Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Патогенетические факторы нарушения перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы и антиоксидантная терапия у пострадавших с сочетанной травмой

1 Ч СЕН «99

На правах рукописи

.¿Ж) ¿У^¿¿¿-Г

Андреев Андрей Анатольевич

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ НАРУШЕНИЯ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ И АНТИОКСИДАНТНАЯ ТЕРАПИЯ У ПОСТРАДАВШИХ С СОЧЕТАННОЙ ТРАВМОЙ

14.00.37 - Анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-1999

r rctuuia вынилнена в паучни-иииледивашльиким nnuimyie икирии иимищи

им. Н.В. Склифосовского Комитета здравоохранения Москвы

Научный руководитель:

Научный консультант:

доктор медицинских наук, В.И. Картавенко;

доктор медицинских наук, профессор П.П. Голиков;

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.Л. Кассиль;

доктор медицинских наук, профессор И.Г. Бобринская.

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского.

Защита состоится L^&St**' 1999 г. в /^часов на заседании диссертационного совета Д. 155.02.01 в Научно-исследовательском институте скорой помощи им. Н.В. Склифосовского по адресу: 129010, Москва, Б. Сухаревская пл., д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского

Автореферат разослан "//" и^О^ь^ .1999 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

д-р мед. наук, профессор A.A. Гуляев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ:

Актуальность проблемы ' . ...Г.Х 7

Лечение больных с сочетаннои травмой остается актуальной проблемой медицины,- поскольку за последние!'годы.количество травматологических •• больодх ^'увеличивается. Одновременно с этим сохраняется высокая летальность у пострадавших с тяжелой сочетанйой травмой, в связи с чем проводятся исследования, . направленные на изучение патогенеза травматической' болезни и включение в комплекс проводимой тёрйпии.препаратов, проявляющих свое действие на молекулярном и клеточном уровне. В патогенезе травматической болезни в последние годы значительной место отводится процессу перекисного окисления липидов (ПОЛ), активизирующегося при нарушениях гемодинамики в организме в результате травматического шока, при локальных нарушениях кровообращения в поврежденных органах (Дерябин И.И., Насонкин О.С., 1987). Накопление промежуточных и конечных продуктов перекисного окисления липидов - окисленных жирных кислот, кето-нов, альдегидов, особенно малонового диальдегида - приводит к нербратимой инактивации ферментов, структурной перестройке клеточных мембран,;гизменек(ию их дроницаемости, „вплоть до разрыва, и в конечном итоге -"к гибели* клеток*(Биленкр М.В., Í989).

Нарушения в процессах ПОЛ и состоянии антиоксидантной системы (АОС) обнаружены при многих острых хирургических заболеваниях (Малышев В.Д. и соавт., 1994), черепно-мозговой травме (Дубенко А.Е., 1991; Шакаришвили P.P., 1993; Brouwn S.A. и соавт., -1992; Hall E.D. и соавт., 1991-1995 ),' инфаркте миокарда (Давыдов Б.В., 1994;Толиков А:1Ъ и соавт., 1997) и ожоговом шоке (Шершу Г.Г. и соавт., 1986; Матвеев С.Б. и соавт., .1990). В единичных работах отмечается активация ПОЛ у пациентов с тяжелой сочетанной травмой (Грашин P.A., 1993, 1996).

Появление препаратов, позволяющих регулировать свободно-радикальные процессы, и их внедрение в после дни е.. годы в клиническую практику вплотную подводят; к использованию данных препаратов для лечбния-травматологических больных, находящихся в критическом состоянии. В литературе'имеются сообщения, о положительном влиянии препарётов, обладающий антйоксидантными свойствами,-у этой категории больных (Жданов Г.Г. и соавт., 1995; Konrad F. и соавт., 1990; Kreinhoff U. и соавт., 1990; Marzi. I,- и соавт., 1993). Однако в настоящее время показания к использовк-

нию этих препаратов у пострадавших с сочетанной травмой не разработаны.

Существуют единичные работы, в которых для коррекции процессов перекисиого окисления липидов при черепно-мозговой травме использовались глюкокортикоидные гормоны (Шакаришви-ли P.P., 1988, 1993; Willmar L.J., 1990 ). Используемые препараты, их дозы и пути введения различны (от 4 мг дексаметазона интра-краниально (Шакаришвйли P.P.,'1988) до 30 мг/кг й более метил-преднизолона внутривенно (Hail E.D., 1993)). Действие глюкокор-тикоидных гормонов опосредовано их мембранйстабилизирующим действием, связыванием с фосфолипидами мембран и недоступностью данного комплекса для разрушения фосфолипазами, их стимулирующим влиянием на высвобождение внутриклеточных анти-оксидантов, угнетением ими воспалительных реакций, вызванных клетками фагоцитарной защиты организма (Lawrence D.R. 1973, Sailer М. и соавт., 1979).

