Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патогенетические механизмы развития эндотелиальной дисфункции у больных нейроциркуляторной дистонией

На правах рукописи

МУХА НАТАЛЬЯ ВЯЧЕСЛАВОВНА

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ НЕЙРОЦИРКУЛЯТОРНОЙДИСГОНИЕЙ

14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Чита-2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный врач РФ Говорив Анатолий Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

кандидат медицинских наук, доцент

Витковский Юрий Антонович

Моржуева Галина Яковлевна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Иркутский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Иркутск.

Ьп уп №

Защита диссертации состоится " О** " марта 2004 г. в " ' у " часов на заседании диссертационного совета Д 208.118.01 при ГОУ Читинская государственная медицинская академия по адресу: 672090, г.Чита, ул. Горького, 39 а.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ Читинская государственная медицинская академия по адресу: 672090, г.Чита, ул. Горького, 39 а.

Автореферат разослан " и " февраля 2004 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,к.м.н. О.В. Кузьмина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Вегетативные нарушения в клинике внутренних болезней являются одной из наиболее значимых проблем современной медицины [Вейн А.М.,2002] Актуальность проблемы обусловлена широким распространением вегетативных расстройств с клиническими проявлениями преимущественно со стороны сердечно-сосудистой системы [Вейн А.М.,2002]. В структуре сердечно-сосудистых заболеваний НЦД выявляется в 32-50% случаев [Маколкин В.И., 1999].

В течение многих лет НЦД рассматривалась как функциональное заболевание. Однако существует и точка зрения, согласно которой при так называемой функциональной патологии имеется вероятно морфологический субстрат болезни, который первоначально развивается только на молекулярном; субклеточном или клеточном уровне [Саркисов Д.А., 1997].

В настоящее время отмечается большой интерес к изучению нарушений функции эндотелия при разных сердечно-сосудистых заболеваниях [Гогин Е.Е., 1998; Затейщикова А.А., 1998; Манухина Е.Б., 2000; Беркович О.А., 2001, ШляхтоЕ.В.,2001].

Одним из ранних проявлений дисфункции эндотелия является нарушение баланса между вазоактивными веществами, синтезируемыми эндотелием [За-двдненко B.C., 2002; Celermajer D.S., 1994]. Как следствие этого патологического процесса, происходят нарушение вазодилатации, вазоконстрикция, рост и пролиферация гладкомышечных клеток, повышение прокоагулянтных факторов [Мазур Н.А., 2003, Vita J.A. et al., 1990]. Основным веществом эндоте-лиального происхождения, вызывающим расслабление гладкой мускулатуры сосудов, является монооксид азота [Зенков Н.К., 2000, Зотова И.В., 2002, Gibbons G.H., 1997].

В настоящее время при обсуждении факторов, играющих роль в развитии эндотелиальной дисфункции, важное значение отводят активации процессов перекисного окисления липидов [Куроедов А.Ю., 2001; Ланкин В.З., 2000; Leiher A.M., 1993]. Снижение продукции NO обусловлено его инактивацией супероксид-анионом [Kumar С.А., 2000]. Кроме того, кислородные радикалы могут непосредсвенно повреждать клеточный цитоскелет, вызывая выраженные морфологические и структурные изменения [Ланкин В.З., 2000]. Равновесие в системе "ПОЛ-антиоксиданты" лежит в основе функционирования ней-ро-гуморальных путей регуляции сосудистого тонуса [Визир А. Д., 1995, Digesi V.etal. 1997].

Известна существенная роль дисфункции вегетативной нервной системы как в становлении, так и в дальнейшем прогрессировании артериальной гипер-

I «'ОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ I ^

библиотека I

тегоии Кушаковский М.С., 1995; Вейн A.M., 2000:

Под влиянием дисбаланса вегетативной деятельности у больных НЦД нарушается регуляция тонуса сосудов, что позволяет предположить у данной категории пациентов наличие эндотелиальной дисфункции.

В связи с этим становится актуальным проведение исследования, которое позволило бы выявить маркеры эндотелиальной дисфункции и их взаимосвязь с процессами ПОЛ у больных НЦД.

Цель исследования: выявление эндотелиальной дисфункции и установление возможных патогенетических взаимосвязей ее'маркеров с параметрами системы "ПОЛ-антиоксиданты" у больных нейроциркуляторной дистони-ей.

Задачи исследования:

1. Оценить структурные и гемодинамические ультразвуковые характеристики плечевой артерии у больных НЦД.

2. Изучить уровень монооксида азота и содержание десквамированных эндо-телиальных клеток в крови больных НЦД.

3. Исследовать показатели системы "ПОЛ - антиоксидантьГ в крови больных НЦД.

4. Оценить характер корреляционных связей между показателями системы "ПОЛ - антиоксиданты" и Маркерами эндотелиальной дисфункции у боль-ныхНЦД.

Научная новизна. Приоритетным в работе явилось выявление эндоте-лиальной дисфункцииу больных нейроциркуляторной дистонией. Впервые отмечено увеличение содержания десквамированных эндотелиальных клеток в крови пациентов НЦД не зависимо от типа вегетативного обеспечения; установлено снижение концентрации монооксида азота в крови больных НЦД с преобладанием симпатического тонуса вегетативной нервной системы и повышение его в крови больных НЦД с преобладанием парасимпатического тонуса вегетативной нервной системы.

Выявлено нарушение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных НЦД с преобладанием тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы и снижение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвигакровотока у пациентов НЦД независимо от преобладания вегетативного тонуса.

Показано, что у больных НЦД с преобладанием тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы существуют нарушения в системе "ПОЛ-антиоксиданты", проявляющиеся увеличением уровня начальных и промежуточных продуктов ПОЛ в сыворотке крови, наряду с одновременным увеличением активности каталазы сыворотки и эритроцитов, общей антиокис-

лительной активности сыворотки крови.

