Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Патофизиологическое обоснование применения препарата тромбовазим в комплексной терпаии воспалительных осоложнений в хирургии катаракты

Белоусова Наталья Юрьевна

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА ТРОМБОВАЗИМ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ В ХИРУРГИИ КАТАРАКТЫ

14.03.03 - патологическая физиология

2 7 ОКТ 2011

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

НИЖНИЙ НОВГОРОД - 2011

4858440

Работа выполнена на кафедре общей и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития» Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Кузни Владимир Борисович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Артифексов Сергей Борисович

(институт ФСБ России, г. Н. Новгород)

доктор медицинских наук, профессор Перетягин Сергей Петрович (ФГУ НижНИИТО, г. Н. Новгород)

Ведущая организация: Российский университет дружбы народов, г. Москва.

Защита диссертации состоится « УЛу*11 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.061.03 при ГБОУ ВТТО «Нижегородская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития» Российской Федерации по адресу: 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина, д. 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития» Российской Федерации (603104, г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д. За).

Автореферат разослан « ^>>^/32^2011 г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Е.А. Дурново

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В настоящее время катаракта является распространенной глазной патологией, которой страдают около 20 млн. человек в мире преимущественно в возрасте старше 60 лет (Пикуза А.Х., 2010; Al-Mezaine H.S., 2009; Wesselink С., 2010).

Единственным радикальным методом лечения данного заболевания является хирургическое вмешательство, на долю которого приходится до 70% всех внутриглазных операций (Пикуза А.Х., Спэлтон Д.Д., 2007; Garcia-Saenz М.С., Jun E.J., 2010; Quintana J.M., 2011).

В эволюции катарактальной хирургии произошел плавный переход от стандартной технологии (экстракции катаракты), требующей выполнения большого разреза и характеризующейся вероятностью развития большого числа осложнений, к микроинвазивным методикам в виде ультразвуковой факоэмульсификации катаракты с имплантацией искусственного хрусталика (Тахчиди Х.П., 2003; Lalwani G.A., 2008; Freeman Е.Е., 2010; Mercieca К., 2011).

Одним из ранних послеоперационных осложнений катарактальной хирургии является экссудативно-воспалительная реакция глаза (ЭВР), в основе патогенеза которой лежит нарушение гематоофтальмического барьера и иммунологические нарушения с аутоиммунным компонентом (Ковалькова Д.А., 2008; Долгих В.М., 2009; Atlan Т., Barry Р., 2009).

Экссудативно-воспалительная реакция глаза является также одним из патогенетических звеньев развития тромбоза вен сетчатки (Киселёва Т.Н., 2007; Варганова Т.С., 2009; Wang G.L., 2008; Toropygin S.G., 2009).

Стандартная консервативная терапия послеоперационной зкссудативно-воспалительной реакции глаза является базисной и включает в себя местное и, при необходимости системное, использование антибактериальных средств, противовоспалительных препаратов, мидриатиков, ферментов и фибринолитиков для ликвидации воспалительного выпота в камерах глаза (Сенченко Н.Я., 2010; Cakir M., Horster S., 2009; Maca S.M., 2010).

В состав стандартной консервативной терапии ретинальных венозных тромбозов, кроме ангиопротекторов, антикоагулянтов, антиагрегантов, также входят фибринолитиче-ские препараты (Нероев В.В., 2004; Сосновский В.В., 2007; МикшинаЕ.Ю., 2008; Matsushima С., 2007; Alasil T., Parodi М.В., 2009).

Учитывая, что процессы воспаления и тромбообразования тесно взаимосвязаны, весьма актуальным является поиск новых эффективных и безопасных фибринолитических препаратов, оказывающих в то же время положительное влияние на течение воспалительно-деструктивной реакции глаза, в том числе после хирургического лечения катаракты и при тромбозе вен сетчатки.

Цель исследования. Изучить особенности воспалительно-деструктивного процесса в с.

тканях органа зрения и патогенетически обосновать применение отечественного перорально-го фибринояитика тромбовазим в комплексном лечении экссудативно-воспалительной реакции глаза.

Задачи исследования.

1. Исследовать особенности внутриглазного воспалительного процесса после удаления катаракты и при тромбозах вен сетчатки по показателю остроты зрения, данным биомикроскопии и офтальмоскопии, оптической когерентной томографии, уровню маркеров воспалительного процесса в крови и слёзной жидкости.

2. Оценить течение воспалительного процесса как осложнения хирургии катаракты и при ретинальном венозном тромбозе в переднем и заднем отрезке глазного яблока методами биомикроскопии и офтальмоскопии на фоне стандартной терапии и препарата тромбовазим.

3. Исследовать особенности патогенеза воспалительно-деструктивного процесса у пациентов после удаления катаракты на основании изменения иммунологических показателей (содержания фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-а) и интерлейкина-4 (ИЛ-4)), а также реактантов острой фазы воспаления (С-реактивного белка (СРВ) и фибриногена) на фоне стандартной терапии и препарата тромбовазим.

4. Изучить характер морфологических изменений в центральной зоне глазного дна и динамику уровня фибриногена в плазме крови у пациентов с тромбозом вен сетчатки на фоне стандартной терапии и препарата тромбовазим.

5. Оценить динамику зрительных функций методом визометрии у пациентов с экссудативно-воспалительной реакцией глаза после удаления катаракты и при тромбозе вен сетчатки на фоне стандартной терапии и препарата тромбовазим.

6. Исследовать патогенетическую взаимосвязь между показателями функционального состояния глазного яблока и маркерами воспалительного процесса у пациентов после удаления катаракты и при тромбозе вен сетчатки на фоне стандартной терапии и препарата тромбовазим.

Научная новизна. Впервые показано, что после удаления катаракты более высокий уровень маркеров воспалительного процесса в крови (С-реактивного белка, фибриногена, количества лейкоцитов, скорости оседания эритроцитов) и концентрации провоспалительно-го медиатора ФНО-а, а также более низкая острота зрения и концентрация противовоспалительного цитокина интерлейкин-4 регистрируются у пациентов с Ш степенью экссудативно-воспалительной реакции глаза.

Впервые обнаружено, что у пациентов с тромбозом вен сетчатки более низкая острота зрения, уровень фибриногена в плазме крови, а также большая толщина сетчатки в центральной зоне выявляются при подострой стадии заболевания.

Впервые проведено комплексное сравнительное исследование особенностей патогенеза воспалительно-деструктивного процесса у пациентов с экссудативно-воспалительной реакцией глаза (после удаления катаракты и при тромбозе вен сетчатки) на фоне стандартной терапии и препарата тромбовазим.

Впервые установлено, что после удаления катаракты на фоне терапии препаратом тромбовазим происходит более существенное по сравнению со стандартной терапией повышение остроты зрения и содержания ИЛ-4 в слезной жидкости, а также более значительное снижение выраженности внутриглазного воспаления, концентрации белков острой фазы (С-реактивного белка и фибриногена), лейкоцитоза, СОЭ в крови и уровня ФНО-а в слезной жидкости.

Доказано, что после удаления катаракты на фоне стандартной терапии существует прямая корреляционная связь между изменениями содержания С-реактивного белка, уровня фибриногена и концентрации ФНО-а, а также обратная корреляционная связь между изменениями уровня ИЛ-4, С-реактивного белка, фибриногена и ФНО-а. При применении препарата тромбовазим регистрируется только прямая корреляционная связь между изменениями уровня С-реактивного белка и концентрации ФНО-а, а также обратная корреляционная связь только между изменениями уровня ИЛ-4, С-реактивного белка и ФНО-а.

Впервые выявлено, что у пациентов с тромбозом вен сетчатки на фоне терапии препаратом тромбовазим отмечается более выраженное по сравнению со стандартной терапией повышение остроты зрения, регрессия воспалительных изменений на глазном дне, уменьшение толщины сетчатки и уровня фибриногена. У больных ретинальным венозным тромбозом только на фоне стандартной терапии существует обратная корреляционная связь между изменениями остроты зрения и толщины сетчатки.

