с множественными изменениями различных звеньев

иммунного ответа. Выявленные изменения цитокинового ответа, характеризующие дисбаланс ТЫ/Ш2-систем, нарушения

антителообразования и процессов клеточной миграции в очаге аллергического воспаления, иммунокомплексная патология играют важную роль в патогенезе бронхиальной астмы у детей.

IS Частые ОРВИ ■ Редкие ОРВИ В Норма

Рисунок 3. Содержание иммуннологических показателей у детей с атопической бронхиальной астмой в зависимости от заболеваемости ОРВИ.

Аллергенспсцифическую иммунотерапию проводили 180 детям в возрасте 3-16 лет с атопической бронхиальной астмой, обусловленной выраженной сенсибилизацией к причинно-значимым аллергенам. Аллергенспецифическая иммунотерапия проводилась парентеральным методом (105 детям) и неинвазивными методами: сублингвальным (30 больным) и интраназальным (45 детям). Лечение назначалось по ускоренной схеме, общей для всех методов введения аллергенов, различными видами неинфекционных аллергенов (аллергенами клещей рода Dermatophagoides, домашней пыли, эпидермальными и пыльцевыми аллергенами) (табл.7). Аллергенные экстракты в разведениях от 1:1000000 до 1:1000 вводились три раза в день с интервалом не менее 1 часа при условии хорошей переносимости лечения; разведения 1:100—1:10 вводились один раз в день. Иммунотерапия аллергенами плесневых грибов проводилась интраназальным способом по специальной схеме.

Таблица 7

Схема проведения аллергенспецифической иммунотерапии

неинфекционными аллергенами

Разведение Доза

В мл. В каплях врыи

1:1000000 0,1-0,2-0,4-0,6-0,8 2-4-8-12-16 0,001 - 0,002 - 0,004 - 0,006 - 0,008

1:100000, 0,1-ОД-0,4-0,6-0,8 2-4-8-12-16 0,01 -0,02 - 0,04 - 0,06 - 0,08

1:10000 0,1-ОД-0,4-0,6-0,8 2-4-8-12-16 0,1-ОД-0,4-0,6-0,8

1:1000 0,1-0,2-0,4-0,6-0,8 2-4-8-12-16 1.2-4-6-8

1:100 0,1 - ОД - 0,3 - 0,4 -0,5-0,6-0,7-0,8 2-4-6-8-10 -12-14-16 10 - 20 - 30 - 40 - 50 - 60 - 70 - 80

1:10 0,1-ОД-0,3-0,4-0,5 2. 4 - 6 - 8 -10 100 - 200 - 300 - 400 - 500 Всего: 1883,33 РШ

При проведении иммунотерапии парентеральным способом неинфекционными аллергенами эффективность лечения достигала 79,2% после первого курса лечения и 86,0% - после повторных курсов. При проведении терапии неинвазивными методами клинический эффект отмечался у 76,9% детей после первого курса и у 82,4% больных в результате повторных курсов сублингвальной иммунотерапии, у 72,4% и у 78,6% детей - после интраназальной иммунотерапии соответственно. Иммунотерапия аллергенами плесневых грибов, проведенная интраназальным способом, позволила достичь клинического улучшения у 76,0% детей. В результате повторных курсов терапии возросло количество отличных и хороших результатов (рис. 4).

При проведении парентеральной иммунотерапии системные побочные реакции отмечались у 3 детей (2,8%) и проявлялись в виде генерализованной крапивницы и приступов удушья, сочетавшихся в одном случае с гиперергической местной реакцией. В ходе проведения иммунотерапии сублингвальным и интраназальным методами системных реакций не наблюдалось. У 16,7% детей, получавших сублингвальную иммунотерапию, и у 28,9% больных при проведении интраназальной

иммунотерапии отмечались местные побочные реакции в виде обострения аллергического ринита, зуда слизистой губ и щек. Выявленные побочные реакции могли рассматриваться как проявления, аналогичные местным реакциям при проведении парентерального лечения. При выраженных местных реакциях детям до завершения курса иммунотерапии назначались антигистаминные препараты (кларитин, зиртек) в возрастных дозировках, снижались темпы наращивания доз вводимых аллергенов.

Аллергенспецифическая иммунотерапия парентеральная

14% 19%

□отличный эффект 9\йвйЯ

Ихороший 1

Ш удовлетворит. ■Щ

■ без эффекта V шлимл^* 58%

Сублингвальная

18% 18%

58%

Интраназальная

25% 40Я 13% Ц^ь

шщш 19%^^

Рисунок 4. Эффективность повторных курсов аллергенспецифической иммунотерапии при атопической бронхиальной астме у детей.

Высокая эффективность аллергенспецифической иммунотерапии, проводимой неинвазивными методами, ее безопасность и меньшая травматичность по сравнению с парентеральным лечением, позволяли рекомендовать этот вид иммунотерапии при бронхиальной астме у детей, особенно в младшем возрасте.

При проведении иммунотерапии детям с тяжелым течением бронхиальной астмой клинический эффект наблюдался в 65,4% случаев, в то время как при легком течении заболевания - в 85,7% наблюдений, при. среднетяжелом - в 81,5%. В результате проведения аллергенспецифической иммунотерапии у 53,8% детей с тяжелой бронхиальной астмой удалось уменьшить дозы получаемых ингаляционных глюкокортикостероидов, а у части детей базисная терапия глюкокортикостероидами была заменена на лечение препаратами кромонового ряда. Частота возникновения побочных реакций у детей с тяжелым течением заболевания была такая же, как у детей со среднетяжелой бронхиальной астмой. Наличие достигнутых клинических эффектов свидетельствует о целесообразности проведения аллергенспецифической иммунотерапии детям с тяжелым течением бронхиальной астмы.

Проведение аллергенспецифической иммунотерапии детям с моновалентной сенсибилизацией сопровождалось достижением

клинического результата в 82,4% случаев, с поливалентной - в 71,7%. Достаточно высокая эффективность иммунотерапии больных с атопической бронхиальной астмой, обусловленной поливалентной сенсибилизацией, позволяла рекомендовать этот вид лечения у детей с сенсибилизацией к аллергенам различных групп.

При проведении иммунотерапии неинвазивными методами детям в возрасте 3-5 лет клинический результат отмечался у 86,2%, в то время как у детей старшего возраста - в 77,0% случаев. Количество детей с отличным эффектом аллергенспецифической иммунотерапии также было выше в группе детей 3-5 лет, а выраженность побочных эффектов не зависела от возраста детей. Таким образом, высокая эффективность и безопасность аллергенспецифической иммунотерапии у детей младшего возраста обусловливает целесообразность ее проведения при атопической бронхиальной астме, начиная с трехлетнего возраста.

Клинические проявления бронхиальной астмы у 63,3% детей сочетались с симптомами круглогодичного аллергического ринита. После проведения иммунотерапии у 77,9% больных наблюдалось уменьшение клинических проявлений ринита. При исследовании эффективности иммунотерапии у детей с сочетанными проявлениями бронхиальной астмы и атопического дерматита было выявлено, что наличие дермо-респираторного синдрома существенно не влияет на результаты лечения.

При анализе эффективности аллергенспецифической иммунотерапии у детей, перенесших ОРВИ во время лечения, было установлено снижение результативности терапии: клинический эффект у переболевших детей составил 67,6%, в то время как у остальных пациентов - 83,2%.

