Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Патофизиологическое обоснование использования антиоксидантов, дезагрегантов и лазеротерапии при угрожающем аборте

На правах рукописи

Афанасьева Валентина Михайловна

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АНТИОКСИДАНТОВ, ДЕЗАГРЕГАНТОВ И ЛАЗЕРОТЕРАПИИ ПРИ УГРОЖАЮЩЕМ АБОРТЕ

14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2007

003068112

Работа выполнена в ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» и МУЗ «Городской родильный дом № 2» (г. Саранск)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

А.Н. Кильдюшов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

А.П. Кирющенков А.А. Оразмурадов

Ведущая организация: Московский государственный медико-стоматологический университет

заседании диссертац шверситете

дружбы народов по адресу: 117333, г. Москва, ул. Фотиевой, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6.

Автореферат разослан «У » с/^Л'/'б: ' 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор И.М. Ордиянц

Защита состоится

часов на

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Невынашивание беременности представляет собой одну из важнейших проблем репродуктивного здоровья во всем мире. Частота преждевременного прерывания беременности колеблется в пределах от 10 до 30 % всех беременностей (Адамян Л.В., 2006; Мишко A.C. и соавт., 2006; Димитрова В.И. и др., 2006; Rosanelli К., 1997). Более 85 % спонтанных абортов происходит в ранние сроки беременности (Сидельникова В.М., 2002; Гладкова К.Н., 2006). Угроза прерывания является одной из наиболее частых осложнений беременности, основных причин перинатальной заболеваемости и смертности (Даниличева И.И., 2006; Киселев С.И., 2006).

Невынашивание беременности является гетерогенной патологией, одно из основных мест в которой занимают эндокринные нарушения репродуктивной системы (Доброхотова Э.Ю., 2005; Гладкова К.Н., 2006). Современные представления о генезе угрожающего аборта основываются на мультифакториальной природе данной патологии (Ионанидзе Т.Б., Тетруашвили Н.К., 2006). Однако, несмотря на большое количество исследований, посвященных изучению данной патологии, многие аспекты этой проблемы остаются неизученными; в частности — состояние процессов липопероксидации, гемостаза и эндогенной интоксикации в их взаимосвязи на фоне применения синтетических прогестинов.

Невынашивание беременности с патофизиологических позиций - это универсальный, интегрированный ответ женского организма на любое выраженное неблагополучие в состоянии здоровья беременной, плода, окружающей среды и многих других факторов (Терешкина И.В. и соавт., 2005; Drife J., 1989; Dudley P.J., Branch D.W., 1989). Поэтому, принимая во внимание, что более чем в 50 % случаев самопроизвольные выкидыши в ранние сроки беременности обусловлены хромосомными аномалиями плода, в случаях, когда причина аборта не ясна, проводить сохраняющую терапию не рекомендуется (Сидельникова В.М., 2002).

Выяснение причин невынашивания является чрезвычайно важным с практической точки зрения. Зная причины и понимая патогенез прерывания беременности, можно более успешно проводить патогенетическое лечение; в противном случае оно становится симптоматическим и часто неэффективным.

На современном этапе развития экспериментальной и клинической медицины патогенез многих заболеваний рассматривается с точки зрения мембранной патологии (Владимиров Ю.А., 1998; Власов А.П. и соавт., 19982002; Трофимов В.А., 2000; Hill J.A. et al.,1999).

Все основные процессы жизнедеятельности и клетки, и организма в целом, протекают на биологических мембранах. Не случайно на поддержание этих процессов расходуется до 90 % всей вырабатываемой в организме энергии. Эти универсальные процессы лежат в основе реализации всех функций организма, в том числе и репродуктивной. Важнейшим структурным компонентом мембран являются липиды. Одним из механизмов повреждения мембран является ПОЛ. Будучи неспецифическим проявлением метаболизма,

ПОЛ отчетливо изменяется под влиянием любого стрессорного воздействия. Известно несколько десятков экстремальных состояний, при которых резко усиливаются процессы ПОЛ, одним из таких состояний может являться угрожающий аборт. Исследования, посвященные применению антиоксидантов в лечении этой патологии беременности, малочисленны.

В последние годы возрос интерес к физиотерапевтическим методам лечения, в частности лазеротерапии, в акушерско-гинекологической практике (Пешев Л.П., 2002; Козлов В.И., 1999). Однако, многие вопросы использования лазера при невынашивании беременности остаются неизученными. Недостаточно разработаны комплексы терапии угрожающего аборта с использованием антиоксидантов и немедикаментозных методов.

В связи с вышеизложенным становится очевидной необходимость дальнейшей детализации существующих представлений о патогенезе развития угрожающего прерывания беременности и разработки новых принципов терапии, что и определило цель наших исследований.

Цель работы. Улучшить результаты лечения угрожающего невынашивания беременности на основе коррекции процессов ПОЛ, эндогенной интоксикации и гемостаза путем применения разработанного комплексного лечения, включающего препараты, обладающие антиоксидантным, дезагрегантным действием и лазеротерапию.

Задачи работы:

1. Изучить состояние системы гемостаза в динамике беременности у женщин с угрожающим абортом;

2. Выявить характер изменений процессов липопероксидации и активности фосфолипазы А2 у данного контингента беременных;

3. Исследовать показатели, характеризующие выраженность эндогенной интоксикации у беременных с изучаемой патологией;

4. Оценить эффекты влияния препаратов прогестерона при его индивидуальном и сочетанном с антиоксидантами, дезагрегантами и лазеротерапией применении на исследованные показатели гомеостаза у беременных с угрожающим абортом;

5. Обосновать комплексное лечение невынашивания беременности с использованием предложенных мероприятий.

Научная новизна. Установлено, что неблагоприятный исход беременности при угрожающем самопроизвольном аборте обусловлен дезинтеграцией функционально-метаболических расстройств, в основе которых лежат мембранодестабилизирующие явления, проявляющиеся и приводящие к нарушениям гемостаза, нарастанию признаков эндогенной интоксикации, ухудшающих состояние плода.

Показано, что тяжесть состояния и прогноз течения беременности при угрожающем самопроизвольном аборте коррелирует с увеличением концентрации вторичных продуктов ПОЛ, степенью нарушения гемостаза,

выраженностью нарастания эндогенной интоксикации, что необходимо учитывать в клинической практике.

Практическая значимость работы. Предложен эффективный метод снижения выраженности процессов липопероксидации, снижения уровня эндогенной интоксикации, нормализации гемостаза у беременных с угрозой прерывания в I и II триместрах.

Доказано, что использование при угрожающем самопроизвольном аборте антиоксидантов (а-токоферола ацетата и мексидола) в сочетании с дезагрегантами и лазеротерапией приводило к корректировке гемостатических расстройств, уменьшению выраженности эндогенной интоксикации, снижению активности процессов липопероксидации, что и определяло вышеуказанные клинические эффекты.

Доказано, что использование предложенной комплексной терапии угрожающего самопроизвольного аборта повышает эффективность лечения, что, прежде всего, проявляется в пролонгировании беременности, уменьшении случаев прерывания беременности на 12,2 %, более быстром исчезновении клинических признаков изученного осложнения беременности, профилактике рецидивов осложнения в 31,1 % случаев.

Доказана целесообразность комбинированного применения препаратов прогестерона, антиоксидантов, дезагрегантов совместно с проведением лазеротерапии у беременных с угрожающим самопроизвольным абортом.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Угрожающий самопроизвольный аборт сопровождается накоплением продуктов перекисного окисления липидов, уменьшением активности антиоксидантной системы организма, нарастанием эндогенной интоксикации, обусловленной снижением детоксикационных свойств альбумина. Выраженность этих нарушений соответствует тяжести патологического процесса.