Практическая значимость. Совокупность полученных данных и теоретических положений позволили установить патогенетические особенности течения воспалительно-деструктивного процесса у пациентов после удаления катаракты и при тромбозе вен сетчатки. Анализ изменений выявленных патогенетических особенностей при применении препарата тромбовазим позволил обосновать его применение в качестве средства патогенетической терапии указанных заболеваний.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Патогенетическими особенностями течения воспалительно-деструктивного процесса у пациентов после удаления катаракты при применении препарата тромбовазим являются: более существенное по сравнению со стандартной терапией повышение зрительных функций, а также более значительное снижение общих и местных признаков воспаления.

2. У пациентов с тромбозом вен сетчатки на фоне терапии препаратом тромбовазим

отмечается более выраженное по сравнению со стандартной терапией повышение остроты зрения, регрессия воспалителышх изменений на глазном дне, уменьшение толщины сетчатки и уровня фибриногена.

Внедрение результатов исследования. Основные положения работы внедрены и используются в процессе обучения студентов, клинических ординаторов и интернов на кафедрах общей и клинической фармакологии, глазных болезней, патологической физиологии ГБОУ ВПО «НижГМА Минздравсоцразвития России», а также при лечении воспалительно-деструктивного процесса после удаления катаракты и при тромбозе вен сетчатки на базе глазного стационара ГУЗ НОКБ им. H.A. Семашко.

Апробация работы. Результаты исследований и основные положения диссертации представлены и обсуждены на IV Евро-Азиатской конференции по офтальмохирургии (Екатеринбург, 2006); XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010); V Всероссийской научной конференции молодых ученых с участием иностранных специалистов «Актуальные проблемы офтальмологии» (Москва, 2010); V Научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология» (Санкт-Петербург, 2010); VI Всероссийской научной конференции молодых ученых с участием иностранных специалистов «Актуальные проблемы офтальмологии» (Москва, 2011).

Диссертация апробирована 3 июня 2011 года (протокол № 14) на совместном заседании кафедр патологической физиологии, патологической анатомии, нормальной анатомии, нормальной физиологии, гистологии, лабораторной диагностики ФПКВ, биологии и проблемной комиссии «Регенерация. Адаптация. Функциональная морфология. Гомеостаз» Нижегородской государственной медицинской академии.

Личный вклад автора заключается в проведении офтальмологического обследования 101 пациента, оперативного лечения катаракты, заборе слезной жидкости, статистической обработке и анализе полученных данных.

Публикации. По теме диссертации имеется 8 публикаций, в том числе 4 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, и 2 патента на изобретение.

Струю-ура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, двух глав собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа изложена на 160 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирована 20 таблицами, 8 фотографиями. Библиографический список содержит 305 названий работ, из них 130 отечественных и 175 зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедре общей и клинической фармакологии ГБОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития России с использованием клинической и лабораторной базы ГУЗ НОКБ им. H.A. Семашко г. Нижнего Новгорода.

Для решения поставленных задач был обследован 101 пациент (101 глаз), из них 71 пациент (71 глаз) с экссудативно-воспалительной реакцией глаза II-III степени (по класс. С.Н. Федорова, 1992г.) после хирургического лечения катаракты методом ультразвуковой факоэмульсификации с имплантацией искусственного хрусталика и 30 пациентов (30 глаз) с острым и подострым тромбозом вен сетчатки.

На начальном этапе проводилось стандартное офтальмологическое обследование всех пациентов: визометрия с коррекцией; биомикроскопия переднего и заднего отрезка глаза для оценки выраженности внутриглазных воспалительных изменений; бесконтактная офтальмоскопия с целью установления диагноза ретинального венозного тромбоза и для исключения заднего увеита у пациентов с ЭВР. Кроме вышеперечисленных методов у больных послеоперационным увеитом проводилось определение маркёров воспалительного процесса в крови (фибриногена, С-реактивного белка, скорости оседания эритроцитов, количества лейкоцитов), а также уровня провоспалительного цитокина ФНО-а и противовоспалительного медиатора ИЛ-4 в слёзной жидкости. У всех пациентов с тромбозом вен сетчатки после офтальмологического обследования выполнялась оптическая когерентная томография сетчатки для определения толщины макулярной зоны, а также исследование уровня фибриногена в плазме крови как маркёра тромбообразования и белка «острой фазы» воспаления.

Из пациентов с наличием послеоперационной экссудативно-воспалительной реакции глаза были сформированы 2 группы в зависимости от тактики противовоспалительной терапии. Основную группу составили пациенты (36 человек (36 глаз)), у которых в комплексной стандартной терапии данного осложнения был использован фибринолитик тромбовазим в дозировке 2 таблетки (400 БД) 2 раза в день за 30 минут до еды курсом 5-7 дней (в зависимости от степени ЭВР). Группа сравнения (35 человек, 35 глаз) была пролечена с помощью стандартной терапии (ципромед, дексаметазон, диклофенак, цикломед, корнерегель в инсталляциях, а также дексаметазон парабульбарно в течение 7 суток). При этом в каждой из указанных групп пациенты были разделены на 2 подгруппы в зависимости от выраженности внутриглазного воспаления. Так, в 1-ю подгруппу были включены пациенты с II степенью ЭВР, во вторую - с III степенью воспалительной реакции.

Все пациенты с наличием тромбоза вен сетчатки были также разделены на 2 группы в зависимости от тактики лечения. Основную группу составили пациенты (15 человек (15

глаз)), у которых в комплексной стандартной терапии данного заболевания в качестве фиб-ринолитика был использован тромбовазим в дозировке 2 таблетки (400 ЕД) 2 раза в день курсом 20 дней. Группа сравнения включала больных (15 пациентов (15 глаз)), которым было проведено стандартное лечение (парабульбарно этамзилат натрия, дексаметазон с гепарином, внутримышечно этамзилат натрия 10 дней; гемаза под конъюнктиву №10; внутрь тром-бо-асс на ночь пожизненно; в/м лазикс или внутрь диакарб №3). При этом в каждой из указанных групп пациенты были разделены на 2 подгруппы в зависимости от давности указанной патологии. Так, в 1-ю подгруппу были включены пациенты с острым тромбозом вен сетчатки (давностью до 14 дней от начала заболевания), во 2-ю подгруппу - с подострой стадией венозной окклюзии (сроком 15 дней-1,5 месяца от развития тромбоза).

В группах больных экссудативно-воспалительной реакцией глаза через 7 дней от начала терапии (в среднем на 10-е сутки после удаления мутного хрусталика), а в группах пациентов с ретинальным венозным тромбозом через 45 суток от начала лечения осуществлялось повторное обследование с помощью описанных выше методов.

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с использованием лицензионного статистического пакета «STADIA 7.0/prof» (№ копии 1434) и оценкой уровня значимости различий между двумя выборками с помощью параметрических и непараметрических критериев.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ результатов проведенных исследований свидетельствует, что у пациентов с экссудативно-воспалительной реакцией глаза после хирургического лечения катаракты исходная острота зрения при II степени внутриглазного воспаления (1-я подгруппа) составляет 0,07±0,005 в группе сравнения и 0,05±0,006 в основной группе, при III степени ЭВР (2-я подгруппа) - 0,04±0,008 и 0,02±0,005 соответственно. Различия между исходными значениями изучаемого показателя в подгруппах больных являются статистически значимыми (Р<0,001 в группе сравнения и Р<0,01 в основной группе). Следовательно, у пациентов с послеоперационным внутриглазным воспалением с увеличением тяжести данного осложнения регистрируется более низкий исходный показатель остроты зрения, что связано с более выраженным нарушением прозрачности светопреломляющих и светопроводящих сред глаза вследствие отека роговицы и экссудации (Пикуза А.Х., 2010; Abouzeid Н., Casson R.J., 2011). После проведения стандартной консервативной терапии острота зрения повышается на 0,16 (в 3,29 раза (Р<0,001)) при II степени ЭВР, что несколько превышает изменение остроты зрения при Ш степени воспаления - 0,13 (в 4,25 раза (Р<0,001)).

На фоне использования в составе стандартной терапии фибринолитика тромбовазнм происходит повышение зрительных функций - в 7,4 раза (Р<0,001) в 1-й подгруппе больных и в 11,5 раза (Р<0,05) во 2-й подгруппе, что статистически значимо превышает аналогичный прирост остроты зрения на фоне стандартной терапии (Р<0,001 при сравнении в 1-х подгруппах, Р<0,01 - во 2-х подгруппах). Вышесказанное свидетельствует о том, что исследуемый препарат потенцирует противовоспалительный эффект стандартной терапии ЭВР, способствуя более быстрой регрессии воспалительных явлений и, следовательно, повышению зрительных функций (Plotnikov М.В., 2009).