У 41,9% больных, относящихся к категории «часто болеющих детей», отмечалось позитивное влияние аллергенспецифической иммунотерапии не только на течение бронхиальной астмы, но и на частоту ОРВИ, которые стали возникать реже 4 раз в год. Очевидно, это может быть обусловлено способностью аллергенспецифической иммунотерапии оказывать на организм ребенка неспецифическое иммуномодулирующее действие и влиять на частоту острых респираторных вирусных инфекций.

Клиническое улучшение при проведении аллергенспецифической иммунотерапии сопровождалось позитивной динамикой многих иммунологических показателей: повышением уровней растворимого IL-2R, 1Ь-10, ИТ^-у, С4-компонента комплемента, IgG1 и IgG4 в сыворотке крови, повышением содержания секреторного slgA, понижением уровней ^-4, 5, ^-8, ПМР-а, Е-селектина, IСAМ-1, RANTES, ЦИК, а1-кислого-гликопротеина, тенденцией к понижению уровня общего IgE, уменьшением степени диспарапротеинемии в сыворотке крови (рис. 5).

Динамика некоторых иммунологических показателей происходила непосредственно после первого курса лечения, но наиболее выраженные изменения выявлялись в результате проведения повторных курсов аллергенспецифической иммунотерапии (табл.8, табл.9).

Рисунок 5. Динамика иммунологических показателей на фоне аллергенспецифической иммунотерапии

Таблица 8

Динамика содержания цитокинов в сыворотке крови у детей с бронхиальной астмой на фоне первого курса аллергенспецифической иммунотерапии

Показатели До проведения иммунотерапии (п=31) После проведения (п=28) Контрольная группа(п-15) М±т, а

Положительный эффект (п=22) М±т, о Отсутствие эффекта (п=9) М±ш, о Положительный эффект (п=20) М*ш, ст Отсутствие эффекта (п=8) М±т, ст

$1Ь-21? РЁ/т1 627,6*32,58 153,13 501,6*50,23 150,69 704,13*29,86* 13437 618,6*4132* 115,70 823,0*107,0 414,53

1Ь-4 РЁ/Ш! 55,41 ±3,85 18,10 58,74*3,14 9,42 59,84*4,15 6,37 60,85*4,03 11,28 20,80*0Л 0,81

1Ь-5 РВ/т1 82,45±5,19 2439 78,32*5,10 15^0 79,46*838 37,71 76,46*4,17 11,68 27,7*0,22 0,85

11г6 РЁ/Ш1 29,33*3,19 14,99 30,28*3,01 9,03 31,87*2,98 13.14 2832*3,25 9.1 3230*0,41 1,58

1Ь-8 р&Ы 32,74±2,85 1339 30,16*3,05 9,15 33,93*3,64 16,18 26,16*3,64 10,19 3,61*0,42 1,63

1Ы0 РЁ/т1 8,62*0,96 4,51 13.51*1,57 4,71 11,43*0,89* ♦ 4,01 12,42*1,49 4,17 19,01*2,11 4,16

1Ж-у РвЛп! 5,74*0,38 1,79 4,12*0,64 1,92 6,65*0,34* 1,53 4,89*1,12 3,14 9,6*0,9 3,49

Т№м1 Р^т! 24,41*2,03 9,54 30,17*1,92 5,76 18,15*2.18** 9.81 25,13*1,94* 5,43 3,03*1,13 3,08

* -р<0,1 • по сравнению с исходными данными в каждой группе ** - р<0,05 - по сравнению с исходными данными в каждой группе

Происходящие изменения свидетельствовали об уменьшении дисбаланса функциональной активности ТЫ/ТЬ2-системы и снижении активности аллергического воспаления.

Таблица 9

Динамика содержания цитокинов в сыворотке крови у детей с бронхиальной астмой на фоне повторных курсов аллергенспецифической иммунотерапии.

Через 6-12 месяцев после После повторных

Показатели иммунотерапии курсов лечения при Контрольная

(n=26) положительном группа

Положительный Отсутствие эффекте (п=20) (п=15)

эффект (п=20) эффекта (п=6) Mim, а М±т, о

М±т, с М±т,ст

SIL-2R 798,51 ±39,25* 595,46*41^2 801,62±38,14 823,0± 107,0

pg/ml 176,63 10330 171,63 414,53

IL-4 47,32±3,27** 54,63±3,97 36,81±334" 20,80±0,21

pg/ml 14,72 9,93 15,03 0,81

IL-S 58,13±4,85** 70,12±4,93 41,12±4,08** 27,7*0,22

pg/ml 21,83 1233 18,36 0,85

IL-б 33,14±3,94 29,18±3,4| 29,15i337 3230±0,41

pg/ml 17,73 8,53 15,17 1,58

1Ь8 21,52±3,23** 2734±3,19 14.16± 1,94** 3,61*0,42

pg/ml 14,54 1436 8,73 1,63

1Ы0 13,47±|,15* 11,45±1,68 14,22*1,68 19,01*2,11

pg/ml 5,18 4,20 7,56 4,16

JFN-y 7,54±0,24** 4,96±0,82 7,32±0,82 9,6*0,9

pg/ml 1,08 2,05 3,69 3,49

TNF-a 12.74±2,14* 28,47±1,65 8,5±1,05* 3,03±1,13

Pg/ml 9,63 4,13 4,73 3,08

* -р<0,1 - по сравнению с исходными данными в каждой группе ** - рО,05 - по сравнению с исходными данными в каждой группе

При отсутствии клинического эффекта от проведения аллергенспецифической иммунотерапии у детей с бронхиальной астмой были выявлены более низкие исходные уровни 81Ь-211,1ГЫ-у, С4-компонента комплемента и более высокие концентрации "ШИ-а, 1Ь-10, ЦИК, Е-селектина, 1САМ-1, ^О, 1я04, чем у детей с положительным результатом лечения. Более низкий терапевтический эффект у этой группы детей указывает на необходимость более строгого отбора больных для проведения аллергенспецифической иммунотерапии. Установленные различия в

содержании иммунологических показателей у больных до начала лечения позволяют прогнозировать результаты аллергенспецифической иммунотерапии.

Показаниями для назначения иммуномодулирующих препаратов детям с атопической бронхиальной астмой явились клинико-лабораторные признаки иммунологической недостаточности: частые ОРВИ, сопровождающиеся обострением основного заболевания; рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей; недостаточность мукозального иммунитета ротоглотки в виде уменьшения содержания секреторного slgA; недостаточность других иммунных показателей - снижение уровней sIL-2R, IgA в сыворотке крови, более выраженное, чем у остальных детей с бронхиальной астмой; выраженная персистенция респираторных вирусов в носоглотке. В комплексном лечении атопической бронхиальной астмы детям была назначена иммунофармакотерапия препаратами Гепон и Галавит, относящимся к группе низкомолекулярных синтетических иммуномодуляторов.

Терапия гепоном была проведена 30 детям в возрасте от 3 до 15 лет с атопической бронхиальной астмой разной степени тяжести. У всех детей отмечались частые ОРВИ, протекавшие с обострением бронхиальной астмы. Количество обострений основного заболевания до лечения гепоном варьировало от 4 до 15 раз в год, частота ОРВИ колебалась от 4 до 10 раз в год. В контрольную группу вошли 10 детей с бронхиальной астмой, получавших только базисную противовоспалительную терапию. Гепон назначался детям интраназалыю в виде раствора по 5 капель в каждый носовой ход 2 раза в день на протяжении 10 дней.