Таким образом, проблемы активации процессов перекисного окисления липидов и изменения состояния антиоксидантной системы у пострадавших с сочетанной травмой изучены недостаточно, а выявление факторов, способствующих при политравме активации ПОЛ и изменению состояния АОС, патогенетическое обоснование антиоксидантной терапии у травматологических больных и проверка этих положений в клинике является обоснованной и актуальной проблемой.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы являлось выявление факторов, способствующих нарушениям ПОЛ, и изучение состояния АОС для патогенетического обоснования принципов применения антиокси-дантных препаратов в комплексе интенсивной терапии при лечении больных с тяжелой сочетанной травмой.

Решались следующие задачи:

1. Изучение состояние ПОЛ и АОС у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой.

2. Выявление факторов, способствующих активации ПОЛ и изменениям АОС у больных с политравмой.

3. Исследование степени усиления ПОЛ и изменений состояния АОС у пациентов в зависимости от тяжести состояния пострадавших.

4. Изучение влияния интенсивной терапии и оценка возможности использования в комплексной терапии пострадавших с политравмой препаратов, обладающих антиоксидантным действием.

Научная новизна

Впервые дана комплексная оценка особенностей протекания процессов перекисного окисления липидов и состояния антиокси-дантной системы у пострадавших в зависимости от тяжести состояния, состояния гемодинамики, объема кровопотери, времени оказания специализированной медицинской помощи, степени артериальной гипоксемии.

На клиническом материале показано, что проводимая респираторная терапия, направленная на ликвидацию гипоксемии, способствует снижению активности ПОЛ, восстановлению антиокси-дантной системы организма.

Полученные данные, свидетельствующие о существенном усилении процессов ПОЛ и недостаточности эндогенной АОС, обусловливают необходимость включения в комплексную терапию больных с политравмой антиоксидантных препаратов. Установлено, что применение в ближайшие часы после травмы глюкокорти-коидных гормонов оказывает положительное действие на процессы ПОЛ и состояние АОС.

Практическая значимость работы

Полученные клинические данные об усилении процессов ПОЛ и недостаточности эндогенной АОС в организме при сочетанной травме являются патогенетическим обоснованием для включения антиоксидантных препаратов в комплексную терапию пострадавших с политравмой.

Проводимая интенсивная терапия способна благоприятно влиять на степень активации ПОЛ и состояние АОС.

Глюкокортикоидные гормоны, вводимые в ближайшие часы после травмы, могут быть использованы в качестве антиоксидант-ной терапии у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой.

Положения, выносимые на защиту

1. У пострадавших с тяжелой сочетанной травмой наблюдаются значительные нарушения процессов ПОЛ и состояния АОС, которые характеризуются увеличением содержания продуктов ПОЛ и показателей АОС в сыворотке крови больных, наиболее выраженным в первые трое суток после травмы.

2. Степень активации ПОЛ у пострадавших взаимосвязана с объемом кровопотери, состоянием гемодинамики в ближайшие часы после травмы, степенью снижения парциального давления кислорода артериальной крови, временем оказания специализированной медицинской помощи.

3. Степень активации процессов, ПОЛ и изменение состояния АОС коррелируют с тяжестью состояния пострадавших, оцениваемой по шкале APACHE II, и летальностью.

4. Использование в комплексной терапии пострадавших с сочетанной травмой глюкокортикоидных гормонов в ближайшие часы после травмы и проведение искусственной вентиляции легких (ИВЛ) оказывают благоприятное действие на процессы ПОЛ и состояние АОС.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены: на Всероссийской конференции "Гипоксия. Механизмы, адаптация, коррекция" (Москва, 1997); на конференции молодых ученых "Системные механизмы жизнедеятельности" (Москва, 1998); на седьмом Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии (Липецк, 1998); на шестом Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Москва, 1998).

Публикации

Основные положения и выводы диссертации опубликованы в 6 научных работах.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 110 источников (68 отечественных и 42 зарубежных). Работа иллюстрирована 45 рисунками и 11 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика пострадавших

Решение поставленных задач осуществлено на основе клини-ко-лабораторного обследования пострадавших с сочетанной травмой. Исследования проведены у 50 пострадавших, доставленных в отделение реанимации бригадами скорой медицинской помощи (СМП) с диагнозом "тяжелая сочетанная травма". Одновременно с началом мероприятий по стабилизации жизненно важных функций в отделении реанимации проводилась диагностика повреждений. Для этих целей, кроме клинических данных, применялись рентгенография, ультразвуковые исследования, компьютерная томография, эндоскопические методы, радиоизотопные исследования.

Возраст пострадавших 16-78 пет. Средний возраст пациентов - 41 ± 2 год (для мужчин - 40 ± 2 лет, для женщин - 49 ± ± 4 лет).

Больные поступали в отделение как непосредственно по СМП, так и направлялись в реанимационное отделение из приемного отделения института. Сроки доставки в реанимационное отделение с момента получения травмы - от 30 минут до 4 часов, в среднем -73 + 5 мин. В период от 30 минут до часа поступили 25 больных, от часа до 2 часов - 22 пациента, и свыше 2 часов после получения травмы - 3 пострадавших.