2. Применение препаратов прогестерона для лечения угрозы прерывания беременности в I и II триместре на фоне гиперактивации процессов липопероксидации, нарастания уровня эндогенной интоксикации, выраженных нарушений гемостаза матери позволяет снизить частоту рецидивов угрожающего аборта и в значительно меньшей степени предотвращает прерывание беременности.

3. Использование в комплексном лечении угрожающего самопроизвольного прерывания беременности препаратов прогестерона в сочетании с антиоксидантами, дезагрегантами и лазеротерапией способствует снижению активности процессов липопероксидации, выраженности эндогенной интоксикации, улучшает показатели гемостаза беременной, что в целом повышает клиническую эффективность лечения изученной патологии.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы женской консультации городской поликлиники № 3 г. Саранска.

Основные положения работы используются при обучении студентов, врачей-интернов и клинических ординаторов на кафедре акушерства и гинекологии медицинского факультета ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева».

Работа выполнена в соответствии с целевой общероссийской программой «Безопасное материнство», утвержденной поручением Правительства РФ от 24.07.1999 года № ВМ-П12-24807 и является частью плана научных исследований ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» «Влияние квантовой терапии на организм женщины, беременной и плод» (номер государственной регистрации 01200104117).

Апробация работы. Основные положения исследования доложены на ежегодных научно-практических конференциях Мордовского государственного университета имени Н.П. Огарева «Огаревские чтения» (Саранск, 2003 - 2006); конференциях молодых ученых Мордовского университета (Саранск, 2003 -2006); VII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2005); научно-практической конференции «Человек, общество, лекарство», посвященной памяти профессора Я.В. Костина (Саранск, 2005), заседаниях Мордовского республиканского общества акушеров-гинекологов (2003 - 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ, из которых 3 в центральной печати.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 120 страницах компьютерного набора, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 202 источника, из которых 62 иностранных автора. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 28 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. С целью выяснения роли нарушений процессов липопероксидации, антиоксидантного статуса, гемостаза, эндогенной интоксикации и активности фосфолипазы А2 в возникновении угрозы аборта нами проанализированы результаты клинических и лабораторных исследований 120 беременных, которые были разделены на группы согласно таблице 1. В группу сравнения вошли 30 беременных, наблюдаемых в условиях женской консультации на базе городской поликлиники № 3 г. Саранска и находившихся на лечении в отделении репродукции МУЗ «Городской родильный дом № 2» г. Саранска.

Таблица 1.

Характеристика групп беременных

Группы Характеристика группы Количество обследованных

группа сравнения Здоровые беременные 30

I группа Беременные с угрозой прерывания беременности (базисное лечение) 30

II группа Беременные с угрозой прерывания беременности, в комплексе лечения которых применяли препараты прогестерона 30

III группа Беременные с угрозой прерывания беременности, в комплексе лечения которых применяли препараты прогестерона и антиоксиданты, дезагреганты и лазеротерапию 30

Всего 120

При анализе анамнестических и физикапьных данных изучали влияние возраста, акушерско-гинекологического и общего анамнезов, показателей соматического развития беременных на частоту возникновения изучаемой патологии, так как в литературе есть указания на возможность отрицательного влияния перечисленных факторов на течение беременности и внутриутробного развития плода (Мишко A.C. и соавт.,2006; Mac Naughton J. et al., 1992).

Существенных различий в возрасте беременных основной и контрольной групп не было, при этом наибольшее число беременных как в основной (46,7 %), так и в контрольной (40,0 %) группах составляли женщины 21-25 лет.

Анализ данных показал, что наиболее часто дисфункции в материнско-плодовых взаимоотношениях наблюдались в I триместре беременности, когда наиболее интенсивен органогенез плода. В этот период угроза прерывания беременности возникла у 53 (40,7 %) пациенток.

Из наших наблюдений угроза аборта возникла в сроки от 5 до 27 недель (табл. 2). В практическом плане эти цифры показывают, что для снижения процента антенатальной потери детей особое внимание акушеров и, в первую очередь, акушеров женских консультаций должно быть направлено на выявление контингента женщин, угрожаемых по невынашиванию беременности. К такому же выводу на основании своих исследований приходит и ряд других авторов (Шехтман М.М. и соавт., 2001; Долгов Г.В. и соавт., 2004; Суслопаров Л.А., 2005).

По данным анамнеза и обследований, проведенных во время беременности, нами была изучена частота инфекционно-воспалительных заболеваний.

По результатам серо- и бактериологических исследований различные формы инфекционных патологий были выявлены почти у каждой 2-ой обследованной женщины, страдавшей невынашиванием. В том числе токсоплазмоз обнаружен у 13,1 %, цитомегаловирус - у 46,9 %, вирус простого герпеса у 63,1 % женщин.

При бактериоскопическом анализе мазков патологическая флора выявлена у 44,6 % женщин, в том числе кандиды - у 20,0 % женщин, ключевые клетки - у 13,8 % женщин, трихомонады — у 2,3 %, хламидии - у 4,6 %, кокковая флора отмечалась у 3,8 % беременных.

В анамнезе у обследованных нами групп беременных установлено 101 инфекционно-воспалительное заболевание, в том числе в контрольной группе у 5,3 %, а в основной - у 62 % женщин.

Из фоновых заболеваний воспалительного характера наиболее часто встречались аднекситы и метроэндометриты, которые в прошлом имели место у каждой третьей беременной с угрожающим абортом. Эрозия шейки матки отмечалась в анамнезе у 20,0 % беременных контрольной группы, и у 16,9 % беременных с отягощенным акушерским анамнезом. Из их числа в связи с неэффективностью консервативной терапии криокоагуляция была произведена у 16,7 % женщин из контрольной группы и 5,4 % из основной.

Таблица 2

Распределение беременных на группы соответственно сроку гестации

Сроки беременности (в неделях)

Группы 5-7 8-10 11 - 12 13 - 14 15- 16 17-20 21 -24 25-27

беременных абс. абс. абс. абс. абс. абс. абс. абс.

(%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%)

Основная 5 20 12 11 7 18 13 4

(п=90) 5,6 22,2 13,3 12,2 7,8 20,0 14,4 4,4

Контрольная (п=30) 5 16,7 4 13,3 2 6,7 1 3,3 4 13,3 5 16,7 6 20,0 3 10,0

Раннее или, наоборот, позднее начало менархе отмечали 16,7 % женщин контрольной группы с нормально развивавшейся беременностью, а среди беременных с отягощенным акушерским анамнезом - 11,1 %. Это позволяет считать, что начало становления менструальной функции не оказывает, по-видимому, заметного влияния на дальнейшую репродуктивную способность женщин.

Необходимо отметить, что расстройствами менструальной функции до наступления беременности страдали 56,9 % женщин основной группы и 35 % пациенток из контрольной группы. До наступления беременности менструальный цикл был нерегулярным у 14 % женщин основной группы, а в контрольной - только у 4 %.

В анамнезе отмечались другие нарушения менструальной функции: гиперменорея у 39,2 % беременных с угрожающим абортом, у 8,5 % -гипоменструальный синдром, альгоменорея - у 52,3 %. Различные варианты сочетания вышеперечисленных расстройств выявлены у 63,1 % беременных.

