Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Патогенетические факторы, способствующие развитию нефропатии у лиц, контактных с пылевыми аэрозолями

004с

На правах рукописи

ЦИКАЛЕНКО Елена Александровна

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ РАЗВИТИЮ НЕФРОПАТИИ У ЛИЦ, КОНТАКТНЫХ С ПЫЛЕВЫМИ АЭРОЗОЛЯМИ

14.03.03 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- о СЕН 2010

Новосибирск - 2010

004609159

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Новосибирском государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Песков Сергей Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Ким Лена Борисовна

доктор медицинских наук, профессор Шпагина Любовь Анатольевна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (г. Томск)

Защита состоится « 28 » сентября 2010 г. в 14 00 часов на заседании диссертационного совета Д 001.048.01 при Научном центре клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2; тел.: (383) 333-65-51).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 2).

Автореферат разослан «_» _2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор биологических наук

Пальчикова Н.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Прогрессирующее снижение численности трудовых ресурсов, ухудшение состояния здоровья и инвалидизация не могут не сказаться на экономическом благополучии Российской Федерации. Реализация концепции долгосрочного социально-экономического развития Российской Федерации на период до 2020 года и модернизация системы здравоохранения опосредованно через раннюю диагностику и вторичную профилактику в группах высокого риска заболеваний позволяет обеспечить сохранение здоровья, и влиять на снижение ранней инвалидизации и смертности лиц трудоспособного возраста, снижение профессионально обусловленных заболеваний и общесоматической патологии (Измеров Н.Ф., 2008). На современном этапе одним из приоритетных направлений патофизиологии и медицины труда является выявление патогенетических основ общих и специфических реакций организма на действие вредных производственных факторов с целью разработки и научного обоснования критериев и методов, в том числе и клинико-лабораторных, позволяющих объективно диагностировать ранние проявления профессиональных и производственно обусловленных заболеваний (Величковский Б.Т., 2004; Стародубов В.И., 2005). Пылевое воздействие имеет системный характер, при котором страдает не только респираторная система, но и сердечно-сосудистая, мочевыделительная, желудочно-кишечный тракт и другие органы и системы (Ибраева JI.K., 2004; Любченко П.Н., 2004; Кузьмина Л.П. и др., 2008; Chong S., 2006).

Промышленные аэрозоли являются «хроническим стрессирующим фактором», приводящим к запуску универсальных общепатологических механизмов повреждения с накоплением токсических метаболитов, развитию токсической мембранопатии, нарушению процессов проницаемости и трансмембранного переноса, выраженной тканевой гипоксии, гемокоагуляционным нарушениям, склеро-патии и ремоделированию органов (Федорущенко Л.С. и др., 2006; Потеряева Е.Л. и др., 2007; Шпагина Л.А. и др., 2007).

Наиболее подвержены воздействию промышленной пыли органы и барьерные ткани, функционирующие на границе раздела двух сред - внутренней (организм человека) и внешней (производственной), обеспечивающие гомеостаз организма (Плоткин В.Я. и др., 2001; Полякова И.Н., 2007; Мухин И.В., 2008). Почки относятся к важнейшим органам, обеспечивающим ряд гомеостатических функций, таких как: осмо-, волюмо- и ионная регуляция, поддержание кислотно-основного состояния, осуществляют экскреторную и инкреторную функции (Шу-лутко Б.П., 2007; Титов В.Н., 2009; Rosner М.Н., Bolton W.K., 2006).

Одной из основных и до конца неразрешенных проблем современной патофизиологии и клинической медицины является проблема предупреждения про-грессирования заболеваний почек, и, следовательно, их исхода в необратимую почечную недостаточность не только при первичной почечной патологии, но и как симптоматическое повреждение почек, когда они являются органом-мишенью и вторично включаются в патологический процесс (Шилов Е.М. и др., 2007; Agarwal R. et al., 2006). Вопрос о патогенетических факторах и механизмах развития патологии органов мочевыделительной системы при воздействии промыш-

ленных пылевых аэрозолей у рабочих пылеопасных профессий до настоящего времени остается открытым.

В эксперименте доказана патогенетическая значимость вибрационного и пылевого производственных факторов в генезе нефропатии у крыс (Дынник В.И. и др., 1971; Сухаревская Т.М. и др., 2000; Ибраева Л.К., 2004).

В научной литературе широко освещается тема профессиональной хронической пылевой патологии легких, но недостаточно работ, отражающих системное воздействие промышленных пылевых аэрозолей и механизмы полиорганного поражения, в том числе почек. В связи с этим представляется целесообразным изучение биохимических (продукты перекисного окисления липидов, компоненты антиоксидантной системы, компоненты внеклеточного матрикса - гликозаминог-ликаны) и гемокоагуляционных (активность фактора Виллебранда, агрегации тромбоцитов, фибринолитической системы, содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов и Д-димеров) параметров для выявления патогенетических факторов, способствующих развитию нефропатии при длительном воздействии промышленных пылевых аэрозолей у больных хронической пылевой патологией легких и рабочих пылеопасных профессий.

Цель исследования. На основе изучения биохимических и гемокоагуляционных параметров выявить ведущие патогенетические факторы и механизмы формирования нефропатии при воздействии пылевых аэрозолей у больных хронической пылевой патологией легких и рабочих пылеопасных профессий.

Задачи исследования:

1. Изучить маркеры нефропатии и определить клинико-функциональные варианты нарушения функций почек у больных хронической пылевой патологией легких и рабочих пылеопасных профессий.

2. Исследовать состояние перекисного окисления липидов и компонентов антиоксидантной системы в тромбоцитах у больных хронической пылевой патологией легких и рабочих пылеопасных профессий.

3. Оценить агрегационную активность тромбоцитов, активность фактора Виллебранда, уровень тромбинемии и состояние фибринолитической системы гемостаза у больных хронической пылевой патологией легких и рабочих пылеопасных профессий.

4. Патогенетически обосновать и разработать принципы алгоритма прогнозирования степени риска развития нефропатии в условиях периодических медицинских осмотров и при углубленном обследовании у лиц пылеопасных профессий.

Научная новизна. Впервые выявлены у больных профессиональной хронической пылевой патологией легких и рабочих пылеопасных профессий маркеры развития нефропатии при воздействии пылевых аэрозолей: гликозаминогликану-рия, микроальбуминурия, р2-микроглобулинурия, аминоацидурия и моносахари-дурия. Показано, что при воздействии низкофиброгенных пылевых аэрозолей развивается транзиторная гломерулотубулярная дисфункция, а при воздействии высоко- и среднефиброгенных пылевых аэрозолей транзиторная и/или перманентная гломерулотубулоинтерстициальная дисфункция.

Впервые установлено, что нарушение баланса в системе «прооксиданты-антиоксиданты» в том числе в почках в сторону преобладания прооксидантов, генерализованная эндотелиальная дисфункция, нарушение обмена компонентов внеклеточного матрикса (гликозаминогликанов) являются ведущими патогенетическими факторами развития нефропатии при пылевом воздействии.

Выявлены активация процессов перекисного окисления липидов и недостаточность антиоксидантной системы в тромбоцитах при развитии нефропатии у больных хронической пылевой патологией легких и рабочих пыдеопасных профессий.

Патогенетически обосновано значение гемокоагуляционных нарушений (нарастание эндотелиальной дисфункции в виде повышения активности фактора Виллсбранда, увеличение степени тромбинемии в виде повышения содержания растворимых фибрин-мономерных комплексов и Д-димеров, снижение активности фибринолиза) в развитии нефропатии при пылевом воздействии. Впервые в результате комплексного изучения перекисного окисления липидов, состояния сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза уточнена патогенетическая роль функциональных нарушений тромбоцитов в формировании нефропатии в условиях воздействия промышленных аэрозолей. Показаны особенности клеточ-но-тромбоцитарного звена системы гемостаза: снижение индуцированной адреналином и повышение индуцированной коллагеном агрегационной активности тромбоцитов (in vitro) при развитии гломерулотубулоинтерстициальной дисфункции у больных хронической пылевой патологией легких.

Практическая значимость. Основные результаты исследований используются в лекционном курсе в разделе «Механизмы воздействия эколого-производственных факторов» на кафедре патологической физиологии и клинической патофизиологии; в цикле «Пылевые заболевания легких» на кафедре профессиональной патологии и восстановительной медицины; а также в курсе лекций по медицинской экологии на кафедре гигиены и экологии ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. Результаты исследований внедрены в практику лечебной, диагностической и профилактической работы клиники профессиональной патологии ФГУН Новосибирского научно-исследовательского института гигиены Роспотребнадзора; в работу лабораторной службы ГБУЗ НСО Государственного Новосибирского областного клинического диагностического центра и используются в комплексной оценке функционального состояния почек, у лиц, имеющих контакт с промышленными пылевыми аэрозолями.

Положения, выносимые на защиту:

1. При клинико-лабораторном обследовании больных хронической пылевой патологией легких и рабочих пылеопасных профессий выявлены неспецифические признаки нефропатии такие как: микроальбуминурия, р2-микроглобулинурия, аминоацидурия, моносахаридурия и гликозаминогликану-рия. В зависимости от степени фиброгенности пылевого аэрозоля выделены следующие варианты нефропатии: транзиторная гломерулотубулярная дисфункция (связанная с воздействием низкофиброгенных аэрозолей), транзиторная и перма-

нентная гломерулотубулоинтерстициальная дисфункция (связанная с воздействием высоко- и среднефиброгенных аэрозолей).