Установлен ряд патогенетически значимых корреляционных взаимосвязей показателей системы "ПОЛ-антиоксиданты" с ультразвуковыми количественными характеристиками плечевой артерии: обратная, средней силы зависимость исходного диаметра плечевой артерии у больных нейроциркуля-торной дистонией с преобладанием тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы с уровнем промежуточных продуктов ПОЛ; обратная, средней силы зависимость показателя чувствительности плечевой артерии у больных НЦД с преобладанием симпатического отдела вегетативной нервной системы с уровнем промежуточных продуктов ПОЛ; обратная, средней силы> связь уровня монооксида азота у больных НЦД независимо от преобладания вегетативного тонуса с уровнем ТБК- реактивных продуктов.

Практическая значимость работы. По лабораторно-инструменталь-ным данным, характеризующим эндотелиальную дисфункцию у больных НЦЦ (увеличение содержания десквамированиых эндотелиальных клеток, изменение уровня монооксида азота, нарушение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии, снижение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига кровотока) можно прогнозировать развитие артериальной гипер-тензии у данной категории пациентов.

Результаты диссертации внедрены в кардиологическом и терапевтическом отделениях городской клинической больницы № 1 города Читы, в учеб-: ном процессе на кафедрах факультетской, госпитальной и поликлинической терапии Читинской государственной медицинской академии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных НЦД выявлены лабораторные и инструментальные признаки эн-дотелиаль'ной дисфункции, степень выраженности которых зависит от типа вегетативного обеспечения.

2. У больных НЦД с преобладанием симпатического отдела вегетативной нервной системы отмечены выраженные изменения в системе "ПОЛ-антиок-сиданты", которые имеют патогенетические взаимосвязи с лабораторными и инструментальными маркерами эндотелиалыюй дисфункции.

3. Наличие лабораторно-инструментальных признаков эндотелиальной дисфункции у больных НЦД указывает на возможность развития артериальной ги-пертензии у данной категории больных.

Апробация работы. Результаты исследования доложены на VII сибирской научно-практической конференции "Сибирская кардиология", Красноярск, 4-6 ноября 2002 года; 10-м Российс ко-японском международном медицинском симпозиуме, Якутск, 22 - 26 августа 2003 года; IV конгрессе молодых ученых и специалистов "Науки о человеке", Томск, 15 - 16мая 2003 года; Все-

российской научно-практической конференции, посвященной 50-летию образования Читинской государственной медицинской академии "Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины", Чита, 1-2 октября 2003 года; Российском Национальном конгрессе кардиологов, Москва, 7-9 октября 2003 года; конгрессе кардиологов стран СЫГ, Санкт-Петербург, 2003 года.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы; иллюстрирована 11 таблицами и 12 рисунками. Указатель литературы включает 94 работы отечественных и 157 - зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящей работе представлены результаты обследования 101 человека, проведенного в течение 2000 - 2003 г. в городской клинической больнице №1 г.Читы.

В исследование включены 68 пациентов. Из них 44 больных нейро-цир-куляторной дистонией в возрасте от 15 до 38 лет (средний возраст составил 22,9±3,7 лет) и длительностью заболевания от 1 года до 13 лет; 24 больных гипертонической болезнью 1 степени в возрасте от 17 до 44 лет (средний возраст - 27,3±8,1 лет) и длительностью гипертензии от 1 до 8 лет. Контролем служила группа из 33 практически здоровых лиц, сопоставимая с исследуемыми по возрасту и полу. В исследование включено 67 мужчин (66,34%) и 34 женщины (33,66%).

Критериями исключения из группы обследованных были: наличие симптоматических артериальных гипертензии, сосудистые заболевания головного мозга, заболевания сердца, неврозы, а также ряд эндокринных и соматических заболеваний, особенно с нарушением функции соответствующих органов и систем.

Диагноз гипертоническая болезнь выставлялся в соответствии с рекомендациями ВОЗ/МОЛГ, 1999 года.

Диагноз НЦД выставлялся на основании критериев, предложенных Ма-колкиным В.И. и Аббакумовым CA в 1996 году.

Для определения исходного вегетативного тонуса, типа вегетативного обеспечения и функционального состояния сердечно-сосудистой системы в, покое и при нагрузках у пациентов НЦД определяли вариабельность ритма сердца методом спектрального анализа и проводили кардиоваскулярное тестирование. Исследование показателей вариабельности ритма сердца проводилось на коротких участках ЭКГ (5 минут) с помощью монитора "Ме(ШесЬ" (Венгрия) в стандартных условиях: положение больного лежа на спине в со-

стоянии бодрствования в покое в тихой затемненной комнате после 15-минутной адаптации и не ранее, чем через 1,5-2 часа после еды. Для обработки спектральных индексов сердечного ритма использовался анализ Фурье для 5-минутного окна записи. Оценивались следующие характеристики спектра мощности:

ЬР, мс2 - мощность в диапазоне низких частот (0,04-0,15 Гц) - маркер симпатических механизмов регуляции;

НР, мс2 - мощность в диапазоне высоких частот (0,15-0,4 Гц) - маркер вагусных влияний;

ЬР/НР - коэффициент баланса симпатической и парасимпатической активности;

Учитывая вышеперечисленные инструментальные данные, а также субъективные и объективные симптомы исследуемых, все пациенты НЦД были разделены на 2 группы в зависимости от преобладания тонуса вегетативной нервной системы: 1-ю группу составили 25 больных НЦД с преобладанием симпатического тонуса вегетативной нервной системы, 2-ю группу - 19 пациентов с преобладанием парасимпатичекого тонуса вегетативной нервной системы.