Ведущими механизмами травмы являлись травмы, полученные в результате автоаварии и падения с высоты.

Нарушения сознания и выраженная дыхательная недостаточность потребовали интубации трахеи и проведения ИВЛ с момента поступления 23 пострадавшему. Еще 10 пациентам проведение ИВЛ начато в ближайшие 4 часа с момента поступления в связи с необходимостью проведения наркоза во время оперативного вмешательства (3 пострадавших) или с прогрессирующими нарушениями сознания и дыхания (7 человек).

Черепно-мозговая травма выявлена у всех пострадавших. При этом у 11 человек она ограничилась сотрясением головного мозга, у 39 выявлен ушиб головного мозга (у 6 больных он сопровождался образованием внутричерепных гематом). В коматозном состоянии поступили 23 пациента. Черепно-мозговая травма сочеталась с травмой груди, живота, опорно-двигательного аппарата. Травматический перелом ребер отмечался у 33 больных (осложненный развитием пневмо- или гемоторакса - у 24 больных). Травма органов брюшной полости выявлена у 25 пострадавших, перелом кос-

тей таза - у 16. Образование забрюшинных гематом диагностировано у 14 пациентов. Кровопотеря достигала 75% объёма циркулирующей крови (ОЦК) и в среднем составила 28 ± 3%. Из 50 больных умерло 16.

Забор крови для проведения биохимических анализов производился из центральных вен (яремных, подключичных) при доставке пострадавших бригадами СМП, далее через 4, 24 часа, на 3-й и 7-е сутки. Определение газового состава крови и уровня гемоглобина капиллярной или артериальной крови производились на газоанализаторе ABL-500 (RADIOMETR, Дания). Показатели гемодинамики (систолическое и диастолическое артериальное давление, частота сердечных сокращений) регистрировались монитором HEWLETT-PACKARD -78354С (США).

О состоянии ПОЛ и АОС судили по уровню в сыворотке крови первичных (диеновые конъюгаты, ДК), вторичных (малоновый ди-альдегид, МДА) продуктов ПОЛ, содержанию эндогенного антиок-сиданта а-токоферола (ТФ) и внеклеточного антиоксидантного фермента - церулоплазмина (ЦП). Для оценки дисбаланса в системе ПОЛ-АОС использован интегральный показатель - коэффициент К.

В комплексном лечении больных, использовались плазмозаме-щающие растворы декстранов, желатиноль, препараты крови (10% альбумин, свежезамороженная плазма, эритромасса). Большая часть вышеперечисленных препаратов обладает большим периодом полувыведения - от 24 часов и более, что обуславливает их значительную концентрацию в крови в течение нескольких дней и необходимость учета проводимой гемодилюции при определении показателей ПОЛ и АОС. Для этого каждому больному при поступлении определяли ОЦК. Показатели ПОЛ и АОС приводились к нормальному ОЦК, согласно коэффициенту гемодилюции, который рассчитывался исходя из объема кровопотери, объема и состава инфузионно-трансфузионной терапии.

Характеристика биохимических методов исследования

Содержание ДК определяли спектрофотометрически в гекса-новом экстракте по разности оптической плотности между опытной и контрольной пробами при длине волны 233 нм (Каган В.Е. и соавт., 1986). Определение МДА проводили спектрофлуориметри-ческим методом согласно В.Б. Гаврилову и соавт. (1987). В качестве стандарта использовали 1,1,3,3-тетраметоксипропан. Уровень

ТФ определяли спектрофлуориметрически по калибровочной кривой, построенной по ТФ (фирмы "Sigma") (Duggan D.E., 1959).

Определение содержания ЦП проводили спектрофотометриче-ским методом с использованием в качестве субстрата парафени-лендиамина дигидрохлорида (Ravin H.A., 1961). Для оценки дисбаланса в системе ПОЛ-АОС использован интегральный показатель - коэффициент К (Давыдов Б.В. и соавт., 1991). Для сравнения исследована кровь 21 донора (норма). Статистическая обработка результатов с использованием t-критерия Стьюдента производилась на компьютере Pentium-ЮО с помощью лицензионной копии Excel-95.

Результаты исследования и их обсуждение

При исследовании состояния процессов перекисного окисления липидов у пациентов с тяжелой сочетанной травмой установлено, что с первых часов наблюдается нарушение процессов ПОЛ, проявляющееся в возрастании содержания ДК и МДА. Так, к концу 1-х суток концентрации ДК и МДА превышали уровень нормы в 2,5 раза. На 3-й сутки содержание ДК возрастало в максимальной степени, в 3,3 раза превышая норму. К 3-м суткам выявлялось также и наиболее значимое повышение содержания МДА (в 2,8 раза выше нормы ). В последующем к 7-м суткам уровень ДК не изменяется, а концентрация МДА снижается, но остается достоверно выше нормы.