В нашем исследовании лечение галавитом прошли 15 детей в возрасте 12-16 лет, относящиеся к группе часто болеющих детей, с бронхиальной астмой легкой и средней степени тяжести. Помимо частых ОРВИ дети имели в анамнезе сопутствующие хронические инфекционные заболевания верхних дыхательных путей. Контрольную группу составили 10 часто

болеющих детей того же возраста с легким и среднетяжелым течением бронхиальной астмы. Галавит вводился внутримышечно в дозе 100 мг. с интервалом 3 дня, 5 инъекций на курс на фоне базисной противовоспалительной терапии препаратами кромонового ряда.

Клинический результат при применении гепона был достигнут у 73,3% детей, галавита - у 80,0%. Эффект от применения этих иммуномодуляторов заключался в снижении частоты и длительности интеркуррентных острых респираторных вирусных инфекций, а также в уменьшении количества обострений бронхиальной астмы, что, очевидно, связано с противовирусным и иммуно модулирующим действием этих препаратов (табл.10).

Таблица 10

Динамика частоты ОРВИ и обострений бронхиальной астмы у детей на фоне терапии гепоном и галавитом

Изучаемые группы До лечения М±т После лечения. М±т

Частота ОРВИ Количество обострений БА Частота . ОРВИ Количество обострений БА

Дети, получавшие гепон п=30 8,4±0,6 9,1 ±0,5 5,3±0,5* 6,5±0,4*

Дети, получавшие галавит, п=15 7,8±0,6 8,4±0,6 4,6±0,5* 6,1 ±0,4*

Контрольная группа п=10 7,8±0,5 8,9±0,5 7,3±0,4 7,9±0,5

* р<0,05 - по сравнению с контрольной группой

В результате лечения галавитом отмечалось снижение заболеваемости инфекциями носоглотки в 2 раза - с 4,2±0,5 до 2,0±0,4 раз в год (р<0,05). Противовирусное действие гепона подтверждалось снижением

персистенции вирусов гриппа и РС-вирусов в носоглотке (табл.11). Побочных эффектов при проведении терапии гепоном и галавитом не наблюдалось.

Однако, через 6-8 месяцев после проведения курсового лечения гепоном заболеваемость ОРВИ несколько возросла и была выше, чем в первом полугодии после назначения препарата. Очевидно, что при наличии хорошего клинического эффекта от проведения первого курса терапии

гепоном целесообразно повторить лечение через 6-8 месяцев. При лечении галавитом также были отмечены подобные тенденции.

Таблица 11

Частота выявления вирусных антигенов у детей с бронхиальной астмой на фоне лечения гепоном

Дети с бронхиальной астмой Дети без БА

Вирусные Получавшие гелон (п=30) Контрольная группа (п=10) (п=30)

антигены до лечения после до лечения после

п п % п % п % п %

Грипп. И 36,7 6 20,0 4 40,0 3 30,0 4 13,3

Парагрипп 10 33,3 5 16,7 3 30,0 2 20,0 9 30,0

РС-вирус 12 40,0 7 23,3 4 40,0 4 40,0 5 16,7

Аденовирусы 8 26,7 5 16,7 2 20,0 3 30,0 6 20,0

После проведения курсового лечения гепоном и галавитом у детей с бронхиальной астмой отмечались положительные изменения иммунологических показателей: наблюдалась нормализация уровня SIL-2R, снижение концентраций ^-4, ^-5, ^-8, Е-селектина, ICAM-1, повышение содержания ИТ^-*, в сыворотке крови и уровней slgAl и sIgA2 в слюне. Применение иммуномодулирующих препаратов у часто болеющих детей с бронхиальной астмой позволило воздействовать на иммунный ответ в направлении нормализации соотношения ТЫ/Ш2-клеток

Детям с выраженной сенсибилизацией к причинно-значимым аллергенам и частыми интеркуррентными ОРВИ, протекавшими с обострением бронхиальной астмы, был проведен курс сочетанной иммунотерапии: аллергенспецифической иммунотерапии и фармакотерапии препаратами гепон или циклоферон. Назначение подобной комбинированной иммунотерапии считалось целесообразным, так как ранее проводимая у этих детей аллергенспецифическая иммунотерапия, а также применение некоторых иммуномодуляторов не привело к уменьшению частоты ОРВИ. Лечение получили 47 детей в возрасте от 5 до 15 лет с атонической

бронхиальной астмой различной степени тяжести. Контрольную группу составили 10 часто болеющих детей с бронхиальной астмой, получавших изолированную аллергенспецифическую иммунотерапию и

противовоспалительную терапию.

Иммуномодулирующие препараты назначались детям непосредственно перед началом проведения аллергенспецифической иммунотерапии. 25 детей получали гепон интраназально в течение 10 дней и 22 ребенка — циклоферон в таблетированной форме в возрастных дозировках по схеме в течение 15 дней. Положительный клинический эффект от применения комбинированной иммунотерапии был достигнут у 42 детей (89,4%) и заключался в уменьшении частоты и тяжести обострений бронхиальной астмы, а также в снижении частоты и длительности интеркуррентных острых респираторных вирусных инфекций (табл.12).

Таблица 12

Динамика частоты ОРВИ и обострений бронхиальной астмы у детей в результате комбинированной иммунотерапии

Изучаемые группы До лечения М±т После лечения М±ш

Частота ОРВИ Количество обострений БА Частота ОРВИ Количество обострений БА

Дети, получавшие АСИТ и гепон (п=25) 7,4±0,5 9,2±0,4 5,1±0,4* 4,8±0,5*

Дети, получавшие АСИТ и ииклоферон (п=22) 7,6*0,5 9,5±0,5 4,9±0,6* 5,040,4«

Контрольная группа (п=10) 7,9±0,6 9,3±0,5 6,8±0,4 5,5±0,5*

* р<0,05 - по сравнению с контрольной группой

Клиническое улучшение при применении комбинированного метода иммунотерапии сопровождалось более выраженными позитивными иммунологическими изменениями, чем при проведении изолированной аллергенспецифической иммунотерапии.

Таким образом, проведенное нами комплексное исследование позволило выявить клинико-иммунологические особенности развития и

1РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ 1 БИБЛИОТЕКА 1

СПетсрвт I ' ОЭ ЗСО ^

течения атопической бронхиальной астмы у детей, разработать показания для проведения различных вариантов иммунотерапии, оценить их эффективность и безопасность.

ВЫВОДЫ

1. Факторами, определяющими развитие атопической бронхиальной астмы в детском возрасте, являются наследственная предрасположенность к аллергическим болезням (62%), перенесенные во время беременности матери респираторные вирусные инфекции (36%), раннее искусственное вскармливание (37%), наличие других аллергических болезней: пищевой аллергии (68%), круглогодичного аллергического ринита (35%), поллиноза (33%).

2. Бронхиальная астма у детей в 90% случаев развивается при поливалентной сенсибилизации. Чаще выявляется сенсибилизация к аллергенам домашней пыли - 62% и клещей рода Deгmatophagoides - 59%, а также к аллергенам пыльцы растений - 56% больных. У 95% детей с атопической бронхиальной астмой выявляются другие аллергические болезни, что подтверждает системный характер аллергии.

3. У детей с атопической бронхиальной астмой в 2,5 раза чаще, чем у здоровых детей, наблюдается персистенция антигенов вирусов гриппа и РС-вирусов в носоглотке. Выявленная персистенция респираторных вирусов коррелирует с тяжестью течения бронхиальной астмы и частотой заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями, а также сопровождается повышением уровней специфических ^М и ^О антител к РС-вирусу в сыворотке крови.