Среди пациенток контрольной группы нарушения менструальной функции наблюдались значительно реже: гиперменорея у 35 %, альгоменорея у 55 % женщин. Гиперменструального синдрома в анамнезе ни у одной пациентки этой группы не было.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Выраженность эндотоксикоза оценивали по гидрофильному и гидрофобному компонентам. Гидрофобный компонент определяли по общей и эффективной концентрации альбумина (ОКА и ЭКА) в сыворотке крови флуоресцентным методом на специализированном анализаторе AKJ1-01 «Зонд». Рассчитывали индекс токсичности плазмы (ИТ=ОКА/ЭКА - 1) и резерв связывания альбумина (РСА=ЭКА/ОКА) (Грызунов Ю.А., Добрецов Г.Е., 1994). Гидрофильный компонент исследовали по содержанию в плазме молекул средней массы (МСМ) при длинах волн (к) 254 нм и 280 нм, что позволяло оценить детоксикационную функцию печени и почек (Пикуза О.И., Шакирова J1.3., 1994).

Для оценки состояния гуморального компонента системы гемостаза определяли следующие показатели: время спонтанного свертывания крови (ВСК) по R.J. Lee и P.D. White (1913); время рекальцификации плазмы (ВРП) по Bergerhof и Roka (1954), протромбиновый индекс (ПТИ) по Quick A.J. (1966); толерантность плазмы к гепарину (ТТГ) по Poller в модификации В.П. Балуды (1954); содержание антитромбина III по A. Hensen, Е.А. Loeliger в модификации К.М. Бишевского (1963); концентрацию фибриногена по Р.А. Рутберг (1961); продукты деградации фибриногена (ПДФ) в плазме по Nanniga Guest (1967); естественный лизис и ретракцию кровяного сгустка по М.А. Котовщиковой и Б .И. Кузнику (1962).

Определяли концентрацию промежуточных (диеновые и триеновые конъюгаты) и вторичных продуктов ПОЛ в плазме крови при спонтанном и Ге2+-индуцированном ПОЛ (Егоров Д.Ю., Козлов А.В., 1987); активность каталазы в плазме крови (Королюк М.А., 1988).

Активность фосфолипазы А2 (ФЛА2) измеряли потенциометрическим методом по накоплению свободных жирных кислот в среде, содержащей 10 мМ трис-НС1-буфер (рН 8,0), 150 мМ детергента тритон Х-100, 10 мМ СаС12 и 1,2 мМ субстрата (фосфатидилхолины яичного желтка).

Полученные данные обрабатывали методом вариационной статистики. Вычисляли среднюю арифметическую выборочной совокупности (М), ошибку средней арифметической (ш). Достоверность различия определяли по критериям Стьюдента (t) и х2 (Петри А., Сэбин К., 2003). Вычисления и построения диаграмм производили с использованием электронных таблиц Microsoft Excel ХР.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Угрожающий аборт - одно из частых осложнений, возникающих в первом триместре беременности, то есть в наиболее ответственный этап развития плода -в период эмбриогенеза (Кожин A.A., 2000; Сидельникова В.М., 2002). Одной из ведущих причин этого осложнения является нарушение гормональной деятельности системы гипоталамус - гипофиз - яичники, приводящее к недостаточной функции желтого тела, сопровождающейся низкой секрецией прогестерона. Подобные состояния могут развиваться как следствие отягощенного акушерского и гинекологического анамнеза. Так, в наших исследованиях расстройствами менструальной функции до наступления беременности страдали 56,9 % женщин основной группы и только 35 % здоровых беременных. До наступления беременности менструальный цикл был нерегулярным у 14 % женщин основной группы, а в первой группе — только у 4 %.

В анамнезе отмечены другие нарушения менструальной функции: гиперменорея - у 39,2 % беременных основной группы, гипоместруальный синдром - у 8,5 %, апьгоменорея - у 52,3 %. Различные варианты сочетания выше перечисленных расстройств отмечались у 63,1 % беременных.

Среди пациенток с физиологическим течением беременности нарушения менструальной функции наблюдались значительно реже: гиперменорея у 35 %, апьгоменорея у 55 % женщин. Гипоменструального синдрома в анамнезе ни у одной пациентки группы сравнения не было.

В основной группе беременных нормальные показатели массы и роста имели 92,3 %, у 2,3 % отмечалась гипотрофия - масса тела была менее 50 кг, у 5,4 % выявлены нарушения жирового обмена, в том числе у 1,5 % -ожирение 2 - 3 ст. В группе с нормальным течением беременности все женщины имели нормальные показатели массы и роста.

Полученные результаты показали, что масса тела беременной в наших исследованиях существенным образом не влияла на исход беременности, но у обследованных с угрожающим абортом чаще регистрировали дефицит или избыток массы тела.

На основании опроса и физикального осмотра у 5,4 % беременных выявлена гиперандрогения яичникового или надпочечникового генеза, у 2,3 % женщин эндокринные нарушения с вовлечением в патологический процесс гипофизарно-гипоталамической системы (у 1 - адреногенитальный синдром и у 2 - дисфункция яичников), у 2,3 % - тиреотоксикоз.

При измерении АД у 3,1 % пациенток основной группы выявлена гипотония, систолическое АД у них было ниже 100 мм. рт. ст. В группе сравнения гипотонии среди беременных не выявлено. Гипертензия, когда систолическое АД превышало 130 мм. ртутного столба, была выявлена у 6,9 % беременных из основной группы, среди женщин группы сравнения гипертонии не обнаружено. То есть, у женщин с осложненным течением беременности расстройства вегетативной регуляции тонуса сосудов наблюдались, в среднем, более чем в три раза чаще, нежели у беременных с нормальным течением беременности (р<0,05).

Вышесказанное свидетельствует об определенных эндокринных и вегетативных дисфункциях у беременных, страдающих угрозой прерывания беременности. Эти нарушения могут быть рассмотрены как звенья патогенеза невынашивания у этого контингента женщин.

Значительную роль в патологии беременности играют мембранодеструктивные процессы, связанные с гиперактивацией

липопереокисления (Забелина Е.П., 1999; Кильдюшов А.Н., 2004). В связи с вышеизложенным, и принимая во внимание универсальность гиперактивации процессов ПОЛ в качестве патогенетического механизма, логично было предположить, что подобные нарушения играют определенную роль в генезе угрожающего аборта.

Поэтому нами избрана тактика применения гормональных препаратов прогестерона для сохранения беременности и профилактики угрожающего аборта у подобных пациенток.

Учитывая многообразие патогенетических механизмов угрожающего прерывания беременности, представляется целесообразным дополнить проводимую гормональную коррекцию у таких беременных применением антиоксидантной и дезагрегирующей терапии, обладающих широким спектром воздействия на различные аспекты гомеостаза.

Однако, медикаментозная терапия, назначаемая в ранние сроки беременности, сопряжена с реальным риском неблагоприятного действия на развивающийся эмбрион. К тому же, многие авторы (Кулаков В.И., 1999; КозловВ.И.,1999; Табеева Д.М.,2001) отмечают недостаточную эффективность современных фармакологических средств лечения угрожающего прерывания беременности. Поэтому большинство исследователей применяют немедикаментозные методы лечения. Примером такого лечения может служить лазеротерапия.

Поэтому нами проведено изучение влияния преператов прогестерона на особенности процессов липопероксидации, некоторые показатели гемостаза и эндогенной интоксикации, а также сравнение полученных эффектов с имеющими место при комплексном лечении, сочетающем использование препаратов прогестерона, антиоксидантов, дезагрегантов и лазеротерапии.