Оценка выраженности воспалительных изменений в переднем и заднем отрезке глазного яблока у больных послеоперационным увеитом выявляет следующие патологические признаки: гиперемию конъюнктивы, отек роговицы, десцемегит, преципитаты на эндотелии роговицы и на интраокулярной линзе, гиперемию и отек радужки, экссудат в камерах глаза и стекловидном теле. Выраженность вышеописанных патологических изменений находится в прямой зависимости от степени внутриглазного воспаления (Ковалькова Д.А., 2008). На фоне противовоспалительной терапии отмечается регрессия внутриглазных воспалительных изменений у больных ЭВР: исчезновение или уменьшение гиперемии конъюнктивы, признаков иридоциклита, резорбция роговичного отека и экссудата, что является более ранним (начиная с 1-х суток терапии) и более существенным в группе пациентов, пролеченных с использованием тромбовазима. Так, например, полное рассасывание фибрина в камерах глаза в основной группе пациентов обнаружено в 100% случаев при II степени внутриглазного воспаления и в 58% случаев при 1П степени, в то время как в группе сравнения - в 95,45% случаев и 15,38% случаев соответственно. Вышесказанное можно объяснить как прямым фибринолитическим действием препарата тромбовазим, так и наличием у него, по-видимому, противовоспалительных свойств (Верещагин Е.И., 2008; Кошевой А.П., 2009).

При исследовании содержания С-реактивного белка в сыворотке крови у пациентов с экссудативно-воспалительной реакцией глаза в основной группе и группе сравнения обнаружено, что исходные уровни данного протеина при IIT степени увеита статистически значимо превышают аналогичные величины в подгруппе с II степенью (табл. 1). В обеих группах пациентов с ЭВР до назначения противовоспалительной терапии отмечается нормальный уровень С-реактивного белка в 100% случаев в 1-й подгруппе и лишь в 32% случаев во 2-й подгруппе больных.

После окончания стандартной противовоспалительной терапии у пациентов группы сравнения выявляется снижение концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови - на 18,27% (Р<0,001) в 1-й подгруппе и на 29,65% (Р<0,001) во 2-й подгруппе (табл. 1). Нормали-

зация содержания данного протеина происходит в 100% случаев при II степени ЭВР и в 77% случаев при III степени.

В группе пациентов, пролеченных с использованием тромбовазима, регистрируется более выраженное статистически значимое по сравнению со стандартной терапией снижение уровня СРБ в сыворотке крови со 100% нормализацией данного показателя: на 25% (Р<0,001) при II степени внутриглазной воспалительной реакции (Р<0,05) и на 54,87% (Р<0,001) при 1П степени (Р<0,01) (табл. 1). Таким образом, проведенный анализ подтверждает более значительное влияние препарата тромбовазим на течение воспалительного процесса после удаления катаракты, что реализуется, по- видимому, за счет опосредованного его влияния на синтез С-реактивного белка гепатоцитами (Шрейдер Е.В., 2008; Baker J., Tiainen К., 2010).

Таблица 1

Динамика содержания С-реактивного белка у пациентов исследуемых групп с послеоперационным внутриглазным воспалением (М±т)

Группы Этап исследования Подгруппы пациентов

1-я 2-я

Основная С-реактивный белок до начала терапии, мг/л 6,4(Ы),23 Pi-2<0,001 13,54±1,00

С-реактивный белок через 7 суток терапии, 4,80±0,18 Pi<0,001 6,11 ±0,67 Р,<0,001

Изменение содержания С-реактивного белка, мг/л -1,60±0,13 Р,.2<0,001 Рт<0,05 -7,43±0,99 Рт<0,01

Сравнения С-реактивный белок до начала терапии, мг/л 7,06±0,29 РЬ2<0,001 11,88±0,99

С-реактивный белок через 7 суток терапии, мг/л 5,77±0,24 Pi<0,001 8,36±0,65 Р,<0,001

Изменение содержания С-реактивного белка, мг/л -1,30±0,10 РЬ2<0,001 -3,52±0,51

Примечания: 1-я подгруппа - пациенты со II степенью экссудативно-воспалительной реакции (ЭВР) глаза; 2-я - с III степенью ЭВР глаза; Р[ - уровень значимости различий по

сравнению со значением показателя до начала терапии; Ри - уровень значимости различий между показателем или его изменениями в первой-второй подгруппах; Рт - уровень значимости различий по сравнению с группой пациентов, не получавших тромбовазим.

Исследование уровня фибриногена в плазме крови у больных экссудативно-воспалительной реакцией глаза после удаления мутного хрусталика свидетельствует, что при III степени данного осложнения исходная концентрация изучаемого протеина статистически значимо превышает аналогичный показатель при 11 степени ЭВР (табл. 2).

Таблица 2

Динамика содержания фибриногена у пациентов исследуемых групп с послеоперационным внутриглазным воспалением (М±т)

Группы Этап исследования Подгруппы пациентов

1-я 2-я

Основная Фибриноген до начала терапии, г/л 4,12±0,12 Р,.2<0,001 4,98±0,14

Фибриноген через 7 суток терапии, г/л 2,79±0,07 Р,<0,001 3,62±0,11 Р,<0,001

Изменение содержания фибриногена, г/л -1,33±0,11 Рт<0,001 -1,36±0,16

Сравнения Фибриноген до начала терапии, г/л 4,36±0,12 Pi.2<0,001 5,30±0,16

Фибриноген через 7 суток терапии, г/л 3,64±0,08 Р,<0,001 4,13±0,10 Pi<0,05

Изменение содержания фибриногена, г/л -0,72±0,08 Р,.2<0,001 -1,17±0,10

Примечания: 1-я подгруппа - пациенты со II степенью экссудативно-воспалительной реакции (ЭВР) глаза; 2-я - с 1П степенью ЭВР глаза; Р1 - уровень значимости различий по сравнению со значением показателя до начала терапии; Р1-2 - уровень значимости различий между показателем или его изменениями в первой-второй подгруппах; Рт - уровень значимости различий по сравнению с группой пациентов, не получавших тромбовазим. На фоне противовоспалительной терапии у пациентов группы сравнения происходит снижение концентрации фибриногена от исходной величины - на 16,51% (Р<0,001) в 1-й подгруппе больных и на 22,08% (Р<0,05) во 2-й подгруппе (табл. 2). После завершения терапии нормализация исследуемого показателя регистрируется у всех пациентов с П степенью внутриглазного воспаления и только у 38% больных с Ш степенью.

Исследование уровня фибриногена плазмы крови на фоне терапии тромбовазимом показало, что выявляется статистически значимое уменьшение концентрации данного протеина от исходной величины - на 32,28% (Р<0,001) в 1-й подгруппе и на 27,31% (Р<0,001) во 2-й подгруппе, что превышает аналогичное снижение уровня фибриногена в группе больных, пролеченных без применения изучаемого препарата (табл. 2). В ходе противовоспалительной терапии уровень исследуемого белка достигает нормальных значений у большинства пациентов основной группы (в 100% случаев при II степени ЭВР и у 83% пациентов при 1П степени). Более выраженное воздействие изучаемого препарата на концентрацию фибриногена, по-видимому, связано с его опосредованным влиянием на продукцию белков острой фазы воспаления гепатоцитами, учитывая доказанный факт, что тромбовазим не затрагивает систему плазминогена (Верещагин Е.И., 2008).