4. При атопической бронхиальной астме у детей наблюдаются изменения содержания цитокинов в сыворотке крови в виде снижения уровней растворимого 1Ь-2Я, ИТ^-у, 1И0, повышения уровней 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-8, ТЫИ-а и в периоде обострения - 1Ь-6, что свидетельствует о наличии дисбаланса в соотношении Тh1/Th2-хелперов с преобладанием ^2-ответа.

Эти изменения более выражены у детей при тяжелом и продолжительном течении бронхиальной астмы и в приступным периоде заболевания.

5. Атопическая бронхиальная астма у детей сопровождается изменением уровней факторов миграции лейкоцитов в сыворотке крови: повышением содержания Е-селектина, уровня молекул межклеточной адгезии 1 типа - 1САМ-1 и тенденцией к повышению уровня хемокина ИЛКТЕ8. Повышение уровней Е-селектина, 1САМ-1 и ИАМТЕ8 может служить маркером аллергического воспаления в бронхах.

6. При атопической бронхиальной астме у детей выявляются повышение уровня ^Е в сыворотке крови, снижение уровня 1я03, значительное повышение концентрации 1я04 и повышение содержания легких цепей иммуноглобулинов каппа. Эти иммунные изменения коррелируют с тяжестью течения бронхиальной астмы.

7. Преморбидным фоном у 76% детей с бронхиальной астмой являются частые острые респираторные заболевания вирусной этиологии, 47% больных с бронхиальной астмой составляют группу «часто болеющих детей». Обострение бронхиальной астмы у детей происходит в 81% при присоединении острой респираторной вирусной инфекции, наиболее часто на фоне наслоения респираторно-синцитиальной инфекции и гриппа. При сочетании бронхиальной астмы с частыми интеркуррентными ОРВИ выявляются более выраженные иммунные изменения в виде снижения концентрации $1Ь-211, ИТ*"!-"/, повышения уровней 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-8, Е-селектина, 1САМ-1, СЗ, ЦИК, ^Е, КАР в сыворотке крови, что обуславливает целесообразность иммуномодулирующей терапии.

8. Аллергенспецифическая иммунотерапия, проводимая парентеральным способом в виде повторных курсов у детей с атопической бронхиальной астмой, эффективна в 86%, сублингвальная иммунотерапия эффективна в 82%, интраназальная терапия - в 79%. При легком течении бронхиальной астмы эффективность иммунотерапии достигает 86%, при среднетяжелом - 82% и при тяжелом течении - 65%. Проведение

аллергснспецифической иммунотерапии позволяет достичь клинического результата у 83% детей с моновалентной сенсибилизацией и у 72% детей - с поливалентной сенсибилизацией.

9. При повторных курсах аллергенспецифической иммунотерапии в сыворотке крови больных бронхиальной астмой отмечается постепенная положительная динамика иммунологических показателей: повышение уровней растворимого IL-2R, 1Ь-10, ИТЯ-у, С4-компонента комплемента, IgGl и IgG4, понижение уровней ^-4, IL-5, IL-8, TNF-a, Е-селектина, ICAM-1, RANTES, ЦИК, al-кислого-гликопротеина, тенденция к понижению уровня общего IgE, уменьшение степени диспарапротеинемии. У детей с наличием до лечения более низких уровней sIL-2R, C4, 1РЫ-у и более высоких концентраций ТЫР-а, IL-10, ЦИК, Е-селектина, ICAM-1, IgG, IgG4 терапевтический эффект отсутствует, что ограничивает применение аллергенспецифической иммунотерапии при указанных иммунных нарушениях.

10. Иммунофармакотерапия гепоном и галавитом в комплексном лечении бронхиальной астмы у часто болеющих детей способствует сокращению частоты и длительности интеркуррентных ОРВИ, обострений бронхиальной астмы и хронических инфекций носоглотки. Клинический эффект, как правило, сопровождается увеличением уровня положительной динамикой показателей цитокинового статуса и факторов миграции лейкоцитов в сыворотке крови, повышением мукозалыюго иммунитета верхних дыхательных путей и уменьшением персистенции респираторных вирусов.

11. Проведение аллергенспецифической иммунотерапии в сочетании с иммунофармакотерапией гепоном и циклофероном у детей с атопической бронхиальной астмой и частыми интеркуррентными ОРВИ в 89% случаев способствует уменьшению частоты и тяжести приступов удушья и снижению частоты респираторных вирусных инфекций. Клиническое улучшение сопровождается позитивной динамикой иммунологических

показателей, более выраженной, чем при проведении изолированной аллергенспецифической иммунотерапии.

Практические рекомендации

1. Для выявления показаний к назначению аллергенспецифической иммунотерапии и иммунофармакотерапии у детей с бронхиальной астмой рекомендуется проведение тщательного аллергологического, клинического, функционального, вирусологического обследования, а также комплексного исследования показателей иммунного статуса (показателей цитокинового профиля, факторов миграции лейкоцитов, антительного ответа, белковых индукторов воспаления и ЦИК).

2. В целях достижения ремиссии бронхиальной астмы, обусловленной выраженной сенсибилизацией к причинно-значимым аллергенам, целесообразно проведение повторных курсов аллергенспецифической иммунотерапии парентеральным, сублингвальным, интраназальным методами водно-солевыми экстрактами аллергенов дерматофагоидных клещей, пыльцы растений, плесневых грибов и эпидермиса домашних животных.

3. Рекомендуется проведение аллергенспецифической иммунотерапии по ускоренной схеме, у детей с трех лет, при моно- и поливалентной сенсибилизации, при различной степени тяжести бронхиальной астмы, в том числе и при тяжелом течении в периоде ремиссии.

4. Для оценки эффективности аллергенспецифической иммунотерапии у детей с бронхиальной астмой рекомендуется проводить в динамике клиническое и аллергологическое обследование, комплексное иммунологическое обследование, исследование гиперреактивности бронхов.

5. Показаниями для проведения иммунофармакотерапии у детей с бронхиальной астмой являются: наличие частых интеркуррентных ОРВИ, сопровождающихся обострением основного заболевания, наличие хронических инфекций верхних дыхательных путей, недостаточность

различных звеньев иммунного ответа, персистенция респираторных вирусов в носоглотке.

6. В комплексной терапии детей с бронхиальной астмой, частыми ОРВИ и хроническими очагами инфекции верхних дыхательных путей рекомендуется применение низкомолекулярных синтетических иммуномодуляторов: интраназальное введение препарата Гепон с трех лет и внутримышечное применение препарата Галавит с двенадцатилетнего возраста.

7. У часто болеющих детей с бронхиальной астмой, обусловленной выраженной сенсибилизацией к причинно-значимым аллергенам, рекомендуется проведение аллергенспецифической иммунотерапии в сочетании с курсовым введением - иммуномодулирующих препаратов -гепоном и циклофероном.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. И.И.Балаболкин, В.В.Ботвиньева, Т.Т.Абдылдаев, Ч.А.Иманалиева, И.В.Рылеева и др. Бронхиальная астма у детей с клещевой сенсибилизацией. // Педиатрия. - 1992. - №3. -С.22-26.

2. И.И.Балаболкин, Н.В.Юхтина, И.В.Рылеева, А.С.Ибоян. Эффективность иммунофармакотерапии при бронхиальной астме у детей // Матер. I съезда иммунологов России, Новосибирск, 1992, С.ЗО.