Для дифференциальной диагностики артериальной гипертензии 1 степени и нейроциркуляторной дистонии с гиперкинетическим кардиальным синдромом проводилось суточное мониторирование артериального давления носимым автоматическим монитором давления "МеёйесЬ" (Венгрия). Оценка данных, полученных при СМАД проводилась согласно рекомендациям Канадского общества по артериальной гипертензии. За верхнюю границу нормальных показателей прнимались следующие значения: 140/90 мм.рт.ст. для среднедневных величин, 120/80 мм.рт.ст. для средненочных величин.

Помимо общеклинического обследования пациентам проводились следующие инструментальные и лабораторные методы исследования: Биохимическое исследование: в плазме крови изучались значения начальных и промежуточных продуктов ПОЛ (диеновые конъюгаты, кетодиены и сопряженные триены, коэффициенты и Е278Д20) [Волчегорский И. А. и

соавт., 1989]; в сыворотке крови уровни ТБК - активных продуктов [Андреева Л.И., 1998] и общей антиокислительной активности [Промыслов В.И. и др., 1990], каталазную активность в сыворотке и эритроцитах крови [Коро-люк М.А. и др., 1988]. Продукцию монооксида азота определяли с помощью регистрации в крови ближайшего стабильного метаболита нитроксида - нитрита (N0,) [Каргаок В.Б., 2000].

Изучение функции эндотелия проводили с помощью ультразвуковой доп-плерографии плечевой артерии с оценкой показателей относительного при-

роста плечевой артерии во время проведения пробы с реактивной гиперемией (эндотелийзависимый ответ) и во время проведения пробы с нитроглицерином (Э1щотелийнезависимый ответ) [Затейщикова А.А., Затейщиков-Д.А., 1998].

Содержание десквамированных эндотелиальных клеток в крови [И1аёоуее I, 1978].

Статистическая обработка проводилась методами вариационной статистики с использованием однофакторного дисперсионного анализа, критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони. В случае ненормального распределения вариационного ряда при сравнении использовался Т-критерий Манна-Уитни с поправкой Йейтса на непрерывность. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента линейной корреляции Пирсона. Статистически значимым считали различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Нитроксидпродуцирующая функция эндотелия у больных НЦД

Уровень монооксида азота определялся у всех обследованных (101 чел.). При этом все пациенты были распределены на 4 группы: первую (контрольную) группу составили 33 практических здоровых человека, вторую - 25 больных НЦД с преобладанием тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы, третью группу - 19 пациентов НЦД с преобладанием парасимпатического тонуса вегетативной нервной системы, и, четвертую- 24 пациента гипертонической болезнью 1 ст.

Уровень монооксида азота в сыворотке крови больных НЦД с преобладанием симпатического тонуса вегетативной нервной системы составил 0,26+0,07 мкг/мл и был ниже показателей пациентов НЦД с преобладанием парасимпатического тонуса вегетативной нервной системы и контрольной группы, 0,41+0,09 мкг/мл и 0,34+0,11 мкг/мл соответственно (р<0,05). Уровень монооксида азота пациентов гипертонической болезнью 1 степени составил 0,28+0,1 мкг/мл. Результаты представлены в таблице 1.

Таким образом, у больных НЦД с преобладанием симпатического тонуса вегетативной нервной системы уровень монооксида азота практически не отличался от показателей пациентов гипертонической болезнью 1 ст. Концентрация монооксида азота в крови больных НЦД с преобладанием симпатического тонуса вегетативной нервной системы была ниже в 1,5 раза соответствующего показателя пациентов НЦД с преобладанием тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы (р<0,001), ив 13 раза - копт-рольной группы (р<0,001).

Таблица 1

Концентрация монооксида азота в сыворотке крови обследованных групп

(М±о)

Группа N0 (м кг/мл) Р

Контрольная группа 0,34±0,1! pl<0,05 р2<0,05 рЗ<0,05

НЦД с преобладанием тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы 0,26±0,07 pl<0,05 р4<0,001 р5Х),05

НЦД с преобладанием тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы 0,41±0,09 р2<0,05 р4<0,001 р6<0,001

Гипертоническая болезнь 0,28±0,1 рЗ<0,05 р5<0,05 р6<0,001

Примечание: р1 - достоверность между показателями первой и второй групп;

р2 - достоверность между показателями первой и третьей групп; рЗ - достоверность между показателями первой и четвертой групп; р4 - достоверность между показателями второй и третьей групп; р5 - достоверность между показателями второй и четвертой групп; рб - между показателями третьей и четвертой групп.

Количество циркулирующих в крови десквамированных зндотелиоци-тов в крови больных нейроциркуляторной днстонией

У 58 исследуемых пациентов проводили изучение количества циркулирующих в крови эндотелиальных клеток. Все обследованные были распределены на 4 группы: первую группу (контрольную) составили 15 здоровых лиц, вторую - 15 больных НЦД с преобладанием тонуса симпатического отдела, вегетативной нервной системы, третью -15 пациентов НЦД с преобладанием тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы; четвертую группу - 13 больных гипертонической болезнью 1 ст-

В группах больных НЦД с преобладанием тонуса как симпатического , так и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы среднее содержание циркулирующих в крови эндотелиальных клеток было достоверно выше, чем у здоровых лиц и составило 4,2+0,56,4,28+ 1,03- 104/л и 1,95+0,9 104/л соответственно (р<0,001). Количество десквамированных эндотелио-цитов у больных гипертонической болезнью 1 ст. значительно превышало содержание их у пациентов НЦД (2 и 3 групп) и составило 6,79+2,09- 104/л (р<0,001). Результаты представлены в таблице 2.