Как показал анализ результатов исследования количества лейкоцитов в периферической крови у больных экссудативно-воспалительной реакцией глаза после удаления катаракты, исходное количество изучаемых клеток превышает норму и возрастает по мере увеличения тяжести данного патологического процесса. Так во 2-й подгруппе пациентов с ЭВР данная величина равняется (11,54±0,30)*109/л в группе сравнения и (11,88±0,47)х109/л в основной группе, что статистически значимо превышает аналогичный показатель в 1-й подгруппе - (8,11±0,18)х 10% (Р<0,001) и (8,45±0,23)х109/л(Р<0,001) соответственно. На фоне стандартной консервативной терапии происходит небольшое снижение числа лейкоцитов от исходной величины - на 2,59% при II степени ЭВР и 2,17% при 1П степени. После завершения терапии с использованием в ее составе тромбовазима обнаруживается статистически значимое уменьшение числа лейкоцитов от исходного - на 10,77% (Р<0,001) в 1-й подгруппе и на 14,65% (Р<0,05) во 2-й, что превышает аналогичное снижение в группе сравнения (Р<0,001 и Р<0,05 соответственно). По-видимому, указанное влияние препарата на одно из проявлений реакции острой фазы воспаления (лейкоцитоз), реализуется путем его воздействия на синтез провоспалительных цитокинов (Вышлов Е.В., 2009).

Анализ результатов исследования скорости оседания эритроцитов (СОЭ) в крови пациентов с экссудативно-воспалительной реакцией глаза показал, что исходные значения данного показателя являются повышенными во всех наблюдаемых группах. При этом наибольшая величина СОЭ соответствует Ш степени послеоперационного увеита (табл. 3). Через 7 суток от начала противовоспалительной терапии у пациентов группы сравнения обнаруживается снижение скорости оседания эритроцитов от исходной величины - на 25,87% (Р<0,001) при III степени ЭВР, что статистически значимо (Р<0,01) превышает степень уменьшения СОЭ при II степени (22,26%; Р<0,001) (табл. 3).

При применении стандартной терапии в сочетании с препаратом тромбовазим происходит более значительное (Р<0,001) снижение СОЭ - на 45,44% (Р<0,05) при II степени ЭВР и 46,59% (Р<0,05) при 1П степени увеита (табл. 3), что, вероятно, связано с уменьшением концентрации фибриногена как основного показателя, определяющего реологические свойства крови и, соответственно, скорость оседания эритроцитов (Рябов Г.А., 2003; Danik J.S., Реу-vandi Р., 2009; Baker J., Fries D., 2010).

Таблица 3

Динамика скорости оседания эритроцитов (СОЭ) у пациентов исследуемых групп с послеоперационным внутриглазным воспалением (М±ш)

Группы Этап исследования Подгруппы пациентов

1-я 2-я

Основная СОЭ до начала терапии, мм/ч 12,83±1,13 Р,.2<0,001 17,00±0,60

СОЭ через 7 суток терапии, мм/ч 7,00±0,41 Р,<0,001 9,08±0,62 Р,<0,05

Изменение СОЭ, мм/ч -5,83±0,91 РЬ2<0,001 Рт<0,001 -7,92±0,26 Рт<0,001

Сравнения СОЭ до начала терапии, мм/ч 11,23±0,53 Р,.2<0,001 15,15±0,66

СОЭ через 7 суток терапии, мм/ч 8,73±0,40 Р,<0,001 11,23±0,51 Pi<0,001

Изменение СОЭ, мм/ч -2,50±0,31 Р,-2<0,01 -3,92±0,29

Примечания: 1 -я подгруппа - пациенты со II степенью экссудативно-воспапительной реакции (ЭВР) глаза; 2-я - с 1П степенью ЭВР глаза; Pi - уровень значимости различий по сравнению со значением показателя до начала терапии; Pi.2 - уровень значимости различий между показателем или его изменениями в первой-второй подгруппах; Рт - уровень значимости различий по сравнению с группой пациентов, не получавших тромбовазим.

Анализ результатов исследования содержания фактора некроза опухолей-а (•ФНО-а) в слезной жидкости показал, что исходные значения уровня данного цитокина существенно выше во 2-й подгруппе пациентов обеих групп (Р<0,001) (табл. 4), что свидетельствует о выраженности внутриглазной воспалительной реакции (Бадокин В.В., 2006; Соколова Т.П., 2009; Bradley J.R., Murugeswari P., 2008; Kramer M., 2009).

На фоне стандартной противовоспалительной терапии содержание ФНО-а в слезной жидкости у пациентов с экссудативно-воспалительной реакцией уменьшается на 62,01% (Р<0,001) в 1-й подгруппе и на 70,08% (Р<0,001) во 2-й (табл. 4). Наиболее выраженное снижение уровня исследуемого цитокина отмечается в подгруппе с более тяжелой степенью воспалительной реакции (Р<0,001). При этом, содержание ФНО-а в слезной жидкости достигает нормальных значений в 22,73% случаев при II степени внутриглазного воспаления и остается повышенным у всех пациентов с 1П степенью ЭВР.

Таблица 4

Динамика содержания фактора некроза опухолей альфа (ФНО-а) у пациентов исследуемых групп с послеоперационным внутриглазным воспаленней (М±т)

Группы Этап исследования Подгруппы пациентов

1-я 2-я

Основная ФНО-а до начала терапии, пг/мл 33,98±1,29 Р,.2<0,001 51,49±3,27

ФНО-а через 7 суток терапии, пг/мл 6,38±0,60 Pi<0,001 8,74±1,18 Pi<0,05

Изменение содержания ФНО-а, пг/мл -27,61±1,01 Р,-2<0,001 Рт<0,001 -42,75±2,36 Рт<0,05

Сравнения ФНО-а до начала терапии, пг/мл 32,98±1,63 Р,-2<0,001 57,08±2,61

ФНО-а через 7 суток терапии, пг/мл 12,53±1,49 Р,<0,001 17,08±2,20 Р,<0,001

Изменение содержания ФНО-а, пг/мл -20,45±0,47 Pi-2<0,001 -39,99±1,31

Примечания: 1-я подгруппа - пациенты со II степенью экссудативно-воспалительной реакции (ЭВР) глаза; 2-я - с III степенью ЭВР глаза; Рт - уровень значимости различий по сравнению со значением показателя до начала терапии; Ри - уровень значимости различий между показателем или его изменениями в первой-второй подгруппах; Рт - уровень значимости различий по сравнению с группой пациентов, не получавших тромбовазим. Применение комбинации стандартного лечения и препарата тромбовазим вызывает более существенное статистически значимое снижение концентрации фактора некроза опухолей-а в слезной жидкости по сравнению с аналогичным уменьшением в группе сравнения, что составляет 81,22% (Р<0,001) в 1-й подгруппе пациентов и 83,03% (Р<0,05) во 2-й подгруппе (степень значимости различий в 1-й и 2-й подгруппах - Р<0,001 и Р<0,05 соответственно)

(табл. 4). Также в основной группе больных частота случаев, характеризующихся нормализацией уровня ФНО-а в слезной жидкости после лечения, выше, чем в группе сравнения (в 41,67% случаев при II степени ЭВР). Следовательно, тромбовазим способствует снижению синтеза макрофагами провоспалительного цитокина - ФНО-а (Верещагин Е.И., 2008).

Исходное содержание гттерлейкина-4 (ИЛ-4) в слезной жидкости в обеих группах больных послеоперационным увеитом доминирует при II степени ЭВР (табл. 5). До начала терапии ИЛ-4 не обнаруживается в слезной жидкости при II степени ЭВР в 13,64% случаев в группе сравнения и в 12,50% случаев в основной группе больных, в то время как при Ш степени увеита - в 23,08% и в 41,67% случаев соответственно. Пониженные исходные уровни данного цитокина также преобладают во 2-й подгруппе пациентов (61,54% случаев в группе сравнения и 45,83% случаев в основной группе) по сравнению с 1-й подгруппой (40,91% и 41,67% соответственно). Обратная тенденция обнаруживается при исследовании нормальных значений ИЛ-4 до лечения, которые, наоборот, регистрируются с большей частотой у больных с менее тяжелой степенью воспаления (45,45% случаев в группе сравнения и 41,67% в основной группе) в отличие от 1П степени (15,38% и 16,67% соответственно).