2. Патогенетическими факторами развития транзиторной гломерулотубуляр-ной дисфункции при воздействии низкофиброгенных пылевых аэрозолей у больных хроническим пылевым необструктивным бронхитом являются: дисбаланс в системе «прооксиданты-антиоксиданты» в сторону преобладания прооксидантов, повышение содержания в крови гликозаминогликанов, повышение (in vitro) индуцированной АДФ- и адреналин-агрегации тромбоцитов, тромбинемия.

3. Патогенетическими факторами развития транзиторной и перманентной гломерулотубулоинтерстициальной дисфункции при воздействии высоко- и среднефиброгенных пылевых аэрозолей у рабочих пылеопасных профессий и больных пневмокониозом являются выраженный дисбаланс в системе «прооксиданты-антиоксиданты» в сторону преобладания прооксидантов; нарушение обмена гликозаминогликанов с появлением во фракционном составе мочи гепаран сульфата и дерматан сульфата; повышение агрегации тромбоцитов на АДФ, адреналин, коллаген индукторы с последующим снижением (in vitro) адреналин-агрегации; нарастание активности фактора Виллебранда и тромбинемии; снижение фибрино-литической активности крови.

4. Предложенные патогенетически обоснованные рекомендации по применению принципов прогнозирования степени риска развития нефропатии у рабочих пылеопасных профессий позволяют своевременно проводить верификацию транзиторной гломерулотубулярной или транзиторной и перманентной гломерулоту-булоинтерстициальной дисфункции при воздействии промышленных пылевых аэрозолей.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на: первой городской научно-практической конференции врачей «Актуальные проблемы профилактической медицины» (Новосибирск, 2007); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы профессиональной патологии и общей клиники» (Новосибирск, 2007); VI Всероссийском конгрессе «Профессия и здоровье» (Москва, 2007); II, III международном экологическом форуме «Окружающая среда и здоровье человека» (Санкт-Петербург, 2008; 2009); XLIII научно-практической конференции с международным участием «Гигиена, организация здравоохранения и профпатология» (Кузбасс, 2008); межрегиональной научно-практической конференции «Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике» (Новосибирск, 2008); объединенном иммунологическом форуме (Санкт-Петербург, 2008); III Всероссийском съезде врачей-профпатологов (Новосибирск, 2008); ежегодных конференциях диагностической медицинской ассоциации ДиаМА (Турция, Белек, 2008; Екатеринбург, 2009); Всероссийской научно-практической конференции «Производственно-обусловленные нарушения здоровья работников в современных условиях» (Шахты, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, в том числе 4 - в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и

методов исследования, результатов собственного исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка цитированной литературы. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами и 14 рисунками. Список цитированной литературы содержит 319 наименований работ, в том числе 181 отечественных и 138 зарубежных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика обследованных лиц. Обследование больных с хронической пылевой патологией легких (ХППЛ) и рабочих, контактирующих с пылевыми аэрозолями (ПА), проводили на базе клиники профпатологии ФГУН Новосибирского научно-исследовательского института гигиены Роспотребнадзора и ГБУЗ НСО Государственного Новосибирского областного клинического диагностического центра. Обследованные лица давали добровольное информированное согласие на участие в проводимом исследовании в соответствие с формой, утвержденной этическим комитетом при ГОУ ВПО Новосибирском государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Обследовано 150 мужчин. Среди них: 60 больных ХППЛ (пневмокониоз, не-обструктивный бронхит); 60 рабочих, контактирующих с промышленными ПА; 30 мужчин - практически здоровых доноров (контрольная группа - КГ), не подвергающихся воздействию ПА на производстве. Стаж пылевого воздействия у рабочих колебался от 10 до 20 лет (средний стаж 14±3,23 лет), у больных ХППЛ - от 12 до 32 лет (средний стаж 19,7±4,44 лет). Возраст больных ХППЛ колебался от 39 до 60 лет, средний возраст составил 53±5,85 года; возраст рабочих - от 37 до 58 лет, средний возраст - 49±6,82 лет; контрольной группы - от 40 до 58 лет, средний возраст - 51 ±6,87 год.

Обследованные больные ХППЛ, в зависимости от степени фиброгенности промышленной пыли (по данным санитарно-гигиенических характеристик условий работы, полученных из ЦГСЭН) были подразделены на две группы. В первую группу вошли больные (30 чел.) ХППЛ от воздействия высоко- и среднефибро-генной пыли (ПК: силикоз - 26,7 %, антракосиликоз - 73,3 %). Во вторую группу -больные (30 чел.) ХППЛ от воздействия низкофиброгенной пыли (хронический пылевой необструктивный бронхит - ХПНБ). Все обследованные больные имели начальную стадию (I стадию) заболевания профессиональной ХППЛ, продолжали работать в своей профессии и контактировать с промышленной пылью. Рабочие пылеопасных профессий были подразделены на две группы: первая (30 чел.) лица, контактирующие с высоко- и среднефиброгенной пылью (ВСФП) (с содержанием свободного Si02 10 % и более), вторая (30 чел.) - лица, контактирующие с низкофиброгенной пылью (НФП) (с содержанием свободного Si02 меньше 10 % или не содержащей кремнезем). По полу, возрасту, профессии и стажу пылевого воздействия обследуемые группы больных и рабочих были сопоставимы.

Рассчитывали величину пылевой нагрузки, полученной в течение всего периода работы и кратность превышения предельно допустимой пылевой нагрузки (Р 2.2.2006-05 «Руководство по гигиенической оценке факторов рабочей среды и

трудового процесса. Критерии и классификация условий труда»), которая составила у больных ПК 351,12+61 г и 2,9±0,43; у больных ХПНБ 1352,6±461 г и 2,3±0,62; у рабочих, контактирующих с ВСФП - 237,93±48 г и 1,7+0,32; у рабочих, контактирующих с НФП 877,8±146 г и 1,5±0,47, соответственно. Индекс курения был равен у больных ПК 128±30,2; у больных ХПНБ - 136±32,3; у рабочих, контактирующих с ВСФП - 146±33,4 и с НФП -151±35,0.

Характеристика условий труда обследованных лиц. Во всех клинических группах обследованных лиц на рабочих местах имелось превышение предельно допустимых концентраций (ПДК) промышленной пыли (кварцсодержащей, сварочного аэрозоля). Средние концентрации кремнезема составили 16 мг/м3 с колебаниями от 4,0 мг/м3 до 40,8 мг/м3 (ПДК 1-2 мг/м3), угольной пыли - 34,5 мг/м3 с колебаниями 12-66 мг/м3 (ПДК 2-4 мг/м3). Концентрация сварочного аэрозоля превышали ПДК (2-4 мг/м3) по данным ЦГСЭН в 4-20 раз.

Методы исследования. У всех обследованных лиц забор крови проводили утром натощак, сбор мочи - в утренние часы в виде случайной порции. Выделение и отмывку тромбоцитов для определения показателей перекисного окисления ли-пидов (ПОЛ) проводили согласно описанию А.Б. Самаль и соавт. (1990). Методы оценки показателей ПОЛ и антиоксидантной системы (АОС) тромбоцитов включали определение диеновых конъюгатов (ДК) (Гаврилов В.Б., Мешкорудная М.И., 1983), малонового диальдегида (МДА) (Коробейникова Э.Н., 1988), активности каталазы в тромбоцитах (КАТ) (Королюк М.А., 1988), содержания свободных SH-групп в тромбоцитах (Рубина Х.М., Романчук A.A., 1961).

Исследования параметров системы гемостаза включали определение индуцированной (АДФ, адреналином, коллагеном) агрегации тромбоцитов (АДФ-АТ, Адр-АТ, Кол-АТ), активности фактора Виллебранда (ФВ), растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), Д-димеров, активности XII-зависимого фибри-нолиза и плазминогена; проводили по методикам, описанным в руководстве З.С. Баркагана и А.П. Момота (2001) на коагулометре «Минилаб-701» (Россия) и агре-гометре «Биола LA-220» (Россия) с применением сертифицированных отечественных и зарубежных наборов.

Определение содержания в моче альбумина и Рг-микроглобулина (Р2-МГ) проводили иммунотурбидиметрическим методом сертифицированными наборами реактивов (BioSystems и Spinreact, соответственно, Испания) на полуавтоматическом биохимическом анализаторе «Clima-15 MC» (Испания). Диапазон физиологических значений для содержания в моче альбумина составляет от 0 до 15 мг/л, для содержания в моче Р?-МГ - от 0,02 до 0,3 мг/л. Содержание креатинина в сыворотке крови оценивали кинетическим методом по Яффе на одноканальном анализаторе креатинина фирмы Beckman (США) с использованием сертифицированных наборов (Biocon, Германия). Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формуле Кокрофта-Голта (Kokcroft D.W., Gault М.Н., 1976).

Для полуколичественного определения аминокислот в моче проводили пробу на гипераминоацидурию (Методические рекомендации по выявлению наследственных болезней обмена, 1974). Качественный состав аминокислот мочи определяли методом тонкослойной хроматографии на целлюлозных пластинах (Merck,

Германия). Качественный состав моносахаров мочи определяли методом тонкослойной хроматографии на силикогелевых пластинах (Merck. Германия).

Выделение гликозаминогликанов (ГАГ) из сыворотки крови проводили после переваривания белков папаином (Карякина Е.В., Косягин Д.В., 1982) с дополнительной очисткой полученных ГАГ. Их количество определяли по содержанию уроновых кислот (УК) и сульфатированных ГАГ (СГАГ) методом P.M. Bartold. R.C. Page (1985). Концентрацию СГАГ в моче определяли с алциановым голубым (Gold E.W., 1981) на спектрофотометре «Jouan VP-1012» (Франция) с использованием стандартных растворов хондроитин сульфатов А и С (Sigma, США). Диапазон физиологических значений для содержания в моче ГАГ составляет от 0,2 до 3,6 мг/ммоль креатинина. Для идентификации качественного состава ГАГ мочи проводили электрофорез ГАГ на приборе для изотахофореза ИТФ-П2 (Россия) на ацетатцеллюлезных мембранах в 0,1 М барий ацетатном буфере (рН 4,8) (Pennock, 1976) с обработкой ГАГ хондроитиназами АС и ABC (Saito, 1967).