Результаты исследования содержания циркулирующих эндотелиальных

Таблица 2

Количество циркулирующих эндотелиоцитов в крови исследуемых групп

(М±а)

Группа Эндотелиальные клетки Р

Контрольная группа 1,95*0,9 104/л pi <0,001 р2<0,001 рЗ<0,001

НЦД с преобладанием тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы 4,2±0,56 1№7л р1<0,001 р4Х),05 р5<0,001

НЦД с преобладанием тонуса парасимпатического отдела ве1етахивной нервной системы 4,28*1,03 Win р2<0,001 р4>0,05 р5<0,001

Гипертоническая болезнь 6,79±2,09 107л рЗ<0,001 р5<0,001 р6<0,001

Примечание: р 1 - достоверность между показателями первой и второй групп, р2 - достоверность между показателями первой и третьей групп, рЗ - достоверность между показателями первой и четвертой групп; р4 - достоверность между показателями второй и третьей групп; - р5 - достоверность между показателями второй и четвертой групп; рб - достоверность между показателями третьей и четвертой групп.

клеток в крови пациентов НЦД показали увеличение числа десквамирован-ных эндотелиоцитов не зависимо от типа вегетативного обеспечения в 2,2 раза по сравнению с контрольной группой. Как видно из данных, представленных в таблице 2, содержание десквамированных эндотелиоцитов в крови больных гипертонической болезнью 1 ст. в 3,5 раза больше чем у здоровых лиц и в 1,6 раза - пациентов НЦД.

Сосудодвигательная функция эндотелия у больных нейро-циркулятор-ной дистонией в зависимости от исходного вегетативного тонуса

Сосудодвигательную функцию эндотелия определяли у 56 человек. Из них: 16 больных НЦД с преобладанием симпатического тонуса вегетативной нервной системы, 14 больных НЦД с преобладанием парасимпатического тонуса вегетативной нервной системы, 16 пациентов гипертонической болезнью 1 ст. и 10 практически здоровых лиц.

У всех пациентов, прошедших ультразвуковое исследование, было получено качественное изображение плечевой артерии, что позволило оценить диаметр сосуда, скорость кровотока, и рассчитать эндотелийзависимую и эн-дотелийнезависимую вазодилатацию плечевой артерии.

Исходный диаметр плечевой артерии и скорость кровотока у больных НЦД и артериальной гипертензией практически не отличались от показателей контрольной группы. Полученные данные представлены в таблице 3. Выявлено, что в ходе проведения пробы с реактивной гиперемией достоверно большее увеличение скорости кровотока отмечалось в группах больных НЦД с преобладанием симпатического тонуса вегетативной нервной системы и пациентов гипертонической болезнью 1 ст. по сравнению с контрольной группой. Полученные данные составили 152,07%, 150,62% и 122,57%, соответственно от исходных показателей.

Нормальной реакцией плечевой артерии условно принято считагь ее расширение на фоне реактивной гиперемии на 10% и более от исходного диаметра. При проведении пробы с реактивной гиперемией процент вазодилатации плечевой артерии в группе пациентов НЦД с преобладанием симпатического отдела вегетативной нервной системы составил 9,31 ±2,54% и был достоверно ниже показателей больных НЦД с преобладанием парасимпатического тонуса вегетативной нервной системы (14±0,02%) и практически здоровых лиц (15,16±3,21%). У пациентов гипертонической болезнью 1 степени диаметр плечевой артерии в ходе пробы с реактивной гиперемией увеличился около 4,69%.

Таблица3

Некоторые ультразвуковые показатели плечевой артерии в покое и при проведении пробы с реактивной гиперемией (М±ст).

Контрольная группа НЦД с преобладанием симпатического тонуса вегетативной нервной системы НЦ Д с преоб1аданиеч парасимпатического тонуса вегетативной нервной системы Гипертоническая болезнь

D, 0,4±0,02 0,42+0,03 0,43±0,01 0,4+0,02

V, 1,86±0,29 1,78±0,5 1,73±0,16 2,03±0,49

D, 0,46±0,03 0,45±0,03 0,49±0,02 0,42±0,02

V, 3,92±1,08 4,4±1,1 3,93±0,72 5,0±0,89

ДО.см 0,06±0,01 0,04±0,01 0,06±0,01 0,02±0,0 Г

% 15,16±3,21 9,31 ±2,54* 14*0,02 4,69±2,96*

Примечание: Ов - исходный диаметр плечевой артерии, УО - исходная скорость кровотока, О, - диаметр плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией, V! - скорость кровотока при проведении пробы с реактивной гиперемией, ЛО - изменение диаметра плечевой артерии на реактивную гиперемию, % - процент вазодилатации плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией. * - р<0,001 по сравнению с показателями контрольной группы.

Учитывая сложность сравнения результатов исследования сосудодвига-тельной функции эндотелия в группах, когда у одних больных значительно возрастала скорость кровотока, но при этом не происходило достоверного изменения диаметра плечевой артерии, а у других достоверно меньше изменялся диаметр артерии при сравнимых скоростях кровотока, проводился расчет чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелий по формуле [Хаютин В.М., 1993]:

т0 = 4п*У0Ш0 и х = 4г|«УЛ)

где ДБ - изменение диаметра плечевой артерии, Дт - изменение напряжения сдвига, т0 - исходное напряжение сдвига, т - напряжение сдвига при реактивной гиперемии, Т| - вязкость крови (в среднем 0,05 Пз), У -исходная скорость кровотока, - исходный диаметр плечевой артерии, V -максимальная скорость кровотока при реактивной гиперемии, В - максимальный диаметр плечевой артерии при реактивной гиперемии. Таким образом, как видно из данных, представленных в таблице 4, выявлено достоверное снижение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига кровотока на эндотелий у больных НЦД с преобладанием симпатического тонуса вегетативной нервной системы (0,09±0,04) и пациентов артериальной гипертензией 1 степени

У больных НЦД с преобладанием парасимпатического тонуса вегетативной нервной системы не выявлено достоверных различий по состоянию эн-

Таблица4

Чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига кровотока на

эндотелий (М±ст).