3. И.И.Балаболкин, И.В.Рылеева. Дифференцированная иммунотерапия бытовой бронхиальной астмы у детей // Матер. Международного симпозиума по аллергологии и клинической иммунологии, Алма-Ата, 1992, С.25.

4. И.И.Балаболкин, Н.В.Юхтина, И.В.Рылеева и др. Эффективность специфической иммунотерапии при клещевой и пыльцевой бронхиальной астме у детей // Матер. I Республиканского съезда аллергологов и иммунологов Азербайджана, Баку, 1992, С.40-41.

5. И.И.Балаболкин, Н.В.Юхтина, И.В.Рылеева и др. Эффективность этапного лечения бронхиальной астмы у детей // Матер. III национального конгресса по болезням органов дыхания, Санкт-Петербург, 1992, С. 199.

6. И.В.Рылеева, И.И.Балаболкин, В.В.Ботвиньева. Эффективность специфической-иммунотерапии при бронхиальной астме у детей, сенсибилизированных к плесневым грибам // Сб. научных трудов «Патология женщин и здоровье детей», Нальчик, 1993, С.141-145.

7. И.И.Балаболкин, И.В.Рылеева, Н.ВАдеенко, Ш-А.Сулайманов. Влияние средовых факторов на распространенность и течение аллергических заболеваний и пути повышения эффективности профилактики их у детей // Матер. II международной научно-практической и научно-методической конференции молодых ученых «Человек - общество - наука», Москва, 1993; С.171-172.

8. Р.М.Хаитов, И.И.Балаболкин, И.В.Рылеева и др. Иммунотерапия при бронхиальной астме // Иммунология. - 1993.' - №6. - С.4-7.

9. И.И.Балаболкин, И.В.Рылеева, Н.В.Юхтина, Г.ИДрынов. Иммунотерапия детей с бронхиальной астмой // Аллергология и клиническая иммунология. - 1993. - № 1. - С.59-63.

10. И.И.Балаболкин,~ И.В.Рылеева, Ш.А.Сулайманов,\ Г.КДрынов.. Пути повышения эффективности лечения бронхиальной астмы у детей // Матер." II научной • конференции «Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии», Киров, 1993, С. 14-15.

11. И.И.Балаболкин, И.В.Рылеева, Ш-А-Сулайманов. Использование методов иммунокорригирующей терапии в реабилитации -детей' с атопической бронхиальной астмой // Матер. II Международной научно-практической конференции, Дубна, 1993, С. 139.

12. И.КБалаболкин, И.В.Рылеева, Ш.А.Сулайманов. Бронхиальной астма у детей с сенсибилизацией к аэроаллергенам - жилищ • // Матер. I съезда фтизиаторов и пульмонологов Украины, Винница, 1993, С.229.

13. И.И.Балаболкин, Р.М.Файзуллина, И.В.Рылеева, Н.В.Авдеенко. Течение бронхиальной астмы у детей в экологически неблагополучных районах // Сб. научных трудов «Проблемы здоровья детей», Алматы, 1993, С.7-8.

14. I.I. Balabolkin, I.V.Ryleeva, G.I.Drynov. Specific immunotherapy with allergens of Dermathophagoides pteronyssinus in asthmatic children // Abstracts of the Annual Meeting of the European Academy ofAIlergology and Clinical Immunology 1993, Rotterdam, 1993, P. 67.

15. И.И.Балаболкин, Ш.А.Сулайманов, И.В.Рылеева. Клинико-иммунологическая з эффективность специфической иммунотерапии при бронхиальной астме у детей с поливалентной сенсибилизацией // Здравоохранение Кыргызстана. - 1994. - № 1. - С.8-12.

16. И.И.Балаболкин, И.В.Рылеева, М.Т.Шу1унова и др. Противорецидивное лечение бронхиальной астмы у детей // Матер. III научной конференции «Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии», Киров, 1994, С. 19-20.

17. И.В.Рылеева, И.И.Балаболкин, Г.ИДрынов. Значение сенсибилизации к аэроаллергенам жилищ в развитии бронхиальной астмы у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1994. - №4. - С. 18-20.

18. И.И.Балаболкин, ВАРевякина, Н.И.Вознесенская, И.В.Рылеева и др. Эффективность ингаляционных бронхоспазмолитиков и глюкокортикостероидов при бронхиальной астме у детей // Матер, симпозиума «Новые антиаллергические препараты», Сочи, 1994, С.8.

19. КИ.Балаболкин, И.В.Рылеева, В.В.Ботвиньева. Особенности бронхиальной астмы удетей с сенсибилизацией к аэроаллергенам жилищ // Педиатрия. - 1994. - №6. - С. 7-10.

20. И И.Балаболкин, И.В.Рылеева, Б.П.Савельев, МАСтепушина. Пути снижения -острой респираторной заболеваемости и связанных с нею обострений бронхиальной астмы у детей // Матер. III Международной научно-практической конференции «Традиционные и нетрадиционные методы оздоровления детей», Дубна, 1994, С.118.

21. И И.Балаболкин, И.В.Рылеева, Н.ВЮхтина, ВАРевякина. Эффективность иммунотерапии бронхиальной астмы у детей // Матер. 4-го Национального конгресса по болезням органовдыхания, Москва, 1994,107.

22. Ш.А.Сулайманов, И.В.Рылеева, ИИ.Балаболкин, В.В.Ботвиньева. Особенности бронхиальной астмы у детей с сочетанной сенсибилизацией к аллергенам Dermathophagoides pteronyssinus и плесневых грибов // Матер. 4-го Национального конгресса по болезням органов дыхания, Москва, 1994,147.

23. LRyleeva, I. Balaboikin, Sh.Sulaymanov. Specific immunotherapy with Dermathophagoides pteronyssinus and mould allergens in asthmatic children // Abstracts of the ERS Annual Congress, Nice, 1994, P.261.

24. II. Balabolkin, I.V.Ryleeva, ShASulaymanov. Specific immunotherapy with mould allergens in asthmatic children // Abstracts of the Paediatric week Holland, Rotterdam, 1994, A4.

25. I.V.Ryleeva, 11. Balabolkin. House dust mite asthma in children // Abstracts of the Paediatric week Holland, Rotterdam, 1994, A41.

26. LI. Balabolkin, I.V.Ryleeva, N.V.Yuhtina et al. New aproaches to specific immunotherapy (IT) in asthmatic children // Abstracts of the I International congress on immunorehabilitation, 1994, P.45.

27. И.В.Рылеева, Т.М. Желтикова, МА Мокроносова. Результаты акарологического исследования в квартирах детей, больных бронхиальной астмой // Матер. 5-го национального конгресса по болезням органов дыхания, Москва, 1995, № 1552.

28. И.И.Балаболкин, И.В.Рылеева, ШАС^лайманов, АС.Ибоян. Бронхиальная астма у детей с сенсибилизацией к плесневым грибам: особенности иммунного ответа и терапевтической практики // Матер. 5-го национального конгресса по болезням органов дыхания. Москва, 1995, № 1487.

29. B.C. Реутова, И.С. Ширяева, В.А Ревякина, Л.С.Намазова, И.В.Рылеева, Т.В.Спичак - Эффективность • использования спейсера при ингаляции дозированных аэрозолей бронходилататоров у детей // Матер. 5-го национального конгресса по болезням органов дыхания, Москва, 1995, № 1550.