Статистическая обработка проведена с применением пакетов программы SPSS 13,0. Для распределений, являющихся приближенно нормальными, рассчитывали средние значения (М) и стандартные отклонения (среднеквадратическое отклонение - а), результаты представлялись в виде М±а. Для оценки межгрупповых различий количественных данных с нормальным распределение применяли t-критерий Стьюдента (для двух независимых групп) или ANOVA (для трех или более групп). Различия между средними величинами считали статистически значимыми при р<0,05. Для определения связи между изучаемыми признаками использовали коэффициенты корреляции Пирсона, Спирмена (Флетчер Р., 1998) и точечно-биссериальный коэффициент корреляции в программе AtteStat 10,0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследования скорости клубочковой фильтрации, содержания альбумина и р2-микроглобулина в моче. У больных ПК выявили повышение СКФ в 1,22 раза относительно значений КГ (р<0,05), что свидетельствует о повышении фильтрации в почечных клубочках у данной группы больных ХППЛ (рис. 1).

I I

ПК ХПНБ ВСФП НФП

Рис. 1. Показатели скорости клубочковой фильтрации у обследованных лиц. Примечание: * - величины, статистически значимо отличающиеся от контрольной группы (р<0,05); здесь и в последующих таблицах и графиках: КГ - контрольная группа. ПК - больные пневмокониозом, ХПНБ - больные хроническим пылевым необструктивным бронхитом, ВСФП - рабочие, контактирующие с высоко- и среднефиброгенной пылью, НФП - рабочие, контактирующие с низкофиброгенной пылью.

160 140 120 х IDO

5 80

С

s 60 40 20 О

1

КГ

Содержание альбумина в моче повышалось относительно КГ у больных ХППЛ (в 3,9 раза и 1,77 раза, соответственно) и рабочих, контактирующих с ВСФП (в 1,44 раза), р<0,001. У больных ПК содержание альбумина в моче превышало физиологические (0-15 мг/л) значения (табл. 1). Выявленная микроальбуминурия (МАУ) у данной группы обследованных лиц отражает не только повышение проницаемости гломерулярной мембраны, но и свидетельствует о генерализованной эндотелиальной дисфункции (Титов В.Н. и др., 2006).

Функциональное состояние проксимального отдела нефрона можно оценить с помощью р2-МГ - при развитии тубулоинтерстициальной нефропатии экскреция РгМГ с мочой возрастает (Роговый Ю.Е., 1998). При воздействии ПА повышение содержания р2-МГ в моче отмечали у больных ХППЛ и рабочих, контактирующих с ВСФП (табл. 1).

Таблица 1

Содержание альбумина и микроглобулина в моче _у обследованных лиц, М ±о_

Группы обследуемых лиц Биохимические показатели

Альбумин в моче, мг/л р2-МГ в моче, мг/л

Контрольная группа, п=30 3,97±1,13 0,15±0,036

Больные ХППЛ ПК, п=30 15,59±4,43*- 0,38±0,087*-

ХПНБ, п=30 8,77±2,29*. 0,24±0,101**

Рабочие, контактирующие с ПА ВСФП, п=30 10,81±3,25*# 0,25±0,048*#

НФП, п=30 4,45±1,69# 0,17±0,045#

Примечание: * - величины, статистически значимо отличающиеся от КГ (р<0,05);

• - величины, статистически значимо отличающиеся между группами ПК и ХПНБ (р<0,05);

# - величины, статистически значимо отличающиеся между группами ВСФП и НФП (р<0,05).

Значения (32-МГ в моче превышали физиологическую норму (0,02-0,3 мг/л) только у больных ПК, это подтверждает наличие у данной группы нарушений процесса реабсорбции в проксимальных канальцах почек.

Содержание аминокислот и моносахаров в моче. Аминоацидурию (ААУ) и моносахаридурию отмечали чаще у больных ПК и рабочих, контактирующих с ВСФП (табл. 2).

Таблица 2

Содержание аминокислот в моче и частота (%) аминоацидурии,

моносахаридурии у обследованных лиц, М ±д

Группы обследуемых лиц Содержание аминокислот в моче, мг % Частота выявления в моче

ААУ (более 2,5 мг %), % Моносаха-ридурия, %

Контрольная группа, п=30 1,14+0,23* 0 0

Больные ХППЛ ПК, п=30 7,17+2,42*» 100*' 93,3*'

ХПНБ, п=30 3,29±1,25*' 80*' 36,6*'

Рабочие, контактные с ПА ВСФП, п=30 5,45±2,32*# 100*# 76,6*#

НФП, п=30 2,76±1,38*# 56,6*# 46,6*#

Примечание: * - величины, статистически значимо отличающиеся от КГ (р<0,05);

• - величины, статистически значимо отличающиеся между группами ПК и ХПНБ (р<0,05);

# - величины, статистически значимо отличающиеся между группами ВСФП и НФП (р<0,05). Здесь и в последующих таблицах: ААУ - аминоацидурия.

Почти все профильтрованные белки затем реабсорбируются и/или катаболи-зируются до аминокислот. Не только аминокислоты, но и моносахара реабсорбируются обратно в плазму, с помощью ферментативных систем эпителиальных клеток в проксимальных канальцах (Городецкий В.К., 2006). Выявленная ААУ и моносахаридурия свидетельствует об усилении катаболизма веществ, содержащих аминокислоты и моносахара, и о более выраженном снижении функциональной активности ферментативных систем проксимальных канальцев почек при воздействии высоко- и среднефиброгенной пыли.

Содержание гликозаминогликанов в сыворотке крови и моче. Содержание ГАГ в сыворотке крови во всех группах обследованных лиц оценивали по присутствию УК и СГАГ. Отмечено повышение содержания УК в сыворотке крови как в двух группах больных ХППЛ (595,2±81,2 и 255,7±97,2 мг/л), так и в двух группах рабочих, контактирующих с ВСФП и НФП (351,2+189,7 и 230±70,6 мг/л), по сравнению с КГ (26,3±0,79 мг/л). Особенностью ответной реакции на воздействие пылевого фактора является повышение содержания в крови преимущественно СГАГ. Причем более выраженное повышение СГАГ отмечали у больных ПК (467,5+50,5 мг/л) и рабочих, контактирующих с ВСФП (187,6+98,5 мг/л), по сравнению с КГ (52,3+1,15 мг/л), больными ХПНБ (110,2±78,5 мг/л) и рабочими, контактирующими с НФП (99±80,3 мг/л), р<0,05. Фиброзирование сосудистой стенки сопровождается качественными изменениями ГАГ: снижается концентрация гиалуроновой кислоты и значительно возрастает уровень СГАГ (Слуцкий А.И., 1969).

Выявили повышение содержания ГАГ в моче у больных ПК (5,63±1,61 мг/ммоль креатинина) и рабочих, контактных с ВСФП (3,47±0,64 мг/ммоль креа-тинина), относительно КГ (2,31 ±0,45 мг/ммоль креатинина), р<0,001. При отсутствии выраженного патологического процесса в организме человека основным компонентом ГАГ мочи является хондроитин сульфат. У обследованных лиц при длительном воздействии ВСФП повышалось не только количество ГАГ в моче, но и изменялся качественный состав ГАГ: у больных ПК и рабочих, контактных с ВСФП, выявили в моче гепаран сульфат и дерматан сульфат, что не характерно для контрольной группы, р<0,05 (табл. 3).

Таблица 3

Частота (%) выявления фракций ГАГ (хондроитин сульфата, гепаран сульфата и дерматан сульфата) в моче у обследованных лиц

Частота выявления в моче фракций ГАГ

Группы обследуемых лиц хондроитин сульфат, % гепаран сульфат, % дерматан сульфат,%

Контрольная группа, п=30 100 0 0

Больные ХППЛ ПК, п=30 100 76,6* 13,3*

ХПНБ, п=30 100 0 0

Рабочие, контакти- ВСФП, п=30 100 36,6* 3,3

рующие с ПА НФП, п=30 100 0 0

Примечание: * - величины, статистически значимо отличающиеся от КГ (р<0,05);

ГАГ - гликозаминогликаны здесь и в последующих таблицах.

Известно, что в норме ГАГ проникают в мочу главным образом путем клу-бочковой фильтрации (Gragera И. й а1., 1996). Гиперэкскреция ГАГ возможна при усилении катаболизма протеогликанов базальной мембраны и мезангия клубочков (вште! М. й а]., 1996). Увеличение экскреции ГАГ у обследованных лиц можно объяснить увеличением проницаемости почечного барьера и уменьшением степени его селективности. Повышенное содержания УК и СГАГ у больных ХПНБ и рабочих, контактных с НФП, может свидетельствовать о напряжении адаптационно-приспособительных процессов в организме. Появление в моче гепаран сульфата и дерматан сульфата у больных ПК и рабочих, контактных с ВСФП, на фоне более выраженного повышения содержания ГАГ в крови и моче отражает истощение компенсаторных возможностей и свидетельствует о развитии патологических процессов в организме

Особенности развития нефропатии в обследованных группах. При проведении корреляционного анализа между степенью фиброгенности пылевых аэрозолей и биохимическими показателями (ГАГ в моче, УК, СГАГ, альбумин в моче, р2-МГ в моче, СКФ, ААУ, моносахаридурия) у больных ХППЛ и рабочих пылео-пасных профессий получены следующие данные (табл. 4). Установлена прямая корреляционная зависимость между степенью фиброгенности пылевых аэрозолей и биохимическими показателями, представленными в табл. 4. Длительный контакт на производстве с ПА, содержащими свободный 8Ю2 10 % и более, оказывает у обследованных лиц более выраженное влияние на изменение данных биохимических показателей.