При изучении состояния АОС у больных с сочетанной травмой, в целом по группе, обнаружено увеличение содержания ТФ. Так, к 1-м суткам его уровень возрастал в 2,2 раза, а к 3-м суткам в еще большей степени- в 2,4 раза. В последующие сроки наблюдения выявлено снижение содержания ТФ в сыворотке крови больных с сочетанной травмой, однако даже к 7-м суткам концентрация ТФ оставалась достоверно выше нормы. При изучении содержания ЦП в сыворотке крови больных с сочетанной травмой при поступлении обнаружено снижение уровня ЦП в 1,4 раза. В дальнейшем отмечалось повышение концентрации ЦП, и через 24 часа с момента травмы содержание ЦП не отличалось от значений нормы. На З-и-7-e сутки происходит увеличение концентрации ЦП, и его концентрация в 1,2 раза превышает норму.

Полученные данные свидетельствуют о том, что у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой наблюдаются значительные нарушения процессов ПОЛ и состояния АОС, которые характеризуются увеличением содержания продуктов ПОЛ и показателей

АОС в сыворотке крови больных, наиболее выраженным в первые трое суток после травмы.

Исследование динамики интегрального показателя дисбаланса в системе ПОЛ-АОС - коэффициента К у больных с сочетанной травмой в целом по группе позволило установить, что уже при поступлении его значение было существенно выше нормы - в 4,4 раза. К 4 часу дисбаланс в системе ПОЛ-АОС возрастал еще больше (в 5,6 раз). В последующие сроки происходило снижение выраженности дисбаланса ПОЛ-АОС, хотя и к 7-м суткам наблюдения значение коэффициента К оставалось в 3,2 раза выше значений нормы. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о значительном дисбалансе в системе ПОЛ-АОС у больных с сочетанной травмой, особенно в первые сутки после травмы. При этом существенное увеличение содержания продуктов ПОЛ и снижение внеклеточного антиоксидантного фермента ЦП в сыворотке крови наиболее выражено в первые сутки после травмы. Согласно представленным данным, у больных с сочетанной травмой в сыворотке крови выявляется возрастание как первичных (ДК), так и вторичных (МДА) продуктов ПОЛ уже в момент доставки пострадавших в стационар, что указывает на быстрое вовлечение процессов ПОЛ в патогенетические механизмы развивающихся структурно-функциональных нарушений в клетках органов и тканей.

У больных с тяжелой сочетанной травмой наблюдается мобилизация компонентов АОС - ТФ и ЦП в кровяное русло. При этом обращает на себя внимание то, что исходный уровень ТФ и ЦП в первые часы после травмы отличался. Так, концентрация ТФ в этот период увеличивалась, тогда как содержание ЦП в сыворотке крови было существенно сниженным. По-видимому, выраженная кровопотеря у обследованных больных сопровождается снижением уровня белковых компонентов крови, в том числе и антиоксидантного внеклеточного фермента - ЦП. Уровень ТФ при этом не снижался, возможно, потому, что значительная стрессорная реакция у больных в первые часы после травмы вызывает мобилизацию ТФ в кровяное русло из органов-депо. Последующий подъем содержания ЦП в сыворотке крови больных с тяжелой сочетанной травмой, вероятно, связан с периодом, необходимым для его биосинтеза в печени.

Предложено много методов оценки тяжести состояния пациентов, находящихся в критическом состоянии. В настоящее время наиболее широкое распространение получила шкала оценки тяжести состояния APACHE II (Knaus W.A. и соавг., 1985). Благодаря комплексному подходу к оценке тяжести состояния - включению в

критерии тяжести уровня сознания, состояния гемодинамики, температуры, функции альвеолярной вентиляции и лабораторных показателей (всего 12 пунктов), а также учета возраста и тяжести хронических заболеваний данная шкала достаточно объективно отражает тяжесть состояния больных. В связи с этим представлялось целесообразным изучить динамику процессов ПОЛ и ДОС в зависимости от тяжести состояния больных тяжелой сочетанной травмой, оцененной по шкале APACHE II.

В соответствий со шкалой APACHÉ II, пострадавшие при поступлении были распределены на следующие группы: группа 1 -тяжесть состояния по шкале APACHE II от 1 до 9 баллов, группа 2 - тяжесть состояния по щкале APACHE II от 10 до19 баллов, группа 3 - тяжесть состояния по шкале APACHE II 20 и более баллов..

Сравнительный анализ степени нарушений процессов; ПОЛ у больных с тяжелой сочетанной травмой в зависимости от тяжести состояния, оцененной по шкале APACHE II, при поступлении в клинику указывает на прямую взаимосвязь между^ тяжестью состояния пострадавших и степенью активации процессов ПОЛ (табл.1).