Таблица 5

Динамика содержания ннтерлеикнна-4 (ИЛ-4) у пациентов исследуемых групп с послеоперационным внутриглазным воспалением (i\i±m)

Группы Этап исследования Подгруппы пациентов

1-я 2-я

Основная ИЛ-4 до начала терапии, пг/мл 9,35±1,13 PI-2<0,05 4,96±1,59

ИЛ-4 через 7 суток терапии, пг/мл 45,59±2,33 Р,<0,001 45,42±2,17 Р,<0,05

Изменение содержания ИЛ-4, пг/мл +36,24±1,76 Рт<0,001 +40,46±2,14 Рт<0,001

Сравнения ИЛ-4 до начата терапии, пг/мл 8,76±1,08 6,27±1,34

ИЛ-4 через 7 суток терапии, пг/мл 33,76±1,11 Pi<0,001 38,30±1,50 Р,<0,001

Изменение содержания ИЛ-4, пг/мл +25,00±0,63 Р,.2<0,001 +32,03±0,90

Примечания: 1-я подгруппа - пациенты со II степенью экссудативно-воспалительной реакции (ЭВР) глаза; 2-я - с 1П степенью ЭВР глаза; Р1 - уровень значимости различий по сравнению со значением показателя до начала терапии; Р1.2 - уровень значимости различий

между показателем пли его изменениями в первой-второй подгруппах; Рт - уровень значимости различий по сравнению с группой пациентов, не получавших тромбовазим. Через 7 суток после проведения стандартной противовоспалительной терапии концентрация интерлейкина-4 в слезной жидкости увеличивается в 3,85 раза (Р<0,001) в 1-й подгруппе и в 6,11 раза (Р<0,001) во 2-й подгруппе (табл. 5).

Через 7 суток после проведения лечения с использованием тромбовазима регистрируется более значительное по сравнению со стандартной схемой (Р<0,001) повышение содержания ИЛ-4 в слезной жидкости - в 4,88 раза (Р<0,001) при II степени ЭВР и в 9,16 раза (Р<0,05) при III степени. При этом обнаружено некоторое преобладание степени возрастания уровня данного цитокина у пациентов 1-й подгруппы (табл. 5). Таким образом, проведенное исследование свидетельствует о способности тромбовазима увеличивать выработку противовоспалительного цитокина - интерлейкина-4 (Емануйлов В.И., 2007; Budiani D.R., 2011).

Как свидетельствуют результаты корреляционного анализа. у больных послеоперационным увеитом на фоне стандартной терапии существует прямая корреляционная связь между изменениями содержания С-реактивного белка, уровня фибриногена и концентрации ФНО-а, а также обратная корреляционная связь между изменениями уровня ИЛ-4, С-реактивного белка, фибриногена и ФНО-а. При применении препарата тромбовазим регистрируется только прямая корреляционная связь между изменениями уровня С-реактивного белка и концентрации ФНО-а, а также обратная корреляционная связь только между изменениями уровня ИЛ-4, С-реактивного белка и ФНО-а. Вышесказанное позволяет предположить, что наиболее выраженное влияние тромбовазим оказывает на фибриноген крови, изменяя взаимосвязь его динамики с изменением таких исследуемых показателей, как уровень С-реактивного белка, ФНО-а и ИЛ-4 в отличие от группы сравнения, где такая корреляция существует. Также, хотя и меньшей степени, изучаемый фибринолитик оказывает воздействие на показатели местного иммунитета (ФНО-а и ИЛ-4), о чем свидетельствуют более низкие коэффициенты корреляции в основной группе в отличие от группы сравнения. Указанное выше, по-видимому, обусловлено механизмом действия препарата.

У пациентов с тромбозом вен сетчатки исходная острота зрения при острой стадии заболевания (1-я подгруппа) составляет 0,24±0,10 в группе сравнения и 0,28±0,09 в основной группе, при подострой стадии заболевания (2-я подгруппа) - 0,09±0,02 и 0,17±0,06 соответственно. Таким образом, у больных ретинапьным тромбозом с увеличением давности данной патологии регистрируется более низкий исходный показатель остроты зрения, что связано с развитием отека в центральной зоне глазного дна (макуле), который со временем может принимать хроническое течение и приводить к дегенеративным (кистозным) изменениям сетчатки (Нероев В.В., 2004; Микшина Е.Ю., 2008; Parodi М.В., 2009).

После проведения стандартной терапии регистрируется прирост остроты зрения, который, однако, становится меньше с увеличением давности тромбоза, составляя 0,27 (2,17 раза (Р<0,05)) в 1-й подгруппе больных и 0,11 (2,33 раза (Р<0,05)) во 2-й подгруппе. Использование препарата тромбовазим в составе стандартной терапии тромбозов вен сетчатки в качестве фибринолитического средства вместо традиционно входящего в ее состав препарата гемаза обеспечивает более выраженное увеличение остроты зрения - в 2,46 раза (Р<0,01) при острой стадии заболевания и в 2,71 раза (Р<0,05) при подострой. Различие в приросте зрительных функций между двумя группами пациентов с тромбозом является статистически значимым при подострой стадии заболевания (Р<0,01). Кроме того, на фоне применения тромбовазима несколько более существенное повышение остроты зрения наблюдается при острой стадии тромбоза, что может быть объяснено более быстрой и выраженной регрессией ретинальных изменений на ранней стадии заболевания (Микшина Е.Ю., 2008; Alasil T., Parodi М.В., 2009). Обнаруженный более значительный прирост остроты зрения на фоне применения тромбовазима по сравнению со стандартной терапией может быть объяснен: способностью препарата специфично воздействовать на фибрин тромба, разрушая не только фибрин, но и каркас сгустка, способствуя восстановлению кровотока в закупоренном венозном сосуде и резорбции отека сетчатки; цитопротективным эффектом тромбовазима, заключающимся в положительном влиянии на трофику ишемизированных тканей и улучшении реологических свойств крови, а также противовоспалительным действием препарата, проявляющимся в рассасывании ретинального отека, экссудации и геморрагии (Верещагин Е.И., 2008; Вышлов Е.В., Кошевой А.П., Медведев А.П., 2009).

Как показало исследование картины глазного дна у пациентов с тромбозом ретинальных вен, до начала терапии изменения заднего отрезка глаза включают в себя: гиперемию и отек диска зрительного нерва, полнокровие и патологическую извитость тромбированных венул, отек сетчатки вследствие транссудации плазмы, интраретинальные геморрагии, очаги «мягкого» и «твердого» экссудата, отек макулярной зоны вследствие окклюзии перифове-альных капилляров. При этом у пациентов 1-й подгруппы преобладают явления венозного застоя и острого воспаления (отек сетчатки и диска зрительного нерва, геморрагии, экссудация), у больных 2-й подгруппы - явления хронического воспаления (хронический отек сетчатки, уменьшение геморрагий, начало рассасывания и организации воспалительного выпота). Таким образом, с увеличением сроков ретинального венозного тромбоза на смену острым воспалительным изменениям сетчатки приходят ишемические нарушения на фоне явлений хронического воспаления, причем, выраженность последних зависит от степени восстановления кровотока в неперфузируемой области глазного дна (Киселева Т.Н., 2007; Варганова Т.О., 2009; Wang G.L., 2008; Chanana В., Toropygin S.G., 2009).

После проведения курса лечения у пациентов с ретинальным венозным тромбозом с использованием в качестве фибринолитического средства препарата тромбовазим отмечается более ранняя (начиная со 2-х суток применения препарата) и более существенная положительная динамика на глазном дне по сравнению со стандартной терапией: уменьшение ретинального отека, включая макулярную зону, снижение геморрагической активности, рассасывание очагов экссудации, что является наиболее существенным в 1-й подгруппе пациентов. Вышесказанное может быть объяснено как выраженным фибринолитическим действием тромбовази-ма, так и наличием у препарата противовоспалительных свойств (Гндоян И. А., Малышевская Т.Н., Щеголькова Ю.С., 2010; Plotnikov М.В., 2009).