Таблица 4

Корреляционная зависимость между степенью фиброгенности пылевых аэрозолей и биохимическими показателями у больных ХППЛ и рабочих _пылеопасных профессий (п=120)_

Биохимические показатели Степень фиброгенности ПА

г Р

ГАГ в моче, мг/ммоль креатинина 0,492 <0,05

Уроновые кислоты, мг/л 0,456 <0,05

Альбумин в моче, мг/л 0,441 <0,05

Сульфатированные ГАГ, мг/л 0,398 <0,05

р2-МГ в моче, мг/л 0,391 <0,05

Скорость клубочковой фильтрации, мл/мин 0,312 <0,05

ААУ, мг % 0,272 <0,05

Моносахаридурия 0,264 <0,05

С учетом выраженности корреляционной связи и неинвазивности методов исследования были выделены три показателя: содержание в моче альбумина, р2-МГ и ГАГ, которые далее исследовали у всех обследованных лиц два раза с интервалом в три месяца. Полагали, что динамическое наблюдение этих показателей позволит охарактеризовать выраженность структурно-функциональных нарушений почек.

Белки с молекулярной массой свыше 60 кД (альбумин) задерживаются в плазме, а с молекулярной массой ниже 15 кД (р2.микроглобулин) свободно

фильтруются (Титов В.Н. и др., 2006). В составе интерстиция мозгового вещества почек ГАГ участвуют в формировании «противоточно-множительной» системы, а состояние компонентов интерстициальной ткани определяет функциональные характеристики органа (Яковлев В.Н., 2006).

Таким образом, при повышении содержания в моче альбумина, (]2-МГ или альбумина, р2-МГ, ГАГ один раз в трех исследованиях у обследованных лиц относительно физиологических значений для каждого показателя говорили о тран-зиторной (преходящей) гломерулотубулярной дисфункции (ГТД) или гломеруло-тубулоинтерстициальной дисфункции (ГТИД). При повышении данных показателей два или три раза в трех исследованиях - о стойкой (перманентной) ГТД или ГТИД (табл. 5).

Таблица 5

Частота транзиторного и перманентного повышения содержания в моче

альбумина, Рг-микроглобулина и ГАГ у обследованных лиц, М ±а

Показатель Повы- кг, Больные ХППЛ Рабочие, контактирующие с ПА

шение п=30 ПК, ХПНБ, ВСФП, НФП,

п=30 п=30 п=30 п=30

Альбумин (моча), (более 15 Т 0 26,6*# 13,3 36,6*« 0

мг/л), % П 0 53,3*# 0 13,4 0

р2-МГ (моча), т 0 26,6*# 6,6 30*' 0

(более 0,3 мг/л), % П 0 46,6*# 0 10 0

ГАГ (моча), (более 3,6 мг/ммоль т 0 13,4 0 46,6*« 0

креатинина), % п 0 86,6*# 0 16,6 0

Гепаран т 0 6,6 0 30* 0

сульфат, % п 0 7 0,0*# 0 6,6 0

Дерматан т 0 3,3 0 3,3 0

сульфат, % п 0 10,0 0 0 0

Примечание: * - величины, статистически значимо отличающиеся от КГ (р<0,05); • - величины, статистически значимо отличающиеся между группами ПК и ХПНБ (р<0,05); # - величины, статистически значимо отличающиеся между группами ВСФП и НФП (р<0,05); Т - транзиторное повышение показателей, П - перманентное повышение показателей.

У больных ПК выявлялась ГТИД у 22 человек (в 73,3 % случаев), при этом у 8 человек (в 36,4 % этих случаев) она являлась транзиторной, а у 14 человек (в 63,6 % этих случаев) - стойкой (перманентной). В группе больных ХПНБ у 2 человек (в 6,6 % случаев) выявлялась транзиторная ГТД. У рабочих, контактирующих с ВСФП, ГТИД регистрировалась у 12 человек (в 40 % случаев), при этом у 9 человек (в 75 % этих случаев) была транзиторной и у 3 человек (в 25% этих случаев) - стойкой (перманентной). У рабочих, контактирующих с НФП, не выявляли случаев ГТД или ГТИД.

На основании полученных данных, можно выделить этапы развития нефро-патии при воздействии промышленных ПА. На первом этапе происходит формирование гломерулотубулярной дисфункции при воздействии низкофиброгенных пылевых аэрозолей (с содержанием свободного 8Ю2 меньше 10 % или не содержащей кремнезём), поскольку она характеризуется наличием транзиторной МАУ

и р2-МГУ. На втором этапе, при наличии в пылевом аэрозоле свободного SiC>2 более 10 %, к гломерулотубулярной дисфункции присоединяются интерстициаль-ные почечные нарушения. При этом вначале развивается транзиторная ГТИД, которая характеризуется преобладанием преходящей МАУ, (32-МГУ, гликозаминог-ликанурией (как за счет хондроитин сульфата, так и в результате появления гепа-ран сульфата и преходящего повышения дерматан сульфата), сопряженной с нарушениями функциональных почечных проб (Зимницкого, Реберга). При про-грессировании патологического процесса развивается перманентная ГТИД, которая отличается преобладанием стойкой МАУ, Рг-МГУ, гликозаминогликанурией (стойкое повышение как хондроитин сульфата, так и гепаран сульфата, дерматан сульфата, что свидетельствует о более выраженном поражении мезангиального матрикса почек).

Таким образом, при воздействии высоко- и среднефиброгенных ПА развиваются более выраженные патологические изменения функционального состояния почек. Для изучения механизмов развития нефропатии при воздействии пылевых аэрозолей целесообразно провести исследование состояния процессов в системе «ПОЛ-АОС» и нарушений в системе гемостаза.

Активность процессов перекисного окисления и антиоксидантной защиты. У больных ХППЛ и у рабочих, контактных с ВСФП, выявили дисбаланс в системе «ПОЛ-АОС», что выражалось в статистически значимом относительно КГ повышении содержания ДК, МДА и снижении КАТ, SH-групп в тромбоцитах (рис. 2, рис. 3, а, б). Кроме того, выявили повышение соотношения «оксидан-ты/антиоксиданты», наиболее выраженное в группе больных ПК.

35 30,0 и МДА мДК

30 С 25 £ 20 ° 15 I 10 5 0 т

19,7*

15,6 * 14,8

13,2 12,3* Д. т

5,2 !'] Ш 6,2* bj 7,7* 11 5,6 В : j

■ ' Ш ■ ИМ т{ [

м. ■ ■ 1г

КГ ПК ХПНБ ВСФП НФП

Рис. 2. Показатели перекисного окисления липидов в тромбоцитах у обследованных лиц.

Примечание: * - величины, статистически значимо отличающиеся от КГ (р<0,05).

Здесь и в последующих таблицах ДК - диеновые коньюгаты, МДА - малоновый диальдегид.

В то же время, отмечали выраженную положительную корреляцию при активации процессов ПОЛ и развитии ГТИД (г=0,723 для МДА и г=0,678 для ДК, р<0,05); отрицательную корреляцию - при снижении каталазной, сульфгидриль-ной активности и развитии ГТИД (г=-0,658 и -0,638 соответственно, р<0,05).

Полученные результаты свидетельствуют, что развивающийся дисбаланс в системе «ПОЛ-АОС» у больных ХППЛ и рабочих, контактирующих с ВСФП, яв-

ляется патогенетическим фактором развития нефропатии при воздействии пылевых аэрозолей.

б.

SH-группы

40

35

го

g30 а>

?25

Е

»■20

Sl5 о

§ 10 -

5 0

32.2 28.1 30.4

Т 25.2 * I

ш

18,4 * щ

В

■

............

ПК ХПНБ ВСФП НФП

30

23,4

2S :

КАТ

21.1 '

19,3

520

I15

Л

Е10

I I

КГ ПК ХПНБ ВСФП НФП

Рис. 3. Показатели активности компонентов антиоксидантной системы (а - активность каталазы (КАТ); б - содержание ЗН-групп) в тромбоцитах у обследованных лиц. Примечание: * - величины, статистически значимо отличающиеся от контрольной группы (р<0,05).

Состояние сосудисто-тромбоцитарного и плазменного звеньев системы гемостаза. Активируя процессы липопероксидации в тромбоцитах длительное воздействие ПА, оказывает влияние на состояние системы гемокоагуляции, изменяя функциональную активность тромбоцитов и тромбогенные свойства крови у обследованных лиц.

Агрегационная активность тромбоцитов. У рабочих, контактирующих с ВСФП, индуцированная агрегация тромбоцитов возрастала относительно контроля, как на контактные индукторы (АДФ, адреналин), так и на пристеночные (коллаген) индукторы (табл. 6).

Таблица 6

Показатели агрегационной активности тромбоцитов у больных хронической пылевой патологии легких и у рабочих

Группы Показатели агрегационной активности тромбоцитов

АДФ-АТ, % Адр-АТ, % Кол-АТ, %

Контрольная группа, п=30 52,23±2,48 50,10+4,11 63,93±4,76

Больные ХППЛ ПК, п=30 49,67±17,88> 24,97+11,78*» 85,70±8,48*-

ХПНБ, п=30 65,88±22,37*> 66,23±20,49*« 67,13+16,58-

Рабочие, контактирующие с ПА ВСФП, п=30 75,10+12,05*# 80,77±13,42*# 76,13±9,83*#

НФП, п=30 63,43±17,39*# 66,23±9,05*# 66,07±9,05#

Примечание: * - величины, статистически значимо отличающиеся от КГ (р<0,05); • - величины, статистически значимо отличающиеся между группами ПК и ХПНБ (р<0,05); # - величины, статистически значимо отличающиеся между группами ВСФП и НФП (р<0,05). Здесь и в последующих таблицах: Адр-АТ - адреналин-агрегация тромбоцитов (in vitro), АДФ-АТ - АДФ-агрегация тромбоцитов (in vitro), Кол-АТ - коллаген-агрегация тромбоцитов (in vitro).