Степень нарушения состояния АОС также напрямую зависит от тяжести состояния пострадавших, что приводит к значительной разнице в степени дисбаланса системы ПОЛ-АОС в группах боль-

* - достоверны различия (р<0,05) го сравнению с нормой Примечание -

Группа 1 - от 0 до 9 баллов. Группа 2- от 10 до 19 баллов. Группз 3- свыше 19 баллов

Рис. 1. Динамика коэффициента К у пострадавших в зависимости от тяжести состояния при поступлении.

Результаты экспериментальных и клинических данных, полученных при изучении процессов ПОЛ и состояния АОС у пациен-

тов с сердечно-сосудистой патологией, черепно-мозговой и изолированной травмой опорно-двигательного аппарата позволили предположить, что гемодинамика в первые часы после травмы будет оказывать существенное влияние на ПОЛ у пациентов с политравмой. В проведенном нами исследовании установлено, что у пациентов с выраженными нарушениями гемодинамики при поступлении на всем протяжении исследования отмечаются более высокие концентрации продуктов ПОЛ в плазме крови (рис.2). В ближайшие часы после травмы у них отмечаются также более низкие концентрации компонентов АОС, что приводит к выраженному дисбалансу системы ПОЛ-АОС, особенно в первые часы и сутки с момента травмы (рис.3).

Динамика уровня ДК в плазме крови пострадавших в зависимости от САД при поступлении

ТГ

При Через 4 часа Через 24 Через 3 с/ток Через 7 суток поступлении часа

Время

* - достоверны различия между группами

Динамика концентрации МДА в плазме крови пациентов с сочетанной травмой в зависимости от САД при поступлении

При Через 4 часа Через 24 Через 3 суток Через 7 суток поступлении часа

Время

Рис. 2. Динамика продуктов ПОЛ в сыворотке крови пострадавших в зависимости от САД при поступлении.

Таблица 1

Динамика ПОЛ у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой в зависимости от тяжести состояния пациентчнутоАВД____

Сроки исследования

Показатель Норма Группа при через через через через

:поступлении 4 часа 24 часа 3 суток 7 суток

дк. 1 0,93 ± 0,2* 0,91 ± 0,27 1,38 ±0,28* 0,9 ± 0,15* 1,16 ± 0,17*

0,62 ± 0,03 2 1,09 ± 0,09* 1,0 ± 0,15* 1,67 ± 0,19* 1,91 ± 0,3* 1,71 ± 0,31*

ПОЛ (AD233 /мл*мг) 3 1,11 ± 0,25* 1,47 ± 0,44* 1,24 ±0,17* 2,71 ± 0,51*,** 3,12 ±0,89*,**

МДА, 1 3,56 ± 0,84* 3,18 ± 1,0* 3,43 ± 0,44* 2,74 + 0,43* 4,01 ± 0,92*

1,24 ± 0,07 2 2,68 ± 0,21* 2,9 ± 0,47* 2,77 ± 0,34* 3,44 ± 0,87* 2,55 ± 0,37*,**

(нмоль/мл) 3 2,92 ± 0,64* 3,29 ± 0,84* 2,94 ± 0,35* 3,71 ± 0,65* 3,92 ± 0,74*

Примечания к табл. 1:

1-тяжесть состояния по шкале APACHE II от 1 до 9 баллов,

2-тяжесть состояния по шкале APACHE II от 10 до19 баллов,

3-тяжесть состояния по шкале APACHE II 20 и более баллов,

"."-достоверность различия (р<0,05) по сравнению с нормой и группой 1, соответственно.

дисбаланса системы ПОЛ-АОС у пациентов с СДД при

Значения 1

коэффициента дисбаланса системы , ПОЛ-АОС у пациентов'; с САД при

поступлении ниже 90 : мм.рт.ст.

■Значения коэффициента

поступлении выше 90 мм.рт.ст.

При поступлении

Через 4 часа Через 24 '■ Через 3 суток Через 7 суток часа

Время

- различия достоверны (р<0.05 ) между группами

Рис. 3. Зависимость степени дисбаланса системы ПОЛ-АОС от САД при поступлении

В дальнейшем происходит адаптация организма к повреждающему действию ПОЛ, выражающаяся в увеличении плазменных концентраций компонентов АОС.

Таким образом, проведенные нами исследования показали, что у пострадавших с сочетанной травмой прослеживается прямая зависимость между исходным состоянием гемодинамики и степенью выраженности изменений показателей ПОЛ и.АОС. Это свидетельствует о ее важной роли в патогенезе ПОЛ и развитии свободнорадикальных повреждений на всем протяжении острого периода травмы.

Данные литературы и проводимьге в течение последних лет в НИИ СП им. И.В. Склифосовского исследования свидетельствуют, что у пациентов с острой и хронической кровопотерей происходит активация ПОЛ и угнетение эндогенной АОС.