Контрольная группа НЦД с преобладанием симпатического тонуса вегетативной нервной системы НЦД с преобладанием парасимпатического тонуса вегетативной нервной системы Гипертоническая болезнь

0,94±0,1 0,86±0,26 0,8±0,08 1,02 ±0,26

1,58*0,31 1,9б±0,56* 1,61±031 2,41=0,48*

Дх 0,64±0,24 1,1±0,4 0,8±0Д4 1,39±0,31

ДО 0,06±0,01 0,04±0,01 0,06±0,01 0,02±0,01 -

К 0Д9±0,13 0,09±0,04* 0,15±0,04* 0,04±0,02*

Примечание: т0- исходное напряжение сдвига; т, - напряжение сдвига в ответ на реактивную гиперемию; Дт - изменение напряжения сдвига; ДБ - изменение диаметра плечевой артерии на реактивную гиперемию; К - чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига; * - р<0,001 по сравнению с показателями в контрольной группе.

дотелийзависимой вазодилатации по сравнешпо с группой здоровых лиц. Однако показатель чувствительности плечевой артерии был достоверно ниже результатов контрольной группы.

Нитрогпицеринзависимая вазодилатация плечевой артерии практически не различилась во всех исследуемых группах.

Параметры процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты у больных ней-роциркуляторной дистонией в зависимости от*вегетативного тонуса

Состояние процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты было изучено у всех обследованных (101 чел.).

У больных НЦД с преобладанием симпатического тонуса вегетативной нервной системы выявлены повышение уровней диеновых конъюгат, кетоди-енов и сопряженных триенов на 27,5% и 28,1% соответственно по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Также выявлено достоверное повышение уровня начальных продуктов ПОЛ сыворотки крови - коэффициента Е232/22О на 17,04% и Е278/220 на 15,04%, ТБК- реактивных продуктов на 54,63% по сравне* нию со здоровыми лицами (р<0,05). В то же время отмечалось достоверное повышение общей антиокислительпой активности сыворотки крови на 9%, каталазной активности сыворотки на 9,57% и эритроцитов на 11,3% (р<0,05) (рис.1).

200

01 <ШиСГ еагюа Щиктп Нсн^в Каолва ОМ

■ НЦД с преобладанием симпатического тонуса ВНС В НЦЦ с преобладанием парасимпатического тонуса ВМС □ Гипертоническая группа

Достоверные различия по сравнению с контролем' * - р<0,05, ** - р<0,001. Рис.1. Параметры системы "ПОЛ-ангиошшанты" в исследуемых группах.

У больных НЦД с преобладанием парасимпатического отдела вегетативной нервной системы достоверных изменений в системе "ПОЛ-антиоксидан-ты" не выявлено (рис. 1).

Оценка параметров липопероксидации в сыворотке крови больных артериальной гипертензией 1 степени показала высокую активность процессов ПОЛ и уменьшение антиоксидднтной защиты (рис. 1).

Корреляционые взаимосвязи показателей перекисного окисления ли-пидов и антиоксидантной защиты с маркерами эндотелиальной дисфункции дисфункции у больных иейроциркуляторной дистонией

При проведении корреляционного анализа взаимосвязи параметров системы "ПОЛ-антиоксиданты" с некоторыми ультразвуковыми характеристиками плечевой артерии и маркерами эпдотелиальной дисфункции установлен ряд закономерных зависимостей:

1. Зависимость исходного диаметра плечевой артерии у больных нейроцирку-ляторной дистонией с преобладанием тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы: обратная, слабой силы связь с уровнем начальных продуктов процессов ПОЛ - коэффициентом Е232/2,0 (г= - 0,41) (р<0,05); обратная, средней силы с уровнем промежуточных продуктов ПОЛ - коэффициентом Е278Д20 (г= - 0,52) (р<0,01).

2. Зависимость исходной скорости кровотока у больных НЦД с преобладанием симпатического тонуса вегетативной нервной системы: обратная, средней силы с уровнем общей антиокислительной активности сыворотки (г= -0,49) (р<0,05); обратная, средней силы с уровнем каталазы сыворотки крови (г= - 0,5) (р<0,05).

3. Зависимость исходного показателя напряжения сдвига у больных НЦД с преобладанием симпатического отдела вегетативной нервной системы: прямая, средней силы с уровнем промежуточных продуктов ПОЛ - коэффициентом Е378/цо (г= - 0,50) (р<0,02); обратная, средней силы с уровнем ката-лазы сыворотки

4. Зависимость показателя напряжения сдвига в ходе пробы с реактивной гиперемией у больных НЦД с преобладанием симпатического отдела вегетативной нервной системы: прямая, средней силы с уровнем промежуточных продуктов ПОЛ - коэффициентом обратная, средней силы с уровнем каталазы сыворотки

5. Зависимость показателя чувствительности плечевой артерии у больных НЦД с преобладанием симпатического отдела вегетативной нервной системы: обратная, средней силы с уровнем промежуточных продуктов ПОЛ - коэффициентом Е (г= - 0,47) (р<0,05).

6. Зависимость уровня монооксида азота у больных НЦД независимо от преобладания вегетативного тонуса: обратная средней силы связь с уровнем ТБК- реактивных продуктов (г= - 0,42) (р<0,01).