У больных ПК отмечали снижение агрегации тромбоцитов на контактные (АДФ, адреналин) индукторы и более выраженное повышение агрегации тромбоцитов на пристеночные индукторы (коллаген) относительно КГ.

Активность фактора Виллебранда. Активность ФВ отражает процесс активации эндотелия сосудистого русла. Повышение активности ФВ относительно КГ (95,2±5,79 %) отмечалось у больных ПК (158,3±7,04 %) и рабочих, контактных с ВСФП (130,6±5,59 %), р<0,05. Выявленная положительная корреляция между активностью ФВ в плазме крови и содержанием альбумина в моче (г=0,687; р<0,05), подтверждает данные о том, что повышение альбумина в моче является маркером эндотелиальной дисфункции.

Маркеры тромбинемии. Выраженность тромбинемии у обследованных лиц оценивали по степени повышения РФМК и Д-димера - одного из основных маркеров активации системы гемостаза, поскольку он отражает как образование фибрина в исследуемой крови, так и его лизис (рис. 4, а, б).

При продолжительном воздействии ПА повышается интенсивность постоянного внутрисосудистого свертывания, что свидетельствует о напряжении данной системы и выражается у больных ПК в нарастании тромбинемии (повышении как РФМК, так и Д-димеров) относительно КГ, р<0,05. Накопление продуктов деградации фибрина в сосудистом русле способствует повышению проницаемости эндотелия и развитию эндотелиальной дисфункции.

18 16 14

12 10 8 6 4 2 О

12т' |РФМК1

8.05 '

5.7 » 1

I 3.8

3.42 Т

| 1

и

ХПНБ ВСФП НФП

Л1 4«

45

40 1 [Д-димеры, %|

35

30

25

20

15

10 6,6

5 у 0 Л 0

КГ ПК ХПНБ ВСФП НФП

Рис. 4. Выраженность тромбинемии у обследованных лиц (а - содержание в плазме крови растворимых фибрин-мономерных комплексов; б - частота повышения (более 250 нг/мл) в плазме крови Д-димеров). Примечание: * - величины, статистически значимо отличающиеся от контрольной группы (р<0,05). Здесь и в последующей таблице РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы.

Активность компонентов фибринолитической системы. Содержание плаз-миногена во всех группах обследованных лиц статистически значимо не отличалось от КГ (р>0,05). У больных ПК отмечали депрессию ХП-зависимого фибри-нолиза (13,2±3,59 мин.) и данный показатель статистически значимо отличался от показателей в КГ (5,95±0,78 мин.), р<0,05.

Отмечена положительная корреляция между развитием ГТИД и изменениями в системе гемостаза: Кол-АТ (0,452; р<0,05), ФВ (0,551; р<0,05), РФМК (0,465; р<0,05), Д-димеры (0,659; р<0,05), ХП-зависимый фибринолиз (0,443; р<0,05).

Выявлена отрицательная корреляция между развитием ГТИД и показателями со-судисто-тромбоцитарного звена гемостаза: АДФ-АТ (-0,471; р<0,05), Адр-АТ (0,431; р<0,05).

В табл. 7 отражены основные изученные корреляционные связи между показателями ПОЛ, АОС в тромбоцитах и показателями системы гемостаза у больных ХППЛ и рабочих, контактирующих с промышленными ПА.

Таблица 7

Корреляционные связи между показателями ПОЛ, АОС и показателями системы гемостаза у больных хронической пылевой патологии легких _ и рабочих пылеопасных профессий (п=120)_

Показатели сосудисто- Показатели плазменного звена

Показатели тромбоцитарного звена гемостаза гемостаза

ПОЛ и АОС АДФ-АТ Адр-АТ Кол-АТ ФВ РФМК ХП-зависимый фибринолиз

ДК -0,305 -0,530 0,316 0,770 0,556 0,634

МДА -0,404 -0,535 0,316 0,822 0,673 0,678

КАТ 0,320 0,544 -0,288 -0,697 -0,577 -0,649

SH-группы 0,325 0,525 -0,231 -0,779 -0,629 -0,667

Примечание: ФВ - фактор Виллебранда.

Концептуальная схема патогенеза нефропатии при воздействии пылевых аэрозолей. Полученные данные позволяют дополнить представления о патогенезе и факторах развития нефропатии при воздействии ПА. Резюмируя результаты исследования и данные литературы можно предложить модель, отражающую вклад изученных показателей в патогенезе нефропатии при воздействии ПА.

Частицы фиброгенной пыли способны стимулировать длительное избыточное образование в легких активных форм кислорода (Величковский Б.Т., 1998). В результате активации процессов ПОЛ и недостаточности компонентов системы АОС происходит избыточное накопление первичных и вторичных продуктов процессов ПОЛ, в итоге чего реализуется окислительный стресс, что приводит к дисбалансу системы «ПОЛ-АОС». Эти изменения модифицируют структурно-функциональные свойства биомембран и негативно отражаются на ряде мембра-носвязанных процессов (Болдырев A.A., 1990). Повышение продуктов ПОЛ влечет за собой увеличение проницаемости мембраны, в том числе и для кислорода, избыточному накоплению продуктов ПОЛ и развитию гипоксии тканей. Метаболиты кислорода, активируя липоперекисные реакции, снижают антитромботиче-ские свойства эндотелия, тем самым приводят к эндотелиальной дисфункции. Снижение антикоагулянтного потенциала плазмы крови обеспечивает нарастание тромбинемии и последующее снижение (истощение) активности компонентов фибринолитической системы, что отрицательно сказывается на гемореологиче-ских параметрах и тканевой микроциркуляции. При длительном пылевом воздействии активированные макрофаги стимулируют пролиферацию фибробластов, повышая их фибропластическую активность; количественно и качественно модифицируют метаболизм компонентов внеклеточного матрикса (Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1989). Процессы свободнорадикального окисления (в том числе

через модуляцию активности металлопротеаз) приводит к избыточному (ускоренному) разрушению протеогликанов/гликозаминогликанов (Сгигий М. й а1., 1996). Значительная перестройка метаболизма ГАГ (в том числе как компонентов глико-каликса, базальной мембраны) способствует развитию эндотелиальной дисфункции, повышенной проницаемости почечного барьера и уменьшению степени его селективности, что приводит к морфо-функциональным изменениям в почках. Рассмотренные механизмы у рабочих пылеопасных профессий при длительном воздействии ВСФП приводят к развитию гломерулотубулоинтерстициальной дисфункции и НФП - к гломерулотубулярной дисфункции.

Итак, нарушение баланса в системе «прооксиданты-антиоксиданты» в сторону преобладания прооксидантов, генерализованная эндотелиальная дисфункция, нарушение метаболизма компонентов внеклеточного матрикса являются ведущими патогенетическими факторами развития нефропатии при хроническом пылевом воздействии.

На основе комплексного подхода, направленного на изучение клинико-функционального состояния почек и выявления патогенетических факторов, способствующих развитию нефропатии, с учетом полученных результатов разработан алгоритм прогнозирования степени риска развития нефропатии у работающих в условиях воздействия промышленных ПА. При проведении массовых предварительных и периодических медосмотров на пылеопасных производствах рационально выявлять лиц, угрожаемых по развитию нарушений функций почек и формировать группы диспансерного учета: I гр. - условно здоровые (контактные с ПА работники); II гр. - рабочие с умеренным риском развития нефропатии; III гр. - лица с высоким риском развития нефропатии; IV гр. - лица с клинико-лабораторными признаками нефропатии. Алгоритм формирования групп диспансерного наблюдения состоит из трех этапов. Первый этап алгоритма предполагает выявление клинико-лабораторных признаков ГТД или ГТИД. В результате этого обследования рабочие пылеопасных профессий подразделяются на два потока. В первый поток входят рабочие, не имеющие признаков ГТД или ГТИД. Во второй поток входят лица, у которых выявлены клинико-лабораторные признаки развития ГТД или ГТИД. На втором этапе пациенты с выявленной ГТД или ГТИД подразделяются на три потока. Первый поток включает лиц с ГТД, второй - лиц с ГТИД транзиторного типа, третий - лиц с ГТИД перманентного типа. На третьем этапе мониторинга лицам всех потоков рекомендуется проведение комплекса биохимических исследований (исследование состояния процессов ПОЛ и активность АОС тромбоцитов, сосудисто-тромбоцитарного и плазменного звеньев системы гемостаза). Лица без лабораторных признаков ГТД или ГТИД и без изменения параметров ПОЛ и АОС тромбоцитов и системы гемостаза составляют первую диспансерную группу учета. Лица с лабораторными признаками ГТД и дисбалансом в системе «ПОЛ-АОС» тромбоцитов и гемокоагуляционными нарушениями относятся ко второй группе диспансерного учета. Лица второй диспансерной группы трудоспособны при условии диспансерного наблюдения. Рабочие с выявленной ГТИД транзиторного типа, с дисбалансом в системе «ПОЛ-АОС» тромбоцитов и нарушениями в системе гемостаза относятся к третьей группе дис-

пансерного учета. Данным лицам должно быть рекомендовано рациональное трудоустройство. В четвертую группу диспансерного учета выделяются лица, с ГТИД перманентного типа, с дисбалансом в системе «ПОЛ-АОС», с нарушениями в системе гемостаза, что свидетельствует о развитии нефропатии у данной группы обследованных лиц. Лица четвертой диспансерной группы нуждаются в рациональном трудоустройстве и патогенетических лечебно-реабилитационных мероприятиях.