Нами выявлено (рис. 4), что нарушения процессов ПОЛ и состояния АОС наиболее выражены у пострадавших с высокой степенью кровопотери (более 30 % ОЦК) по сравнению с группой, в которой кровопотеря не превышала 30 % ОЦК. Увеличение концентрации первичных и вторичных продуктов ПОЛ происходит в обеих группах, и в первые часы повышение концентрации продуктов ПОЛ у пациентов группы с меньшей кровопотерей выражено в

большей степени. Однако, уже на З-и-7-е сутки концентрации продуктов ПОЛ у пострадавших 2-й группы достоверно выше, чем в первой, а степень изменений состояния ДОС такова, что это приводит к более значимому дисбалансу в системе ПОЛ-АОС у больных с дефицитом ОЦК более 30% на всем протяжении исследования.

Динамика концентрации МДА в плазме крови пострадавших с сочетанной травмой в зависимости от степени кровопотери

поступлении

*- различия достоверны (р<0.05) по сравнению с нормой

Динамика концентрации ЦП в плазме крови пострадавших с сочетанной травмой в зависимости от степени кровопотери

При Через 4 часа Через 24 часа Через 3 суток Через 7 суток поступлении *,** - достоверность отличия (р<0,05) по сравнению с нормой и между группами, соответственно

Рис. 4. Динамика вторичных продуктов ПОЛ и церулоплазмина в зависимости от степени кровопотери

Полученные результаты указывают на то, что степень крово-потери является одним из важных механизмов активации процессов ПОЛ у больных с тяжелой сочетанной травмой в ранние сроки от момента получения травмы, а полученные нами данные о взаимосвязи между объемом кровопотери и степенью дисбаланса в системе ПОЛ-АОС имеют патогенетическую основу. Это свидетельствует о возможности использования уровня ОЦК при поступлении в качестве прогностического показателя выраженности нарушений процессов ПОЛ и состояния АОС у больных с тяжелой сочетанной травмой.

Известно, что тяжесть состояния пострадавших, течение, а часто и исход травматической болезни во многом зависят от времени оказания специализированной медицинской помощи, то есть времени доставки пострадавших в профильное лечебное учреждение. В то же время в литературе при проведении экспериментальных исследований отмечаются быстрые изменения показателей ПОЛ и АОС, в ближайший час после воздействия повреждающего агента. Таким образом, представлялось целесообразным изучить в динамике показатели ПОЛ и состояние АОС у пострадавших в зависимости от времени доставки бригадами СМП. Проведенные исследования показали, что пациенты, доставленные в реанимационное отделение в течение часа с момента травмы, характеризовались в среднем более высокими цифрами показателей ПОЛ и компонентов АОС по сравнению с группой больных, поступивших в отделение в более поздние сроки. Как показал проведенный клинический анализ, большая степень активации ПОЛ у пострадавших, быстро доставленных в стационар, может быть связана и с тем, что эти пациенты имели более тяжелую травму, по сравнению с группой больных, доставленных позднее часа с момента травмы. Однако, несмотря на больший объем травмы и большую степень активации ПОЛ, выраженная активация АОС у этих больных приводила к тому, что между группами не наблюдалось достоверного различия в коэффициенте дисбаланса системы ПОЛ-АОС.

Все авторы, изучающие процессы ПОЛ в эксперименте, отмечают, что степень активации ПОЛ зависит от выраженности гипоксии. Однако при реперфузии поврежденных участков изменения процессов ПОЛ зависят и от длительности ишемии. Так, при длительной ишемии высокое Ра02 при восстановлении гемодинамики способно инициировать реперфузионное усиление процессов ПОЛ (Биленко М.В., 1989). В то же время нормальное, и увеличенное

Ра02 даже в шоковом периоде травмы при нарушенной микроциркуляции и непродолжительной ишемии способно уменьшать ише-мические повреждения органов (Марино П.Л., 1998). Клинических исследований, посвященных анализу динамики степени активации ПОЛ в зависимости от Ра02 у пострадавших с политравмой, не проводилось.

Результаты нашего исследования свидетельствуют, что степень активации ПОЛ у пострадавших с сочетанной травмой зависит от исходной концентрации кислорода в артериальной крови. Так, между содержанием кислорода и первичными продуктами ПОЛ (ДК) существует стойкая отрицательная зависимость, о чем свидетельствует отрицательный знак коэффициентов корреляции между Ра02 при поступлении и ДК во все сроки исследования. При меньшем первичном повреждении продуктами ПОЛ, происходит и меньшая стимуляция АОС, что выражается в отрицательных коэффициентах корреляции между Ра02 при поступлении и компонентами АОС (табл.2).