Проведено обследование 90 беременных женщин, страдающих функциональной неполноценностью матки на фоне отягощенного акушерского анамнеза и 30 женщин с нормально протекающей беременностью. Из последних была сформирована группа сравнения.

Основная группа беременных была разделена на три подгруппы. В первую подгруппу (30 пациенток) вошли беременные с угрожающим прерыванием беременности на фоне отягощенного акушерского анамнеза в I и II триместре, которым проводили базисное лечение, включавшее седативные препараты, спазмолитики, а во втором триместре -магнезиальную терапию и токолитики (гинипрал, партусистен). Во второй подгруппе к вышеуказанным препаратам добавляли препараты прогестерона, а в третьей кроме препаратов прогестерона применяли дополнительно антиоксиданты (токоферола ацетат по 300 мг/сут per os, мексидол внутривенно капельно в 200 мл 0,9 % раствора NaCl в дозе 100 мг/сут), дезагреганты (курантил по 0,025 2 раза в сутки per os) и сеансы лазеротерапии аппаратом АФЛ-1 № 10. Указанное лечение проводили в течение 14 дней, после чего комплекс обследования повторяли.

Одной из задач исследования явилось изучение процессов липопероксидации, активности фосфолипазы А2, показателей гемостаза и эндогенной интоксикации в динамике беременности у женщин с самопроизвольным угрожающим абортом, получавших общепринятую базисную токолитическую терапию. Для этого проанализировали содержание ТБК-реагирующих продуктов, а именно МДА в динамике лечения беременных с угрожающим самопроизвольным абортом. Были выявлены следующие закономерности.

Для оценки роли процессов перекисного окисления в патогенезе угрозы прерывания беременности нами было исследовано содержание в плазме крови конечных и промежуточных продуктов липопереокисления у беременных, которые получали в качестве лечения стандартный комплекс общепринятой токолитической терапии.

Интенсификация ПОЛ при угрозе прерывания нередко предшествует появлению клинических признаков осложнения (Абрамченко В.В., 2001). В наших исследованиях развитие клинической картины угрожающего аборта сопровождалось значительной активацией ПОЛ, что проявлялось в увеличении концентрации ТБК-активных продуктов: концентрация МДА в плазме крови увеличивалась на 24,3 %, а содержание того же конечного продукта ПОЛ при индукции процесса добавлением ионов двухвалентного железа на 23,8 %.

Нами было также изучено содержание промежуточных продуктов перекисного окисления в динамике лечения угрозы прерывания беременности в плазме крови на фоне общепринятой фармакотерапии. Проведенные исследования показали, что при угрожающем прерывании беременности концентрация диеновых конъгатов увеличивалась на 22,4 % (р<0,05), триеновых на 28,8 %. В группе беременных, получавших базисную токолитическую терапию наблюдали дальнейшее нарастание активности радикальных реакций, что подтверждалось увеличением концентрации конечных и промежуточных продуктов ПОЛ несмотря на проводимое лечение.

Гиперактивация ПОЛ на первоначальных этапах сопровождается компенсаторным повышением активности АОС, которое впоследствии сменяется ее угнетением (Власов А.П. и соавт., 2004; Тарасова Т.В. и соавт., 2005). Основу АОС в организме составляет целый ряд компонентов, нейтрализующих их негативные эффекты липопереокисления, основными из которых считаются ферментативные. Важнейшим из ферментов, участвующих в метаболизме продуктов ПОЛ, в частности, перекиси водорода является каталаза, поэтому мы оценивали состояние ферментной антиоксидантной системы плазмы крови по ее активности.

При угрозе прерывания наблюдали достоверное снижение каталазной активности до начала лечения на 14,6 %. Условием активации этого фермента могло быть повышение концентрации Н202 в клетке в результате увеличения активности ПОЛ (Серов В.Н. и соавт., 2001). Таким образом, можно сделать вывод о том, что наблюдающееся снижение каталазной активности является следствием начинающейся декомпенсации в системе АОС.

Применение базисной токолитической терапии не оказывало на состояние антиоксидантной защиты существенного влияния, о чем свидетельствуют полученные результаты: активность каталазы продолжала снижаться и была ниже показателя здоровых беременных на 19,5 % (р<0,05).

Особое место среди ферментов, участвующих в процессах ПОЛ занимает фосфолипаза А2. В наших исследованиях мы отмечали на фоне существенного увеличения при угрожающем самопроизвольном аборте содержания промежуточных и конечных продуктов ПОЛ и снижения плазменных систем антиоксидантной защиты, отмечали и выраженный рост активности фосфолипазы А2. При поступлении активность этого фермента была увеличена в 1,3 раза по сравнению с аналогичным показателем здоровых женщин (р<0,05). В процессе лечения беременных с угрожающим самопроизвольным абортом первой группы (общепринятая фармакотерапия) отмечали дальнейшее

повышение активности данного фермента, которая в конце лечения стала выше нормы более чем в 2,5 раза (р<0,05).

Активация этого фермента способствует накоплению арахидоновой кислоты, при метаболизме которой образуются биологически активные вещества, выступающие в качестве медиаторов воспаления, а также простагландины, которые, как известно, обладают стимулирующим действием на миометрий, что усугубляет явления угрожающего аборта. Кроме того, это ведет к увеличению количества свободных жирных кислот и лизофосфолипидов в клеточной мембране, что усиливает мембранодеструктивное действие эндотоксинов (Гавриленко Г.А., Демин В.В., 1998; и Banguan е1 а1., 1994).

Таким образом, гиперактивация ПОЛ служит одной из причин поражения плодного яйца, которые являются результатом дезинтегративных процессов в клеточных мембранах, прогрессивно нарастающих к концу периода наблюдения. Активация ПОЛ усугублялась нарастающей недостаточностью антиоксидантной защиты и существенным повышением фосфолипазной активности плазмы крови (Абрамченко В.В. и соавт., 2001; Пешев Л.П. и соавт., 2006). .

Вполне объяснимо, что эффект от проведения только лишь токолитической терапии был недостаточным. После получения временного клинического эффекта в виде уменьшения болей внизу живота и в поясничной области, а в ряде случаев и прекращения кровянистых выделений в последующем у 62,4 % беременных наступал рецидив процесса и они вновь были госпитализированы на повторный курс лечения. Стойкий положительный клинический эффект был достигнут у 16,6 % пролеченных беременных, в 21,0 % всех вошедших в работу случаях произошло прерывание беременности.

Угрожающий аборт нередко сочетается с выраженными нарушениями в системе гемостаза, обусловленными не только широко освещенным в литературе АФС (Макацария А.Д. и соавт., 2002; Очан А.С. и соавт.,2006; Воппаг }. е1 а1.,1998). Нами установлено, что в контрольной группе имели место признаки гиперкоагуляции в виде увеличения прокоагуляционного потенциала крови, нарастания концентрации фибриногена на 17,8 %, существенного повышения содержания ПДФ - на 37,1 %, прогрессирующее снижение уровня АТ-Ш, которые не только сохранялись на протяжении всего периода наблюдения, но и нарастали несмотря на проводимое лечение. У 78,9 % беременных фибринолитическая активность была снижена. В остальных наблюдениях отмечали активацию фибринолиза, которую мы рассматривали как компенсаторную реакцию на увеличение коагуляционного потенциала. Подобная тенденция имела место у пациенток с наиболее выраженной склонностью к гиперкоагуляции. Выраженность указанных изменений коррелировала с выраженностью клинической симптоматики заболевания, что согласуется с данными литературы (Забелина Е.П., 1999; Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2001; Макацария А.Д. и соавт., 2002).