Таким образом, прогнозирование риска развития нефропатии при воздействии ПА (преимущественно фиброгенного действия) должно быть основано на анализе ведущих патогенетических факторов заболевания, адаптивных возможностей организма, что позволяет более эффективно проводить мероприятия, направленные на профилактику развития нефропатии при воздействии пылевых аэрозолей у рабочих пылеопасных профессий. Подобный клинико-патофизиологический подход по выявлению патогенетических факторов, способствующих развитию нефропатии у лиц, контактных с пылевыми аэрозолями, мог бы свести к минимуму специфические и неспецифические патологические эффекты пылевого фактора и предотвратить не только медицинский, но и социально-экономический ущербы.

ВЫВОДЫ

1. Наиболее информативными биохимическими маркерами развития нефропатии при воздействии промышленных пылевых аэрозолей у больных хронической пылевой патологией легких и рабочих пылеопасных профессий являются гликозаминогликанурия, микроальбуминурия, р2-микроглобулинурия.

2. При воздействии низкофиброгенных пылевых аэрозолей формируется транзиторная гломерулотубулярная дисфункция с преходящей микроальбуминурией и р2-микроглобулинурией.

3. При воздействии высоко- и среднефиброгенных пылевых аэрозолей развивается транзиторная и перманентная гломерулотубулоинтерстициальная дисфункция. Транзиторный вариант характеризуется преходящей и стойкой микроальбуминурией, р2-микроглобулинурией и гликозаминогликанурией со стойким повышением гепаран сульфата и преходящим повышением дерматан сульфата. Для перманентного варианта характерна стойкая микроальбуминурия, р2-микроглобулинурия и гликозаминогликанурия со стойким повышением гепаран сульфата и дерматан сульфата.

4. Ведущими патогенетическими факторами развития нефропатии при воздействии пылевых аэрозолей являются дисбаланс в системе «прооксиданты-антиоксиданты» в сторону преобладания прооксидантов, генерализованная дисфункция сосудистого эндотелия, нарушение обмена гликозаминогликанов с появлением во фракционном составе мочи гепаран сульфата и дерматан сульфата.

5. Активность липопероксидации и недостаточность антиоксидантной системы в тромбоцитах, в условиях воздействия промышленных аэрозолей зависят от степени фиброгенности пылевых аэрозолей и ассоциированы с развитием гломе-рулотубулоинтерстициальной дисфункции у больных профессиональной ХППЛ и рабочих пылеопасных профессий.

6. Повышение (in vitro) АДФ, адреналин, коллаген индуцированной агрегации тромбоцитов при воздействии высоко- и среднефиброгенных пылевых аэрозолей у рабочих пылеопасных профессий является частью общего патологического процесса, приводящего к формированию транзиторного варианта гломерулоту-булоинтерстициальной дисфункции, а снижение адреналин-агрегации и увеличение коллаген-агрегации (in vitro) у больных пневмокониозом приводит к развитию перманентного варианта гломерулотубулоинтерстициальной дисфункции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях защиты почек от повреждения и профилактики патологии почек у рабочих пылеопасных профессий рекомендовано на этапе периодических медицинских осмотров определение биохимических (продукты перекисного окисления липидов, компоненты антиоксидантной системы), гемокоагуляционных (активность фактора Виллебранда, агрегации тромбоцитов, фибринолитической системы, уровень тромбинемии - РФМК и Д-димеров) факторов и маркеров (гликоза-миногликанурия, микроальбуминурия, р2-микроглобулинурия, аминоацидурия и моносахаридурия) развития нефропатии при воздействии пылевых аэрозолей.

2. В соответствии с предложенными критериями алгоритма прогнозирования степени риска развития нефропатии у работающих в условиях воздействия промышленных ПА целесообразно изначально дифференцировать группы рабочих пылеопасных профессий по степени риска развития нефропатии при воздействии пылевых аэрозолей с выделением четырех диспансерных групп динамического наблюдения: I группа - условно здоровые рабочие; II группа - рабочие с умеренным риском развития нефропатии; III группа - лица с высоким риском развития нефропатии; IV группа - лица с клинико-лабораторными признаками нефропатии.

3. Полученную в ходе предварительных и периодических медицинских осмотров первичную медицинскую информацию рекомендуется вносить в паспорт здоровья, для дальнейшего мониторирования функционального состояния почек рабочих пылеопасных профессий.

4. Для решения вопросов профилактики развития нефропатии при воздействии промышленных пылевых аэрозолей целесообразно своевременное превентивное выявление маркеров истощения компенсаторных возможностей организма, состояния предболезни и начало патологических процессов, дальнейшее улучшение условий труда в промышленном производстве и применение системы контрактирования рабочих.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сосудисто-тромбоцитарные нарушения и уровень микроальбуминурии у рабочих пылеопасных профессий / Е.А. Цикаленко, С.А. Песков, А.Б. Масленников, С.А. Таирова // Актуальные проблемы профилактической медицины: Сборник материалов первой городской науч.-практ. конференции врачей. - Новосибирск, 2007. - С. 377-379.

2. Уровни амино- и моносахаридурии у рабочих профессиональными хроническими заболеваниями легких / Е.А. Цикаленко, С.А. Песков, Е.Л. Потеряева, Н.Г. Никифорова, Д.А. Ерзин, Е.Л. Смирнова, A.B. Масленников // Актуальные вопросы профессиональной патологии и общей клиники: Материалы конф. - Новосибирск, 2007. - С. 210-211.

3. Уровень экскреции с мочой гликозаминогликанов у рабочих пылеопасных профессий / Е.А. Цикаленко, С.А. Песков, Н.Г. Никифорова, Е.Л.Смирнова, М.В. Миронова Н Профессия и здоровье: Материалы 6-го Всероссийского конгресса. -М.,2007. -С. 350-351.

4. Перекисное окисление липидов в мембранах тромбоцитов и уровень про-теинурии у рабочих с пылевыми заболеваниями легких / Е.А. Цикаленко, С.А. Песков, Е.Л. Потеряева, Н.Г. Никифорова, Л.Н. Исайченко // Медицина труда: клинико-гигиенические и экспериментальные проблемы: Материалы XLIII науч.-практ. конференции с международным участием «Гигиена, организация здравоохранения и профпатология» / под ред. В.В. Захаренкова. - Кемерово: Вертоград, 2008.-С. 110-111.

5. Цитокиновый статус и молекулярные маркеры эндотелиальной дисфункции в характеристике нарушений иммунологической реактивности при эколого-производственном пылевом воздействии / Е.А. Цикаленко, С.А. Песков, Л.А. Андриенко, Л.Н. Исайченко // Российский иммунологический журнал. - 2008. - Т. 2(11), № 2-3. - С. 281. (Журнал из списка ВАК)

6. Скрининг и мониторинг гемокоагуляционных нарушений при эколого-производственном пылевом воздействии в условиях крупного регионального диагностического центра / Е.А. Цикаленко, С.А. Песков, Е.Л. Потеряева, Н.Г. Никифорова // Актуальные проблемы деятельности консультативно-диагностических центров: Материалы ежегодной конференции ДиаМА. - Белек (Турция), 29 сентября - 4 октября, 2008. - С. 118-119.

7. Ранние биологические маркеры нефропатии при эколого-производственном пылевом воздействии / Е.А. Цикаленко, С.А. Песков, Е.Л. Потеряева, Н.Г. Никифорова, Л.А. Андриенко // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2008. - № 3 (23). - Приложение 2 (часть I). - С. 83.

8. Эколого-производственное воздействие пылевых аэрозолей и мониторинг митохондриальной дисфункции лимфоцитов / Л.А. Андриенко, С.А. Песков, Е.Л. Потеряева, Н.Г. Никифорова, Е.А. Цикаленко П Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2008. - № 3 (23). - Приложение 2 (часть I). - С. 83-84.

9. Значимость молекулярно-генетических маркеров для оценки индивидуального риска развития висцеропатий у рабочих пылеопасных профессий / С.А. Песков, Е.Л. Потеряева, А.Б. Масленников, Е.А. Цикаленко, Л.А. Андриенко, Е.Л. Смирнова, А.Я. Поляков // Медицина труда и промышленная экология. - 2008. -№ 11. - С. 40-45. (Журнал из списка ВАК)

10. Некоторые метаболические аспекты и митохондриальная дисфункция при воздействии производственных факторов / Л.А. Андриенко, С.А. Песков, Н.Г. Никифорова, Е.А. Цикаленко // Материалы III Всероссийского съезда врачей-профпатологов. - Новосибирск: ООО «Югус-Принт», 2008. - С. 395-396.

11. Технология оценки состояния гемостаза у рабочих пылеопасных профессий в условиях крупного регионального диагностического центра / Е.А. Цика-ленко, С.А. Песков, А.Б. Масленников, Л.А. Андриенко, Е.И. Горынина, Ю.И. Бравве, Е.Л. Потеряева, Л.Н. Исайченко // Современные диагностические технологии на службе здравоохранения: Сб. науч.-практ. работ / под ред. В.Г. Колоко-лова, Н.И. Орловой, Т.В. Васькиной. - Омск: ООО «СибирьБланкЦентр», 2008. -С. 201-202.