Таблица 2

Коэффициенты корреляции у пострадавших с сочетанной травмой между Ра02 при поступлении, показателями ПОЛ и компонентами АОС

При поступлении Через 4 часа Через 24 часа Через 3 суток Через 7 суток

ДК -0,12 -0,16 -0,21 -0,14 -0,12

ТФ -0,04 -0,14 -0,08 -0,4 -0,25

ЦП -0,13 -0,11 -0,08 -0,46 0,23

При сравнении групп пациентов, в зависимости от степени выраженности артериальной гипоксемии при поступлении, выявлено, что у пациентов, которые имели исходно артериальную гипо-ксемию (Ра02 при поступлении ниже 60 мм рт.ст.), зависимость между Ра02 и продуктами ПОЛ и компонентами АОС прямая, а если повышение Ра02 у них происходит в сроки до 4 часов с момента поступления, то эта зависимость достигает значений сильной прямой связи, т.е. увеличение Ра02 у них сопровождается усилением процессов ПОЛ (табл.3). Следовательно^ если относительное повышение Ра02 у пациентов с выраженной артериальной гипо-ксемией приходится на момент стабилизации гемодинамики и выхода из шока, то это приводит к реперфузионному повреждению, и

коэффициент корреляции между Ра02 через 4 часа и уровнем ДК на 1-е, 3-й и 7-е сутки исследования достигает значений прямой, значимой и устойчивой связи (0,78-0,83).

Таблица 3

Коэффициенты корреляции между Ра02 при поступлении (Ра02-1), Ра02 через 4 часа (Ра02-2) и концентрациями ДК у пациентов с исходно выраженной артериальной гипоксемией

ДК при поступлении ДК через 4 часа ДК через 24 часа ДК через 3 суток ДК через 7 суток

Ра02-1 0.33 0.33 0.34 0.39 0.44

Ра02-2 - 0.38 0.78 0.83 0.82

Важным и быстрым методом коррекции и ликвидации гипоксе-мии является ИВЛ. Мы выявили достоверное уменьшение продуктов ПОЛ в плазме крови пострадавших, которым благодаря ИВЛ удавалось быстро нормализовать и увеличить исходно сниженное

*,** - достоверность различий ( р<0,05 ) по сравнению с нормой и между группами, соответственно

Рис. 5. Динамика уровня ДК в плазме крови пострадавших в зависимости от проведения ИВЛ в ближайшие часы после травмы.

Таким образом, на процесс ПОЛ и состояние АОС у пациентов с тяжелой сочетанной травмой влияет не только степень исходной гипоксемии, но и проводимая респираторная терапия.

В соответствии с целями исследования нами не только определялись факторы, влияющие на процессы ПОЛ и состояние АОС у пациентов с политравмой, но и проведена оценка влияния процессов ПОЛ и состояния АОС на летальность пострадавших с со-четанной травмой. Нами выявлены различия в протекании ПОЛ и состоянии АОС в группах выживших и умерших пациентов. У выживших больных максимальная активация ПОЛ происходит на 3-й сутки исследования, и в дальнейшем выявляется тенденция к его нормализации, в то время как у умерших больных происходило на, растание концентрации продуктов ПОЛ в плазме крови. Таким об. разом, ПОЛ может вносить важный вклад в процесс танатогенеза ( у пациентов с тяжелой сочетанной травмой. Этому способствует выраженный, особенно в ближайшие часы после травмы, дисбаланс в системе ПОЛ-АОС, что усугубляет повреждающие дейст-

При Через 4 часа Через 24 часа Через 3 суток Через 7 суток

поступлении ._ Вр,ем*

- различия достоверны (р<0.05) по сравнению с нормой и между группами, соответственно

Рис. 6. Динамика интегрального показателя дисбаланса системы ПОЛ-АОС - коэффициента К у пострадавших с сочетанной травмой в зависимости от исхода.

Глюкокортикоидные гормоны нашли широкое применение в интенсивной терапии, в том числе и при лечении пострадавших с тяжелой сочетанной травмой. Благодаря своему мембраностабили-зирующему действию, способности положительно влиять на гемодинамику, противовоспалительному эффекту, рецепторно -

связанному влиянию на синтез ферментов и их поступление в кровь из депо, глюкокортикоиды могут воздействовать и на процессы ПОЛ и состояние АОС организма, и, как следствие, изменять течение травматической болезни. До настоящего времени в литературе были высказаны лишь предположения о подобном влиянии глюкокортикоидных гормонов у пострадавших с политравмой (Дерябин И.И., Насонкин О.С., 1987).

В нашем исследовании мы использовали введение пострадавшим в ближайший час после травмы дексаметазона (Dexametazone, "Krka" Словения ) - 100 мг внутривенно с дополнительным введением 50 мг через 6 часов, или солу-медрола (Solu-Medrol, "Upjohn" США) в дозе 30 мг/кг массы тела с последующим введением половинной дозы через 6 часов. Как следует из наших данных (рис.7), для пациентов, получавших глюкокортикоиды, характерен более низкий уровень продуктов ПОЛ в плазме крови по сравнению с пациентами, не получавшими глюкокортикоиды. Причем различия в группах выявлялись уже через 4 часа после поступления (после введения первой дозы глюкокортикоидов), а на 3-й сутки достигали своего максимума (для больных 1-й группы концентрация МДА - 2,8 нмоль/мл, для 2-й группы - пациентов, не получавших гормональную терапию, - 3,8 нмоль/мл, т.е. в 1,4 раза выше, чем в 1-й).