Как показал анализ результатов исследования толщины макулярной области сетчатки. у пациентов с острым тромбозом ретинальных вен данный показатель до лечения составляет 420,80±44,02 микрон в группе сравнения и 383,30±29,06 микрон в основной группе, при подострой стадии заболевания - 496,70±21,59 микрон и 460,10±23,24 микрон соответственно. Таким образом, исходно повышенные значения толщины сетчатки в макуле, несколько преобладают в подострую стадию заболевания, что связано с развитием отека данной области, степень которого может нарастать по мере увеличения срока тромбоза, приводя к грубым кистозным изменениям (Микшина Е.Ю., 2008; Yau J.W., 2008; Chanana В., 2009). На фоне стандартного лечения толщина макулярной зоны уменьшается на 14,85% (Р<0,05) при острой стадии тромбоза и на 7,51% (Р<0,01) при подострой стадии. Таким образом, уменьшение толщины макулярной зоны на фоне стандартной терапии является несколько более выраженным при острой стадии заболевания, что также проявляется меньшей частотой хронизации отека макулы (в 67% случаев) по сравненшо со 2-й подгруппой (78% случаев). Исследование динамики толщины макулярной области на фоне применения препарата тромбовазим выявило снижение данного показателя от исходной величины в подгруппах больных с тромбозом - на 29,56% (Р<0,001) и 22% (Р<0,001) соответственно, что статистически значимо отличается от аналогичного уменьшения на фоне стандартной терапии (Р<0,05 -в 1-х подгруппах и Р<0,001 - во 2-х). Кроме того, частота развития кистозного макулярного отека после терапии с применением тромбовазима существенно меньше, чем на фоне использования гемазы (33% при острой стадии заболевания и 67% при подострой), что также указывает на положительное влияние изучаемого препарата на процесс воспаления, который сопровождает ретинальный венозный тромбоз (Танковский В.Э., 2000; Alasil Т., 2009).

Содержание фибриногена в плазме крови у пациентов с тромбозом вен сетчатки 1-й и 2-й подгрупп составляет 3,68±0,26 г/л и 3,12±0,23 г/л в группе сравнения и 3,38±0,18 г/л и 3,28±0,17 г/л в основной группе. Исходно повышенные уровни фибриногена плазмы крови наблюдаются преимущественно при острой стадии тромбоза (в 66% случаев в группе срав-

нения и в 50% случаев в основной группе) по сравнению с подострой стадией заболевания (22% и 33% соответственно), что свидетельствует об участии исследуемого белка как в гемо-коагуляции, так и в реализации острой фазы воспалительного ответа (Сусеков A.B., 2006; Kaneider N.C., Sander L.E., 2010). Следовательно, снижение содержания фибриногена в плазме крови может свидетельствовать об увеличении сроков внутриглазного воспалительного процесса (Baker J., Fries D., 2010).

После завершения стандартного консервативного лечения происходит снижение концентрации фибриногена в плазме крови, составляя 10,33% в 1 -й подгруппе и 12,18% во 2-й подгруппе (Р<0,001). Необходимо отметить, что нормализация уровня исследуемого белка в плазме крови регистрируется только в 33% случаев при острой стадии тромбоза и в 78% случаев при подостром течении.

При использовании в качестве фибринолитика препарата тромбовазим происходит уменьшение концентрации плазменного фибриногена от исходной - на 25,15% в 1-й подгруппе пациентов (Р<0,001) и на 26,22% во 2-й подгруппе (Р<0,001), что статистически значимо превышает степень его снижения в группе сравнения (Р<0,001). Кроме того, на фоне терапии у пациентов основной группы достигается 100% нормализация уровня исследуемого острофазового протеина, что объясняется, по-видимому, противовоспалительными свойствами препарата, которые реализуются опосредованно через уменьшение синтеза гепатоцитами острофазовых протеинов, каким и является фибриноген, так как тромбовазим относится к фибри-нолитикам «неактиваторного» типа и обладает прямым, дозозависимым воздействием на фибрин тромба (Метелица В.И., 2002; Вышлов Е.В., Кошевой А.П., 2009; Murray V., 2010).

Проведенный корреляционный анализ показал, что при стандартном лечении рети-нального венозного тромбоза динамика остроты зрения в ходе терапии находится в обратной зависимости от изменения толщины центральной области сетчатки. Однако в ходе лечения тромбовазимом указанная взаимосвязь исчезает, что может быть объяснено влиянием данного препарата на течение воспалительного процесса, сопутствующего тромбозу вен сетчатки.

Таким образом, анализ результатов применения фибринолитика тромбовазим в составе комплексной стандартной терапии послеоперационной экссудативно-воспалительной реакции глаза и в комплексной терапии воспалительно-деструктивного процесса, сопутствующего тромбозу вен сетчатки, выявил положительное влияние изучаемого препарата на процесс воспаления, что выражалось в снижении общих и местных признаков последнего.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов после удаления катаракты более высокий уровень маркеров воспалительного процесса в крови (С-реактивного белка, фибриногена, количества лейкоцитов, ско-

роста оседания эритроцитов) и концентрации провоспалительного цитокина ФНО-а, а также более низкая острота зрения и концентрация противовоспалительного медиатора ИЛ-4 характерны для более тяжелой (Ш) степени экссудативно-воспалительной реакции глаза. У больных тромбозом вен сетчатки по мере увеличения давности заболевания регистрируется более низкая острота зрения, уровень фибриногена в плазме крови на фоне увеличения толщины макулярной зоны.

2. Более быстрое и существенное обратное развитие внутриглазных воспалительных изменений отмечается у пациентов, получавших препарат тромбовазим, по сравнению со стандартной терапией, о чем свидетельствуют данные биомикроскопии и офтальмоскопии.

3. К особенностям патогенеза воспалительно-деструктивного процесса у пациентов после удаления катаракты на фоне применения препарата тромбовазим относятся: более выраженное снижение концентрации белков острой фазы (С-реактивного белка - на 40%, фибриногена - на 30%), СОЭ - на 46%, ФНО-а - на 82% и увеличение уровня ИЛ-4 (в 5,8 раз) в отличие от стандартной терапии, на фоне которой концентрация С-реактивного белка, фибриногена, СОЭ и ФНО-а уменьшаются, соответственно, на 24%, 19%, 24% и 66%, а уровень ИЛ-4 возрастает в 4,5 раза по сравнению с исходным уровнем.

4. Применение препарата тромбовазим в комплексной терапии тромбозов ретиналь-ных вен приводит к снижению толщины сетчатки на 24% и концентрации фибриногена на 26%, что превышает аналогичное снижение рассматриваемых показателей на фоне стандартной терапии (на 10% и 11% соответственно).

5. У пациентов после удаления катаракты на фоне препарата тромбовазим острота зрения увеличивается в 8 раз по сравнению с исходным уровнем, что превышает прирост зрительных функций при использовании стандартной терапии (в 3,5 раза). У пациентов с тромбозом вен сетчатки на фоне применения тромбовазима указанный показатель возрастает в 2,6 раза, при стандартной терапии - в 2,2 раза. Вышесказанное обусловлено, по- видимому, влиянием изучаемого препарата на выработку провоспалительных и противовоспалительных цитокинов.

6. Существует патогенетическая взаимосвязь между динамикой зрительных функций и факторами воспаления, а также корреляционная связь между различными маркерами воспаления при воспалительно-деструктивном процессе органа зрения. Фибринолитик тромбовазим изменяет взаимосвязь уровня фибриногена с такими исследованными показателями, как уровень С-реактивного белка, ФНО-а и ИЛ-4.

Практические рекомендации.

1. Рекомендовать использование препарата тромбовазим в комплексной терапии экс-судативно-воспалительной реакции глаза после удаления катаракты не ранее 4-х суток после

оперативного вмешательства (внутрь по 2 таблетки 2 раза в сутки за 30 минут до еды курсом 5-7 дней).

2. Для лечения острых и подострых тромбозов вен сетчатки рекомендовать применение препарата тромбовазим в составе комплексной стандартной терапии, начиная с 5-х суток от момента возникновения заболевания (внутрь по 2 таблетки (400 ЕД) 2 раза в сутки за 30 минут до еды в течение 20 дней).

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Белоусова Н.Ю., Методика туннельной экстракции катаракты при выраженной кортико-капсулярной адгезии / НЛО. Белоусова // Современные технологии в медицине. - 2010. - № 2. - С. 35-38.

2. Белоусова Н.Ю., Опыт применения отечественного препарата тромбовазим в комбинированной терапии окклюзии ретинальных вен / НЛО. Белоусова, И.Ю. Мазунин, О.В. Кольчик, А.П. Шахалова // XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сб. мат. конгр..Москва, 12-16 апреля2010г. -М., 2010. -С. 47.