12. Некоторые аспекты комплексного обследования системы гемостаза у рабочих пылеопасных профессий / Е.А. Цикаленко, С.А. Песков, А.Б. Масленников, Е.Л. Потеряева, Л.Н. Исайченко, А.Я. Поляков // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике: Сб. науч. тр. / под ред. А.Б. Масленникова. - Вып. 12. - Новосибирск: Альфа Виста, 2008. - С. 226-230.

13. Маркеры воспалительной деструкции и уровень тромбинемии у рабочих пылеопасных профессий / Е.А. Цикаленко, С.А. Песков, Л.А. Андриенко, О.Ю. Дорн // Медицинская иммунология. - 2009. - Т. 11, № 4-5. - С. 453-454. (Журнал из списка ВАК)

14. Комплексная оценка риска развития производственно обусловленной гломеруло-тубулярной дисфункции у рабочих пылеопасных профессий в условиях регионального диагностического центра / Е.А. Цикаленко, С.А. Песков, А.Б. Масленников, Л.А. Андриенко // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2009. - № 1 (25). - Приложение (часть I). - С. 296-297.

15. Маркеры тромбофилических состояний у рабочих пылеопасных профессий / Е.А. Цикаленко, С.А. Песков, Е.Л. Потеряева, Л.Н. Исайченко // Екатеринбургский консультативно-диагностический центр: 20 лет в практическом здравоохранении: Сб. науч. тр. / под ред. И.В. Ивониной. - Екатеринбург: «АМБ», 2009. -С. 281-283.

16. Биологические маркеры мембранопатии при эколого-производственном воздействии / Е.А. Цикаленко, С.А. Песков, Е.Л. Потеряева, А.Я. Поляков Н Актуальные проблемы деятельности консультативно-диагностических центров: Материалы ежегодной конференции диагностической медицинской ассоциации ДиаМА / под ред. В.А. Серебренникова. - Екатеринбург: «АМБ», 2009. - Вып.11. -С. 128-130.

17. Показатели сосудисто-тромбоцитарного и плазменного звена в комплексной оценке системы гемостаза при эколого-производственном пылевом воздействии / Е.А. Цикаленко, С.А. Песков, А.Б. Масленников, Е.Л. Потеряева, Л.Н. Исайченко, А.Я. Поляков // Инновационные консультативно-диагностические технологии в амбулаторно-поликлинической практике: Сб. науч. тр. / под. ред. Ю.И. Бравве. - Новосибирск: Сибмедиздат НГМУ, 2009. - С. 200-204.

18. Подходы к оценке индивидуального риска развития висцеропатий у рабочих пылеопасных профессий / Е.Л. Потеряева, С.А. Песков, Е.А. Цикаленко, О.Ю. Дорн, А.Б. Масленников, Е.Л. Смирнова, А.Я. Поляков // Производственно обусловленные нарушения здоровья работников в современных условиях: Материалы Всероссийской науч.-практ. конференции / под ред. Н.Ф. Измерова. - Шахты: Рос Издат, 2010. - С. 219-223.

19. Биохимические и гемокоагуляционные критерии оценки риска развития нефропатии от воздействия промышленных фиброгенных пылевых аэрозолей / Е.А. Цикаленко, С.А. Песков, А.Б. Масленников, Е.Л. Потеряева, Е.Л. Смирнова, Д.А. Ерзин // Бюл. СО РАМН. - 2010. - Т. 30, № 3. - С. 152-157. (Журнал из списка ВАК)

Список сокращений

р2-МГУ (32-микроглобулинурия

р2-МГ р2-микроглобулин

ААУ аминоацидурия

Адр-АТ адреналин-агрегация тромбоцитов

АДФ-АТ АДФ-агрегация тромбоцитов

АОС антиоксидантная система

ВСФП высоко- и среднефиброгенная пыль

ГАГ гликозаминогликаны

ГТД гломерулотубулярная дисфункция

ГТИД гломерулотубулоинтерстициальная дисфункция

ДК диеновые конъюгаты

КАТ каталаза

Кол-АТ коллаген-агрегация тромбоцитов

МАУ микроальбуминурия

МДА малоновый диальдегид

НФП низкофиброгенная пыль

ПА пылевые аэрозоли

ПК пневмокониоз

ПОЛ перекисное окисление липидов

РФМК растворимые фибрин-мономерные комплексы

СГАГ сульфатированные гликозаминогликаны

СКФ скорость клубочковой фильтрации

УК уроновые кислоты

ФВ фактор Виллебранда

ХППЛ хроническая пылевая патология легких

ХПНБ хронический пылевой необструктивный бронхит

Соискатель:

Цикаленко Е.А.

Отпечатано в типографии Новосибирского государственного Технического университета 630092, г. Новосибирск, пр. К. Маркса, 20, тел./факс: (383) 346-08-57 формат 60x84 1\16, объем 1.0 пл., тираж 100 экз. заказ № 267 подписано в печать 29.07.10 г.

Актуальность темы. Прогрессирующее снижение численности трудовых ресурсов, ухудшение состояния здоровья и инвалидизация не могут не сказаться на экономическом благополучии Российской Федерации. Реализация концепции долгосрочного социально-экономического развития Российской Федерации на период до 2020 года и модернизация системы здравоохранения опосредованно через раннюю диагностику и вторичную профилактику в группах высокого риска заболеваний и их жизненных осложнений, позволяет обеспечить сохранение здоровья и влиять на снижение ранней ин-валидизации и смертности лиц трудоспособного возраста, снижение профессионально обусловленных заболеваний и общесоматической патологии (Из-меров Н.Ф., 2008). На современном этапе одним из приоритетных направлений патофизиологии и медицины труда является выявление патогенетиче- • ских основ общих и специфических реакций организма на действие вредных производственных факторов с целью разработки и научного обоснования критериев и методов, в том числе и клинико-лабораторных, позволяющих объективно диагностировать ранние проявления профессиональных и производственно обусловленных заболеваний (Величковский Б.Т., 2004; Староду-бов В.И., 2005). Пылевое воздействие имеет системный характер, при котором страдает не только респираторная система, но и сердечно-сосудистая, мочевыделительная, желудочно-кишечный тракт и другие органы и системы (Ибраева Л.К., 2004; Любченко П.Н., 2004; Кузьмина Л.П. и др., 2008; Chong S., 2006).

По данным периодических медицинских осмотров на современных промышленных предприятиях, где рабочие подвергаются воздействию пылевого аэрозоля, выявляется рост заболеваемости тяжелой сосудистой и другой патологией, часто в виде полипатий, вызывающей раннюю инвалидизацию и смерть трудоспособных рабочих. Промышленные аэрозоли являются «хроническим стрессирующим фактором», приводящим к запуску универсальных механизмов повреждения с накоплением токсических метаболитов, развитию токсической мембранопатии, нарушению процессов проницаемости и трансмембранного переноса, выраженной тканевой гипоксии, к гемокоагуляцион-ным нарушениям, склеропатии и ремоделированию органов (Федорущенко Л.С. и др., 2006; Потеряева Е.Л. и др., 2007; Шпагина JI.A. и др., 2007).

Наиболее подвержены воздействию промышленной пыли органы и барьерные ткани, функционирующие на границе раздела двух сред - внутренней (организм человека) и внешней (производственной), обеспечивающие гомеостаз организма (Плоткин В.Я. и др., 2001; Полякова И.Н., 2007; Мухин И.В., 2008). Почки относятся к важнейшим органам, обеспечивающим ряд гомеостатических функций, таких как: осмо-, волюмо- и ионная регуляция, поддержание кислотно-основного состояния, осуществляют экскреторную и инкреторную функции (Шулутко Б.И., 2007; Титов В.Н., 2009; Rosner М.Н., Bolton W.K., 2006).

Одной из основных и до конца неразрешенных проблем современной патофизиологии и клинической медицины является проблема предупреждения прогрессирования заболеваний почек, и, следовательно, их исхода в необратимую почечную недостаточность не только при первичной почечной патологии, но и как симптоматическое повреждение почек, когда они являются органом-мишенью и вторично включаются в патологический процесс (Шилов Е.М. и др., 2007; Agarwal R. et al., 2006). Вопрос о патогенетических факторах и механизмах развития патологии органов мочевыделительной системы при воздействии промышленных пылевых аэрозолей у рабочих пылео-пасных профессий до настоящего времени остается открытым.

В эксперименте доказана значимость вибрационного и пылевого производственного фактора в генезе нефропатий у крыс, подвергающихся воздействию вибрации, изучено воздействие производственных токсических веществ (ртуть, соли тяжелых металлов, органический растворителей) на функциональную активность почек (Дынник В.И. и др., 1971; Орманов Н.Ж., 1988; Роговый Ю.Е., 1998; Сухаревская Т.М. и др., 2000; Ибраева Л.К., 2004; Камилов Р.Ф. и др., 2008).

В научной литературе широко освещается тема профессиональной хронической пылевой патологии легких, но недостаточно работ, отражающих системное воздействие промышленных пылевых аэрозолей и механизмы полиорганного поражения, в том числе почек. В связи с этим представляется целесообразным изучение биохимических (продукты перекисного окисления липидов, компоненты антиоксидантной системы, компоненты внеклеточного матрикса - гликозаминогликаны) и гемокоагуляционных (активность фактора Виллебранда, агрегации тромбоцитов, фибринолитической системы, содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов и Д-димеров) параметров для выявления патогенетических факторов, способствующих развитию нефропатии при длительном воздействии промышленных пылевых аэрозолей у больных хронической пылевой патологией легких и рабочих пылеопасных профессий.

Цель исследования. На основе изучения биохимических и гемокоагуляционных параметров выявить ведущие патогенетические факторы и механизмы формирования нефропатии при воздействии пылевых аэрозолей у больных хронической пылевой патологией легких и рабочих пылеопасных профессий.