7. Зависимость содержания десквамированных эндотелиальных клеток в крови больных НЦД: прямая, средней силы связь с показателями относительного вклада ЬБ и НБ компонентов вегетативного спектра вариабельности ритма сердца (г= 0,41) (р<0,05).

ВЫВОДЫ

1. У больных НЦД с преобладанием симпатического тонуса вегетативной нервной системы выявлено повышение количества десквамированных эндотелиальных клеток и уменьшение уровня монооксида азота в крови, наряду со снижением чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига кровотока и нарушением эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии.

2. В группе, пациентов НЦД с преобладанием парасимпатического тонуса вегетативной нервной системы отмечено повышение содержания десквами-рованных эндотелиоцитов и увеличение уровня монооксида азота в крови. Установлено также и снижение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига кровотока

3. У больных НЦД с преобладанием симпатического тонуса вегетативной нервной системы отмечено увеличение уровня начальных и промежуточных продуктов ПОЛ в сыворотке крови, наряду с увеличением активности ка-талазы эритроцитов и сыворотки крови, а также общей антиокислительной активности сыворотки. В группе пациентов НЦД с преобладанием парасимпатического тонуса вегетативной нервной системы изменений в системе "ПОЛ-антиоксиданты" не выявлено.

4. У пациентов НЦД с преобладанием симпатического тонуса вегетативной нервной системы установлены корелляционные взаимосвязи системы "ПОЛ-антиоксиданты" с лабораторными и инструментальными маркерами эндотелиальной дисфункции: обратная, средней силы связь между концентрацией оксида азота в крови и уровнем ТБК-реактивных продуктов сыворотки; обратная, средней силы связь между показателем чувствительности плечевой артерии и уровнем промежуточных продуктов ПОЛ.

5. Выявление лабораторно-инструментальных показателей, характеризующих эндотелиальную дисфункцию у больных НЦД, позволяет прогнозировать возможность развития артериальной гипертензии у данной категории пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных нейроциркуляторной дистонией необходимым является исследование вариабельности ритма сердца в качестве дополнительного критерия оценки типа вегетативного обеспечения и функционального состояния сердечно-сосудистой системы.

2. С целью определения степени выраженности эндотелиальной дисфункции всем пациентам нейроциркуляторной дистонией необходимо комплексное лабораторно-инструментальное обследование, включающее проведение ультразвуковой допплерографии плечевой артерии с оценкой показателей относительного прироста плечевой артерии во время проведения пробы с реактивной гиперемией (эндотелийзависимый ответ) и во время проведения пробы с нитроглицерином (эндотелийнезависимый ответ); определение содержания десквамированных эндотелиальных клеток в крови по методу J. Hladovec и уровня монооксида азота; изучение состояния процессов липопероксидации и антирадикальной защиты.

3. На основании выявленных лабораторно-инструментальных показателей, характеризующих эндотелиальную дисфункцию у больных НЦД, можно прогнозировать развитие артериальной пшертензии у данной категории пациентов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Показатели перскисного окисления липидов и оксида азота у больных нейроциркуляторной дистонией // Сибирская кардиология: Материалы VII сибирской научно-практической конференции 4 - 6 ноября - Красноярск, 2002. - С. 63 - 64. (Соавт.: Говорил А В., Терешков П.П.)

2. Некоторые показатели дисфункции эндотелия у больных нейроциркулятор-ной дистонией // Науки о человеке: Материалы IV конгресса молодых ученых и специалистов 15-16 мая. -Томск, 2003. - С.44-45. (Соавт,: Говорин А.В., Савельева В.В ).

3. Эндотелийзависимая вазомоторная реакция и уровень оксида азота у больных нейроциркуляторной дистонией // X Российско-Японский международный медицинский симпозиум "Якутия - 2003" 22 - 25 августа 2003: Тезисы докладов.- Якутск, 2003 - С.310-311 (Соавт.: Филев А.П., Савельева В.В.).

4. Вегетативные нарушения и показатели перекисного окисления липидов у больных нейроциркуляторной дистонией // Материалы Российского национального конгресса кардиологов, 7-9 октября 2003. - М., 2003. - С. 226 (Соавт.: Говорин А.В , Савельева В.В.)

5. Некоторые показатели перекисного окисления липидов и уровень оксида азота как ранний признак дисфункции эндотелия у больных нейроциркуля-

торной дистонией // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию Читинской государственной медицинской академии, 1 - 2 октября 2003. -Чита, 2003. - С. 31-32 (Соавт.: Говорин А.В., Филев А.П., Савельева В.В.)

6. Эффективность препарата корвитол при лечении артериальной гипертегаии // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию Читинской государственной медицинской'академии, 1 - 2 октября 2003. -Чита, 2003. - С. 31-32 (Соавт.: Филев А.П., Говорин А.В., Баркан B.C., Гончарова Е.В.).

7. Показатели уровня оксида азота у больных нейроциркуляторной дистонией и гипертонической болезнью 1 ст. // Конгресс кардиологов стран СНГ, 2003: Тезисы докладов. - Санкт-Петербург, 2003. - С.200-201. (Соавт.: Говорин А.В., Филев А.П., Савельева В.В.).

8. Некоторые показатели дисфункции эндотелия у больных нейроциркуляторной дистонией // Деп. в ВИНИТИ, 2004, № 2144 - В2003. (Соавт: Говорин А.В., Филев А.П., Савельева В.В., Перевалова Е.Б )

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ,

АГ - артериальная гипертензия

ВРС . - вариабельность ритма сердца

ВНС - вегетативная нервная система

ГБ - гипертоническая болезнь

ДК - диеновые конъюгаты

КДиСТ - кетодиены и сопряженные триены.