Функция органов и систем естественной детоксикации была угнетена соответственно степени выраженности симптомов угрозы у всех обследуемых до начала лечения, о чем свидетельствовало достоверное снижение ЭКА на 16,8 %. При угрожающем самопроизвольном аборте отмечено также уменьшение РСА на 13,3 % (р<0,05). В итоге зафиксирован существенный рост ИТ на 52,3 % (р<0,05). На фоне проводимой стандартной терапии существенных положительных сдвигов в состоянии гидрофобного компонента эндогенной интоксикации не наблюдали.

Изучение показателей гидрофильного компонента эндотоксикоза у беременных с угрожающим самопроизвольным абортом показало повышенный, по сравнению со здоровыми беременными, на 14,5 - 17,8 % в зависимости от длины волны уровень МСМ. В ходе проводимой токолитической терапии было выявлено несущественное снижение этого показателя, возможной причиной чего служило введение сульфата магния с кристаллоидными растворами, что явилось своего рода дезинтоксикационным компонентом лечения. Возможной причиной нарастания биохимических признаков эндогенной интоксикации могло служить накопление в плазме крови продуктов ПОЛ (Пешев Л.П. и соавт., 2006).

Все вышесказанное ухудшало течение и исходы беременности у пациенток первой подгруппы основной группы. В подобной ситуации для достижения клинического эффекта требовалось увеличение дозировки применяемых препаратов, использование их комбинаций, неоднократные повторные курсы терапии, что в конечном итоге существенно снижало эффективность лечения, увеличивало продолжительность пребывания больной в стационаре, затраты на лечение, отрицательно сказываясь на ее психологическом статусе.

Учитывая широкое применение препаратов прогестерона для лечения такого осложнения беременности как угрожающий самопроизвольный аборт с одной стороны, и заинтересованность в патогенезе этого состояния процессов ПОЛ, гемостаза и эндогенной интоксикации с другой, нам представляется небезынтересным проследить динамику вышеперечисленных показателей при применении этого препарата.

Включение в комплекс терапии препаратов прогестерона не оказывало существенного влияния на содержание промежуточных продуктов ПОЛ в плазме крови беременных: концентрация диеновых коньюгатов после курса лечения оставалась повышенной на 15,1 % (р<0,05), уровень триеновых коньюгатов был выше физиологических показателей на 20,6 % (р<0,05). Аналогичную ситуацию наблюдали и в отношении конечных продуктов липопереокисления. Концентрация МДА оставалась выше показателя здоровых беременных на 16,3 %, а Ре2+-индуцированного МДА - на 21,4 % (р<0,05).

Сравнивая полученные результаты с аналогичными показателями группы беременных, которым проводили общепринятую терапию, выявлено достоверное различие только по одному показателю. Содержание триеновых коньюгатов в основной группе пациенток было на 13,7 % ниже, чем в группе сравнения.

На фоне применения препаратов прогестерона обнаруживали тенденцию к увеличению активности каталазы на 12,1 % по отношению к значению у беременных, получавших стандартную терапию. Однако, в сравнении с показателем здоровых беременных та же величина оставалась ниже на 9,8 %.

На фоне некоторого снижения при угрожающем самопроизвольном аборте содержания промежуточных и конечных продуктов ПОЛ и повышения плазменных систем антиоксидантной защиты при применении препаратов прогестерона активность фосфолипазы А2 уменьшалась на 21,0 % (р<0,05) по отношению к показателю пациенток, которым препарат не применяли, однако оставалась выше, чем у здоровых беременных на 13,0 %.

Таким образом, применение препаратов прогестерона в комплексе лечения угрозы прерывания беременности существенно не влияло на возникавшие нарушения в процессах липопереокисления, не повышало степень

антиоксидантной защиты, несколько уменьшая при этом фосфолипазную активность.

При применении препаратов прогестерона не было отмечено сколь-нибудь значительных изменений со стороны показателей, характеризующих первую фазу гемокоагуляции. Наблюдали лишь незначительное удлинение времени рекальцификации, однако по отношению к показателю контрольной группы достоверного различия выявлено не было. Сохранялся повышенным уровень фибриногена, практически не снижалось содержание ПДФ. Аналогичное состояние отмечали и со стороны антикоагулянтного звена гемостаза.

Применение препаратов прогестерона способствовало некоторому увеличению ЭКА, однако этот показатель оставался ниже, чем у здоровых беременных на 12,1 % и существенно не отличался от его значения в сравниваемой группе. Наблюдали незначительный рост РСА. ИТ сохранялся на 34,7 % выше нормального показателя. Оставалась повышенной и концентрация МСМ.

Клинический эффект, обусловленный непосредственным действием прогестерона на миометрий у беременных второй подгруппы основной группы был значительно более выражен. После проведенного лечения было выписано из стационара с положительным эффектом без повторных госпитализаций 36,4 % обследованных. Рецидив осложнения наблюдали у 49,3 % обследованных. В 14,3 % случаев произошло прерывание беременности либо во время нахождения в стационаре, либо в последующем, через некоторое время после выписки с положительным эффектом, который оказался временным.

Можно предположить, что именно сохранявшийся дисбаланс липоперокислительных реакций, являющийся косвенным свидетельством продолжающихся мембранодеструктивных процессов, неустраненные нарушения гемостаза, эндогенной интоксикации и выступали в качестве причины рецидива угрозы прерывания беременности после отмены препаратов прогестерона.

Результаты, полученные в вышеприведенных исследованиях, привели к необходимости дополнить курс терапии беременных с угрозой прерывания беременности препаратами и методами, позволяющими скорригировать нарушения, не ликвидировавшиеся при использовании препаратов прогестерона.

Результаты показали, что содержание диеновых коньюгатов в плазме крови беременных после комплексного лечения снижалось и было повышено относительно нормы лишь на 9,6 % (р>0,05). Уровень триеновых коньюгатов снижался в меньшей степени и был выше, чем у здоровых беременных на 13,6 % (р>0,05). Достоверно высоким (на 16,3 %, р<0,05) оставался только уровень Ре2+-индуцированного МДА.

По сравнению с аналогичными показателями группы беременных, получавших общепринятую терапию, выявлено также достоверное снижение содержания промежуточных продуктов ПОЛ: концентрация диеновых и триеновых коньюгатов в плазме крови беременных III основной группы была ниже на 14,0 и 18,8 % соответственно.

Комплексное лечение, проводимое у беременных третьей подгруппы основной группы стимулировало антиоксидантную защиту — активность каталазы не только восстанавливалась, но и превышала аналогичный показатель здоровых беременных. По отношению к группе сравнения это

значение было увеличено на 30,3 % (р<0,05). Одновременно происходило снижение фосфолипазной активности, которая уменьшалась на 46,0 % (р<0,05) по отношению к беременным первой группы, но оставалась выше, чем у здоровых беременных на 45,7 % (р<0,05).

У беременных третьей группы отмечали практически полную нормализацию показателей гемостаза. Приближалось к нормальным значениям время рекальцификации, протромбиновый индекс. Снижалось до уровня здоровых беременных содержание ПДФ и фибриногена. Увеличивался показатель АТ-Щ, увеличивалась фибринолитическая активность.

Применение предложенного комплекса лечения приводило к увеличению ЭКА, позволяло в достаточной степени повысить РСА и снижало ИТ. Содержание МСМ приближалось к показателю здоровых беременных.