30. И.И.Балаболкин, ВАРевякина, Н.И.Вознесенская, Л.С.Намазова, И.В.Рылеева и др. Пути повышения эффективности терапии детей с аллергическими заболеваниями // Матер. Конгресса педиатров России «Новые технологии в педиатрии», 1995, С.210-211.

31. И.И.Балаболкин,. Н.ВАвдеенко, О.П.Калугина, И.В.Рылеева, МАСтепушина.-Влияние экологических факторов на распространенность и течение аллергических заболеваний удетей // Матер. 1-го симпозиума МААКИ, Москва, 1995, С. 12-13.

32. I.V.Ryleeva. Sensitization to Dermatophagoides pretonyssinus and Dermatophagoides farinae in asthmatic children // Abstracts of the «Interasthma 95», Poland, Poznan, 1995.P.242.

33. Н.В.Юхтина, АК.Геворкян, И.В.Рылеева. Эффективность пероральной, сублингвальной и эндоназальной специфической иммунотерапии при бронхиальной астме у детей // Матер. Всероссийской научно-практической конференции «Аллергические болезни удетей», Москва, 1996, С. 124.

34. И.И.Балаболкин, И.В.Рылеева. Эффективность специфической иммунотерапии при бронхиальной астме у детей с сенсибилизацией к аэроаллергенам жилищ // Сб. трудов «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии - и иммунофармакологии», 1997, С.81-84.

35. И.В.Рылеева, И.И. Балаболкин. Особенности бронхиальной астмы у детей с клещевой сенсибилизацией // Матер. Всероссийской научно-практической конференции • «Аллергические болезни у детей», Москва, 1998, С.93.

36. И.В.Рылеева, И.И.Балаболкин, В.В.Ботвиньева. Эффективность парентеральной и эндоназальной специфической иммунотерапии клещевыми аллергенами '

при бронхиальной астме у детей // Матер. Всероссийской научно-практической конференции «Аллергические болезни удетей», Москва, 1998, С.94.

37. И.И.Балаболкин, И.В.Рылеева, В.А.Ревякина и др. Неинвазивные методы иммунотерапии детей. с аллергическими заболеваниями // Матер. 5-го Конгресса педиатров России, Москва, 1999, С. 41-42.

38. И.В.Рылеева, Н.В.Авдеенко, И.И.Балаболкин, Н.Н.Кованова. Экологическое состояние жилиша и бронхиальная астма у детей // Матер. Конгресса педиатров России, Москва, 1999, С. 392-393.

39. И.И.Балаболкин, И.В.Рылеева. Значение специфических и неспеиифических факторов в развитии бронхиальной астмы у детей // Матер. 1-го национального конгресса Азербайджана по аллергологии, иммунологии и иммунореабилитаиии, Баку, 1999, С.32-38.

40. ВАРевякина, И.И.Балаболкин, Н.И.Вознесенская, Л.С.Намазова, И.В.Рылеева. Роль образовательных программ в улучшении качества жизни детей с бронхиальной астмой // Педиатрия. - 1999. - №6. - С. 86-87.

41. В.С.Реутова, И.В.Рылеева, И.С.Ширяева, И.И.Балаболкин. Исследование гиперреактивности бронхов у детей с бронхиальной астмой и ее состояние на фоне специфической иммунотерапии // Матер. Научно-практической конференции «Болезни органовдыхания удетей», Москва, 1999, С.41-42.

42. И.В.Рылеева, А.К.Геворкян. Эффективность методов специфической иммунотерапии при бронхиальной астме у детей // Матер. Национального конгресса по болезням органовдыхания, Москва, 1999, С.81.

43. И.И.Балаболкин, Н.В.Юхтина, И.В.Рылеева и др. Аллерген-специфическая иммунотерапия детей с аллергическими заболеваниями // Методические рекомендации №59, Москва, 1999,22 с.

44. И.И.Балаболкин, А.УЛекманов, Н.В.Юхтина, Л.П.Мещеряков, ИВ.Рылеева и др. Неотложная терапия при аллергических заболеваниях у детей // Методические рекомендации, Москва, 2000, 32с.

45. И.И.Балаболкин, Н.В.Юхтина, МХЕрмакова, И.В.Рылеева, ВАБулгакова. Профилактика обострений бронхиальной астмы, индуцируемых острой - респираторной вирусной инфекцией // Матер. 6-го конгресса педиатров России «Неотложные состояния у детей», Москва, 2000, С.49-50.

46. И.И. Балаболкин, Н.В. Юхтина, И.В.Рылеева и др. Особенности аллергических заболеваний у детей в современных условиях // Сб. статей «Планета и здоровье 2000», С. 34-36.

47. I.I. Balabolkin, N.V. Youkhtina, I.V.Ryleeva, V.V.Botvinieva. Different methods of specific immunotherapy in children with - bronchial asthma // Abstracts of the Fourth International Congress on pediatric pulmonology, 2000, Nice, P. 163.

48. Т.Б.Сенцова, И.И.Балаболкин, В.А.Булгакова, Н.В.Юхтина, И.В.Рылеева и др. Эффективность вакцинопрофилактики респираторных инфекций в комплексной терапии детей с аллергическими заболеваниями // Методические рекомендации Комитета здравоохранения г. Москвы (№33), 2001,14 с.

49. Н.ВЮхтина, КИ.Балаболкин, И.В.Рылеева и др. Особенности атопической бронхиальной астмы у подростков// Матер. 4-го Конгресса РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», Москва, 2001, С.487.

50. Н.ВЮхтина, И.КБалаболкин, И.В.Рылеева и др. Иммунно-эндокринные нарушения у детей с бронхиальной астмой // Матер. 4-го Конгресса РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», Москва, 2001.С.486.

51. И.В.Рылеева, И.КБалаболкин, Л .ДКсензова и др. Применение методов' аллергенной вакцинации при бронхиальной астме и поллинозах у детей // Матер. 4-го Конгресса РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», Москва, 2001, С.564.

52. И.И.Балаболкин,- А.ВЛяпунов, Е.С.Тюменцева, В.С.Реутова, Н.В.Юхтина, И.В.Рылеева и др. Комбинированная ингаляционная терапия у детей в период обострения бронхиальной астмы // Матер. 4-го Конгресса РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», Москва, 2001, С.270.

53. И.И.Балаболкин, А.В_Ляпунов, В.С. Реутова, Н.В Юхтина, И.В.Рылеева и др. Методы оценки бронхиального воспаления и возможности его терапевтической коррекции при бронхиальной астме у детей // Матер. 4-го Конгресса РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», Москва, 2001, С.462.

54. И.И.Балаболкин, И.В.Рылеева, М.Л.Дмитриева и др. Клинико-иммунологическая эффективность аллергенспецифической иммунотерапии при атопической бронхиальной астме у детей // В книге «Успехи клинической иммунологии и аллергологии» - под ред. А.В.Караулова. М.: Издательство «Региональное отделение РАЕН», 2001, том 2, С.76-96.

55. Н.В.Юхтина, И.И.Балаболкин, И.В.Рылеева и др. Особенности аллергических заболеваний у подростков// Матер. ГХсьезда педиатров России, Москва, 2001, С.670-671.

56. И.И. Балаболкин, И.Н. Селиванова, Л.Д. Ксензова, И.В.Рылеева и др. Поллинозы у подростков // Матер. IX съезда педиатров России, Москва, 2001, С.63.

57. И.И. Балаболкин, Н.В. Юхтна, Л.Д. Ксензова, И.В.Рылеева и др. Эффективность сублингвальной аллергенспецифической > иммунотерапии детей, страдающих поллинозами//Аллергология и иммунология. - 2001.- т.2. - №1. - С.171-174.