3. Белоусова Н.Ю., Эффективность применения нового отечественного фпбрино-литика тромбовазим в комплексной терапии окклюзии вен сетчатки / Н.Ю. Белоусова, И.Ю. Мазунин // Уральский медицинский журнал. - 2010. - № 04 (69). - С. 98-103.

4. Белоусова Н.Ю., «Тромбовазим» в комплексной терапии окклюзии вен сетчатки / Н.Ю. Белоусова, И.Ю. Мазунин // Актуальные проблемы офтальмологии: V Веер. науч. конф. молодых ученых: Сб. науч. работ / Под ред. Х.П. Тахчиди. - М.: Изд-во «Офтальмология», 2010.-С. 22-24.

6. Белоусова Н.Ю., Исследование влияния нового фибринолитика тромбовазим на течение воспалительного процесса у больных после хирургического лечения катаракты / Н.Ю. Белоусова, В.Б. Кузин // Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология: Сб. науч. конгр., Санкт-Петербург, 13-14 октября 2010 г. - СПб., 2010. - С. 42-46.

7. 8. Белоусова H.IO. Экссудативно-воспалнтельная реакция глаза в хирургии катаракты: современный взгляд на проблему / Н.Ю. Белоусова // Современные технологии в медицине. -2011. -№ 3. - С. 134-141.

9. Белоусова Н.Ю., Изучение влияния нового отечественного фибринолитика Тромбовазим® на течение воспалительного процесса как осложнения катарактальной хирургии / Н.Ю. Белоусова, В.Б. Кузин // Офтальмология. - 2011. - Том 8, № 2. - С. 4046.

10. Белоусова Н.Ю. Противовоспалительный эффект Тромбовазима® на примере его использования в комплексной терапии послеоперационного внутриглазного воспаления / Н.Ю. Белоусова // Актуальные проблемы офтальмологии: VI Веер. науч. конф. молодых

ученых: Сб. науч. работ / Под ред. Х.П. Тахчиди. - М.: Изд-во «Офтальмология», 2011. - С. 51-53.

Патенты на изобретение.

1. Коссовский Л.В., Белоусова Н.Ю. Инструмент для удаления ядра хрусталика (патент на полезную модель № 49715, заявка № 2005122209/22 (025037) от 13.07.2005).

2. Белоусова Н.Ю., Мазунин И.Ю. Способ лечения острых тромбозов вен сетчатки (патент на изобретение № 2416402, заявка № 2010101752/15 (002402) от 21.01.2010).

Подписано в печать 04.10.2011 г. ' Гарнитура Тайме. Печать RISO RZ 570 ЕР. Усл.печ.л.0,92. Заказ № 313. Тираж 100 экз.

Отпечатано ООО «Стимул-СТ» 603155, г.Нижний Новгород, ул.Трудовая,6 Тел.:436-86-40

В настоящее время катаракта является распространенной глазной патологией, которой страдают около 20 млн. человек в мире (33 случая на 1000 населения) преимущественно в возрасте старше 60 лет (Пикуза А.Х., 2010; Stefan С., 2008; Al-Mezaine H.S., Carrim Z.I., Garat М, 2009; Wesselink С., 2010).

Единственным радикальным методом лечения данного заболевания является хирургическое вмешательство, на долю которого приходится до 70% всех внутриглазных операций (Пикуза А.Х., Спэлтон Д.Д., 2007; Hatch W.V., 2009; Garcia-Saenz М.С., Joe S.G., Jun E.J., 2010; Quintana J.M., 2011).

В эволюции катарактальной хирургии произошел плавный переход от стандартной технологии (экстракции катаракты), требующей выполнения большого разреза и характеризующейся вероятностью развития большого числа осложнений, к микроинвазивным методикам в виде ультразвуковой факоэмуль-сификации катаракты с имплантацией искусственного хрусталика (Тахчиди Х.П., 2003; Lalwani G.A., Yu-Wai-Man P., 2008; Freeman E.E., Frone E., 2010; Mercieca К., 2011).

Одним из ранних послеоперационных осложнений катарактальной хирургии, возникающим в сроки до 3 месяцев после удаления мутного хрусталика, является экссудативно-воспалительная реакция глаза (ЭВР), в основе патогенеза которой лежит нарушение гематоофтальмического барьера вследствие хирургической травмы глазных структур и реакции тканей глаза на имплантируемый хрусталик, а также иммунологические нарушения с аутоиммунным компонентом (Балашевич Л.И., Гринев А.Г., Макаров И.А., 2003; Федяшев Г.А., 2004; Азнабаев М.Т., 2006; Ковалькова Д.А., 2008; Atlan Т., Baiza-Duran L.M., Barry P., Cakir M., 2009).

Развитию ЭВР способствует наличие у пациентов с катарактой сопутствующей патологии, снижающей иммунологическую активность организма (сахарный диабет, болезни органов дыхания, атеросклероз и др.), хронических очагов инфекции, а также фоновых глазных заболеваний (глаукома, дистрофии сетчатки, высокая степень миопии и т.д.) (Азнабаев М.Т., 2006; Ковалькова Д.А., 2008; Меджидова С.Р., Филина JI.A., 2010; Karalezli A., Kavuncu S., Nino-miya Y., 2008; Wesselink С., 2010).

Экссудативно-воспалительная реакция глаза является также одним из патогенетических звеньев развития тромбоза вен сетчатки (Танковский В.Э., 2000; Киселёва Т.Н., 2007; Варганова Т.С., 2009; Wang G.L., 2008; Chanana В., Toropygin S.G., 2009).

Стандартная консервативная терапия экссудативно-воспалительной реакции глаза после удаления мутного хрусталика является базисной и включает в себя местное и, при необходимости системное, использование антибактериальных средств, противовоспалительных препаратов, мидриатиков, ферментов и фибринолитиков для ликвидации воспалительного выпота в камерах глаза (Пи-куза А.Х., 2007; Ковалькова Д.А., 2008; Сенченко Н.Я., 2010; Hall E.F., 2008; Cakir M., Horster S., 2009; Maca S.M., 2010).

В состав стандартной консервативной терапии ретинальных венозных тромбозов, кроме ангиопротекторов, антикоагулянтов, антиагрегантов, также входят фибринолитические препараты (Нероев В.В., 2004; Сосновский В.В., 2007; Микшина Е.Ю., 2008; Alasil T., Parodi М.В., 2009).

Учитывая, что процессы воспаления и тромбообразования тесно взаимосвязаны, весьма актуальным является поиск новых эффективных и безопасных фибринолитических препаратов, оказывающих в то же время положительное влияние на течение воспалительно-деструктивной реакции глаза, в том числе после хирургического лечения катаракты и при тромбозе вен сетчатки.

Цель исследования. Изучить особенности воспалительно-деструктивного процесса в тканях органа зрения и патогенетически обосновать применение отечественного перорального фибринолитика тромбовазим в комплексном лечении экссудативно-воспалительной реакции глаза.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Исследовать особенности внутриглазного воспалительного процесса после удаления катаракты и при тромбозах вен сетчатки по показателю остроты зрения, данным биомикроскопии и офтальмоскопии, оптической когерентной томографии, уровню маркеров воспалительного процесса в крови и слёзной жидкости.

2. Оценить течение воспалительного процесса как осложнения хирургии катаракты и при ретинальном венозном тромбозе в переднем и заднем отрезке глазного яблока методами биомикроскопии и офтальмоскопии на фоне стандартной терапии и препарата тромбовазим.

3. Исследовать особенности патогенеза воспалительно-деструктивного процесса у пациентов после удаления катаракты на основании изменения иммунологических показателей (содержания фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-а) и интерлейкина-4 (ИЛ-4)), а также реактантов острой фазы воспаления (С-реактивного белка (СРБ) и фибриногена) на фоне стандартной терапии и препарата тромбовазим.

4. Изучить характер морфологических изменений в центральной зоне глазного дна и динамику уровня фибриногена в плазме крови у пациентов с тромбозом вен сетчатки на фоне стандартной терапии и препарата тромбовазим.

5. Оценить динамику зрительных функций методом визометрии у пациентов с экссудативно-воспалительной реакцией глаза после удаления катаракты и при тромбозе вен сетчатки на фоне стандартной терапии и препарата тромбовазим.