Клинический эффект применения комплекса терапии, включающего антиоксиданты, дезагреганты, лазеротерапию и препараты прогестерона характеризовался следующими данными. После проведенного лечения было выписано из стационара с положительным эффектом без повторных госпитализаций 48,2 % обследованных. Рецидив осложнения наблюдали у 43,4 % обследованных. В 8,4 % случаев произошло прерывание беременности либо во время нахождения в стационаре, либо в последующем, через некоторое время после выписки с положительным эффектом, который оказался временным. Статистический анализ клинической эффективности, проведенный между группами, показал, что применение препаратов прогестерона в сочетании с общепринятой терапией уменьшало число случаев прерывания беременности всего лишь на 6,7 % (р>0,05)., но зато снижало частоту рецидива угрожающего аборта на 20,0 % (р<0,05). Использование комплексной терапии, предложенной в работе, приводило к снижению числа случаев прерывания беременности на 12,2 % (р<0,05), а число повторных госпитализаций уменьшалось на 31,1 % (р<0,05).

Подводя итог проведенному исследованию, можно сказать, что многофакторность патогенетических механизмов угрожающего прерывания беременности не позволяет в достаточной мере скорректировать все нарушения, возникающие в организме беременной при угрожающем аборте применением только токолитической терапии и коррекции гормональной недостаточности. Использование комплекса препаратов, позволяющих снизить активность ПОЛ, фосфолипазы А2, стимуляция антиоксидантной активности, воздействие на систему гемостаза и снижение выраженности эндогенной интоксикации в значительной степени способствует повышению эффективности применения препаратов прогестерона в лечении угрожающего самопроизвольного аборта и почти в 2 раза снижает вероятность прерывания беременности.

ВЫВОДЫ

1. У беременных с угрожающим самопроизвольным абортом при проведении традиционной токолитической терапии отмечается временный клинический эффект, что в конечном итоге приводит к рецидиву осложнения, повторной госпитализации и увеличению сроков пребывания в стационаре с последующим нарастанием симптомов осложнения и прерыванию беременности после прекращения лечения в 21,0 % случаев.

2. У обследованных беременных отмечается нарушение гемокоагуляции в виде нарушения в гуморальном компоненте системы гемостаза в виде

повышения коагулянтного потенциала, снижения антикоагулянтной и фибринолитической активности, что способствует нарушению реологических свойств крови, нарушению питания плодного яйца и его отслойке от стенок матки.

3. Неблагоприятное течение и исход беременности при угрозе прерывания на фоне отягощенного акушерского анамнеза обусловлены развитием мембранно-деструктивных процессов в результате повышенной активности липопероксидации и фосфолипазы А2, снижением антиоксидантной защиты на системном уровне, нарушениями гемокоагуляции, нарастанием эндогенной интоксикации. Традиционная базисная терапия приводит к положительной динамике в клинической картине осложнения беременности, однако не ликвидирует деструктивные процессы на уровне клеточных мембран, что в дальнейшем приводит к прерыванию беременности.

4. Применение препаратов прогестерона в сочетании с базисной традиционной терапией угрожающего аборта способствует более быстрой нормализации клинических показателей, однако не оказывает статистически достоверного влияния на показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты. Применение препаратов прогестерона снижает частоту возникновения рецидивов угрозы прерывания на 20,0 %, а частоту самопроизвольного выкидыша лишь на 6,7 %.

5. Положительное влияние комплекса антиоксидантов и препаратов прогестерона на некоторые показатели гемокоагуляции проявляется улучшением показателей гемостаза, увеличением коагуляционного потенциала, понижением спонтанной и эуглобулиновой фибринолитической активности, увеличением количества тромбоцитов и концентрации фибриногена.

6. Сочетанное применение комплекса, включающего антиоксиданты, дезагреганты, лазеротерапию и препараты прогестерона в лечении угрозы прерывания у беременных уменьшает выраженность процессов липопероксидации, что проявляется снижением концентрации конечных продуктов ПОЛ в плазме крови, повышением антиоксидантной защиты и позволяет снизить частоту возникновения рецидивов угрозы прерывания на 31,1 %, а частоту самопроизвольного выкидыша на 12,2 %.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Беременным с угрожающим прерыванием беременности в I и II триместре необходимо проводить комплексное обследование, включающее оценку состояния процессов перекисного окисления липидов, гемостаза, выраженности эндогенной интоксикации.

2. Беременным с угрожающим прерыванием беременности в I и II триместре, протекающим на фоне гиперактивации перекисного окисления липидов, гиперкоагуляции, снижения антикоагулянтного потенциала, угнетения фибринолиза, нарастания эндогенной интоксикации небходимо применять комплекс лечения, включающий токоферола ацетат по 300 мг/сут per os, мексидол внутривенно капельно в 200 мл 0,9 % раствора NaCl в дозе 100 мг/сут, курантил по 0,025 2 раза в сутки per os и сеансы лазеротерапии аппаратом АФЛ-1 № 10.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Карьгина И.В., Кильдюшов А.Н., Тюрина Е.П., Конышева О.В., Афанасьева В.М. и др. Некоторые аспекты метаболизма липидов в патогенезе гестоза / А.Н. Кильдюшов и др. // Человек, общество, лекарство: Материалы науч.-практ. конф., посвященной памяти профессора Я.В. Костина 20-21 октября 2005 г. - Саранск:РНИИЦ, 2005. - С. 131 - 132.

2. Кильдюшов А.Н., Афанасьева В.М., Нассан Ахмад, Чудайкина О.В. Использование антиоксидантов и аэроионотерапии в лечении угрожающего прерывания беременности / И.В. Карьгина и др. // Человек, общество, лекарство: Материалы науч.-практ. конф., посвященной памяти профессора Я.В. Костина 20-21 октября 2005 г. - Саранск: РНИИЦ, 2005. - С. 132 - 133.

3. Кильдюшов А.Н., Вострикова Т.В., Нассан Ахмад, Карьгина И.В., Афанасьева В.М. и др. Использование актовегина для коррекции процессов липопероксидации при гестозе / А.Н. Кильдюшов и др. // Технические и естественные науки: проблемы, теория, эксперимент: Межвуз. сб. науч. трудов. -Саранск: РНИИЦ, 2005.- Вып.У-С. 164-167.

4. Афанасьева В.М., Кильдюшов А.Н., Карьгина И.В., Грибанова Е.С. О роли процессов липопероксидации в генезе угрожающего прерывания беременности. Материалы VII Российского форума «Мать и дитя» 11 -14 октября 2005 г. - М„ 2005. - С.181-182.

5. Афанасьева В.М. Деваева A.A., Карьгина И.В. Некоторые показатели липидного спектра ткани плаценты при гестозе // Вестник Российского государственного медицинского университета. Специальный выпуск: Материалы I Междунар. (X Всеросс.) Пироговской студенческой науч. конф. 16 марта 2006 г. -№ 2 (49). - М.:РГМУ, 2006. - С. 212.

6. Кильдюшов А.Н., Афанасьева В.М., Чудайкина О.В. Состояние новорожденных от матерей, получавших аэроионотерапию в комплексе лечения фето-плацентарной недостаточности / А.Н. Кильдюшов, В.М. Афанасьева, О.В. Чудайкина // Педиатрическая фармакология. - 2006. -Т. 3, № 4. - Приложение: Сб. материалов науч.-практ. конф. Педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» 18-19 сентября 2006 г.