НЦД -нейроциркуляторнаядистонияА

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

ТБК. - тиобарбитуровая кислота

ЬБ - мощность в диапазоне низких частот 0,04 - 0,15 Гц

НБ - мощность в диапазоне высоких частот 0,15 - 0,4 Гц

ЬР/НР - отношение мощности спектра в диапазоне низких частот к

мощности спектра в диапазоне высоких частот

N0 -монооксид азота

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 17.02.04. Бумага офсетная. Формат 60 х 84 ,/,в. Усл.печ.л-1,0 Тираж 100. Заказ № 202004.

Отпечатано в информационно-издательском центре ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39а.

»-446$

Вегетативные нарушения в клинике внутренних болезней являются одной из наиболее значимых проблем современной медицины [12]. Актуальность проблемы обусловлена широким распространением вегетативных расстройств с клиническими проявлениями преимущественно со стороны сердечно-сосудистой системы. В структуре сердечно-сосудистых заболеваний НЦД выявляется в 32-50% случаев [54, 55].

Существует мнение, что НЦД является преморбидным состоянием по отношению к гипертонической болезни [55, 51]. Так еще в 1921 г. Г.ФЛанг отмечал, что патогенез НЦД и гипертонической болезни совпадают, а гипертоническая болезнь начинается тогда, когда артериальная ги-пертензия среди других клинических проявлений НЦД приобретает роль ведущего и доминирующего синдрома [51].

Известно, что тин НЦД с годами может изменяться, переходя чаще из ваготонического или смешанного в симпатотонический [13, 25, 51]. Динамическое равновесие симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы, гуморальных влияний обеспечивает оптимальную адаптацию к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды [63]. Различные отклонения в этой системе, характерные для вегетативных расстройств, предшествуют метаболическим и гемодинамическим нарушениям в организме [63]. Это объясняет практическую значимость изучения предгипертонических состояний и позволяет провести профилактические мероприятия [9].

В течение многих лет НЦД рассматривалась как функциональное заболевание [65]. Однако существует и точка зрения, согласно которой при так называемой функциональной патологии имеется, вероятно, морфологический субстрат болезни, который первоначально развивается только на молекулярном, субклеточном или клеточном уровне [65].

В последние годы многими исследователями в становлении первичной артериальной гипертензии обсуждается роль эндотелия [24, 35, 52, 64, 140, 161, 223, 233]. Одним из ранних проявлений дисфункции эндотелия является нарушение баланса между вазоактивными веществами, синтезируемыми эндотелием [34, 106]. Как следствие этого патологического процесса, происходят нарушение вазодилатации, вазоконстрикция, рост и пролиферация гладкомышечных клеток, повышение прокоагулянтных факторов [35, 36]. Основным веществом эндотелиального происхождения, вызывающим расслабление гладкой мускулатуры сосудов, является монооксид азота [34, 35, 52, 147, 242].

В настоящее время при обсуждении факторов, играющих роль в развитии эндотелиальной дисфункции, важное значение отводят активации процессов перекисного окисления липидов [25, 48, 165]. Снижение продукции N0 обусловлено его инактивацией супероксид-анионом [164]. Кроме того, кислородные радикалы могут непосредсвенно повреждать клеточный цитоскелет, вызывая выраженные морфологические и структурные изменения [50]. Равновесие в системе «ПОЛ-антиоксиданты» лежит в основе гармоничного функционирования нейро-гуморальных путей регуляции сосудистого тонуса [14, 15, 164, 165, 210, 220]. Известно участие процессов ПОЛ в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний [14, 20, 21, 22].

В связи с этим, очевидна актуальность ранней диагностики эндотелиальной дисфункции.

Под влиянием дисбаланса вегетативной деятельности у больных НЦД нарушается регуляция тонуса сосудов, что позволяет предположить у данной категории пациентов наличие эндотелиальной дисфункции.

Нарушения функции эндотелия в последние годы привлекают внимание исследователей как одно из возможных ключевых мест в развитии многих сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего в патогенезе атеросклероза и артериальной гипертензии [87].

Вместе с тем, работ, посвященных эндотелиальной дисфункции у больных НЦД практичеки нет.

Изучение маркеров эндотелиальной дисфункции и их взаимосвязь с процессами ПОЛ у больных НЦД, вероятно, может определить вклад этих патологических процессов в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, таких, как гипертоническая болезнь и атеросклероз.

Цель и задачи настоящего исследования. Цель исследования:

Выявление эндотелиальной дисфункции и установление возможных патогенетических взаимосвязей ее маркеров с параметрами системы «ПОЛ-антиоксиданты» у больных нейроциркуляторной дистонией. Задачи исследования:

1. Оценить структурные и гемодинамические ультразвуковые характеристики плечевой артерии у больных НЦД.

2. Изучить уровень монооксида азота и содержание десквамированных эндотелиальных клеток в крови больных НЦД.

3. Исследовать показатели системы «ПОЛ - антиоксиданты» в крови больных НЦД.

4. Оценить характер корреляционных связей между показателями системы «ПОЛ - антиоксиданты» и маркерами эндотелиальной дисфункции у больных НЦД.

Научная новизна:

Приоритетным в работе явилось выявление эндотелиальной дисфункции у больных нейроциркуляторной дистонией. Впервые отмечено увеличение содержания десквамированных эндотелиальных клеток в крови пациентов НЦД независимо от типа вегетативного обеспечения; установлено снижение концентрации монооксида азота в крови больных НЦД с преобладанием симпатического тонуса вегетативной нервной системы и повышение его в крови больных НЦД с преобладанием парасимпатического тонуса вегетативной нервной системы.