6. Исследовать патогенетическую взаимосвязь между показателями функционального состояния глазного яблока и маркерами воспалительного процесса у пациентов после удаления катаракты и при тромбозе вен сетчатки на фоне стандартной терапии и препарата тромбовазим.

Научная новизна. Впервые показано, что после удаления катаракты более высокий уровень маркеров воспалительного процесса в крови (С-реактивного белка, фибриногена, количества лейкоцитов, скорости оседания эритроцитов) и концентрации провоспалительного медиатора ФНО-а, а также более низкая острота зрения и концентрация противовоспалительного цитокина интерлейкин-4 регистрируются у пациентов с III степенью экссудативно-воспалительной реакции глаза.

Впервые обнаружено, что у пациентов с тромбозом вен сетчатки более низкая острота зрения, уровень фибриногена в плазме крови, а также большая толщина сетчатки в центральной зоне выявляются при подострой стадии заболевания.

Впервые проведено комплексное сравнительное исследование особенностей патогенеза воспалительно-деструктивного процесса у пациентов с экссу-дативно-воспалительной реакцией глаза (после удаления катаракты и при тромбозе вен сетчатки) на фоне стандартной терапии и препарата тромбовазим.

Впервые установлено, что после удаления катаракты на фоне терапии препаратом тромбовазим происходит более существенное по сравнению со стандартной терапией повышение остроты зрения и содержания ИЛ-4 в слезной жидкости, а также более значительное снижение выраженности внутриглазного воспаления, концентрации белков острой фазы (С-реактивного белка и фибриногена), лейкоцитоза, СОЭ в крови и уровня ФНО-а в слезной жидкости.

Доказано, что после удаления катаракты на фоне стандартной терапии существует прямая корреляционная связь между изменениями содержания С-реактивного белка, уровня фибриногена и концентрации ФНО-а, а также обратная корреляционная связь между изменениями уровня ИЛ-4, С-реактивного белка, фибриногена и ФНО-а. При применении препарата тромбовазим регистрируется только прямая корреляционная связь между изменениями уровня С-реактивного белка и концентрации ФНО-а, а также обратная корреляционная связь только между изменениями уровня ИЛ-4, С-реактивного белка и ФНО-а.

Впервые выявлено, что у пациентов с тромбозом вен сетчатки на фоне терапии препаратом тромбовазим отмечается более выраженное по сравнению со стандартной терапией повышение остроты зрения, регрессия воспалительных изменений на глазном дне, уменьшение толщины сетчатки и уровня фибриногена. У больных ретинальным венозным тромбозом только на фоне стандартной терапии существует обратная корреляционная связь между изменениями остроты зрения и толщины сетчатки.

Практическая значимость.

Совокупность полученных данных и теоретических положений позволили установить патогенетические особенности течения воспалительно-деструктивного процесса у пациентов после удаления катаракты и при тромбозе вен сетчатки.

Анализ изменений выявленных патогенетических особенностей при применении препарата тромбовазим позволил обосновать его применение в качестве средства патогенетической терапии указанных заболеваний.

Внедрение результатов исследования. Основные положения работы внедрены и используются в процессе обучения студентов, клинических ординаторов и интернов на кафедрах общей и клинической фармакологии, глазных болезней и патологической физиологии ГОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия», а также при лечении воспалительно-деструктивного процесса после удаления катаракты и при тромбозе вен сетчатки на базе глазного стационара ГУЗ НОКБ им. H.A. Семашко.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Патогенетическими особенностями течения воспалительно-деструктивного процесса у пациентов после удаления катаракты при применении препарата тромбовазим являются: более существенное по сравнению со стандартной терапией повышение зрительных функций, а также более значительное снижение общих и местных признаков воспаления.

2. У пациентов с тромбозом вен сетчатки на фоне терапии препаратом тромбовазим отмечается более выраженное по сравнению со стандартной терапией повышение остроты зрения, регрессия воспалительных изменений на глазном дне, уменьшение толщины сетчатки и уровня фибриногена.

Апробация работы. Результаты исследований и основные положения диссертации представлены и обсуждены на IV Евро-Азиатской конференции по офтальмохирургии (Екатеринбург, 2006); XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010); V Всероссийской научной конференции молодых ученых с участием иностранных специалистов «Актуальные проблемы офтальмологии» (Москва, 2010); V Научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология» (Санкт-Петербург,

2010); VI Всероссийской научной конференции молодых ученых с участием иностранных специалистов «Актуальные проблемы офтальмологии» (Москва,

2011).

Личный вклад автора заключается в проведении офтальмологического обследования пациентов, оперативного лечения катаракты, заборе слезной жидкости, статистической обработке и анализе полученных данных.

Публикации. По теме диссертации имеется 8 публикаций, в том числе 4 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, и 2 патента на изобретение.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, двух глав собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Работа изложена на 160 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирована 20 таблицами, 8 фотографиями. Библиографический список содержит 305 названий работ, из них 130 отечественных и 175 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ:

1. У пациентов после удаления катаракты более высокий уровень маркеров воспалительного процесса в крови (С-реактивного белка, фибриногена, количества лейкоцитов, скорости оседания эритроцитов) и концентрации провоспали-тельного цитокина ФНО-а, а также более низкая острота зрения и концентрация противовоспалительного медиатора ИЛ-4 характерны для более тяжелой (III) степени экссудативно-воспалительной реакции глаза. У больных тромбозом вен сетчатки по мере увеличения давности заболевания регистрируется более низкая острота зрения, уровень фибриногена в плазме крови на фоне увеличения толщины макулярной зоны.

2. Более быстрое и существенное обратное развитие внутриглазных воспалительных изменений отмечается у пациентов, получавших препарат тромбова-зим, по сравнению со стандартной терапией, о чем свидетельствуют данные биомикроскопии и офтальмоскопии.

3. К особенностям патогенеза воспалительно-деструктивного процесса у пациентов после удаления катаракты на фоне применения препарата тромбовазим относятся: более выраженное снижение концентрации белков острой фазы (С-реактивного белка - на 40%, фибриногена - на 30%), СОЭ - на 46%, ФНО-а -на 82%) и увеличение уровня ИЛ-4 (в 5,8 раз) в отличие от стандартной терапии, на фоне которой концентрация С-реактивного белка, фибриногена, СОЭ и ФНО-а уменьшаются, соответственно, на 24%, 19%, 24% и 66%, а уровень ИЛ-4 возрастает в 4,5 раза по сравнению с исходным уровнем.

4. Применение препарата тромбовазим в комплексной терапии тромбозов рети-нальных вен приводит к снижению толщины сетчатки на 24% и концентрации фибриногена на 26%, что превышает аналогичное снижение рассматриваемых показателей на фоне стандартной терапии (на 10%) и 11% соответственно).

5. У пациентов после удаления катаракты на фоне препарата тромбовазим острота зрения увеличивается в 8 раз по сравнению с исходным уровнем, что превышает прирост зрительных функций при использовании стандартной терапии (в 3,5 раза). У пациентов с тромбозом вен сетчатки на фоне применения тром-бовазима указанный показатель возрастает в 2,6 раза, при стандартной терапии - в 2,2 раза. Вышесказанное обусловлено, по-видимому, влиянием изучаемого препарата на выработку провоспалительных и противовоспалительных цитоки-нов.

6. Существует патогенетическая взаимосвязь между динамикой зрительных функций и факторами воспаления, а также корреляционная связь между различными маркерами воспаления при воспалительно-деструктивном процессе органа зрения. Фибринолитик тромбовазим изменяет взаимосвязь уровня фибриногена с такими исследованными показателями, как уровень С-реактивного белка, ФНО-а и ИЛ-4.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать использование препарата тромбовазим в комплексной терапии экссудативно-воспалительной реакции глаза после удаления катаракты не ранее 4-х суток после оперативного вмешательства (внутрь по 2 таблетки 2 раза в сутки за 30 минут до еды курсом 5-7 суток).

2. Для лечения острых и подострых тромбозов вен сетчатки рекомендовать применение препарата тромбовазим в составе комплексной стандартной терапии, начиная с 5-х суток от момента возникновения заболевания (внутрь по 2 таблетки (400 ЕД) 2 раза в сутки за 30 минут до еды в течение 20 суток).