58. В.В.Ботвиньева, Е.Г.Филянская, И.В.Рылеева, И.З.Джгаркава. Участие клеточных механизмов и цитокинов в течении бронхиальной астмы у детей // Матер. 1-го Всероссийского конгресса по детской аллергологии, 2001, Москва, С.22.

59. И.В.Рылеева, В.С.Реутова, И.И.Балаболкин и др. Влияние аллергенной вакцинации на бронхиальную проходимость и гиперреактивность бронхов у детей с бронхиальной астмой // Матер. 1-го Всероссийского конгресса по детской аллергологии, 2001, Москва, С.133-134.

60. М.Л.Дмитриева, И.И.Балаболкин, В.В.Ботвиньева, И.В.Рылеева. Механизмы регуляции иммунных реакций при атопической бронхиальной астме у детей // Матер. XVIII съезда физиологического общества им. И.П.Павлова, Казань, 2001, С.614.

61. И.И.Балаболкин, В.А.Булгакова, Н.В.Юхтина, И.В.Рылеева и др. Иммунокоррекиия в детской аллергологии // В книге «Иммунокоррекция в педиатрии». Практическое руководство для врачей. - под ред. М.П.Костинова. Изд. 2-е, доп. - М.: Медицина для всех, 2001, С.37-63.

62. Г.Г.Кабулов, И.И.Балаболкин, Б.П.Савельев, В.С.Реутова, Н.В.Юхтина, А.В.Ляпунов, И.В.Рылеева и др. Клинико-функциональная характеристика бронхиальной астмы удетей //Матер. Европейского конгресса по астме, Москва, 2001, С. 179-180.

63. Н.В.Юхтина, И.И.Балаболкин, И.В.Рылеева и др. Тенденция течения бронхиальной астмы у подростков // Матер. 11-го Национального конгресса по болезням органов дыхания, Москва, 2001, С.90.

64. И.И.Балаболкин, Н.В.Юхтина, ЛДКсензова, А.В.Ляпунов, И.В.Рылеева и др. Эффективность фармакотерапии детей с острыми аллергическими состояниями // Матер. IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2002, С.40.

65. Т.Б.Сенцова, И.И.Балаболкин, ВАБулгакова, Т.Н.Короткова, Л.К.Катосова, И.В.Рылеева. Клинико-иммунологические критерии применения препарата имудон у детей с дермореспираторным синдромом // Матер. Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия аллергических болезней у детей», Москва, 2002, С.43.

66. Т.Б.Сенцова, Т.Н.Короткова, И.В.Рылеева. Принципы иммунодиагностики в аллергологии // Матер. Научно-практической конференции- педиатров России «Фармакотерапия аллергических болезней у детей», Москва, 2002, С.43.

67. И.В.Рылеева, И.И.Балаболкин, Н.В.Юхтина и др. Интраназальная аллергенная вакцинация у детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом // Матер. Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия . аллергических болезней у детей», Москва, 2002, С.41.

68. Т.В.Спичак, Л.К.Катосова, ВА-Бобылев, Е.С.Тюменцева, ИВРылеева. Chlamydia pneumoniae у детей с бронхиальной астмой // Матер. Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия аллергических болезней у детей», Москва, 2002, С.47.

69. И.В.Рылеева. Профилактика аллергических болезней у подростков // В книге «Аллергические болезни у подростков» • под ред. И.И.Балаболкина, - М.: Издательство «ООО Этон-1», 2002, С.105-112.

70. И.В.Рылеева, И.Н. Селиванова. Аллергический ринит у подростков // В книге -«Аллергические болезни у подростков» - под ред. И.И.Балаболкина, - М.: Издательство «ООО Этон-1», 2002, С.38-46.

71. В.В.Ботвиньева, Е.Г.Филянская, И.В.Рылеева, И.З.Джгаркава. Роль некоторых цитокинов в оценке эффективности специфической иммунотерапии у детей с атонической бронхиальной астмой // Матер. 5-го конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии», 2002, С.240.

72. И.В.Рылеева, И.И.Балаболкин, Н.В.Юхтина и др. Аллергенная вакцинация интраназальным способом у детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом // Матер. 5-го конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии - и иммунофармакологии», 2002, С.589.

73. И.И.Балаболкин, Н.В.Юхтина, Л.Д.Ксензова, А.В Ляпунов, И.В.Рылеева и др. Эффективность фармакотерапии детей с острыми аллергическими состояниями // Матер. IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2002, С.40.

74. И.В.Рылеева, И.И. Балаболкин. Бактериальные иммуномодуляторы ИРС 19 и Имудон в педиатрической практике // Вопросы современной педиатрии. - 2003. - т.2. -№2.-С.78-81.

75. O.R.Tirsi, N.V.Youkhtina, Y.V.Ryleeva et al. The role of the environment in the ethiopathogenesis of the allergic diseases in children // Abstracts of the XXII Congress of the European Academy ofAllergology and Clinical Immunology, Paris, 2003, PJ9.

76. И.И. Балаболкин, Н.В. Юхтина, И.В Рылеева, Л.Д- Ксензова. Аллергенспеиифическая иммунотерапия // В книге « Бронхиальная астма у детей» - под ред. ИИ Балаболкина, - М.: Медицина, 2003. - С.253-267.

77. ИВЛОхтина» О.Р.Тирси, А.ВЛяпунов, И В.Рылеева, А.Г.Кучеренко. Бронхиальная астма у подростков // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2003,- №2.- т.48.- С.19-20.

78. И.В.Рылеева, И.Н. Селиванова. Аллергический ринит // В книге «Проблемы подросткового возраста (избранные главы)» - под ред. А.А,Баранова, Л.А.Щеплягиной. -М.: Издательство РАМН, 2003, С.82-90.

79. И.В Рылеева. Профилактика аллергических болезней // В книге «Проблемы подросткового возраста (избранные главы)» - под ред. А.А,Баранова, ЛА-Щеплягиной. — М.: Издательство РАМН, 2003, С.108-114.

80. Н.В. Юхтина, А.В. Ляпунов, И.В.Рылеева. Инсектная аллергия у детей // Вопросы современной педиатрии. - 2003. - т.2. - №3. - С.92-94.

81. И.И.Балаболкин, И.В.Рылеева, Т.БСенцова и др. Медикаментозная профилактика вторичной иммунологической недостаточности у детей с бронхиальной астмой // Матер. Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии», Москва, 2003, С.28.

Принято к исполнению29.03.2004 г. Исполнено 29.03.2004г. Заказ №122 Тираж 120 экз.

Формат 60x84/16. Бумагадля офисной техники. Усл. печ.л 2.,1. Типография ВТУ. г.Балашиха

*-98 5О

ВЫВОДЫ

1. Факторами, определяющими развитие атопической бронхиальной астмы в детском возрасте, являются наследственная предрасположенность к аллергическим болезням (62%), перенесенные во время беременности матери респираторные вирусные инфекции (36%), раннее искусственное вскармливание (37%), наличие других аллергических болезней: пищевой аллергии (68%), круглогодичного аллергического ринита (35%), поллиноза (33%).

2. Бронхиальная астма у детей в 90% случаев развивается при поливалентной сенсибилизации. Чаще выявляется сенсибилизация к аллергенам домашней пыли - 62% и клещей рода Вегта1орЬа§о1ёез - 59%, а также к аллергенам пыльцы растений - 56% больных. У 95% детей с атопической бронхиальной астмой выявляются другие аллергические болезни, что подтверждает системный характер аллергии.