Выявлено нарушение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных НЦД с преобладанием тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы и снижение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига кровотока у пациентов НЦД независимо от преобладания вегетативного тонуса.

Показано, что у больных НЦД с преобладанием тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы существуют нарушения в системе «ПОЛ-антиоксиданты», проявляющиеся увеличением уровня начальных и промежуточных продуктов ПОЛ в сыворотке крови, наряду с одновременным увеличением активности каталазы сыворотки и эритроцитов, общей антиокислительной активности сыворотки крови.

Установлен ряд патогенетически значимых корреляционных взаимосвязей показателей системы «ПОЛ-антиоксиданты» с ультразвуковыми количественными характеристиками плечевой артерии: обратная, средней силы зависимость исходного диаметра плечевой артерии у больных нейро-циркуляторной дистонией с преобладанием тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы с уровнем промежуточных продуктов ПОЛ; обратная, средней силы зависимость показателя чувствительности плечевой артерии у больных НЦД с преобладанием симпатического отдела вегетативной нервной системы с уровнем промежуточных продуктов ПОЛ; обратная, средней силы связь уровня монооксида азота у больных НЦД независимо от преобладания вегетативного тонуса с уровнем ТБК- реактивных продуктов.

Практическая значимость работы: По лабораторно-инструментальным данным, характеризующим эндо-телиальную дисфункцию у больных НЦД (увеличение содержания десквамированных эндотелиальных клеток, изменение уровня монооксида азота, нарушение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии, снижение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига кровотока) можно прогнозировать развитие артериальной гипертензии у данной категории пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных НЦД выявлены лабораторные и инструментальные признаки эндотелиальной дисфункции, степень выраженности которых зависит от типа вегетативного обеспечения.

2. У больных НЦД с преобладанием симпатического отдела вегетативной нервной системы отмечены выраженные изменения в системе «ПОЛ-антиоксиданты», которые имеют патогенетические взаимосвязи с лабораторными маркерами эндотелиальной дисфункции.

3. Наличие лабораторно-инструментальных признаков эндотелиальной дисфункции у больных НЦД указывает на возможность развития артериальной гипертензии.

Апробация работы.

Результаты исследования доложены на VII сибирской научно-практической конференции «Сибирская кардиология», Красноярск, 4-6 ноября 2002 года; 10-м Российско-японском международном медицинском симпозиуме, Якутск, 22 - 26 августа 2003 года; IV конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке», Томск, 15 - 16мая 2003 года; Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию образования Читинской государственной медицинской академии «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины», Чита, 1 -2 октября 2003 года; Российском Национальном конгрессе кардиологов, Москва, 7-9 октября 2003 года; конгрессе кардиологов стран СНГ, Санкт-Петербург, 2003 года.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на' 117 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы; иллюстрирована 11 таблицами и 12 рисунками. Указатель литературы включает 94 работы отечественных и 157 -зарубежных авторов.

Выводы

1. У больных НЦД с преобладанием симпатического тонуса вегетативной нервной системы выявлено повышение количества десквамиро-ванных эндотелиальных клеток и снижение уровня монооксида азота в крови, наряду с уменьшением чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига кровотока и нарушением эндотелийзависимой вазодила-тации плечевой артерии.

2. В группе пациентов НЦД с преобладанием парасимпатического тонуса вегетативной нервной системы отмечено повышение содержания десквамированных эндотелиоцитов и увеличение уровня монооксида азота в крови. Установлено также и снижение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига кровотока.

3. У больных НЦД с преобладанием симпатического тонуса вегетативной нервной системы отмечено увеличение уровня начальных и промежуточных продуктов ПОЛ в сыворотке крови, наряду с увеличением активности каталазы эритроцитов и сыворотки крови, а также общей антиокислительной активности сыворотки. В группе пациентов НЦД с преобладанием парасимпатического тонуса вегетативной нервной системы изменений в системе «ПОЛ-антиоксиданты» не выявлено.

4. У пациентов НЦД с преобладанием симпатического тонуса вегетативной нервной системы установлены корелляционные взаимосвязи системы «ПОЛ-антиоксиданты» с лабораторными и инструментальными маркерами эндотелиальной дисфункции: обратная, средней силы связь между концентрацией оксида азота в крови и уровнем ТБК-реактивных продуктов сыворотки; обратная, средней силы связь между показателем чувствительности плечевой артерии и уровнем промежуточных продуктов ПОЛ.

5. Выявление лабораторно-инструментальных показателей, характеризующих эндотелиальную дисфункцию у больных НЦД, позволяет прогнозировать возможность развития артериальной гипертензии у данной категории пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных нейроциркуляторной дистонией необходимым является исследование вариабельности ритма сердца в качестве дополнительного критерия оценки типа вегетативного обеспечения и функционального состояния сердечно-сосудистой системы.

2. С целью определения степени выраженности эндотелиальной дисфункции всем пациентам нейроциркуляторной дистонией необходимо комплексное лабораторно-инструментальное обследование, включающее проведение ультразвуковой допплерографии плечевой артерии с оценкой показателей относительного прироста плечевой артерии во время проведения пробы с реактивной гиперемией (эндотелийзависимый ответ) и во время проведения пробы с нитроглицерином (эндотелийнезависимый ответ); определение содержания десквамированных эндотелиальных клеток в крови по методу ^ Н1ас1оуес и уровня монооксида азота; изучение состояния процессов липопероксидации и антирадикальной защиты.

3. На основании выявленных лабораторно-инструментальных показателей, характеризующих эндотелиальную дисфункцию у больных НЦД, можно прогнозировать развитие артериальной гипертензии у данной категории пациентов.