Для достижения цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить маркеры нефропатии и определить клинико-функциональные варианты нарушения функций почек у больных хронической пылевой патологией легких и рабочих пылеопасных профессий.

2. Исследовать состояние перекисного окисления липидов и компонентов антиоксидантной системы в тромбоцитах у больных хронической пылевой патологией легких и рабочих пылеопасных профессий.

3. Оценить агрегационную активность тромбоцитов, активность фактора Виллебранда, уровень тромбинемии и состояние фибринолитической системы гемостаза у больных хронической пылевой патологией легких и рабочих пылеопасных профессий.

4. Патогенетически обосновать и разработать принципы алгоритма прогнозирования степени риска развития нефропатии в условиях периодических медицинских осмотров и при углубленном обследовании у лиц пылео-пасных профессий.

Научная новизна. Впервые выявлены у больных профессиональной хронической пылевой патологией легких и рабочих пылеопасных профессий маркеры развития нефропатии при воздействии пылевых аэрозолей: гликоза-миногликанурия, микроальбуминурия, (32-микроглобулинурия, аминоациду-рия и моносахаридурия. Показано, что при воздействии низкофиброгенных пылевых аэрозолей развивается транзиторная гломерулотубулярная дисфункция, а при воздействии высоко- и среднефиброгенных пылевых аэрозолей транзиторная и/или перманентная гломерулотубулоинтерстициальная дисфункция.

Впервые установлено, что нарушение баланса в системе «прооксидан-ты-антиоксиданты» в том числе в почках в сторону преобладания проокси-дантов, генерализованная эндотелиальная дисфункция, нарушение обмена компонентов внеклеточного матрикса (гликозаминогликанов) являются ведущими патогенетическими факторами развития нефропатии при пылевом воздействии.

Выявлены активация процессов перекисного окисления липидов и недостаточность антиоксидантной системы в тромбоцитах при развитии нефропатии у больных хронической пылевой патологией легких и рабочих пылеопасных профессий.

Патогенетически обосновано значение гемокоагуляционных нарушений (нарастание эндотелиальной дисфункции в виде повышения активности фактора Виллебранда, увеличение степени тромбинемии в виде повышения содержания растворимых фибрин-мономерных комплексов и Д-димеров, снижение активности фибринолиза) в развитии нефропатии при пылевом воздействии. Впервые в результате комплексного изучения перекисного окисления липидов, состояния сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза уточнена патогенетическая роль функциональных нарушений тромбоцитов в формировании нефропатии в условиях воздействия промышленных аэрозолей. Показаны особенности клеточно-тромбоцитарного звена системы гемостаза: снижение индуцированной адреналином и повышение индуцированной коллагеном агрегационной активности тромбоцитов (in vitro) при развитии гломерулотубулоинтерстициальной дисфункции у больных хронической пылевой патологией легких.

Практическая значимость. Основные результаты исследований используются в лекционном курсе в разделе «Механизмы воздействия эколого-производственных факторов» на кафедре патологической физиологии и клинической патофизиологии; в цикле «Пылевые заболевания легких» на кафедре профессиональной патологии и восстановительной медицины; а также в курсе лекций по медицинской экологии на кафедре гигиены и экологии ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. Результаты исследований внедрены в практику лечебной, диагностической и профилактической работы клиники профессиональной' патологии ФГУН Новосибирского научно-исследовательского института гигиены Роспотребнадзора; в работу лабораторной службы ГБУЗ НСО Государственного Новосибирского областного клинического диагностического центра и используются в комплексной оценке функционального состояния почек, у лиц, имеющих контакт с промышленными пылевыми аэрозолями.

Положения, выносимые на защиту:

1; При клинико-лабораторном обследовании больных хронической пылевой патологией легких и рабочих пылеопасных профессий выявлены неспецифические признаки нефропатии такие как: микроальбуминурия, (32-микроглобулинурия, аминоацидурия, моносахаридурия и гликозаминоглика-нурия. В зависимости от степени фиброгенности пылевого аэрозоля выделены следующие варианты нефропатии: транзиторная гломерулотубулярная дисфункция (связанная с воздействием низкофиброгенных аэрозолей), транзиторная и перманентная гломерулотубулоинтерстициальная дисфункция (связанная с воздействием высоко- и среднефиброгенных аэрозолей).

2. Патогенетическими факторами развития транзиторной гломерулоту-булярной дисфункции при воздействии низкофиброгенных пылевых аэрозолей у больных хроническим пылевым необструктивным бронхитом являются: дисбаланс в системе «прооксиданты-антиоксиданты» в сторону преобладания прооксидантов, повышение содержания в крови гликозаминогликанов, повышение (in vitro) индуцированной АДФ- и адреналин-агрегации тромбоцитов, тромбинемия.

3. Патогенетическими факторами развития транзиторной и перманентной гломерулотубулоинтерстициальной дисфункции при воздействии высоко- и среднефиброгенных пылевых аэрозолей у рабочих пылеопасных профессий и больных пневмокониозом являются выраженный дисбаланс в системе «прооксиданты-антиоксиданты» в сторону преобладания прооксидантов; нарушение обмена гликозаминогликанов с появлением во фракционном составе мочи гепаран сульфата и дерматан сульфата; повышение агрегации тромбоцитов на АДФ, адреналин, коллаген индукторы с последующим снижением (in vitro) адреналин-агрегации; нарастание активности фактора Вил-лебранда и тромбинемии; снижение фибринолитической активности крови.

4. Предложенные патогенетически обоснованные рекомендации по применению принципов прогнозирования степени риска развития нефропа-тии у рабочих пылеопасных профессий позволяют своевременно проводить верификацию транзиторной гломерулотубулярной или транзиторной и перманентной гломерулотубулоинтерстициальной дисфункции при воздействии промышленных пылевых аэрозолей.

ВЫВОДЫ

1. Наиболее информативными биохимическими маркерами развития нефропатии при воздействии промышленных пылевых аэрозолей у больных хронической пылевой патологией легких и рабочих пылеопасных профессий являются гликозаминогликану-рия, микроальбуминурия, (32-микроглобулинурия.

2. При воздействии, низтсофиброгенных пылевых аэрозолей формируется транзиторная, гломерулотубулярная дисфункция, с преходящей микроальбуминурией и (32-микроглобулинурией.

3. При воздействии высоко- и среднефиброгенных пылевых аэрозолей; развивается транзиторная и перманентная гломерулотубуло-интерстициальная дисфункция. Транзиторный вариант характеризуется преходящей и стойкой микроальбуминурией, р2-микроглобулинурией и гликозаминогликанурией со стойким повышением гепаран. сульфата, и преходящим повышением дерма. . тан сульфата. Для перманентного варианта: характерна стойкая* микроальбуминурия, (32-микроглобулинурия и гликозаминогли-канурия со стойким повышением гепаран сульфата и дерматан сульфата. ; , ; 4

4'. Ведущими патогенетическими факторами; развития;, нефропатии при воздействии пылевых аэрозолей являются дисбаланс в системе «прооксиданты-антиоксиданты» в сторону преобладания , прооксидантов, генерализованная дисфункция сосудистого эндотелия; нарушение обмена гликозаминогликанов с появлением во фракционном составе мочи гепаран сульфата и дерматан сульфата.

5. Активность липопероксидации и недостаточность антиоксидант-ной системы в тромбоцитах, в условиях воздействия промышленных аэрозолей зависят от степени фиброгенности пылевых аэрозолей и ассоциированы с развитием гломерулотубулоинтер-стициальной дисфункции у больных профессиональной ХППЛ и рабочих пылеопасных профессий.

6. Повышение (in vitro) АДФ, адреналин, коллаген индуцированной агрегации тромбоцитов при воздействии высоко- и среднефибро-генных пылевых аэрозолей у рабочих пылеопасных профессий является частью общего патологического процесса, приводящего к формированию транзиторного варианта гломерулотубулоин-терстициальной дисфункции, а снижение адреналин-агрегации и увеличение коллаген-агрегации (in vitro) у больных пневмоко-ниозом приводит к развитию перманентного варианта гломеру-лотубулоинтерстициальной дисфункции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях защиты почек от повреждения и профилактики патологии почек у рабочих пылеопасных профессий рекомендовано на этапе периодических медицинских осмотров определение биохимических (продукты перекисного окисления липидов, компоненты антиокси-дантной системы), гемокоагуляционных (активность фактора Виллебранда, агрегации тромбоцитов, фибринолитической системы, уровень тромбинемии - РФМК и Д-димеров) факторов и маркеров (гликозаминогликанурия, микроальбуминурия, р2-микроглобулинурия, аминоацидурия и моносахаридурия) развития нефропатии при воздействии пылевых аэрозолей.

2. В соответствии с предложенными критериями алгоритма прогнозирования степени риска развития нефропатии у работающих в условиях воздействия промышленных ПА целесообразно изначально дифференцировать группы рабочих пылеопасных профессий по степени риска развития нефропатии при воздействии пылевых аэрозолей с выделением четырех диспансерных групп динамического наблюдения: I группа - условно здоровые рабочие; II группа - рабочие с умеренным риском развития нефропатии; III группа - лица с высоким риском развития нефропатии; IV группа - лица с клинико-лабораторными признаками нефропатии.

3. Полученную в ходе предварительных и периодических медицинских осмотров первичную медицинскую информацию рекомендуется вносить в паспорт здоровья, для дальнейшего мониторирования функционального состояния почек рабочих пылеопасных профессий.

4. Для решения вопросов профилактики развития нефропатии при воздействии промышленных пылевых аэрозолей целесообразно своевременное превентивное выявление маркеров истощения компенсаторных возможностей организма, состояния предболезни и начало патологических процессов, дальнейшее улучшение условий труда в промышленном производстве и применение системы контрактирования рабочих.