Афанасьева Валентина Михайловна (РОССИЯ)

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АНТИОКСИДАНТОВ, ДЕЗАГРЕГАНТОВ И ЛАЗЕРОТЕРАПИИ ПРИ УГРОЖАЮЩЕМ АБОРТЕ

Были обследованы 90 беременных женщин с угрожающим самопроизвольным абортом. Обнаружено, что указанное осложнение беременности сопровождается гиперактивацией процессов липопероксидации, нарушением гемостаза и нарастанием эндогенной интоксикации.

Применение препаратов прогестерона в комплексе с антиоксидантами, дезагрегантами и лазеротерапией повышает эффективность лечения угрожающего аборта.

Afanasieva Valentina (RUSSIA)

PATHOPHISIOLOGICAL SUBSTANTION OF APPICATION OF ANTIOXVDANTS, DESAGRIGANTS AND LASER THERAPY ATTACHED TO ABORTUS SPONTANEUS.

90 gravidadis have been tested because of threatening abortus spontaneus. It is discovered that this complication is accompanied by hyper intensification of lipoperoxydation infringement of harmostasis and the growth of endogenic intoxication.

The application of preparation in complex with antioxidants, desagrigants and laser therapy raises the effect of treatment abortus spontaneus.

Бумага офсетная. Формат 60x84 1/16. Гарнитура Тайме. Печать способом ризографии. Усл. печ. л. 1,16. Уч.- изд. л. 1, Тираж 100 экз. Заказ № 281.

Отпечатано с оригинала-макета заказчика в ООО «Референт» 430000, г. Саранск, пр. Ленина, 21. тел. (8342) 48-25-33

Актуальность проблемы. Невынашивание беременности представляет собой одну из важнейших проблем репродуктивного здоровья во всем мире. Частота преждевременного прерывания беременности колеблется в пределах от 10 до 30 % всех беременностей (Адамян Л.В., 2006; Мишко А.С. и соавт., 2006; Димитрова В.И. и др., 2006; ЯовапеШ К., 1997). Более 85 % спонтанных абортов происходит в ранние сроки беременности (Сидельникова В.М., 2002; Гладкова К.Н., 2006). Угроза прерывания является одной из наиболее частых осложнений беременности, основных причин перинатальной заболеваемости и смертности (Даниличева И.И., 2006; Киселев С.И., 2006).

Частота преждевременных родов остается стабильной в течение многих лет и составляет в РФ 6 - 8 % (Виктор В.Х., Вуд Э.К., 1991; Демидова Е.М., 1993). На долю недоношенных детей приходится до 50 % случаев мертворождений, 60 - 70 % ранней неонатальной и 65 - 75 % детской смертности (Слепцова С.И. и др., 1989; ТгосЬеьЯоуег С., 8е1е В., 1981). Недоношенные дети рождаются мертвыми в 8 - 13 раз чаще по сравнению с доношенными, в 20 - 30 раз чаще умирают на первой неделе жизни. Перинатальная смертность при преждевременных родах в 33 раза выше, чем при родах в срок (Савельева Г.М. и др., 1996; Серов В.Н. и др., 2001).

Невынашивание беременности является гетерогенной патологией, одно из основных мест в которой занимают эндокринные нарушения репродуктивной системы (Доброхотова Э.Ю., 2005; Гладкова К.Н., 2006). Современные представления о генезе угрожающего аборта основываются на мультифакториальной природе данной патологии (Ионанидзе Т.Б., Тетруашвили Н.К., 2006). Однако, несмотря на большое количество исследований, посвященных изучению данной патологии, многие аспекты этой проблемы остаются неизученной; в частности - состояние процессов липопероксидации, гемостаза и эндогенной интоксикации в их взаимосвязи на фоне применения синтетических прогестинов.

Невынашивание беременности с патофизиологических позиций - это универсальный, интегрированный ответ женского организма на любое выраженное неблагополучие в состоянии здоровья беременной, плода, окружающей среды и многих других факторов (Терешкина И.В. и соавт., 2005; Drife J., 1989; Dudley P.J., Branch D.W., 1989). Поэтому, принимая во внимание, что более чем в 50 % случаев самопроизвольные выкидыши в ранние сроки беременности обусловлены хромосомными аномалиями плода, в случаях, когда причина аборта не ясна, проводить сохраняющую терапию не рекомендуется (Сидельникова В.М., 2002).

В условиях адаптации к беременности наиболее ярко проявляется единство нервной и гуморальной регуляции, контролируемое симпато-адреналовой системой, которая обеспечивает организм женщины созданием достаточных энергетических ресурсов в условиях изменившейся внутренней и внешней среды.

Выяснение причин невынашивания является чрезвычайно важным с практической точки зрения. Зная причины и понимая патогенез прерывания беременности, можно более успешно проводить патогенетическое лечение; в противном случае оно становится симптоматическим и часто неэффективным.

На современном этапе развития экспериментальной и клинической медицины патогенез многих заболеваний рассматривается с точки зрения мембранной патологии (Владимиров Ю.А., Арчаков А.И., 1972; Буриходжаева Н.Х., 1991; Владимиров Ю.А., 1998; Власов А.П. и соавт., 1998-2002; Трофимов В.А., 2000; Dandona P., Thusu К. et al., 1996).

Все основные процессы жизнедеятельности и клетки, и организма в целом протекают на биологических мембранах. Не случайно на поддержание этих процессов расходуется до 90 % всей вырабатываемой в организме энергии. Эти универсальные процессы лежат в основе реализации всех функций организма, в том числе и репродуктивной. Важнейшим структурным компонентом мембран являются липиды. Одним из механизмов повреждения мембран является ПОЛ. Будучи неспецифическим проявлением метаболизма. ПОЛ отчетливо изменяется под влиянием любого стрессорного воздействия. Известно несколько десятков экстремальных состояний, при которых резко усиливаются процессы ПОЛ, одним из таких состояний может являться угрожающий аборт. Исследования, посвященные применению антиоксидантов в лечении этой патологии беременности, малочисленны.

Сохранение беременности нередко требует коррекции гормонального статуса. Широко используемым препаратом для этой цели является утрожестан - натуральный микроионизированный прогестерон. Несмотря на многочисленные публикации, посвященные этому препарату, до настоящего времени неизвестен механизм его влияния на некоторые метаболические, и, в частности, мембранодеструктивные процессы как в маточно-плацентарном комплексе, так и в организме в целом.

В последние годы возрос интерес к физиотерапевтическим методам лечения, в частности лазеротерапии, в акушерско-гинекологической практике (Пешев Л.П. 1993; Козлов В.И., 1999). Однако многие вопросы использования лазера при невынашивании беременности остаются неизученными. Не достаточно разработаны комплексы терапии угрожающего аборта с использованием антиоксидантов и немедикаментозных методов.

В связи с вышеизложенным становится очевидной необходимость дальнейшей детализации существующих представлений о патогенезе развития угрожающего прерывания беременности и разработки новых принципов терапии, что и определило цель наших исследований.

Цель работы: улучшить результаты лечения угрожающего невынашивания беременности на основе коррекции процессов ПОЛ, эндогенной интоксикации и гемостаза путем применения разработанного комплексного лечения, включающего препараты, обладающие антиоксидантным. дезагрегантным действием и лазеротерапию.