3. У детей с атопической бронхиальной астмой в 2,5 раза чаще, чем у здоровых детей, наблюдается персистенция антигенов вирусов гриппа и РС-вирусов в носоглотке. Выявленная персистенция респираторных вирусов коррелирует с тяжестью течения бронхиальной астмы и частотой заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями, а также сопровождается повышением уровней специфических ^М и антител к РС-вирусу в сыворотке крови.

4. При атопической бронхиальной астме у детей наблюдаются изменения содержания цитокинов в сыворотке крови в виде снижения уровней растворимого 1Ь-2Я, НЧЧ-у, 1Ь-10, повышения уровней 1Ь-4,1Ь-5,1Ь-8, ТЫБ-а и в периоде обострения - 1Ь-6, что свидетельствует о наличии дисбаланса в соотношении ТЫ/ТЬ2-хелперов с преобладанием ТЪ2-ответа. Эти изменения более выражены у детей при тяжелом и продолжительном течении бронхиальной астмы и в приступным периоде заболевания.

5. Атопическая бронхиальная астма у детей сопровождается изменением уровней факторов миграции лейкоцитов в сыворотке крови: повышением содержания Е-селектина, уровня молекул межклеточной адгезии 1 типа - 1САМ-1 и тенденцией к повышению уровня хемокина КАЫТЕ8. Повышение уровней Е-селектина, 1САМ-1 и ЯЛЫТЕЗ может служить маркером аллергического воспаления в бронхах.

6. При атопической бронхиальной астме у детей выявляются повышение уровня в сыворотке крови, снижение уровня 1§03, значительное повышение концентрации и повышение содержания легких цепей иммуноглобулинов каппа. Эти иммунные изменения коррелируют с тяжестью течения бронхиальной астмы.

7. Преморбидным фоном у 76% детей с бронхиальной астмой являются частые острые респираторные заболевания вирусной этиологии, 47% больных с бронхиальной астмой составляют группу «часто болеющих детей». Обострение бронхиальной астмы у детей происходит в 81% при присоединении острой респираторной вирусной инфекции, наиболее часто на фоне наслоения респираторно-синцитиальной инфекции и гриппа. При сочетании бронхиальной астмы с частыми интеркуррентными ОРВИ выявляются более выраженные иммунные изменения в виде снижения концентрации з1Ь-211, №N-7, IgA, повышения уровней 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-8, Е-селектина, 1САМ-1, СЗ, ЦИК, IgE, КАР в сыворотке крови, что обуславливает целесообразность иммуномодулирующей терапии.

8. Аллергенспецифическая иммунотерапия, проводимая парентеральным.способом в виде повторных курсов у детей с атопической бронхиальной астмой, эффективна в 86%, сублингвальная иммунотерапия эффективна в 82%, интраназальная терапия - в 79%. При легком течении бронхиальной астмы эффективность иммунотерапии достигает 86%, при среднетяжелом - 82% и при тяжелом течении - 65%. Проведение аллергенспецифической иммунотерапии позволяет достичь клинического результата у 83% детей с моновалентной сенсибилизацией и у 72% детей - с поливалентной сенсибилизацией.

9. При повторных курсах аллергенспецифической иммунотерапии в сыворотке крови больных бронхиальной астмой отмечается постепенная положительная динамика иммунологических показателей: повышение уровней растворимого 1Ь-2Я, 1Ь-10, ПТ^-у, С4-компонента комплемента, и ^04, понижение уровней 1Ь-4,1Ь-5,1Ь-8, ТЫБ-а, Е-селектина, 1САМ-1, ЯАШЕЗ, ЦИК, а1-кислого-гликопротеина, тенденция к понижению уровня общего 1§Е, уменьшение степени диспарапротеинемии. У детей с наличием до лечения более низких уровней вП^Я, С4, ШЫ-у и более высоких концентраций ЮТ-а, ГЬ-10, ЦИК, Е-селектина, 1САМ-1, ^О, терапевтический эффект отсутствует, что ограничивает применение аллергенспецифической иммунотерапии при указанных иммунных нарушениях.

10. Иммунофармакотерапия гепоном и галавитом в комплексном лечении бронхиальной астмы у часто болеющих детей способствует сокращению частоты и длительности интеркуррентных ОРВИ, обострений бронхиальной астмы и хронических инфекций носоглотки. Клинический эффект, как правило, сопровождается увеличением уровня П-К-у, положительной динамикой показателей цитокинового статуса и факторов миграции лейкоцитов в сыворотке крови, повышением мукозального иммунитета верхних дыхательных путей и уменьшением персистенции респираторных вирусов.

11. Проведение аллергенспецифической иммунотерапии в сочетании с иммунофармакотерапией гепоном и циклофероном у детей с атопической бронхиальной астмой и частыми интеркуррентными ОРВИ в 89% случаев способствует уменьшению частоты и тяжести приступов удушья и снижению частоты респираторных вирусных инфекций. Клиническое улучшение сопровождается позитивной динамикой иммунологических показателей, более выраженной, чем аллергенспецифической иммунотерапии. при проведении изолированной

Практические рекомендации

1. Для выявления показаний к назначению аллергенспецифической иммунотерапии и иммунофармакотерапии у детей с бронхиальной астмой рекомендуется проведение тщательного аллергологического, клинического, функционального, вирусологического обследования, а также комплексного исследования показателей иммунного статуса (показателей цитокинового профиля, факторов миграции лейкоцитов, антительного ответа, белковых индукторов воспаления и ЦИК).

2. В целях достижения ремиссии бронхиальной астмы, обусловленной выраженной сенсибилизацией к причинно-значимым аллергенам, целесообразно проведение повторных курсов аллергенспецифической иммунотерапии парентеральным, сублингвальным, интраназальным методами водно-солевыми экстрактами аллергенов дерматофагоидных клещей, пыльцы растений, плесневых грибов и эпидермиса домашних животных.

3. Рекомендуется проведение аллергенспецифической иммунотерапии по ускоренной схеме, у детей с трех лет, при моно- и поливалентной сенсибилизации, при различной степени тяжести бронхиальной астмы, в том числе и при тяжелом течении в периоде ремиссии.

4. Для оценки эффективности аллергенспецифической иммунотерапии у детей с бронхиальной астмой рекомендуется проводить в динамике клиническое и аллергологическое обследование, комплексное иммунологическое обследование, исследование гиперреактивности бронхов.

5. Показаниями для проведения иммунофармакотерапии у детей с бронхиальной астмой являются: наличие частых интеркуррентных ОРВИ, сопровождающихся обострением основного заболевания, наличие хронических инфекций верхних дыхательных путей, недостаточность различных звеньев иммунного ответа, персистенция респираторных вирусов в носоглотке.

6. В комплексной терапии детей с бронхиальной астмой, частыми ОРВИ и хроническими очагами инфекции верхних дыхательных путей рекомендуется применение низкомолекулярных синтетических иммуномодуляторов: интраназальное введение препарата Гепон с трех лет и внутримышечное применение препарата Галавит с двенадцатилетнего возраста.

7. У часто болеющих детей с бронхиальной астмой, обусловленной выраженной сенсибилизацией к причинно-значимым аллергенам, рекомендуется проведение аллергенспецифической иммунотерапии в сочетании с курсовым введением иммуномодулирующих препаратов -гепоном и циклофероном.