Обращает на себя внимание факт, что если у пациентов 1-й группы изменений концентраций МДА на протяжении первых 3 суток не происходило, то у 2-й группы концентрация МДА через 4 часа и 3 суток значительно возрастала (на 20 и 40% по сравнению с уровнем при поступлении, соответственно).

Как следует из представленных данных, в первые часы после травмы у пациентов, получавших глюкокортикоиды, концентрация компонентов АОС несколько превышала значения у пациентов 2-й группы. На фоне более активного протекания ПОЛ во второй группе это может свидетельствовать о стимулирующем влиянии глюкокортикоидов на состояние АОС. Снижение активации ПОЛ и стимуляция АОС у пациентов, получавших глюкокортикоиды, приводит к достоверной разнице в степени дисбаланса системы ПОЛ-АОС в первые часы после травмы между группами пациентов (рис.8). Таким образом, включение пациентам с тяжелой соче-танной травмой в комплексную терапию глюкокортикоидных гормонов представляется патогенетически оправданным.

Динамика уровня МДА вплазмз крови пострадавших с сочетанной травмой в зависимости от проведения глюкокортикоидной терапии

При поступлении .. Через 4 часа Через 24 часа Через 3 суток Через 7 суток

Время

* - отличия достоверны (р<0,05) по сравнению с нормой

Динамика ТФ в плазме крови пострадавших с сочетанной травмой в зависимости от проведения глюкокортикоидной терапии

* -отличия достоверны ( р<0,05 ) по сравнению с нормой

Рис. 7. Динамика уровня МДА и ТФ в плазме крови пострадавших в зависимости от проведения глюкокортикоидной терапии.

Динамика интегрального коэффициента дисбаланса К в зависимости

При Через 4 часа Через 24 часа ; Через З суйж Через 7 суток поступлении Время - ~

*,** - достоверность отличия (р<0,05) по сравнению с нормой и между группами, соответственно

Рис. 8. Динамика коэффициента дисбаланса системы ПОЛ-АОС в зависимости от проведения глюкокортикоидной терапии.

ВЫВОДЫ

1. При тяжелой сочетанной травме наблюдаются значительные нарушения процессов перекисного окисления" лйпидов и.анти-оксидантной системы, которые характеризуются увеличением содержания продуктов перекисного окисления липидов и показателей антиоксидантной системы организма. , .

2. Степень активации перекисного окисления липидов при. сочетанной травме находится в прямой зависимости от продолжительности догоспитального этапа, объема кровопотёри, состояния гемодинамики в ближайшие часы после травмы, степени снижения парциального напряжения кислорода артериальной крови.

3.: Тяжесть пострадавших с сочетанной травмой, определяемая по шкале тяжести состояния APACHE II, коррелирует со степенью активации перекисного окисления липидов и. состоянием антиоксидантной системы организма.

4. Степень дисбаланса между процессами перекисного окисления липидов и состоянием антиоксидантной системы организма

является прогностически значимым критерием у пострадавших с политравмой.

5. Проведение ИВЛ при массивной кровопотере, артериальной гипоксемии уменьшает степень активации перекисного окисления липидов у пострадавших с сочетанной травмой.

6. болюсное введение глюкокортикоидных гормонов в первые часы после травмы способствует стабилизации показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у пострадавших с сочетанной травмой.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Андреев A.A., Картавенко В.И., Давыдов Б.В., Голиков П.П. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных с политравмой // Материалы всероссийской конференции "Гипоксия. Механизмы, адаптация, коррекция." Тез. докл. Москва. 1997 г. С. 5

2. Андреев A.A. Картавенко В.И. Голиков П.П. Давыдов Б.В. Николаева Н.Ю. Динамика компонентов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных с тяжелой сочетанной травмой // Вопр. мед. химии.- 1998.- Т. 44; вып.5.-С.485-493

3. Андреев A.A., Давыдов Б.В. Состояние процесса перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных с тяжелой сочетанной травмой. // Материалы Шестого Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов. 7-10 октября 1998 года. Москва. 1998. С. 56.

4. Голиков П.П., Картавенко В.И., Николаева Н.Ю., Андреев A.A., Давыдов Б.В., Гавриленко И.А. Состояние прессорных и деп-рессорных факторов у больных с тяжелой сочетанной травмой // Материалы конференции "Современные аспекты хирургической эндокринологии". Липецк.1998. - С. 64-67.

5. Голиков П.П., Картавенко В.И., Николаева Н.Ю., Андреев A.A., Давыдов Б.В. Состояние вазоактивных факторов у больных с тяжелой сочетанной травмой // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1998. - №3, - С. 20-22

6. Андреев A.A., Картавенко В.И., Шаталов В.Г., Давыдов Б.В., Голиков П.П. Перекисное окисление липидов и факторы его активации у больных с тяжелой сочетанной травмой // Материалы конференции молодых ученых "Системные механизмы жизнедеятельности". Труды научного совета по экспериментальной и прикладной физиологии. Москва. Т-7, - 1999. С. 28.