Задачи работы:

1. Изучить состояние системы гемостаза в динамике беременности у женщин с угрожающим абортом;

2. Выявить характер изменений процессов липопероксидации и активности фосфолипазы А? у данного контингента беременных;

3. Исследовать показатели, характеризующие выраженность эндогенной интоксикации у беременных с изучаемой патологией;

4. Оценить эффекты влияния препаратов прогестерона при его индивидуальном и сочетанном с антиоксидантами, дезагрегантами и лазеротерапией применении на исследованные показатели гомеостаза у беременных с угрожающим абортом;

5. Обосновать комплексное лечение невынашивания беременности с использованием предложенных мероприятий.

Научная новизна. Установлено, что неблагоприятный исход беременности при угрожающем самопроизвольном аборте обусловлен дезинтеграцией функционально-метаболических расстройств, в основе которых лежат мембранодестабилизирующие явления, проявляющиеся и приводящие к нарушениям гемостаза, нарастанию признаков эндогенной интоксикации, ухудшающих состояние плода.

Показано, что тяжесть состояния и прогноз течения беременности при угрожающем самопроизвольном аборте коррелирует с увеличением концентрации вторичных продуктов ПОЛ, степенью нарушения гемостаза, выраженностью нарастания эндогенной интоксикации, что необходимо учитывать в клинической практике.

Практическая значимость работы.

Предложен эффективный метод снижения выраженности процессов липопероксидации. снижения уровня эндогенной интоксикации, нормализации гемостаза у беременных с угрозой прерывания в I и II триместрах.

Доказано, что использование при угрожающем самопроизвольном аборте антиоксидантов (а-токоферола ацетата и мексидола) в сочетании с дезагрегантами и лазеротерапией приводило к корректировке гемостатических расстройств, уменьшению выраженности эндогенной интоксикации, снижению активности процессов липопероксидации, что и определяло вышеуказанные клинические эффекты.

Доказано, что использование предложенной комплексной терапии угрожающего самопроизвольного аборта повышает эффективность лечения, что, прежде всего, проявляется в пролонгировании беременности, уменьшении случаев прерывания беременности на 12,2 %. более быстром исчезновении клинических признаков изученного осложнения беременности, профилактике рецидивов осложнения в 31,1 % случаев.

Доказана целесообразность комбинированного применения препаратов прогестерона, антиоксидантов, дезагрегантов совместно с проведением лазеротерапии у беременных с угрожающим самопроизвольным абортом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Угрожающий самопроизвольный аборт сопровождается накоплением продуктов перекисного окисления липидов, уменьшением активности антиоксидантной системы организма, нарастанием эндогенной интоксикации, обусловленной снижением детоксикационных свойств альбумина. Выраженность этих нарушений соответствует тяжести патологического процесса.

2. Применение препаратов прогестерона для лечения угрозы прерывания беременности в I и II триместе на фоне гиперактивации процессов липопероксидации, нарастания уровня эндогенной интоксикации, выраженных нарушений гемостаза матери позволяет снизить частоту рецидивов угрожающего аборта и в значительно меньшей степени предотвращает прерывание беременности.

3. Использование в комплексном лечении угрожающего самопроизвольного прерывания беременности препаратов прогестерона в сочетании с антиоксидантами, дезагрегантами и лазеротерапией способствует снижению активности процессов липопероксидации, выраженности эндогенной интоксикации, улучшает показатели гемостаза беременной, что в целом повышает клиническую эффективность лечения изученной патологии.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы женской консультации городской поликлиники № 3 г. Саранска. Основные положения работы используются при обучении студентов, врачей-интернов и клинических ординаторов на кафедре акушерства и гинекологии медицинского факультета ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева».

Работа выполнена в соответствии с целевой общероссийской программой «Безопасное материнство», утвержденной поручением Правительства РФ от 24.07.1999 года № ВМ-П12-24807 и является частью плана научных исследований ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» «Влияние квантовой терапии на организм женщины, беременной и плод» (номер государственной регистрации 01200104117).

Апробация работы

Основные положения исследования доложены на ежегодных научно-практических конференциях Мордовского государственного университета имени Н.П. Огарева «Огаревские чтения» (Саранск, 2003 - 2006); конференциях молодых ученых Мордовского университета (Саранск, 2003 -2006); VII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2005); научно-практической конференции «Человек, общество, лекарство», посвященной памяти профессора Я.В. Костина (Саранск, 2005), заседаниях Мордовского республиканского общества акушеров-гинекологов (2003 - 2006).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 работ, из которых 3 в центральной печати.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 120 страницах компьютерного набора, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 202 источника, из которых 62 иностранных автора. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 28 рисунками.

выводы

1. У беременных с угрожающим самопроизвольным абортом при проведении традиционной токолитической терапии отмечается временный клинический эффект, что в конечном итоге приводит к рецидиву осложнения, повторной госпитализации и увеличению сроков пребывания в стационаре с последующим нарастанием симптомов осложнения и прерыванию беременности после прекращения лечения в 21,0 % случаев.

2. У обследованных беременных отмечается нарушение гемокоагуляции в виде нарушения в гуморальном компоненте системы гемостаза в виде повышения коагулянтного потенциала, снижения антикоагулянтной и фибринолитической активности, что способствует нарушению реологических свойств крови, нарушению питания плодного яйца и его отслойке от стенок матки.

3. Неблагоприятные течение и исход беременности при угрозе прерывания на фоне отягощенного акушерского анамнеза обусловлены развитием мембранно-деструктивных процессов в результате повышенной активности липопероксидации и фосфолипазы Аг, снижением антиоксидантной защиты на системном уровне, нарушениями гемокоагуляции, нарастанием эндогенной интоксикации. Традиционная базисная терапия приводит к положительной динамике в клинической картине осложнения беременности, однако не ликвидирует деструктивные процессы на уровне клеточных мембран, что в дальнейшем приводит к прерыванию беременности.

4. Применение утрожестана в сочетании с базисной традиционной терапией угрожающего аборта способствует более быстрой нормализации клинических показателей, однако не оказывает статистически достоверного влияния на показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты. Применение утрожестана снижает частоту возникновения рецидивов угрозы прерывания на 20,0 %, а частоту самопроизвольного выкидыша лишь на 6,7 %.

5. Положительное влияние комплекса антиоксидантов и утрожестана на некоторые показатели гемокоагуляции проявляется улучшением показателей гемостаза, понижением коагуляционного потенциала, повышением фибринолитической активности, увеличением количества тромбоцитов и концентрации фибриногена.

6. Сочетанное применение комплекса, включающего антиоксиданты, дезагреганты, лазеротерапию и утрожестана в лечении угрозы прерывания у беременных уменьшает выраженность процессов липопероксидации, что проявляется снижением концентрации конечных продуктов ПОЛ в плазме крови, повышением антиоксидантной защиты и позволяет снизить частоту возникновения рецидивов угрозы прерывания на 31,1 %, а частоту самопроизвольного выкидыша на 12,2 %.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Беременным с угрожающим прерыванием беременности в I и II триместре необходимо проводить комплексное обследование, включающее оценку состояния процессов перекисного окисления липидов, гемостаза, выраженности эндогенной интоксикации.

2. Беременным с угрожающим прерыванием беременности в I и II триместре, протекающим на фоне гиперактивации перекисного окисления липидов, гиперкоагуляции, снижения антикоагулянтного потенциала, угнетения фибринолиза. нарастания эндогенной интоксикации, небходимо применять комплекс лечения, включающий токоферола ацетат по 300 мг/сут per os, мексидол внутривенно капельно в 200 мл 0,9 % раствора NaCl в дозе 100 мг/сут, курантил по 0,025 2 раза в сутки per os и сеансы лазеротерапии аппаратом АФЛ-1 № 10.